JP2008535863A - β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で用いる略語は、化学および生物学の分野内での、その慣例的な意味を有する。本明細書で述べる化学構造および化学式は、化学分野で周知の化学原子価の標準的ルールに従って構築される。
(B)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
(i)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、ならびに
(ii)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
(a)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、および
(b)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、および非置換のヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
一態様では、本発明は、β-セクレターゼ酵素(メマプシン2)の触媒活性を阻害する(すなわち、低減する)化合物を提供する。これらの化合物は、本明細書では「本発明の化合物」、「β-セクレターゼ阻害化合物」、または「メマプシン2β-セクレターゼ阻害薬」と呼ばれることがある。この態様では、この化合物は、式:
すべての目的で全文が参照として本明細書に組み入れられる、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)では、キャリア部分のある、およびそれのないアイソスターのβ-セクレターゼ阻害薬は、ヒトアミロイド前駆タンパク質のSwedish変異を発現するtg2576マウスにおいてAβ生成を効果的に低減することが示された(Hsiao,K.ら、Science、274巻、99〜102頁(1996年))。したがって、当業者であれば、本発明の化合物を、キャリア部分とともに、またはそれなしで投与することができることを理解するであろう。キャリア部分は、本発明の化合物上のあらゆる好適な部位に結合していることができる。
親油性キャリア部分は、化合物の全体の親油性を増大し、それによってBBBを介した通過を助けるものである。親油性は、当技術分野では周知のあらゆる適切な取組みを用いて定量化することができる。例えば、オクタノールと水との間の分配係数(log Po/w)を測定し、それによって親油性の度合いを示してもよい。いくつかの実施形態では、親油性キャリア部分のlog Po/wは、1.5〜2.5である。親油性キャリア部分は、当技術分野では広く知られており、例えば、Lambert,D.M.,,Eur J Pharm Sci.、11巻、S15〜27頁(2000年)で詳しく論じられている。化合物の親油性を増大するのに用いられる、例示の親油性キャリア部分には、修飾された、または無修飾のジグリセリド、脂肪酸、およびリン脂質が含まれる。
ペプチジルキャリア部分は、BBBを通過した化合物の輸送を助けるのに用いられるペプチド(ポリペプチド、タンパク質、抗体、および抗体フラグメントを含む)から、部分的にまたは全体的に構成される部分である(Wuら、J Clin Invest、100巻、1804〜1812頁(1997年);米国特許第4,801,575号;Pardridgeら、Adv Drug Deliv Rev、36巻、299〜321頁(1999年))。
ナノ粒子キャリア部分は、一般に直径または長さが1ミクロン未満の固体のコロイド性のキャリアである。化合物は、ナノ粒子キャリア部分にカプセル化され、その上に吸着され、またはその表面に共有結合することができる。ナノ粒子キャリア部分は、エンケファリン類似体であるヘキサペプチドのダラグリン(dalagrin);ロペラミド、ツボセラリン(tubocerarine)、およびドキソルビシンを含む、様々な化合物を脳に上首尾に送達するのに用いられている(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci、6巻(2)、252〜273頁(2003年))。脳中への輸送を助ける他に、ポリソルベート-80などの非イオン性界面活性剤はナノ粒子をコーティングするのに用いることができ、流出ポンプを阻害するのに用いることがある。Zordan-Nudo,T.ら、Cancer Res、53巻、5994〜6000頁(1993年)。ナノ粒子キャリア部分を製造するための例示的な材料には、ポリアルキルシアノアクリレート(PACA)(Bertlingら、Biotechnol.Appl.Biochem.、13巻、390〜405頁(1991年));ポリブチルシアノアクリレート(PBCA)(Chavanyら、Pharm.Res.、9巻、441〜449頁(1992年));表面上に吸着されポリソルベート80でコーティングされたポリブチルシアノアクリレートとペプチド-薬物複合体(Kreuter,J.ら、Brain Res、674巻、171〜174頁(1995年)、Kreuter,J.、Adv Drug Deliv Rev、47巻、65〜81頁(2001年)、Kreuter,J.、Curr Med Chem、2巻、241〜249頁(2002年));ポリイソヘキシルシアノアクリレート(PIHCA)(Chavanyら、Pharm.Res.、11巻、1370〜1378頁(1994年));ポリヘキシルシアノアクリレート(PHCA)(Zobelら、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.7:483-493(1997));および、PEG化したポリシアノアクリレート(Pilar,C.,et al.,Pharm Res、18巻(8)、1157〜1166頁(2001年))が含まれる。
リンカー部分は、キャリア部分を本発明のβ-セクレターゼ阻害薬に結合させるのに用いることがある。例えば、長いスペーサーアームを導入するためのポリマー技術(例えば、PEG化)をリンカー分子と組み合わせて用いて、化合物とキャリアとの間の立体障害を防ぐことができる(Yoshikawa,T.ら、J Pharmacol Exp Ther、263巻、897〜903頁1992年)。リンカー部分は、切断可能でも、または切断不可能でもよい。
本発明の化合物は、一般的によく知られている合成方法の好適な組合せにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者には容易に明らかであり利用可能である。以下の考察は、本発明の化合物を構築するのに使用できる様々な方法のある種のものを説明するために提供される。しかし、考察は、本発明の化合物を調製するのに有用である反応または反応の順序の範囲を規定しようとするものではない。
有用なβ-セクレターゼ阻害薬を開発するために、メマプシン2の触媒活性を選択的に低減することができる候補の阻害薬を、in vitroで同定し、Aβの生成を低減するそれらの能力について引き続き試験することができる。阻害化合物の活性を、当技術分野で周知の方法、および/または本明細書に示す方法を利用してアッセイすることができる。
別の一態様では、本発明は、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物、または薬学的に許容できる担体と組み合わせたβ-セクレターゼ阻害化合物を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物は、本明細書に開示する阻害薬の、光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容できる塩を含む。例えば、いくつかの実施形態では、薬剤組成物は、本発明の化合物、および薬学的に許容できる塩としてクエン酸塩を含む。薬剤組成物に含まれるβ-セクレターゼ阻害薬は、上記に記載したようにキャリア部分に共有結合していてよい。あるいは、薬剤組成物に含まれるβ-セクレターゼ阻害薬は、キャリア部分に共有結合していない。
本発明のβ-セクレターゼ阻害薬を、広範囲の、経口の、非経口の、および局所の剤形で、調製し、投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射により(例えば、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に)投与することができる。また、本明細書に記載する化合物を、吸入により、例えば鼻腔内に、投与することができる。さらに、本発明の化合物を、経皮的に投与することができる。本発明の化合物を投与するのに、複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いることができることも想定される。したがって、本発明は、薬学的に許容できる担体または賦形剤、および1つまたは複数の本発明の化合物を含む、薬剤組成物も提供する。
