WO2020151620A1 - 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用 - Google Patents

化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2020151620A1
WO2020151620A1 PCT/CN2020/073013 CN2020073013W WO2020151620A1 WO 2020151620 A1 WO2020151620 A1 WO 2020151620A1 CN 2020073013 W CN2020073013 W CN 2020073013W WO 2020151620 A1 WO2020151620 A1 WO 2020151620A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
alkyl
alkoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/073013
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张保献
张宏武
胡杰
康志云
薛春美
李文慧
宋艳威
Original Assignee
北京盈科瑞创新药物研究有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201910065991.4A external-priority patent/CN111471032B/zh
Priority claimed from CN201910336845.0A external-priority patent/CN111840271B/zh
Application filed by 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 filed Critical 北京盈科瑞创新药物研究有限公司
Publication of WO2020151620A1 publication Critical patent/WO2020151620A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and specifically relates to a compound, and also relates to a method for preparing the compound and its application as a pharmaceutical intermediate.
  • Diabetes is an endocrine and metabolic disease.
  • the cause of diabetes is: insufficient insulin secretion in the body or reduced biological effects, causing metabolic disorders of sugar, fat and protein.
  • the International Diabetes Association (IDF) predicts that by 2035, the number of people with diabetes worldwide will reach 590 million.
  • Type I diabetes is an organ-specific autoimmune disease, which exists for life.
  • the current method of treating type I diabetes is mainly to reduce and stabilize the patient’s blood sugar level. It usually depends on daily insulin injections and long-term diet control. However, the curative effect of this method is slow, and long-term insulin injections can easily cause various complications. Cause a lot of pain.
  • Type II diabetes is a chronic metabolic disease characterized by relatively insufficient insulin and hyperglycemia, which can induce a series of complications.
  • Common drugs for the treatment of type II diabetes include sulfonylurea drugs and ⁇ -carbosidase inhibition Although these drugs can better control blood sugar levels, there are still many adverse reactions in taking these drugs.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound, its isomer or its pharmaceutically acceptable salt, as an intermediate for the preparation of drugs for preventing or treating diabetes or as an intermediate for the preparation of drugs for inhibiting and lowering blood sugar.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound, its isomer or its pharmaceutically acceptable salt, and its application as a pharmaceutical intermediate.
  • the first aspect of the present invention relates to the compound represented by formula II, its isomer or pharmaceutically acceptable salt,
  • A is selected from -O-, alkylene and imino
  • B is selected from -O- and -S-;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl, alkoxy, alkyl-C(O)-O-, aryloxy, Heteroaryloxy, heteroaryl, alicyclic, alicyclic, carboxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy, cycloalkyl, aryl, cyano and -NR 7 R 7a , Wherein the alkyl group, alkoxy group, alkyl group-C(O)-O-, aryloxy group, heteroaryloxy group, heteroaryl group, alicyclic group, aliphatic heterocyclic group, arylalkyl group Oxy, heteroarylalkoxy, cycloalkyl, aryl and amine groups are each independently optionally substituted by one or more of the following substituents: alkoxy, alkyl, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl , Cy
  • R 7 and R 7a are each independently selected from hydrogen and alkyl
  • R 9 is selected from the group consisting of an alkyl group, a silyl group, an alkyl acyl group and an aliphatic heterocyclic group, wherein the alkyl group, a silyl group, an alkyl acyl group and an aliphatic heterocyclic group are each independently optionally substituted by one or more of the following Group substituted: halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, alkyl, alkoxy, nitro and aryl.
  • A is selected from -O- and C 1-6 alkylene.
  • A is selected from -O- and C 1-4 alkylene.
  • A is selected from -O- and methylene.
  • A is -O-.
  • A is C 1-6 alkylene, preferably C 1-3 alkylene.
  • A is methylene
  • B is -O-.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl, alkoxy, aryloxy, Heteroaryloxy, heteroaryl, alicyclic, alkyl-C(O)-O-, aliphatic, carboxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy, cycloalkyl, Aryl groups, cyano groups, amino groups and amino groups, wherein the alkyl group, alkoxy group, aryloxy group, heteroaryloxy group, heteroaryl group, aliphatic heterocyclic group, alkyl-C(O)-O- , Alicyclic oxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy, cycloalkyl, aryl, and amine groups are each independently optionally substituted by one or more of the following substituents: alkoxy, Alkyl, halogen, hydroxy, amino
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 3-14 membered alicyclic group (e.g. 3-10 membered aliphatic heterocyclic group), C 1-6 alkyl-C(O)-O-, 3-14 membered alicyclic oxy group (e.g.
  • 3-10 membered alicyclic oxy group carboxyl group, C 5-10 aryl group C 1-6 alkoxy Group, 5-10 membered heteroaryl C 1-6 alkoxy group, 3-8 membered cycloalkyl group, C 5-10 aryl group, cyano group, amino group and amino group, wherein the C 1-6 alkyl group , C 1-6 alkoxy, C 5-10 aryloxy, 5-10 heteroaryloxy, 5-10 heteroaryl, 3-14 membered alicyclic group, C 1-6 alkyl-C( O)-O-, 3-14 membered aliphatic heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl C 1-6 alkoxy group, 5-10 membered heteroaryl C 1-6 alkoxy group, 3-8 membered ring Alkyl, C 5-10 aryl and amino groups are each independently optionally substituted by one or more of the following substituents: C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxyl, amino,
  • the number of heteroatoms in the heteroaryloxy group, heteroaryl group, aliphatic heterocyclic group and aliphatic heterocyclic group are each independently selected from 1, 2, 3, and 4.
  • the heteroatoms in the heteroaryloxy group, heteroaryl group, alicyclic group, and aliphatic heterocyclic group are each independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 1-6 alkyl, C 5-10 aryl Oxy, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, C 5-10 aryl, halogen, C 3-8 cycloalkyl, 5-10 membered alicyclic group and 5-10 membered Aliphatic heterocyclic oxy group, wherein the C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 1-6 alkyl group, C 5-10 aryloxy group, 5- 10-membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, C 5-10 aryl, C 3-8 cycloalkyl, 5-10 membered aliphatic heterocyclic group and 5-10 membered aliphatic heterocyclic oxy group are each independent Optionally substituted with one or more of the following substituents: C 1-6 alkoxy,
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 1-6 alkyl, C 5-10 aryl Oxy, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, halogen, 5-10 membered alicyclic group and 5-10 membered alicyclic oxy group, wherein the C 1-6 alkane Oxy, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 1-6 alkyl, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, The 5-10 membered aliphatic heterocyclic group and the 5-10 membered aliphatic heterocyclic oxy group are each independently optionally substituted by one or more of the following substituents: C 1-6 alkoxy, halogen and C 1-6 alkane base.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 1-6 alkyl, C 5-10 aryl Oxy, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, halogen, 5-10 membered alicyclic group and 5-10 membered alicyclic oxy group, wherein the C 1-6 alkane Oxy, C 1-6 alkyl, C 5-10 aryloxy and 5-10 membered aliphatic heterocyclic group are each independently optionally substituted by one or more of the following substituents: C 1-6 alkoxy , Halogen and C 1-6 alkyl.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-C( O) -O-, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated phenoxy, pyrimidinyloxy, thienyl, halogen, piperazinyl substituted by C 1-6 alkyl, tetrahydrofuranyloxy.
  • R 1 is selected from C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy substituted by C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl-C( O)-O-, C 1-4 alkyl substituted by one or more halogens, phenoxy substituted by one or more halogens, 2-pyrimidinyloxy, 2-thienyl, halogen, C 1- 4- alkyl substituted 1-piperazinyl, tetrahydrofuran-3-yloxy.
  • R 1 is selected from ethoxy, Trifluoromethyl, Fluorine, isopropoxy,
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered Heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, halogen, 5-10 membered alicyclic group and 5-10 membered alicyclic oxy group, wherein the C 1-6 alkoxy group, C 1-6 Alkyl-C(O)-O-, C 5-10 aryloxy group, 5-10 membered heteroaryloxy group, 5-10 membered heteroaryl group, 5-10 membered heterocyclic group and 5-10 membered lipid
  • the heterocyclic oxy groups are each independently optionally substituted with one or more of the following substituents: C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, and halogen.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered Heteroaryloxy, 5-10 membered heteroaryl, halogen, 5-10 membered alicyclic group and 5-10 membered alicyclic oxy group, wherein the C 1-6 alkoxy group, C 5-10 The aryloxy group and the 5-10 membered aliphatic heterocyclic group are each independently optionally substituted with one or more of the following substituents: C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl and halogen.
  • R 1 is selected from C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy substituted by C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl-C( O) -O-, halogenated phenoxy, pyrimidinyloxy, thienyl, halogen, piperazinyl substituted by C 1-4 alkyl, and tetrahydrofuranyloxy.
  • R 1 is selected from C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy substituted by C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl-C( O)-O-, phenoxy substituted by one or more halogens, 2-pyrimidinyloxy, 2-thienyl, halogen, 1-piperazinyl substituted by C 1-4 alkyl, and tetrahydrofuran-3- ⁇ oxy ⁇
  • R 1 is selected from ethoxy, Fluorine, isopropoxy,
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy and C 5-10 aryloxy, wherein the C 1-6 alkoxy and C 5-10 aryloxy Each is independently optionally substituted with one or more halogens.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkoxy and halogenated C 5-10 aryloxy.
  • R 1 is selected from C 1-4 alkoxy and phenoxy substituted with one or more halogens.
  • R 1 is selected from ethoxy, And isopropoxy.
  • R 1 is selected from ethoxy and
  • R 2 is selected from hydrogen, hydroxy, aryloxy, arylalkoxy, alkoxy, optionally halogenated alkyl, aryl, heteroaryl and halogen.
  • R 2 is selected from hydrogen, hydroxyl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 aryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy, any Optionally halogenated C 1-6 alkyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and halogen.
  • R 2 is selected from hydrogen and C 1-6 alkoxy.
  • R 2 is selected from hydrogen and C 1-4 alkoxy.
  • R 2 is selected from hydrogen and ethoxy.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cyano and carboxy, wherein , The alkyl group, alkoxy group and cycloalkyl group are each independently optionally substituted with one or more halogens.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryloxy, aryl Alkoxy, aryl, heteroaryl and cyano, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryloxy, arylalkoxy, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally Replaced by one or more halogens.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3- An 8-membered cycloalkyl group and a cyano group, wherein the C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group and 3-8 membered cycloalkyl group are each independently optionally substituted with one or more halogens.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy and halogenated C 1-6 alkyl.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, and halogenated C 1-4 alkyl.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxyl, and trifluoromethyl.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen and hydroxyl.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine and hydroxyl.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, fluorine and hydroxyl.
  • R 3 is selected from hydrogen and halogen; preferably, R 3 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine; more preferably, R 3 is selected from hydrogen and fluorine.
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, and halogenated C 1-6 alkyl.
  • R 4 is selected from hydrogen, fluorine, hydroxyl, and trifluoromethyl.
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen and hydroxyl.
  • R 4 is selected from hydrogen, fluorine and hydroxyl.
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen and hydroxyl; preferably, R 5 is selected from hydrogen, fluorine and hydroxyl.
  • R 6 is hydrogen
  • R 9 is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, silyl, C 1-6 alkyl acyl and 5-10 membered aliphatic heterocyclic group, wherein the C 1-6 The alkyl group and the silyl group are each independently optionally substituted with one or more of the following substituents: C 5-10 aryl, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • R 9 is selected from C 1-6 alkyl, C 5-10 aryl substituted C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkyl) 3 Si-, C 1-6 alkyl acyl group, 5-10 membered aliphatic heterocyclic group and C 1-6 alkoxy substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 9 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl Group, isohexyl, benzyl (Bn-), trimethylsilyl (TMS-), formyl, acetyl (Ac-), tetrahydropyranyl (THP-), methoxymethyl (MOM-) And tert-butyldimethylsilyl (TBDMS-).
  • R 9 is selected from methyl, ethyl, benzyl (Bn-), trimethylsilyl (TMS-), formyl, acetyl (Ac-), tetrahydro Pyranyl (THP-), methoxymethyl (MOM-) and tert-butyldimethylsilyl (TBDMS-).
  • R 9 is selected from C 1-6 alkyl and C 5-10 aryl group substituted with C 1-6 alkyl.
  • R 9 is selected from methyl, ethyl and benzyl.
  • R 9 is selected from methyl and benzyl.
  • R 9 is benzyl
  • R 9 is selected from an alkyl group optionally substituted with one or more of the following substituents: aryl.
  • R 9 is selected from alkyl and arylalkyl.
  • R 9 is selected from C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more of the following substituents: C 5-10 aryl.
  • R 9 is selected from C 1-6 alkyl and C 5-10 aryl group substituted with C 1-6 alkyl.
  • R 9 is selected from C 1-4 alkyl and C 5-10 aryl group substituted with C 1-4 alkyl.
  • R 9 is selected from methyl, ethyl and benzyl.
  • R 9 is selected from methyl and benzyl.
  • R 9 is arylalkyl.
  • R 9 is C 1-6 alkyl substituted with C 5-10 aryl.
  • R 9 is C 1-4 alkyl substituted with C 5-10 aryl.
  • R 9 is benzyl
  • the compound or isomer thereof is selected from:
  • the second aspect of the present invention relates to a method for preparing the compound according to the first aspect of the present invention, its isomer or pharmaceutically acceptable salt, which comprises the following steps:
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 9 are as defined in the first aspect of the present invention.
  • the compound represented by formula III is prepared by a method comprising the following steps:
  • R 8 is selected from hydrogen, halogen, alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy, wherein the alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy are each independently optionally selected by one or more of the following Substituents are substituted: halogen, alkyl and alkoxy.
  • R 8 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkylsulfonyloxy and substituted C 5-10 arylsulfonyloxy, wherein said C 1- 6 alkylsulfonyloxy and C 5-10 arylsulfonyloxy are each independently optionally substituted with one or more of the following substituents: halogen, C 1-6 alkyl.
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-6 alkylsulfonyloxy optionally substituted with C 1-6 alkyl and C 5- 10 Arylsulfonyloxy.
  • R 8 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy substituted by C 1-6 alkyl, and halogenated C 1 -6 alkylsulfonyloxy.
  • R 8 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy (-OMs), p-toluenesulfonyloxy (-OTs) and trifluoromethanesulfonate Acyloxy (-OTf).
  • the third aspect of the present invention relates to the use of the compound described in the first aspect of the present invention, its isomer or pharmaceutically acceptable salt in the preparation of the compound represented by formula I;
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as described in the first aspect of the present invention.
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as described in the first aspect of the present invention.
  • isomers include, but are not limited to, enantiomers, cis-trans isomers, conformational isomers, mesoisomers, and stereoisomers with a chiral center but not in a mirror image relationship.
  • the present invention also relates to one or more of the following 1 to 14:
  • glycoside derivative is a compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound of formula I is an intermediate represented by formula II
  • the compound is prepared by deprotection reaction:
  • A is oxygen, -(CH 2 ) m -or -NH-; m is 1, 2 or 3;
  • B is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are independently hydrogen, hydroxy, carboxy, alkoxy, -O-aryl, -O-heteroaryl, -OCH 2 -aryl, -OCH 2 -Heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, -CF 3 , -OCHF 2 , -OCF 3 , halogen, -CN, alkoxyalkoxy or -NR 7 R 7a Or a 3-14 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms which are N, O, S, SO and/or SO 2 ;
  • alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, and heteroaryl group may be further substituted by one or more substituents, and the substituents include halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, alkoxy or nitro ;
  • the R 7 and R 7a are independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 9 is alkyl, TMS-, Bn-, formyl, Ac-, THP-, MOM- or TBDMS-;
  • the alkyl group is preferably C1-C6 chain alkyl; more preferably methyl, ethyl , N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or isohexyl.
