JP4472700B2 - 複素環置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、複素環置換基を有する置換環状アミンＢＡＣＥ−１阻害剤、該化合物を含有する医薬組成物、およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。

（背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の神経変性疾患であり、これは、最終的に、致命的である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連した認知機能が徐々に喪失されることを伴う。この疾患が進行するにつれて、錯乱、憂鬱および攻撃を含めた挙動の変化もまた、顕れる。認知および挙動の機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞機能の変化および神経細胞の喪失が原因であると考えられている。現在利用できるＡＤの治療は、対症的であり、それらは、認知および挙動障害を改善するものの、疾患の進行を阻止しない。従って、ＡＤの治療には、疾患の進行を停止するという現在対処されていない医学的な要求がある。

ＡＤの病理学的に顕著な特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）の堆積および細胞内神経原線維変化（これは、異常なリン酸化タンパク質ｔａｕから構成される）である。ＡＤに罹った人は、記憶および認知に重要であることが知られている脳の領域にて、特徴的なＡβの堆積を示す。Ａβは、認知および挙動の衰退に関連した神経細胞の喪失および機能障害の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、主に、４０〜４２個のアミノ酸残基から構成されるＡβペプチドからなり、これらは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性により処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に対応する位置にて、β−セクレターゼにより、または、Ｃ−末端にて、γ−セクレターゼ活性により、ＡＰＰの開裂から生じる。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性により開裂され、その結果、溶解性ＡＰＰとして知られている分泌された非アミロイド形成断片が生じる。

ＢＡＣＥ−１として知られているアスパルチルプロテアーゼは、ＡβのＮ−末端に対応する位置でのＡＰＰの開裂の原因となるβ−セクレターゼとして、同定されている。

蓄積された生化学的および遺伝的な証拠により、ＡＤの病因論におけるＡβの中心的な役割が裏付けられている。例えば、Ａβは、インビトロで、また、齧歯類の脳に注射したとき、神経細胞に毒性であることが明らかとなっている。さらに、早期発症型ＡＤにおける遺伝形態は、ＡＰＰの明確な突然変異またはプレセニリンが存在していることが知られている。これらの突然変異は、Ａβの産生を高め、そしてＡＤの原因となると考えられている。

Ａβペプチドがリザルトβ−セクレターゼ活性として形成されるので、ＢＡＣＥ−１酵素を阻害すると、Ａβペプチドの形成を阻止するはずである。それゆえ、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤ、およびＡβプラークの堆積により引き起こされる他の神経変性疾患を治療する治療的アプローチである。

置換アミンＢＡＣＥ−１阻害剤は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５で開示されている。（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−複素環）エチル部分を含むレニン阻害剤は、特許文献６で開示されている。特許文献７は、４個の疎水性部分から構成される機能的に記述されたＢＡＣＥ阻害剤だけでなく、複素環またはヘテロアリール部分を好ましくは含む一連の化合物を開示している。
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（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：

ここで、Ｒ^１は、

である；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^１４）_２−または−Ｎ（Ｒ）−である；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^１４）_２−または−Ｎ（Ｒ）−である；
ｔは、０、１、２または３である；
各Ｒは、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ^３は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^４は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
各Ｒ^１４は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ^３５、−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）および−ＳＲ^３５からなる群から選択される；
Ｒ^４１は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ_２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である；そして、
ここで、ｌ、ｎ、ｍ、Ｙ、およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、以下の基（Ａ）〜（Ｃ）で定義したとおりである：
（Ａ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
（ｉ）Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＯＲ^１７、−ＳＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７および−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１８からなる群から選択される；そしてＲ^１２およびＲ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７からなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｒ^７およびＲ^９は、それらが結合する炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または
（ｉｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；または
（ｉｖ）Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
（Ｂ）ｌが１であり；ｎが０〜２である；そしてｍが０であるとき：
Ｒ^６およびＲ^８は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、Ｒ^７およびＲ^９は、結合を形成し、そしてＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
（Ｃ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが１であり、そしてＹが−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７からなる群から選択される；そしてＲ^１０およびＲ^１１は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりであるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^１９−であるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^１９−であるとき、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
ここで、Ｒ^１５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
またはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ^１８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）である；
Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＳＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８または−ＣＮである；
Ｒ^２４およびＲ^２５は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ^２４およびＲ^２５は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ^３０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＯＲ^１７、−ＳＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７または−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１８である；
Ｒ^３１は、Ｈまたはアルキルである；そして、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^３０中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個のＲ^３２基で置換されており、該Ｒ^３２基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アシルオキシ、−ＯＲ^３５、−ＳＲ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５、−ＰＯ（ＯＲ^３５）_２、−ＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−ＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３９、−ＮＲ^３５Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３９および−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３９からなる群から選択される；またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ炭素原子上の２個のＲ^３２基は、一緒になって、＝Ｏを形成する；
Ｒ^３３およびＲ^３４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ^３５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ^３６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^３７）（Ｒ^３８）である；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ^３７およびＲ^３８は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ^３９は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；そして、
Ｒ^４０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。

他の局面では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。

他の局面では、本発明は、ＢＡＣＥ−１を阻害する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。また、神経組織（例えば、脳）内、神経組織上またはその周りでのβ−アミロイドプラークの形成、または形成および堆積を阻止する方法も請求されており、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

さらに具体的には、本発明は、認知症または神経変性疾患を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

他の局面では、本発明は、認知症または神経変性疾患を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを投与する工程を包含する：式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤および抗−アミロイド抗体。

最後の局面では、本発明は、単一パッケージ内の別個の容器にて併用する医薬組成物を含むキットに関し、ここで、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含み、合わせた量は、認知症または神経変性疾患を治療する有効量である。

（詳細な説明）
上記式Ｉを参照して、本発明の好ましい化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、そしてＲ^２がアリールアルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであるものである；Ｒ^２が必要に応じて置換したベンジル、特に、ジ−フルオロベンジルである化合物は、さらに好ましい。

式Ｉの化合物のＲ^１部分は、好ましくは、以下から選択される：

Ｒ^１は、さらに好ましくは、（１）、

であり、ｔが１であり、そしてＸが−Ｃ（Ｒ^１４）_２−または−Ｎ（Ｒ）−である化合物は、特に好ましい。

Ｒ^１の好ましい追加実施態様は、以下のとおりである：
（１ａ）：

ここで、Ｒは、好ましくは、アルキル、必要に応じて置換したアリールアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＲ^１４は、好ましくは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはベンジルである。Ｒは、構造（１ａ）にて、アリールアルキルであるとき、好ましくは、必要に応じて置換したベンジルまたは必要に応じて置換したフェニルエチルであり、ここで、その任意の置換基は、１個または２個のＲ^３２基であり、このＲ^３２基は、別個に、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルから選択される。また、Ｒが、構造（１ａ）にて、ヘテロアリールアルキルであるとき、そのヘテロアリール部分は、好ましくは、ピリジル、フラニル、チエニルまたはチアゾリルから選択され、そのアルキル部分は、好ましくは、メチルである。構造（１ａ）における特に好ましいＲ基は、アルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルアルキルである；構造（１ａ）における特に好ましいＲ^１４基は、水素およびアルキルであり、特に、ここで、一方のＲ^１４は、水素であり、そして他方は、水素またはアルキルである。
（１ｂ）

ここで、好ましくは、各Ｒは、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびベンジルからなる群から選択される。
（１ｃ）

ここで、好ましくは、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルである。
（１ｄ）

ここで、各Ｒは、好ましくは、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびベンジルから選択される。
（１ｅ）

ここで、好ましくは、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルである。
（１ｆ）

ここで、Ｒ^４１は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−ＳＯ_２−アルキルである。
（１ｇ）

ここで、Ｒは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルであり、そしてＲ^１４は、好ましくは、アルコキシである。

Ｒ^１が

であるとき、Ｒは、好ましくは、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルであり、そしてＲ^１４は、好ましくは、アルコキシである。

好ましいＲ^３２置換基は、ハロ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。また、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基中の同じ環炭素上の２個のＲ^３２置換基が＝Ｏを形成する化合物も、好ましい。