本発明が提供する薬剤組成物は、有効成分が治療上有効な量で、すなわち、その意図された目的(上記に定義したもの)を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、とりわけ、処置する状態に依存する。例えば、アルツハイマー病を処置するための方法で投与する場合、このような組成物は、望ましい結果(例えば、β-セクレターゼ活性またはβ-アミロイド生成の低減)を達成するのに有効な、ある量の有効成分を含む。本発明の化合物の治療上有効な量を決定することは、特に、本明細書における詳しい開示に鑑みて、当業者の能力内に十分ある。
特定の化合物に対する毒性と治療効果との間の比が、その治療指数であり、LD50(50%の人口に致死的である化合物の量)とED50(50%の人口に有効である化合物の量)との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物の研究から得られた治療指数のデータを、ヒトで使用するための投与量の範囲を策定するのに用いることができる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどまたはまったくないED50を含む血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形、および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変化することができる。例えば、Finglら、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第1章、1頁、1975年を参照されたい。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態、および化合物を用いる特定の方法を考慮して、個々の医師が選択することができる。
本発明の別の一態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物を、β-セクレターゼ阻害薬の非存在下における、メマプシン2の触媒活性の量、β-セクレターゼ部位の加水分解、およびβ-アミロイドタンパク質の蓄積にそれぞれ比べて、メマプシン2の触媒活性を低減するための、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低減するための、かつ/または、β-アミロイドタンパク質の蓄積を低減するための方法で使用することができる。
本発明の別の一態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物を、β-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、および/またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態の処置に使用することができる。典型的には、哺乳動物の疾患または状態を処置する。例示の一実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。
本発明の阻害化合物を、浸潤性の、または非浸潤性の方法のいずれかによりCNSに投与することができる。非浸潤性の投与方法には、血液脳関門の統合性を侵害する機械的または物理的手段の使用を必要としない方法が含まれる。典型的には、非浸潤性の方法には、免疫リポソームの使用、血液脳関門破壊(BBBD)、または嗅覚経路が含まれる。
別の一態様では、本発明は、メマプシン2タンパク質および本発明のβ-セクレターゼ阻害薬を含む結晶化した複合体を提供する。アイソスターの化合物と共結晶を形成するのに有用なメマプシン2タンパク質(例えば、メマプシン2タンパク質フラグメント、膜貫通タンパク質)などは、以前に詳しく論じられている(同時係属中の、米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)。これらのメマプシン2タンパク質は、本発明のβ-セクレターゼ阻害薬と結晶化した複合体を形成させる点で、同様に有用である。
(実施例)
実施例1.1:tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートの合成
-78℃のメチルチアゾール(1.0g、10.1mmol)のTHF溶液を、n-BuLi(1.6M、7.56mL)と30分間処理し、DMF(1.4mL、18.2mmol)を滴加した。得られた反応混合液を、室温に温めた。出発材料が消失した後(TLCにより)、反応混合液を0℃に冷却し、LAH(0.69g、18.5mmol)を加えた。混合液を室温に温め、1時間攪拌し、EtOAcで希釈したNH4Cl水溶液で反応を停止させた。有機溶液を分離し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油状の対応するアルコールを得た。1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:6.89(s,1H);4.95(s,2H);2.48(s,3H)。
tert-ブチル-(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)-カルバメートを、3-メトキシベンジルアミンと、2-プロパノールにおける還流条件下で開環反応により一段階反応で、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを得た。TFAのCH2Cl2またはメタノール性HCl溶液の処理によるBoc基の脱保護により、3-アミノ-1-(3-メトキシベンジルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オールがもたらされ、これを、N-エチル-N'-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ならびにジイソプロピルエチルアミンのDMFおよびCH2Cl2混合溶液の存在下、3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(1-フェニルエチルカルバモイル)安息香酸とのペプチドカップリング反応に直接曝して、N1-(3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-フェニルエチル)イソフタルアミドを得た。
以下のように合成した前駆化合物は、本明細書に提供する本発明の化合物を作成する方法において有用である。例示の合成および上記実施例1に提供した指導を用いて、当業者であれば、広範囲の阻害化合物に到達するためのよく知られている技術を用いて以下の合成を変更することにより、以下の前駆化合物を合成できることをすぐに理解するであろう。
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)酢酸321mg(2.27mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)0.5mL(2.32mmol)、およびトリエチルアミン0.35mL(2.51mmol)の蒸留tert-ブチルアルコール30mL溶液を、13.5時間還流した。溶液を濃縮し、粗製の残渣をEtOAcに溶解した。有機層を1N HCl(3×10mL)および飽和NaHCO3溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(28%EtOAc/ヘキサン)により精製して、淡黄色固体の保護されたアミン50mg(収率10%)を得た。
1,3-フェニレンジメタノールを、以下の参考文献に見られる手順を用いて、(3-(メトキシメチル)フェニル)メタノールに変換した:Liu,Xuan;Zheng,Qi-Huang;Fei,Xiangshu;Wang,Ji-Quan;Ohannesian,David W.;Erickson,Leonard C.;Stone,K.Lee;Hutchins,Gary D.;Bioorg.Med.Chem.Lett.、2003年、13巻、641〜644頁。(3-(メトキシメチル)フェニル)メタノールを、DPPAとのアジ化物の形成および還元を含む標準の反応に従って、目標分子に変換した。
攪拌した、0℃のtert-ブチル3-アミノベンジルカルバメート(Hah,Jung-Mi;Martasek,Pavel;Roman,Linda J.;Silverman,Richard B.;J.Med.Chem.、2003年、46巻、1661〜1669頁)(287mg、1.29mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に、Et3N(0.27mL、2.0mmol)および塩化アセチル(0.10mL、1.4mmol)を加え、得られた溶液をゆっくりと室温に温めた。4時間さらに攪拌した後、反応を飽和NH4Cl溶液で停止させた。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、アセトアミド(123.1mg、36%)を得た。
