CN109280068B - 3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法 - Google Patents
3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种3β‑羟基‑麦角甾‑5‑烯甾类衍生物的新的合成方法。包括以下步骤:①以豆甾醇1‑a为起始原料,通过多步反应制备获得中间体醛类化合物1‑b;②由化合物1‑b出发经wittig反应得化合物1‑c;③化合物1‑c经还原反应制备得到化合物1‑d;④化合物1‑d经亲核加成反应得到化合物1;⑤由化合物1制备得到3β‑羟基‑麦角甾‑5‑烯甾类化合物。与现有技术相比,该方法实现了从豆甾醇大量、高效制备该类化合物;不但其合成原料简单易得,合成过程操作简单,而且产率较高。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,具体的,涉及一类3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法。
背景技术
代谢综合症多由人体新陈代谢不正常引起,临床症状表现为高血压、高血糖、高血脂、动脉粥样硬化以及肥胖等。代谢综合症的病理基础为糖、脂肪和蛋白质代谢失常,虽然不会直接危及生命,但却可以诱发其它严重威胁生命安全的疾病。根据作用靶点的不同,临床上用于治疗代谢综合症疾病的药物也分为很多种类,例如用于降压的ACE抑制剂培哚普利,用于降脂的贝特类药物利贝特及他汀类药物辛伐他汀,用于减肥的胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他等。随着现代生活节奏的不断加快,代谢综合症疾病的发病几率呈现逐年递增的趋势。
高脂血症(hyperlipidemia)是代谢综合症中危害性相当大的一类病症。高脂血症是指,由于脂肪代谢异常或脂肪转运异常而导致血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及总脂质等浓度超过正常标准。高血脂症的主要危害是导致动脉粥样硬化,进而导致众多的相关疾病。其中,最常见的一种致命性疾病就是冠心病;严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎,是另一致命性疾病。此外,高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。因此,研制与开发具有全新作用靶点的新型降血脂药物不但具有重要的社会意义,也将产生巨大的经济效益。
肝脏是脂质代谢的主要器官,多种基因和蛋白参与脂质代谢的调节。肝X受体(liver X-activated receptor,LXR)是体内控制胆固醇的转运、吸收和分解的感受器,是细胞核受体超家族的成员之一,包括两种同源亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRα的表达具有组织特异性,它主要表达在肝脏、肠、肾和巨噬细胞,其中在肝脏表达最高,而LXRβ几乎在所有组织中都有表达,其中在脑表达最高。LXRs被内源性配体氧化甾醇或人工合成配体激活后,先与RXR形成异二聚体,再与其靶基因的LXR调控元件结合,通过转录调节调控胆固醇的代谢、储存、吸收和转运,从而维持甾醇和脂肪酸代谢平衡。此外,LXRs也参与糖代谢调节,活化的LXRs可通过抑制肝脏糖异生而改变II型糖尿病动物的血糖水平。因此, LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化和II型糖尿病的新靶点(吴静等,“LXRs在脂质代谢中的作用”,生理科学进展,2004年,第35卷第1期,第69-72页)。
目前LXR激动剂有甾类激动剂和人工合成的非甾类激动剂。由于LXRα和LXRβ同源性较高,大多数LXR激动剂是LXRα/β双激动剂。它们在发挥降血脂等药效的同时,常造成甘油三酯升高和脂肪肝等副作用。这是由于LXRα是肝脏中调节脂肪合成的主要形式,被激活后能上调肝脏SREBP-lc基因表达导致。因此,选择性激活LXRβ亚型而不激活LXRα亚型,可以达到预期的促进胆固醇向体外排泄而不增加患上脂肪肝风险的目的。发明专利CN102861023公开了“一种马尾藻甾醇的用途”,该发明公开了结构如式I所示的马尾藻甾醇用于制备LXR激动剂的用途,尤其是24(S)-马尾藻甾醇作为肝X受体(liver X receptos,简称LXRs)β激动剂的用途。然而,该发明所述的24(S)-马尾藻甾醇对LXRβ的选择性不高,并且24(S)-马尾藻甾醇需要从马尾藻属植物中提取,难以大量获得;此外,24(S)-马尾藻甾醇化学合成制备的难度很大,至今尚未见报道,从而极大的限制了其作为药物开发的用途。
根据文章报道,3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物为NMDA(NR1a/NR2A)受体的激动剂,可用于调节脑兴奋性以预防和治疗CNS相关的病症。(The Journal of Neuroscience,October 30, 2013·33(44):17290–17300)目前,尚没有关于3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物在制备用于预防或治疗LXRβ相关代谢综合症中的新用途的报道。而且,现有技术中针对3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物的合成方法步骤繁琐,原料难以得到,产率较低。
发明内容
本发明提供了一种3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物和药学上可接受的化学保护形式或者前药的新的合成方法。该方法实现了从豆甾醇大量、高效制备该类化合物;不但其合成原料简单易得,合成过程操作简单,而且产率较高。
本发明的技术方案:一种通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物和其药学上可接受的化学保护形式或者前药的制备方法。
其中,R1为氢、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基;R2为氢、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基;以上基团任选被取代,典型的取代基包括但不限于卤素、羟基、羧基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅氧基或甲基。
上述通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物,具体为以下化合物:
其中,上述通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)由豆甾醇1-a出发,通过多步反应得到醛类化合物1-b,具体操作为:
