CN104447489A - 3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用，所述的3，4-二芳基马来酰亚胺衍生物通式如I所示。本发明的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物可以应用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，其降血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
心脑血管疾病是当今危害人类生命健康的第一大杀手，由血脂代谢紊乱所引起的高血脂症是引发动脉粥样硬化、肝硬化、高血压等心脑血管疾病的重要原因之一。目前临床上所使用的降胆固醇药物主要有他汀类药物、贝特类药物、烟酸衍生物及胆酸螯合剂，但这些药物的副作用也很明显，特别是他汀类药物中的西立伐他汀由于横纹肌溶解的副作用造成多例临床死亡病例。(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，Ezetimibe，ZetiaTM)是Merck/Schering-Plough公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年11月在德国上市，同期在美国上市。该药选择性地抑制了胆固醇在肠道内的吸收，从而达到降低血清中胆固醇的目的，发挥降血脂的作用。依泽替米贝是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂，但其不能有效地逆转动脉粥样硬化、有潜在的安全性风险等问题，因此寻求降胆固醇活性强，副作用低的胆固醇吸收抑制剂重要研究意义和应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，可以用于抑制胆固醇吸收的药物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，化合物结构通式(I)如下：
其中，
Ar代表R3-取代的芳基；
R1-、R2-和R3-代表1～5个取代基，它们独立选自包括：-OR4、-O(CO)R4、-O(CO)OR4、-O(CH2)1～5OR4、-O(CH2)1～2O-、-O(CO)NR4R5、-NR4R5、-NR4(CO)R5、-NR(CO)OR5、-NR4(CO)NR5R6、-NR4SO2-低级烷基、-NR4SO2-芳基、-CONR4R5、-COR4、-SO2NR4R5、S(O)0～2-烷基、S(O)0～2-芳基、-O(CH2)1～10-COOR4、-O(CH2)1～10CONR4R5、氢、邻-卤代、间-卤代、对-卤代、邻-低级烷基、间-低级烷基、-对-低级烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低级亚烷基-COOR4或-CH＝CH-COOR4；
R4、R5、R6独立选自：氢、低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；
所述的低级烷基为C1～C6直链烷基或总碳数为C1～C6带支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基或正己基。所述的低级烷基优选C1-C3直链烷基或C1-C3带支链的烷基。更优选是甲基、乙基或正丙基。
所述的低级亚烷基为C1-C6亚烷基，如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基或1,6-亚己基等。
3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物优选的方案是，
R1-代表-F或-OCH3；
R2-代表-OH或-NO2；
Ar-代表
上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，最优选以下任一化合物或其可药用盐或其药学上可接受的载体：
N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I1)；
N-[4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I2)；
N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I3)；
N-[4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I4)；
N-[4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I5)；
N-[4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I6)；
N-[4-(噻吩-2-磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I7)；
N-[4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I8)；
N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I9)；
N-[4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I10)；
N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I11)；
N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I12)；
N-[4-(4-硝基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I13)。
上述化合物I1-I13的R1-、R2-、Ar-的基团选择见表1。
表1
上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法，它包括如下步骤：
(a)以化合物1(取代的苯乙酮)为起始原料，经过溴化反应得到化合物2(α-溴代的取代苯乙酮)；化合物2与叠氮化钠反应得到化合物3；化合物3在钯碳催化下，常温常压下氢化再与盐酸成盐得到化合物4；
(b)以化合物5(取代的苯乙酸甲酯)为起始原料，在LiOH作用下经水解得到化合物6；
(c)步骤(a)制得的化合物4与步骤(b)制得的化合物6缩合得到化合物7，化合物7在三乙胺作用下发生分子内缩合反应，得到化合物8(乙酰基保护的二苯基吡咯烷酮)，化合物8在NaOMe作用下进一步脱保护基得到化合物9(二苯基吡咯烷酮)，化合物9在有机碱存在下以及低温条件下催化氧化得到化合物10；化合物10与1,4-二溴丁烷在无机碱存在下发生取代反应得到化合物11，化合物11与取代的芳香磺酰胺、KI和K2CO3反应得到3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物；
其中，Ar代表R3-取代的芳基；
R1-、R2-和R3-代表1～5个取代基，它们独立选自包括：-OR4、-O(CO)R4、-O(CO)OR4、-O(CH2)1～5OR4、-O(CH2)1～2O-、-O(CO)NR4R5、-NR4R5、-NR4(CO)R5、-NR(CO)OR5、-NR4(CO)NR5R6、-NR4SO2-低级烷基、-NR4SO2-芳基、-CONR4R5、-COR4、-SO2NR4R5、S(O)0～2-烷基、S(O)0～2-芳基、-O(CH2)1～10-COOR4、-O(CH2)1～10CONR4R5、氢、邻-卤代、间-卤代、对-卤代、邻-低级烷基、间-低级烷基、-对-低级烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低级亚烷基-COOR4或-CH＝CH-COOR4；
R4、R5、R6独立选自：氢、低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；
所述的低级烷基为C1-C6直链烷基或总碳数为C1-C6带支链的烷基；
所述的低级亚烷基为C1-C6亚烷基。
步骤(a)中，由化合物1制备化合物2的过程中，溴的摩尔量为取代的苯乙酮的1～1.1倍。反应时间为6～12小时，反应温度为室温；
步骤(a)中，由化合物2制备化合物3的过程中，叠氮化钠的摩尔量为化合物2的1～1.5倍，反应时间为2～6小时，反应温度为-5℃～5℃；
步骤(a)中，由化合物3制备化合物4的过程中，盐酸中HCl的摩尔量为化合物3的2～4倍，钯碳的用量为催化量，反应温度为室温，反应压力为一个大气压。