ホルムアルデヒドおよびシアノボロヒドリドナトリウムを用いて、標準の還元のアミノ化条件に従って、tert-ブチル3-アミノベンジルカルバメートを目標分子に変換した。
穏やかに還流している、5-フルオロ-m-キシレン1.9g(15.3mmol)の、ピリジン約13.5mLおよび水約9.5mLの溶液に、KMnO413.8g(87.3mmol)を数回に分けて加えた。混合液を約7時間還流した後、硫酸ナトリウムを加えて過剰のKMnO4の反応を停止させた。暖かい混合液をろ過し、1N HClを加えてpH=3にした。ろ液をEtOAcで洗浄し、NaClで飽和させ、(80mL CHCl3:10mL MeOH:10mL H2O)の混合液で3〜4回抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して約400mgの淡黄色固体の二酸(収率14%)を得た。
5-ヒドロキシニコチン酸818mg(5.34mmol)、K2CO31.70g(12.3mmol)、および臭化ベンジル1.0mL(8.41mmol)の混合物のDMF溶液25mLをAr下60℃に16時間加熱した。混合液を、綿を通してろ過し、残渣をCHCl3に溶解した。有機層を水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、橙色油状のベンジルエーテル363mgを収率28%で得た。
攪拌している、0℃のメチル5-(ベンジルオキシ)ニコチネート363mg(1.49mmol)のTHF溶液10mLに、LiAlH4141mg(3.71mmol)を加えた。氷浴を除去し、55分後、LiAlH420.5mgを加えた。40分後、H2O160μL、15%NaOH水溶液160μL、および塩水480μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH2mL/CHCl3100mL)により精製して、アルコール(黄色油状)250mgを収率78%で得た。
攪拌している(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタノール250mg(1.17mmol)のトルエン溶液8mLに、DPPA310μL(1.44mmol)を加えた。混合液を0℃に冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデク-7-エン](DBU)210μL(1.44mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に温めながら攪拌を続けた。約20時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HClを加えてpHを7と8の間にした。有機層を水(2×15mL)、および塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(50〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色油状のアジド181mg(収率65%)を得た。
攪拌している、0℃の3-(アジドメチル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン181mgのTHF溶液6mLに、LiAlH4 80.6mg(2.12mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に温めながら攪拌を続けた。30分後、H2O160μL、15%NaOH水溶液160μL、および塩水480μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。混合液を、Celiteを通してろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、さらなる精製なしで次の反応に用いた。
攪拌している、0℃の5-メチルニコチン酸(5-フルオロ-イソフタル酸についての一般的な手順に従って合成したもの)233mg(1.70mmol)のTHF溶液30mLにLiAlH4181mg(4.76mmol)を加えた。25分後、H2O180μL、15%NaOH水溶液180μL、および塩水540μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。混合物を、Celiteを通してろ過し、濃縮して粗製アルコール87mgを得、これをさらなる精製なしで次の反応に用いた。
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体に対して上記で記載した一般的手順に従って、前駆化合物を対応するアルコールから合成した。
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体に対して上記で記載した一般的手順に従って、前駆化合物をヒドロキシニコチネートから合成した。
5-フルオロ-イソフタル酸に対して記載した手順に従って、前駆化合物を2-フルオロ-5-メチル安息香酸から合成した。
5-フルオロ-イソフタル酸に対して記載した手順に従って、前駆化合物を2,5-ジメチル安息香酸から合成した。
BOC-アラニン-チオアミド(1.39g、6.81mmole)、クロロアセトン(0.65mL、8.18mmole)および炭酸カルシウム(1.0g、10.22mmole)の混合物を、エタノール(25mL)中4時間還流した。反応を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液20mLで停止させた。減圧下でエタノールを蒸発させ、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(酢酸エチル20%/ヘキサン80%)、目標生成物48%を得た。
tert-ブチル1-(オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(185mg、0.7mmole)、(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタンアミン二塩酸塩(232mg、1.01mmole)、およびヒューニッヒ塩基(0.49mL、2.8mmole)のiPrOH溶液(6mL)を、12時間還流した。反応を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ(5%MeOH/95%CHCl3)、目標生成物175mg(61%)を得た。
1-(オキシラン-2-イル)-N-(オキソボリル(oxoboryl)メチレン)-2-フェニルエタンアミン(1.61mmol、424mg)およびベンジル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.94mmol、480mg)のイソプロパノール溶液(20mL)を、一夜、80℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル4-((2-ヒドロキシ-3-((オキソボリル)メチレンアミノ)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(880mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.363-7.174(m,10H),5.118(s,2H),4.767(br,1H),4.187(m,2H),3.786(m,1H),3.458(m,1H),3.023-2.671(m,6H),2.484(d,J=6.6Hz,2H),1.733(m,2H),1.600(m,1H),1.347(s,9H),1.135(m,2H)。
上記の化合物を4M HClジオキサン溶液に溶解し、1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体のN1-(3-ヒドロキシ-4-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-フェニルエチル)イソフタルアミド二塩酸塩を回収した。
Et3N(1滴、触媒)を、アルゴン下で、モノ-メチルイソフタレート(0.294mmol、1.0当量)のSOCl2溶液2mlの攪拌した懸濁液に加えた。混合液を加熱して、90℃で2時間還流した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をAr雰囲気下に配置し、無水CH2Cl22mlに溶解した。得られた溶液を、Ar下で、無水CH2Cl21mlに溶解したN-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)プロパン-2-アミン(0.294mmol、4-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(carbaldehyde)とイソプロピルアミンの還元的アミノ化から得られた1当量)溶液で処理した。室温で30分間攪拌後、反応をEt3N(0.294mmol、1当量)で処理した。室温で30分間攪拌後、反応を分液ロート中に注ぎ、飽和NaHCO3(×1)、水(×3)、塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。無機物をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去し、収率93%の粗製生成物を得た。