①0~25℃下,将豆甾醇分批加入pH=7~14的含有锇酸钾、氧化剂A的有机溶剂-水混合溶液中,反应10~20h;所述的锇酸钾和豆甾醇的摩尔比为1:1~1:100,所述豆甾醇和氧化剂A的摩尔比为1:1~1:10;所述氧化剂A为N-甲基吗啉氧化物(NMO)或吡啶氧化物;所述的有机溶剂-水混合溶液中有机溶剂和水的体积比为50:1~5:1;所述有机溶剂为醚类溶剂或醇类溶剂;所述醚类溶剂为二氧六环,所述醇类溶剂为叔丁醇。所述pH=7~14的碱性条件是通过加入适量有机碱或无机碱实现;所述有机碱为吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺;所述无机弱碱为碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钠或碳酸铯。
②步骤①反应结束后,加入还原剂,有机溶剂萃取,萃取液经干燥、浓缩后得到中间体双羟化产物;所述还原剂为亚硫酸钠。
③将步骤②得到的中间体双羟化产物,降温至-25~25℃,加入适量氧化剂,搅拌反应4~6h;所述的中间体双羟化产物与氧化剂的摩尔比为1:1~1:10所述的氧化剂为高碘酸钠、醋酸铅或过氧单磺酸钾。
④步骤③反应结束后,加入还原剂,有机溶剂萃取,萃取液经干燥、浓缩后得到(3β,20S)-3- 羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b;所述还原剂为亚硫酸钠。
(2)由化合物1-b出发经wittig反应得化合物1-c,具体操作为:于化合物1-b的氯代烃溶液中,加入乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,惰性气体保护下,室温搅拌10~24h;反应结束后,层析纯化得白色固体1-c;所述氯代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯等;所述惰性气体为氮气;所述层析纯化采用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚-乙酸乙酯体系。
(3)由化合物1-c出发经还原反应得化合物1-d,具体操作为:于化合物1-c的酯类或醇类溶剂的溶液中,加入含钯催化剂,通入氢气,常温搅拌约12~24h;反应结束后,过滤将含钯催化剂去除,直接浓缩得到化合物1-d;所述的酯类或醇类溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯或甲酸乙酯;所述含钯催化剂为Pd/C、氢氧化钯或钯黑。
(4)由化合物1-d出发经得化合物1,具体操作为:-25~25℃下,于化合物1-d的醚类溶剂的溶液中,惰性气体保护下加入甲基锂(MeLi),常温搅拌1~2h;反应结束后,加入饱和氯化铵溶液淬灭,纯化处理得到化合物1;所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六环;纯化处理的具体步骤为:加入有机溶剂萃取,萃取液经干燥、浓缩得到粗品,之后进行重结晶,得到化合物1。
(5)化合物1分别经消除反应得到化合物2;经取代反应得到化合物3、化合物7;经酯化反应得到化合物4、化合物5、化合物6、化合物8、化合物9、化合物11、化合物13和化合物15;经环氧反应得到化合物16;由化合物9酯化反应得到化合物10;由化合物11消除反应得到化合物12,由化合物11酯化反应得到化合物14;从而得到上述应用中所述的如通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物。
其中,由化合物1经消除反应得到化合物2的具体操作步骤为:将适量化合物1溶于二氯甲烷中,-25~25℃下加入三氟化硼-乙醚溶液,升至室温,反应1~5h;反应完毕后淬灭,萃取,洗涤,浓缩,纯化得到化合物2。
由化合物1经取代反应得到化合物3的具体操作步骤为:依次将适量化合物1,咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入到二氯甲烷中,室温搅拌10~20h;洗涤,浓缩,纯化得到化合物3。
由化合物1经酯化反应得到化合物4的具体操作步骤为:依次将适量化合物1,三氟乙酸酐,碘,二氯甲烷加入反应瓶,室温下搅拌5~12h;洗涤,萃取,浓缩,纯化得到化合物4。
由化合物1经酯化反应得到化合物5的具体操作步骤为:将适量化合物1,丁二酸酐和 4-二甲氨基吡啶加入到二甲基亚砜中,100~150℃的温度条件下反应10~20h;反应完毕后淬灭,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物5。
由化合物1经酯化反应得到化合物6的具体操作步骤为:将适量化合物1,苯甲酸,4- 二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应10~20h;洗涤,浓缩,纯化得化合物6。
由化合物1经取代反应得到化合物7的具体操作步骤为:依次将适量化合物1,氰化钠, Br(CH2)5OTBS,四氢呋喃加入反应瓶中,40~65℃的温度条件下搅拌10~20h;调节pH值为 6.0~7.0,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物7。
由化合物1经酯化反应得到化合物8的具体操作步骤为:将适量化合物1,Boc-L-脯氨酸, 4-二甲氨基吡啶和EDCI加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应10~20h,洗涤,浓缩,纯化得化合物8。
由适量化合物1经酯化反应得到化合物9的具体操作步骤为:依次将适量化合物1,醋酸酐,吡啶加入到反应瓶中,常温下搅拌4~10h;调节pH值为6.0~7.0,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物9。
由化合物9经酯化反应得到化合物10的具体操作步骤为:依次将适量化合物9,三乙胺,乙酰氯,二氯甲烷加入到反应瓶中,室温下搅拌1~5h;调节pH值为6.0~7.0,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物10。
由化合物1经酯化反应得到化合物11的具体操作步骤为:依次将适量化合物1,对甲苯磺酰氯,4-二甲氨基吡啶,吡啶加入到反应瓶中,在-25~25℃的温度条件下搅1~10h;调节 PH值为6.0~7.0,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物11。
由化合物11经消除反应得到化合物12的具体操作步骤为:将适量化合物11和4-甲苯磺酸一水合物加入甲苯中,50~100℃的温度条件下反应1~10h;萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物12。
由化合物1经消除反应得到化合物13的具体操作步骤为:依次将化合物1,甲基磺酰氯,二氯甲烷加入到反应瓶中,在-25~25℃的温度条件下搅拌1~10h;调节pH值为6.0~7.0,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物13。
