CN110092808A - 一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药及在用于预防或治疗LXR相关的恶性肿瘤的应用，化合物在体外实验中显示出了对多种恶性肿瘤的抑制能力，在体内实验中也显示出了对于恶性肿瘤的抑制能力。该类甾醇骨架化合物对于恶性肿瘤的抑制，和目前应用于治疗该肿瘤的细胞毒类药物有相当的疗效，也和用于评估该化合物药效的阳性药具备同等治疗效果。该化合物在发挥抗肿瘤活性的同时安全性好，不造成阳性药带来的副作用，有利于增强动物免疫功能。该甾醇化合物具备成为安全有效的广谱抗肿瘤药物的应用前景。

Description

一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药及其应用
技术领域
本发明涉及药学领域，特别涉及一种甾醇化合物在用于预防或治疗多种恶性肿瘤的新用 途。
背景技术
近年来，围绕着肿瘤是一种代谢性疾病的说法，通过靶向脂质代谢起到抗肿瘤效果的研 究，引起了研究者的关注。肿瘤由于具备快速增殖的特点，需要合成大量脂质，以此作为原 料满足其合成生物膜及信号分子的需要。肿瘤细胞因为疯狂增殖而显示出和正常细胞不同的 生物学特征，为此对靶向能量供给进行抗肿瘤提供了可能。
他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，靶向于脂质合成的限速酶，通过影响羟甲戊酸途 径，对内源性胆固醇合成进行抑制。作为目前临床上降脂的一线用药，一直有报道指出，他 汀类药物的服用或许与多种癌症死亡风险降低具有一定的联系。在2016年nature旗下的杂 志，更是发表了基于羟甲戊酸途径抗肿瘤假说的综述，明确的展望了他汀类药物作为抗肿瘤 药物辅助用药增强药效的观点。也就是存在一种假设，或许可以通过影响脂代谢的过程而抑 制癌症的发展甚至治愈癌症。
2018年于Cell杂志上报道了他汀类药物对于p53突变的肝癌肿瘤具有抑制作用，对上述 靶向脂代谢过程抑制肿瘤的猜想进行了肯定。该研究揭示了p53基因突变通过降低ABCA1蛋 白表达量，而解除ABCA1对于SREBP-2转录因子的抑制作用，而他汀类药物发挥作用是通过 抑制经过SREBP-2途径激活的羟甲戊酸途径而发挥抗癌作用。事实上，1970年以来，人类在 肿瘤基因研究上做了大量工作，经过观察发现，绝大多数癌基因及抑癌基因在细胞代谢中发 挥关键作用，因此癌基因的激活和抑癌基因的失活都会对肿瘤细胞代谢产生作用。生命活动 的本质是能量的转化与传递，因此靶向肿瘤的脂质代谢途径对肿瘤供能进行调节，相较于突 变复杂的基因，更是一种广谱安全的抑癌途径。
肝X受体(LXR)，是核受体超家族的一员，于1995年从肝脏的cDNA文库中分离得到。其对于胆固醇调控的复杂通路的各个方面都有着影响,对于体内胆固醇稳态有着重要的影响， 因此被形象的比喻为“胆固醇感受器”。其激动主要是通过作为转录因子上调细胞内的ABCA1,ABCG1,ABC51,ABCG8加速胆固醇外排，也可以通过抑制NPC1L1而抑制胆固醇吸收。LXR 调节剂一直是代谢性疾病研究的热点，近年来也有相关报道聚焦在LXR选择性激动剂抗肿瘤 适应症上。在2010年公布的Holbeck等人对NCI60细胞系的核素受体表达情况的数据中显示，LXRβ在多种恶性肿瘤中高表达。
2018年Cancer cell杂志上报导了LXRβ选择性激动剂LXR623抗脑胶质瘤的研究。研究者 在早期的研究中发现，EGFR受体突变的脑胶质瘤细胞株均表现出了明显的LDLR上调，这显 示了活性，脑胶质瘤细胞需要依赖外源性的胆固醇存活。发现胶质细胞瘤的代谢更需要从外 摄取大量的胆固醇，胶质瘤细胞的存活是依赖于外源胆固醇的供给的，而LXR激动剂正是通 过上调ABCA1与ABCG1蛋白，加速了胶质瘤细胞中胆固醇外排的速度，影响了肿瘤细胞对于 胆固醇的摄取而使得胶质瘤细胞死亡，成功的抑制了这种“不可治愈”的恶性肿瘤，明显的延 长了荷瘤小鼠的生存期。同时，然而大脑作为体内胆固醇含量最为丰富的器官之一，其胆固 醇含有量约占据体内的20％，但由于血脑屏障存在，外源的胆固醇很难透过血脑屏障，大脑 内的胆固醇多依赖于星形脑细胞的合成，这使得以抑制胆固醇合成关键限速酶HMG-CoA还原 酶作为靶点的他汀类药物对于正常脑细胞也有了过强的干扰。研究者发现，他汀类药物相较 于LXR激动剂，其安全性不及LXR623,会造成正常脑细胞的死亡。而LXR623作为LXRβ选择性 激动剂，明显的靶向脑部肿瘤细胞，通过逆转运外排胆固醇，不损伤自身合成而不依赖外源 胆固醇的正常脑星型细胞和神经，不造成外周组织的损伤，靶向的起到对依赖外源胆固醇合 成的肿瘤细胞其作用。
2018年Cell杂志中的研究揭示了LXRβ选择性激动剂RGX-104可以通过上调ApoE蛋白的 表达量，同髓源性抑制细胞上的LRP8进行结合，而引起髓源性抑制细胞的凋亡，降低其数量， 解除T细胞的抑制，通过免疫机制起到抗肿瘤的效果。研究者进行了MDA-MB-468人三阴性 乳腺癌，B16F10小鼠黑色素瘤，U251人脑胶质瘤，MC38小鼠结肠癌，GL261小鼠脑胶质瘤， U118小鼠胶质瘤，Lewis肺癌，Renca肾癌，SKOV3卵巢癌等多种恶性程度极高的肿瘤进行了 RGX-104的体内实验，结果表明化合物RGX-104作为一种LXRβ选择性激动剂可以抑制肿瘤的 转移，抑制肿瘤生长，有效的延长荷瘤实验动物的生存周期。该研究也对不同荷瘤的临床患 者进行了实验，在临床患者身上也看到了肿瘤的抑制能力。说明了LXR激动剂作为一种广谱 的抗恶性肿瘤的治疗药物开发的潜力。