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)酢酸321mg(2.27mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)0.5mL(2.32mmol)、およびトリエチルアミン0.35mL(2.51mmol)の、蒸留tert-ブチルアルコール溶液30mLを、13.5時間還流した。溶液を濃縮し、粗製の残渣をEtOAcに溶解した。有機層を1N HCl(3×10mL)および飽和NaHCO3溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(28%EtOAc/ヘキサン)により精製し、淡黄色固体のtert-ブチル(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチルカルバメート50mg(収率10%)を得た。
5-フルオロ-m-キシレン1.9g(15.3mmol)の、ピリジン約13.5mLおよび水約9.5mLの溶液を穏やかに還流しているものに、KMnO413.8g(87.3mmol)を数回に分けて加えた。混合液を約7時間還流した後、硫酸ナトリウムを加えて過剰のKMnO4の反応を停止させた。暖かい混合液をろ過し、1N HClを加えてpH=3にした。ろ液をEtOAcで洗浄し、NaClで飽和し、(CHCl380mL:MeOH 10mL:H2O 10mL)の混合液の抽出液で3〜4回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色固体の5-フルオロイソフタル酸約400mg(収率14%)を得た。
5-ヒドロキシニコチン酸818mg(5.34mmol)、K2CO31.70g(12.3mmol)、および臭化ベンジル1.0mL(8.41mmol)混合物のDMF溶液25mLを、Ar下、60℃で16時間加熱した。混合液を綿を通してろ過し、残渣をCHCl3に溶解した。有機層を水(2×30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、橙色油状のメチル-5(ベンジルオキシ)ニコチネート363mgを収率28%で得た。
攪拌している、0℃の5-メチルニコチン酸233mg(1.70mmol)(5-フルオロ-イソフタル酸に対する一般的手順に従って合成した)のTHF溶液30mLに、LiAlH4181mg(4.76mmol)を加えた。25分後、H2O 180μL、15%NaOH水溶液180μL、塩水540μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。混合液をCeliteを通してろ過し、濃縮して粗製(5-メチルピリジン-3-イル)メタノール87mgを得、これをさらなる精製なしで次の反応に用いた。
m-キシレン3mL(24.4mmol)、1,3,5-トリオキサン2.6g(28.5mmol)、およびZnCl22.6g(19.0mmol)の、酢酸中1.0M HClの溶液100mLを、90℃で加熱した。23時間後、水、NaHCO3、およびEtOAcを加えた。層を分離し、有機層を水(3〜4×)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン対3%EtOAc/ヘキサン)による精製で、無色固体の1,5-ビス(クロロメチル)-2,4-ジメチルベンゼンを49%の収率で得た。
攪拌している、-78℃のCuCN1.08g(12.0mmol)のTHF溶液20mLに、EtMgBr(THF中1M)24mLを加えた。20分間攪拌後、5-(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール387mgのTHF溶液20mLを加え、-78℃で3時間攪拌を続けた。次いで、反応混合液を放置して室温に温め、約17時間攪拌し、水酸化アンモニウムを加えた。混合液を、色が紺青色になるまで攪拌し、一夜放置した。これをCHCl3(2×)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2.5%MeOH/CHCl3)による精製で、黄色油状の(5-エチルピリジン-3-イル)メタノール37mgを収率13%で得た。
攪拌している、0℃のメチル5-アミノニコチネート243mg(1.6mmol)のHF-ピリジン溶液5mLに、NaNO2119mg(1.72mmol)を加えた。混合液を0℃で30分間、および50℃で1時間攪拌した。氷および飽和NaHCO3溶液により、反応を停止させた。水層をCHCl3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl3)による精製で、黄色固体のメチル5-フルオロニコチネート139mgを収率56%で得た。
攪拌している、2,4-ジフルオロトルエン溶液に、0℃で、AlCl36.3g(47.3mmol)および塩化クロロアセチル3.4mL(42.6mmol)を加えた。混合液を0℃で10分間、次いで45℃で30分間攪拌した後、混合液を室温に放冷し、濃HCl約16mL、水25mL、およびEtOAc100mLを加えた。有機層を分離し、塩水および飽和NaHCO3で洗浄し(2×)、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し濃縮し、無色固体の2-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)エタノン9.0gを得、これをさらなる精製なしで用いた。
ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)677mg(3.28mmol)、イソプロパノール0.3mL(3.92mmol)、およびCuCl7.7mg(0.078mmol)の溶液を60℃で加熱した。13時間後、5-ヒドロキシニコチン酸メチルエステル460mg(3.0mmol)およびベンゼン10mLを加え、105℃で24.5時間加熱した。混合液をクロロホルムで希釈し、ろ過した。有機層を飽和NaHCO315mL、水、および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(100%CHCl3)による精製で、黄色油状のメチル5-イソプロポキシニコチネート274mgを収率47%で得た。
攪拌している、0℃のアセトアルデヒドオキシム5.2mL(84.9mmol)、3-ブチン-2-オール6.7mL(85.5mmol)、およびEt3N1.2mL(8.6mmol)の、CH2Cl2溶液20mLに、2時間45分の時間をかけてNaOCl275mLを加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で18時間継続した。クロロホルムを加え、層を分離した。有機層をCHCl3で(2×)、および(CHCl380mL:H2O 10mL:MeOH 10mL)の混合液の抽出液で(2×)抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)による精製で、橙〜黄色油状の1-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)エタノール2.2gを収率20%で得た。
攪拌している、室温の4-メトキシピリジン-N-オキシド1.2g(9.67mmol)のCH2Cl2混合液18mLに、TMSCN1.6mL(12.0mmol)を加えた。5分後、塩化ジメチルカルバモイル0.9mL(9.8mmol)。溶液を室温で13時間攪拌し、CHCl3、および10%K2CO320mLを加えた。水層をCHCl3で3回抽出し、抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(38〜44% EtOAc/ヘキサン)による精製で、無色固体の4-メトキシピコリノニトリル949mgを収率73%で得た。
攪拌しているメチル5-アミノニコチネート283mg(1.86mmol)のCH3CN19mL、およびH2O中37%ホルムアルデヒド19mLの溶液に、NaCNBH3353mg(5.62mmol)および酢酸50滴を加えた。溶液を室温で18.5時間攪拌し、EtOAc40mLおよび飽和NaHCO3溶液40mLを加えた。層を分離し、有機層を飽和NaHCO325mLおよび塩水25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%MeOH/CHCl3)による精製で、黄色油状のメチル5-(ジメチルアミノ)ニコチネート124mgを収率37%で得た。