步骤(b)中，由化合物5制备化合物6的过程中，LiOH的摩尔量为化合物5的1.5～3倍，反应时间为2～8小时，反应温度为室温。
步骤(c)中，由化合物4与化合物6缩合制备化合物7的过程中，化合物6的摩尔量为化合物4的1～1.5倍，反应时间为5～10小时，反应温度为室温，溶剂为无水溶剂(如，无水CH2Cl2或无水DMF)。
步骤(c)中，化合物7制备化合物8过程中，三乙胺的摩尔量为化合物7的5～10倍，反应时间为3～8小时，反应温度为60℃～90℃。
步骤(c)中，化合物8制备得到化合物9的过程中，NaOMe的摩尔量为化合物8的1～1.5倍，(NaOMe最好实验室自制，现做现用)，反应时间为1～4小时，反应温度为-10℃～10℃，终止反应使用HAc，HAc的摩尔用量和NaOMe的摩尔用量相同，反应一定要用N2保护。
步骤(c)中，化合物9制备得到化合物10的过程中，有机碱的摩尔量为化合物9的1～3倍，选择的有机碱可以是NaH、CH3ONa、t-BuOK或DBU，优选NaH，反应选择的无水试剂可以是DMF、CH3OH、t-BuOH或CH3CN，优选DMF，反应时间为0.5～1.5小时，反应温度为-5℃～5℃，该反应一定要在氧气存在的条件下进行。
步骤(c)中，化合物10制备得到化合物11的过程中，1,4-二溴丁烷的摩尔量为化合物10的4～10倍，无机碱可以是K2CO3或Na2CO3，优选K2CO3，无机碱的摩尔量为化合物10的1～2倍；反应时间为16～32小时，反应温度在30℃～100℃。
步骤(c)中，化合物10也可以与4-溴-三氟甲磺酸丁酯在有机碱存在下发生取代反应得到化合物11，有机碱可以是NaHMDS或LiHMDS，优选NaHMDS，有机碱的摩尔量是化合物10的1～1.5倍，反应时间为4～8小时，反应温度为-78℃～25℃。
步骤(c)中，化合物11制备得到3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的过程中，取代的芳香磺酰胺的摩尔量为化合物11的1～2倍，KI的摩尔量为化合物11的1.5～3倍，K2CO3的摩尔量为化合物11的1～2倍，反应时间为5～10小时，反应温度为75℃～100℃。
上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物或其可药用盐或其药学上可接受的载体在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
上述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物或其可药用盐或其药学上可接受的载体在制备降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。
其中，药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液等药剂学上常用剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域中熟知的方法进行制备。
一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物或其可药用盐或其药学上可接受的载体。
本发明所述的药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的，非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明活性化合物的剂量将因配方而异。一般地，证明有利的量为达到所需结果，每千克体重每24小时给药通式(I)化合物的总量为约0.01～100mg，优选总量约0.1～50mg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。
有益效果：本发明的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物可以应用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，其降血浆胆固醇活性更强，市场前景更广阔。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：α-溴代对氟苯乙酮的制备。
将10g(72.4mmol)对氟苯乙酮溶于100mL乙腈，搅拌条件下滴加11.57g(72.4mmol)Br2的乙腈溶液，搅拌过夜(8-10h)，反应完全后，减压旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，用50mL环己烷加几滴乙醚打浆过滤，得到14.2g白色晶体，产率：90.8％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝4.41(s,2H,-CH2-),7.17(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),8.03(dd,J＝5.4,8.7Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]215.0。
实施例2：α-溴代对甲氧基苯乙酮的制备。
将12.80g(85.24mmol)对甲氧基苯乙酮溶于150mL乙腈，搅拌条件下滴加13.62g(85.24mmol)Br2的乙腈溶液，搅拌过夜(8-10h)，反应完全后，减压旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂，用50mL环己烷加几滴乙醚打浆过滤，得到14.31g白色晶体，产率：73.5％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝3.89(s,3H,-OCH3),4.40(s,2H,-CH2-),6.96(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.97(d,J＝9Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]226.9。
实施例3：2-叠氮基-(4-氟苯基)乙酮的制备。
将13.09g(60mmol)α-溴代对氟苯乙酮溶于80mL甲醇，降温到0℃，搅拌条件下滴加4.71g(72mmol)NaN3的水溶液，反应4h。反应完全后，冰浴条件下加入200mL水，有白色固体析出。直接过滤即为产品，烘干得到10.6g产物，产率：98％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝4.52(s,2H,-CH2-),7.18(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.95(dd,J＝5.4,8.7Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M+]179.0。
实施例4：2-叠氮基-(4-甲氧基苯基)乙酮的制备。
将10.83g(47.28mmol)α-溴代对甲氧基苯乙酮溶于100mL甲醇，降温到0℃，搅拌条件下滴加3.69g(57mmol)NaN3的水溶液，反应4h。反应完全后，冰浴条件下加入200mL水，有白色固体析出。直接过滤即为产品，烘干得到7.89g产物，产率：87.3％。实施例5：2-胺基-4-氟苯乙酮盐酸盐的制备。
将4.7g(26.3mmol)2-叠氮基-(4-氟苯基)乙酮溶于50mL甲醇，搅拌条件下加入7.98g(78.8mmol)浓盐酸(36％纯度)、0.4g Pd/C，常温催化氢化。反应完后，硅藻土过滤钯碳，减压旋蒸除去滤液，然后用10mL乙酸乙酯打浆，即得白色产物3g，产率：60.5％。
实施例6：2-胺基-4-甲氧基苯乙酮盐酸盐的制备。
将4.82g(25.2mmol)2-叠氮基-(4-甲氧基苯基)乙酮溶于100mL甲醇，搅拌条件下加入2.758g(75.6mmol)浓盐酸(36％纯度)、0.4g Pd/C，常温催化氢化。反应完后，硅藻土过滤钯碳，减压旋蒸除去滤液，然后用20mL乙酸乙酯打浆，即得白色产物4.46g，产率：87.82％。
实施例7：[4-(4-甲氧基苄基)氧]苯乙酸甲酯的制备。
将1.3g(7.8mmol)对羟基苯乙酸甲酯溶于20mL丙酮，加入3.5g(25.3mmol)K2CO3和1g(6.4mmol)对甲氧基苄氯，加热回流过夜，待反应完全后，过滤除掉K2CO3，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸馏除去溶剂，用乙醇打浆。得到白色固体。