由化合物11经酯化反应得到化合物14的具体操作步骤为:依次将化合物11,三乙胺,乙酰氯加入到干燥的二氯甲烷中,室温下反应10~60min,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物 14。
由化合物1经酯化反应得到化合物15的具体操作步骤为:依次将化合物1,三乙胺,4- 二甲氨基吡啶,氯甲酸苄酯和二氯甲烷加入到反应瓶中,室温下搅拌6~15h;调节pH值为 6.0~7.0,萃取,洗涤,浓缩,纯化得化合物15。
由化合物1经环氧化反应得到化合物16的具体操作步骤为:依次将化合物1、间氯过氧苯甲酸和二氯甲烷加入到反应瓶中,-25~25℃的温度条件下搅拌2~8h,反应完毕后经纯化处理得化合物16。
本发明的有益效果:本发明提供了一种3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物和药学上可接受的化学保护形式或者前药的新的合成方法。与现有技术相比,该方法实现了从豆甾醇大量、高效制备该类化合物;不但其合成原料简单易得,合成过程操作简单,而且产率较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1-1:化合物1的合成
(1)中间体1-b的合成
①依次将89mg二水合锇酸钾、383mg吡啶、1.14gNMO加入至70ml二氧六环-水(体积比为10:1)混合溶液中,剧烈搅拌约4h,有明显的两相分界,底层为亮黄色,室温下,分批加入1.0g豆甾醇1-a,整个反应液保持室温继续搅拌20h。②反应完毕后,加入亚硫酸钠溶液,经过乙酸乙酯萃取,有机层先后经氢氧化钾溶液、盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤后,干燥,浓缩得到中间体双羟化产物。③上述中间体粗品,降温至0℃,加入2.07g 高碘酸钠,反应液搅拌4~6h。④反应完毕后经亚硫酸钠洗涤,乙酸乙酯萃取,有机相再经饱和食盐水洗涤,干燥得到粗品,重结晶(乙酸乙酯:正己烷=1:6)得到320mg白色固体1-b(40%)。
(2)中间体1-c的合成
依次将320mg 1-b、1.35g乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,20ml二氯甲烷加入到50mL的反应瓶中,氮气保护,常温搅拌约36h,反应完毕后反应液直接浓缩完毕,柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到310mg白色固体1-c(80%)。
(3)中间体1-d的合成
依次将310mg 1-c、83mg Pd/C、10ml乙酸乙酯加入到25mL的反应瓶中,氢气球加压,常温搅拌约24h,反应完毕后抽滤,滤液直接浓缩得到310mg白色固体1-d(100%)。
(4)化合物1的合成
依次将310mg 1-d、10ml无水四氢呋喃加入到25mL的反应瓶中,氮气保护,保持0℃下滴加1.6M MeLi乙醚溶液(2.5mL,3:.85mmol),后缓慢升温至常温搅拌约2h。反应完毕后,反应液经过滴加饱和氯化铵溶液淬灭,加入乙酸乙酯进行萃取,有机相经过饱和食盐水洗涤、干燥,浓缩得到白色粗品。粗品经过重结晶(乙酸乙酯:正己烷=1:6),得到180mg化合物1(60%)。
实施例1-2:化合物1的合成
与实施例1-1不同的是,
(1)中间体1-b的合成
①依次将45mg二水合锇酸钾、489mg三乙胺、2.85gNMO加入至70ml二氧六环-水混合溶液(体积比30:1)中,剧烈搅拌约4h,降温至0℃,加入1.0g豆甾醇1-a,保持温度继续搅拌12h;步骤②处理得到中间体粗品;③降温至5℃,加入6.29g醋酸铅,反应液搅拌 6h;步骤④处理得到32mg 1-b。
(2)中间体1-c的合成
依次将步骤(1)得到的1-b、135mg乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,2ml三氯甲烷加入到反应瓶中,氩气保护,常温搅拌约12h,反应完毕后,处理得到31mg白色固体1-c(80%)。
(3)中间体1-d的合成
依次将1-c、6mg氢氧化钯、2ml乙醇加入到反应瓶中,氢气球加压,常温搅拌15h,反应完毕后处理得到31mg白色固体1-d(98%)。
(4)化合物1的合成
依次将1-d、5ml无水乙醚加入到反应瓶中,氩气保护,保持-5℃下滴加MeLi,后缓慢升温至常温搅拌1h。反应完毕后,处理得到15mg化合物1(55%)。
实施例1-3:化合物1的合成
与实施例1-1不同的是,
(1)中间体1-b的合成
①依次将18mg二水合锇酸钾、625mg二异丙基乙基胺、2.28gNMO加入至70ml叔丁醇-水混合溶液(体积比40:1)中,剧烈搅拌约4h,降温至5℃,加入1.0g豆甾醇1-a,保持温度继续搅拌15h;步骤②处理得到中间体粗品;③降温至15℃,加入14.8g过氧单磺酸钾,反应液搅拌5.5h;步骤④处理得到80mg 1-b。
(2)中间体1-c的合成
依次将步骤(1)得到的1-b、0.35g乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,10ml二氯甲烷加入到反应瓶中,氮气保护,常温搅拌约18h,反应完毕后,处理得到70mg白色固体1-c(70%)。
(3)中间体1-d的合成
依次将1-c、20mg钯黑、5ml乙酸乙酯加入到反应瓶中,氢气球加压,常温搅拌18h,反应完毕后处理得到35mg白色固体1-d(50%)。
(4)化合物1的合成
依次将1-d、5ml异丙醚加入到反应瓶中,氮气保护,保持5℃下滴加MeLi,后缓慢升温至常温搅拌1.5h。反应完毕后,处理得到18mg化合物1(55%)。
实施例1-4:化合物1的合成
与实施例1-1不同的是,
(1)中间体1-b的合成
①依次将11mg二水合锇酸钾、668mg碳酸钾、1.71gNMO加入至70ml二氧六环-水混合溶液(体积比50:1)中,剧烈搅拌约4h,降温至10℃,加入1.0g豆甾醇1-a,保持温度继续搅拌19h;步骤②处理得到中间体粗品;③降温至25℃,加入520mg高碘酸钠,反应液搅拌5h;步骤④处理得到32mg 1-b。
(2)中间体1-c的合成
依次将步骤(1)得到的1-b、135mg乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,20ml氯苯加入到反应瓶中,氩气保护,常温搅拌24h,反应完毕后,处理得到31mg白色固体1-c(80%)。
(3)中间体1-d的合成
依次将1-c、8.3mg Pd/C、2ml甲酸乙酯加入到反应瓶中,氢气球加压,常温搅拌20h,反应完毕后处理得到31mg白色固体1-d(100%)。
(4)化合物1的合成
依次将1-d、2ml四氢呋喃加入到反应瓶中,氩气保护,保持15℃下滴加MeLi,后缓慢升温至常温搅拌2h。反应完毕后,处理得到18mg化合物1(60%)。
实施例1-5:化合物1的合成
与实施例1-1不同的是,