室温の酸性の3-(メトキシカルボニル)安息香酸(253mg、1.40mmol)のCH2Cl2溶液に、EDCI(312mg、1.64mmol)およびHOBT(189mg、1.40mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。この混合液に、N,N-ジメチルヒドラジンを加え、その後DIPEA(404mg、14.0mmol)を加えた。反応混合液を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合液をクロロホルムで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、60%のメチル3-(2,2-ジメチルヒドラジンカルボニル)安息香酸を回収した。
-78℃のDAST(600mg、3.72mmol)のCH2Cl2溶液(30ml)に、アルコールtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバメート(630mg、2.65mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を1時間-78℃で、さらに1時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液の反応をメタノール、続いて炭酸水素ナトリウムで停止させた。溶媒を除去した後、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、60%のtert-ブチル3-(フルオロメチル)ベンジルカルバメートを得た。
0℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(4.3gm、12mmol)のTHF溶液に、n-BuLi(1.6M、7.5ml、12mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、3-アセチルベンゾニトリルのTHF溶液をゆっくりと加え、反応混合液を0℃でさらに3時間攪拌した。次いで、反応混合液の反応を塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した。カラム精製後の粗製の残渣から、収率86%の3-(prop-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルを得た。
0℃のメチル3-メトキシ-4-メチルベンゾエート(3gm、16.6mmol)のTHF溶液(60ml)に、LAH(3gm、66.6mmol)をゆっくりと加えた。0℃でさらに30分間攪拌した後、反応混合液を上記に記載したように後処理してアルコール(3-メトキシ-4-メチルフェニル)メタノールを定量的な収率で得た。
tert-ブチル3-ブロモベンジルカルバメート(220mg、1mmol)のトリエチルアミン溶液(3ml)に、トリメチルシリルアセチレン(147mg、1.5mmol)を加え、その後ヨウ化第一銅(8mg、0.04mmol)を加えた。5分間攪拌した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(35mg、0.05mmol)を加え、反応混合液を90℃で18時間加熱した。次いで、反応混合液をろ過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバメートを収率67%で得た。
ジエチル5-(ヒドロキシメチル)イソフタレート(2.52gm、10mmol)のTHF(30ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(5.25gm、20mmol)を加え、その後、0℃でチオ酢酸(1.52gm、20mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.04gm、20mmol)を加えた。次いで、反応混合液を放置して室温にし、2時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、粗製物を最小量のCH2Cl2に再溶解した。攪拌しながらヘキサンを加え、得られた固体を捨てた。ろ液を蒸発させて乾燥させ、残渣をカラム精製して、ジエチル5-(アセチルチオメチル)イソフタレートを収率95%で回収した。
化合物の、メマプシン2の蛍光基質に対する触媒活性の阻害を測定することにより、化合物の効力を決定した。Ermolieffらが記載した手順を用いて、動力学的な阻害実験を行った(Biochemistry、39巻、12450〜12456頁(2000年)、その教示は、全文が本明細書に組み入れられる)。簡潔に述べると、pH4、37℃で、メマプシン2酵素を化合物と20分間プレインキュベートすることにより、アッセイを行った。活性の測定を、蛍光発生的な基質であるFS-2(Bachem Americas、Torrance、カリフォルニア州)を加えることにより開始した。経時の蛍光シグナルの増大を、ペプチド基質の加水分解速度として測定した。加水分解速度の阻害を、阻害されないコントロールに対して表し、結合の強力な阻害薬としてモデルに適合させた(J.Bieth、「Proteinase Inhibitors」Bayer Symposium V、463〜469頁、1974年)。結果を、以下の表1に示す。
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.56(d,3H),2.36(d,3H),2.85(s,3H),2.78-3.00(m,4H),3.30(s,3H),3.68-3.78(m,1H),4.01(s,2H),4.30-4.40(m,1H),5.20-5.35(m,1H),6.80(d,1H),7.10-7.40(m,10H),7.79-7.82(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.01-8.05(m,1H)。
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.58(3H,d,J=7.0Hz),2.72(3H,s),2.74-2.83(4H,m),3.22(3H,s),3.69-3.83(6H,m),4.29-4.33(1H,m),5.26(1H,m),6.78(1H,m),6.85-6.86(2H,m),7.13-7.37(12H,m),7.76(1H,s),7.89(2H,s),8.11(1H,s);mp 77-80℃。
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.43(d,3H),1.54(d,3H)2.33(d,3H),2.62-2.84(m,2H),2.84(s,3H),2.87(d,2H),3.27(s,3H),3.65-3.75(m,1H),4.00-4.12(m,1H),4.28-4.48(m,1H),5.18-5.32(m,1H),6.76(d,1H)7.05-7.35(m,10H),7.78-7.81(m,1H),7.87-7.90(m,1H),8.02-8.05(m,1H)。融点:85-90℃
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.61(d,3H),2.34(s,3H),2.68-2.88(m,4H),2.77(s,3H),3.23(s,3H),3.62-3.82(m,3H),3.70(s,3H),4.27-4.38(m,1H),5.40-5.51(m,1H),6.70-6.87(m,4H),7.05-7.50(m,5H),7.71-7.74(m,1H),7.86-7.89(m,1H),7.98-8.03(m,1H)。融点:57-61℃
5-(N-エチルメチルスルホンアミド)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.06(t,3H),1.58(d,3H),2.68-3.02(m,4H),2.87(s,3H),3.62-3.84(m,3H),3.75(s,3H),4.25-4.36(m,1H),5.20-5.33(m,1H),6.73-6.90(m,4H),7.07-7.42(m,10H),7.66-7.72(m,1H),7.83-7.87(m,1H),8.02-8.06(m,1H)。融点:110-116℃
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.60(d,3H,J=7.2Hz),2.75(s,3H),2.77-3.07(m,8H),3.24(s,3H),3.74(s,3H),3.81-3.90(m,1H),4.28-4.40(m,1H),5.24-5.76(m,1H),6.72-6.75(m,3H),7.12-7.37(m,11H),7.80-7.91(m,3H),8.15(s,1H)。