1H NMR(500M,DMSO):δ＝3.58(s,2H,-CH2-),3.59(s,3H,-OCH3),3.75(s,3H,-OCH3),4.99(s,2H,-PhCH2O-),6.93(d,J＝6.95Hz,4H,Ar-H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M+K+]325.9。
实施例8：[4-(4-甲氧基苄基)氧]苯乙酸的制备。
将13g(45.4mmol)[4-(4-甲氧基苄基)氧]苯乙酸甲酯溶于100mL四氢呋喃，加入3.8g(90.87mmol)LiOH的水溶液，搅拌反应4h，待反应完全后，冰浴条件下加入1mol/L的HCl水溶液，调节PH到酸性，搅拌30min，加入二氯甲烷，分液收集有机相，将有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，既得产物，为白色固体11.9g，产率：96.3％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝3.59(s,2H,-CH2-),3.8(s,3H,-OCH3),4.97(s,2H,-PhCH2O-),6.92(m,4H,Ar-H),7.20(d,J＝8.46Hz,2H,Ar-H),7.34(d,J＝8.43Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]271.0。
实施例9：N-[2-(4-氟苯基)-甲基]-2–[4–[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]乙酰胺的制备。
将7.91g(29.1mmol)的[4-(4-甲氧基苄基)氧]苯乙酸、7.5g(39.67mmol)EDCl、5.5g(39.67mmol)的HOBt、10.5g(105.80mmol)的N-甲基吗啡啉依次溶于50mL无水二氯甲烷，0℃搅拌30min，加入5g(26.45mmol)2-胺基-4-氟苯乙酮盐酸盐，自然升温，搅拌过夜(8-10h)。待反应完全，过滤，不溶固体为一部分成品，滤液用水洗，无水硫酸钠干燥，制沙柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)提纯回收另一部分产品。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝3.45(s,2H,-COCH2-),3.75(s,3H,-OCH3),4.58(d,J＝5.4Hz,2H,-CH2N-),4.99(s,2H,-PhCH2O-),6.93(dd,J＝6.0,8.04Hz,4H,Ar-H),7.19(d,J＝8.37Hz,2H,Ar-H),7.35(m,4H,Ar-H),8.05(m,2H,Ar-H),8.36(m,1H,-NH-)；
MS(EI,m/z):[M+]408.7。
实施例10：N-[2-(4-甲氧基苯基)-甲基]-2–(4–硝基苯基)乙酰胺的制备。
将7.02g(38mmol)的4-硝基苯乙酸、8.49g(44.3mmol)EDCl、6.03g(44.3mmol)的HOBt、11.21g(111mmol)的N-甲基吗啡啉依次溶于100mL无水二氯甲烷，0℃搅拌30min，加入7.44g(37mmol)2-胺基-4-甲氧基苯乙酮盐酸盐，自然升温，搅拌过夜(8-10h)。待反应完全，加入200mL的二氯甲烷，水洗三遍，有机相干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，乙醚打浆得到白色粉末9.8g，产率：80.92％。
实施例11：1-乙酰基-4-(4-氟苯基)-3-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2(5H)-酮的制备。
将5g(12.28mmol)N-[2-(4-氟苯基)-甲基]-2–[4–[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]乙酰胺加入15.65g(153.51mmol)AC2O中(形成悬浮液)，N2保护，降温到0℃，缓慢加入10.55g(104.38mmol)三乙胺，加热到75℃，搅拌4h。待反应完全，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷复溶，卤水洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，用20mL乙醚打浆。得到白色粉末4.6g，产率：86.96％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝2.64(s,3H,-CH3),3.82(s,3H,-OCH3),4.69(s,2H,-CH2N-),5.01(s,2H,Ph-CH2O-),6.98(m,6H,Ar-H),7.28(d,J＝8.76Hz,2H,Ar-H),7.37(m,4H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]430.9。
实施例12：1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮的制备。
将6g(18.3mmol)N-[2-(4-甲氧基苯基)-甲基]-2–(4–硝基苯基)乙酰胺加入23.34g(230mmol)AC2O中(形成悬浮液)，N2保护，降温到0℃，缓慢加入15.73g(155mmol)三乙胺，加热到75℃，搅拌4h。待反应完全，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷复溶，卤水洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，用20mL乙醚打浆。得到白色粉末4.35g，产率：67.5％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝2.643(s,3H,-COCH3),3.83(s,3H,-OCH3),4.78(s,2H,-CH2N-),6.86(d,J＝9Hz,2H,Ar-H),7.27(d,J＝5.7Hz,2H,Ar-H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),8.25(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]351.1。
实施例13：4-(4-氟苯基)-3-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2(5H)-酮的制备。
将9.43g(21.87mmol)1-乙酰基-4-(4-氟苯基)-3-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2(5H)-酮溶于无水甲醇形成悬浮液，N2保护，降温到0℃，缓慢滴加28％的NaOMe 4.76g(22.97mmol)的甲醇溶液，0℃搅拌1h。待反应完全后，0℃条件下缓慢滴加1.48g(22.97mmol)HAc，搅拌10min，减压蒸馏除去溶剂，DCM复溶，水洗，有机相干燥，减压蒸馏除去溶剂，乙醚打浆。产物白色固体7.4g，产率：86.94％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝3.84(s,3H,-OCH3),4.33(s,2H,-CH2N-),5.01(s,2H,-PhCH2O-),6.97(m,6H,Ar-H),7.29(m,2H,Ar-H),7.35(m,4H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]388.1。
实施例14：3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
将0.5g(1.28mmol)4-(4-氟苯基)-3-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2(5H)-酮溶于无水DMF中，降温到0℃，加入0.13g(3.25mmol)60％的NaH(含矿物油)，0℃搅拌30min。待反应完全后，加入乙酸乙酯，加入少量水洗，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，制沙柱层析提纯(PE：EA＝5:1)得黄色粉末产品0.4g，产率：77.23％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝3.84(s,3H,-OCH3),5.02(s,2H,-PhCH2O-),6.95(m,4H,Ar-H),7.08(t,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J＝8.35Hz,2H,Ar-H),7.41(s,1H,Ar-H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.49(m,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]402.4。