2014年，Cell杂志中报导了来自Rockefelle大学的Nora Pencheva等人的工作，该工作中 使用了LXR激动剂GW3965和TO901317对于化合物通过LXR激动，而造成抗黑色素瘤的作用 进行了报导，在该报道中，研究者使用了B16F10,MeWo,SK-MeI-334.2等多种黑色素瘤模型以 及含有突变的黑色素瘤模型评估了LXR激动剂的抗肿瘤作用，作者分别从细胞内由于LXR激 动而上调表达的apoE，周身其他组织的apoE的抗肿瘤作用都进行了讨论，观察到了LXR激 动剂可以带来肿瘤血管生成减少，肿瘤肺转移和脑迁移能力受到LXR激动剂效果带来的抑制， 多种对于LXR激动剂抑制肿瘤效果的讨论，其中使用了联合细胞毒类药物达卡巴嗪、维罗非 尼，或者联合免疫疗法的联合给药荷瘤小鼠，均起到了更强的抗肿瘤效果，暗示了LXR激动 剂作为联合用药发挥抗肿瘤效果的应用潜质。
然而甾醇骨架的LXRβ选择性激动剂在用于抗肿瘤活性上并未具有报导，而甾醇骨架的 LXRβ激动剂在对于下游基因的影响上显得更为复杂，因此甾醇化合物作为LXRβ选择性激动 对于治疗恶性肿瘤的研发具有十分重要的临床意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药及在用 于预防或治疗LXRβ相关的恶性肿瘤的应用，本发明通过体外药理活性筛选，首次发现该类化 合物具有抑制肿瘤的活性。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药，具有式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、 或(Ⅴ)所示的结构通式：
其中，R1、R2选自氢、氘、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基，磺酰基、磷酸酯酰基、N，N- 双(2-氯乙基)甲酰胺基、卤素、羟基、羧基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅氧基或甲基； R3、R4选自C1-C12烷基、芳基、含氟烷基、氘；上述通式中任一位置上的氢原子可被氘取代。
优选地，所述甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药具体为以下化合物：
一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药在预防或治疗LXR相关恶性肿瘤中的应用。
进一步的技术方案中，所述LXR相关恶性肿瘤包括黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、白血病、 肾癌、脑胶质瘤、肺癌、结肠癌卵巢癌。
通过上述技术方案，本发明提供的一种甾醇化合物和药学上可接受的化学保护形式或者 前药及其用于制备预防或治疗LXR相关恶性肿瘤的药物的新用途。通过体外实验和动物荷瘤 模型评估发现，该类化合物抗肿瘤效果明显，具有进一步开发成新型抗肿瘤药物的潜力。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术 描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1a至图1h为化合物1对于多种肿瘤细胞株的抑制率柱状图；
图2为C57BL/6小鼠B16F10肿瘤解剖图；
图3a、3b、3c分别为C57BL/6小鼠移植B16F10肿瘤模型体重、肝指数、脾指数统计图；
图4a为化合物1对于C57BL/6抑制B16F10小鼠肿瘤浸润组织CD4+T细胞和CD8+T 细胞数量的影响流式图；
图4b、4c为化合物1对于C57BL/6抑制B16F10小鼠肿瘤浸润组织CD4+T细胞和 CD8+T细胞数量的影响阳性率统计图；
图5a为化合物1对于C57BL/6抑制B16F10小鼠肿瘤浸润组织CD4+与CD8+免疫组化病理切片；
图5b、5c为化合物1对于C57BL/6抑制B16F10小鼠肿瘤浸润组织CD4+与CD8+免疫组化阳性率统计图；
图6a、6b为化合物1对于实验动物肝损伤指标的影响。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描 述。
实施例1：化合物1的合成
(1)中间体1-b的合成
①依次将89mg二水合锇酸钾、383mg吡啶、1.14gN-甲基-N-氧化吗啉加入至70ml二氧 六环-水(体积比为10:1)混合溶液中，剧烈搅拌约4h，有明显的两相分界，底层为亮黄色， 后经降温至室温，分批加入1.0g豆甾醇1-a，整个反应液保持温度继续搅拌20h。②反应完 毕后，加入亚硫酸钠溶液，经过乙酸乙酯萃取，有机层先后经氢氧化钾溶液、盐酸溶液、饱 和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤后，干燥，浓缩得到中间体双羟化产物。③上述中间体粗品， 降温至0℃，加入2.07g NaIO4，反应液搅拌4～6h。④反应完毕后经亚硫酸钠洗涤，乙酸乙 酯萃取，有机相再经饱和食盐水洗涤，干燥得到粗品，重结晶(乙酸乙酯：正己烷＝1：6)得 到320mg白色固体1-b(40％)。
(2)中间体1-c的合成
依次将320mg 1-b、1.35g乙氧甲酰基亚甲基三苯膦，20ml二氯甲烷加入到50mL的反应 瓶中，氮气保护，常温搅拌约36h，反应完毕后反应液直接浓缩完毕，柱层析分离(石油醚： 乙酸乙酯＝5:1)，得到310mg白色固体1-c(80％)。