以下は、本発明の好ましい追加実施態様である：
１）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ａ）で定義したとおりである；
２）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、上で定義した好ましい定義であり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ａ）で定義したとおりである；
３）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｂ）で定義したとおりである；
４）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、上で定義した好ましい定義であり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｂ）で定義したとおりである；
５）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｃ）で定義したとおりである；
６）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、上で定義した好ましい定義であり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｃ）で定義したとおりである；
他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｌおよびｎの合計は、１または２である；そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；または、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１２は、メチルである；または、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１２およびＲ^１３は、一緒になって、＝Ｏである；または、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１０およびＲ^１１は、＝Ｏである。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｎは、１であり、そしてｌおよびｎの合計は、１または２である；Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；そしてＲ^７およびＲ^８は、発明の要旨において上で定義したとおりである。式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものがさらに好ましい：ここで、ｍは、０である；ｎは、１であり、そしてｌおよびｎの合計は、１または２である；Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；そしてＲ^７およびＲ^８は、別個に、Ｈおよび−ＯＲ^１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである；Ｒ^１７の好ましい定義は、アリールアルキル、特に、ベンジルであり、ここで、そのアリール部分は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は、ハロおよびアルコキシからなる群から選択される。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｌは、１である；ｎは、１または２である；Ｒ^７およびＲ^９は、縮合シクロアルキル基を形成する；そしてＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である。好ましくは、Ｒ^７、Ｒ^９、およびそれらが結合する炭素は、シクロプロピル環を形成する。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、１である；Ｙは、−Ｃ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−である；ｌは、０である；ｎは、１である；Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；そしてＲ^３０およびＲ^３１は、発明の要旨において定義したとおりである。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ｂ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｌは、１であり、そしてｎは、１または２である；Ｒ^６およびＲ^８は、縮合アリール基を形成する；Ｒ^７およびＲ^９は、結合を形成する；そしてＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ｃ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、１である；ｌは、０〜３であり、そしてｎは、０〜３であるが、但し、ｌおよびｎの合計は、１〜３である；Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^１９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり、ここで、Ｒ^１９は、アルキル、アリールアルキルまたは−ＳＯ_２Ｒ^１８であって、好ましいアリールアルキル基は、ベンジルおよびフルオロベンジルであり、そして好ましいＲ^１８基は、アリールおよびヘテロアリール、特に、フェニル、ピリジル、チエニルおよびイミダゾリルである；そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^８およびＲ^１２は、発明の要旨において定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｙは、−ＮＲ^１９−または−Ｏ−であり、−ＮＲ^１９−が最も好ましい。特に好ましい実施態様では、ｍは、１である；Ｙは、−ＮＲ^１９−である；ｌは、０である；ｎは、１である；Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈである；そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、＝Ｏである。他の特に好ましい実施態様では、ｍは、１である；Ｙは、−ＮＲ^１９−である；ｌは、０である；ｎは、０である；Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈである；そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、＝Ｏである。

このシクロアミノ環部分の特に好ましい実施態様は、以下である：

ここで：
Ｒ^８は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである；
Ｒ^１２は、Ｈまたはアルキル、好ましくは、Ｈである；
Ｒ^１９は、必要に応じて置換したアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルであり、好ましくは、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、（必要に応じて置換したヘテロアリール）アルキル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２（必要に応じて置換したフェニル）、−ＳＯ_２−ナフチル、（フェニル−アルケニル）−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−（必要に応じて置換したベンジル）、−ＳＯ_２−（必要に応じて置換したヘテロアリール）、フェニル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２−（必要に応じて置換したヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルで置換したアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）_２またはアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２である；そして
Ｒ^３０は、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり、さらに好ましくは、アルコキシまたはアルコキシアルコキシである；
ここで、フェニル上の該任意の置換基は、Ｒ^３２置換基であり、該Ｒ^３２置換基は、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、フェニル、−ＣＯＯ−アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェノキシ、−ＣＮ、−ＳＯ_２−アルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される；ここで、ベンジル上の該任意の置換基は、Ｒ^３２置換基であり、該Ｒ^３２置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される；ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択される、そしてヘテロアリール上の該任意の置換基は、アルキル、ハロ、−ＣＯＯ−アルキル、ヘテロアリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルから選択される。

この環状アミノ部分のさらに好ましい実施態様は、

であり、ここで、それらの置換基は、すぐ上の段落で定義した置換基である。

式Ｉの化合物の好ましい立体配置は、式ＩＡで示されるものである：

上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約７個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約７個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｒ^３２−置換アルキル基には、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルケニルに１個またはそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチリル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。

「アリール」（これは、時には、「ａｒ」と省略される）とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個〜４個は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジアゾリル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。

「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。

上で定義した環上の置換基には、また、３個〜７個の環原子を有する環状環が挙げられ、そのうちの１個〜２個は、ヘテロ原子であり得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニル上の２個の環水素原子を同時に置換することにより、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニルに結合される。非限定的な例には、以下などが挙げられる：

「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個〜３個、好ましくは、１個または２個は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基（これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。適当なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「縮合シクロアルキル」とは、シクロアルキル環が式Ｉの化合物（例えば、以下の構造を有する化合物）の環状アミノ部分に縮合されていることを意味する：

同様に、「縮合ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル基が式Ｉの化合物（例えば、以下の構造を有する化合物）の環状アミノ部分に縮合されていることを意味する：

「Ｙ」がヘテロ原子であるとき、Ｒ^７、Ｒ^９、およびそれらが結合する炭素は、縮合環を形成し、ここで、「Ｙ」は、唯一のヘテロ原子であるか、またはＲ^７、Ｒ^９、およびそれらが結合する炭素は、１個または２個の追加ヘテロ原子を含む環（例えば、以下のもの）を形成できる：

「縮合アリール」は、アリール基が式Ｉの化合物（例えば、以下の構造を有する化合物）の環状アミノ部分に縮合されていることを意味する：

「縮合ヘテロアリール」とは、例えば、フェニル環をピリジルで置き換えた類似の構造を意味する。

式Ｉの化合物のシクロアミノ環部分、すなわち、以下の構造を有する化合物の部分は、

１個または２個のオキソ構造を有し得、すなわち、Ｒ^１０およびＲ^１１、またはＲ^６およびＲ^７、またはＲ^８およびＲ^９、またはＲ^１２およびＲ^１３が、それらが結合する炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する場合、１個または２個のこのような基は、（Ｃ）の条件が満たされている限り（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−基は、Ｙ＝−Ｓ（Ｏ）_０〜２−に隣接していない）、この環上に存在し得る。

「必要に応じて置換した」との用語は、利用可能な位置において、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。「少なくとも１種の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関連して、１〜３種（好ましくは、１種）の式Ｉの化合物は、同時に、投与できる。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

結合としての波線、

は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、

は、

の両方を含むことを意味する。

環系に引かれた線、例えば、

は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。

当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、特に明記しない限り、その結合をスイして原子に結合されたメチル基を示す。例えば、

は、

を表わす。

本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない任意のヘテロ原子は、水素原子、またはこれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることにも注目されるべきである。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＢＡＣＥ−１を阻害するのに有効な（それにより、適当な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。

式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

組み合わせ局面について、式Ｉのもの以外の任意のβ−セクレターゼ阻害剤の使用が考慮される；β−セクレターゼ阻害活性は、下記の手順により、決定できる。典型的なβ−セクレターゼ阻害剤には、ＷＯ ０２／０２５０５、ＷＯ ０２／０２５０６、ＷＯ ０２／０２５１２、ＷＯ ０２／０２５１８、ＷＯ ０２／０２５２０およびＷＯ ０２／０８８１０１で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組み合わせで使用するγ−セクレターゼ阻害剤は、当該技術分野で公知の手順により、決定できる。典型的なγ−セクレターゼ阻害剤には、ＷＯ ０３／０１３５２７、ＵＳ ６，６８３，０９１、ＷＯ ０３／０６６５９２、ＵＳＳＮ １０／６６３，０４２（これは、２００３年９月１６日に出願された）、ＷＯ ００／２４７６７１、ＷＯ ００／０５０３９１、ＷＯ ００／００７９９５およびＷＯ ０３／０１８５４３で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

式Ｉの化合物と併用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、「ステイン類（ｓｔａｉｎｓ）」（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン）が挙げられる。

併用するコリンエステラーゼ阻害剤には、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンがある。

式Ｉの化合物と併用する非ステロイド性抗炎症薬には、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。適当なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニストは、例えば、メマンチンである。抗アミロイド抗体は、例えば、Ｈｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８（２００２），ｐ．１２７０−１２７５で記載されている。

式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の手順を使用して、製造できる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた適当であり得ることを認識する。これらのスキームおよび以下の実施例では、以下の略語が使用される：
メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分光法：ＬＣＭＳ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
分取薄層クロマトグラフィー：ＰＴＬＣ
室温：ＲＴ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔ_Ｒ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド：ＥＤＣｌ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣ
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート：ＰｙＢＯＰ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ
１−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ベンゾジオキソール−３（１Ｈ）−オン：ＩＢＸ
トリエチルアミン：ＮＥｔ_３またはＥｔ_３Ｎ
ジブチルホウ素トリフレート：Ｂｕ_２ＢＯＴｆ
メタノール：ＭｅＯＨ
ジエチルエーテル：Ｅｔ_２Ｏ
酢酸：ＡｃＯＨ
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ
ベンジルアルコール：ＢｎＯＨ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール：ＨＯＡｔ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
第三級ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡ
リチウムジイソプロピルエチルアミド：ＬＤＡ
トリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−トリサミン）
メチルイソシアネートポリスチレン（ＰＳ−ＮＣＯ）
（一般的なスキーム）
スキーム１では、適当なＲ^２基を持つエバンスアシルオキサゾリジノンに、環状アミン２−カルボキシアルデヒド誘導体が加えられる。オキサゾリジノン生成物ＩＩを開裂し、そして得られたカルボン酸ＩＩＩをクルチウス転位すると、オキサゾリジノンＩＶが生じる。オキサゾリジノンＩＶを塩基加水分解してＶを得、そしてＶの第一級アミンを、例えば、アシル化により、誘導体化すると、中間体ＶＩＩＩが生じる。その環状アミン保護基を除去すると、所望生成物が得られる。

あるいは、ＶＩは、ＩＩＩのヒドロキシル基を保護することにより、形成される。ＶＩをクルチウス転位し、その中間体イソシアネートをベンジルアルコールで捕捉すると、ＶＩＩが生じ、これは、脱保護されて、中間体Ｖが得られる。