实施例15：3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
将2g(5.68mmol)1-乙酰基-4-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2(5H)-酮溶于28.99g无水甲醇形成悬浮液，N2保护，降温到0℃，缓慢滴加28％的NaOMe0.322g(5.964mmol)的甲醇溶液，0℃搅拌1h，在弃去N2气球，放入空气，常温搅拌，待反应完全后，0℃条件下缓慢滴加0.37g(5.964mmol)HAc，搅拌10min，减压蒸馏除去溶剂，DCM复溶，水洗，有机相干燥，减压蒸馏除去溶剂，乙醚打浆。产物白色固体1.25g，产率：67.94％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝3.795(s,3H,-OCH3),6.77(d,J＝9Hz,2H,Ar-H),7.262(d,J＝10.2Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.76(s,1H,-NH-),8.21(d,J＝9Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]323.1。
实施例16：N-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
将2g(4.96mmol)3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到50mL乙腈，常温搅拌，加入0.69g(4.96mmol)K2CO3,0.16g(0.5mmol)四丁基溴化胺以及4.28g(19.84mmol)1，4-二溴丁烷，45℃条件下反应。TLC跟踪。待反应完全，过滤，减压蒸馏除去滤液，乙酸乙酯复溶，水洗，有机相干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析提纯。先用石油醚冲60min，将多余的1,4-二溴丁烷冲掉，在用PE：EA＝6:1过柱。得到黄色絮状物(有时为油状)。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.867(m,2H,-CH2-),1.92(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),3.45(t,J＝6.3Hz,2H,-CH2-Br),3.67(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2N-),3.82(s,3H,-OCH3),5.00(s,2H,Ph-CH2O-),6.93(t,J＝9.3Hz,4H,Ar-H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.34(d,J＝8.35Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.65Hz,2H,Ar-H),7.50(dd,J＝5.75,8.25Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]536.1。
实施例17：1-(4-溴丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
将0.5g(1.54mmol)的3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于无水THF，N2保护，降温到-78℃，将1.6M NaHMDS的THF溶液0.964mL加到反应体系中，-78℃搅拌30min，将4-溴-三氟甲磺酸丁酯加到反应体系中，-78℃搅拌5min，自然升温，点板跟踪，待反应完全后，向反应体系中加入半饱和的NH4Cl水溶液，用乙醚萃取有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙醚，制沙，柱层析提纯，得到0.52g，产率74％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.90(m,2H,-CH2-),2.15(s,2H,-CH2-),3.45(t,J＝6.3Hz,2H,-CH2-Br),3.69(m,2H,-CH2N-),3.84(s,3H,-OCH3),6.89(d,J＝8.73Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.85Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝8.82Hz,2H,Ar-H),8.21(d,J＝8.73Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M+Na]481.0。
实施例18：N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.091g(0.56mmol)苯磺酰胺，加热回流6h。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.18g，产率：78.7％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.56(m,2H,-CH2-),1.68(t,J＝7.15Hz,2H,-CH2-),3.03(m,2H,-CH2-),3.60(t,J＝6.65Hz,2H,-CH2N-),3.82(s,3H,-OCH3),4.51(s,1H,-NH-),5.01(s,2H,Ph-CH2O-),6.94(t,J＝8.7Hz,4H,Ar-H),7.06(t,J＝8.45Hz,2H,Ar-H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.50(m,4H,Ar-H),7.55(d,J＝7Hz,1H,Ar-H),7.86(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]613.0。
实施例19：N-[4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.10g(0.56mmol)4-氟苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.18g，产率：76.46％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.55(m,2H,-CH2-),1.68(m,2H,-CH2-),3.05(q,J＝6.45Hz,2H,-CH2-),3.61(t,J＝6.75Hz,2H,-CH2N-),3.82(s,3H,-OCH3),4.51(s,1H,-NH-),5.00(s,2H,Ph-CH2O-),6.93(t,J＝8.95Hz,4H,Ar-H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.18(m,2H,Ar-H),7.35(d,J＝8.45Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.49(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H,Ar-H),7.88(dd,J＝5.1,8.6Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]631.1。