  • R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydroxyl, alkoxy, -O -Aryl, -OCH 2 -aryl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, -CF 3 , -OCHF 2 , -OCF 3 , halogen or -CN; R 4 , R 5 are the same or different .
  • the -O-aryl group is The -O-heteroaryl group is PhCH 2 O-, The -OCH 2 -heteroaryl group is The alkyl group is a C1-C6 chain alkyl group, including straight chain alkyl group or branched chain alkyl group, exemplified by methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or isohexyl; the cycloalkyl group is a C3-C6 cycloalkyl
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 9 are as defined in aspects 1-5.
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 9 are as defined in aspects 1-5;
  • R 8 is -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTs, or -OTf.
  • A is oxygen, -(CH 2 ) m -or -NH-; m is 1, 2 or 3;
  • B is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are independently hydrogen, hydroxy, carboxy, alkoxy, -O-aryl, -O-heteroaryl, -OCH 2 -aryl, -OCH 2 -Heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, -CF 3 , -OCHF 2 , -OCF 3 , halogen, -CN, alkoxyalkoxy or -NR 7 R 7a Or a 3-14 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms which are N, O, S, SO and/or SO 2 ;
  • R 9 is alkyl, TMS-(trimethylsilyl), Bn-(benzyl), formyl, Ac-(acetyl), THP-(tetrahydropyranyl), MOM-(methoxymethyl) ) Or TBDMS-(tert-butyldimethylsilyl);
  • alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, and heteroaryl group may be further substituted by one or more substituents, and the substituents include halogen, hydroxy, amino, carboxy, cyano, alkoxy or nitro ;
  • the R 7 and R 7a are independently a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 2 is hydrogen, hydroxyl, -O-aryl, -OCH 2 -aryl, alkoxy, alkyl, aryl, heteroaryl,- CF 3 or halogen.
  • R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydroxyl, alkoxy, -O-aryl, -OCH 2 -aryl, alkyl, ring Alkyl, aryl, heteroaryl, -CF 3 , -OCHF 2 , -OCF 3 , halogen or -CN; R 4 , R 5 are the same or different.
  • the alkoxy group is a C1-C6 alkyloxy group
  • the C1-C6 alkyloxy group is exemplified by a methoxy group, an ethyl group Oxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy or n-hexyloxy
  • the -O-aryl group is The -O-heteroaryl group is The -OCH 2 -aryl group is PhCH 2 O-,
  • the -OCH 2 -heteroaryl group is The alkyl group is a C1-C6 chain alkyl group, including straight chain alkyl group or branched chain alkyl group, exemplified by methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-but
  • pharmaceutically acceptable salt refers to (1) a salt formed by an acidic functional group (such as -COOH, -OH or -SO 3 H, etc.) present in a compound and an appropriate inorganic or organic cation (base), such as a compound with Salts formed by alkali metals or alkaline earth metals, ammonium salts of compounds or salts formed with nitrogen-containing organic bases; and (2) Basic functional groups (such as -NH 2 etc.) present in the compounds and appropriate inorganic or organic anions ( Acid), such as a salt formed by a compound with an inorganic acid or organic carboxylic acid.
  • an acidic functional group such as -COOH, -OH or -SO 3 H, etc.
  • base such as a compound with Salts formed by alkali metals or alkaline earth metals, ammonium salts of compounds or salts formed with nitrogen-containing organic bases
  • Basic functional groups such as -NH 2 etc.
  • Acid such as a salt formed by a compound with an inorganic acid
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a straight or branched alkyl group, such as C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl or C 5 alkyl. Specific examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, or isohexyl.
  • alkoxy refers to alkyl-O-, where "alkyl” is as defined above.
  • alkyl is as defined above.
  • Specific examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, 2-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy Or n-hexyloxy and so on.
  • aryl refers to a monovalent group formed by an aromatic monocyclic or polycyclic compound, such as a C 4-12 aryl group, a C 5-10 aryl group, or a C 6-10 aryl group. Specific examples are Phenyl, p-methylphenyl, p-fluorophenyl, o-chlorophenyl, m-methoxyphenyl or
  • aryloxy refers to aryl-O-, wherein the definition of "aryl” is as described above.
  • aryloxy refers to aryl-O-, wherein the definition of "aryl” is as described above.
  • C 4-12 aryloxy, C 5-10 aryloxy or C 6-10 aryloxy specific examples are
  • heteroaryl refers to a monovalent group formed by an aromatic monocyclic or polycyclic compound containing at least one heteroatom, the heteroatom being selected from N, O and S; for example, 4-12 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryl group, 6-10 membered heteroaryl group, 4-12 membered (5-10 member, 6-10 member) nitrogen-containing arylhetero group, 4-12 member (5-10 member, 6-10 member) Member) sulfur-containing aromatic heterocyclic group or 4-12 membered (5-10 member, 6-10 member) oxygen-containing aromatic heterocyclic group. Specific examples include but are not limited to
  • heteroaryloxy refers to heteroaryl-O-, wherein the definition of “heteroaryl” is as described above.
  • 4-12 membered (5-10 membered, 6-10 membered) nitrogen-containing heteroaryloxy group or 4-12 membered (5-10 membered, 6-10 membered) sulfur-containing heteroaryloxy group, for example
  • aliphatic heterocyclic group refers to a monovalent group formed by a non-aromatic monocyclic or polycyclic compound containing at least one heteroatom, the heteroatom is selected from N, O and S; for example, 4-12 membered aliphatic hetero Cyclic, 5-10 membered alicyclic group, 5-12 membered alicyclic group, 4-12 membered (5-10 membered, 6-10 membered) nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, 4-12 membered (5- 10-membered, 6-10 membered) oxygen-containing aliphatic heterocyclic group or 4-12 membered (5-10 membered, 6-10 membered) sulfur-containing aliphatic heterocyclic group.
  • specific examples of aliphatic heterocyclic groups include, but are not limited to, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, N-morpholinyl, 1-piperidinyl, or tetrahydrofuranyl.
  • aliphatic heterocyclic oxy group refers to aliphatic heterocyclic group -O-, wherein the definition of "aliphatic heterocyclic group” is as described above.
  • 4-12 membered (5-10 membered, 6-10 membered) aliphatic heterocyclyloxy group
  • 4-12 Member (5-10 member, 6-10 member) sulfur-containing alicyclic oxy group
  • 4-12 member (5-10 member, 6-10 member) oxygen-containing alicyclic oxy group include 1-pyrrolidinyloxy, 1-piperazinyloxy, N-morpholinyloxy, 1-piperidinyloxy, or 3-tetrahydrofuranyloxy.
  • alkylene refers to a divalent group left after one hydrogen atom is removed from an alkyl group, where "alkyl” is defined as described above.
  • alkyl is defined as described above.
  • arylalkoxy can also be referred to as aryl-substituted alkoxy, which refers to aryl-alkylene-O-, where the definitions of "aryl” and “alkylene” are as described above.
  • aryl and “alkylene” are as described above.
  • heteroarylalkoxy can also be referred to as heteroaryl-substituted alkoxy, which refers to heteroaryl-alkylene-O-, where the definitions of "heteroaryl” and “alkylene” are as As mentioned earlier.
  • heteroaryl substituted alkoxy 5-10 membered heteroaryl substituted alkoxy, 5-10 membered nitrogen-containing heteroaryl substituted C 1-6 alkoxy, 5-10 membered sulfur-containing heteroaryl substituted C 1-6 alkoxy Group or 5-10 membered oxygen-containing heteroaryl substituted C 1-6 alkoxy group, specific examples are
  • cycloalkyl refers to a monocyclic saturated alkyl group.
  • a 3-12 membered cycloalkyl group contains 3-12 ring members, such as 2-10 membered cycloalkyl, 3 membered, 4 membered, 5 membered, 6 membered, 7-, 8-, 9- or 10-membered cycloalkyl. Specific examples include but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl.
  • cyano refers to the -CN group.
  • amino refers to the -NH 2 group.
  • amino group refers to a product in which one or more hydrogens in an amino group are substituted by an alkyl group, wherein the definitions of "amino" and “alkyl” are as described above. Specific examples include: methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • nitro refers to the -NO 2 group.
  • amino refers to a divalent group remaining after removing a hydrogen atom from an amino group.
  • amino refers to a divalent group remaining after removing a hydrogen atom from an amino group.
  • amino refers to a divalent group remaining after removing a hydrogen atom from an amino group.
  • the compound of the present invention can be used as intermediates for the preparation of drugs for the prevention or treatment of diabetes or as intermediates for the preparation of drugs for inhibiting the increase in blood sugar and lowering blood sugar.
  • the present invention provides methods for preparing the above-mentioned compounds, isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Figure 1 is an H-NMR spectrum of Compound 1 in Example 1 of the present invention.
  • Figure 2 is an H-NMR spectrum of Compound 2 in Example 2 of the present invention.
  • Figure 3 is an H-NMR spectrum of Compound 3 in Example 3 of the present invention.
  • Figure 4 is an H-NMR spectrum of compound 4 in Example 4 of the present invention.
  • Figure 5 is a high performance liquid chromatogram of intermediate compound 4-6 in Example 4 of the present invention.
  • Figure 6 is a high performance liquid chromatogram of intermediate compounds 4-7 in Example 4 of the present invention.
  • the concentrate was extracted with water and petroleum ether.
  • the petroleum ether phase was collected and the crude product was obtained by distillation under reduced pressure.
  • the crude product was passed through a silica gel column with petroleum ether as the mobile phase to obtain 61.6g Compound 1-3 is a colorless oil with a yield of 24.8%.
  • reaction solution was poured into ice water, extracted with dichloromethane, collected the organic phase, and distilled under reduced pressure to obtain a concentrate; the concentrate was subjected to prep-HPLC (preparative HPLC) (column: Phenomenex luna C18, 250mm*50mm, id10 ⁇ m; Mobile phase: 0.1% (W/W) trifluoroacetic acid aqueous solution-acetonitrile, the volume percentage of acetonitrile gradually increased from 30% to 80% within 20 minutes), 0.6 g of compound 1 was obtained as a white solid, and the yield was 32%.
  • prep-HPLC preparative HPLC
  • step (1) Nitrogen and at 0 °C conditions, obtained in step (1) in dichloromethane was added a solution of compound 11-2 ethoxybenzene 16.7g (137mmol, 1.00eq), and then added portionwise AlCl 3 18.3g (137mmol, 1.00eq), then the reaction solution was raised to room temperature for 3h, after the completion, the reaction solution was cooled to 0°C, and then 200mL diluted hydrochloric acid was added, then saturated brine was added, the organic phase was collected, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, The filtrate was concentrated by distillation under reduced pressure to obtain a concentrate.
  • the organic phase was collected and subjected to anhydrous Na 2 SO 4 Dry, filter, and concentrate the filtrate by distillation under reduced pressure to obtain a concentrate; add 100 mL of MeOH to the concentrate, stir at 20°C for 2 hours, and precipitate a solid.
  • the solid is collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 45.3 g of compound 12-3, which is white Solid, the yield was 85%.
  • reaction solution was cooled to 0°C, and then 200 mL of dilute hydrochloric acid was added, and then saturated brine was added, the organic phase was collected, and anhydrous Na 2 SO 4 was dried, filtered, and the filtrate was distilled and concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate; 100 mL of MeOH was added to the concentrate, stirred at 20°C for 2 hours, and a solid precipitated out. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 41.3 g of compound 14-4 , Is a white solid with a yield of 85%.
  • prep-HPLC preparative HPLC
  • 7.09 g of compound 18 was obtained as a white solid, and the yield was 32%.
  • prep-HPLC preparative HPLC
  • 3 g of compound 19 was obtained as a white solid, and the yield was 37%.
  • Test Example 1 Evaluation of the therapeutic effect of glycoside derivatives of the present invention on type I diabetes
  • Alloxan was prepared with normal saline to form an ALX solution with a concentration of 7 mg/ml. Healthy ICR mice were adaptively fed for 3 days, fasted for 12 to 16 hours on the third day, and injected with ALX solution (completed within 30 seconds) into the tail vein at a dose of 70.0 mg/kg, induced type I diabetes animal model, after injection After normal feeding for 2 days, the mice were fasted for 12 to 16 hours on the third day. After injection of ALX for 72 hours, blood was taken from the tip of the tail. Pre-blood glucose concentration), the type I diabetic mice with FGB values between 11.1mmol/L and 25.0mmol/L were regarded as successfully modeled for experiments.
  • the successfully modeled type I diabetic mice were selected and randomly divided into 22 groups, each with 4 mice, half male and half, including diabetes model group G2, metformin group G3 (positive control, 200mg/kg) and the present invention
  • the glycoside derivatives were administered in groups G4 to G23.
  • the same batch of 4 healthy, normal blood glucose mice with half male and female were used as blank control group G1.
  • Oral intragastric administration was started on the second day after grouping, once a day for 7 consecutive days. Both the model group and the blank control group were given purified water. On the 7th day after administration for 1 hour, the fasting blood glucose concentration of the mice was measured by a rapid blood glucose meter. (FGB) (ie, blood glucose level after administration), the results are expressed in units of mmol ⁇ L -1 , and the test results are shown in Table 1.
  • Test Example 2 Evaluation of the therapeutic effect of glycoside derivatives of the present invention on type II diabetes
  • the healthy rats were fed with high-fat and high-sugar feed for 4 weeks, and then fasted for 12 hours without water, and injected 2% streptozotocin (STZ) solution intraperitoneally at a dose of 30mg/kg to continue high-fat and high-sugar Feed the feed for 3 days, then fast for 12 hours, use a capillary glass tube to collect 200 ⁇ L of blood from the rat’s internal canthal vein, and use a fast blood glucose meter to measure the rat’s fasting blood glucose (FBG) (ie, the pre-administration blood glucose value).
  • the fasting blood glucose value is 16.7 mmol ⁇ L -1 ⁇ 25mmol ⁇ L -1 are used as the criterion for judging the success of type 2 diabetes model.
  • the glycoside derivatives of the present invention in each administration group T4 ⁇ T30 and dapagliflozin group T3 rats were given corresponding doses of drugs (dissolved in 0.4% sodium carboxymethyl cellulose (CMCNa)) by gavage every day, while blank
  • the control group T1 and type II diabetes model group T2 rats were given the same volume of 0.4% CMCNa by gavage every day, once a day, for 2 consecutive weeks, and measured after 1 week of administration and 2 weeks after administration.