(3)中间体1-d的合成
依次将310mg 1-c、83mg 10％钯碳、10ml乙酸乙酯加入到25mL的反应瓶中，氢气球加 压，常温搅拌约24h，反应完毕后抽滤，滤液直接浓缩得到310mg白色固体1-d(100％)。
(4)化合物1的合成
依次将310mg 1-d、10ml无水四氢呋喃加入到25mL的反应瓶中，氮气保护，保持0℃下 滴加1.6M MeLi乙醚溶液(2.5mL，3.85mmol)，后缓慢升温至常温搅拌约2h。反应完毕后，反应液经过滴加饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯进行萃取，有机相经过饱和食盐水洗涤、 干燥，浓缩得到白色粗品。粗品经过重结晶(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)，得到180mg化合物1(60％)。
表1.实施例1各反应步骤产物的表征结果
实施例2：化合物2的合成
将化合物1(38.8mg，0.1mmol)溶于干燥2ml二氯甲烷中，0℃下加入三氟化硼乙醚溶液 (30.0mg，0.1mmol)，然后升至室温，反应2h。反应完毕后加入水淬灭，用二氯甲烷萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将所得粗品经柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚) 得到化合物2(22.3mg，60％)。
表2.实施例2产物的表征结果
实施例3：化合物3的合成
依次将化合物1(38.8mg,0.1mmol)，咪唑(20.4mg,0.3mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(30 mg,0.2mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌16h。水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到化合物3(35mg， 70％)。
表3.实施例3产物的表征结果
实施例4：化合物4的合成
依次将化合物1(60mg，0.155mmol)，三氟乙酸酐(0.2mL)，碘(6.0mg,0.15eq)，DCM(2 mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在室温下搅拌8h。滴加饱和硫代硫酸钠溶液，加入乙酸乙酯20mL，然后，用饱和的NaCl溶液清洗，有机相由无水硫酸钠干燥。浓缩，后经层析柱 分离得到化合物(20mg，30％)。
表4.实施例4产物的表征结果
实施例5：化合物5的合成
将化合物1(38.8mg,0.1mmol)，丁二酸酐(15mg,0.15mmol)和4-二甲胺基吡啶(36.6 mg,0.3mmol)加入到二甲基亚砜(1mL)中，140℃反应16h.降至室温，用水淬灭(5mL)，二氯甲烷萃取(5mL x 2)。结合有机相，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗 品通过硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH＝7/1)得到化合物5(14.7mg，30％)。
表5.实施例5产物的表征结果
实施例6：化合物6的合成
将化合物1(38.8mg,0.1mmol),苯甲酸(12.2mg,0.1mmol),4-二甲胺基吡啶(37mg,0.3 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(38mg,0.2mmol)加入到干燥的二氯 甲烷(1mL)中，室温反应16h.用二氯甲烷稀释，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到化合物6(30.5mg，62％)。
表6.实施例6产物的表征结果
实施例7：化合物7的合成
依次将化合物1(50mg，0.129mmol)，氢化钠(30mg，1.2mmol)，Br(CH2)5OTBS(145.2mg， 0.516mmol)，四氢呋喃(2～3mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在50℃下搅拌12h，取样展 板，原料有一点剩余。然后，滴加氯化铵水溶液，调节PH值为6.0～7.0，加入乙酸乙酯20mL， 用饱和的NaCl溶液清洗，有机相由无水硫酸钠干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物7(30 mg，40％)。
表7.实施例7产物的表征结果
实施例8：化合物8的合成
将化合物1(38.8mg,0.1mmol),Boc-L-脯氨酸(12.2mg,0.1mmol),4-二甲胺基吡啶(37mg,0.3 mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(38mg,0.2mmol)加入到干燥的二 氯甲烷(1mL)中，室温反应16h.用二氯甲烷稀释，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物8(40mg， 68％)。
表8.实施例8产物的表征结果
实施例9：化合物9的合成
