KR20040019094A - 신규한 감마 세크레타제 억제제 - Google Patents

신규한 감마 세크레타제 억제제 Download PDF

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KR20040019094A
KR20040019094A KR10-2004-7001505A KR20047001505A KR20040019094A KR 20040019094 A KR20040019094 A KR 20040019094A KR 20047001505 A KR20047001505 A KR 20047001505A KR 20040019094 A KR20040019094 A KR 20040019094A
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아스베롬데오드로스
구직헨리에스.
죠지엔후버트비.
피사르니츠키드미트리에이.
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쉐링 코포레이션
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Abstract

본 발명에는 신규한 다음 화학식 1.0의 감마 세크레타제 억제제가 기재되어 있다:
화학식 1.0
상기식에서, R1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 그룹이고; R2는 R1 그룹, 알킬, -X(CO)Y, -(CR32)1-4X(CO)Y이며; R3A는 각각 독립적으로, H 또는 알킬이고; X는 -O-, -NH 또는 -N-알킬이며; Y는 -NR6R7 또는 -N(R3)(CH2)2-6NR6N7이다. 또한, 본원에는 알츠하이머병의 치료 방법이 기재되어 있다.

Description

신규한 감마 세크레타제 억제제{Novel gamma secretase inhibitors}
본 출원은 2001년 8월 3일자로 출원된 미국 가특허원 제60/310,013호, 및 2002년 2월 6일자로 출원된 미국 가특허원 제60/355,510호를 우선권으로 청구하고 있다.
2000년 8월 13일자로 공개된 WO 00/50391에는 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 아밀로이드 단백질 침착과 관련된 기타 질병을 치료 및 예방하는데 유용한, 설폰아미드 잔기를 갖는 화합물이 기재되어 있다.
신경변성 질병(예: 알츠하이머병)의 치료 또는 예방에 관한 관심의 추세에 비추어 볼때, 이러한 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 당해 분야에 상당히 도움이 된다. 본 발명은 이에 기여한다.
발명의 요약
본 발명은 감마 세크레타제(Gamma Secretase)의 억제제(예: 길항제)인, 다음 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
(A) R1은
(1) 치환되지 않은 아릴;
(2) 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 R5그룹에 의해 치환된 아릴;
(3) 헤테로아릴; 또는
(4) 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 R5그룹에 의해 치환된 헤테로아릴
중에서 선택되고;
(B) R2는
(1) 알킬;
(2) -X(CO)Y;
(3) -(CR3 2)1-4X(CO)Y; 또는
(4) R1에 대한 그룹 중의 어느 하나
중에서 선택되며;
(C) R3은 각각,
(1) H, 또는
(2) 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
(D) R3A는 각각,
(1) H, 또는
(2) 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
(E) R4는
(1) 할로겐;
(2) -CF3;
(3) -OH;
(4) -O알킬;
(5) -OCF3;
(6) -CN;
(7) -NH2;
(8) -CO2알킬;
(9) -CONR6R7;
(10) -알킬렌-NR6R7;
(11) -NR6CO알킬;
(12) -NR6CO아릴;
(13) -NR6CO헤테로아릴; 또는
(14) -NR6CONR6R7
중에서 독립적으로 선택되며;
(F) R5는
(1) 할로겐;
(2) -CF3;
(3) -OH;
(4) -O알킬;
(5) -OCF3;
(6) -CN;
(7) -NH2;
(8) -CO2알킬;
(9) -CONR6R7;
(10) 알킬렌-NR6R7;
(11) -NR6CO알킬;
(12) -NR6CO아릴;
(13) -NR6CO헤테로아릴; 또는
(14) -NR6CONR6R7
중에서 독립적으로 선택되며;
(G) X는
(1) -O-;
(2) -NH; 또는
(3) -N-알킬
중에서 선택되고;
(H) Y는
(1) -NR6R7; 또는
(2) -N(R3)(CH2)2-6NR6R7
중에서 선택되며;
(I) R6및 R7은
(1) H;
(2) 알킬;
(3) 사이클로알킬;
(4) -아릴알킬;
(5) -헤테로아릴알킬;
(6); 또는
(7)
중에서 독립적으로 선택되며;
(J) R6및 R7은 이들에 결합된 질소 원자와 함께,
중에서 선택된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
(K) R8은 각각
(1) 알킬; 또는
(2) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬
중에서 독립적으로 선택되며;
(L) R9는 각각
(1) H;
(2) 알킬;
(3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬;
(4) 사이클로알킬;
(5) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 사이클로알킬;
(6) -아릴알킬;
(7) -헤테로아릴알킬;
(8) -COO알킬; 또는
(9) R1에 대한 그룹 중의 어느 하나
중에서 독립적으로 선택되며;
(M) R10은 각각
(1) H; 또는
(2) 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
(N) m은 0 내지 3이고, n은 0 내지 3이어서, m+n이 1, 2, 3 또는 4가 되도록 하고;
(O) p는 0 내지 4이며;
(P) r은 0 내지 4이고;
(Q) s는 0 내지 3이며;
(R) 단, 화학식 1.0의 화합물은 다음 식의 화합물을 포함하지 않는다:
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상의 화학식 1.0의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 1.0의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 1.0의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 신경변성 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 1.0의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 신경학적 조직(예: 뇌) 내에, 조직 상에 또는 조직 주변에 아밀로이드 단백질(예: 아밀로이드 β단백질)이 침착되는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 1.0의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 달리 언급되지 않는 한 다음과 같이 정의된다:
환자는 사람과 기타 포유류 모두를 포함한다. "포유류"는 사람과 기타 동물을 의미한다.