  • FBG Fasting blood glucose level
  • the glycoside derivatives of the present invention After 1 week and 2 weeks of administration, compared with the model group G2, the glycoside derivatives of the present invention have the effect of significantly lowering blood sugar in the high, medium and low dose groups; after 1 week of administration, compound 1, compound 2, compound 6. All doses of compound 9, the high dose of compound 3, the high and medium dose of compound 4, the high and medium dose of compound 11, the high and medium dose of compound 12 and the high dose of compound 17 all had low blood glucose levels.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开了式Ⅱ所示的化合物、其异构体或其可药用盐。还具体公开了该化合物、其异构体或其可药用盐的制备方法及作为医药中间体的应用。所述化合物、其异构体或可药用盐可作为制备预防或治疗糖尿病药物的中间体或者制备抑制血糖升高、降低血糖药物的中间体使用。

Description

化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化合物，还涉及制备该化合物的方法及其作为医药中间体的应用。
背景技术
糖尿病属于内分泌代谢疾病。糖尿病的病因是：体内胰岛素分泌不足或其生物效应降低，引起糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱。国际糖尿病协会(IDF)预计，至2035年，全球糖尿病患者数量将达5.9亿。
糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病。其中，I型糖尿病是器官特异性自身免疫疾病，该病终身存在。目前治疗I型糖尿病的方法主要是降低并稳定患者的血糖含量，通常主要依赖于每天注射胰岛素及长期控制饮食，但是，该方法的疗效缓慢，长期注射胰岛素还易引发各种并发症，给患者带来很大痛苦。II型糖尿病是一种以胰岛素相对不足及血糖过高为主要特征的慢性代谢疾病，能诱发一系列并发症，常见的治疗II型糖尿病的药物包括磺酰脲类药物、α-碳苷酶抑制剂、双胍类药物和胰岛素类药物等，虽然这些药物能较好地控制血糖水平，但服用这些药物仍存在多种不良反应。
由于I型、II型糖尿病的发病机制复杂、病程长，现存的治疗药物难以达到治疗要求，因此亟需能有效治疗糖尿病的新型药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物、其异构体或其可药用盐，作为制备预防或治疗糖尿病的药物的中间体或者作为制备抑制血糖升高、降低血糖的药物的中间体。在此基础上，本发明还提供了制备该化合物、其异构体或其可药用盐的方法，及其作为医药中间体的应用。
本发明第一方面涉及式Ⅱ所示的化合物、其异构体或可药用盐，
Figure PCTCN2020073013-appb-000001
其中：
A选自-O-、亚烷基和亚氨基；
B选自-O-和-S-；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷基-C(O)-O-、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基、脂杂环氧基、羧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基、芳基、氰基和-NR 7R 7a，其中，所述烷基、烷氧基、烷基-C(O)-O-、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基、脂杂环氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基、芳基和胺基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：烷氧基、烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基；
R 7和R 7a各自独立地选自氢和烷基；
R 9选自烷基、硅烷基、烷基酰基和脂杂环基，其中，所述烷基、硅烷基、烷基酰基和脂杂环基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷基、烷氧基、硝基和芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，A选自-O-和C 1-6亚烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，A选自-O-和C 1-4亚烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，A选自-O-和亚甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，A为-O-。
本发明第一方面的一些实施方式中，A为C 1-6亚烷基，优选为C 1-3亚烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，A为亚甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，B为-O-。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基、烷基-C(O)-O-、脂杂环氧基、羧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基、芳基、氰基、氨基和胺基，其中，所述烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基、烷基-C(O)-O-、脂杂环氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基、芳基和胺基各自独立地任选被如 下的一个或多个取代基所取代：烷氧基、烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、羟基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、3-14元脂杂环基(例如3-10元脂杂环基)、C 1-6烷基-C(O)-O-、3-14元脂杂环氧基(例如3-10元脂杂环氧基)、羧基、C 5-10芳基C 1-6烷氧基、5-10元杂芳基C 1-6烷氧基、3-8元环烷基、C 5-10芳基、氰基、氨基和胺基，其中，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 5-10芳氧基、5-10杂芳氧基、5-10杂芳基、3-14元脂杂环基、C 1-6烷基-C(O)-O-、3-14元脂杂环氧基、C 5-10芳基C 1-6烷氧基、5-10元杂芳基C 1-6烷氧基、3-8元环烷基、C 5-10芳基和胺基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基和脂杂环氧基中的杂原子数量各自独立地选自1、2、3和4。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基和脂杂环氧基中的杂原子各自独立地选自氧、硫和氮。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、C 5-10芳基、卤素、C 3-8环烷基、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基，其中，所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、C 5-10芳基、C 3-8环烷基、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、卤素、C 1-6烷基、羟基、氨基和羧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、卤素、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基，其中，所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、卤素和C 1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、卤素、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基，其中，所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基和5-10元脂杂环基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、卤素和C 1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基、被C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、卤代的C 1-6烷基、卤代的苯氧基、嘧啶氧基、噻吩基、卤素、被C 1-6烷基取代的哌嗪基、四氢呋喃基氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-4烷氧基、被C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-O-、被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基、被一个或多个卤素取代的苯氧基、2-嘧啶氧基、2-噻吩基、卤素、被C 1-4烷基取代的1-哌嗪基、四氢呋喃-3-基氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自乙氧基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000002
Figure PCTCN2020073013-appb-000003
三氟甲基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000004
氟、异丙氧基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000005
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、卤素、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基，其中，所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、C 1-6烷基和卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、卤素、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基，其中，所述C 1-6烷氧基、C 5-10芳氧基和5-10元脂杂环基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、C 1-6烷基和卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-4烷氧基、被C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-O-、卤代的苯氧基、嘧啶氧基、噻吩基、卤素、被C 1-4烷基取代的哌嗪基和四氢呋喃基氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-4烷氧基、被C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-O-、被一个或多个卤素取代的苯氧基、2-嘧啶氧基、2-噻吩基、卤素、被C 1-4烷基取代的1-哌嗪基和四氢呋喃-3-基氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自乙氧基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000006
Figure PCTCN2020073013-appb-000007
氟、异丙氧基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000008
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基和C 5-10芳氧基，其中，所述C 1-6烷氧基和C 5-10芳氧基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-6烷氧基和卤代的C 5-10芳氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自C 1-4烷氧基和被一个或多个卤素取代的苯氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自乙氧基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000009
和异丙氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 1选自乙氧基和
Figure PCTCN2020073013-appb-000010
本发明第一方面的一些实施方式中，R 2选自氢、羟基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基、任选地被卤代的烷基、芳基、杂芳基和卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 2选自氢、羟基、C 5-10芳氧基、C 5-10芳基C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、任选地被卤代的C 1-6烷基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基和卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 2选自氢和C 1-6烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 2选自氢和C 1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 2选自氢和乙氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、氰基和羧基，其中，所述烷基、烷氧基和环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基、杂芳基和氰基，其中，所述烷基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-8元环烷基和氰基，其中，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和3-8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基和卤代的C 1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、 羟基和卤代的C 1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、氟、氯、羟基和三氟甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素和羟基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、氟、氯和羟基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、氟和羟基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 3选自氢和卤素；优选地，R 3选自氢、氟和氯；更优选地，R 3选自氢和氟。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 4选自氢、卤素、羟基和卤代的C 1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 4选自氢、氟、羟基和三氟甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 4选自氢、卤素和羟基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 4选自氢、氟和羟基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 5选自氢、卤素和羟基；优选地，R 5选自氢、氟和羟基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 6为氢。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自C 1-6烷基、硅烷基、C 1-6烷基酰基和5-10元脂杂环基，其中，所述C 1-6烷基和硅烷基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 5-10芳基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自C 1-6烷基、C 5-10芳基取代的C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 3Si-、C 1-6烷基酰基、5-10元脂杂环基和C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、苄基(Bn-)、三甲基硅基(TMS-)、甲酰基、乙酰基(Ac-)、四氢吡喃基(THP-)、甲氧甲基(MOM-)和叔丁基二甲基硅基(TBDMS-)。本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自甲基、乙基、苄基(Bn-)、三甲基硅基(TMS-)、甲酰基、乙酰基(Ac-)、四氢吡喃基(THP-)、甲氧甲基(MOM-)和叔丁基二甲基硅基(TBDMS-)。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自C 1-6烷基和C 5-10芳基取代的C 1-6烷 基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自甲基、乙基和苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自甲基和苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9为苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自任选地被如下的一个或多个取代基所取代的烷基：芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自烷基和芳基烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自任选地被如下的一个或多个取代基所取代的C 1-6烷基：C 5-10芳基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自C 1-6烷基和C 5-10芳基取代的C 1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自C 1-4烷基和C 5-10芳基取代的C 1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自甲基、乙基和苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9选自甲基和苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9为芳基烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9为C 5-10芳基取代的C 1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9为C 5-10芳基取代的C 1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R 9为苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物或其异构体选自：
Figure PCTCN2020073013-appb-000011
Figure PCTCN2020073013-appb-000012
本发明第二方面涉及一种制备本发明第一方面所述化合物、其异构体或可药用盐的方法，包括如下步骤：
将式III所示化合物、三乙基硅烷(Et 3SiH)和三氟化硼乙醚(BF 3·Et 2O)进行反应，得到本发明第一方面所述化合物、其异构体或可药用盐；
Figure PCTCN2020073013-appb-000013
其中，A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 9的定义如本发明第一方面中所述。
本发明第二方面的一些实施方式中，式III所示的化合物由包括如下步骤的方法制得：
将式IV所示化合物与式V所示化合物反应，得到式III所示化合物；
Figure PCTCN2020073013-appb-000014
其中，
A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 9的定义如本发明第一方面中所述；
R 8选自氢、卤素、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中，所述烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：卤素、烷基和烷氧基。
本发明第二方面的一些实施方式中，R 8选自氢、卤素、C 1-6烷基磺酰氧基和取代的C 5-10芳基磺酰氧基，其中，所述C 1-6烷基磺酰氧基和C 5-10芳基磺酰氧基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：卤素、C 1-6烷基。
本发明第二方面的一些实施方式中，R 8选自氢、卤素、任选被卤代的C 1-6烷基磺酰氧基和任选被C 1-6烷基取代的C 5-10芳基磺酰氧基。
本发明第二方面的一些实施方式中，R 8选自氢、卤素、C 1-6烷基磺酰氧基、被C 1-6烷基取代的苯磺酰氧基和卤代的C 1-6烷基磺酰氧基。
本发明第二方面的一些实施方式中，R 8选自氢、氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基(-OMs)、对甲苯磺酰氧基(-OTs)和三氟甲磺酰氧基(-OTf)。
本发明第三方面涉及本发明第一方面所述的化合物、其异构体或可药用盐在制备式Ⅰ所示的化合物中的应用；
Figure PCTCN2020073013-appb-000015
其中，
A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6的定义如本发明第一方面中所述。
本发明第一方面所述的化合物、其异构体或可药用盐，用于制备式Ⅰ所示的化合物；
Figure PCTCN2020073013-appb-000016
其中，
A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6的定义如本发明第一方面中所述。
本发明中，异构体包括但不限于对映异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋体以及具有手性中心但不呈镜像关系的立体异构体。
本发明还涉及如下1至14中的一个或多个方面：
1、一种糖苷类衍生物的制备方法，其中，所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述式I的化合物由式II所示的中间体化合物经脱保护反应制备而成：
Figure PCTCN2020073013-appb-000017
其中，A为氧、-(CH 2) m-或-NH-；m为1、2或3；
B为氧原子或硫原子；
R 1，R 2，R 3，R 4，R 5，R 6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH 2-芳基、-OCH 2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR 7R 7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO 2的杂原子的3-14元的杂环；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R 7、R 7a独立地为氢原子或烷基；
R 9为烷基、TMS-、Bn-、甲酰基、Ac-、THP-、MOM-或TBDMS-；所述烷基优选为C1-C6链状烷基；更优选为为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基。
2、根据第1方面所述的制备方法，其中，在所述式I及式II所示的化合物中，所述R 2为氢、羟基、-O-芳基、-OCH 2-芳基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、-CF 3或卤素。
3、根据第1或2方面所述的制备方法，其中，在所述式I及式II所示的化合物中，所述R 4，R 5独立地为氢、羟基、烷氧基、-O-芳基、-OCH 2-芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、卤素或-CN；R 4，R 5相同或不同。
4、根据第1-3任一方面中所述的制备方法，其中，在所述式I及式II所示的化合物中，所述R 6为氢、羟基、羧基、烷氧基、烷基、环烷基、-CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、卤素或-CN。
5、根据第1-4任一方面中所述的制备方法，其中，所述烷氧基为C1-C6烷基氧基；C1-C6烷基氧基示例性地为甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基或正己基氧基；所述-O-芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000018
Figure PCTCN2020073013-appb-000019
所述-O-杂芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000020
所 述-OCH 2-芳基为PhCH 2O-、
Figure PCTCN2020073013-appb-000021
Figure PCTCN2020073013-appb-000022
所述-OCH 2-杂芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000023
Figure PCTCN2020073013-appb-000024
所述烷基为C1-C6链状烷基，包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基；所述环烷基为C3-C6环烷基，包括含取代基的环烷基或不含取代基的环烷基，示例性地为环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000025
环戊基或环己基；所述芳基为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基或
Figure PCTCN2020073013-appb-000026
所述杂芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000027
Figure PCTCN2020073013-appb-000028
所述烷氧烷氧基为甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基或
Figure PCTCN2020073013-appb-000029
所述酯基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000030
Figure PCTCN2020073013-appb-000031
6、根据第1-5任一方面中所述的制备方法，其中，所述式II所示的化合物由式III所示的化合物制备而成；
Figure PCTCN2020073013-appb-000032
其中，A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 9的定义如第1-5方面中所述。
7、根据第1-6任一方面中所述的制备方法，其中，所述式III所示的化合物由式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应制备而成；
Figure PCTCN2020073013-appb-000033
Figure PCTCN2020073013-appb-000034
其中，A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 9的定义如第1-5方面中所述；
R 8为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf。
8、一种中间体化合物，其中，所述中间体化合物为式II所示的化合物或其盐：
Figure PCTCN2020073013-appb-000035
其中，A为氧、-(CH 2) m-或-NH-；m为1、2或3；
B为氧原子或硫原子；
R 1，R 2，R 3，R 4，R 5，R 6独立地为氢、羟基、羧基、烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、-OCH 2-芳基、-OCH 2-杂芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、卤素、-CN、烷氧烷氧基或-NR 7R 7a或含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO 2的杂原子的3-14元的杂环；
R 9为烷基、TMS-(三甲基硅基)、Bn-(苄基)、甲酰基、Ac-(乙酰基)、THP-(四氢吡喃基)、MOM-(甲氧甲基)或TBDMS-(叔丁基二甲基硅基)；
其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基可进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷氧基或硝基；