(1)中间体1-b的合成
①依次将9mg二水合锇酸钾、513mg碳酸钠、1.14gNMO加入至70ml二氧六环-水混合溶液(体积比5:1)中,剧烈搅拌约4h,降温至15℃,加入1.0g豆甾醇1-a,保持温度继续搅拌17h;步骤②处理得到中间体粗品;③降温至-25℃,加入1.57g醋酸铅,反应液搅拌4.5h;步骤④处理得到16mg 1-b。
(2)中间体1-c的合成
依次将步骤(1)得到的1-b、68mg乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,2ml二氯甲烷加入到反应瓶中,氮气保护,常温搅拌30h,反应完毕后,处理得到15mg白色固体1-c(80%)。
(3)中间体1-d的合成
依次将1-c、8mg氢氧化钯、2ml乙酸乙酯加入到反应瓶中,氢气球加压,常温搅拌22h,反应完毕后处理得到15mg白色固体1-d(100%)。
(4)化合物1的合成
依次将1-d、10ml甲基叔丁基醚加入到反应瓶中,氮气保护,保持25℃下滴加MeLi,后缓慢升温至常温搅拌1h。反应完毕后,处理得到8mg化合物1(60%)。
实施例1-6:化合物1的合成
与实施例1-1不同的是,
(1)中间体1-b的合成
①依次将890mg二水合锇酸钾、406mg碳酸氢钠、570mgNMO加入至70ml叔丁醇-水混合溶液(体积比10:1)中,剧烈搅拌约4h,降温至20℃,加入1.0g豆甾醇1-a,保持温度继续搅拌14h;步骤②处理得到中间体粗品;③降温至-15℃,加入5.94g过氧单磺酸钾,反应液搅拌4h;步骤④处理得到160mg 1-b。
(2)中间体1-c的合成
依次将步骤(1)得到的1-b、675mg乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,20ml 1,2-二氯乙烷加入到反应瓶中,氩气保护,常温搅拌36h,反应完毕后,处理得到150mg白色固体1-c(80%)。
(3)中间体1-d的合成
依次将1-c、15mg钯黑、10ml乙酸甲酯加入到反应瓶中,氢气球加压,常温搅拌24h,反应完毕后处理得到150mg白色固体1-d(100%)。
(4)化合物1的合成
依次将1-d、10ml四氢呋喃加入到反应瓶中,氩气保护,保持-25℃下滴加MeLi,后缓慢升温至常温搅拌1.5h。反应完毕后,处理得到85mg化合物1(60%)。
实施例1-7:化合物1的合成
与实施例1-1不同的是,
(1)中间体1-b的合成
①依次将89mg二水合锇酸钾、1.58g碳酸铯、290mgNMO加入至70ml二氧六环-水混合溶液(体积比20:1)中,剧烈搅拌约4h,降温至25℃,加入1.0g豆甾醇1-a,保持温度继续搅拌13h;步骤②处理得到中间体粗品;③降温至-5℃,加入3.12g高碘酸钠,反应液搅拌5h;步骤④处理得到240mg 1-b。
(2)中间体1-c的合成
依次将步骤(1)得到的1-b、1.01g乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,20ml二氯甲烷加入到反应瓶中,氮气保护,常温搅拌36h,反应完毕后,处理得到230mg白色固体1-c(80%)。
(3)中间体1-d的合成
依次将1-c、61mg Pd/C、10ml甲醇加入到反应瓶中,氢气球加压,常温搅拌12h,反应完毕后处理得到230mg白色固体1-d(100%)。
(4)化合物1的合成
依次将1-d、10ml二氧六环加入到反应瓶中,氮气保护,保持-15℃下滴加MeLi,后缓慢升温至常温搅拌2h。反应完毕后,处理得到130mg化合物1(60%)。
表1.实施例1-1至1-7各反应步骤产物的表征结果
实施例2-1:化合物2的合成
将化合物1(38.8mg,0.1mmol)溶于干燥2ml二氯甲烷中,0℃下加入三氟化硼乙醚溶液 (30.0mg,0.1mmol),然后升至室温,反应2h。反应完毕后加入水淬灭,用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥并浓缩。将所得粗品经柱层析纯化(30%乙酸乙酯/石油醚) 得到化合物2(22.3mg,60%)。
实施例2-2:化合物2的合成
与实施例2-1不同的是,将化合物1溶于干燥二氯甲烷中,-25℃下加入三氟化硼乙醚溶液,然后升至室温,反应5h。处理得到化合物2(12mg,30%)。
实施例2-3:化合物2的合成
与实施例2-1不同的是,将化合物1溶于干燥二氯甲烷中,25℃下加入三氟化硼乙醚溶液,然后升至室温,反应1h。处理得到化合物2(18.3mg,50%)。
实施例2-4:化合物2的合成
与实施例2-1不同的是,将化合物1溶于干燥二氯甲烷中,-10℃下加入三氟化硼乙醚溶液,然后升至室温,反应3h。处理得到化合物2(22mg,59%)。
表2.实施例2-1至2-4产物的表征结果
实施例3-1:化合物3的合成
依次将化合物1(38.8mg,0.1mmol),咪唑(20.4mg,0.3mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (30mg,0.2mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中,室温搅拌16h。水洗(5mL),食盐水洗(5mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯=5/1),得到化合物3(35mg,70%)。
实施例3-2:化合物3的合成
与实施例3-1不同的是,依次将化合物1、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入到二氯甲烷中,室温搅拌10h。处理得到化合物3(30mg,60%)。
实施例3-3:化合物3的合成
与实施例3-1不同的是,依次将化合物1、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入到二氯甲烷中,室温搅拌20h。处理得到化合物3(35mg,70%)。
表3.实施例3-1至3-3产物的表征结果
实施例4-1:化合物4的合成
依次将化合物1(60mg,0.155mmol),三氟乙酸酐(0.2mL),碘(6.0mg,0.15eq),二氯甲烷(2mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在室温下搅拌8h,取样展板,原料有一点剩余。滴加饱和硫代硫酸钠溶液,加入乙酸乙酯20mL,然后,用饱和的食盐水溶液清洗,有机的相由无水的硫酸钠干燥。浓缩,后经层析柱分离得到化合物(20mg,30%)。
实施例4-2:化合物4的合成
与实施例4-1不同的是,依次将化合物1、三氟乙酸酐、碘和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在室温下搅拌12h,处理得到化合物(20mg,30%)。
实施例4-3:化合物4的合成
与实施例4-1不同的是,依次将化合物1、三氟乙酸酐、碘和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在室温下搅拌5h,处理得到化合物(13mg,19%)。