알콕시는 -O알킬 그룹(여기서, 알킬은 다음에 정의되는 바와 같다)을 나타내고;
알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내고, 상기 알킬 그룹은 (1) 할로겐, (2) -OH, (3) -O(알킬), 바람직하게는 -O(C1-C6)알킬, 가장 바람직하게는 -OCH3, (4) -NH2, (5) -NH(알킬), 바람직하게는 -NH((C1-C6)알킬), 가장 바람직하게는 -NHCH3, (6) -N(알킬)2(여기서, 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), 바람직하게는 -N((C1-C6)알킬)2(여기서, 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), 가장 바람직하게는 -N(CH3)2또는 (7) -S(알킬), 바람직하게는 -S((C1-C6)알킬), 가장 바람직하게는 -SCH3중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
알킬렌은 -(CH2)q- 그룹(여기서, q는 1 내지 20, 일반적으로 1 내지 6, 보다 통상적으로 1 내지 4이다)을 나타내는데, 임의로, 상기 알킬렌 그룹 중의 하나 이상(예: 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개)의 수소가 동일하거나 상이한 알킬 그룹(바람직하게는 -(C1-C6)알킬, 가장 바람직하게는 -(C1-C3)알킬, 보다 바람직하게는 -(C1-C2)알킬이다)으로 대체되어, 전체 알킬렌 그룹 중의 탄소 총 수가 2 내지 20이 되도록 할 수 있고, 또한 상기 알킬렌 그룹은 (1) 할로, (2) -OH, (3) -O(알킬), 바람직하게는 -O(C1-C6)알킬, 가장 바람직하게는 -OCH3, (4) -NH2, (5) -NH(알킬), 바람직하게는 -NH((C1-C6)알킬), 가장 바람직하게는 -NHCH3, (6) -N(알킬)2(여기서, 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), 바람직하게는 -N((C1-C6)알킬)2(여기서, 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), 가장 바람직하게는 -N(CH3)2및 (7) -S(알킬), 바람직하게는 -S((C1-C6)알킬), 가장 바람직하게는 -SCH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
아르(ar)는 다음에 정의되는 바와 같은 아릴을 나타내며;
아르알킬(아릴알킬)은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 결합된, 다음에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타내는데, 상기 알킬 그룹은 특정 분자(예: 청구된 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물에 대한 중간체)에 결합되고;
아릴은 6 내지 15개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 방향족 환(예: 페닐, 나프틸, 페난트릴, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐)을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 그룹의 이용될 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 원자는 가능한 부착점으로서 의도된 것이며, 상기 카보사이클릭 그룹은 (1) 할로, (2) 알킬(바람직하게는 -(C1-C6)알킬), (3) 하이드록시, (4) 알콕시(바람직하게는 -(C1-C6)알콕시), (5) -CN, (6) -CF3, (7) 아미노(-NH2), (8) 알킬아미노, (9) 디알킬아미노(여기서, 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (10) 아릴(예: 페닐)(단, 이러한 아릴 그룹이 하나 이상의 아릴 그룹에 의해 임의로 치환되는 경우에는, 후자 아릴 그룹이 아릴 그룹에 의해 추가로 치환되지 않는다), (11) 아르알콕시(단, 이러한 아르알콕시(즉, 아릴알콕시)의 아릴 잔기가 하나 이상의 아릴 그룹에 의해 임의로 치환되는 경우에는, 후자 아릴 그룹이 아릴 그룹에 의해 추가로 치환되지 않는다), (12) 아릴옥시(예: 페녹시)(단, 이러한 아릴옥시 그룹의 아릴 잔기가 하나 이상의 아릴 그룹에 의해 임의로 치환되는 경우에는, 후자 아릴 그룹이 아릴 그룹에 의해 추가로 치환되지 않는다), (13) -S(O)0-2-아릴(단, 이러한 -S(O)0-2-아릴 그룹의 아릴 잔기가 하나 이상의 아릴 그룹에 의해 임의로 치환되는 경우에는, 후자 아릴 그룹이 아릴 그룹에 의해 추가로 치환되지 않는다), (14) -COOR11또는 (15) -NO2[여기서, R11은 H, 알킬, 아릴(단, 상기 아릴 잔기가 하나 이상의 아릴 함유 그룹에 의해 임의로 치환되는 경우에는, 후자 아릴 함유 그룹이 아릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않는다), 또는 아르알킬(예: 벤질)(단, 상기 아르알킬 그룹의 아릴 잔기가 하나 이상의 아릴 함유 그룹에 의해 임의로 치환되는 경우에는, 후자 아릴 함유 그룹이 아릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않는다)을 나타낸다] 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 바람직하게는 상기 임의의 치환체가 할로겐, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -OCF3, -NH2또는 -CN 중에서 독립적으로 선택되며;
사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 통상적으로 3 내지 8개의 탄소 원자의 사이클릭 알킬 그룹을 나타내는데, 상기 사이클로알킬 그룹은 (1) 할로겐, (2) -OH, (3) -O(알킬), 바람직하게는 -O(C1-C6)알킬, 가장 바람직하게는 -OCH3, (4) -NH2, (5) -NH(알킬), 바람직하게는 -NH((C1-C6)알킬), 가장 바람직하게는 -NHCH3, (6) -N(알킬)2(여기서, 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), 바람직하게는 -N((C1-C6)알킬)2(여기서, 각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), 가장 바람직하게는 -N(CH3)2, (7) -S(알킬), 바람직하게는 -S((C1-C6)알킬), 가장 바람직하게는 -SCH3또는 (8) 알킬, 바람직하게는 -(C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
할로겐(할로)은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며;
헤테로아릴은 O, S 또는 N 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹을 나타내는데, 이러한 헤테로 원자는 카보사이클릭 환 구조를 차단시키고 방향족 특징을 제공하는데 충분한 수의 비국소 pi 전자를 가지며, 상기 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 피리딜(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜) 또는 피리딜 N-옥사이드(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드)이고, 피리딜 N-옥사이드는 다음과 같이 나타낼 수 있으며:
이러한 사이클릭 그룹의 이용될 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 원자 및 헤테로 원자는 가능한 부착점으로서 의도된 것이며, 상기 사이클릭 그룹은 (1) 할로, (2) 알킬(바람직하게는 -(C1-C6)알킬), (3) 아릴, (4) 아르알킬, (5) 하이드록시, (6) 알콕시(바람직하게는 -(C1-C6)알콕시), (7) 페녹시, (8) -NO2, (9) -CF3, (10) -OCF3, (11) -CN, (12) 아미노(-NH2), (13) 알킬아미노, (14) 디알킬아미노(여기서,각 알킬 그룹은 독립적으로 선택된다), (15) -COOR11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다) 또는 (16) 헤테로아릴(단, 상기 정의된 바와 같은, 이러한 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 헤테로아릴 그룹에 의해 임의로 치환되는 경우에는, 후자 헤테로아릴 그룹이 헤테로아릴 그룹에 의해 추가로 치환되지 않는다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹에 의해 임의로 치환되며, 바람직하게는 상기 임의의 치환체가 할로겐, -CF3, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -OCF3, -NH2또는 -CN 중에서 독립적으로 선택되며;
헤테로아르알킬(헤테로아릴알킬)은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타내는데, 상기 알킬 그룹은 특정 분자(예: 청구된 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물에 대한 중간체)에 결합되고;
헤테로사이클로알킬은 O, S 또는 -NR12-[여기서, R12는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르(C1-C6)알킬 또는 헤테로아르(C1-C6)알킬 중에서 선택된다] 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 헤테로 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 환을 나타내며;
TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고;
THF는 테트라하이드로푸란을 나타낸다.
특정 화합물 중의 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수와 관련하여, 달리정의되지 않는 한, "하나 이상" 및 "1개 이상"이란 표현은, 화학적으로 허용되는 만큼의 많은 잔기일 수 있다는 것을 의미하고, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당업자에게 널리 공지된 기술이다. 예를 들어, "하나 이상" 또는 "1개 이상"은 1 내지 6개의 잔기, 일반적으로 1 내지 4개의 잔기, 통상적으로 1 내지 3개의 잔기를 의미할 수 있다.