これらのスキームでは、構造を簡単にするために、変数Ｒ^６〜Ｒ^１３に代えて、変数「Ｒ^ｘ」が使用される。「ＰＧ」は、アミン保護基を意味する。適当なアミン保護基の例には、ＢｏｃおよびＣｂｚがある；Ｂｎはまた、第一級アミンについて使用でき、そして（Ｂｎ）_２はまた、第一級アミンについとて使用できる（この場合、以下のスキームで示した構造のＰＧ−ＮＨ−部分は、（ＰＧ）_２−Ｎ−、すなわち、（Ｂｎ）_２−Ｎ−となる）。

（スキーム１）

スキーム２は、所望化合物を合成する他の方法を示し、ここで、３−オキソ環状アミン誘導体から発生したアニオンは、保護α−アミノアルデヒド誘導体に加えられて、付加物ＩＸが得られる。ＩＸを脱保護し、続いて、その第一級アミンを誘導体化し、続いて、環状アミン保護基を除去すると、所望生成物が生じる。

（スキーム２）

スキーム３では、保護したα−アミノアルデヒド誘導体に、２−ハロピリジンのリト誘導体が加えられて、付加物Ｘが得られる。Ｘの保護第一級アミンは、脱保護され、得られたアミンは、所望の誘導体ＸＩにアシル化される。そのピリジン環を水素化すると、ピペリジン誘導体が生じ、その窒素は、精製し易くするために保護でき、ＸＩＩが得られる。環状アミンＸＩＩを脱保護すると、所望生成物が得られる。

（スキーム３）

スキーム４では、保護アミノアルデヒドには、４−クロロピリジンの２−リト誘導体が加えられて、中間体ＸＩＩＩが得られる。ＸＩＩＩのクロロ置換基は、アルコキシド（Ｒ^１７ｘ−ＯＨであって、ここで、Ｒ^１７ｘは、Ｒ^１７について定義したとおりであるが、Ｈではない）で置換でき、エーテルＸＩＶが得られる。この第一級アミンを脱保護し誘導体化し、続いて、そのピリジン環を還元すると、対応するピペリジン生成物が得られる。

（スキーム４）

スキーム５では、保護したＮ，Ｎ−ジベンジルアミノアルデヒドに、リチエート（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）ＸＶが加えられて、生成物ＸＶＩが得られる。ＸＶＩからＮ，Ｎ−ジベンジル保護基を除去し、続いて、そのピペラジノンオキソ基をボラン−ジメチルスルフィドで還元すると、ピペラジン生成物ＸＶＩＩが得られる。ＸＶＩＩの第一級アミンを誘導体化し、そのピペラジンベンジル基を水素化すると、中間体ＸＶＩＩＩが得られる。ＸＶＩＩＩのピペラジン窒素を誘導体化し、続いて、脱保護すると、このピペラジン生成物が得られる。

（スキーム５）

スキーム６は、スキーム５のバリエーションであり、ここで、ＸＶＩのオキソ基は、ボラン−ジメチルスルフィドで還元することにより除去され、続いて、それらのＮ−ベンジル基を除去して、ジアミンＸＩＸが得られる。ＸＩＸの第二級アミンを誘導体化することにより、Ｒ^ｘを導入して、ＸＸを得、続いて、Ｒ^１を導入し、そして脱保護すると、これらの生成物が得られる。あるいは、ＸＩＸの第一級アミンは、イミン形成により保護でき、ＸＸＩが得られる。ＸＸＩの第二級アミンを誘導体化することにより、Ｒ^ｘを導入し、続いて、この第一級アミンを脱保護すると、ＸＸＩＩが得られる。中間体ＸＸＩＩは、Ｒ^１を導入して脱保護することにより誘導体化されて、所望生成物が得られる。

（スキーム６）

以下の調製および実施例におけるＬＣＭＳおよびＲＰ−ＨＰＬＣ分析の条件は、以下のとおりである：
条件Ａ：分析Ｃ１８逆相カラムにて、１．０ｍＬ／分の流速で、０．１％ＴＦＡと共に１０％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで５分間勾配溶離し、次いで、０．１％ＴＦＡと共に９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで２分間定組成溶離する。

条件Ｂ：分取Ｃ１８逆相カラムにて、２５ｍＬ／分の流速で、０．１％ＨＣＯ_２Ｈと共に１０％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで勾配溶離する。

条件Ｃ：分取Ｃ１８逆相カラムにて、２０ｍＬ／分の流速で、０．１％ＨＣＯ_２Ｈと共に５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで勾配溶離する。

（調製１）

文献（Ｋｒｕｓｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８７），３０，４８６−４９４）に従って、３，５−ジフルオロケイ皮酸（９．９４ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、５０ｐｓｉのＨ_２圧にて、５時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ）で水素化した。その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）プロピオン酸（１０．９ｇ、１００％）を得た。この酸（１０．９ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液に、２３℃で、塩化オキサリル（１３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、触媒量のＤＭＦ（１滴）を加えた。９０分後、減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた残渣を乾燥ベンゼンと共に２回蒸発させて、黄色油状物（１１．９１ｇ、１００％）として、塩基３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオニルを得た。この酸塩化物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。そのアシル化は、文献（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９６），７１９−７２５）と同様にして、実行した。（Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（６．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）をアルゴン下にて撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．４５Ｍ、２０．８ｍＬ、５０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、先に調製した塩化３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオニルのＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を１５時間にわたって２３℃まで温めた後、この反応をＮＨ_４Ｃｌ水（３０ｍＬ）でクエンチし、続いて、真空中で揮発性物質を除去した。そのスラリーをＣＨ_２Ｃｌ_２（×２）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａＯＨ（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、生成物（１４．２７ｇ、４８ｍｍｏｌ、９６％）が得られた。

（調製２Ａ）

トルエン（１００ｍＬ）中のイタコン酸（１３．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（７．３１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、２２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ_２Ｏ層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そして真空乾燥して、生成物（１２．０ｇ、６５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ １８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

特に明記しない限り、類似の手順および適当なアミンを使用して、以下の酸をラセミ形状で調製した：

（調製２ＪＪ）

無水トルエン（１００ｍＬ）中のイタコン酸（１３．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（５．７１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２５℃で、１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）を加え、そして水層をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。この水層を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そしてエーテル（１０×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を濃縮し、その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そして凍結乾燥して、淡黄色固形物（９．６０ｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ １７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

工程１の生成物（８．６０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１５．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−４５℃で、塩化ピバロイル（６．４５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−４５℃で、１時間撹拌し、次いで、ＬｉＣｌ（４．７５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（９．０２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を、室温で、１６時間撹拌し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（７．２０ｇ、４３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：

工程２の生成物（２．６３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（８ｍＬ）溶液に、氷−水浴中にて、３０％Ｈ_２Ｏ_２（４ｍＬ）およびＬｉＯＨ（０．６７２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、７時間撹拌した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、この混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）との間で分配した。水層を、０℃で、ｐＨ２まで酸性化し、そしてエーテル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１．００ｇ、７４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ １７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当な出発ラクタムおよびほぼ同じ手順を使用して、以下の調製を得た。

（調製３Ａ）

調製２Ａ（１．１４８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）氷冷溶液に、ヘキサン（１３．０ｍＬ）中の１．０Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。その混合物を、氷水浴中にて３０分間、室温で２時間撹拌し、次いで、ドライアイス−アセトン浴中で冷却した。ヨードエタンを加え、その混合物を室温までゆっくりと温め、そして１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、そして氷−冷水（６０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝１〜２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に吸収させ、そしてＤＭＦ（３滴）と共に、塩化オキサリル（０．５３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間撹拌し、次いで、氷−水浴にて冷却した。この反応混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（０．８７５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、そして５％クエン酸（６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン〜１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（０．６０８ｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（０．６０８ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、１６時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮して、生成物（０．４４１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当なハロゲン化アルキルおよび類似の手順を使用して、以下の酸を調製した。

（調製３Ｈ〜３Ｍ）
公開された手順（Ｂａｌｔａｉｅｆら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，３９４９．）と同様にして、カルボン酸３Ｈ〜３Ｎを調製した。

（調製４）

無水アセトン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−オキサゾリジノン−５−カルボン酸ベンジル（７５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ；これは、Ｋ．Ｄａｎｉｅｌｍｅｉｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，（１９９５），６，１１８１−１１９０に従って、調製した）、臭化クロチル（２．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および無水Ｋ_２ＣＯ_３（１．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の工程１の生成物（４８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、３．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ １８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（調製５Ａ）

（４Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸第三級ブチル（Ｈａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２８９）（０．６４ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌氷冷溶液に、ＮａＨ（６０％分散体、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、ＭｅＩ（０．６２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、この反応混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン−２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（３４５ｍｇ）を得た。

工程２：

工程１の生成物（３３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中）を、Ｈ_２雰囲気下にて、１８時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、生成物（１８３ｍｇ）を得た。

工程３：

ＮａＨ（６０％分散体、３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）氷冷懸濁液に、工程２の生成物（１７３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。０．５時間後、１−ヨードペンタン（０．５７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン−２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（２０５ｍｇ）を得た。

工程４：
１：４のＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の工程３の生成物（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を２日間撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、その残渣をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌに吸収させ、次いで、蒸発させて、生成物（２０９ｍｇ）を得た。