所述R 7、R 7a独立地为氢原子或烷基。
9、根据第8方面所述的中间体化合物，其中，R 2为氢、羟基、-O-芳基、-OCH 2-芳基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、-CF 3或卤素。
10、根据第8或9方面所述的中间体化合物，其中，R 4，R 5独立地为氢、羟基、烷氧基、-O-芳基、-OCH 2-芳基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、卤素或-CN；R 4，R 5相同或不同。
11、根据第8-10任一方面中所述的中间体化合物，其中，R 6为氢、羟基、羧基、烷氧基、烷基、环烷基、-CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、卤素或-CN。
12、根据第8-11任一方面中所述的中间体化合物，其中，所述烷氧基为C1-C6烷基氧基；C1-C6烷基氧基示例性地为甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基或正己基氧基；所述-O-芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000036
Figure PCTCN2020073013-appb-000037
所述-O-杂芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000038
Figure PCTCN2020073013-appb-000039
所述-OCH 2-芳基为PhCH 2O-、
Figure PCTCN2020073013-appb-000040
Figure PCTCN2020073013-appb-000041
所述-OCH 2-杂芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000042
Figure PCTCN2020073013-appb-000043
所述烷基为C1-C6链状烷基，包括直链烷基或支链烷基，示例性地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基；所述环烷基为C3-C6环烷基，包括含取代基的环烷基或不含取代基的环烷基，示例性地为环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000044
环戊基或环己基；所述芳基为苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基或
Figure PCTCN2020073013-appb-000045
所述杂芳基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000046
Figure PCTCN2020073013-appb-000047
所述烷氧烷氧基为甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、乙氧乙氧基、正丙氧甲氧基、异丙氧甲氧基、正丙氧乙氧基、异丙氧乙氧基或
Figure PCTCN2020073013-appb-000048
所述酯基为
Figure PCTCN2020073013-appb-000049
Figure PCTCN2020073013-appb-000050
13、根据第8-12任一方面中所述的中间体化合物，其中，所述式II所示的化合物为：
Figure PCTCN2020073013-appb-000051
Figure PCTCN2020073013-appb-000052
14、第8-13任一方面所述中间体化合物在制备所述糖苷类衍生物中的应用，所述糖苷类衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，中间体化合物为式II所示化合物，式II所示化合物通过脱保护反应制备为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明中，如无特别说明：
术语“可药用盐”是指，(1)化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH或-SO 3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，例如化合物与碱金属或碱土金属形成的盐、化合物的铵盐或化合物与含氮有机碱形成的盐；以及(2)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH 2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指直链或支链的烷基，例如C 1-6烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基或C 5烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基。
术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中“烷基”的定义如前文所述。例如C 1-6烷氧基、C 1-4烷氧基或C 1-3烷氧基。具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基等。
术语“芳基”是指具有芳香性的单环或多环化合物形成的一价基团，例如C 4-12芳基、C 5-10芳基或C 6-10芳基等，具体的例如苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间甲氧基苯基或
Figure PCTCN2020073013-appb-000053
术语“芳氧基”是指芳基-O-，其中“芳基”的定义如前文所述。例如C 4-12芳氧基、C 5-10芳氧基或C 6-10芳氧基，具体的例如
Figure PCTCN2020073013-appb-000054
Figure PCTCN2020073013-appb-000055
术语“杂芳基”是指至少含有一个杂原子的有芳香性的单环或多环化合物形成的一价基团，杂原子选自N、O和S；例如4-12元杂芳基、5-10元杂芳基、6-10元杂芳基、4-12元(5-10元、6-10元)含氮芳杂基、4-12元(5-10元、6-10元)含硫芳杂环基或4-12元(5-10元、6-10元)含氧芳杂环基。具体例子包括但不限于
Figure PCTCN2020073013-appb-000056
Figure PCTCN2020073013-appb-000057
术语“杂芳氧基”是指杂芳基-O-，其中“杂芳基”的定义如前文所述。例如4-12元(5-10元、6-10元)含氮杂芳氧基或4-12元(5-10元、6-10元)含硫杂芳氧基，具体的例如
Figure PCTCN2020073013-appb-000058
术语“脂杂环基”是指至少含有一个杂原子的不具有芳香性的单环或多环化合物形成的一价基团，杂原子选自N、O和S；例如4-12元脂杂环基、5-10元脂杂环基、 5-12元脂杂环基、4-12元(5-10元、6-10元)含氮脂杂环基、4-12元(5-10元、6-10元)含氧脂杂环基或4-12元(5-10元、6-10元)含硫脂杂环基。其中，脂杂环基的具体例子包括但不限于1-吡咯烷基、1-哌嗪基、N-吗啉基、1-哌啶基或四氢呋喃基等。
术语“脂杂环氧基”是指脂杂环基-O-，其中“脂杂环基”的定义如前文所述。例如4-12元(5-10元、6-10元)脂杂环基氧基、4-12元(5-10元、6-10元)含氮脂杂环基氧基、4-12元(5-10元、6-10元)含硫脂杂环基氧基、4-12元(5-10元、6-10元)含氧脂杂环基氧基。其中，具体例子包括1-吡咯烷基氧基、1-哌嗪基氧基、N-吗啉基氧基、1-哌啶基氧基或3-四氢呋喃基氧基。
术语“羧基”是指-COOH基团。
术语“亚烷基”是指烷基上去掉一个氢原子剩下的二价基团，其中“烷基”定义如上所述。例如C 1-6亚烷基、C 1-4亚烷基、C 1-3亚烷基、C 2亚烷基、C 3亚烷基、C 4亚烷基、C 5亚烷基或C 6亚烷基。
术语“芳基烷氧基”又可称为芳基取代的烷氧基，是指芳基-亚烷基-O-，其中“芳基”、“亚烷基”的定义如前文所述。例如C 4-12芳基取代的C 1-6烷氧基、C 5-10芳基取代的C 1-6烷氧基、C 6-10芳基取代的C 1-6烷氧基，具体的例如PhCH 2O-、
Figure PCTCN2020073013-appb-000059
Figure PCTCN2020073013-appb-000060
术语“杂芳基烷氧基”又可称为杂芳基取代的烷氧基，是指杂芳基-亚烷基-O-，其中“杂芳基”、“亚烷基”的定义如前文所述。例如5-10元杂芳基取代的烷氧基、5-10元含氮杂芳基取代的C 1-6烷氧基、5-10元含硫杂芳基取代的C 1-6烷氧基或5-10元含氧杂芳基取代的C 1-6烷氧基，具体的例如
Figure PCTCN2020073013-appb-000061
Figure PCTCN2020073013-appb-000062
术语“环烷基”是指单环饱和烷基，3-12元环烷基含有3-12个环成员，例如2-10元环烷基、3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环烷基。具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、
Figure PCTCN2020073013-appb-000063
环戊基或环己基。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“氨基”是指-NH 2基团。
术语“胺基”是指氨基中的一个或多个氢被烷基取代后的产物，其中，“氨基”、“烷基”的定义如前文所述。具体例子包括：甲胺基、乙胺基、二甲胺基或二乙胺基等。
术语“硝基”是指-NO 2基团。
术语“亚氨基”是指由氨基上去掉一个氢原子后剩下的二价基团。其中，“氨基”的 定义如前文所述。
本发明取得了如下至少一项的有益效果：
1、本发明化合物、其异构体或可药用盐，可作为制备预防或治疗糖尿病的药物的中间体或者作为制备抑制血糖升高、降低血糖的药物的中间体。
2、本发明提供了制备上述化合物、其异构体或可药用盐的方法。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例1中的化合物1的H-NMR谱图；
图2为本发明实施例2中的化合物2的H-NMR谱图；
图3为本发明实施例3中的化合物3的H-NMR谱图；
图4为本发明实施例4中的化合物4的H-NMR谱图；
图5为本发明实施例4中的中间体化合物4-6的高效液相色谱图；
图6为本发明实施例4中的中间体化合物4-7的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规反应条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三醇(化合物1)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000064
路线一：
Figure PCTCN2020073013-appb-000065
(1)制备中间体化合物1-3(1-(4-乙氧苯氧基)-3,5-二氟苯)
取对溴苯乙醚100g(化合物1-1，496mmol,1eq)和3,5-二氟苯酚97g(化合物1-2，746mmol,1.5eq)，溶解于1000mL二氧六环中，得到溶液；在20℃下向上述溶液中依次加入Cs 2CO 3 324g(994mmol,2eq)、CuI 28.4g(149.2mmol,0.3eq)和亚硝酸异丁酯30.8g(298mmol,0.6eq)，在100℃下搅拌12h，反应完后降温至20℃，减压蒸馏得到浓缩物，用水-石油醚萃取浓缩物，收集石油醚相，减压蒸馏得到粗品，粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到61.6g化合物1-3，为无色油状物，收率为24.8％。
(2)制备中间体化合物1-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000066
取23.8g(95.1mmol,1.0eq)化合物1-3，加入165.0mL重蒸的四氢呋喃溶解，得到溶液；在-70℃及N 2保护下向上述溶液中逐滴加入71.3mL(2.0M,1.5eq)LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液，然后在-70℃及N 2保护下搅拌0.5h，之后逐滴加入含51.2g(95.1mmol,1.0eq)化合物1-4的四氢呋喃溶液(使用100.0mL重蒸THF配制)，再在-70℃及N 2保护下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝5:1～20:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到46.0g化合物1-5，为无色油状物，收率为61.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：7.29-7.31(m,20H),6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.60(s,8H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.34-3.44(m,3H),1.41 (t,3H)。m/z:788.32。
(3)制备中间体化合物1-6
Figure PCTCN2020073013-appb-000067
称取46.0g(59.2mmol,1.0eq)化合物1-5，加入320.0mL二氯甲烷溶解成溶液，在20℃及氮气保护下向上述溶液中加入Et 3SiH 8.2g(70.0mmol,1.2eq)，降温至0℃，然后逐滴加入BF 3·Et 2O 5.0g(70.0mmol,1.2eq)，在20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入200.0mL饱和氯化钠水溶液中洗涤，之后用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到26.0g化合物1-6，为无色油状物，收率为57.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：7.29-7.31(m,20H),6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.60(s,8H),4.53(d,1H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.34-3.44(m,3H),1.41(t,3H)。m/z:772.32
(4)制备化合物1
称取26.0g(33.6mmol,1.0eq)化合物1-6，加入200.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入15.0g Pd/C(有效物质含量10％)，反应体系抽真空后充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应24h，然后抽滤，滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：流动相A为水(含0.1％(W/W)三氟乙酸)，流动相B为乙腈，20min内流动相B的体积百分数由30％逐渐升至80％)，得到4.6g化合物1，为白色固体，收率为33.3％。
如图1所示：1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.53(d,1H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.34-3.44(m,3H),1.41(t,3H)。m/z:412.13。
路线二：
Figure PCTCN2020073013-appb-000068
(1)制备中间体化合物1-8
Figure PCTCN2020073013-appb-000069
取2.5g(10mmol,1.0eq)路线一中制备的化合物1-3，加入20mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入7.5mL(2.0M,1.5eq)LDA(二异 丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液，然后在-70℃及氮气保护下搅拌0.5h，之后逐滴加入含2.34g(10mmol,1.0eq)化合物1-7的四氢呋喃(使用10mL重蒸THF配制)溶液，再在-70℃及氮气保护下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～4:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到3.4g化合物1-8，收率为71％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.45(s,9H),3.34-3.44(m,3H),3.23(s,3H),1.41(t,3H)。m/z:484.19。
(2)制备中间体化合物1-9
Figure PCTCN2020073013-appb-000070
称取3.4g(7.1mmol,1.0eq)化合物1-8，溶解于30mL二氯甲烷中，得到溶液；在20℃及氮气保护下向上述溶液中加入Et 3SiH 1.0g(8.52mmol,1.2eq)，降温至0℃，然后逐滴加入BF 3·Et 2O 0.6g(8.52mmol,1.2eq)，升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入20.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:0～6:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到2.16g化合物1-9，收率为65％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.53(d,1H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.45(s,9H),3.34-3.44(m,3H),3.23(s,3H),1.41(t,3H)。m/z:468.19。
(3)制备化合物1
称取2.16g(4.6mmol,1.0eq)化合物1-9，加入20mL二氯甲烷，在0℃下逐滴加入三溴化硼5.75g(23mmol)，保持0℃搅拌2h，反应完毕后，将反应液倾倒进冰水中，加入二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物；浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，20min内乙腈的体积百分数由30％逐渐升至80％)，得到0.6g化合物1，为白色固体，收率为32％。
路线三：
Figure PCTCN2020073013-appb-000071
(1)制备中间体化合物1-11
Figure PCTCN2020073013-appb-000072
取2.5g(10mmol,1.0eq)路线一中制备的化合物1-3，将其溶解在20mL重蒸四氢呋喃中，得到溶液，在-70℃及N 2保护下向上述溶液中逐滴加入7.5mL(2.0M,1.5eq)LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液，然后在-70℃及氮气保护下搅拌0.5h，之后逐滴加入含4.7g(10mmol,1.0eq)化合物1-10的四氢呋喃(使用10mL重蒸THF配制)溶液，再在-70℃及氮气保护下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到4.4g化合物1-11，收率为62％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.34-3.44(m,3H),1.41(t,3H),0.21(s,36H)。m/z:716.28。
(2)制备中间体化合物1-12
Figure PCTCN2020073013-appb-000073
称取4.4g(6.2mmol,1.0eq)化合物1-11，溶解于40mL二氯甲烷，得到溶液，在20℃及氮气保护下向上述溶液中加入Et 3SiH 0.87g(7.44mmol,1.2eq)，降温至0℃，然后逐滴加入BF 3·Et 2O 0.5g(7.44mmol,1.2eq)，升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入20.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:0～8:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到2.74g化合物1-12，收率为63％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.45-6.49(m,2H),4.53(d,1H),4.06(q,2H),3.85-3.88(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.34-3.44(m,3H),1.41(t,3H),0.21(s,36H)。m/z:700.29。
(3)制备化合物1
称取2.74g(3.9mmol,1.0eq)化合物1-12，加入40mL四氢呋喃，加入TBAF(四丁基氟化铵)4.07g(15.6mmol,4eq)，在40℃反应6h，反应完毕后，加入二氯甲烷-饱和食 盐水液体，收集有机相，减压蒸馏得浓缩物，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，20min内乙腈的体积百分数由30％逐渐升至80％)，得到0.67g化合物1，为白色固体，收率为42％。
实施例2：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃 -3,4,5-三醇(化合物2)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000074
(1)制备中间体化合物2-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000075
称取53g(213.4mmol,1.0eq)化合物2-1，溶解于265mL重蒸四氢呋喃中，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入106.6mL(2.0M,1.0eq)LDA的四氢呋喃溶液，在-70℃及氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入含115g(213.4mmol,1.0eq)化合物2-2的四氢呋喃溶液(使用106.0mL重蒸THF配制)，之后在-70℃及氮气条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到105.0g化合物2-3，为无色油状物，收率为62.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：7.29-7.31(m,20H),7.08(dd,J＝8.8Hz,2H),6.82(dd,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,2H),4.60(s,8H),3.99(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.45(m,3H),1.35(t,3H)。m/z:786.33。
(2)制备中间体化合物2-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000076
称取105.0g(133.4mmol,1.0eq)化合物2-3，溶解于735.0mL二氯甲烷中，得到溶液；在20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 18.6g(160mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 22.75g(160mmol,1.2eq)，然后升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到68.0g化合物2-4，为白色固体，收率为66.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：7.29-7.31(m,20H),7.08(dd,J＝8.8Hz,2H),6.82(dd,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,2H),4.60(s,8H),4.53(d,1H),3.99(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.45(m,3H),1.35(t,3H)。m/z:770.34。
(3)制备化合物2
称取68.0g(88.2mmol,1.0eq)化合物2-4，加入500.0mL甲醇，在氩气条件下加入22.0g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应24h，反应完成后，抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，30min内乙腈的体积百分数由25％逐渐上升至53％)，得到15g化合物2，为白色固体，收率为41.5％。
如图2所示：1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.08(dd,J＝8.8Hz,2H),6.82(dd,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,2H),4.54(d,1H),3.99(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.45(m,3H),1.35(t,3H)。m/z:410.15。
实施例3：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃 -3,4,5-三醇(化合物3)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000077
Figure PCTCN2020073013-appb-000078
(1)制备中间体化合物3-3(4-(4-溴-2-氯苯氧基)苯甲醛)
称取60.0g(289.2mmol,1.00eq)化合物3-1，加入650.0mL DMA(二甲基乙酰胺)、35.90g(289.2mmol,1.00eq)化合物3-2、42.37g(306.6mmol,1.06eq)碳酸钾，在100℃及氮气条件下反应12h，反应完成后，降温至室温，用MTBE(甲基叔丁基醚)1.00L萃取，收集有机相并用饱和食盐水1.00L洗涤，然后减压蒸馏获得浓缩物，将浓缩物过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝40:1～3:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到67.0g化合物3-3，为淡黄色油状物，收率为72.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.66(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝0.8Hz,J＝8.8Hz,3H)。
(2)制备中间体化合物3-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000079
取67.0g(215.1mmol,1.00eq)化合物3-3，加入670.0mL二氯甲烷中溶解，然后加入m-CPBA 58.0g(268.8mmol，纯度为80％，1.25eq)，将上述体系在20℃反应10h，TLC检测反应完全后，在10℃条件下向反应液中加入200.0mL饱和Na 2SO 3水溶液，再用MTBE(300.0mL)萃取，收集有机相并依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后浓缩得到70.0g粗品化合物3-4，无需纯化直接用于下一步。
(3)制备中间体化合物3-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000080
取步骤(2)制备的70.0g粗品化合物3-4，加入350mL甲醇、0.5mL浓盐酸(12M)，在20℃搅拌2h，反应完毕后，减压蒸馏得到粗品。粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到67.0g化合物3-5，为浅黄色油状物。
1HNMR(400MHz CDCl3)δ：7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),6.91-6.93(m,2H),6.83-6.86(m,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H)。
(4)制备中间体化合物3-6
Figure PCTCN2020073013-appb-000081
取67.0g(1.00eq)化合物3-5，加入450.0mL四氢呋喃，降温至0℃，分批加入16.5g NaH(纯度为60％,2.4eq)，然后逐滴加入40.3g碘乙烷(258.3mmol,1.50eq)，升温至60℃反应12h，反应完成后，降温至0℃，向反应液中加入300.0mL饱和NH 4Cl水溶液，再加入MTBE萃取，收集有机相，浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到55.0g化合物3-6，为浅黄色油状物，收率为74.8％。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.20(m,1H),6.85-6.87(m,2H),6.79-6.85(m,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,J＝14.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
(5)制备中间体化合物3-8
Figure PCTCN2020073013-appb-000082
称取40.0g(122.10mmol,1.00eq)化合物3-6，溶解于700mL重蒸THF中，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入48.84mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi(正丁基锂)的四氢呋喃溶液，在-70℃及氮气条件下搅拌0.2h，再逐滴加入含65.77g(122.10mmol,1.00eq)化合物3-7的四氢呋喃溶液(使用100.0mL重蒸THF配制)，然后在-70℃及氮气条件下搅拌1h，将反应液倾倒至饱和NH 4Cl水溶液中，用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到75.0g化合物3-8，为无色油状物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.34-7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.20-7.29(m,19H),6.92-6.93(m,6H),6.85(s,1H),4.75-4.80(m,3H),4.8-4.58(m,5H),3.96-4.02(m,4H),3.64-3.78(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。m/z:786.30。