N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:7.99(s,1H),7.90(m,1H),7.75(m,1H),7.14-7.37(m,10H),6.93(m,1H),6.82-6.85(m,1H),6.70-6.75(m,1H),5.27(m,1H),4.33(m,1H),3.76-3.82(m,2H),3.72(s,3H),3.68-3.71(m,1H),3.24(s,3H),2.71-2.87(m,4H),2.76(s,3H),1.57(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.68(s,1H),8.04-8.06(m,1H),8.01(m,1H),7.52-7.55(m,2H),7.18-7.35(m,8H),5.35(m,1H),4.51(m,1H),4.04(m,1H),3.33-3.44(m,4H),3.28(s,3H),3.02-3.20(m,4H),2.88-2.93(m,2H),2.85(s,3H),2.52-2.58(m,2H),2.36(m,2H),2.23(m,2H),1.72(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.18(s,1H),7.95(m,1H),7.86(m,1H),7.40-7.43(m,2H),7.19-7.32(m,8H),5.31(m,1H),4.46(m,1H),3.75(m,1H),3.31(s,3H),3.06-3.13(m,1H),2.94-3.01(m,1H),2.80-2.89(m,4H),2.82(s,3H),2.69-2.71(m,2H),2.58-2.62(m,4H),1.74-1.77(m,4H),1.64(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.12(s,1H),7.95(m,1H),7.86(m,1H),7.23-7.40(m,10H),5.31(m,1H),4.46(m,1H),3.69(m,1H),3.31(s,3H),3.06-3.13(m,1H),2.91-3.00(m,2H),2.70-2.88(m,3H),2.81(s,3H),2.43-2.48(m,2H),2.32-2.39(m,4H),1.62(m,3H),1.48-1.58(m,4H),1.39-1.42(m,2H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:7.72(m,1H),7.42(m,2H),7.17-7.29(m,6H),6.89(s,1H),4.96(s,2H),4.42(m,1H),3.66(m,1H),2.99-3.12(m,6H),2.76-2.82(m,4H),2.60-2.64(m,2H),2.56(m,4H),2.44(s,3H),1.78(s,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.29(m,1H),8.00(m,1H),7.91(m,1H),7.47-7.49(m,2H),7.21-7.34(m,8H),6.77(m,1H),6.22(m,1H),6.10(m,1H),5.36(m,1H),5.22(m,2H),4.43(m,1H),3.98(m,2H),3.86(m,1H),3.45-3.52(m,2H),3.32(s,3H),2.79-3.02(m,4H),2.83(s,3H),1.69(m,3H),0.89(m,2H),0.00(s,9H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:7.96-7.98(m,2H),7.75(m,1H),7.21-7.45(m,11H),6.90(s,1H),5.36(m,1H),5.30(s,2H),4.31(m,1H),3.87(m,2H),3.57(m,1H),3.48(m,2H),3.31(s,3H),3.01(m,2H),2.83(s,3H),2.73(m,2H),1.65(m,3H),3.90(m,2H),0.00(s,9H)
N1-((2S,3R)-4-((1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.18(s,1H),7.91(m,1H),7.79(m,1H),7.18-7.47(m,11H),7.03(s,1H),5.28(m,1H),4.24(m,1H),3.91(m,1H),3.29(s,3H),3.27-3.33(m,2H),2.83-3.18(m,4H),2.87(s,3H),1.62(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.19(s,1H),8.01(m,1H),7.84(m,1H),7.17-7.34(m,10H),6.94(m,1H),6.90(m,1H),5.33(m,1H),5.25(s,2H),4.40(m,1H),3.74-3.94(m,2H),3.60(m,1H),3.48-3.55(m,2H),3.29(s,3H),2.93-3.00(m,1H),2.79-2.90(m,3H),2.81(s,3H),1.55(m,3H),0.89-0.95(m,2H),0.00(s,9H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.22(s,1H),8.12(m,1H),8.09(m,1H),7.16-7.44(m,10H),5.99(s,1H),5.38(m,1H),4.96(m,1H),3.85(m,1H),3.53-3.66(m,2H),3.40(s,3H),3.30-3.36(m,1H),3.11-3.22(m,1H),2.91(s,3H),2.76-2.98(m,2H),2.30(s,3H),1.70(m,3H)。
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(N-(3-メトキシベンジル)-5-オキソ-5-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ペンタンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.60(d,3H,J=7.2Hz),1.88-2.20(m,2H),2.24-2.42(m,4H),2.80(s,3H),2.82-3.44(m,3H),3.26(s,3H),3.64-3.76(m,1H),3.76(s,3H),3.80-4.02(m,1H),4.20-4.58(m,4H),5.22-5.36(m,1H),6.60-6.82(m,4H),7.06-7.40(m,13H),7.50-8.41(m,5H)。
2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル4-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチル)(3-メトキシベンジル)アミノ)-4-オキソブタノエート:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.56(m,3H),1.88-2.06(m,2H),2.24-2.60(m,4H),2.77(s,3H),2.90-3.80(m,2H),3.25(s,3H),3.75(s,3H),3.92-4.68(m,8H),4.78-5.34(m,5H),6.60-6.82(m,3H),7.04-7.42(m,21H),7.74-8.26(m,3H)
2-(3,4-ジヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル4-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチル)(3-メトキシベンジル)アミノ)-4-オキソブタノエート:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.55(d,3H,J=6.6Hz),2.40-3.42(m,9H),2.83(s,3H),3.25(s,3H),3.74(s,3H),3.90-4.36(m,5H),4.60-4.74(m,2H),5.18-5.28(m,1H),6.60-6.80(m,3H),7.04-7.39(m,11H),7.58-8.00(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-(ヒドロキシメチル)オキサゾール-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.59(d,3H,J=7.2Hz),2.60-3.02(m,4H),2.83(s,3H),3.26(s,3H),3.66-3.82(m,3H),3.73(s,3H),4.24-4.36(m,1H),4.44(s.2H)5.32-5.42(m,1H),6.74-6.83(m,3H),7.04-7.24(m,6H),7.53(s.1H)7.75-7.77(m,1H),7.92-7.96(m,1H),8.05-8.08(m,1H)。