实施例20：N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.096g(0.56mmol)4-甲基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.17g，产：72.67％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.56(m,2H,-CH2-),1.69(m,2H,-CH2-),2.18(s,3H,-PhCH3),3.05(q,J＝6.6Hz,2H,-CH2-),3.50(t,J＝6.75Hz,2H,-CH2N-),3.82(s,3H,-OCH3),4.59(t,J＝5.9Hz,1H,-NH-),5.00(s,2H,Ph-CH2O-),6.93(t,J＝8.85Hz,4H,Ar-H),7.06(t,J＝8.65Hz,2H,Ar-H),7.34(m,4H,Ar-H),7.45(d,J＝8.65Hz,2H,Ar-H),7.49(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H,Ar-H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]627.0。
实施例21：N-[4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.1297(0.56mmol)4-三氟甲基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.2g，产率：78.73％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.57(m,2H,-CH2-),1.70(m,2H,-CH2-),3.06(q,J＝6.65Hz,2H,-CH2-),3.62(t,J＝6.7Hz,2H,-CH2N-),3.82(s,3H,-OCH3),4.66(t,J＝6Hz,1H,-NH-),5.01(s,2H,Ph-CH2O-),6.94(t,J＝8.9Hz,4H,Ar-H),7.06(t,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.49(m,2H,Ar-H),7.78(d,J＝8.15Hz,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]681.1。
实施例22：N-[4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.136(0.56mmol)3-溴苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.23g，产率：89％。
实施例23：N-[4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.11g(0.56mmol)4-乙基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.2g，产率：83.63％。
实施例24：N-[4-(噻吩-2-磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.094g(0.56mmol)2-噻吩磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.16g，产率：69.29％。
实施例25：N-[4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.14g(0.56mmol)2-三氟甲氧基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.19g，产率：73％。
实施例26：N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.14g(0.56mmol)4-三氟甲氧基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.17g，产率：65.4％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.55(m,2H,-CH2-),1.69(m,2H,-CH2-),3.05(q,J＝6.55Hz,2H,-CH2-),3.62(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2N-),3.82(s,3H,-OCH3),4.58(t,J＝6Hz,1H,-NH-),5.01(s,2H,Ph-CH2O-),6.93(m,4H,Ar-H),7.06(t,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.34(d,J＝8.75Hz,4H,Ar-H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.49(dd,J＝5.65,8.15Hz,2H,Ar-H),7.91(d,J＝8.65Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]697.2。
实施例27：N-[4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备。
参考实施例18，将0.2g(0.37mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.11g(0.75mmol)KI，0.093g(0.56mmol)K2CO3，0.123g(0.56mmol)4-叔丁基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏成功与企业溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.17g，产率：68％。
实施例28：N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I1)的制备。
将0.15g(0.24mmol)N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.1g，产率：82.86％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.53(m,2H,-CH2-),1.67(m,2H,-CH2-),3.02(q,J＝6.2Hz,2H,-CH2-),3.60(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2N-),4.57(s,1H,-NH-),6.81(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.40(d,J＝8.55Hz,2H,Ar-H),7.49(m,4H,Ar-H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.86(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]492.9。
实施例29：N-[4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I2)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.237mmol)N-[4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.1g，产率：82.3％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.54(m,2H,-CH2-),1.68(m,2H,-CH2-),3.02(q,J＝6.36Hz,2H,-CH2-),3.61(t,J＝6.54Hz,2H,-CH2N-),4.53(s,1H,-NH-),6.81(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.73Hz,2H,Ar-H),7.17(t,J＝8.58Hz,2H,Ar-H),7.40(d,J＝8.55Hz,2H,Ar-H),7.48(m,2H,Ar-H),7.87(dd,J＝5.13,8.61Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]511.2。