(6)制备中间体化合物3-9
Figure PCTCN2020073013-appb-000083
称取75.0g(95.3mmol,1.00eq)化合物3-8，加入525.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；在20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 13.3g(114.3mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 6.5g(45.7mmol,1.2eq)，然后升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将 反应液倾倒入200.0mL饱和NaHCO 3水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到52.0g化合物3-9，为白色固体，收率为70.7％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.34-7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.20-7.29(m,19H),6.92-6.93(m,6H),6.85(s,1H),4.75-4.80(m,3H),4.8-4.58(m,5H),4.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.96-4.02(m,4H),3.64-3.78(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。m/z:770.30。
(7)制备化合物3
称取44.0g(57.0mmol,1.00eq)化合物3-9，加入880.0mL乙醇溶解，得到溶液；在氩气条件下向上述溶液中加入Pd/C 11.0g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，在20℃及30psi氢气条件下反应12h，反应完成后，抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep.SFC(制备型SFC)(柱子:Chiralpak IC-H，250mm*30mm，i.d.5μm；流动相:A相为CO 2，B相为含0.1％(W/W)NH 3·H 2O的异丙胺；A相与B相体积比为55：45；流速:73g/min；检测波长:220nm；柱温:40℃；压力:100bar)，得到9.22g化合物3，为白色固体。
如图3所示：1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ：7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.89(m,5H),4.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.06(q,2H),3.88(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),3.71(dd,J＝5.2Hz,J＝11.6Hz,1H),3.40-3.44(m,3H),3.30-3.31(m,1H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)。m/z:410.11。
实施例4：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氯-4-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃 -3,4,5-三醇(化合物4)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000084
(1)制备中间体化合物4-2(4-溴-2-氯苯甲酰氯)
取30.0g(127.41mmol,1.00eq)化合物4-1，加入180.0mL二氯甲烷(DCM)和0.1mL DMF，于0℃下逐滴加入草酰氯17.8g(140.2mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至20℃反应3h，反应完毕后得到化合物4-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物4-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000085
在0℃及氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物4-2的二氯甲烷溶液中加入乙氧基苯15.5g(127.4mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl 3 17.0g(127.4mmol,1.00eq)，升温至20℃反应3h，反应完毕后降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水，收集有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入MeOH100mL，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，减压干燥得到35.0g化合物4-3，为白色固体，收率为80.9％。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.74(dd,J＝7.2Hz,J＝9.2Hz,2H),7.63(m,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
(3)制备中间体化合物4-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000086
取35.0g(103.1mmol,1.00eq)化合物4-3，加入350.0mL乙腈，于20℃及氮气条件下加入Et 3SiH 59.9g(515.3mmol,5.00eq)，再于25℃及氮气条件下逐滴加入BF 3·Et 2O29.3g(206.1mmol,2.00eq)，然后在25℃反应12h，反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO 3水溶液，用MTBE萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到33.0g化合物4-4，为浅黄色油状物，收率为92.0％。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz 1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.98(q,J＝6.8Hz,2H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)。
(4)制备中间体化合物4-6
Figure PCTCN2020073013-appb-000087
称取28.0g(86.0mmol,1.00eq)化合物4-4，加入560mL重蒸THF溶解，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入34.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶 液，在-70℃及氮气条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入含46.3g(86.0mmol,1.00eq)化合物4-5的四氢呋喃溶液(使用100.0mL重蒸THF配制)，然后在-70℃及氮气条件下搅拌1h，将反应液倾倒至饱和NH 4Cl水溶液中，用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到56.0g化合物4-6，为无色油状物，收率为72.8％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.37(s,1H),7.20-7.29(m,20H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.93(d,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.63(s,8H),3.92-4.00(m,4H),3.60-3.66(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.05-3.24(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z:784.32。
对得到的化合物4-6进行超临界流体色谱(SFC)检测，色谱柱：Chiralpak IC-H；规格为250*30mm,i.d.5μm；流动相:A相为CO 2，B相为含0.1％(W/W)NH 3·H 2O的异丙胺；A相与B相体积比为55：45；流速:73g/min；检测波长:220nm；柱温:40℃；压力:100bar；进样量0.5μL。色谱峰如图5所示。
(5)制备中间体化合物4-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000088
称取56.0g(71.3mmol,1.00eq)化合物4-6，加入390.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；在20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 9.95g(85.6mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 12.1g(85.6mmol,1.20eq)，然后升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到55.0g化合物4-7，为无色油状物，收率为64.6％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.37(s,1H),7.20-7.29(m,20H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.93(d,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.63(s,8H),3.92-4.00(m,5H),3.60-3.66(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.05-3.24(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z:768.32。
对得到的化合物4-7进行SFC检测，柱子：Chiralpak IC-H，250*30mm，i.d.5μm；流动相:A相为CO 2，B相为含0.1％(W/W)NH 3·H 2O的异丙胺；A相与B相体积比为55：45；流速:73g/min；柱温:40℃；压力:100bar；检测波长:220nm；进样量0.5μL。色谱峰如图6所示。
(6)制备化合物4
将41.2g(53.6mmol,1.00eq)化合物4-7和800.0mL乙酸乙酯搅拌均匀，然后在氩气 条件下加入Pd/C 8.00g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，在20℃及30psi氢气条件下反应12h，反应完成后，抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，20min内乙腈体积百分数由26％逐渐上升至46％)，得到7.7g化合物4，为白色固体，收率为35.1％。
如图4所示：1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.37(s,1H),7.23(d,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.7(br.s,4H),3.92-4.00(m,5H),3.60-3.66(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.05-3.24(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z:408.13。
实施例5：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苯氧基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(化合物5)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000089
(1)制备中间体化合物5-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000090
取对溴苯乙醚69.4g(化合物5-1，496mmol,1eq)和152.5g化合物5-2(744mmol,1.5eq)，加入500mL二甲基甲酰胺溶解，得到溶液；于20℃向上述溶液中加入Cs 2CO 3323g(992mmol,2eq)，然后于100℃及氮气条件下搅拌12h，反应完全后降温至室温，减压蒸馏得到浓缩物，用水-乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝40:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到40.3g化合物5-3，为无色油状物，收率为25％。
(2)制备中间体化合物5-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000091
取40.3g(124mmol,1.0eq)化合物5-3，加入180.0mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入148.8mL(2.5M,3eq)正丁基锂的四氢呋喃溶液，于-70℃及氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入含66.7g(124mmol,1.0eq)化合物5-4的四氢呋喃溶液(使用150.0mL重蒸THF配制)，于-70℃及氮气条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到31.6g化合物5-5，收率为32.5％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.20-7.29(m,15H),6.92-7.03(m,9H),6.18(dd,2H),4.62(s,8H),4.53(q,2H),4.03-4.09(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.63-3.65(m,1H),3.34-3.44(m,2H),1.42(t,3H)。m/z:784.32。
(3)制备中间体化合物5-6
Figure PCTCN2020073013-appb-000092
称取31.6g(40.3mmol,1.0eq)化合物5-5，加入350.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 5.6g(48.36mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 3.5g(48.36mmol,1.2eq)，再升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入饱和200.0mL氯化钠水溶液中，用二氯甲烷相萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到18.8g化合物5-6，收率为61％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.20-7.29(m,15H),6.92-7.03(m,9H),6.18(dd,2H),5.35(d,1H),4.62(s,8H),4.53(q,2H),4.03-4.09(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.63-3.65(m,1H),3.34-3.44(m,2H),1.42(t,3H)。m/z:768.33。
(4)制备化合物5
称取18.8g(24.5mmol,1.0eq)化合物5-6，加入200.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入17.0g Pd/C(有效物质含量10％)，反应体系抽真空充氢气，于50℃及50psi氢气条件下反应24h，反应完成后，抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*50mm，i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，20min内乙腈的体积百分数由30％逐渐上升至80％)，得到3.0g化合物5，为白色固体，收率为30.1％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：6.96-7.03(m,4H),6.18(dd,2H),5.35(d,1H),4.53 (q,2H),4.03-4.09(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.63-3.65(m,1H),3.34-3.44(m,2H),1.42(t,3H)。m/z:408.14。
实施例6：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三醇(化合物6)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000093
(1)制备中间体化合物6-2
Figure PCTCN2020073013-appb-000094
取60g(230.4mmol,1.00eq)化合物6-1，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF，于0℃下逐滴加入草酰氯132.2g(253.4mmol,1.10eq)，滴加完毕后升温至20℃反应3h，反应完毕后，得到化合物6-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物6-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000095
于0℃及氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物6-2的二氯甲烷溶液中加入乙氧基苯28.0g(230.4mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl 330.7g(230.4mmol,1.00eq)，升温至20℃反应3h，反应完毕后降温至0℃，加入200mL稀盐酸，再加入饱和食盐水，收集有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物，向浓缩物中加入MeOH 100mL，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，减压干燥得到68g化合物6-3，收率为80.9％。
(3)制备中间体化合物6-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000096
取68g(186.4mmol,1.00eq)化合物6-3，加入350.0mL乙腈，于20℃及氮气条件下加入Et 3SiH 108.3g(932mmol,5.00eq)，然后于25℃及氮气条件下逐滴加入BF 3·Et 2O 106g (745.6mmol，4.00eq)，在25℃反应12h，反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO 3水溶液，用MTBE萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝50:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到55.4g化合物6-4，收率为92.0％。
(4)制备中间体化合物6-6
Figure PCTCN2020073013-appb-000097
称取55.4g(171.5mmol,1.0eq)化合物6-4，加入300mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入205.8mL(2.5M,3.0eq)正丁基锂的四氢呋喃溶液，在-70℃及氮气条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入含92g(171.5mmol,1.0eq)化合物6-5的四氢呋喃溶液(使用100.0mL重蒸THF配制)，在-70℃及氮气条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到40.3g化合物6-6，收率为30％。
1H NMR(400MHz，MeOD)，δ：7.20-7.29(m,15H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.93(m,5H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(s,2H),4.62(s,8H),3.95-4.01(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.35(m,3H),1.36(t,3H)。m/z:782.34。
(5)制备中间体化合物6-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000098
称取40.3g(51.45mmol,1.0eq)化合物6-6，加入300.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 7.16g(61.74mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 8.8g(61.74mmol,1.2eq)，升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入200.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到23.7g化合物6-7，为白色固体，收率为60％。
1H NMR(400MHz，MeOD)，δ：7.20-7.29(m,15H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.93(m,5H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(s,2H),4.62(s,8H),4.53-4.56(m,1H),3.95-4.01(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.35(m,3H),1.36(t,3H)。m/z:766.35。
(6)制备化合物6
称取23.7g(30.87mmol,1.0eq)化合物6-7，加入200.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入12g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，于50℃及50psi氢气条件下反应24h，反应完成后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，20min内乙腈的体积百分数由20％逐渐上升至60％)，得到3.7g化合物6，为白色固体，收率为30％。
1H NMR(400MHz，DMSO)，δ：7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(s,2H),4.53-4.56(m,1H),3.95-4.01(q,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,1H),3.30-3.35(m,3H),1.36(t,3H)。m/z:406.16。
实施例7：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(2-异丙氧乙氧基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物7)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000099
(1)制备中间体化合物7-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000100
取对溴苯酚100g(化合物7-1，578mmol,1eq)、96.5g(578mmol,1eq)化合物7-2和碳酸钾95.7g，加入1000mL二氧六环，于60℃条件下搅拌12h，反应完全后，将反应液减压蒸馏得到浓缩物，浓缩物用饱和食盐水-乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1(V/V)，得到104.8g化合物7-3，收率为70％。
(2)制备中间体化合物7-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000101
取100g(386mmol,1eq)化合物7-3和3,5-二氟苯酚60.2g(化合物7-4，463.2mmol,1.2eq)，加入800mL二氧六环溶解，得到溶液；于20℃向上述溶液中依次加入Cs 2CO 3 252g(772mmol,2eq)、CuI 22g(115.8mmol,0.3eq)和亚硝酸异丁酯23.9g(231.6mmol,0.6eq)，然后于100℃下搅拌12h，反应完全后降温至20℃，减压蒸馏得到浓缩物，浓缩物用水-乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～50:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到59.4g化合物7-5，收率为50％。
(3)制备中间体化合物7-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000102
取59.4g(193mmol,1.0eq)化合物7-5，加入200.0mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入144.6mL(2.0M,1.5eq)LDA(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液，同样条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入含103.9g(193mmol,1.0eq)化合物7-6的四氢呋喃溶液(用200.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到95.1g化合物7-7，收率为58.3％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.23-7.30(m,17H),6.96(d,2H),6.92-6.93(m,5H),6.87(dd,2H),4.62(s,8H),4.29(t,2H),4.03-4.09(m,2H),3.85(t,2H),3.65(m,1H),3.34-3.44(m,3H),3.11-3.13(m,1H),1.08(d,6H)。m/z:846.36。
(4)制备中间体化合物7-8
Figure PCTCN2020073013-appb-000103
称取95.1g(112.5mmol,1.0eq)化合物7-7，加入500.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 15.6g(135mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 9.6g(135mmol,1.2eq)，升温至20℃搅拌2h。反应完全后，将反应液倾倒入200.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:0～2:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到52.1g化合物7-8，收率为55.8％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.23-7.30(m,17H),6.96(d,2H),6.92-6.93(m,5H),6.87(dd,2H),4.62(s,8H),4.54(d,1H),4.29(t,2H),4.03-4.09(m,2H),3.85(t,2H),3.65(m, 1H),3.34-3.44(m,3H),3.11-3.13(m,1H),1.08(d,6H)。m/z:830.36。
(5)制备化合物7
称取52.1g(62.8mmol,1.0eq)化合物7-8，加入500.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入28.0g Pd/C(有效物质含量10％)，反应体系抽真空充氢气，于50℃及50psi氢气条件下反应24h，反应完成后，抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)甲酸水溶液-乙腈，20min内乙腈体积百分数由30％逐渐上升至80％)，得到10.3g化合物7，为白色固体，收率为35％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.30(dd,2H),6.96(d,2H),6.87(dd,2H),4.54(d,1H),4.29(t,2H),4.03-4.09(m,2H),3.85(t,2H),3.65(m,1H),3.34-3.44(m,3H),3.11-3.13(m,1H),1.08(d,6H)。m/z:470.18。
实施例8：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙酰氧基苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(化合物8)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000104
(1)制备中间体化合物8-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000105