表4.实施例4-1至4-3产物的表征结果
实施例5-1:化合物5的合成
将化合物1(38.8mg,0.1mmol),丁二酸酐(15mg,0.15mmol)和4-二甲氨基吡啶(36.6 mg,0.3mmol)加入到二甲基亚砜(1mL)中,140℃反应16h.降至室温,用水淬灭(5mL),二氯甲烷萃取(5mL x 2)。结合有机相,水洗(5mL),食盐水洗(5mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇=7/1)得到化合物5(14.7mg,30%)。
实施例5-2:化合物5的合成
与实施例5-1不同的是,将化合物1、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到二甲基亚砜中, 100℃反应20h,处理得到化合物5(4.7mg,9%)。
实施例5-3:化合物5的合成
与实施例5-1不同的是,将化合物1、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到二甲基亚砜中,150℃反应10h,处理得到化合物5(14.5mg,29%)。
实施例5-4:化合物5的合成
与实施例5-1不同的是,将化合物1、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到二甲基亚砜中, 120℃反应18h,处理得到化合物5(12.2mg,24%)。
表5.实施例5-1至5-4产物的表征结果
实施例6-1:化合物6的合成
将化合物1(38.8mg,0.1mmol),苯甲酸(12.2mg,0.1mmol),4-二甲氨基吡啶(37mg,0.3 mmol)和EDCI(38mg,0.2mmol)加入到干燥的二氯甲烷(1mL)中,室温反应16h.用二氯甲烷(5mL)稀释,水洗(5mL),食盐水洗(5mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯=4/1)得到化合物6(30.5mg,62%)。
实施例6-2:化合物6的合成
与实施例6-1不同的是,将化合物1、苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和EDCI加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应10h,处理得到化合物6(27.5mg,56%)。
实施例6-3:化合物6的合成
与实施例6-1不同的是,将化合物1、苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和EDCI加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应20h,处理得到化合物6(30mg,60%)。
表6.实施例6-1至6-3产物的表征结果
实施例7-1:化合物7的合成
依次将化合物1(50mg,0.129mmol),氢化钠(30mg,1.2mmol),Br(CH2)5OTBS(145.2mg, 0.516mmol),四氢呋喃(2~3mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在50℃下搅拌12h,取样展板,原料有一点剩余。然后,滴加氯化铵水溶液,调节pH值为6.0~7.0,加入乙酸乙酯20mL,用饱和的食盐水溶液清洗,有机相由无水硫酸钠干燥。浓缩,后经层析柱分离得到化合物7 (30mg,40%)。
实施例7-2:化合物7的合成
与实施例7-1不同的是,依次将化合物1、氢化钠、Br(CH2)5OTBS和四氢呋喃加入到反应瓶中。反应在40℃下搅拌20h,处理得到化合物7(26mg,36%)。
实施例7-3:化合物7的合成
与实施例7-1不同的是,依次将化合物1、氢化钠、Br(CH2)5OTBS和四氢呋喃加入到反应瓶中。反应在65℃下搅拌10h,处理得到化合物7(29mg,39%)。
实施例7-4:化合物7的合成
与实施例7-1不同的是,依次将化合物1、氢化钠、Br(CH2)5OTBS和四氢呋喃加入到反应瓶中。反应在48℃下搅拌15h,处理得到化合物7(30mg,40%)。
表7.实施例7-1至7-4产物的表征结果
实施例8-1:化合物8的合成
将化合物1(38.8mg,0.1mmol),Boc-L-脯氨酸(12.2mg,0.1mmol),4-二甲氨基吡啶(37 mg,0.3mmol)和EDCI(38mg,0.2mmol)加入到干燥的二氯甲烷(1mL)中,室温反应16h.用二氯甲烷(5mL)稀释,水洗(5mL),食盐水洗(5mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)得到化合物8(40mg,68%)。
实施例8-2:化合物8的合成
与实施例8-1不同的是,将化合物1、Boc-L-脯氨酸、4-二甲氨基吡啶和EDCI加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应20h,处理得到化合物8(42mg,71%)。
实施例8-3:化合物8的合成
与实施例8-1不同的是,将化合物1、Boc-L-脯氨酸、4-二甲氨基吡啶和EDCI加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应10h,处理得到化合物8(36mg,61%)。
表8.实施例8-1至8-3产物的表征结果
实施例9-1:化合物9的合成
依次将化合物1(80mg,0.21mmol),醋酸酐(0.2mL),吡啶(1mL)加入到8mL的反应瓶中,常温搅拌8h后,取样展板(石油醚:乙酸乙酯=5:1),原料几乎没有剩余,然后,滴加1N稀盐酸,调节pH值为6.0~7.0。加入乙酸乙酯20mL,有机相分层后,经饱和食盐水 15mL洗涤后,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,后经层析柱,分离得到化合物9(65mg, 70%)。
实施例9-2:化合物9的合成
与实施例9-1不同的是,依次将化合物1、醋酸酐和吡啶加入到反应瓶中,常温搅拌10h 后,处理得到化合物9(70mg,75%)。
实施例9-3:化合物9的合成
与实施例9-1不同的是,依次将化合物1、醋酸酐和吡啶加入到反应瓶中,常温搅拌4h后,处理得到化合物9(53mg,51%)。
表9.实施例9-1至9-3产物的表征结果
实施例10-1:化合物10的合成:
依次将化合物9(30mg,0.070mmol),三乙胺(0.2mL),乙酰氯(25mg,4.0eq),二氯甲烷(2mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在室温下搅拌2h,取样展板,原料几乎没有剩余。然后,加入1N稀盐酸,调节pH值为6.0~7.0,加入乙酸乙酯20mL,用饱和的食盐水溶液清洗,有机的相由无水的硫酸钠干燥。浓缩,后经层析柱,分离得到化合物10(20mg,60%)。