調製５Ａの手順と類似の手順を使用することにより、以下の酸を調製した。

（調製６）

１−プロピルアミン（１．６８ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル（１．３２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液を加えた。１８時間後、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、その懸濁液を濾過した。その濾液を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、黄色油状物（１．２７ｇ）を得た。ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のこの生成物（６３４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（５３５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を０．７５時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、黄色油状物（１３１ｍｇ）を得た。この油状物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そして３Ｎ ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）を加えた。１８時間後、その反応混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、その残渣を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｂ）にかけて、白色固形物として、生成物（４６ｍｇ）を得た。

（調製７）

１−Ｂｏｃ−ピペラジン−３−オンのＴＨＦ溶液を、０℃で、ＮａＨ（１．５当量）およびヨウ化プロピル（２当量）で処理した。その反応物を、室温で、１８時間撹拌した後、この反応物を水でクエンチし、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配 ４％〜１１％ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ）で精製して、アルキル化生成物を得た。この生成物を２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、続いて、真空中で揮発性物質を除去すると、塩として、生成物が得られた。

工程２：

工程１の生成物のＴＨＦ溶液に、室温で、Ｅｔ_３Ｎ（３当量）を加え、続いて、カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を加えた。その反応物を、５０℃で、１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を連続して水（４×）および飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下にて濃縮した。得られた残渣をＣＨ_３ＣＮに溶解し、そして室温で、６時間にわたって、過剰のＣＨ_３Ｉで処理した。この反応物を真空中で濃縮した後、黄色泡状物として生成物を得、これを、直接使用した。

（調製８）

（Ｒ）−ニペコ酸（１．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．９６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏおよびエーテルで希釈した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調節し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−ニペコ酸（１．８ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．２６分間、２３０（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：

工程１の生成物（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１０．９ ｍｉ、７８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（５．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１２ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。それを、ＥｔＯＡＣおよびヘキサンで希釈した。この混合物をＨ_２Ｏで洗浄した後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。その粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（２．１９ｇ、８９％）を得た。

工程３：
工程２の生成物を１：４のＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２にかけて、そのＢｏｃ基を除去し、次いで、事実上、調製７、工程２の手順により、調製８に変換した。

（調製９）

３−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−Ｂｏｃ−ピロリジンのＤＭＦ溶液に、室温で、ＣｓＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１．２当量）および４Åモレキュラーシーブ（７０ｍｇ／ｍｍｏｌの基質）を連続して加えた。１０分後、臭化アリル（２．０当量）を加え、そして撹拌を１８時間継続した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×）および飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２％〜４％のｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン）にかけて、アルキル化中間体を得た。この中間体のＭｅＯＨ溶液にＰｄ（ＯＨ）_２を加え、その懸濁液を、Ｈ_２下にて、１８時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、その濾液を濃縮した。その残渣を、室温で、２時間にわたって、２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、次いで、真空中で蒸発させて、塩（１００％）として、生成物を得た。

工程２：

調製７、工程２で示した手順とほぼ同じ手順により、工程１の生成物を調製９に変換した。

（調製１０Ａ）

２（Ｓ）−４，４−ジアリルピログルタミン酸エチルの氷冷溶液（これは、無水ＴＨＦ（１８ｍｌ）中にて、２（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４，４−ジアリルピログルタミンエチル（Ｅｚｑｕｅｒｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９４），５９，４３２７；１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）から調製した）に、ＮａＨ（６０％分散体；２１６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、その反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＣｌでクエンチし、そしてＥｔ_２Ｏ（×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、油状物として、メチル化生成物（１．２ｇ）を得た。この油状物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして３Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。２２時間後、この反応混合物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔ_２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（条件Ｂ）にかけると、油状物として、生成物（２１５ｍｇ）が得られた。

（調製１０Ｂ）

調製１０Ａと同様にして、調製１０Ｂを得た。

（調製１１）

（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを、ＮａＨ／ＤＭＦおよび臭化アリルで処理した。得られた中間体を、ＭｅＯＨ中にて、５０ｐｓｉのＨ_２下で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素および触媒ＡｃＯＨの存在下にて、撹拌した。濾過および蒸発後、生成物を得た。

工程２：
ＭｅＯＨ中の工程１の生成物、３７％ＨＣＨＯ水溶液、ＮａＯＡｃおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃの混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２下にて、撹拌した。室温で２０時間後、その反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで、３Ｍ ＨＣｌに溶解した。水層をＥｔ_２Ｏ（２×）で洗浄し、そしてＮａＨＣＯ_３で塩基化した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した後、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣を、室温で、１８時間にわたって、３Ｍ ＮａＯＨ／ＴＨＦで処理した。この反応混合物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで酸性化した後、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、そして有機層を濃縮して、生成物混合物を得、これを、直接使用した。

（調製１２）

ｎ−ブチルアミン（３．２９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）撹拌氷冷溶液に、クマリン酸メチル（３．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）氷冷溶液を滴下した。１８時間後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０％〜１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、生成物（２．３ｇ）を得た。

工程２：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の工程１の生成物（１．３４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（１３４ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２下にて、２４時間撹拌した。ＰｔＯ_２（４００ｍｇ）を追加し、その反応混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２下にて、６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０％〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけると、１−ブチル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（８２０ｍｇ）が得られた。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−ブチル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、生成物（５９０ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

（調製１３）

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｂｏｃ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン（２０．００ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷混合物に、（トリメチルシリル）ジアゾ−メタン（５３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．０Ｍ）を少しずつ加えた。この添加後、その反応物を約０．５時間撹拌し、氷ＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、そして真空中で濃縮した。その残渣を、次の工程で、直接使用した。その残渣を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＬｉＡｌＨ_４（２．５２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この添加後、その反応物を、０℃で、２０分間撹拌し、次いで、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（８．０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーを濾過し、その残渣をＴＨＦで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、白色固形物（１７．６５ｇ、９３％）として、生成物を得た。

工程２：

工程１の生成物（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＩＢＸ（８．７８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を充填したフラスコを９５℃まで加熱し、そして３．５時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（２．９８ｇ、１００％）として、生成物を得た。

（調製１４）

Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，５−ジフルオロフェニルアラニン（４０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン、９５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６０分後、ＡｃＯＨを加えて、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンをクエンチし、その反応混合物を真空下にて濃縮して、定量収率（４２．３ｇ）で、このメチルエステルを得た。このメチルエステル（４２．３ｇ）の２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）溶液に、０℃で、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、４時間撹拌した。この反応物を真空下にて濃縮して、その生成物であるＨＣｌ塩（３３．４ｇ、定量収率）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：２．６２分間；４３１（２Ｍ＋Ｈ）^＋、２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

工程１の生成物（３３．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨＣＯ_３（５５．９ｇ、６６５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（６８．２ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして水（４００ｍＬ）で希釈した。室温で１時間撹拌した後、層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＨＣＯ_３）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、中間体であるＮ，Ｎ−ジベンジル化メチルエステル（３９．４ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）５．９０分間；３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

このメチルエステル（４５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（６．４９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を、室温で、５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）および追加量の水（７ｍＬ）でクエンチした。その懸濁液を激しく撹拌した後、この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（３４．８ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）４．５３分間；３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（工程３）
塩化オキサリル（２．７０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４．４５ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、工程２の生成物（１０．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、９０分間撹拌し、続いて、ＤＩＥＡ（１８．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機層を洗浄し（２×水、２×のＮＨ_４Ｃｌ、１×のブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１０．３２ｇ、＞理論収率）を得た。

（調製１５）

Ｋ_２ＣＯ_３（１７．７６ｇ、１２８．５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｌ−ロイシノール（５．２７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６５℃まで加熱した。臭化ベンジル（１５．４４ｇ、９０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を加え、この混合物を、６５℃で、１時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜８％）で精製して、生成物（１２．６３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：
事実上、調製１４、工程３の手順により、工程１の生成物をアルデヒドに変換し、そして直接使用した。

（調製１６）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノール（４．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌとの混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（２．７８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ １５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
工程２：
調製１５、工程１の手順と同様にして、工程１の生成物をジベンジル化した。調製１４、工程３の手順と同様にして、このジベンジル化生成物を所望のアルデヒドに変換した。

（実施例１）

文献手順（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９６），７１９−７２５）と同様にして、実行した。調製１（３．３１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４６ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮＥｔ_３（２．０ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｂｕ_２ＢＯＴｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１．０Ｍ、１２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で４５分後、この黄色溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＮ−（第三級ブトキシ−カルボニル）−Ｄ−プロリナール（２．４６ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、−７８℃で１時間、０℃で２時間、そして２３℃で１時間撹拌し、そしてＭｅＯＨ（７５ｍＬ）−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０、２５ｍＬ）でクエンチした。この溶液を−１０℃まで冷却した後、その内部温度が４℃未満のままであるように、Ｈ_２Ｏ_２（水中で３０％、２５ｍＬ）−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を加えた。２３℃で６０分間撹拌した後、真空中で揮発性物質を除去し、その水性残渣をＥｔ_２Ｏ（３×）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、回収されたイミド（１．９８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）と共に、生成物（３．０３ｇ、６１％）が得られた。

工程２：

工程１の生成物（３．９１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）−水（１１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｈ_２Ｏ_２（水中で３０％、３．９ｍＬ）を加え、続いて、ＬｉＯＨの水溶液（３７８ｍｇ、水２４ｍＬ中で１５．７８ｍｍｏｌ、超音波処理してＬｉＯＨを完全に溶解した）を加えた。０℃で１８時間後、その反応をＮａ_２ＳＯ_３飽和水溶液でクエンチし、そして２３℃で、２時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、その残渣をＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、ｐＨ２まで酸性化し（１Ｎ ＨＣｌ）、ＮａＣｌで塩析し、そしてＥｔ_２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、生成物（２．２４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、７４％）を得た；