实施例30：N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I3)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.238mmol)N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.09g，产率：74.2％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.53(m,2H,-CH2-),1.67(m,2H,-CH2-),2.41(s,3H,-PhCH3),3.00(d,J＝5.61Hz,2H,-CH2-),3.60(t,J＝6.72Hz,2H,-CH2N-),4.40(d,J＝5.13Hz,1H,-NH-),6.81(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.61Hz,2H,Ar-H),7.29(d,J＝8.04Hz,2H,Ar-H),7.40(d,J＝8.64Hz,2H,Ar-H),7.48(dd,J＝5.46,8.58Hz,2H,Ar-H),7.74(d,J＝8.16Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]507.1。
实施例31：N-[4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I4)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.22mmol)N-[4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.1g，产率：81％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.56(m,2H,-CH2-),1.69(m,2H,-CH2-),3.06(m,2H,-CH2-),3.62(t,J＝6.45Hz,2H,-CH2N-),4.62(s,1H,-NH-),6.82(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.49Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J＝8.28Hz,2H,Ar-H),7.48(m,2H,Ar-H),7.77(d,J＝8.07Hz,2H,Ar-H),7.99(d,J＝8.07Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]561.1。
实施例32：N-[4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I5)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.22mmol)N-[4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.09g，产率：72.59％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.54(m,2H,-CH2-),1.68(m,2H,-CH2-),3.04(q,J＝6.57Hz,2H,-CH2-),3.62(t,J＝6.81Hz,2H,-CH2N-),4.60(t,J＝5.64Hz,1H,-NH-),6.81(d,J＝8.67Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.67Hz,2H,Ar-H),7.38(m,3H,Ar-H),7.49(dd,J＝5.49,8.73Hz,2H,Ar-H),7.68(d,J＝7.86Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝7.86Hz,1H,Ar-H),8.00(s,1H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]571.2。
实施例33：N-[4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I6)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.234mmol)N-[4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.08g，产率:65.6％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.25(t,J＝7.59Hz,3H,-CH3),1.54(m,2H,-CH2-),1.67(m,2H,-CH2-),2.71(q,J＝7.5Hz,2H,Ph-CH2-),3.00(m,2H,-CH2-),3.60(t,J＝6.72Hz,2H,-CH2N-),4.46(d,J＝5.88Hz,1H,-NH-),5.26(s,1H,-OH),6.81(d,J＝8.61Hz,2H,Ar-H),7.05(t,J＝8.64Hz,2H,Ar-H),7.32(d,J＝8.07Hz,2H,Ar-H),7.39(d,J＝8.61Hz,2H,Ar-H),7.48(dd,J＝5.46,8.64Hz,2H,Ar-H),7.76(d,J＝8.16Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]521.4。
实施例34：N-[4-(噻吩-2-磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I7)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.24mmol)N-[4-(噻吩-2-磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.09g，产率:74.4％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.57(m,2H,-CH2-),1.70(m,2H,-CH2-),3.10(q,J＝6.3Hz,2H,-CH2-),3.62(t,J＝6.63Hz,2H,-CH2N-),4.59(s,1H,-NH-),5.12(m,1H,-OH),6.81(d,J＝8.64Hz,2H,Ar-H),7.06(m,3H,Ar-H),7.41(d,J＝8.58Hz,2H,thiophene-H3 , 4),7.49(dd,J＝5.49,8.61Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝4.95Hz,1H,Ar-H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H,thiophene-H5)；
MS(EI,m/z):[M-]499.2。
实施例35：N-[4-(2三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I8)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.214mmol)N-[4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.09g，产率:72.5％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.54(m,2H,-CH2-),1.69(m,2H,-CH2-),3.02(q,J＝6.63Hz,2H,-CH2-),3.61(t,J＝6.57Hz,2H,-CH2N-),4.75(m,1H,-NH-),5.17(s,1H,-OH),6.81(d,J＝8.34Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.58Hz,2H,Ar-H),7.39(m,4H,Ar-H),7.48(m,2H,Ar-H),7.60(t,J＝7.92Hz,1H,Ar-H),8.02(d,J＝7.65Hz,1H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]577.4。
实施例36：N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I9)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.214mmol)N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.08g，产率:64.4％。