基質のペプチドであるNH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(メマプシン2、メマプシン1、およびカテプシンDの阻害アッセイに用いられる)を2mg/mlでDMSOに溶解し、アッセイの直前に、0.1M酢酸ナトリウム、pH4.0で1:100に希釈した。DMSOに溶解した阻害薬を、0.1M酢酸ナトリウム、pH4.0中に希釈した(1:100希釈)。阻害薬のpH4.0のバッファー溶液のアリコート50mlを、100〜200nMのメマプシン1、メマプシン2、またはカテプシンDを含む0.1M酢酸ナトリウム150mlと合わせた。37℃でプレインキュベートした後、pH4のバッファー中に希釈した基質50mlを加えることによりタンパク質分解アッセイを開始し、インキュベートを37℃で続けた。時間間隔でアリコートを除去し、等体積のMALDI-TOFマトリックス(α-ヒドロキシケイ皮酸のアセトン溶液、20mg/ml)と合わせ、直ちにステンレススチール製のMALDIサンプルプレート上に2回ずつスポットした。構内のMolecular Biology Resource CenterにあるPE Biosystems Voyager DE機器で、MALDI-TOF質量分析法を行った。機器は、加速電圧25000で、150nsの遅延でポジティブモードで操作した。質量電荷比(m/z)のイオンが、650〜2000原子質量単位の範囲で検出された。Voyager Data Explorerモジュールによりデータを分析して、基質、および所与の混合物における対応する生成物の質量種に対するイオン強度のデータを得た。相対的な生成物の形成を、生成物のシグナル強度の、生成物および対応する基質両方のシグナル強度の和に対する比率として計算した。単位時間当たりに形成された相対的な生成物を、モデル:
1-e-κT
を用いた生成物の最初の15%の生成物の形成を表すデータの非線形の回帰分析から得た。式中、κは、相対的な加水分解速度定数であり、Tは時間(秒)である。あるいは、蛍光発生的な切断アッセイを用いて、相対的な加水分解速度を決定した(Ermolieff,J.ら、Biochemistry、39巻、12450〜12456頁、(2000年))。いずれかの方法からの開始速度を、阻害されないコントロールに対して表し、阻害定数Kiを、競合的阻害の結合の強力なモデルに対する非線形の適合によって決定した(Bieth,J.、Bayer-Symposium V:Proteinase Inhibitors、463〜469頁、Spinger-Varlag、ベルリン(1994年))。結果を、上記の表1に示す(M2K、CDK、およびM1Kのカラムはそれぞれ、メマプシン2、カテプシンD、およびメマプシン1について得られたK1値を表す)。
メマプシン2の触媒活性に対する化合物の効力を、Aβ生成の細胞のアッセイで決定した。細胞膜を上首尾に透過する化合物は、エンドソームのコンパートメントにおいてメマプシン2の触媒活性を阻害する能力を示し、したがってAβの生成を阻害する。LondonおよびSwedish変異を有するヒトAPP695を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、10%のコンフルエントでマルチウェルプレートに接種した。化合物をDMSOに溶解して1mM付近の濃度とし、培地中に希釈して最終濃度を4μM付近にした(最終0.4%DMSO)。化合物を段階的に希釈し、接種48時間後のマルチウェルプレートにおける細胞に適用した。5%CO2、37℃で24時間、インキュベートを継続した。アリコートを除去し、サンドイッチELISA(BioSource International)を用いてAβ40含量についてアッセイした。コントロールのインキュベーションに対する、化合物の濃度の範囲にわたるAβ40の量を、4パラメータのIC50モデルに適合させた。結果を上記表1に示す(「細胞」と表示したカラム)。
Claims (64)
- 式:
R1は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のC3〜C20アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R5は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールあり、
R2およびR3は、独立に、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R6およびR7は、独立に、-S(O)2R11、-C(O)R12、-NR8R9、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
nは、独立に、0、1、または2であり、
R8は、独立に、-C(O)R13、-S(O)2R14、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R9は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R10は、独立に、-C(O)R13、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R11は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、nが2の場合、R11は、場合により、-NR15R16であり、nが1または2である場合、R11は水素ではなく、
R12は、独立に、-NR18R19、-OR19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R13は、独立に、-OR19、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R14は、独立に、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R18およびR19は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R15およびR16は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
L1およびL3は、独立に、結合、-NR17-、-S(O)q-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
L2は、置換もしくは非置換のアルキレン、-NR17-、-S(O)q-、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
R17は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
qは、独立に、0、1、または2であり、
A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Yは、キャリア部分であり、
L4は、結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR20-、-C(O)NHR21-、-S(O)2NHR22-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーであり、式中、
R20、R21、およびR22は、独立に、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである]
を有する化合物。 - R1が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、-NR9S(O)nR14、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、または-NR9S(O)nR14である、請求項1に記載の化合物。
- R5、R8、R9、R10、およびR11が、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである、請求項1に記載の化合物。
- 各置換もしくは非置換のアルキレンはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはR23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換のアルキルはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキルはR23-置換もしくは非置換の2から20員のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換のC5〜C7のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアリールはR24-置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、各置換もしくは非置換のアリールはR24-置換もしくは非置換のアリールであり、この場合、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