依次将化合物1(80mg，0.21mmol)，醋酸酐(0.2mL)，吡啶(1mL)加入到8mL的反应瓶中，常温搅拌8h。滴加1N稀盐酸，调节PH值为6.0～7.0。加入乙酸乙酯20mL，有机相 分层后，经饱和氯化钠溶液洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，后经柱层析分离得到 化合物9(65mg，70％)。
表9.实施例9产物的表征结果
实施例10：化合物10的合成：
依次将化合物9(30mg，0.070mmol)，三乙胺(0.2mL)，乙酰氯(25mg，4.0eq)，二氯甲烷 (2mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在室温下搅拌2h。加入1N稀盐酸，调节PH值为6.0～7.0，加入乙酸乙酯20mL，用饱和的NaCl溶液清洗，有机相由无水硫酸钠干燥。浓缩，后经 柱层析分离得到化合物10(20mg，60％)。
表10.实施例10产物的表征结果
实施例11：化合物11的合成
依次将化合物1(60mg,0.155mmol)，对甲苯磺酰氯(89mg,0.465mmol,3.0eq),4-二甲胺 基吡啶(2.84mg,0.0233mmol,0.15eq)，吡啶(3mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在0℃下 搅拌2h。加入1N稀盐酸，调节PH值为6.0～7.0，加入乙酸乙酯20mL，有机相用饱和NaCl溶液清洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，后经柱层析分离得到化合物11(50mg，60％)。
表11.实施例11产物的表征结果
实施例12：化合物12的合成
将化合物11(20mg,0.037mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(14mg,0.074mmol)加入甲苯 (0.5mL)中，升温至70℃反应3h.降至室温，用乙酸乙酯稀释，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到化合物12(13mg，68％)。
表12.实施例12产物的表征结果
实施例13：化合物13的合成
依次将化合物1(38mg，0.10mmol)，甲基磺酰氯(32.0mg,3.0eq)，二氯甲烷(2mL)加入 到8mL的反应瓶中。反应在0℃下搅拌2h。加入1N稀盐酸，调节PH值为6.0～7.0，加入 乙酸乙酯20mL，用饱和的NaCl溶液清洗，有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩，后经柱层析分 离得到化合物13(35mg，76％)。
表13.实施例13产物的表征结果
实施例14：化合物14的合成
依次将化合物11(20mg,0.037mmol)，三乙胺(18.6mg,0.18mmol)，乙酰氯(6mg,0.074 mmol)加入到干燥的二氯甲烷中(1mL)，在室温下反应30min。用二氯甲烷稀释，水洗，食 盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，后经柱层析分离得到化合物14(10mg，47％)。
表14.实施例14产物的表征结果
实施例15：化合物15的合成
依次将化合物1(38mg，0.10mmol)，三乙胺(0.1mL)，4-二甲胺基吡啶(1.83mg,0.015mmol, 0.15eq)，氯甲酸苄酯(86mg,5.0eq)和二氯甲烷(2mL)加入到8mL的反应瓶中。反应在室 温下搅拌12h。然后，加入1N稀盐酸，调节pH值为6.0～7.0，加入乙酸乙酯20mL，用饱 和NaCl溶液清洗，有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩，后经柱层析分离得到化合物15(9mg，20％)。
表15.实施例15产物的表征结果
实施例16：化合物16的合成
依次将化合物1(60mg，0.155mmol)，间氯过氧苯甲酸(49.5mg,0.20mmol,1.3eq)，二 氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中。反应在0℃下搅拌4h。滴加饱和硫代硫酸钠溶液，加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离 得到化合物16(20mg，30％)。
表16.实施例16产物的表征结果
实施例17：化合物17的合成
(1)中间体17-b的制备
向化合物17-a(8.5g,227.mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐,(6.64g,68.08mmol)和N,N- 二甲基-4-吡啶胺；二甲氨基吡啶(16.6g,136.2mmol)在经无水处理的二氯甲烷中(150ml),在 0度冰浴条件下滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(13g,68.08mmol)。 经过室温搅拌3h。使用乙酸乙酯稀释反应体系，接着使用浓度是1N的稀盐酸对反应体系进 行清洗。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物 17-b(8g,85％)。
(2)中间体17-c的制备
在氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物17-b(25mg,0.06mmol)的无水四氢呋喃溶液 (5mL)中逐滴滴加甲基锂(0.2mL,1.6M,0.32mmol)。反应体系缓慢升至室温。室温搅拌3小 时。使用饱和氯化铵溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，饱和食盐水洗，再使用 无水硫酸镁干燥。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到 化合物17-c(13mg,80％)。
(3)化合物17的制备
在氮气保护的条件下，在0℃条件下，向溶有化合物17-c(50mg，0.134mmol)的10mL四氢呋喃溶液中滴加乙基溴化镁(0.3mL,0.804mmol),冰浴条件下反应约1小时。缓慢升温至室温，再继续搅4～6小时。滴加饱和硫代硫酸钠溶液，加入乙酸乙酯20mL，然后，有机 相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物17(20mg，37％)。
表17.实施例17各反应步骤产物的表征结果
实施例18：化合物18的合成
(1)中间体18-b的制备
向化合物18-a(8.5g,227.mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐,(6.64g,68.08mmol)和N,N-二 甲基-4-吡啶胺；二甲氨基吡啶(16.6g,136.2mmol)在经无水处理的二氯甲烷中(150ml),在0 度冰浴条件下滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(13g,68.08mmol)。经过 室温搅拌3h。使用乙酸乙酯稀释反应体系，接着使用浓度是1N的稀盐酸对反应体系进行清 洗。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物18-b (8g,85％)。
(2)中间体18-c的制备
在氮气保护的条件下，向溶于无水乙醚(2mL)的碘乙烷(130mg,0.835mmol)溶液中滴 加叔丁基锂(1.3mL,1.67mmol)。在-78℃条件下反应一小时，再向该反应体系中，将化合物 4a2的无水四氢呋喃溶液逐滴滴加进去(1mL)。在-78℃的条件下继续反应一小时。使用饱和氯 化铵溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干 燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物18-c(35mg，54％)
(3)化合物18的制备
氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物18-c(35mg,0.09mmol)的无水四氢呋喃溶液(2 mL)中逐滴滴加乙基氯化镁(0.24mL,0.36mmol)。室温搅拌1.5小时。使用饱和氯化铵溶液淬 灭反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩， 后经层析柱分离得到化合物18(24mg，64％)。
表18.实施例18各反应步骤产物的表征结果
实施例19：化合物19的合成
(1)中间体19-b的制备
向化合物19-a(8.5g,227.mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐,(6.64g,68.08mmol)和N,N-二 甲基-4-吡啶胺；二甲氨基吡啶(16.6g,136.2mmol)在经无水处理的二氯甲烷中(150ml),在0 度冰浴条件下滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(13g,68.08mmol)。经过 室温搅拌3h。使用乙酸乙酯稀释反应体系，接着使用浓度是1N的稀盐酸对反应体系进行清 洗。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物19-b (8g,85％)。
(2)化合物19-c的制备
在氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物19-b(600mg,1.44mmol)的无水四氢呋喃溶液 (10mL)中逐滴滴加异丙基锂(4.3mL,4.3mmol)。反应体系缓慢升至室温。室温搅拌1.5小时。 使用饱和氯化铵溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无 水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物19-c(420mg，73％)。
(3)化合物19的制备
在氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物19-c(400mg,1mmol)的无水四氢呋喃溶液(8 mL)中逐滴滴加乙基氯化镁(2mL,3mmol)。冰浴反应1小时，反应体系缓慢升至室温。室温 搅拌0.5小时。使用饱和氯化铵溶液淬灭反应。mL,4.3mmol)。反应体系缓慢升至室温。室温搅拌1.5小时。使用饱和氯化铵溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物19(260mg，60％)。得到 白色固体19(260mg，60％)。
表19.实施例19各反应步骤产物的表征结果
实施例20：化合物20的合成