工程３：

工程２の生成物（２．２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＮａＨ（６０％、５１０ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（８１０μｌ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１８時間にわたって、２３℃まで温めた。真空中で揮発性物質を除去し、その残渣を水−Ｅｔ_２Ｏに吸収させた。水層をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出し、ｐＨ３に調節し（１Ｍ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１％ＡｃＯＨを含有する１０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、回収された出発物質（３７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および生成物（６１６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２％）が得られた；

工程４：

工程３の生成物（２６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、２３℃で、ＮＥｔ_３（１５５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１４５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。９５℃で３時間後、ＢｎＯＨ（２４０μｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、８０℃で、１８時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および順相ＨＰＬＣ（１→１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン）で精製して、生成物（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３２％）を得た。

工程５：

工程４の生成物（１００ｍｇ、１７２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液を、１ａｔｍのＨ_２圧で、１８時間にわたって、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化した。その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、生成物（６１ｍｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

工程６：
工程５の生成物の溶液（１０ｍｇ、ＴＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ／ＤＭＦ（２：２：１ ｖ／ｖ／ｖ、５００μｌ）中で２８μｍｏｌ）に、ＥＤＣ−樹脂（６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ／ｇの装填で８４μｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＯＢｔの溶液（５．７ｍｇ、ＴＨＦ（２００μｌ）中で４２μｍｏｌ）および調製２Ａの溶液（６．６ｍｇ、ＴＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（１：１ ｖ／ｖ、７００μｌ）中で３４μｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２３℃で、１８時間穏やかに振盪した後、ＰＳ−トリサミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）樹脂（３９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ／ｇの装填で１７０μｍｏｌ）およびＰＳ−ＮＣＯ樹脂（５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ／ｇの装填で８５μｍｏｌ）を加えた。さらに６時間振盪した後、その反応物を濾過し、この樹脂をＴＨＦ（２×１ｍＬ）で洗浄し、そして真空下にて揮発性物質を除去した。その生成物を、２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）を使用して、２３℃で、６時間脱保護し、続いて、真空下にて、揮発性物質を除去した。得られた残渣を、２３℃で、３０分間にわたって、１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３００μｌ）に晒し、次いで、真空下にて濃縮して、生成物（７．７ｍｇ、１７μｍｏｌ、６０％）を得た。

調製２Ｑおよび４で置き換えて、実施例１で示した手順とほぼ同じ手順により、実施例１Ｂおよび１Ｃを調製した。

（実施例１Ｂ）

（実施例１Ｃ）

（実施例１Ｄ）

工程１：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の調製３Ａ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、実施例１、工程５（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１９μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（１：２０ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、所望生成物（３３ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５７４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２：
工程１の生成物（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、氷−水浴中にて、３０分間、次いで、室温で、４時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そして５Ｎ ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（１５％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−８５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、異性体１（５．５ｍｇ、２０％）および異性体２（１３ｍｇ、４８％）を得た。

（実施例２Ａ）

工程１：

その反応物において山吹色が持続するまで、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２．６０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のトルエン／ＭｅＯＨ（５／１、５０ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）−ジアゾメタン（ヘキサン中で２Ｍ）を加えた。この反応物を、５分間撹拌し、次いで、この黄色が完全に消え失せるまで、ＡｃＯＨを滴下した。この溶液を濃縮し、この粗生成物を精製することなく使用した。

上記物質の一部（２．３０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）０℃溶液に、固形物として、ＬｉＡｌＨ_４（６００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２つの部分で加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。１８時間後、この反応を、水（１ｍＬ）に続いてＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、２５％ｗ／ｖ）、最後に、さらに多くの水（２ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、クエンチした。得られた混合物を、室温で、１時間激しく攪拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０→６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．２分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６４。

塩化オキサリル（２１５μｌ、３１８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．５ｍＬ）−７８℃溶液に、ＤＭＳＯ（２２２μｌ、２４５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で５分後、カニューレを経由して、先の工程の生成物（５５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で４０分後、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、８１０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応系から冷却浴を除去した。室温で１０分後、その混合物を水および追加ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。相分離し、そして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

工程２：

調製１の生成物（７４５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．５ｍＬ）−２０℃溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４３ｍＬ、３２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、注射器を経由して、２分間にわたって、ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１Ｍ、２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を氷／ブライン浴に移し、次いで、−７８℃まで冷却した。カニューレを経由して、５分間にわたって、工程１の生成物（これは、２．０９ｍｍｏｌであると想定される）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）０℃溶液を滴下し、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）でリンスした。この物質を、以下のようにして、段階的に室温まで温めた：−７８℃で１．５時間、０℃で１．０時間、室温で１．０時間。次いで、その反応混合物を、ｐＨ７のリン酸緩衝液（約１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。得られた混合物を氷／ブライン浴にて冷却し、その反応物の内部温度が＜５℃のままであるように、３５％Ｈ_２Ｏ_２／ＭｅＯＨの溶液（１／２、１５ｍｌ）をゆっくりと加えた。この添加後、その混合物を室温まで温め、そして４５分間撹拌した。この混合物を、さらに、ＭｅＯＨおよび水で希釈し、次いで、部分的に濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。相分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。得られた混合物を、Ｅｔ_２Ｏで抽出することによって、実施例１、工程２の様式で類似の様式で処理した。合わせた有機画分をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０→７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（６６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．３分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５９。

工程３：

工程２の生成物（６１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５／１、６ｍＬ）０℃溶液に、３５％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（０．４４ｍＬ）を加え、続いて、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液（これは、１０分間超音波処理した）を加えた。その反応物を、０℃で、８時間撹拌し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（水５ｍＬ中で１ｇ）で希釈し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。この混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。相分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（３０５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．５分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４８。

工程４：

工程３の生成物（３０５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．１９ｍＬ、１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＰＰＡ（０．１８ｍＬ、２２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物は、均一になった。５分後、この混合物を、予熱した油浴にて、８０℃まで加熱した。４時間後、その反応物を室温まで冷却し、そしてワークアップなしで、直接濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．９分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４５。

工程５：

工程４の生成物（１８０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃まで加熱した。４時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相分離し、そして水性画分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をＨＰＬＣ（条件Ｂ）で精製して、生成物（１３８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．６分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１９。

工程６：
ＣＨ_２Ｃｌ_２に代えてＤＭＦを使用したこと以外は、事実上、実施例１Ｄ、工程１で示した手順により、工程５の生成物（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を調製３Ａ（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）と反応させると、粗カップリング生成物が得られた。この粗生成物をＨＰＬＣ（条件Ｂ）で精製して、ジアステレオマーの１：１混合物として、所望カップリング生成物（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、４９％）を得た。上記物質（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。２時間後、その反応混合物を濃縮した。この粗残渣をＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製して、ジアステレオマーの１：１混合物として、所望化合物を得た。

（実施例２Ｂ）

調製４および実施例２Ａの化合物を使用して、工程５、上記化合物を調製した。

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ピペコリン酸で置き換えて、実施例２Ａ、工程１〜６で示した手順を使用して、以下の実施例を得た。

（実施例３Ａ）

（実施例３Ｂ）

（実施例４Ａ）

Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（２．６０ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）の無水ヘキサン（５０ｍＬ）溶液を、撹拌しつつ、−５℃まで冷却し、そこに、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、２１．０ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この添加後、その反応混合物を０℃まで温め、そして０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして無水ヘキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロピリジン（３．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１．５時間撹拌し、次いで、調製１４（７．９７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この添加後、その反応物を０℃まで温め、そして０℃で、さらに０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷Ｈ_２Ｏに注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％→２５％）で精製して、淡褐色油状物（４．４５ｇ、４３％）として、生成物を得た。

工程２：

工程１の生成物（１．１１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（４７３ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、ＥｔＯＮａ（３１５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を１９時間還流し、次いで、ガラス製圧力管に移し、そしてＥｔＯＮａ（４７３ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を、２２時間にわたって、１２０℃まで加熱し、次いで、１５０℃で、８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、それを飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）で分離して、生成物（０．７５ｇ、６６％）を得た。

工程３：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程２の生成物（１６１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１６１ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を、１ａｔｍのＨ_２下にて、室温で、３時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１０）で分離して、生成物（７３．２ｍｇ、７２％）を得た。

工程４：

事実上、実施例１Ｄ、工程１で示した手順により、工程３の生成物を調製３Ａと反応させると、別個のジアステレオ異性体生成物が得られた。

工程５：
工程４の生成物（異性体１、１７．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１７．０ｍｇ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物を、水素バルーン下にて、２４時間撹拌し、そしてセライトで濾過した。濃縮した残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、２５分間、０．１％ＨＣＯ_２Ｈと共に１０→９５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で分離して、ギ酸塩として、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝２．７１分間、ｍ／ｅ ５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当な出発物質およびほぼ同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：

（実施例５Ａ）

ピペラジン−２−オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、そしてＢｏｃ_２Ｏ（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、生成物（１．８ｇ、９０％）を得た。

工程２：

工程１の生成物（１．１７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散体、３５２ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を、室温で、２時間撹拌した。臭化ベンジル（０．８４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その反応物を、７０℃で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして過剰のＮａＨを、ＭｅＯＨを滴下することにより、慎重にクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、白色固形物として、生成物（１．６ｇ、９５％）を得た。