称取50g(227mmol,1.0eq)化合物8-1，加入300mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入226.8mL(2.0M,2.0eq)LDA的四氢呋喃溶液，相同条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入含122.3g(227mmol,1.0eq)化合物8-2的四氢呋喃溶液(用100.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl 水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～1:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到101.5g化合物8-3，收率为59％。
(2)制备中间体化合物8-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000106
称取101.5g(133.9mmol,1.0eq)化合物8-3，加入800.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 18.7g(160.7mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 22.8g(160.7mmol,1.2eq)，升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～2:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到59.6g化合物8-4，收率为60％。
(3)制备中间体化合物8-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000107
称取59.6g(80.3mmol,1.0eq)化合物8-4，加入500mL二氯甲烷、DIPEA 20.7g(160.6mmol，2eq)和HATU 35.5g(93.4mmol，1.2eq)，再逐滴加入甲酸4.3g(93.4mmol，1.2eq)，然后在室温条件下搅拌2h，用饱和食盐水洗涤，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～10:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到45.3g化合物8-5，收率为72％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.27-7.31(m,15H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.93(m,5H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(d,2H),4.62(s,8H),4.57(d,1H),3.98(s,2H),3.86-3.89(m,4H),3.61(m,1H),3.30-3.35(m,1H),2.23(s,3H)。m/z:784.32。
(4)制备化合物8
称取68.0g(57.8mmol,1.0eq)化合物8-5，加入500.0mL乙醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入22.0g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，于50℃及50psi氢气条件下反应24h，反应完成后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，20min内乙腈的体积百分数由25％逐渐上升至70％)，得到9.5g化合物8，为白色固体，收率为39％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(d,2H),4.57(d,1H),3.98(s,2H),3.86-3.89(m,4H),3.61(m,1H),3.30-3.35(m,1H),2.23(s,3H)。m/z:424.13。
实施例9：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(3,4-二乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(化合物9)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000108
(1)制备中间体化合物9-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000109
称取50g(171.2mmol,1.0eq)化合物9-1，加入200mL重蒸的四氢呋喃溶解，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入85.5mL(2.0M,1.0eq)LDA的四氢呋喃溶液，在相同条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入含92.3g(171.2mmol,1.0eq)化合物9-2的四氢呋喃溶液(用100.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～2:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到92.3g化合物9-3，为无色油状物，收率为65％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.23-7.30(m,15H),7.05(s,1H),6.92-6.63(m,5H),6.79(d,1H),6.70(d,1H),6.56(d,2H),4.62(s,8H),4.06(q,4H),3.97(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.60-3.63(m,2H),1.35(t,6H)。m/z:830.6。
(2)制备中间体化合物9-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000110
称取92.3g(111.3mmol,1.0eq)化合物9-3，加入700.0mL二氯甲烷溶解，形成溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 15.6g(133.6mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 19g(133.6mmol,1.2eq)，升温至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到60.7g化合物9-4，为白色固体，收率为67％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.23-7.30(m,15H),7.05(s,1H),6.92-6.63(m,5H),6.79(d,1H),6.70(d,1H),6.56(d,2H),4.62(s,8H),4.53-4.56(m,1H),4.06(q,4H),3.97(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.60-3.63(m,2H),1.35(t,6H)。m/z:814.37。
(3)制备化合物9
称取60.7g(74.5mmol,1.0eq)化合物9-4，加入500.0mL甲醇溶解，得到溶液；在氩气条件下向上述溶液中加入18.6g Pd/C(有效成分含量10％)，反应体系抽真空后充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应24h，然后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)甲酸水溶液-乙腈，30min内乙腈的体积百分数由25％逐渐上升至60％)，得到15.2g化合物9，为白色固体，收率为45％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.05(s,1H),6.79(d,1H),6.70(d,1H),6.56(d,2H),4.53-4.56(m,1H),4.06(q,4H),3.97(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.60-3.63(m,2H),1.35(t,6H)。m/z:454.18。
实施例10：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6-(羟甲基)四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物10)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000111
Figure PCTCN2020073013-appb-000112
(1)制备中间体化合物10-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000113
称取50g(182.4mmol,1.0eq)化合物10-1，加入200mL重蒸的四氢呋喃，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入91.1mL(2.0M,1.0eq)LDA的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入含98.2g(182.4mmol,1.0eq)化合物10-2的四氢呋喃溶液(采用100.0mL重蒸THF配制)，滴加完毕后继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～2:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到86.5g化合物10-3，为无色油状物，收率为58.4％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.32(m,17H),6.92-6.95(m,5H),6.88(d,2H),4.62(s,8H),3.87-3.90(m,1H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,3H)。m/z:812.28。
(2)制备中间体化合物10-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000114
称取86.5g(106.6mmol,1.0eq)化合物10-3，加入700.0mL二氯甲烷溶解，形成溶液；在室温氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 14.9g(127.9mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 18.2g(127.9mmol,1.2eq)，然后升至室温搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～3:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到56.8g化合物10-4，为白色固体，收率为67％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.32(m,17H),6.92-6.95(m,5H),6.88(d,2H),4.62(s,8H),4.53-4.56(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,3H)。m/z:796.23。
(3)制备化合物10
称取56.8g(71.4mmol,1.0eq)化合物10-4，加入500.0mL乙酸乙酯溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入17.8g Pd/C(湿钯碳，有效成分含量5％)，反应体系抽真空后充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应12h，反应完成后，抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18，250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)甲酸水溶液-乙腈，30min内乙腈的体积百分数由25％逐渐上升至70％)，得到13g化合物10，为白色固体，收率为42％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,2H),4.53-4.56(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,3H)。m/z:436.10。
实施例11：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-3-氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃 -3,4,5-三醇(化合物11)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000115
(1)制备中间体化合物11-2(4-溴-2-氟苯甲酰氯)
取30.0g(137mmol,1.00eq)化合物11-1，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF，在0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完后，升至室温反应5h，得到化合物11-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物11-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000116
在0℃及氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物11-2的二氯甲烷溶液中加入乙氧基苯16.7g(137mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl 318.3g(137mmol,1.00eq)，之后将反应 液升至室温反应3h，完毕后将反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水，收集有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物。向浓缩物中加入100mL MeOH，在20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，减压干燥得到33.3g化合物11-3，为白色固体，收率为75.2％。
(3)制备中间体化合物11-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000117
取33.3g(103.1mmol,1.00eq)化合物11-3，加入350.0mL乙腈，在20℃及氮气条件下加入18g(154.65mmol,1.5eq)Et 3SiH，然后在25℃及氮气条件下逐滴加入29.3g(206.1mmol,2.00eq)BF 3·Et 2O，将得到的混合物在25℃反应12h，反应完后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO 3水溶液，然后用MTBE萃取，收集有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到28.4g化合物11-4，收率为89％。
(4)制备中间体化合物11-6
Figure PCTCN2020073013-appb-000118
称取28.4g(91.8mmol,1.00eq)化合物11-4，加入600mL重蒸THF溶解，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入36.7mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入含49.4g(91.8mmol,1.00eq)化合物11-5的四氢呋喃溶液(用100.0mL重蒸THF配制)，然后继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，采用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～3:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到52.9g化合物11-6，收率为75％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.26-7.32(m,15H),7.15(d,1H),7.14(d,2H),7.02(d,1H),6.89-6.93(m,7H),6.79(d,1H),4.62(s,8H),3.94-4.02(m,4H),3.61-3.67(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.06-3.25(m,4H),1.34(t,3H)。m/z:768.35。
(5)制备中间体化合物11-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000119
称取52.9g(68.85mmol,1.00eq)化合物11-6，加入400.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 9.6g(82.62mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 11.7g(82.62mmol,1.20eq)，然后升至20℃搅拌2h；反应完全后，将反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品； 粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～4:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到35.3g化合物11-7，收率为68％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.26-7.32(m,15H),7.15(d,1H),7.14(d,2H),7.02(d,1H),6.89-6.93(m,7H),6.79(d,1H),4.62(s,8H),4.57(d,1H),3.94-4.02(m,4H),3.61-3.67(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.06-3.25(m,4H),1.34(t,3H)。m/z:752.35。
(6)制备化合物11
取35.3g(46.8mmol,1.00eq)化合物11-7和600.0mL乙酸乙酯，在搅拌条件下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 7.00g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气及20℃条件下反应12h，反应完成后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，20min内乙腈的体积百分数由20％逐渐上升至60％)，得到6.8g化合物11，为白色固体，收率为37％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.15(d,1H),7.14(d,2H),7.02(d,1H),6.89(d,2H),6.79(d,1H),4.7(d,4H),3.94-4.02(m,5H),3.61-3.67(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.06-3.25(m,4H),1.34D(t,3H)。m/z:392.16。
实施例12：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-氟-4-(4-(4-氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(化合物12)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000120
(1)制备中间体化合物12-2(4-溴-2-氟苯甲酰氯)
取30.0g(137mmol,1.00eq)化合物12-1，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF，于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升至20℃反应3h，得到化合物12-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物12-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000121
于0℃及氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物12-2的二氯甲烷溶液中加入对氟苯氧基苯25.7g(137mmol,1.00eq)，然后分批加入AlCl 3 18.3g(137mmol,1.00eq)，之后将反应液升至20℃反应5h，反应完后将反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水，收集有机相，经无水Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物；向浓缩物中加入100mL MeOH，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，减压干燥得到45.3g化合物12-3，为白色固体，收率为85％。
(3)制备中间体化合物12-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000122
取45.3g(116.4mmol,1.00eq)化合物12-3，加入400.0mL乙腈，于20℃及氮气条件下加入Et 3SiH 40.6g(349.2mmol,3.00eq)，然后于25℃及氮气条件下逐滴加入BF 3·Et 2O33g(232.8mmol,2.00eq)，将得到的混合物于25℃反应12h，反应完后向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO 3水溶液，用MTBE萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到39.7g化合物12-4，收率为91.0％。
(4)制备中间体化合物12-6
Figure PCTCN2020073013-appb-000123
称取39.7g(105.9mmol,1.00eq)化合物12-4，加入600mL重蒸THF溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入42.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入含57g(105.9mmol,1.00eq)化合物12-5的四氢呋喃溶液(用150.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～4:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到66.2g化合物12-6，收率为75％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.41(dd,2H),7.25-7.32(m,17H),7.18(dd,2H),7.16(dd,2H),7.13(d,1H),6.93-6.99(m,6H),6.75(d,1H),4.62(s,8H),3.91-4.04(m,2H),3.63-3.68(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。m/z:834.33。
(5)制备中间体化合物12-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000124
称取66.2g(79.4mmol,1.00eq)化合物12-6，加入400.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 11g(95.3mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 13.5g(95.3mmol,1.20eq)，然后升至20℃搅拌2h，反应完后将反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～4:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到39.6g化合物12-7，收率为61％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.41(dd,2H),7.25-7.32(m,17H),7.18(dd,2H),7.16(dd,2H),7.13(d,1H),6.93-6.99(m,6H),6.75(d,1H),4.62(s,8H),4.62(d,1H),3.95(s,2H),3.63-3.68(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。m/z:818.34。
(6)制备化合物12
取39.6g(48.4mmol,1.00eq)化合物12-7和800.0mL乙酸乙酯，在搅拌条件下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 7.2g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，在30psi氢气及室温条件下反应12h，反应完后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，30min内乙腈的体积百分数由20％逐渐上升至60％)，得到8.2g化合物12，为白色固体，收率为37％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.41(dd,2H),7.25(dd,2H),7.18(dd,2H),7.16(dd,2H),7.13(d,1H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),3.95(s,2H),4.62(d,1H),3.63-3.68(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。m/z:458.15。
实施例13：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(2,4,5-三氟苯氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物13)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000125
Figure PCTCN2020073013-appb-000126
(1)制备中间体化合物13-2(4-溴-苯甲酰氯)
取27.5g(137mmol,1.00eq)化合物13-1，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升至20℃反应3h，反应完毕后，得到化合物13-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物13-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000127
于0℃及氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物13-2的二氯甲烷溶液中加入30.7g(137mmol,1.00eq)化合物13-3，然后分批加入18.3g(137mmol,1.00eq)AlCl 3，加入完后，将反应液升至20℃反应5h，反应完后，将反应液降至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水，收集有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物；向浓缩物中加入100mL MeOH，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固体，减压干燥得到45.7g化合物13-4，为白色固体，收率为82％。
(3)制备中间体化合物13-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000128
取45.7g(112.3mmol,1.00eq)化合物13-4，加入400.0mL乙腈，于20℃及氮气条件下加入Et 3SiH 39g(336.9mmol,3.00eq)，然后于25℃及氮气条件下逐滴加入BF 3·Et 2O31.8g(224.6mmol,2.00eq)，将得到的混合物于25℃反应12h，反应完毕后，向得到的反应液中加入300.0mL饱和NaHCO 3水溶液，用MTBE萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～50:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到40.6g化合物13-5，收率为92％。
(4)制备中间体化合物13-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000129
称取40.6g(103.3mmol,1.00eq)化合物13-5，加入600mL重蒸THF溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入41.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋 喃溶液，在同样条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入含55.6g(103.3mmol,1.00eq)化合物13-6的四氢呋喃溶液(用150.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将得到的反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～3:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到59g化合物13-7，收率为67％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.29-7.35(m,17H),7.26(d,1H),7.25(dd,J＝8.4Hz,2H),7.19(dd,2H),7.16(dd,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.94(m,5H),6.68(t,1H),,4.62(s,8H),3.97(s,2H),3.63-3.68(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。m/z:852.32。