(1)中间体20-b的制备
向化合物20-a(8.5g,227.mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐,(6.64g,68.08mmol)和N,N-二 甲基-4-吡啶胺；二甲氨基吡啶(16.6g,136.2mmol)在经无水处理的二氯甲烷中(150ml),在0 度冰浴条件下滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(13g,68.08mmol)。经过 室温搅拌3h。使用乙酸乙酯稀释反应体系，接着使用浓度是1N的稀盐酸对反应体系进行清 洗。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物20-b (8g,85％)。
(2)化合物20-c的制备
在氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物20-b(600mg,1.44mmol)的无水四氢呋喃溶液 (10mL)中逐滴滴加异丙基锂(4.3mL,4.3mmol)。反应体系缓慢升至室温。室温搅拌1.5小时。 使用饱和氯化铵溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无 水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物20-c(420mg，73％)。
(4)化合物20的制备
在氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物20-c(18mg,0.045mmol)的无水四氢呋喃溶液 (2mL)中逐滴滴加异丙基锂(0.14mL,0.14mmol)。室温搅拌1.5小时。使用饱和氯化铵溶液淬 灭反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩， 后经层析柱分离得到化合物20(8.1mg，41％)。
表20.实施例20各反应步骤产物的表征结果
化合物21的合成
(1)化合物21-b的制备
向化合物21-a(8.5g,227.mmol),N,O-二甲基羟胺盐酸盐,(6.64g,68.08mmol)和N,N-二 甲基-4-吡啶胺；二甲氨基吡啶(16.6g,136.2mmol)在经无水处理的二氯甲烷中(150ml),在0 度冰浴条件下滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(13g,68.08mmol)。经过 室温搅拌3h。使用乙酸乙酯稀释反应体系，接着使用浓度是1N的稀盐酸对反应体系进行清 洗。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物21-b (8g,85％)。
(2)化合物21-c的制备
在氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物21-b(100mg,0.24mmol)的无水四氢呋喃溶液 (2mL)中逐滴滴加苯基锂(0.96mL,0.96mmol)。缓慢升至室温，室温搅拌0.5小时。使用饱和 氯化铵溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物20(80mg，77％)。
(3)化合物21的制备
在氮气保护的冰浴条件下，向溶解化合物21-c(37mg,0.085mmol)的无水四氢呋喃溶液 (2mL)中逐滴滴加苯基锂(0.96mL,0.96mmol)。室温搅拌1.5小时。使用饱和氯化铵溶液淬灭 反应。加入乙酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后 经层析柱分离得到化合物21(14mg，32％)14mg，收率32％。
表21.实施例21各反应步骤产物的表征结果
实施例22：化合物22的合成
(1)化合物22-b的制备
向溶有化合物17-c(100mg,0.27mmol)和DMAP(7mg,0.06mmol)的5ml吡啶溶液中滴加醋酸酐(85mg,0.81mmol)。室温搅拌10小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入乙 酸乙酯20mL，然后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，得到粗品化合物 22-b(102mg，92％)。
(3)化合物22-c的制备
在氮气保护的条件下，向溶有化合物22-c(50mg,0.12mmol)和氟化铯(4mg,0.03mg) 的5mL甲苯溶液中，滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(170mg,1.2mmol)。在室温条件下搅拌 10小时。将反应体系中加入0.7mL的1.0M的TBAF四氢呋喃溶液(0.72mmol)。反应体系在室温下搅拌5小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯20mL，然后，有机 相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，后经层析柱分离得到化合物22-c(41mg， 69％)。
(4)化合物22的制备
表22.实施例22各反应步骤产物的表征结果
实施例23：化合物23的制备
(1)中间体23-b的制备