工程３：

ジイソプロピルアミン（３．７１２ｇ、３６．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン（１４．２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ＢｕＬｉを加えた。５分後、その溶液を氷−水浴に入れ、そして３０分間撹拌した。その混合物を再度−７８℃まで冷却し、そして工程２の生成物（８．８７５ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、−７８℃で、１．５時間撹拌した。調製１４（１２．１ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、そして得られた混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この混合物をエーテル（１５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配 ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物（９．００ｇ、４１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の工程３の生成物（４９５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４９３ｍｇ）および触媒量の酢酸の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、室温で、５時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＨ_４ＯＨ水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（３２６ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の工程４の生成物（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、調製２ＪＪ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１７時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（６５ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：

工程５の生成物（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を、室温で、１．５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（１１ｍｇ、８９％）を得た。

（実施例５ＬＬ）

実施例５Ａ、工程４の生成物（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、調製２ＪＪ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例５Ａ、工程５の手順と同様にして、カップリングした。粗生成物をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（６５ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程１の生成物（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、４時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、生成物（４６ｍｇ、９１％）を得た。

工程３：

工程２の生成物（４６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液を、室温で、１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（８％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（２４ｍｇ、６２％）を得た。

（実施例５ＭＭ）

実施例５ＨＨ（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）懸濁液を、Ｈ_２下にて、１．５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残渣をＰＴＬＣにかけると、生成物（２２ｍｇ、８８％）が得られた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．５４分間；５８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５ＮＮ）

実施例５ＭＭと同様にして、実施例５１１から実施例５ＮＮを調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．２６分間；５５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６）

工程５において、調製２ＪＪに代えて調製２ＬＬを使用したこと以外は、実施例５Ａの手順と同様にして、調製１５をこの生成物に変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝２．８３分間；４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７）

工程５において、調製２ＪＪに代えて調製２ＬＬを使用したこと以外は、実施例５Ａの手順と同様にして、調製１６をこの生成物に変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝２．８２分間；５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８Ａ）

工程１：

実施例５Ａ、工程３の生成物（１．３２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２Ｍ ＢＨ_３−ＳＭｅ_２を加え、その混合物を、６０℃で、２．５時間加熱した。この混合物を飽和クエン酸（２５ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）とＮＨ_４ＯＨ水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０〜２０％）で精製して、生成物（１．１６ｇ、９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の工程１の生成物（１．１６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．１７ｇ）および触媒量のＡｃＯＨの混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、１６時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮＨ_４ＯＨ水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（６１１ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：

工程２の生成物（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、氷−水浴中にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の塩化ベンゼンスルホニル（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、氷−水浴中にて、１．５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（１０６ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：

実施例５Ａ、工程５の手順と同様にして、工程３の生成物（１０６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および調製２ＬＬ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をカップリングした。粗生成物をＰＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（５２ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ７０１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程５：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の工程４の生成物（５２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．９ｍＬ）の混合物を、氷−水浴中にて、３０分間撹拌し、次いで、室温で、２時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（３７ｍｇ、８３％）を得た。

実施例８Ａで示した手順とほぼ同じ手順により、以下の実施例を調製した。

（実施例８Ｃ〜８ＩＩＩ）
以下の手順に従って、以下の表の実施例を調製した：
工程１：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の実施例１０Ａ、工程１の生成物（９６９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、調製２Ａ（３９５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜３％）で精製して、生成物（１．２５ｇ、９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ６２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．１９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．２０ｇ）の混合物を、Ｈ_２下にて、４時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（９６５ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：
ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（７：３、１ｍｌ）中の工程２の生成物（１０ｍｇ、１９μｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＩＥＡ（３３ｍｇ、１２４ μｍｏｌ）の混合物に、塩化スルホニル（１，２−ジクロロエタン中で０．５Ｍ、５６μｌ、２８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、１６時間振盪し、そしてウェル（これには、ＰＳ−ＮＣＯ（３７ｍｇ、５７μｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン（３２ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を充填した）に濾過した。得られた混合物を、室温で、２４時間振盪し、そして濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解した。その溶液を、室温で、２．５時間振盪し、そして蒸発させた。１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４００μｌ）を加え、その混合物を３０分間振盪した。次いで、この混合物を真空乾燥して、生成物を得た。

（実施例９）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の実施例８Ａ、工程２の生成物（４１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（２４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜６％）で精製して、生成物（３７６ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の工程１の生成物（１３３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷−水浴中にて、３０分間撹拌し、次いで、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（１１６ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：

工程２の生成物（１１６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１８６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を、５０℃で、２時間加熱した。その混合物を濃縮し、その残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（８９ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：

実施例５Ａ、工程５の手順と同様にして、工程３の生成物（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および調製２ＬＬ（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をカップリングした。粗生成物をＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（４９ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の工程４の生成物（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．９ｍＬ）の混合物を、氷−水浴中にて、３０分間、次いで、室温で、３時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（３０ｍｇ、７３％）を得た。

実施例９Ａで示した手順とほぼ同じ手順により、以下の実施例を調製した。

（実施例１０Ａ）

実施例５Ａ、工程４の生成物（３２６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２Ｍ ＢＨ_３−ＳＭｅ_２を加え、その混合物を、１６時間にわたって、６０℃まで加熱した。この混合物を飽和クエン酸（４０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）とＮＨ_４ＯＨ水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１９０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

実施例５Ａ、工程５の手順と同様にして、工程１の生成物（５２７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および調製２ＬＬの混合物をカップリングして、黄色油状物として、生成物（８３２ｍｇ、７０％）を得た。

工程３：

工程２の生成物（８３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液を、Ｈ_２雰囲気下にて、６時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして蒸発させて、生成物（６１７ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程３の生成物（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および塩化３−ピコリル塩酸塩（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１８時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（条件Ｂ）にかけて、アルキル化生成物を得た。この生成物を、１：４のＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）と共に、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、そして蒸発させて、淡黄色固形物として、生成物の塩酸塩（９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝２．１３分間、ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当なアルキル化剤を使用し、そして実施例１０Ａで記述した手順とほぼ同じ手順を使用して、以下の実施例を調製した。

（実施例１１Ａ）

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸に代えてＮ−Ｂｏｃ−シス−４−ベンジルオキシ−Ｄ−プロリンを使用し、そして調製３Ａに代えて調製２Ａを使用したこと以外は、実施例２Ａの手順に従って、この生成物を調製した。この生成物は、２種のジアステレオマーの混合物として得られ、これらは、逆相分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で分離した。

適当なカルボン酸を使用して、以下の実施例を調製した。

（実施例１２Ａ）

シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからの（４Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成について報告された手順（Ｗｅｂｂら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），５６，３００９−３０１６）に基づいて、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを（４Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルに変換した。（４Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルを得る光延反転は、（４Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルからの（４Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルの合成について報告された手順（Ｌｏｗｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９９７），５３９−５４６）から、適合させた。

工程２：

対応するメチルエステルについて報告されたプロトコル（Ｂｅｌｉｉｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，３９４７−３９５６）に基づいて、（４Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルを（４Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルに変換した。

工程３：
調製３Ａに代えて調製２Ａを使用したこと以外は、実施例２Ａの手順と同様にして、工程２の生成物を実施例１２Ａに変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ（異性体１）＝３．２３分間、ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ｔ_Ｒ（異性体２）＝３．３６分間、ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当なカルボン酸を使用して、以下の実施例を調製した。

（実施例１３Ａ）

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルに代えて、（４Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルを使用したこと以外は、実施例２Ａ、工程１〜５の手順と同様にして、（４Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステル（Ｂｅｌｌｉｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，３９４７−３９５６）を生成物に変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．８４分間：ｍ／ｅ ９２５（２Ｍ＋Ｈ）^＋、４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋、４０７（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）、３６３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

工程２：
工程１の生成物（１０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）撹拌溶液に、調製７（４０ｍｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。２４時間後、その反応混合物を濃縮し、その残渣をＨＰＬＣ（条件Ｂ）にかけて、カップリング生成物を得た。実施例５Ａ、工程６の手順と同様にして、このカップリング生成物を脱保護すると、生成物が得られた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．２１分間；５３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３Ａと同様にして、適当な調製および中間体を使用して、以下の実施例を調製した：

（実施例１４Ａ）

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（これは、Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００２）；４５，３８７８に従って、調製した）（３２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、実施例１３Ａ、工程１の生成物（３２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５８０μｌ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、カップリング生成物（４０２ｍｇ、８６％）を得た：ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．９９分間、ｍ／ｅ ６８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中のこのカップリング生成物（２２０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０ｍｇ）を、５０ｐｓｉのＨ_２下にて撹拌し、ＴＬＣでモニターしたときに反応が完結した後、その混合物を濾過した。得られた残渣をＰＴＬＣ（８％（２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．４９分間：ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋Ｈ）、４９０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）、４４６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。

工程２：
事実上、実施例５Ａ、工程５の手順により、工程１の生成物をペンタン酸とカップリングした。実施例５Ａ、工程６と同様にして、このカップリング生成物をＴＦＡに晒して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．９０分間：ＭＳ ｍ／ｅ ５８０（Ｍ＋Ｈ）、５６２（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）。

適当なカルボン酸を使用して、実施例１４、工程１の生成物から、以下の実施例を調製した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて、室温で、実施例１４、工程１の生成物と、適当な塩化スルホニル（１．２当量）およびＥｔ_３Ｎ（２．０当量）とを反応させることにより、以下の実施例を調製した。この反応が完結すると、その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／水で希釈し、ブライン（１×）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。実施例５Ａ、工程６の手順と同様にして、その残渣をＴＦＡで処理すると、生成物が得られた。

