EA019277B1 - Ингибиторы цистеинпротеазы - Google Patents

Ингибиторы цистеинпротеазы Download PDF

Info

Publication number
EA019277B1
EA019277B1 EA201170844A EA201170844A EA019277B1 EA 019277 B1 EA019277 B1 EA 019277B1 EA 201170844 A EA201170844 A EA 201170844A EA 201170844 A EA201170844 A EA 201170844A EA 019277 B1 EA019277 B1 EA 019277B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
halogen
hydroxy
optionally substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
EA201170844A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170844A1 (ru
Inventor
Сусана Айеса
Анна Карин Бельфраге
Бьерн Классон
Урсула Грабовска
Эллен Хьюитт
Владимир Леонардович Иванов
Даниель Йенссон
Пиа Канберг
Петер Линд
Магнус Нильссон
Лурдес Оден
Микаэль Пелькман
Хорст Вехлинг
Original Assignee
МЕДИВИР ЮКей ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by МЕДИВИР ЮКей ЛТД. filed Critical МЕДИВИР ЮКей ЛТД.
Publication of EA201170844A1 publication Critical patent/EA201170844A1/ru
Publication of EA019277B1 publication Critical patent/EA019277B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Соединения формулы I, в которой Rпредставляет собой Н и Rпредставляет собой С-Салкил, карбоциклил или Het; или Rи Rвместе обозначают насыщенный циклический амин с 3-6 атомами кольца; Rи Rпредставляют собой Н, галоген, С-Салкил, C-Сгалогеналкил, С-Салкокси; или Rи Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С-Сциклоалкил; Rпредставляет собой разветвленную C-Салкильную цепь, С-Сгалогеналкил или С-Сциклоалкилметил, Rпредставляет собой Het, карбоциклил, необязательно замещенный, как указано в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и N-оксиды являются ингибиторами катепсина S и являются применимыми при лечении псориаза, аутоиммунных расстройств и других расстройств, таких как астма, атеросклероз, CORD и хроническая боль.