实施例10-2:化合物10的合成
与实施例10-1不同的是,依次将化合物9、三乙胺、乙酰氯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在室温下搅拌1h,处理得到化合物10(10mg,30%)。
实施例10-3:化合物10的合成
与实施例10-1不同的是,依次将化合物9、三乙胺、乙酰氯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在室温下搅拌5h,处理得到化合物10(22mg,65%)。
表10.实施例10-1至10-3产物的表征结果
实施例11-1:化合物11的合成
依次将化合物1(60mg,0.155mmol),对甲苯磺酰氯(89mg,0.465mmol,3.0eq),4-二甲氨基吡啶(2.84mg,0.0233mmol,0.15eq),吡啶(3mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在0℃下搅拌2h,取样展板,原料有点剩余。然后,加入1N稀盐酸,调节pH值为6.0~7.0,加入乙酸乙酯20mL,有机相用饱和食盐水溶液清洗,有机相由无水硫酸钠干燥。浓缩,后经层析柱分离得到化合物11(50mg,60%)。
实施例11-2:化合物11的合成
与实施例11-1不同的是,依次将化合物1、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和吡啶加入到反应瓶中。反应在25℃下搅拌1h,处理得到化合物11(45mg,54%)。
实施例11-3:化合物11的合成
与实施例11-1不同的是,依次将化合物1、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和吡啶加入到反应瓶中。反应在-25℃下搅拌10h,处理得到化合物11(30mg,36%)。
实施例11-4:化合物11的合成
与实施例11-1不同的是,依次将化合物1、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和吡啶加入到反应瓶中。反应在-10℃下搅拌5h,处理得到化合物11(33mg,41%)。
表11.实施例11-1至11-4产物的表征结果
实施例12-1:化合物12的合成
将化合物11(20mg,0.037mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(14mg,0.074mmol)加入甲苯 (0.5mL)中,升温至70℃反应3h.降至室温,用乙酸乙酯(5mL)稀释,水洗(5mL),食盐水洗(5mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯=6/1) 得到化合物12(13mg,68%)。
实施例12-2:化合物12的合成
与实施例12-1不同的是,将化合物11和4-甲苯磺酸一水合物加入甲苯中,升温至50℃反应10h,处理得到化合物12(8mg,40%)。
实施例12-3:化合物12的合成
与实施例12-1不同的是,将化合物11和4-甲苯磺酸一水合物加入甲苯中,升温至100℃反应1h,处理得到化合物12(10mg,50%)。
实施例12-4:化合物12的合成
与实施例12-1不同的是,将化合物11和4-甲苯磺酸一水合物加入甲苯中,升温至60℃反应5h,处理得到化合物12(12mg,65%)。
表12.实施例12-1至12-4产物的表征结果
实施例13-1:化合物13的合成
依次将化合物1(38mg,0.10mmol),甲基磺酰氯(32.0mg,3.0eq),二氯甲烷(2mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在0℃下搅拌2h,取样展板,原料几乎没有剩余。然后,加入 1N稀盐酸,调节pH值为6.0~7.0,加入乙酸乙酯20mL,用饱和的食盐水溶液清洗,有机相用无水的硫酸钠干燥。浓缩,后经层析柱分离得到化合物13(35mg,76%)。
实施例13-2:化合物13的合成
与实施例13-1不同的是,依次将化合物1、甲基磺酰氯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在-25℃下搅拌10h,处理得到化合物13(25mg,54%)。
实施例13-3:化合物13的合成
与实施例13-1不同的是,依次将化合物1、甲基磺酰氯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在25℃下搅拌1h,处理得到化合物13(30mg,65%)。
实施例13-4:化合物13的合成
与实施例13-1不同的是,依次将化合物1、甲基磺酰氯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在10℃下搅拌5h,处理得到化合物13(36mg,78%)。
表13.实施例13-1至13-4产物的表征结果
实施例14-1:化合物14的合成
依次将化合物11(20mg,0.037mmol),三乙胺(18.6mg,0.18mmol),乙酰氯(6mg,0.074 mmol)加入到干燥的二氯甲烷中(1mL),在室温下反应30min.用二氯甲烷(5mL)稀释,水洗(5mL),食盐水洗(5mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,后经层析柱分离得到化合物14(10mg,47%)。
实施例14-2:化合物14的合成
与实施例14-1不同的是,依次将化合物11、三乙胺和乙酰氯加入到干燥的二氯甲烷中,在室温下反应10min,处理得到化合物14(5mg,24%)。
实施例14-3:化合物14的合成
与实施例14-1不同的是,依次将化合物11、三乙胺和乙酰氯加入到干燥的二氯甲烷中,在室温下反应60min,处理得到化合物14(12mg,56%)。
表14.实施例14-1至14-3产物的表征结果
实施例15-1:化合物15的合成
依次将化合物1(38mg,0.10mmol),三乙胺(0.1mL),4-二甲氨基吡啶(1.83mg,0.015 mmol,0.15eq),氯甲酸苄酯(86mg,5.0eq)和二氯甲烷(2mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在室温下搅拌12h,取样展板,原料有剩余。然后,加入1N稀盐酸,调节pH值为6.0~7.0,加入乙酸乙酯20mL,用饱和的食盐水溶液清洗,有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩,后经层析柱分离得到化合物15(9mg,20%)。
实施例15-2:化合物15的合成
与实施例15-1不同的是,依次将化合物1、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氯甲酸苄酯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在室温下搅拌6h,处理得到化合物15(7mg,16%)。