(5)制备中间体化合物13-8
Figure PCTCN2020073013-appb-000130
称取59g(69.2mmol,1.00eq)化合物13-7，加入400.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 9.6g(83mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 11.8g(83mmol,1.20eq)，然后升至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝50:1～4:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到34.2g化合物13-8，收率为59％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.29-7.35(m,17H),7.26(d,1H),7.25(dd,J＝8.4Hz,2H),7.19(dd,2H),7.16(dd,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.94(m,5H),6.68(t,1H),4.62(s,8H),4.05(d,1H),3.97(s,2H),3.63-3.68(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。m/z:836.33。
(6)制备化合物13
取34.2g(40.8mmol,1.00eq)化合物13-8和800.0mL乙酸乙酯，在搅拌条件下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 6.1g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气压及室温条件下反应12h，反应完后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-MeOH，30min内MeOH体积百分数由20％逐渐上升至40％)，得到5.8g化合物13，为白色固体，收率为30％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.29(dd,2H),7.26(d,1H),7.25(dd,J＝8.4Hz,2H),7.19(dd,2H),7.16(dd,J＝8.4Hz,2H),6.68(t,1H),4.05(d,1H),3.97(s,2H),3.63-3.68(m, 1H),3.42-3.51(m,3H),3.05-3.24(m,2H)。m/z:476.14。
实施例14：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(化合物14)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000131
(1)制备中间体化合物14-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000132
取2-氯嘧啶17.2g(150mmol,1.00eq)，加入100mL DMF、苯酚15.5g(165mmol,1.100eq)和碳酸铯73.4g(225mmol,1.5eq)，于60℃反应12h，反应完后，用乙酸乙酯、饱和食盐水萃取，收集有机相，浓缩得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～50:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到23.7g化合物14-3，收率为92％。
(2)制备中间体化合物14-2(4-溴-苯甲酰氯)
取27.5g(137mmol,1.00eq)化合物14-1，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF，于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升至20℃反应3h，反应完毕后，得到化合物14-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(3)制备中间体化合物14-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000133
于0℃及氮气条件下，向步骤(2)得到的化合物14-2的二氯甲烷溶液中加入23.7g(137mmol,1.00eq)化合物14-3，然后分批加入18.3g(137mmol,1.00eq)AlCl 3，加入完毕后，将反应液升温至20℃反应5h，反应完后，将反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水，收集有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物；向浓缩物中加入100mL MeOH，于20℃搅拌2h，析出固体，过滤收集固 体，减压干燥，得到41.3g化合物14-4，为白色固体，收率为85％。
(4)制备中间体化合物14-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000134
取41.3g(116.4mmol,1.00eq)化合物14-4，加入400.0mL乙腈溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下加入Et 3SiH 40.4g(349.2mmol,3.00eq)，然后于25℃及氮气条件下逐滴加入33g(224.6mmol,2.00eq)BF 3·Et 2O，将得到的混合物于25℃反应12h，反应完毕后，向反应液中加入300.0mL饱和NaHCO 3水溶液，用MTBE萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～50:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到35.2g化合物14-5，收率为88.7％。
(5)制备中间体化合物14-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000135
称取35.2g(103.3mmol,1.00eq)化合物14-5，加入600mL重蒸THF溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入41.4mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌0.2h，然后逐滴加入含55.6g(103.3mmol,1.00eq)化合物14-6的四氢呋喃溶液(用150.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将得到的反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝50:1～2:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到53.7g化合物14-7，收率为65％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.35(d,2H),7.27-7.32(m,15H),7.22(dd,2H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2H),7.09(dd,2H),7.06(dd,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.93(m,5H),6.75(t,1H),4.62(s,8H),3.90-4.02(m,2H),3.61-3.66(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.03-3.21(m,2H)。m/z:800.34。
(6)制备中间体化合物14-8
Figure PCTCN2020073013-appb-000136
称取53.7g(67mmol,1.00eq)化合物14-7，加入400.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 9.3g(80.4mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 11.4g(80.4mmol,1.20eq)，然后升至20℃搅拌2h，反应完后将反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅 胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝50:1～3:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到33g化合物14-8，收率为63％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.35(d,2H),7.27-7.32(m,15H),7.22(dd,2H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2H),7.09(dd,2H),7.06(dd,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.93(m,5H),6.75(t,1H),4.62(s,8H),3.90-4.02(m,3H),3.61-3.66(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.03-3.21(m,2H)。m/z:784.35。
(7)制备化合物14
取33g(42.2mmol,1.00eq)化合物14-8和800.0mL乙酸乙酯，在搅拌条件下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 6.3g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，并在30psi氢气及室温条件下反应12h，反应完成后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-MeOH，30min内MeOH体积百分数由20％逐渐上升至50％)，得到6.3g化合物14，为白色固体，收率为35％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.35(d,2H),7.22(dd,2H),7.14(dd,J＝8.4Hz,2H),7.09(dd,2H),7.06(dd,J＝8.4Hz,2H),6.75(t,1H),3.90-4.02(m,3H),3.61-3.66(m,1H),3.42-3.51(m,3H),3.03-3.21(m,2H)。m/z:424.16。
实施例15：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-羟基-4-(4-(噻吩-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物15)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000137
(1)制备中间体化合物15-2
Figure PCTCN2020073013-appb-000138
取20g(86.6mmol,1.00eq)化合物15-1，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF，于0℃下逐滴加入草酰氯12.1g(95.3mmol,1.10eq)，滴加完毕后升至室温反应2h，反应完毕后得到化合物15-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物15-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000139
于0℃及氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物15-2的二氯甲烷溶液中加入13.8g(86.6mmol,1.00eq)化合物15-3，然后分批加入11.6g(86.6mmol,1.00eq)AlCl 3，然后升至室温反应6h，反应完毕后将反应液降温至0℃，再加入200mL稀盐酸，然后加入饱和食盐水，收集有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液减压蒸馏浓缩，得到浓缩物；向浓缩物中加入乙醇，析出固体，过滤并收集固体，减压干燥得到25.8g化合物15-4，为白色固体，收率为80％。
(3)制备中间体化合物15-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000140
取25.8g(69.3mmol,1.00eq)化合物15-4，加入200.0mL乙腈，于20℃及氮气条件下加入Et 3SiH 24g(207.9mmol,3.00eq)，然后于25℃及氮气条件下逐滴加入BF 3·Et 2O39.2g(277.2mmol,4.00eq)，将得到的混合物在25℃下反应12h，反应完毕后向反应液中加入100.0mL饱和NaHCO 3水溶液，用MTBE萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝50:1～10:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到20.3g化合物15-5，收率为85％。
(4)制备中间体化合物15-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000141
称取20.3g(58.9mmol,1.00eq)化合物15-5，加入300mL重蒸THF溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入47.2mL(2.5M,2.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌0.3h，再逐滴加入含31.7g(58.9mmol,1.00eq)化合物15-6的四氢呋喃溶液(使用50.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱， 流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到24.6g化合物15-7，收率为52％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.71(d,1H),7.67(dd,2H),7.42(d,1H),7.40(d,1H),7.30-7.35(m,17H),7.18(t,1H),7.08(s,1H),6.92-6.95(m,5H),6.75(d,1H),5.60(br.s,1H),4.62(s,8H),3.91-4.04(m,2H),3.64-3.69(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.21-3.32(m,3H),3.07-3.20(m,1H)。m/z:804.31。
(5)制备中间体化合物15-8
Figure PCTCN2020073013-appb-000142
称取24.6g(30.6mmol,1.00eq)化合物15-7，加入200.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 4.2g(36.7mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 13g(91.8mmol,3.0eq)，然后升至室温搅拌6h，反应完全后，将反应液倾倒入100.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝10:1～3:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到11.6g化合物15-8，收率为48％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.71(d,1H),7.67(dd,2H),7.42(d,1H),7.40(d,1H),7.30-7.35(m,17H),7.18(t,1H),7.08(s,1H),6.92-6.95(m,5H),6.75(d,1H),5.60(br.s,1H),4.62(s,8H),3.91-4.04(m,3H),3.64-3.69(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.21-3.32(m,3H),3.07-3.20(m,1H)。m/z:788.31。
(6)制备化合物15
将11.6g(14.7mmol,1.00eq)化合物15-8和200.0mL乙酸乙酯在搅拌条件下混合均匀，然后在氩气条件下加入Pd/C 4.5g(有效成分含量10％)，反应体系抽真空充氢气，在30psi氢气及室温条件下反应12h，反应完成后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)甲酸水溶液-MeOH，30min内MeOH体积百分数由20％逐渐上升至80％)，得到1.7g化合物15，为白色固体，收率为27％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.71(d,1H),7.67(dd,2H),7.42(d,1H),7.40(d,1H),7.31(dd,2H),7.18(t,1H),7.08(s,1H),6.75(d,1H),5.60(br.s,1H),3.91-4.04(m,3H),3.64-3.69(m,1H),3.41-3.50(m,1H),3.21-3.32(m,3H),3.07-3.20(m,1H)。m/z:428.13。
实施例16：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-氟苄基)-2,6-二羟基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三醇(化合物16)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000143
(1)制备中间体化合物16-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000144
称取20g(67.3mmol,1.0eq)化合物16-1，加入100mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入100.8mL(2.0M,3.0eq)LDA的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌1h，然后逐滴加入含36.2g(67.3mmol,1.0eq)化合物16-2的四氢呋喃溶液(用100.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到16.3g化合物16-3，为无色油状物，收率为32％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.21-7.30(m,17H),7.10(dd,2H),6.92-6.95(m,5H),6.50(d,2H),4.65(s,8H),3.98(s,2H),3.82-3.87(m,4H),3.54-3.63(m,2H)。m/z:756.30。
(2)制备中间体化合物16-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000145
称取16.3g(21.5mmol,1.0eq)化合物16-3，加入200.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 3g(25.8mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 3.7g(25.8mmol,1.2eq)，然后升至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入100.0mL饱和氯化钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相 的比例，得到10.3g化合物16-4，为白色固体，收率为65％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.21-7.30(m,17H),7.10(dd,2H),6.92-6.95(m,5H),6.50(d,2H),4.65(s,8H),4.57(d,1H),3.98(s,2H),3.82-3.87(m,4H),3.54-3.63(m,2H)。m/z:740.31。
(3)制备化合物16
称取10.3g(14mmol,1.0eq)化合物16-4，加入100.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入3.5g Pd/C(有效成分含量10％)，对反应体系抽真空充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应24h，反应后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，30min内乙腈的体积百分数由20％逐渐上升至50％)，得到2.1g化合物16，为白色固体，收率为40％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.21(dd,2H),7.10(dd,2H),6.50(d,2H),4.57(d,1H),3.98(s,2H),3.82-3.87(m,4H),3.54-3.63(m,2H)。m/z:380.12。
实施例17：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-异丙氧苄基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物17)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000146
(1)制备中间体化合物17-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000147
称取20g(68mmol,1.0eq)化合物17-1，加入150mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；在-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入34mL(2.0M,1.0eq)LDA的四氢呋喃溶液，同样条件下搅拌0.5h，然后逐滴加入含36.6g(68mmol,1.0eq)化合物17-2的四氢呋喃溶 液(用50.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到33.4g化合物17-3，收率为59％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.42(s,1H),7.29-7.36(m,15H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.14(dd,2H),6.89-6.93(m,7H),4.68-4.70(m,1H),4.62(s,8H),3.96(s,2H),3.54-3.79(m,6H),1.36(d,6H)。m/z:832.36。
(2)制备中间体化合物17-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000148
称取33.4g(40.1mmol,1.0eq)化合物17-3，加入150.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 5.6g(48.1mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 6.8g(48.1mmol,1.2eq)，然后升温至20℃搅拌2h，反应完后，将反应液倾倒入100.0mL饱和氯化钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝50:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到19.6g化合物17-4，为白色固体，收率为60％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.42(s,1H),7.29-7.36(m,15H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.14(dd,2H),6.89-6.93(m,7H),4.68-4.70(m,1H),4.62(s,8H),4.53-4.56(m,1H),3.96(s,2H),3.54-3.79(m,6H),1.36(d,6H)。m/z:816.36。
(3)制备化合物17
称取19.6g(24mmol,1.0eq)化合物17-4，加入100.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入6.0g Pd/C(有效成分含量10％)，对反应体系抽真空充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应12h，反应后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，30min内乙腈体积百分数由20％逐渐上升至80％)，得到4.05g化合物17，为白色固体，收率为37％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.42(s,1H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.14(dd,2H),6.89(dd,2H),4.68-4.70(m,1H),4.53-4.56(m,1H),3.96(s,2H),3.54-3.79(m,6H),1.36(d,6H)。m/z:456.17。
实施例18：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四 氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物18)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000149
(1)制备中间体化合物18-2
Figure PCTCN2020073013-appb-000150
取30.0g(137mmol,1.00eq)化合物18-1，加入200.0mL DCM和0.1mL DMF,于0℃下逐滴加入草酰氯19.1g(150.7mmol,1.10eq)，滴加完毕后升至室温反应3h，得到化合物18-2的二氯甲烷溶液，无需后处理直接用于下一步。
(2)制备中间体化合物18-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000151
于0℃及氮气条件下，向步骤(1)得到的化合物18-2的二氯甲烷溶液中加入24g(137mmol,1.00eq)化合物18-3，再分批加入AlCl 318.3g(137mmol,1.00eq)，然后升至室温反应5h，反应完毕后将反应液降温至0℃，加入200mL稀盐酸，再加入饱和食盐水，收集有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液减压蒸馏浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～50:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，减压干燥，得到42.8g化合物18-4，为白色固体，收率为83％。
(3)制备中间体化合物18-5
Figure PCTCN2020073013-appb-000152
取42.8g(113.7mmol,1.00eq)化合物18-4，加入350.0mL乙腈，在20℃及氮气条件下加入Et 3SiH 53g(515.3mmol,4.00eq)，然后在25℃及氮气条件下逐滴加入BF 3·Et 2O32.3g(227.4mmol,2.00eq)，将得到的混合物于25℃反应12h，反应完后，向反应液中加 入300.0mL饱和NaHCO 3水溶液，用MTBE萃取，收集的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚，得到35.9g化合物18-5，收率为87.0％。
(4)制备中间体化合物18-7
Figure PCTCN2020073013-appb-000153
称取35.9g(98.9mmol,1.00eq)化合物18-5，加入550mL重蒸THF溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入35.6mL(2.5M,1.00eq)n-BuLi的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌0.3h，然后逐滴加入含53.2g(98.9mmol,1.00eq)化合物18-6的四氢呋喃溶液(用100.0mL重蒸THF配制)，继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用MTBE萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到61g化合物18-7，收率为75％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.28-7.34(m,15H),7.17(d,1H),7.08(dd,2H),6.92-6.95(m,6H),6.72(d,1H),6.68(dd,2H),4.62(s,8H),3.98(s,2H),3.60-3.69(m,5H),3.40-3.50(m,1H),3.34(t,4H),2.85(t,4H),2.28(s,3H)。m/z:822.40。
(5)制备中间体化合物18-8
Figure PCTCN2020073013-appb-000154