Description

Данное изобретение относится к ингибиторам катепсина 8 и их применению в способах лечения расстройств, связанных с катепсином 8, таких как аутоиммунные расстройства, аллергия и состояния хронической боли.
Уровень техники изобретения
Папаиновое суперсемейство цистеинпротеаз широко распространено в разных видах организмов, включающих млекопитающих, позвоночных, простейших, растения и бактерии. В этом суперсемействе описан ряд ферментов катепсинов млекопитающих, включающих катепсины В, Р, Н, К, Ь, О, 8 и А, причем аномальная регуляция их активности задействована в ряде метаболических расстройств, в том числе артрите, мышечной дистрофии, воспалении, гломерулонефрите и прорастании опухоли. Патогенные, подобные катепсину ферменты включают бактериальные гингипаины, малярийные фалципаины I, II, III и т.д. и цистеинпротеазы из Риеитосуйк салил, Тгурапокота сгн/с! и Ьгисе1, СтйЫФа Γιϊδίοιιίαΐα. 8сйк!окота крр.
В АО 97/40066 описано применение ингибиторов против катепсина 8. Предполагается, что ингибирование указанного фермента предупреждает или лечит заболевание, вызванное активностью протеазы. Катепсин 8 является очень активной цистеинпротеазой, принадлежащей к суперсемейству папаина. Его первичная структура на 57, 41 и 45% гомологична катепсину Ь и Н человека и цистеинпротеазе папаину растений, соответственно, хотя только на 31% гомологична катепсину В. Его обнаруживают в основном в В-клетках, дендритных клетках и микрофагах, и это ограниченное присутствие предполагает потенциальное участие данного фермента в патогенезе дегенеративного заболевания. Кроме того, обнаружено, что деструкция П протеолизом требуется молекулам класса II МНС для связывания антигенных пептидов и для переноса образовавшегося комплекса к поверхности клеток. Кроме того, обнаружено, что катепсин 8 является основным ферментом в В-клетках для эффективного протеолиза К необходимого для придания молекулам класса II компетентности для связывания пептидов. Следовательно, ингибирование этого фермента может быть применимым при модуляции ограниченной классом II иммунной реакции (АО 97/40066). Другими расстройствами, в которых принимает участие катепсин 8, являются астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, эндометриоз и хроническая боль.
Краткое описание изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы I
ргь рга в которой
К1'1 представляет собой Н и
К11’ представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, азидо, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С4алкилкарбонила, амина, С1-С4алкиламина, С1-С4диалкиламина, С1С4алкилсульфонила, С1-С4алкилсульфониламино, аминокарбонила, аминосульфонила, карбоциклила и Не!; или
К1Ь представляет собой карбоциклил или Не!; или
К1'1 и К11’ вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенный циклический амин с 3-6 атомами кольца;
где карбоциклил, Не! или циклический амин необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, азидо, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С4алкилкарбонила, амино, С1-С4алкиламино, С1С4диалкиламино, С1-С4алкилсульфонила, С1-С4алкилсульфониламино, аминокарбонила, аминосульфонила, КхОС(=О)-С0-С2алкиленила (где Кх представляет собой Н, С1-С4алкил или С1-С4галогеналкил), фенила, бензила или С3-С6циклоалкил-С0-С2алкиленила;
где фенильный, бензильный или циклоалкильный остаток необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4алкила, С1-С4агалогеналкила или С1-С4алкокси;
К2' и К2Ь независимо выбраны из Н, галогена, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси; или
К2' и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкил;
К3 представляет собой С5-С10алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси или С1-С4галогеналкокси; или
К3 представляет собой С2-С4алкильную цепь по меньшей мере с 2 атомами хлора или 3 атомами фтора в качестве заместителей; или
К3 представляет собой С3-С7циклоалкилметил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из С1-С4алкила, галогена, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси или С1-С4галогеналкокси;
К4 представляет собой Не! или карбоциклил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, азидо, циано, гидрокси, оксо, С1-С4алкила, С1
- 1 019277
С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С4алкилкарбонила, С1С4алкилсульфонила, С1-С4алкилсульфониламино, аминосульфонила, -ΝΡΤΚί, -С(=О)ИЯкК1, -ЫРкС(=О)К1, ЫРкС(=О)ОШ, ^Кк(С.'=О%КкК1. где оксо в качестве заместителя может присутствовать, только если это позволяет валентность, где Кк и К1 независимо представляют собой Н, С1 -С4алкил или один из них представляет собой Н и другой представляет собой -С (=О)С1-С4алкил;
и/или где Не! или карбоциклильная группа необязательно замещена группой формулы -Х-К5;
где X представляет собой С1-С4алкилен или 1-4-членный линкер, содержащий 0-3 метиленовые группы, расположенные рядом с СН(СН3), С(СН3)2, СР2, этеном, этином, С0-С4алкиламино, С0С4алкиламидо, сульфонамидо, аминосульфонилом, сложным эфиром, простым эфиром, мочевиной или карбаматной функциональной группой или с любой стороны таких групп;
К5 представляет собой Н, С1-С4алкил или моноциклическое кольцо, выбранное из С3С6циклоалкила, С3-С6циклоалкенила, фенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, индолинила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, тиопиранила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, имидазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, тетразолила, пиразолила, индолила, причем С1-С4алкил или моноциклическое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, азидо, циано, гидрокси, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С4алкилкарбонила, амино, С1-С4алкиламино, С1С4диалкиламино, С1-С4алкилсульфонила, С1-С4алкилсульфониламино, аминокарбонила, аминосульфонила;
Не! представляет собой стабильную, моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично насыщенную или ароматическую систему колец, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранные из О, 8 и Ν, причем каждое кольцо имеет 5 или 6 атомов кольца;