본 발명의 방법 및 약제학적 조성물에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 치료학적 유효량을 의미하고, 치료하고자 하는 질병 또는 질환이 있는 환자를 치료해줌으로써, 목적하는 치료학적 효과를 가져다 주는, 본 발명의 화합물의 양을 기재한 것이다.
당업자는 용어 "신경변성 질병"이 이의 통상적으로 허용되는 의학적 의미를 지니고 있고, 신경원의 비정상적인 기능(신경원 사망, 및 신경전달인자 또는 신경독성 물질의 비정상적인 방출 포함)으로부터 비롯되는 질병 및 질환을 기재한다는 것을 인지할 것이다. 이러한 경우, 이에는 또한, 비정상적인 수준의 베타 아밀로이드 단백질로부터 유발되는 모든 질병이 포함된다. 상기 질병의 예에는 알츠하이머병, 연령과 관련된 치매, 뇌 또는 전신 아밀로이드증, 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌 출혈, 및 다운 증후군(Down's syndrome)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
환 시스템 내에 표시된 선은 지시된 결합이 치환 가능한 환 탄소 원자 중의 어디에도 부착될 수 있다는 것을 지시한다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체(예: 에난티오머 및 부분입체이성체)형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함한 혼합물 형태 모두로 존재하는 상기 이성체를 모두 포괄한다. 에놀 형태가 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 라세미 혼합물 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물로서 투여할 수 있다.
특정 화합물, 예를 들면, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 자연적으로 산성일 것이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등의 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염이 고려된다.
특정의 염기성 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 자유 염기 형태를, 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는 상기 염을 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등의 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성 측면에서 이들 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은본 발명의 목적상 이들 각각의 자유 염기 형태와 등가물이다.
이러한 산 및 염기 염 모두는 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염이 될 것이며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
바람직하게는:
R1이 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 아릴, 가장 바람직하게는 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐이고;
n이 0 또는 1이며, m이 1 또는 2이어서, m+n이 2(즉, (i) n이 0이고 m은 2이거나, 또는 (ii) n이 1이고 m은 1이다)가 되도록 하고, 가장 바람직하게는 n이 0이고 m이 2이며;
p가 0 또는 1이고, p가 1이면, R4는 할로이며;
R2가 -X(CO)Y 또는 -(CR3 2)1-4X(CO)Y이다.
가장 바람직하게는:
R1이 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 아릴, 보다 바람직하게는 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 페닐, 보다 더 바람직하게는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐이고;
n이 0 또는 1이며, m이 1 또는 2이어서, m+n이 2(즉, (i) n이 0이고 m은 2이거나, 또는 (ii) n이 1이고 m은 1이다)가 되도록 하고, 가장 바람직하게는 n이 0이고 m이 2이며;
p가 0 또는 1이고, p가 1이면, R4는 할로이며;
R2가 -X(CO)Y 또는 -(CR3 2)1-4X(CO)Y이고;
X가 -O-이며;
Y가 -NR6R7이다.
보다 바람직하게는:
R1이 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 아릴, 보다 바람직하게는 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 페닐, 보다 더 바람직하게는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐이고;
n이 0 또는 1이며, m이 1 또는 2이어서, m+n이 2(즉, (i) n이 0이고 m은 2이거나, 또는 (ii) n이 1이고 m은 1이다)가 되도록 하고, 가장 바람직하게는 n이 0이고 m이 2이며;
p가 0 또는 1이고, p가 1이면, R4는 할로이며;
R2가 -X(CO)Y 또는 -(CR3 2)1-4X(CO)Y이고;
X가 -O-이며;
Y가 -NR6R7이고;
R6및 R7이 H, 메틸, 에틸, -(C3-C8)사이클로알킬, -아릴(C1-C6)알킬, 4-피리딜메틸,이거나; 또는
R6및 R7이 이들에 결합되는 질소 원자와 함께, 다음 중에서 선택된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다:
바람직하게는,가
다음 식의 그룹이다:
바람직하게는,가
다음 식의 그룹이다:
본 발명의 대표적인 화합물에는 실시예 1 내지 100의 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 35, 39, 41, 43, 56, 58, 59, 61, 70, 70A, 77, 78, 98, 99 및 100의 화합물이다.
화학식 1.0의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, R2가 -X(CO)Y 또는 -(CH2)1-4X(CO)Y(이는 -(CH2)0-4X(CO)Y로서 후술됨)이고, X 및 Y가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 1.0의 화합물은 다음 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다:
전구체 아민 또는 알코올 2.0을 적합한 보호 그룹 "Prt"로 보호시켜 보호된 유도체 3.0을 수득한다. 알코올 및 아민에 대한 보호 그룹은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이에는 트리알킬실릴 그룹, 알킬 및 아릴카바메이트, 아미드 및 에스테르가 포함된다. 이어서, 상기 보호된 유도체 3.0을 트리에틸아민 또는 수소화나트륨 등의 적합한 염기의 존재 하에 설포닐 할라이드 R1SO2Hal(여기서, Hal은 할로겐이다)로 처리하여 설폰아미드 4.0을 수득한다. 상기 보호 그룹을 당업자에게 공지된 적당한 조건, 예를 들면, 메탄올성 또는 수성 염기(예: 수산화나트륨 또는 탄산칼륨), 수성 또는 메탄올성 산(예: 염산) 또는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 하에 제거시킨다. 이어서, 이를, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 각종 에스테르, 아미드, 카바메이트, 및 카보네이트로 전환시킨다. 이들 방법에는 적당한 카복실산 클로라이드와의 반응, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 하이드록시벤조트리아졸 등의 활성화제의 존재 하에서의 카복실산과의 반응, 알킬 또는 아릴클로로포르메이트와의 반응, 아릴클로로포르메이트와의 반응에 이은 아민 또는 알코올과의 반응이 포함된다. 화합물 2.0은 시판용이거나 또는 다음 실시예에 기재된 바와 같이 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
R2가 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 아릴인 화학식 1.0의 화합물은, 예를 들어, 다음 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
상기에서, R13은 알킬, 아릴 또는 -NR6R7이다. 알데히드 5.0을 당업자에게 널리 공지된 방법을 통하여 각종의 치환된 화합물로 전환시킨다. 예를 들어, 5.0을 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제의 존재 하에, 디클로로에탄 등의 적합한 용매 중에서 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 아미노알킬 유도체 1.2를 수득할 수 있다. 알데히드 5.0을 예를 들면, 존스 시약(Jones reagent)을 사용하여 산화시켜 상응하는 카복실산을 수득한 다음, 이를 아미드(1.3)로 전환시킬 수 있다. 또 다른 한편, 상기 산을, 디페닐포스포릴아지드를 사용하여 아민으로 전환시킬 수 있고, 이러한 아민을 아미드 또는 우레아(1.4)로 전환시킬 수 있다. 알데히드 5.0은 당해 분야에 공지된 방법 및 다음 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 실시예로써 예시되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 본 발명의 범위 내의 대체 기전적 경로 및 유사한 구조물이 당업자에게는 명백할 수 있다.