1H NMR(300M,CDCl3):δ＝1.56(m,2H,-CH2-),1.72(m,2H,-CH2-),3.05(m,2H,-CH2-),3.61(t,J＝6.69Hz,2H,-CH2N-),4.58(d,J＝5.61Hz,1H,-NH-),6.81(d,J＝8.64Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.61Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝8.43Hz,2H,Ar-H),7.40(d,J＝8.55Hz,2H,Ar-H),7.48(dd,J＝5.61,8.61Hz,2H,Ar-H),7.91(d,J＝8.73Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]577.2。
实施例37：N-[4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I10)的制备。
参考实施例28，将0.15g(0.224mmol)N-[4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮加入到10mL的乙酸中，加热到90℃，反应36h，待反应完全以后，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯复溶，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析提纯，得到黄色油状物0.09g，产率：73.1％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.34(s,9H,-C(CH3)3),1.54(m,2H,-CH2-),1.69(m,2H,-CH2-),3.00(s,2H,-CH2-),3.61(t,J＝7Hz,2H,-CH2N-),4.49(s,1H,-NH-),5.33(s,1H,-OH),6.81(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.48(m,2H,Ar-H),7.51(m,2H,Ar-H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]549.3。
实施例38：N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I11)的制备。
将0.1g(0.22mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.054g(0.33mmol)KI，0.061g(0.44mmol)K2CO3，0.11g(0.44mmol)4-三氟甲氧基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.09g，产率：66.7％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.59(m,2H,-CH2-),1.72(m,2H,-CH2-),3.45(q,J＝6.15Hz,2H,-CH2-),3.64(t,J＝6.75Hz,2H,-CH2N-),3.85(s,3H,-OCH3),4.51(s,1H,-NH-),6.90(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),7.44(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.91(d,J＝8.65Hz,2H,Ar-H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]618.1。
实施例39：N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I12)的制备。
参考实施例38，将0.095g(0.21mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.052g(0.31mmol)KI，0.057g(0.4mmol)K2CO3，0.071g(0.4mmol)4-甲基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.087g，产率：76.4％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.55(m,2H,-CH2-),1.71(m,2H,-CH2-),2.42(s,3H,-CH3),3.00(q,J＝6.5Hz,2H,-CH2-),3.63(t,J＝6.8Hz,2H,-CH2N-),3.84(s,3H,-OCH3),4.40(s,1H,-NH-),6.89(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝7.95Hz,2H,Ar-H),7.44(d,J＝8.75Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝8.65Hz,2H,Ar-H),7.73(d,J＝8.05Hz,2H,Ar-H),8.22(d,J＝8.65Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]548.1。
实施例40：N-[4-(4-硝基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I13)的制备。
参考实施例38，将0.095g(0.21mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮溶于乙腈，加入0.052g(0.31mmol)KI，0.057g(0.4mmol)K2CO3，0.084g(0.415mmol)4-硝基苯磺酰胺，加热回流。待反应完全后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯复溶，水洗三次，干燥，过滤，旋干，制沙，柱层析提纯。得到黄色油状物0.093g，产率：77.31％。
1H NMR(500M,CDCl3):δ＝1.60(m,2H,-CH2-),1.73(m,2H,-CH2-),3.10(q,J＝6.35Hz,2H,-CH2-),3.64(t,J＝6.6Hz,2H,-CH2N-),3.85(s,3H,-OCH3),4.72(s,1H,-NH-),6.89(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J＝7.85Hz,2H,Ar-H),8.05(d,J＝7.75Hz,2H,Ar-H),8.22(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),8.34(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H)；
MS(EI,m/z):[M-]579.2。
实施例41：药理学实验数据。
1、细胞、试剂及仪器
1.1细胞
CaCO-2细胞，订购单位:上海酶联生物科技有限公司
1.2试剂
胆固醇购自sigma life science，货号:C8667-5G
Penicillin-streptomycin solution，购自Hyclone Laboratories,Inc，货号SV30010
DMEM购自gibco by life technology，货号：11995-040
MEM NEAA购自gibco by life technology，货号：11140-050
0.25％Trypsin-EDTA购自gibco by life technology，货号：25200-072
1-油酰基-rac-甘油购自sigma life science，货号：M7765-50mg
Sodium taurocholate hydrate购自sigma life science，货号：86339-1G
BCA蛋白浓度测定试剂盒购自Beyotime，货号：P0012
RIPA裂解液(强)购自Beyotime，货号：P0013B
NaCl购自Biosharp，批号：2012/09
Na2HPO4购自sigma life science，货号：S5136-100G
KCl购自AMRESCO，货号：0395-500G
KH2PO4购自AMRESCO，货号：0781-500G
三氟乙酸(AR)购自国药集团，批号20120608
活性炭购自sigma-Aldrich，货号：C3345-500G
1.3受试药物、阳性药物以及实验过程中用到的试剂的配置。
将受试药物以及阳性药物(Ezetimibe)用DMSO配成100mmol/L的溶液。
培养基的配置：20％的去脂FBS，1％双抗，1％非必需氨基酸，DMEM。
胆固醇胶束：在DMEM培养基中加入终浓度为3mmol/L的牛磺胆酸钠，终浓度为30umol/L的油酸单甘油酯，终浓度为2.5mmol/L胆固醇，超声混匀，再经过0.22um的滤膜过滤，保存在4℃的冰箱中待用。