tは、独立に、0、1、または2であり、
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、tが1または2である場合、R27は水素ではなく、
R25は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールであり、
R26は、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、独立に、R23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
- R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルである、請求項7に記載の化合物。 - R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C20アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C5アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R2およびR3が、独立に、水素、ハロゲン、または非置換のC1〜C20アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
- R5が、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
- R5が、R24-置換または非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
- R5が、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、および置換または非置換のピリジルメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- L3が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項16に記載の化合物。
- L3がメチレンである、請求項17に記載の化合物。
- R24が、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、非置換のC1〜C20アルキル、または非置換のアルコキシである、請求項15に記載の化合物。
- R5がジフルオロフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- R5がフェニルである、請求項15に記載の化合物。
- L3が非置換のC1〜C3アルキレンである、請求項21に記載の化合物。
- L3が非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項21に記載の化合物。
- L3は-(CH2)e-S-であり、記号eは0から10までの整数を表す、請求項23に記載の化合物。
- eが1である、請求項24に記載の化合物。
- A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、置換もしくは非置換のジメチルヒダントイン、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のジアゼピニル、置換もしくは非置換のアゼピニル、置換もしくは非置換のチエピニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のオキセピニルである、請求項1に記載の化合物。
- A2が置換または非置換のアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2が置換または非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- A2が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2が置換または非置換のピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- L3およびL1が、独立に、結合、非置換のアルキレン、または非置換のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L3が、C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L1が、分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L2が、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L2が、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L2が、非置換のC1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L2が分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L2がメチレンである、請求項1に記載の化合物。
- A2が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項40に記載の化合物。
- A1が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項43に記載の化合物。
- A2が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
- A1が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
- L2がメチレンである、請求項45に記載の化合物。
- R1が-NR8R9でありR8が-S(O)2R14である場合、R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R7が置換または非置換のアルキルである、請求項48に記載の化合物。
- R7が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項48に記載の化合物。
- R2およびR3が水素である、請求項48に記載の化合物。
- R1が水素である場合、R6は水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のアルキルである、請求項52に記載の化合物。
- R6が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項52に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルである、請求項52に記載の化合物。
- R6が置換または非置換のシクロプロピルである、請求項52に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項54に記載の化合物。
- R2およびR3が水素である、請求項57に記載の化合物。
- アルツハイマー病の処置を必要とする対象におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
- メマプシン2タンパク質を、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン2の触媒活性を低減する方法。
- 前記メマプシン2β-セクレターゼが細胞において接触する、請求項60に記載の方法。
- メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
- メマプシン2タンパク質を、カテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、カテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
- メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼおよびカテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性およびカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
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