다음 실시예에서, "HRMS(MH+)"는 해당 화합물의 측정된 고 분해 질량을 지칭한다. "LCMS(MH+); Rt(분)"은 알텍 플래티늄(Alltech Platinum) C8 칼럼(33mm x 7mm ID, 3 마이크론 입자 크기) 상에서 수행된 LC-질량 스펙트럼에 의해 결정된 바와 같은 질량 및 잔류 시간을 지칭한다. LC/MS에 대한 용출 조건은 다음과 같다: 용매: A. 물 w/ 0.05% TFA(v/v); B. 아세토니트릴 w/ 0.05% TFA(v/v); 유속: 1ml/min.
구배 방법:
시간(분) %B 농도
0 10
5 95
7 95
7.5 10
9 중지
실시예 1: (3-이미다졸-1-일-프로필)-카밤산 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-일 메틸 에스테르의 제조
단계 1:
메탄올(15ml) 중의 퀴날드산 6.0(2.0g, 11.6mmol)을, 이론적 양의 수소가 소모될 때까지 주위 온도 하의 수소 대기 압력 하에 산화백금(60mg) 상에서 수소화시킨다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이러한 여액에 티오닐 클로라이드(1.3ml, 18mmol)를 0℃ 하에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로중화시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 잔사를 15% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(1.1g, 수율 50%)을 담황색 오일로서 수득한다:
단계 2:
LiAlH4(34ml, 1M THF)의 용액에, THF(30ml) 중의 2-(메톡시카보닐)테트라하이드로퀴놀린 7.0(3.19g, 16.7mmol)을 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨 다음, 수성 THF를 가함으로써 과량의 시약을 분해시킨다. 이 혼합물에, 1N 수성 NaOH(14ml), 물(28ml) 및 디에틸 에테르(28ml)를 연속해서 가한다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(2.29g, 수율 85%)을 담황색 오일로서 수득한다: LC-MS(ESI) m/e 164 (M+1)+.
단계 3:
디클로로에탄(24ml) 함유 트리에틸아민(2.2ml, 15.75mmol) 중의 2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퀴놀린 8.0(1.57g, 9.63mmol)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(1.4ml, 11.19mmol)를 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 트리에틸아민(2.2ml) 및 p-클로로벤젠설포닐 클로라이드(2.2g, 10.43mmol)를 가한다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류 교반시키고, 물을 가한다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 3:7 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(1.81g, 수율 46%)을 담황색 오일로서 수득한다:
단계 4:
무수 메탄올(10ml) 중의 9.0(1.62g, 3.96mmol)의 용액에 고형 탄산칼륨(4mg, 0.03mmol)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시킨 다음, 빙초산으로 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 1:3 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(1.20g, 수율 90%)을 황색 점성 오일로서 수득한다: LC-MS(ESI) m/e 338 (M+1)+.
10.0의 2개의 에난티오머를 조제적 HPLC에 의해 분리시킨다. 다음 조건을 AS 키랄팩 칼럼에 대해 사용한다: 헥산/이소프로판올, 90/10, 45ml/min, 254nm, 117.41분(이성체 A), 256.51분(이성체 B). 10.0 600mg으로부터, 이성체 A 258mg 및 이성체 B 230mg을 수득한다. 각 에난티오머를 다음 단계 5 및 6에 따라서, 에난티오머적으로 순수한 카바메이트 12.0으로 독립적으로 전환시킨다:
단계 5:
THF(6ml) 및 아세토니트릴(6ml) 중의 10.0(204mg, 0.6mmol)의 용액에 피리딘(51mg, 0.65mmol)을 가한 다음, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(133mg,0.66mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 에테르에 용해시키며, 물 및 염수로 세척한다. 에테르 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 20%)하여 표제 화합물(243mg, 수율 80%)을 무색 오일로서 수득한다: LC-MS(ESI) m/e 504 (M+1)+, 328.
단계 6:
메탄올(0.5ml) 중의 상기 카보네이트 11.0(25mg, 0.05mmol)의 용액에 3-아미노프로필-(1H)-이미다졸(14mg, 0.11mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중의 메탄올, 5%)하여 표제 화합물(10.9mg, 수율 45%)을 담황색 점성 오일로서 수득한다: LC-MS(ESI) m/e 490 (M+1)+, 320.
실시예 1과 유사한 과정을 수행하여, 표 1 중의 카바메이트를 제조한다.
실시예 81: 피리딘-2-일메틸-카밤산 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 에스테르의 합성
단계 1:
수(100ml) 중의 3-아미노퀴놀린 13.0(10.0g, 69.4mmol)과 중아황산나트륨(40.0g, 0.38mol)을 함유하는 혼합물을 3일 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30% NaOH를 사용하여 염기성화하여 pH 8로 만든 다음, 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시켜 갈색 고체를 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50%)하여 표제 화합물(6.7g, 수율 67%)을 고체로서 수득한다:
단계 2:
에탄올(60ml) 중의 3-하이드록시퀴놀린 14.0(2.7g, 18.6mmol)의 환류성 혼합물에 나트륨 조각을 1시간에 걸쳐 나누어 가한다. 나트륨 부가를 완료한 후, 30분 동안 지속적으로 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔사를 물로 희석시키며, 에테르로 추출한다. 에테르 상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키며 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(1.5g, 수율 54%)을 수득한다:
단계 3:
디클로로에탄(20ml) 함유 트리에틸아민(2ml, 14.35mmol) 중의 3-(하이드록시)테트라하이드로퀴놀린 15.0(1.3g, 8.72mmol)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(1.2ml, 9.45mmol)를 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 트리에틸아민(2.0ml) 및 p-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.96g, 9.29mmol)를 가한다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류 교반시키고, 물을 가한다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 3%)하여 표제 화합물(1.55g, 수율 45%)을 담황색 오일로서 수득한다:
단계 4:
무수 메탄올(12ml) 중의 16.0(1.5g, 3.8mmol)의 용액에 고형 탄산칼륨(4mg, 0.03mmol)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시킨 다음, 빙초산으로 산성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물(1.2g, 수율 98%)을 황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 그 자체로서 사용한다: LC-MS(ESI) m/e 338 (M+1)+.
단계 5:
THF(17ml) 및 아세토니트릴(3ml) 중의 17.0(1.20g, 3.72mmol)의 용액에 피리딘(255mg, 3.21mmol)을 가한 다음, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(820mg, 4.06mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 에테르에 용해시킨다. 에테르 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키고 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 15%)하여 표제 화합물(1.2g, 수율 66%)을 결정성 고체로서 수득한다: 융점 = 106-110℃:
단계 6:
메탄올(0.5ml) 중의 상기 카보네이트 18.0(50mg, 0.102mmol)의 용액에 2-아미노메틸 피리딘(55mg, 0.51mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중의 메탄올, 5%)하여 표제 화합물(47mg, 수율 정량적)을 수득한다: LC-MS(ESI) m/e 458 (M+), 306.