实施例15-3:化合物15的合成
与实施例15-1不同的是,依次将化合物1、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氯甲酸苄酯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在室温下搅拌15h,处理得到化合物15(8mg,18%)。
实施例15-4:化合物15的合成
与实施例15-1不同的是,依次将化合物1、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氯甲酸苄酯和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在室温下搅拌9h,处理得到化合物15(9mg,20%)。
表15.实施例15-1至15-4产物的表征结果
实施例16-1:化合物16的合成
依次将化合物1(60mg,0.155mmol),间氯过氧苯甲酸(49.5mg,0.20mmol,1.3eq),二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中。反应在0℃下搅拌4h。滴加饱和硫代硫酸钠溶液,加入乙酸乙酯20mL,然后,有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥。浓缩,后经层析柱分离得到化合物16(20mg,30%)。
实施例16-2:化合物16的合成
与实施例16-1不同的是,依次将化合物1、间氯过氧苯甲酸和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在25℃下搅拌2h,处理得到化合物16(10mg,16%)。
实施例16-3:化合物16的合成
与实施例16-1不同的是,依次将化合物1、间氯过氧苯甲酸和二氯甲烷加入到反应瓶中。反应在-25℃下搅拌8h,处理得到化合物16(15mg,20%)。
表16.实施例16产物的表征结果
Claims (45)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:包括以下具体反应步骤:
①0~25℃下,将豆甾醇1-a分批加入pH=7~14的含有锇酸钾、氧化剂A的有机溶剂-水混合溶液中,反应10~20h;
②步骤①反应结束后,经纯化处理得到中间体双羟化产物;
③将步骤②得到的中间体双羟化产物,降温至-25~25℃,加入氧化剂B,搅拌反应4~6h;
④步骤③反应结束后,经纯化处理得到(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤①中所述锇酸钾和豆甾醇1-a的摩尔比为1:1~1:100。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤①中所述豆甾醇1-a和氧化剂A的摩尔比为1:1~1:10。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述氧化剂A为N-甲基吗啉氧化物或吡啶氧化物。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂-水混合溶液中有机溶剂和水的体积比为50:1~5:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为醚类溶剂或醇类溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述醚类溶剂为二氧六环,所述醇类溶剂为叔丁醇。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤③中所述中间体双羟化产物与氧化剂B的摩尔比为1:1~1:10。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:所述氧化剂B为高碘酸钠、醋酸铅或过氧单磺酸钾。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤①中所述pH=7~14的碱性条件是通过加入适量有机碱或无机碱实现。
12.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于:所述有机碱为吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺;所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸铯。
13.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤②具体为:反应完毕后加入还原剂,有机溶剂萃取,萃取液经干燥、浓缩后得到中间体双羟化产物。
14.根据权利要求13所述的制备方法,其特征在于:所述还原剂为亚硫酸钠。
15.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤④具体为:反应完毕后加入还原剂,有机溶剂萃取,萃取液经干燥、浓缩后得到(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b。
16.根据权利要求15所述的制备方法,其特征在于:所述还原剂为亚硫酸钠。
18.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)的具体操作为:于化合物1-b的氯代烃溶液中,加入乙氧甲酰基亚甲基三苯膦,惰性气体保护下,室温搅拌12~36h;反应结束后,层析纯化得化合物1-c。
19.根据权利要求18所述的制备方法,其特征在于:所述氯代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯。
20.根据权利要求18所述的制备方法,其特征在于:所述惰性气体为氮气或氩气。
21.根据权利要求18所述的制备方法,其特征在于:所述层析纯化采用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚-乙酸乙酯体系。
22.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)的具体操作为:于化合物1-c的酯类或醇类溶剂的溶液中,加入含钯催化剂,通入氢气,常温搅拌12~24h;反应结束后,过滤将含钯催化剂去除,直接浓缩得到化合物1-d。
23.根据权利要求22所述的制备方法,其特征在于:所述的酯类或醇类溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯或甲酸乙酯。
24.根据权利要求22所述的制备方法,其特征在于:所述的含钯催化剂为Pd/C、氢氧化钯或钯黑。
25.根据权利要求17所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)的具体操作为:-25~25℃下,于化合物1-d的醚类溶剂的溶液中,惰性气体保护下加入甲基锂,常温搅拌1~2h;反应结束后,加入饱和氯化铵溶液淬灭,纯化处理得到26,27-二去甲麦角甾-3β,24-二醇1。