（実施例１５Ａ）

３−ベンジル−４−イミダゾリジノン（１．０７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）（これは、Ｐｉｎｚａら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），９９３に従って、調製した）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）室温溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（７滴）およびＢｏｃ_２Ｏ（１．３９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、その反応混合物を水で希釈し、そして１０分間激しく攪拌した。相分離し、そして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（１．３７ｇ、８２％）を得た。

工程２：

ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５５Ｍ、０．７４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、その混合物を０℃まで温め、さらに２０分後、それを−７８℃まで冷却し直した。この混合物に、工程１の生成物（３０４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）−７８℃溶液を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。その時点で、調製１０の生成物（３６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）−７８℃溶液を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、１．５時間撹拌し、次いで、水およびＥｔ_２Ｏで希釈した。室温まで温めた後、相分離し、そして水相をＥｔ_２Ｏ（３×）で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０→６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（２８８ｍｇ、４５％）を得た。

工程３：

フラスコに、工程２の生成物（３２５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ）を充填した。このフラスコを脱気し、そしてバルーン（７×）からＨ_２を再充填し、次いで、Ｈ_２バルーン圧下にて保持した。２０時間後、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）を追加し、続いて、ＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ）を加えた。さらに６時間後、その混合物を、豊富なＥｔＯＡｃ洗浄液と共に、セライトで濾過し、得られた濾液を濃縮した。その粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０→１５％の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製し、続いてＰＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製して、所望生成物（８７ｍｇ、３７％）を得た。

工程４：
調製２Ａ（１３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および工程３の生成物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（４４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１日間撹拌した。それを、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびヘキサン（１ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（３×１ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、カップリング生成物（２４ｍｇ、６０％）を得た。このカップリング生成物を、ジオキサン（２ｍＬ）中にて、３０分間にわたって、４Ｎ ＨＣｌで処理した。その混合物を真空中で濃縮して、生成物（２６．３ｍｇ、１００％）を得た。

実施例１５Ａについて示した手順とほぼ同じ手順により、適当な調製を使用して、以下の化合物を調製した：

（ＢＡＣＥ−１のクローニング、タンパク質発現および精製）
ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用したＰＣＲにより、ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に対応）の予測された可溶性形態を、全長ＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｓＨｉｓＡ構築物中の全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ）から作製した。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｓ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／ＰＭｅＩフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを使用して平滑末端にし、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位にサブクローニングした。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えバクミド（ｂａｃｍｉｄ）を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中に形質転換（ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）することにより生産した。次に、組換えバキュロウイルスを作製するために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物をｓｆ９細胞にトランスフェクトした。３％加熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えたＳＦ ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、Ｓｆ９細胞を増殖させた。高力価のプラークより精製されたｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルス（５ミリットル）を使用して、７２時間の間、対数的に増殖する１Ｌのｓｆ９細胞を感染させた。１５分間、３０００×ｇにて遠心分離することにより、無傷の細胞をペレット化した。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上清を回収し、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）を使用して５０％ｖ／ｖに希釈した。希釈した溶媒を、Ｑ−セファロースカラムに充填した。Ｑ−セファロースカラムを、緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。

緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭ ＮａＣｌ）を使用して、タンパク質をＱ−セファロースカラムから溶出させた。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質のピークをプール（ｐｏｏｌ）し、Ｎｉ−ＮＴＡ ａｇａｒｏｓｅカラムに装填した。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。次いで、結合したタンパク質を、緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）で溶出させた。Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ，ＣＡ）により決定されたタンパク質のピークの画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ ３０濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮した。ｓＢＡＣＥの精製は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマシーブルー染色により評価した場合、約９０％であると見積った。Ｎ末端配列決定は、９０％より高い純度に精製されたｓＢＡＣＥ１が、プロドメイン（ｐｒｏｄｏｍａｉｎ）を含むことを示した；従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と称される。

（ペプチド加水分解アッセイ）
阻害剤、２５ｎＭ ＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭ 非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｎｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭ ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｒａｄｅ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および１０％グリセロールを、３０分間３０℃にて、前もってインキュベートした。基質を５μｌのアリコートに添加することにより（全量２５μｌを生じた）、反応を開始した。３０℃にて３時間後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５Ｍ ＫＦ、０．００１％ Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプロアビジンに結合した架橋アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）タンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）を含む等量（０．５μｇ／ウェル）の２×停止緩衝液を添加することにより、反応を終了させた。プレートを短時間振とうし、１０秒間１２００×ｇにて回転し、全ての液体をプレートの底部にペレット化し、インキュベートした。ＨＴＲＦ測定を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで、３３７ｎｍレーザー光を使用してサンプルを励起させ、次に５０μｓ遅れて、４００μｓの間６２０ｎｍ放射と６６５ｎｍ放射の両方の同時の測定をおこなった。

阻害剤（Ｉ）についてのＩＣ_５０の決定を、種々の濃度のＩおよび所定濃度の酵素および基質の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光度で除算された６６５ｎｍにおける相対吸光度の％変化（６６５／６２０比）を測定することにより、決定した。このデータの非線形回帰分析を、４つのパラメーターのロジスティック方程式を選択したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウェアを使用して実施した。このソフトウェアは、可変の傾きについて可能である。Ｙ＝ボトム（ｂｏｔｔｏｍ）＋（トップ（ｔｏｐ）−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＥＣ５０−Ｘ）^＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；Ｘは、Ｉの濃度の対数である，Ｙは、比の％変化であり、Ｙは、ボトムにて出発し、Ｓ字の傾きでトップへと移動する。

本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜約２６，０００ｎＭ、好ましくは約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、より好ましくは約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０を有する。好ましい立体化学の化合物は、約０．１ｎＭ〜約５００ｎＭ、好ましくは約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。実施例５ＦＦは、１ｎＭのＩＣ_５０を有する。

式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせに関連した本発明の局面では、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤が使用できる。コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンがあり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。

本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

認知障害または神経変性障害を治療するために、式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体と併用するとき、これらの活性化合物は、同時または順次に共投与され得るか、または薬学的に受容可能な担体中にて式Ｉの化合物と他の薬剤の１種とを含有する医薬組成物が投与できる。この組み合わせの成分は、任意の通常の経口または非経口剤形（例えば、カプセル剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液、溶液、座剤、鼻内スプレーなど）で、個々に、または一緒に、投与できる。式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体の投薬量は、公開された資料から決定でき、そして０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。

式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体との別個の医薬組成物を投与するとき、それらは、単一パッケージを含むキットにて提供でき、１つの容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、他の薬剤を含み、式Ｉの化合物および他の薬剤は、その組み合わせが治療上有効であるように量で、存在している。キットは、例えば、これらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、またはそれらが異なる剤形であるとき、有利である。

本発明はまた、多剤組成物、キットおよび方法を包含し、例えば、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症薬と併用して、投与できる。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (25)

1. 以下の構造式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
   

   

   ここで、Ｒ^１は、
   

   

   である；
   Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^１４）_２−または−Ｎ（Ｒ）−である；
   Ｚは、−Ｃ（Ｒ^１４）_２−または−Ｎ（Ｒ）−である；
   ｔは、０、１、２または３である；
   各Ｒは、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
   Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
   Ｒ^３は、Ｈまたはアルキルである；
   Ｒ^４は、Ｈまたはアルキルである；
   Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
   各Ｒ^１４は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ^３５、−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）および−ＳＲ^３５からなる群から選択される；
   Ｒ^４１は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ_２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である；そして、
   ここで、ｌ、ｎ、ｍ、Ｙ、およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、以下の基（Ａ）〜（Ｃ）で定義したとおりである：
   （Ａ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
   （ｉ）Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＯＲ^１７、−ＳＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７および−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１８からなる群から選択される；そしてＲ^１２およびＲ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７からなる群から選択される；または
   （ｉｉ）Ｒ^７およびＲ^９は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または
   （ｉｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；または
   （ｉｖ）Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
   （Ｂ）ｌが１であり；ｎが０〜２であり；そしてｍが０であるとき：
   Ｒ^６およびＲ^８は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、Ｒ^７およびＲ^９は、結合を形成し、そしてＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
   （Ｃ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが１であり、そしてＹが−Ｏ−、−ＮＲ^１９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７からなる群から選択される；そしてＲ^１０およびＲ^１１は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりであるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^１９−であるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^１９−であるとき、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
   ここで、Ｒ^１５は、Ｈまたはアルキルである；
   Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
   またはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
   Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
   Ｒ^１８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）である；
   Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＳＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８または−ＣＮである；
   Ｒ^２４およびＲ^２５は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
   またはＲ^２４およびＲ^２５は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
   Ｒ^３０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＯＲ^１７、−ＳＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７または−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１８である；
   Ｒ^３１は、Ｈまたはアルキルである；そして、
   ここで、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^３０中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個のＲ^３２基で置換されており、該Ｒ^３２基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アシルオキシ、−ＯＲ^３５、−ＳＲ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５、−ＰＯ（ＯＲ^３５）_２、−ＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−ＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３９、−ＮＲ^３５Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３９および−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３９からなる群から選択される；またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ環炭素原子上の２個のＲ^３２基は、一緒になって、＝Ｏを形成する；
   Ｒ^３３およびＲ^３４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
   Ｒ^３５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
   Ｒ^３６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^３７）（Ｒ^３８）である；
   Ｒ^３７およびＲ^３８は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
   またはＲ^３７およびＲ^３８は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
   Ｒ^３９は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；そして、
   Ｒ^４０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
   化合物。
2. Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、水素であり、そしてＲ^２が、アリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、
   