去脂FBS的制备：在50ml的胎牛血清中加入1g的活性炭，震荡均匀，放在4℃冰箱中放置过夜，放在的离心机(4000r，4℃)离心10min，取上层清液，经过0.22um的滤膜过滤即得。
PBS：8gNaCl、0.2gKCl、0.24gKH2PO4和1.44gNa2HPO4溶于1L的双蒸水，超声均匀，高温灭菌。
1.4仪器
高效液相购自日本岛津公司，型号：LC-20AT。
酶标仪购自Bio-Tek，型号：Synergy HT。
2、方法
培养CaCO-2细胞于6孔板中，实验分为空白对照组、模型组、阳性药组和受试药组。每组6个平行组，当细胞培养到80％时，将含有100umol/L受试药的培养基加入到每孔中，每孔1.5ml，阳性药一样，另外空白组与模型组加入纯培养基，一起培养24h。24h后将培养液吸去，用PBS洗2遍，空白组每孔加1ml的DMEM培养24h，模型组、阳性药组和受试药组每孔加入1ml的胆固醇胶束培养24h。吸取胆固醇胶束，用PBS洗2遍，最后破碎细胞，测蛋白含量及细胞内胆固醇的含量。
2、实验结果
表2
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的降低细胞内胆固醇作用。
Claims (9)
1.3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，化合物结构通式(I)如下：
其中，
Ar代表R3-取代的芳基；
R1-、R2-和R3-代表1～5个取代基，它们独立选自包括：-OR4、-O(CO)R4、-O(CO)OR4、-O(CH2)1～5OR4、-O(CH2)1～2O-、-O(CO)NR4R5、-NR4R5、-NR4(CO)R5、-NR(CO)OR5、-NR4(CO)NR5R6、-NR4SO2-低级烷基、-NR4SO2-芳基、-CONR4R5、-COR4、-SO2NR4R5、S(O)0～2-烷基、S(O)0～2-芳基、-O(CH2)1～10-COOR4、-O(CH2)1～10CONR4R5、氢、邻-卤代、间-卤代、对-卤代、邻-低级烷基、间-低级烷基、-对-低级烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低级亚烷基-COOR4或-CH＝CH-COOR4；
R4、R5、R6独立选自：氢、低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；
所述的低级烷基为C1～C6直链烷基或总碳数为C1～C6带支链的烷基；
所述的低级亚烷基为C1-C6亚烷基。
2.根据权利要求1所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，其特征在于，
R1-代表-F或-OCH3；
R2-代表-OH或-NO2；
Ar-代表
3.根据权利要求1所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物，其特征在于，其选自以下任一化合物或其可药用盐或其药学上可接受的载体：
N-(4-苯磺酰胺基丁基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-氟苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(3-溴苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-乙基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(噻吩-2-磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(2-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-叔丁基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-羟基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-甲基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮；
N-[4-(4-硝基苯磺酰胺基)丁基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮。
4.权利要求1所述3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(a)以化合物1为起始原料，经过溴化反应得到化合物2；化合物2与叠氮化钠反应得到化合物3；化合物3在钯碳催化下，常温常压下氢化得到化合物4；
(b)以化合物5为起始原料，经水解得到化合物6；
(c)步骤(a)制得的化合物4与步骤(b)制得的化合物6缩合得到化合物7，化合物7发生分子内缩合反应，得到化合物8，化合物8进一步脱保护基得到化合物9，化合物9在低温条件下催化氧化得到化合物10；化合物10与1,4-二溴丁烷发生取代反应得到化合物11，化合物11与取代的芳香磺酰胺反应得到3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物；
其中，Ar代表R3-取代的芳基；
R1-、R2-和R3-代表1～5个取代基，它们独立选自包括：-OR4、-O(CO)R4、-O(CO)OR4、-O(CH2)1～5OR4、-O(CH2)1～2O-、-O(CO)NR4R5、-NR4R5、-NR4(CO)R5、-NR(CO)OR5、-NR4(CO)NR5R6、-NR4SO2-低级烷基、-NR4SO2-芳基、-CONR4R5、-COR4、-SO2NR4R5、S(O)0～2-烷基、S(O)0～2-芳基、-O(CH2)1～10-COOR4、-O(CH2)1～10CONR4R5、氢、邻-卤代、间-卤代、对-卤代、邻-低级烷基、间-低级烷基、-对-低级烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低级亚烷基-COOR4或-CH＝CH-COOR4；
R4、R5、R6独立选自：氢、低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；
所述的低级烷基为C1～C6直链烷基或总碳数为C1～C6带支链的烷基；
所述的低级亚烷基为C1-C6亚烷基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，化合物9在低温条件下催化氧化得到化合物10，其使用的催化体系为NaH/DMF、CH3ONa/CH3OH、t-BuOK/t-BuOH或DBU/CH3CN。
6.权利要求1所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物或其可药用盐或其药学上可接受的载体在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
7.权利要求1所述的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物或其可药用盐或其药学上可接受的载体在制备降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。
9.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物或其可药用盐或其药学上可接受的载体。
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Effective date of registration: 20200925 Address after: Room 501, building h, 22 Tiansheng Road, Changlu street, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province Patentee after: Nanjing Yiteng Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Address before: 211816 Jiangsu, Nanjing, Pu Pu Road, Pukou District No. 30 Patentee before: Nanjing Tech University |
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