실시예 81과 유사한 과정을 수행하여, 표 2 중의 화합물을 제조한다.
실시예 93: 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린의 합성
단계 1:
-78℃로 유지시킨 THF(100ml) 중의 4-브로모벤즈알데히드 디메틸아세탈(6.1g, 26.3mmol)의 용액에 nBuLi(12.8ml, 25.6mmol, THF 중의 2M)을 서서히 가한다. 이로써 생성된 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, THF(20ml) 중의 퀴놀린(3.39g, 26.2mmol)의 용액을 서서히 가한다. 이로써 생성된 담갈색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 0℃에서 30분 더 교반시킨다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(30ml) 중의 p-클로로벤젠설포닐 플루오라이드(5.0g, 25.6mmol)의 용액을 서서히 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 물로 급냉시키고, 감압 하에 THF 벌크를 제거하며, 수성 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 10% 에틸 아세테이트:헥산으로 연마하여 백색 결정을 수득한다. 여과시키고, 결정을 10% 에틸 아세테이트:헥산으로 세척하여 표제 화합물(7.96g, 수율 66%)을 수득한다: 융점 = 134-136℃; MSFAB m/e 455(염기), 424, 280, 248.
단계 2:
에틸 아세테이트(100ml) 중의 21.0(5.23g, 11.5mmol), 탄소(700mg) 중의 5%Rh를 함유하는 용액을 1 대기압 및 주위 온도 하에 2일 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과시킨다. 여액을 감압 하에 농축시켜 감소된 출발 아세탈과 목적하는 생성물의 혼합물을 수득한다. 에틸 아세테이트로 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.04g, 수율 21%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다: 융점 = 157-159℃.
단계 3:
디클로로에탄(2ml) 중의 알데히드 22.0(50mg, 0.12mmol)의 용액에모르폴린(13.1mg, 0.149mmol)을 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(32mg, 0.15mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 조제적 박층 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(38.6mg, 수율 67%)을 백색 고체로서 수득한다: C26H28ClN2O2S2에 대한 계산된 HRFABMS(MH+): 483.1509. 실측치 483.1516.
실시예 93과 유사한 과정을 수행하여, 표 3 중의 화합물을 제조한다.
실시예 98: 화합물 98의 제조
단계 1:
아세트산(180ml) 중의 2-메틸-7-플루오로퀴놀린(26.9g, 0.17mol)의 용액에 나트륨 아세테이트(93mg; 0.68mol)를 가한 다음, 브롬(26.3ml; 0.51mol)을 가한다. 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 농축시킨다. 잔사를 물로 세척하고, DCM에 용해시키며, Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고체를 59.0g(88%) 수득한다.
단계 2:
단계 1의 생성물(78.8g; 0.2mol)과 황산(600ml)의 용액을 100℃에서 3일 동안 가열한 다음, 얼음 상으로 따라 붓는다. 이 혼합물을 pH > 10이 될 때까지 수산화암모늄으로 희석시키고, 이 pH를, 85% 수성 인산을 사용하여 4로 후속 조정하며, 상기 용액을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, Na2SO4상으로 건조시킨 후 농축시켜 산을 30.0g(79%) 수득한다.
단계 3:
무수 MeOH(300ml) 중의 단계 2의 생성물(30.0g; 0.16mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(25ml; 0.32mol)를 가하고, 반응물을 환류 하에 2시간 동안 교반시킨다. 농축시킨 후, 잔사를 1N 수성 NaOH에 흡수시키고, DCM 및 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 실리카 겔(헥산/EtOAc 8:2로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제하여 에스테르 11g(40%)을 오일로서 수득한다.
단계 4:
무수 메탄올(100ml) 중의 단계 3의 생성물(11.0g; 54mmol) 및 산화백금(1.2g)의 용액을 대기 압력 하에 30분 동안 수소화시켜, 셀라이트 상으로의 여과 및 농축 후에 아미노 에스테르 11.7g(100%)을 오일로서 수득한다.
단계 5:
-78℃에서 무수 THF(150ml) 중의 단계 4의 생성물(8.0g; 38mmol)의 용액에 THF 중의 1N 수소화리튬 알루미늄(115ml; 115mmol)을 가하고, 반응물을 RT로 가온시킨 다음, 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 EtOAc로 급냉시키고, 1N NaOH 및 DCM으로 희석시키며, 셀라이트 상으로 여과시키고, DCM으로 추출한 다음, Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 농축시킨 후, 아미노 알코올(100%)을 6.8g 수득한다.
단계 6:
DEC(60ml) 중의 단계 5의 생성물(6.8g; 37.7mmol), 트리에틸아민(6.3ml,45.2mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(6.3g; 41.5mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반시킨다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 9:1로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제하여 아민 10.6g(96%)을 오일로서 수득한다.
단계 7:
-78℃에서 무수 THF(100ml) 중의 단계 6의 생성물(10.6g; 36.0mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5N n-부틸리튬(15.8ml; 39.6mmol)을 가한 다음, 무수 THF(20ml) 중의 4-클로로벤젠설포닐 플루오라이드(8.4g; 43.2mmol)를 서서히 가한다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, RT로 밤새 가온시킨다. 용매를 농축시킨 후 수득된 잔사를 DCM 및 물로 희석시키고, DCM으로 추출하며, Na2SO4상으로 건조시키며 농축시킨다. 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5 내지 DCM/EtOAc 95:5로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제하여 O-보호된 설폰아미드를 17.1g(100%) 수득한다.
단계 8:
무수 THF(100ml) 중의 단계 7의 생성물(17.1g; 36mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1N)(54.6ml; 54.6mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 농축시킨 후, 잔사를 DCM 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, DCM으로 추출하며, Na2SO4상으로 건조시키고 농축시킨다. 실리카 겔(헥산/EtOAc 8:2 내지 1:1로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제하여 설폰아미드 알코올 9.6g(75%)을 오일로서 수득한다.
단계 9:
무수 THF(7ml) 중의 단계 8의 생성물(0.5g; 1.44mmol)의 용액에 파라-니트로페닐 클로로포르메이트(0.32g; 1.55mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민(0.22ml; 1.55mmol)을 가하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키며, 빙냉된 5% 수성 시트르산으로 세척한다. 용매를 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 8:2 내지 EtOAc로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제하여 카보네이트 700mg(95%)을 오일로서 수득한다.