26.根据权利要求25所述的制备方法,其特征在于:所述的所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六环。
27.根据权利要求25所述的制备方法,其特征在于:所述惰性气体为氮气或氩气。
28.根据权利要求25所述的制备方法,其特征在于:所述纯化处理的具体步骤为:有机溶剂萃取,萃取液经干燥、浓缩得到粗品,之后进行重结晶,得到26,27-二去甲麦角甾-3β,24-二醇1。
29.如通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
A.根据权利要求17~28任一所述的制备方法得到26,27-二去甲麦角甾-3β,24-二醇1;
B.由化合物1制备得到如通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物;
所述3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物不包含化合物1;
其中,R1为氢、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基;R2为氢、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基;以上基团任选被取代,典型的取代基为卤素、羟基、羧基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅氧基或甲基。
31.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经消除反应得到化合物2的具体操作步骤为:将化合物1溶于二氯甲烷中,-25~25℃下加入三氟化硼-乙醚溶液,升至室温,反应1~5h,反应完毕后经纯化处理得到化合物2。
32.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经取代反应得到化合物3的具体操作步骤为:依次将化合物1、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入到二氯甲烷中,室温搅拌10~20h,反应完毕后经纯化处理得到化合物3。
33.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物4的具体操作步骤为:依次将化合物1、三氟乙酸酐、碘、二氯甲烷加入反应瓶,室温下搅拌5~12h,反应完毕后经纯化处理得到化合物4。
34.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物5的具体操作步骤为:将化合物1、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到二甲基亚砜中,100~150℃的温度条件下反应10~20h,反应完毕后经纯化处理得化合物5。
35.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物6的具体操作步骤为:将化合物1、苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应10~20h,反应完毕后经纯化处理得化合物6。
36.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经取代反应得到化合物7的具体操作步骤为:依次将化合物1、氢化钠、Br(CH2)5OTBS、四氢呋喃加入反应瓶中,40~65℃的温度条件下搅拌10~20h,反应完毕后经纯化处理得化合物7。
37.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物8的具体操作步骤为:将化合物1、Boc-L-脯氨酸、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐加入到干燥的二氯甲烷中,室温反应10~20h,反应完毕后经纯化处理得化合物8。
38.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物9的具体操作步骤为:依次将化合物1、醋酸酐、吡啶加入到反应瓶中,常温下搅拌4~10h;调节pH值为6.0~7.0,反应完毕后经纯化处理得化合物9。
39.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物9经酯化反应得到化合物10的具体操作步骤为:依次将化合物9、三乙胺、乙酰氯、二氯甲烷加入到反应瓶中,室温下搅拌1~5h;调节pH值为6.0~7.0,反应完毕后经纯化处理得化合物10。
40.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物11的具体操作步骤为:依次将化合物1、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、吡啶加入到反应瓶中,在-25~25℃的温度条件下搅1~10h;调节pH值为6.0~7.0,经纯化处理得化合物11。
41.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物11经消除反应得到化合物12的具体操作步骤为:将化合物11和4-甲苯磺酸一水合物加入甲苯中,50~100℃的温度条件下反应1~10h,反应完毕后经纯化处理得化合物12。
42.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物13的具体操作步骤为:依次将化合物1、甲基磺酰氯、二氯甲烷加入到反应瓶中,在-25~25℃的温度条件下搅拌1~10h,反应完毕后经纯化处理得化合物13。
43.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物11经酯化反应得到化合物14的具体操作步骤为:依次将化合物11、三乙胺、乙酰氯加入到干燥的二氯甲烷中,室温下反应10min~1h,反应完毕后经纯化处理得化合物14。
44.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经酯化反应得到化合物15的具体操作步骤为:依次将化合物1、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氯甲酸苄酯和二氯甲烷加入到反应瓶中,室温下搅拌6~15h,反应完毕后经纯化处理得化合物15。
45.根据权利要求30所述的制备方法,其特征在于:由化合物1经环氧化反应得到化合物16的具体操作步骤为:依次将化合物1、间氯过氧苯甲酸和二氯甲烷加入到反应瓶中,-25~25℃的温度条件下搅拌2~8h,反应完毕后经纯化处理得化合物16。
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