   

   であり、ｔが、１であり、そしてＸが、−Ｃ（Ｒ^１４）_２−または−Ｎ（Ｒ）−である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｘが、−Ｃ（Ｒ^１４）_２−であり、そしてＲが、アルキル、必要に応じて置換したアリールアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、そしてＲ^１４が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはベンジルであり、ここで、該任意の置換基が、１個または２個のＲ ^３２ 基であり、該Ｒ ^３２ 基が、別個に、ハロ、アルキル、アルコキシおよびハロアルキルから選択される、
   請求項４に記載の化合物。
6. 前記必要に応じて置換したアリールアルキルが、必要に応じて置換したベンジルまたは必要に応じて置換したフェニルエチルであり、ここで、前記ヘテロアリールアルキルが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチルおよびチアゾリルメチルから選択される、請求項５に記載の化合物。
7. Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−であり、そして各Ｒが、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
8. Ｒ^１が、
   

   

   であり、そしてＲが、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルである；またはＲ^１が、
   

   

   であり、そして各Ｒが、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびベンジルからなる群から選択される；またはＲ^１が、
   

   

   であり、そしてＲが、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルである；またはＲ^１が、
   

   

   であり、ここで、Ｒ^４１が、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−ＳＯ_２−アルキルであり；またはＲ^１が、
   

   

   であり、ここで、Ｒが、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはベンジルであり、そしてＲ^１４が、アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
9. ｍが、０である；ｌおよびｎの合計が、１または２である；そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３が、それぞれ、水素である；またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３が、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１２が、メチルである；またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１２およびＲ^１３が、一緒になって、＝Ｏである；またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３が、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１０およびＲ^１１が、一緒になって、＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
10. ｍが、０である；ｎが、１であり、そしてｎおよびｌの合計が、１または２である；Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３が、それぞれ、水素である；そしてＲ^７およびＲ^８が、（Ａ）で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
11. ｍが、１である；Ｙが、−Ｃ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−である；ｌが、０である；ｎが、１である；そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３が、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^３０が、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり、
    ここで、フェニル上の該任意の置換基が、Ｒ ^３２ 置換基であり、該Ｒ ^３２ 置換基が、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、フェニル、−ＣＯＯ−アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェノキシ、−ＣＮ、−ＳＯ _２ −アルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルからなる群から選択され、そしてここで、
    ヘテロシクロアルキル上の該任意の置換基が、１個〜５個のＲ ^３２ 基であり、該Ｒ ^３２ 基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ _２ 、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ ^３３ ）（Ｒ ^３４ ）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アシルオキシ、−ＯＲ ^３５ 、−ＳＲ ^３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３５ 、−ＰＯ（ＯＲ ^３５ ） _２ 、−ＮＲ ^３５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６ 、−ＮＲ ^３５ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３９ 、−ＮＲ ^３５ Ｓ（Ｏ） _０〜２ Ｒ ^３９ および−Ｓ（Ｏ） _０〜２ Ｒ ^３９ からなる群から選択される；またはヘテロシクロアルキル中の同じ環炭素原子上の２個のＲ ^３２ 基は、一緒になって、＝Ｏを形成する；
    Ｒ ^３３ およびＲ ^３４ は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
    Ｒ ^３５ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
    Ｒ ^３６ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ ^３７ ）（Ｒ ^３８ ）である；
    Ｒ ^３７ およびＲ ^３８ は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
    またはＲ ^３７ およびＲ ^３８ は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
    Ｒ ^３９ は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
    請求項１１に記載の化合物。
13. ｍが、１である；ｌが、０〜３であり、そしてｎが、０〜３であるが、但し、ｌおよびｎの合計が、１〜３である；Ｙが、−Ｏ−、−ＮＲ^１９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−である；そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３が、それぞれ、水素であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３が、それぞれ、水素であり、そしてＲ^６およびＲ^７が、一緒になって、＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
14. Ｙが、−ＮＲ^１９−であり、そしてＲ^１９が、必要に応じて置換したアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルであり、ここで、アルキルまたはヘテロアリールアルキル上の該任意の置換基は、１個〜５個のＲ ^３２ 基であり、該Ｒ ^３２ 基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ _２ 、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ ^３３ ）（Ｒ ^３４ ）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アシルオキシ、−ＯＲ ^３５ 、−ＳＲ ^３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３５ 、−ＰＯ（ＯＲ ^３５ ） _２ 、−ＮＲ ^３５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６ 、−ＮＲ ^３５ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３９ 、−ＮＲ ^３５ Ｓ（Ｏ） _０〜２ Ｒ ^３９ および−Ｓ（Ｏ） _０〜２ Ｒ ^３９ からなる群から選択される；
    Ｒ ^３３ およびＲ ^３４ は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
    Ｒ ^３５ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
    Ｒ ^３６ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ ^３７ ）（Ｒ ^３８ ）である；
    Ｒ ^３７ およびＲ ^３８ は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
    またはＲ ^３７ およびＲ ^３８ は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
    Ｒ ^３９ は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
    請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^１９が、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、（必要に応じて置換したヘテロアリール）アルキル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２（必要に応じて置換したフェニル）、−ＳＯ_２−ナフチル、（フェニル−アルケニル）−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−（必要に応じて置換したベンジル）、−ＳＯ_２−（必要に応じて置換したヘテロアリール）、フェニル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、−ＳＯ_２−（必要に応じて置換したヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルで置換したアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）_２またはアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２である；ここで、フェニル上の該任意の置換基が、Ｒ^３２置換基であり、該Ｒ^３２置換基が、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、フェニル、−ＣＯＯ−アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェノキシ、−ＣＮ、−ＳＯ_２−アルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される；ここで、ベンジル上の該任意の置換基が、Ｒ^３２置換基であり、該Ｒ^３２置換基が、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される；ここで、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択される、そしてヘテロアリール上の該任意の置換基が、アルキル、ハロ、−ＣＯＯ−アルキル、ヘテロアリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
16. 前記シクロアミノ環部分が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物であって：
    

    

    ここで：
    Ｒ^８は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである；
    Ｒ^１２は、Ｈまたはアルキルである；
    Ｒ^１９は、必要に応じて置換したアルキル、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８または必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルである；そして
    Ｒ^３０は、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり、ここで、アルキルまたはヘテロシクロアルキル上の該任意の置換基は、１個〜５個のＲ ^３２ 基であり、該Ｒ ^３２ 基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ _２ 、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ ^３３ ）（Ｒ ^３４ ）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アシルオキシ、−ＯＲ ^３５ 、−ＳＲ ^３５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３５ 、−ＰＯ（ＯＲ ^３５ ） _２ 、−ＮＲ ^３５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６ 、−ＮＲ ^３５ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３９ 、−ＮＲ ^３５ Ｓ（Ｏ） _０〜２ Ｒ ^３９ および−Ｓ（Ｏ） _０〜２ Ｒ ^３９ からなる群から選択される；またはヘテロシクロアルキル中の同じ環炭素原子上の２個のＲ ^３２ 基は、一緒になって、＝Ｏを形成する；
    Ｒ ^３３ およびＲ ^３４ は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
    Ｒ ^３５ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
    Ｒ ^３６ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ ^３７ ）（Ｒ ^３８ ）である；
    Ｒ ^３７ およびＲ ^３８ は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
    またはＲ ^３７ およびＲ ^３８ は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
    Ｒ ^３９ は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    そしてここで、フェニル上の該任意の置換基が、Ｒ ^３２ 置換基であり、該Ｒ ^３２ 置換基が、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３ 、フェニル、−ＣＯＯ−アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、フェノキシ、−ＣＮ、−ＳＯ _２ −アルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される；ここで、ベンジル上の該任意の置換基が、Ｒ ^３２ 置換基であり、該Ｒ ^３２ 置換基が、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される；そしてここで、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択され、そしてヘテロアリール上の該任意の置換基が、アルキル、ハロ、−ＣＯＯ−アルキル、ヘテロアリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルから選択される、化合物。
17. 以下：
    

    

    の立体化学構造を有する、請求項１に記載の化合物。
18. 以下：
    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
19. 有効量の以下の化合物：
    

    

    と薬学的に有効な担体とを含有する、医薬組成物。
20. 神経組織内、神経組織上またはその周りでのβ−アミロイドプラークの形成、または形成および堆積を阻止する医薬を調製するための、以下の化合物：
    

    

    の使用。
21. 認知症または神経変性疾患を治療する医薬を調製するための、以下の化合物：
    

    

    の使用。
22. アルツハイマー病が治療される、請求項２１に記載の使用。
23. 薬学的に有効な担体中にて、有効量の以下の化合物：
    

    

    と、有効量の式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体とを含有する、医薬組成物。
24. 式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含有する医薬と併用して認知症または神経変性疾患を治療する医薬を調製するための、以下の化合物：
    

    

    の使用。
25. 単一パッケージ内の別個の容器にて併用する医薬組成物を含むキットであって、ここで、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、以下の化合物：
    

    

    を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含み、合わせた量は、認知症または神経変性疾患を治療する有効量である、
    キット。