단계 10:
단계 9의 생성물(40mg)을, 본 합성 마지막 단계에서 4-피페리디노피페리딘을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 같이 표제 화합물(화합물 98)로 전환시킨다. 실리카 겔(DCM/EtOAc 7:3) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 14.7mg 수득한다:
실시예 99: 화합물 99의 제조:
마지막 단계에서 4-피페리디노피페리딘 대신 N,N'-디메틸-4-아미노피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 언급된 화합물 98의 제조와 유사하게 화합물99를 제조한다: LC-MS(ESI), m/e 510(M+).
실시예 100: 화합물 100의 제조:
단계 1:
DCM(10ml) 중의 실시예 98, 단계 8의 생성물(0.5g; 1.4mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(0.72g; 1.7mmol)을 가한 다음, 중탄산나트륨(150mg)과 물 2방울을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, Et2O(20ml), 포화 NaHCO3및 나트륨 티오설파이트(2.0g)으로 20분 동안 급냉시킨다. 반응물을 Et2O로 추출하고, Na2SO4상으로 건조시키며, 농축시켜 알데히드를 411mg(83%) 수득한다.
단계 2:
0℃에서 무수 THF(8ml) 중의 단계 1의 알데히드 생성물(411mg; 1.15mmol)의 용액에 Et2O(0.61ml; 1.84mmol) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(3N)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온시킨다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄에 따라 붓고, DCM으로 추출하며, Na2SO4상으로 건조시킨다. 용매를 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 7:3으로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제하여 알코올 286mg(68%)을 오일로서 부분입체이성체의 약 2:1 혼합물로서 수득한다.
단계 3:
무수 THF(3ml) 중의 단계 2의 알코올 생성물(286mg; 0.77mmol)의 용액에 파라-니트로페닐 클로로포르메이트(342mg; 1.7mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민(0.4ml; 1.7mmol)을 가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키며, 빙냉된 5% 수성 시트르산으로 세척한다. 용매를 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(DCM으로 용출시킴) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제하여 카보네이트 430mg(100%)을 오일로서 부분입체이성체의 약 2:1 혼합물로서 수득한다.
단계 4:
단계 3의 생성물(87mg)을, 본 합성 마지막 단계에서 4-피페리디노피페리딘을 사용하여 실시예 1, 단계 6에 따라서 표제 화합물로 전환시킨다. 실리카 겔(헥산/이소프로필 알코올 1:1) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 13.1mg을 부분입체이성체의 약 2:1 혼합물로서 수득한다: HRMS(MH+) 564.2091.
검정:감마 세크레타제 활성은 문헌[참조: Zhang et al., Biochemistry, 40(16), 5049-5055, 2001]에 기재된 바와 같이 결정한다. 활성은 억제율(%)로서 또는 효소 활성을 50% 억제시키는 화합물의 농도로서 표현된다.
시약:항체 WO2, G2-10 및 G2-11은 공급원[Dr. Konrad Beyreuther; University of Heidelberg, Heidelberg, Germany]로부터 수득하였다. W02는 Aβ펩티드의 잔사 5-8을 인식하는 반면, G2-10 및 G2-11은 Aβ40 및 Aβ42 각각의 특이적 C-말단 구조를 인식한다. 바이오틴-4G8은 공급원[Senetec; St. Louis, MO]로부터 구입하였다. 본 연구에 사용된 모든 조직 배양 시약은 달리 지시되지 않는 한 다음 공급원[Life Technologies, Inc.]로부터 구입하였다. 펩스타틴 A는 공급원[Roche Molecular Biochemicals]로부터 구입하였고; DFK167은 다음 공급원[Enzyme Systems Products; Livermore, CA]로부터 구입하였다.
cDNA 작제물, 조직 배양 및 세포주 작제:런던(London) 돌연변이를 수반하는 APP의 처음 18개 잔사와 C-말단 99개 아미노산을 함유하는 작제물 SPC99-Lon이 다음 문헌에 보고되었다[참조: Zhang, L., Song, L., and Parker, E.(1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972]. 막 내로의 삽입시, 17개 아미노산 시그날 펩티드를 프로세싱하면, Aβ의 N-말단에 부가의 루이신이 잔존하게 된다. SPC99-lon을 pcDNA4/TO 벡터(Invitrogen) 내로 클로닝하고, pcDNA6/TR[이는 T-REx 시스템(Invitrogen)에 제공된다]로 안정적으로 형질감염시킨 293 세포 내로 형질감염시킨다. 이와 같이 형질감염된 세포를, 10% 태아 소 혈청, 100 단위/ml 페니실린, 100g/ml 스트렙토마이신, 250g/ml 제오신, 및 5g/ml 블라스티시딘(Invitrogen)이 보충된 둘벡코 변형 이글즈 배지(DMEM)에서 선별한다. 16 내지 20시간 동안 0.1g/ml 테트라사이클린으로 C99 발현을 유도하고 컨디셔닝된 배지를 샌드위치 면역검정(하기 참조)으로 분석함으로써, A 생성을 알아보기 위해 콜로니를 스크리닝한다. pTRE.15로서 명명된 상기 클론 중의 하나가 이들 연구에 사용되었다.
막 제제:세포 중의 C99 발현을 20시간 동안 0.1g/ml 테트라사이클린으로 유도시킨다. 상기 세포를, 수거하기 전에 37℃에서 5 내지 6시간 동안 1M 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 1M 브레펠딘 A(BFA)로 예비처리시킨다. 이 세포를 찬 인산염 완충 식염수(PBS)로 3회 세척하고, 20mM 헤르페스(pH 7.5), 250mM 슈크로즈, 50mM KCl, 2mM EDTA, 2mM EGTA, 및 완전 프로테아제 억제제 정제(Roche Molecular Biochemicals)를 함유하는 완충액 A에 수거한다. 세포 펠릿을 액체 질소에서 섬광 동결시키고, 사용하기 전에 -70℃에서 저장한다.
막을 제조하기 위해, 세포를 상기 완충액 A에 재현탁시키고, 600psi 하의 질소 봄브에 용해시킨다. 세포 용해물을 1500g으로 10분 동안 원심분리시켜 핵과 큰 세포 부스러기를 제거한다. 상등액을 100,000g으로 1시간 동안 원심분리시킨다. 막 펠릿을 0.5M NaCl이 보충된 완충액 A에 재현탁시키고, 막을 200,000g으로 1시간 동안 원심분리시킴으로써 수집한다. 염-세척된 막 펠릿을 완충액 A에서 다시 세척하고, 100,000g으로 1시간 동안 원심분리시킨다. 최종 막 펠릿을 테플론-유리 균질화기를 사용하여 소 용적의 완충액 A에 재현탁시킨다. 단백질 농도를 결정하고, 막 분취량을 액체 질소에서 섬광 동결시키고, -70℃에서 저장한다.