将化合物23-a(38.8mg，0.1mmol)溶于干燥2ml二氯甲烷中，0℃下加入三氟化硼乙醚 溶液(30.0mg，0.1mmol)，然后升至室温，反应2h。反应完毕后加入水淬灭，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将所得粗品经柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物23-b(22.3mg，60％)。
(2)化合物23的制备
在冰浴条件下，向溶于1mL无水二氯甲烷的化合物23-b(10mg,0.027mmol)中加入m-CPBA(5.5mg,0.027mmol)。室温反应两小时。反应完毕后加入水淬灭，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将所得粗品经柱层析纯化(25％乙酸乙酯/石油醚) 得到化合物23-b(5mg，48％)。
表23.实施例23各反应步骤产物的表征结果
性能测试试验：
1、化合物1体外抗肿瘤活性的评价：
实验采用mtt法对于多种恶性肿瘤细胞株的存活能力进行评价，实验中使用LXR激动剂 TO901317作为对照观察对肿瘤的抑制效果。实验中采用乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231,黑 色素瘤细胞B16F10、肝癌细胞Hepa1-6。
试验方法：取对数生长期B16F10/MCF-7/MDA-MB-231/Hepa1-6细胞5000/3000个/孔接种 于96孔板，180μl/孔；6h细胞贴壁，融合度达到70％-80％后进行给药，添加含有相应浓度 化合物的有10％FBS的DMEM培养基20μL，使体系中化合物终浓度为10μM和20μM。培养 箱孵育24h/48h/72h/96h(于48h时将旧培养基吸出，换入相应的含10％FBS的DMEM培养基)。 孵育完毕后，加入20μL浓度是5mg/ml mtt，在培养箱中37度孵育4h，将上层的培养基弃掉。 加入DMSO 150μL每孔进行溶解，在摇床上低速震荡使结晶充分溶解，酶标仪570nm处测OD 值。计算抑制率。抑制率抑制率＝(空白对照组OD值-实验组OD值)/空白对照组OD值x100％。
实验结果如图1a至图1h所示：化合物XT-001在10μM与20μM剂量下对于多种肿瘤细胞株均具有显著的抑制能力，抑制能力优于阳性药TO901317。具备成为广谱抗肿瘤药物开发 的潜质。
2、化合物1的小鼠体内抗肿瘤活性试验
试验方法：采用C57BL/6小鼠雄性,B16F10小鼠黑色素瘤细胞株。培养B16F10细胞株, 消化收集细胞,使用PBS将其浓度稀释至成500000/ml,将该细胞悬液与基质胶4:1混合,常 规消毒后,每只0.2ml接种在小鼠右前肢腋窝皮下。接种第二天进行分组，分别为模型组、阳 性药TO901317(100mg/kg)、阳性药达卡巴嗪(50mg/kg)，化合物1低剂量组(50mg/kg)、 化合物1高剂量组(150mg/kg)并且开始给药，一天一次,连续给药18天，第19天结束实验。 其中达卡巴嗪采用腹腔注射的给药方式，其他组采用灌胃给药的方式。
给药最后一天处死收试小鼠，取出肿瘤进行称重分析，C57BL/6小鼠B16F10肿瘤解剖 图如图2所示。
数据处理：全部数据采用Graphpad Prism 6.0软件进行统计学处理，所得数据用表 示(如表2所示)，各组数据运用One-way ANOVA检验分析，进行组间比较。
给药最后一天结束，取出小鼠的肝脏、脾进行称重，对小鼠进行称重进行分析，结果见 图3a至图3c。
表2.受试样品对C57BL/6小鼠荷B16F10肿瘤的抑制能力
分组 平均瘤重 抑瘤率
模型组 7.64±2.55g /
化合物1(50mg/kg) 3.04±2.54g 60.07％***
化合物1(150mg/kg) 2.43±1.77g 68.15％***
达卡巴嗪(50mg/kg,ip) 2.32±0.91g 69.54％****
TO901317(100mg/kg) 2.42±1.89g 68.32％***
****p<0.0001vs.模型，***p<0.001vs.模型
检测结果及分析：给药18天后，阳性药达卡巴嗪表现出抑制黑色素瘤的能力，与模型组 相比差异显著(p<0.0001)，TO901317显示出抑制肿瘤的能力(p<0.001)。化合物1对C57BL/6 移植B16F10肿瘤具备抑制能力，作用与阳性药相当，具备统计学差异。并且化合物1不造成 脾指数下降(细胞毒类药物达卡巴嗪造成)，化合物1不造成肝指数上升的副作用(LXR全激 动剂TO901317造成)。以上结果表明，化合物1具有抑制恶性肿瘤的能力。
3、化合物1对于荷瘤小鼠免疫的影响
试验方法：采用C57BL/6小鼠雄性，B16F10小鼠黑色素瘤细胞株。培养B16F10细胞株，消化收集细胞，使用PBS将其浓度稀释至成500000/ml，将该细胞悬液与基质胶4:1混合，常规消毒后,每只0.2ml接种在小鼠右前肢腋窝皮下。接种第二天进行分组，分别为模型组、化合物1高剂量组(150mg/kg)并且开始给药，一天一次,连续给药18天，第19天结束 实验。
在实验结束的第19天，最后一次给药结束12h后开始实验。取出小鼠腋下肿瘤，使用 0.5％II型胶原酶(Gibco，货号：17101015)DMEM溶液对肿瘤组织进行消化处理，使用澳洲胎 牛血清终止消化，对细胞悬液过300目尼龙网过滤，低速离心弃掉上清，调整细胞数目，固 定，染色，进行流式分析，使用的抗体信息,Brilliant Violet 510TM anti-mouseCD3(Biolegend,100234),RR,Alexa647 anti-mouse CD4(Biolegend,100424),Alexa 700anti-mouse CD8(Biolegend,100730)。