称取61g(74.2mmol,1.00eq)化合物18-7，加入400.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于室温及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 10.3g(89mmol,1.20eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 12.6g(89mmol,1.20eq)，升至室温搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入200.0mL饱和碳酸氢钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到40.1g化合物18-8，收率为67％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.28-7.34(m,15H),7.17(d,1H),7.08(dd,2H),6.92-6.95(m,6H),6.72(d,1H),6.68(dd,2H),4.62(s,8H),3.92-4.00(m,1H),3.98(s,2H),3.60-3.69(m,5H),3.40-3.50(m,1H),3.34(t,4H),2.85(t,4H),2.28(s,3H)。m/z:806.41。
(6)制备化合物18
取40.1g(49.7mmol,1.00eq)化合物18-8和400.0mL乙酸乙酯，在搅拌条件下混合均匀，然后于氩气条件下加入Pd/C 7.4g(有效成分含量10％)，对反应体系抽真空充氢气， 在30psi氢气及20℃条件下反应12h，反应后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*50mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)甲酸水溶液-乙腈，30min内乙腈的体积百分数由20％逐渐上升至60％)，得到7.09g化合物18，为白色固体，收率为32％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：7.17(d,1H),7.08(dd,2H),6.95(d,1H),6.72(d,1H),6.68(dd,2H),3.92-4.00(m,1H),3.98(s,2H),3.60-3.69(m,5H),3.40-3.50(m,1H),3.34(t,4H),2.85(t,4H),2.28(s,3H)。m/z:446.22。
实施例19：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2,6-二羟基-4-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯 基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫代吡喃-3,4,5-三醇(化合物19)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000155
(1)制备中间体化合物19-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000156
称取20g(54.8mmol,1.0eq)化合物19-1，加入100mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入82mL(2.0M,3.0eq)正丁基锂的四氢呋喃溶液，在同样条件下搅拌0.5h，再逐滴加入含30.3g(54.8mmol,1.0eq)化合物19-2的四氢呋喃溶液(用50.0mL重蒸THF配制)，然后继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到26.7g化合物19-3，收率为58％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.27-7.36(m,15H),7.12(dd,2H),6.92-6.94(m,5H),6.86(dd,2H),6.47(d,2H),5.06(br s,1H),4.62(s,8H),4.28(d,2H),4.12-4.16(m,1H),3.98 (s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,2H),2.60-2.65(m,2H)。m/z:840.33。
(2)制备中间体化合物19-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000157
称取26.7g(31.8mmol,1.0eq)化合物19-3，加入200.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 4.4g(38.2mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 5.4g(38.2mmol,1.2eq)，然后升至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入100.0mL饱和氯化钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到14.4g化合物19-4，为白色固体，收率为55％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.27-7.36(m,15H),7.12(dd,2H),6.92-6.94(m,5H),6.86(dd,2H),6.47(d,2H),4.62(s,8H),4.52-4.54(m,1H),4.28(d,2H),4.12-4.16(m,1H),3.98(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,2H),2.60-2.65(m,2H)。m/z:824.34。
(3)制备化合物19
称取14.4g(17.5mmol,1.0eq)化合物19-4，加入100.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入4.3g Pd/C(有效成分含量10％)，对反应体系抽真空充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应12h，反应后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，40min内乙腈体积百分数由20％逐渐上升至80％)，得到3g化合物19，为白色固体，收率为37％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.12(dd,2H),6.86(dd,2H),6.47(d,2H),4.52-4.54(m,1H),4.28(d,2H),4.12-4.16(m,1H),3.98(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.80-3.82(m,2H),3.61-3.63(m,2H),2.60-2.65(m,2H)。m/z:464.15。
实施例20：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-乙氧苄基)-2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-硫 代吡喃-3,4,5-三醇(化合物20)的制备
Figure PCTCN2020073013-appb-000158
Figure PCTCN2020073013-appb-000159
(1)制备中间体化合物20-3
Figure PCTCN2020073013-appb-000160
称取53g(213.4mmol,1.0eq)化合物20-1，加入265mL重蒸四氢呋喃溶解，得到溶液；于-70℃及N 2条件下向上述溶液中逐滴加入106.6mL(2.0M,1.0eq)LDA的四氢呋喃溶液，同样条件下搅拌0.5h，再逐滴加入含118g(213.4mmol,1.0eq)化合物20-2的四氢呋喃溶液(用100.0mL重蒸THF配制)，然后继续在同样条件下搅拌1h，将反应液倾倒入饱和NH 4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到109.5g化合物20-3，收率为64％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.29-7.35(m,15H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.94(m,5H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,2H),4.62(s,8H),4.02(q,2H),3.98(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,2H),1.35(t,3H)。m/z:802.31。
(2)制备中间体化合物20-4
Figure PCTCN2020073013-appb-000161
称取109.5g(136.6mmol,1.0eq)化合物20-3，加入700.0mL二氯甲烷溶解，得到溶液；于20℃及氮气条件下向上述溶液中加入Et 3SiH 19g(163.9mmol,1.2eq)，降温至0℃，逐滴加入BF 3·Et 2O 23.3g(163.9mmol,1.2eq)，然后升至20℃搅拌2h，反应完全后，将反应液倾倒入500.0mL饱和氯化钠水溶液中，收集二氯甲烷相，减压蒸馏得到粗品；粗品过硅胶柱，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:1～5:1(V/V)，根据TLC跟踪检测结果，调整流动相的比例，得到64.5g化合物20-4，为白色固体，收率为60％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.29-7.35(m,15H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.94(m,5H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,2H),4.62(s,8H),4.52-4.54(m,1H),4.02(q,2H), 3.98(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,2H),1.35(t,3H)。m/z:786.32。
(3)制备化合物20
称取64.5g(82mmol,1.0eq)化合物20-4，加入500.0mL甲醇溶解，得到溶液；于氩气条件下向上述溶液中加入20g Pd/C(有效成分含量10％)，对反应体系抽真空充氢气，在50℃及50psi氢气条件下反应24h，反应后抽滤，将滤液浓缩，浓缩物过prep-HPLC(制备型HPLC)(色谱柱：Phenomenex luna C18,250mm*100mm,i.d.10μm；流动相：0.1％(W/W)三氟乙酸水溶液-乙腈，30min内乙腈体积百分数由25％逐渐上升至53％)，得到15.02g化合物20，为白色固体，收率为43％。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)，δ：7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,2H),4.52-4.54(m,1H),4.02(q,2H),3.98(s,2H),3.84-3.87(m,4H),3.61-3.63(m,2H),1.35(t,3H)。m/z:426.13。
试验例1：评价本发明糖苷类衍生物对I型糖尿病的治疗作用
四氧嘧啶(ALX)用生理盐水配成浓度为7mg/ml的ALX溶液。健康ICR小鼠适应性喂养3d，第3天禁食不禁水12～16h，一次性尾静脉注射ALX溶液(30s内完成)，注射剂量为70.0mg/kg，诱导I型糖尿病动物模型，注射后正常喂养2d，第3天小鼠禁食不禁水12～16h，于注射ALX 72h后，自尾尖取血，采用三诺安稳免调码快速血糖仪测定空腹血糖浓度(FGB)(即给药前血糖浓度)，以FGB值在11.1mmol/L～25.0mmol/L之间的视为造模成功的I型糖尿病小鼠，用于实验。
挑选出造模成功的I型糖尿病小鼠，进行随机分组，分为22组，每组4只，雌雄各半，包括糖尿病模型组G2、二甲双胍组G3(阳性对照，200mg/kg)及本发明糖苷类衍生物各给药组G4～G23。同批4只雌雄各半的健康、血糖正常小鼠作空白对照组G1。
分组后第二天开始口服灌胃给药，每天1次，连续给药7d，模型组和空白对照组均给予纯化水，第7天给药1h后采用快速血糖仪测定小鼠的空腹血糖浓度(FGB)(即给药后血糖值)，结果以单位mmol·L -1表示，测试结果见表1。
表1
Figure PCTCN2020073013-appb-000162
Figure PCTCN2020073013-appb-000163
Figure PCTCN2020073013-appb-000164
注：①：与空白对照组相比，P＜0.01；②：与模型组相比，P＜0.05；③：与模型组相比，P＜0.01。
从表中可以看出，针对四氧嘧啶致ICR小鼠I型糖尿病模型，阳性对照组(二甲双胍组)及本发明糖苷类衍生物给药组均具有降低血糖的作用。
试验例2：评价本发明糖苷类衍生物对II型糖尿病的治疗作用
健康大鼠适应性喂养一周后，给予高脂高糖饲料喂养4周，然后禁食不禁水12h，以30mg/kg剂量腹腔注射2％链脲佐霉素(STZ)溶液，继续高脂高糖饲料喂养3d，之后禁食12h，采用毛细玻璃管从大鼠内眦静脉取血200μL，采用快速血糖仪测定大鼠空腹血糖值(FBG)(即给药前血糖值)，以空腹血糖值16.7mmol·L -1～25mmol·L -1作为判断II型糖尿病造模成功的判断标准。
随机选取造模成功的II型糖尿病模型大鼠，分为29组，每组4只，雌雄各半，包括模型组T2、达格列净组T3(阳性对照组)及本发明糖苷类衍生物各给药组T4～T30，空白对照组T1(同批4只雌雄各半的健康、血糖正常大鼠)。其中，本发明糖苷类衍生物各给药组T4～T30和达格列净组T3大鼠每天灌胃给予相应剂量的药物(溶于0.4％羧甲基纤维素钠(CMCNa))，而空白对照组T1和II型糖尿病模型组T2大鼠则每天灌胃给予同等容积的0.4％CMCNa，每天给药1次，连续给药2周，分别测定给药1周后及给药2周后的空腹血糖值(FBG)，即给药后血糖值，测定结果见表2。
表2
Figure PCTCN2020073013-appb-000165
Figure PCTCN2020073013-appb-000166
Figure PCTCN2020073013-appb-000167
注：与空白组相比： ◆P＜0.05； ◆◆P＜0.01；与模型组相比： ▼P＜0.05； ▼▼P＜0.01。
从结果可以看出：
使用高脂高糖饲料联合链脲佐菌素可构建大鼠Ⅱ型糖尿病模型，所有大鼠血糖升高，具有极显著差异，分组后组间无统计学意义差异。
给药1周及2周后，与模型组G2相比，本发明糖苷类衍生物高、中、低剂量组均具有显著降低血糖的作用；给药1周后，化合物1、化合物2、化合物6、化合物9的所有剂量，化合物3的高剂量，化合物4的高、中剂量，化合物11的高、中剂量，化合物12的高、中剂量及化合物17高剂量给药组的血糖值均低于达格列净组；给药2周后，化合物1的高、中剂量，化合物2的中、低剂量，化合物6的中剂量，化合物9的高、中剂量，化合物11的高、中剂量，化合物12的高、中剂量及化合物17的高剂量给药组的血糖值均低于达格列净组；这说明本发明糖苷类衍生物对II型糖尿病具有更显著的降低血糖效果。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (14)

  1. 式Ⅱ所示的化合物、其异构体或可药用盐，
    Figure PCTCN2020073013-appb-100001
    其中：
    A选自-O-、亚烷基和亚氨基；
    B选自-O-和-S-；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷基-C(O)-O-、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基、脂杂环氧基、羧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基、芳基、氰基和-NR 7R 7a，其中，所述烷基、烷氧基、烷基-C(O)-O-、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基、脂杂环基、脂杂环氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、环烷基、芳基和胺基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：烷氧基、烷基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基；
    R 7和R 7a各自独立地选自氢和烷基；
    R 9选自烷基、硅烷基、烷基酰基和脂杂环基，其中，所述烷基、硅烷基、烷基酰基和脂杂环基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、烷基、烷氧基、硝基和芳基；
    优选地，A选自-O-和C 1-6亚烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其异构体或可药用盐，其中，
    R 1选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、C 5-10芳基、卤素、C 3-8环烷基、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基，其中，所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、C 5-10芳基、C 3-8环烷基、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、卤素、C 1-6烷基、羟基、氨基和羧基；
    优选地，R 1选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳氧基、5-10元杂芳基、卤素、5-10元脂杂环基和5-10元脂杂环氧基，其中，所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 5-10芳氧基和5-10元脂杂环基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 1-6烷氧基、卤素和C 1-6烷基；
    更优选地，R 1选自C 1-6烷氧基、被C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-C(O)-O-、卤代的C 1-6烷基、卤代的苯氧基、嘧啶氧基、噻吩基、卤素、被C 1-6烷基取代的哌嗪基、四氢呋喃基氧基；
    进一步优选地，R 1选自乙氧基、
    Figure PCTCN2020073013-appb-100002
    三氟甲基、
    Figure PCTCN2020073013-appb-100003
    氟、异丙氧基、
    Figure PCTCN2020073013-appb-100004
    Figure PCTCN2020073013-appb-100005
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其异构体或可药用盐，其中，
    R 2选自氢、羟基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基、任选地被卤代的烷基、芳基、杂芳基和卤素；
    优选地，R 2选自氢和C 1-6烷氧基；
    更优选地，R 2选自氢和乙氧基。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其异构体或可药用盐，其中，
    R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基、杂芳基和氰基，其中，所述烷基、烷氧基、环烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代；
    优选地，R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-8元环烷基和氰基，其中，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和3-8元环烷基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其异构体或可药用盐，其中，
    R 3选自氢和卤素；
    优选地，R 3选自氢、氟和氯。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其异构体或可药用盐，其中，
    R 4选自氢、卤素、羟基和卤代的C 1-6烷基；
    优选地，R 4选自氢、氟、羟基和三氟甲基；
    更优选地，R 4选自氢、氟和羟基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其异构体或可药用盐，其中，
    R 5选自氢、卤素和羟基；
    优选地，R 5选自氢、氟和羟基。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其异构体或可药用盐，其中，
    R 6为氢。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其异构体或可药用盐，其中，
    R 9选自C 1-6烷基、硅烷基、C 1-6烷基酰基和5-10元脂杂环基，其中，所述C 1-6烷基和硅烷基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：C 5-10芳基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基；
    优选地，R 9选自C 1-6烷基、C 5-10芳基取代的C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 3Si-、C 1-6烷基酰基、5-10元脂杂环基和C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    更优选地，R 9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、苄基、三甲基硅基、甲酰基、乙酰基、四氢呋喃基、甲氧甲基和叔丁基二甲基硅基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、其异构体或可药用盐，其中，所述化合物或其异构体选自：
    Figure PCTCN2020073013-appb-100006
    Figure PCTCN2020073013-appb-100007
  11. 一种制备权利要求1至10中任一项所述化合物、其异构体或可药用盐的方法，包括如下步骤：
    将式III所示化合物、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行反应，得到权利要求1至10 中任一项所述化合物、其异构体或可药用盐；
    Figure PCTCN2020073013-appb-100008
    其中，A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 9的定义如权利要求1至10任一项中所述。
  12. 根据权利要求11所述的方法，其中，式III所示的化合物由包括如下步骤的方法制得：
    将式IV所示化合物与式V所示化合物反应，得到式III所示化合物；
    Figure PCTCN2020073013-appb-100009
    其中，
    A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 9的定义如权利要求1至10任一项中所述；
    R 8选自氢、卤素、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中，所述烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：卤素、烷基和烷氧基。
  13. 权利要求1至10中任一项所述的化合物、其异构体或可药用盐在制备式Ⅰ所示的化合物中的应用；
    Figure PCTCN2020073013-appb-100010
    其中，
    A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6的定义如权利要求1至10任一项中所述。
  14. 权利要求1至10中任一项所述的化合物、其异构体或可药用盐，用于制备式Ⅰ所示的化合物；
    Figure PCTCN2020073013-appb-100011
    其中，
    A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6的定义如权利要求1至10任一项中所述。
PCT/CN2020/073013 2019-01-24 2020-01-19 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用 WO2020151620A1 (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910065991.4 2019-01-24
CN201910065991.4A CN111471032B (zh) 2019-01-24 2019-01-24 一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用
CN201910336845.0A CN111840271B (zh) 2019-04-25 2019-04-25 一种糖苷类衍生物新用途
CN201910336845.0 2019-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020151620A1 true WO2020151620A1 (zh) 2020-07-30

Family

ID=71736757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/073013 WO2020151620A1 (zh) 2019-01-24 2020-01-19 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020151620A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1989132A (zh) * 2004-07-27 2007-06-27 中外制药株式会社 新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
CN101103013A (zh) * 2005-01-07 2008-01-09 大正制药株式会社 1-硫代-d-葡萄糖醇衍生物
JP2008031161A (ja) * 2006-07-06 2008-02-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤
CN102656165A (zh) * 2009-10-20 2012-09-05 诺瓦提斯公司 糖苷衍生物及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1989132A (zh) * 2004-07-27 2007-06-27 中外制药株式会社 新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
CN101103013A (zh) * 2005-01-07 2008-01-09 大正制药株式会社 1-硫代-d-葡萄糖醇衍生物
JP2008031161A (ja) * 2006-07-06 2008-02-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤
CN102656165A (zh) * 2009-10-20 2012-09-05 诺瓦提斯公司 糖苷衍生物及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6947644B2 (ja) 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物
KR102057877B1 (ko) 질소함유 헤테로고리 유도체 및 그의 약물에서의 용도
CN107793411B (zh) 异喹啉酮类化合物及作为抗病毒药物的应用
WO2021027911A1 (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
WO2020063824A1 (zh) 硝羟喹啉前药及其用途
WO2021213317A1 (zh) Hpk1抑制剂及其制备方法和用途
CN102234287B (zh) 硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途
EP2350039A1 (en) Viral polymerase inhibitors
WO2017000379A1 (zh) 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2010102512A1 (zh) C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114728967A (zh) 作为jak抑制剂的三并杂环类化合物及其应用
EP3228615A1 (en) Dihydronaphthalene derivative
CN102653522B (zh) ω-羧基取代的二苯基硫脲类化合物及其制备方法和用途
WO2020151620A1 (zh) 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用
WO2020151623A1 (zh) 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用
WO2020151621A1 (zh) 化合物、其制备方法及医药用途
RU2194049C2 (ru) Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
CN103965168A (zh) 芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
CN113698390B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2022222911A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
WO2022161166A1 (zh) 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111471032B (zh) 一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用
CN113717174A (zh) 肿瘤靶向性抗耐药o6-噻吩甲基鸟嘌呤-吲哚醌-氯乙基亚硝基脲联合分子及其制备方法
CN109280068B (zh) 3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20745749

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20745749

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1