γ-세크레타제 반응 및 Aβ 분석:γ-세크레타제 활성을 측정하기 위해, 막을 37℃에서 1시간 동안, 20mM 헤르페스(pH 7.0) 및 2mM EDTA를 함유하는 완충액 50L에서 항온 배양한다. 이러한 항온 배양이 끝날 무렵, 전자화학-루미네센스(ECL)-이용 면역검정을 이용하여 Aβ40 및 Aβ42를 측정한다. Aβ40은 항체 쌍 TAG-G2-10 및 바이오틴-W02를 사용하여 동정한 반면, Aβ42는 TAG-G2-11 및 바이오틴-4G8을 사용하여 동정하였다. 제조업자의 지시에 따라서 ECL-M8 기기(IGEN International, Inc.)를 사용하여 ECL 시그날을 측정하였다. 제시된 데이터는 각 실험에서 이중 또는 삼중 측정치의 평균치이다. 기재된 γ-세크레타제 활성의 특징은 5개 이상의 독립적인 막 제제를 사용하여 확인하였다.
실시예 1 내지 100의 화합물의 IC50은 약 0.030 내지 약 24.450μM의 범위 내이다. 실시예 35, 39, 41, 43, 56, 58, 59, 61, 70, 70A, 78, 98, 99 및 100의 화합물의 IC50은 약 0.030 내지 약 0.535μM의 범위 내이다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 1.0의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 화합물을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 가스(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 피하 전달될 수 있다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 화합물, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.01 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 250mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 치료 기간 동안 필요에 따라 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련인에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (15)

  1. 다음 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 1.0
    상기식에서,
    (A) R1은
    (1) 치환되지 않은 아릴;
    (2) 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 R5그룹에 의해 치환된 아릴;
    (3) 헤테로아릴; 또는
    (4) 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 R5그룹에 의해 치환된 헤테로아릴
    중에서 선택되고;
    (B) R2는
    (1) 알킬;
    (2) -X(CO)Y;
    (3) -(CR3)1-4X(CO)Y; 또는
    (4) R1에 대한 그룹 중의 어느 하나
    중에서 선택되며;
    (C) R3은 각각,
    (1) H, 또는
    (2) 알킬
    중에서 독립적으로 선택되고;
    (D) R3A는 각각,
    (1) H, 또는
    (2) 알킬
    중에서 독립적으로 선택되고;
    (E) R4는
    (1) 할로겐;
    (2) -CF3;
    (3) -OH;
    (4) -O알킬;
    (5) -OCF3;
    (6) -CN;
    (7) -NH2;
    (8) -CO2알킬;
    (9) -CONR6R7;
    (10) -알킬렌-NR6R7;
    (11) -NR6CO알킬;
    (12) -NR6CO아릴;
    (13) -NR6CO헤테로아릴; 또는
    (14) -NR6CONR6R7
    중에서 독립적으로 선택되며;
    (F) R5는
    (1) 할로겐;
    (2) -CF3;
    (3) -OH;
    (4) -O알킬;
    (5) -OCF3;
    (6) -CN;
    (7) -NH2;
    (8) -CO2알킬;
    (9) -CONR6R7;
    (10) 알킬렌-NR6R7;
    (11) -NR6CO알킬;
    (12) -NR6CO아릴;
    (13) -NR6CO헤테로아릴; 또는
    (14) -NR6CONR6R7
    중에서 독립적으로 선택되며;
    (G) X는
    (1) -O-;
    (2) -NH; 또는
    (3) -N-알킬
    중에서 선택되고;
    (H) Y는
    (1) -NR6R7; 또는
    (2) -N(R3)(CH2)2-6NR6R7
    중에서 선택되며;
    (I) R6및 R7은
    (1) H;
    (2) 알킬;
    (3) 사이클로알킬;
    (4) -아릴알킬;
    (5) -헤테로아릴알킬;
    (6); 또는
    (7)
    중에서 독립적으로 선택되며;
    (J) R6및 R7은 이들에 결합된 질소 원자와 함께,
    중에서 선택된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    (K) R8은 각각
    (1) 알킬; 또는
    (2) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬
    중에서 독립적으로 선택되며;
    (L) R9는 각각
    (1) H;
    (2) 알킬;
    (3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬;
    (4) 사이클로알킬;
    (5) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 사이클로알킬;
    (6) -아릴알킬;
    (7) -헤테로아릴알킬;
    (8) -COO알킬; 또는
    (9) R1에 대한 그룹 중의 어느 하나
    중에서 독립적으로 선택되며;
    (M) R10은 각각
    (1) H; 또는
    (2) 알킬
    중에서 독립적으로 선택되고;
    (N) m은 0 내지 3이고, n은 0 내지 3이어서, m+n이 1, 2, 3 또는 4가 되도록 하고;
    (O) p는 0 내지 4이며;
    (P) r은 0 내지 4이고;
    (Q) s는 0 내지 3이며;
    (R) 단, 화학식 1.0의 화합물은 다음 식의 화합물을 포함하지 않는다:
  2. 제1항에 있어서,
    (A) R1이 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 아릴이고;
    (B) n이 0 또는 1이며, m이 1 또는 2이어서, m+n이 2가 되도록 하고;
    (C) p가 0 또는 1이고, p가 1이면, R4는 할로이며;
    (D) R2가 -X(CO)Y 또는 -(CR3 2)1-4X(CO)Y인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    (A) R1이 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 페닐이고;
    (B) n이 0이며 m이 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (A) R1이 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 아릴이고;
    (B) n이 0 또는 1이며, m이 1 또는 2이어서, m+n이 2가 되도록 하고;
    (C) p가 0 또는 1이고, p가 1이면, R4는 할로이며;
    (D) R2가 -X(CO)Y 또는 -(CR3 2)1-4X(CO)Y이고;
    (E) X가 O이며;
    (F) Y가 -NR6R7이고;
    (G) R6및 R7이 H, 메틸, 에틸, -(C3-C8)사이클로알킬, -아릴(C1-C6)알킬, 4-피리딜메틸,
    중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    (H) R6및 R7이 이들에 결합되는 질소 원자와 함께, 다음 중에서 선택된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 화합물:
  6. 제5항에 있어서,
    (A) R1이 하나 이상의 R5그룹에 의해 치환된 페닐이고;
    (B) n이 0이며, m이 2이어서, m+n이 2가 되도록 하고;
    (C) 그룹가
    다음 식의 그룹이며;
    (D) 그룹가
    다음 식의 그룹인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 100의 최종 화합물 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 실시예 35, 39, 41, 43, 56, 58, 59, 61, 70, 70A, 77, 78, 98, 99 또는 100의 최종 화합물 중에서 선택되는 화합물.
  10. 하나 이상의 제1항의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 하나 이상의 제9항의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 감마-세크레타제를 억제시키는 방법.
  13. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 신경변성 질병을 치료하는 방법.
  14. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 베타 아밀로이드 단백질의 침착을 억제시키는 방법.