数据处理：全部数据采用Graphpad Prism 6.0软件进行统计学处理，所得数据用表 示(如表3所示)，各组数据运用One-way ANOVA检验分析，进行组间比较。
表3化合物1对于C57BL/6小鼠荷B16F10肿瘤模型肿瘤浸润组织T细胞数目
编号 CD4<sup>+</sup>比例(％) CD8<sup>+</sup>比例(％)
模型组 20.83±5.86 20.80±3.60
化合物1(150mg/kg) 44.3±12.50<sup>*</sup> 28.37±3.78
*p<0.05vs模型组
化合物1对于C57BL/6抑制B16F10小鼠肿瘤浸润组织CD4+T细胞和CD8+T细胞流 式分析(n＝3)如图4a、4b、4c所示，其中，空白组(A)，XT-001给药组(B)，CD4+T细胞比例(C)，CD8+T细胞比例(D)*p<0.05vs模型组。
试验方法：采用C57BL/6小鼠雄性,B16F10小鼠黑色素瘤细胞株。培养B16F10细胞株, 消化收集细胞,使用PBS将其浓度稀释至成500000/ml,将该细胞悬液与基质胶4:1混合,常 规消毒后,每只0.2ml接种在小鼠右前肢腋窝皮下。接种第二天进行分组,分别为模型组、化 合物1高剂量组(150mg/kg)并且开始给药,一天一次,连续给药18天,第19天结束实验。
在实验结束的第19天，最后一次给药结束12h后开始实验。取出小鼠腋下肿瘤，4％PFA 溶液进行固定,切片，免疫组化分析。
数据处理：全部数据采用Graphpad Prism 6.0软件进行统计学处理，各组数据运用One-way ANOVA检验分析，进行组间比较。
化合物1对于C57BL/6抑制B16F10小鼠肿瘤浸润组织CD4+与CD8+免疫组化病理切片如图5a至图5c所示。
检测结果及分析：给药18天后，化合物1具备提升C57BL/6移植B16F10肿瘤荷瘤小鼠 肿瘤浸润组织中CD4+T细胞的能力，也有提升CD8+T细胞的趋势。结果显示化合物1具备提升荷瘤小鼠免疫能力的作用。
4、化合物1对于荷瘤小鼠的安全性
试验方法：采用C57BL/6小鼠雄性,B16F10小鼠黑色素瘤细胞株。培养B16F10细胞株, 消化收集细胞,使用PBS将其浓度稀释至成500000/ml,将该细胞悬液与基质胶4:1混合,常 规消毒后,每只0.2ml接种在小鼠右前肢腋窝皮下。接种第二天进行分组,分别为模型组、化 合物1高剂量组(150mg/kg)并且开始给药,一天一次,连续给药18天,第19天结束实验。
在实验结束的第19天，最后一次给药结束12h后开始实验。实验动物自眼眶取血，静置， 3500rpm低速离心15min,取血清，使用试剂盒对于血清中能反映肝损伤指标的酶的含量进行 检测。
化合物1对于18天给药C57BL/6荷B16F10肿瘤模型实验动物血清中肝损伤指标如图6a 和图6b所示。
检测结果及分析：给药18天后，化合物1不对实验动物造成肝损伤。化合物1是一种安 全的抗肿瘤活性化合物。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些 实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理 可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被 限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的 范围。

Claims (4)

1.一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药，其特征在于，具有式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、或(Ⅴ)所示的结构通式：
其中，R1、R2选自氢、氘、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基，磺酰基、磷酸酯酰基、N，N-双(2-氯乙基)甲酰胺基、卤素、羟基、羧基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅氧基或甲基；R3、R4选自C1-C12烷基、芳基、含氟烷基、氘；上述通式中任一位置上的氢原子可被氘取代。
2.根据权利要求1所述的一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述甾醇化合物及其药学上可接受的盐或前药具体为以下化合物：
3.如权利要求1所述的一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药在预防或治疗LXR相关恶性肿瘤中的应用。
4.根据权利要求3所述的一种甾醇化合物和药学上可接受的盐或前药在预防或治疗LXR相关恶性肿瘤中的应用，其特征在于，所述LXR相关恶性肿瘤包括黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、白血病、肾癌、脑胶质瘤、肺癌、结肠癌卵巢癌。
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