  15. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984522B2 (en) 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US8044259B2 (en) 2000-08-03 2011-10-25 The Regents Of The University Of Michigan Determining the capability of a test compound to affect solid tumor stem cells
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
TWI330176B (en) 2001-12-27 2010-09-11 Daiichi Seiyaku Co Inhibitor against the production and secretion of amyloid protein
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
KR20060066057A (ko) 2003-06-30 2006-06-15 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 복소환 메틸 설폰 유도체
ES2308247T3 (es) * 2003-08-08 2008-12-01 Schering Corporation Aminas ciclicas inhibidoras de bace-1 que tienen un sustituyente heterociclico.
AR045218A1 (es) 2003-08-08 2005-10-19 Schering Corp Aminas ciclicas inhibidoras de bace-1 que poseen una benzamida sustituyente; composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas.
EP1718767B1 (en) * 2004-02-03 2012-04-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions for treating breast and pancreatic cancer
ES2383306T3 (es) 2004-02-03 2012-06-20 The Regents Of The University Of Michigan Composiciones para el tratamiento del cáncer de mama y de páncreas
JP2007531742A (ja) * 2004-04-05 2007-11-08 シェーリング　コーポレイション 新規のγセクレターゼインヒビター
EP1758884A2 (en) * 2004-05-20 2007-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
MX2007000040A (es) * 2004-06-30 2007-03-07 Schering Corp N-arilsulfonilaminas heterociclicas sustituidas como inhibidores de gamma-secretasas.
US7803802B2 (en) * 2004-07-22 2010-09-28 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
US20060252073A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-09 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment of cancer
WO2006138265A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
CA2628116A1 (en) 2005-10-31 2007-12-13 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
US7723477B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
CA2628255C (en) 2005-10-31 2016-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
RU2448964C2 (ru) 2006-01-20 2012-04-27 Шеринг Корпорейшн КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРИЛСУЛЬФОНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ИНГИБИТОРА γ-СЕКРЕТАЗЫ
WO2008121102A2 (en) * 2006-02-21 2008-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment
US9567396B2 (en) 2006-03-07 2017-02-14 Evonik Degussa Gmbh Notch inhibition in the prevention of vein graft failure
US8133857B2 (en) * 2006-03-07 2012-03-13 The Brigham and Women's FHospital, Inc. NOTCH inhibition in the treatment of atherosclerosis
UY30377A1 (es) * 2006-06-02 2008-01-02 Elan Pharm Inc Inhibidores triciclicos fusionados de sulfonamida de gama-secretasa
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2106439B1 (en) 2007-01-24 2014-11-12 The Regents of the University of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing pancreatic cancer
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8664411B2 (en) 2007-07-05 2014-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitors
PE20090447A1 (es) * 2007-07-17 2009-04-18 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores relacionados de la gamma secretasa
WO2010037041A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Frizzled-binding agents and uses thereof
US20120129846A1 (en) * 2008-11-06 2012-05-24 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
WO2010138901A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
WO2011009064A1 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 The J. David Gladstone Institutes Methods of controlling cell proliferation
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US8569310B2 (en) 2009-10-08 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions and their use
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2493497A4 (en) 2009-11-01 2013-07-24 Brigham & Womens Hospital INHIBITION OF NOTCH FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OBESITY AND METABOLIC SYNDROME
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CA2794674A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Frizzled-binding agents and uses thereof
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5275315B2 (ja) * 2010-10-01 2013-08-28 学校法人近畿大学 新規化合物及びβ−セクレターゼ阻害剤
US9512111B2 (en) 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
AU2012298983A1 (en) 2011-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as BACE inhibitors, compositions and their use
US9629891B2 (en) 2011-10-17 2017-04-25 Nationwide Children's Hospital, Inc. Products and methods for aortic abdominal aneurysm
JP6236068B2 (ja) 2012-05-08 2017-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するためのテトラヒドロナフチリジンおよび関連二環式化合物
WO2013169864A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation TETRAHYDRO[1,8]NAPHTHYRIDINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORƴ AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2014066328A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating neuroendocrine tumors using wnt pathway-binding agents
JP2016510411A (ja) 2013-02-04 2016-04-07 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｗｎｔ経路インヒビターによる処置の方法およびモニタリング
US9168300B2 (en) 2013-03-14 2015-10-27 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. MET-binding agents and uses thereof
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
MX2016010998A (es) 2014-02-27 2017-03-31 Lycera Corp Terapia celular adoptiva que usa un agonista de receptor huérfano gamma relacionado con receptor de ácido retinoico y métodos terapéuticos relacionados.
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
CA2947290A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
CN104027810B (zh) * 2014-06-30 2016-02-10 王涛 一种构建先天性肝内胆管发育不良综合征动物模型的方法
EP3256450B1 (en) 2015-02-11 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
US10584121B2 (en) 2015-10-27 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as RORgammaT inhibitors and uses thereof
EP3368516B1 (en) 2015-10-27 2020-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
KR20180070697A (ko) 2015-10-27 2018-06-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ror감마t 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2020016377A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination for treating cancer
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1328176A (fr) * 1962-07-06 1963-05-24 Monsanto Chemicals Procédé de préparation de dérivés des hydroquinoléines
JPS556321A (en) * 1978-06-27 1980-01-17 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Color photographic material
JPS6395447A (ja) * 1986-10-11 1988-04-26 Konica Corp 色素画像の光堅牢性が改良されたハロゲン化銀写真感光材料
AU758619B2 (en) * 1998-07-30 2003-03-27 Warner-Lambert Company Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA01008606A (es) * 1999-02-26 2003-05-05 Merck & Co Inc Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
AU7997700A (en) * 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production

Also Published As

Publication number Publication date
TWI242555B (en) 2005-11-01
CN1630651A (zh) 2005-06-22
WO2003014075A3 (en) 2004-09-30
RU2004106540A (ru) 2005-07-27
EP1492765A2 (en) 2005-01-05
US20030135044A1 (en) 2003-07-17
CA2455863A1 (en) 2003-02-20
CN1304390C (zh) 2007-03-14
ATE515495T1 (de) 2011-07-15
JP4418671B2 (ja) 2010-02-17
JP2005504760A (ja) 2005-02-17
HUP0600673A2 (en) 2006-12-28
AU2002324582B2 (en) 2006-01-05
US6683091B2 (en) 2004-01-27
AR034390A1 (es) 2004-02-25
NO20040933L (no) 2004-03-03
AU2002324582B9 (en) 2006-02-16
MXPA04001014A (es) 2004-05-27
BR0211698A (pt) 2004-11-09
CA2455863C (en) 2010-10-12
PL372212A1 (en) 2005-07-11
HUP0600673A3 (en) 2011-08-29
CO5550419A2 (es) 2005-08-31
WO2003014075A2 (en) 2003-02-20
EP1492765B1 (en) 2011-07-06
IL159848A0 (en) 2004-06-20

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