карбоциклил представляет собой С3-С6циклоалкил, С5-С6циклоалкенил или фенил;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид.
В некоторых вариантах осуществления К1'1 представляет собой Н, и К11’ представляет собой С1С4алкил, такой как этил, изопропил, трет-бутил или предпочтительно метил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, указанными выше, предпочтительно 1-3 атомами галогена (например, Р) или С1-С4алкилоксигруппой (например, метоксигруппой).
В других вариантах осуществления К11’ представляет собой метил, циклопропил, 1-фенилэтил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и 0 или 1 атом серы, причем циклопропил, фенил или гетероциклическое кольцо необязательно замещено не более чем тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, галогена, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С4алкилкарбонила, амина, С1-С4алкиламина, С1С4диалкиламина, С1-С4алкилсульфонила, С1-С4алкилсульфониламино, аминокарбонила, аминосульфонила, КхООС-С0-С2алкилена (где Кх представляет собой Н или С1-С4алкил) или С3-С6циклоалкил-С0С2алкилена или бензила (циклоалкил или фенильное кольцо бензила необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из С1-С4алкила, галогена, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1С4галогеналкокси).
Примеры 5- или 6-членного ароматического гетероциклила для К11’ включают пиридил или пиримидил и особенно пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен С1-С4алкилом (например, Ме), галогеном (например, Р), С1С4галогеналкилом (например, СР3), С1-С4алкокси (например, МеО), С3-С6циклоалкил-С0-С1алкиленом (например, циклопропилом или циклопропилметилом), бензилом или С0-С2алкилен-СООН или его С1С4алкиловыми эфирами. Примером ароматического гетероциклила является 1-метилпиразол-5-ил.
Обычно согласно данному варианту осуществления гетероциклическое кольцо представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тиазолил или тиадиазолил, каждый из которых необязательно замещен С1-С4алкилом, галогеном, С1-С4галогеналкилом, С1-С4алкокси, С3-С6циклоалкилом или С3-С6циклоалкилметилом.
Обычно согласно данному варианту осуществления гетероциклическое кольцо представляет собой пиразол-1-ил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, галогеном, С1-С4галогеналкилом или циклопропилом.
Следующим типичным значением для К11’ согласно данному варианту осуществления является метил или циклопропил.
В других вариантах осуществления К1'1 представляет собой Н, и К11’ представляет собой метил или этил, который замещен в 1 положении циклической группой, такой как фенил, или К11’ представляет собой моноциклический гетероциклил, такой как пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил и тому подобное. Фенил или гетероциклил необязательно замещены, например, 1-3 заместителями, независимо выбранными из гид
- 2 019277 рокси, амино, С1-С4алкила, галогена, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, амино, С1-С4алкиламина, С1С4диалкиламина и т.д. Примером заместителя является 1-фенилэтил.
В других вариантах осуществления Я1'1 представляет собой Н и Я11’ представляет собой С3С6циклоалкил, предпочтительно циклобутил или циклопропил, необязательно замещенный, как описано выше. Циклоалкил предпочтительно является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена (например, 1 или 2 атомами фтора), гидрокси, С1-С4алкила (например, 1 или 2 метилами), С1-С4галогеналкила (например, группой СР3), С1-С4алкокси (например, группой МеО), С1С4алкиламином (например, группой -ЙНМе). С1-С4диалкиламином (например, группой -Ы(Ме)2) и т.д. Примером циклоалкила является циклопропил или моно- или гем-фторциклопропил.
В некоторых вариантах осуществления Я1'1 представляет собой Н, и К11’ представляет собой 6- или предпочтительно 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота и 0 или 1 атом серы и необязательно замещенное, как указано выше. Гетероциклическое кольцо предпочтительно связано с соседним атомом азота альфа-кетоамидной группы через атом углерода гетероциклического кольца. Примеры заместителей включают С1-С4алкил, галоген, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкилкарбонил, амин, С1-С4алкиламин, С1С4диалкиламин, С1-С4алкилсульфонил, С1-С4алкилсульфониламино, аминокарбонил, аминосульфонил, ЯхООС-С0-С2алкилен (где Ях представляет собой Н или С1-С4алкил) или С3-С6циклоалкил-С0-С2алкилен или бензил (циклоалкильное или фенильное кольцо бензильной группы необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из С1-С4алкила, галогена, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1С4галогеналкокси).
В некоторых вариантах осуществления Я1а и Я1Ь и атом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклический амин, такой как азиридин, азетидин, пирролидин и предпочтительно морфолин, пиперазин или пиперидин. Эти циклические амины могут быть незамещенными или замещенными, как описано выше, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из галогена (например, 1 или 2 атомами фтора), гидрокси, С1-С4алкила (например, 1 или 2 метилами), С1-С4галогеналкила (например, группой СР3), С1-С4алкокси (например, группой МеО), С1-С4алкиламина (например, группой -NΗМе), С1С4диалкиламина (например, группой -^Ме)2) и т.д.
В некоторых вариантах осуществления оба из Я2а и Я2Ь представляют собой водород. Однако в данном изобретении предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из Я2а и Я2Ь был замещен, как указано выше.
Дальнейшие предпочтительные варианты осуществления включают соединения, у которых один из Я2а и Я2Ь представляет собой Н, и другой представляет собой С1, Р, СР3 или МеО.
В других вариантах осуществления один из Я2а и Я2Ь представляет собой Н и другой представляет собой Р. Особенно предпочтительными согласно этому варианту осуществления являются соединения, имеющие стереохимию, показанную в формуле
В некоторых вариантах осуществления оба из Я2а и Я2Ь представляют собой Р. Соединения этого аспекта имеют формулу
собой хлор, фтор, трифторметил или метокси.
В других вариантах осуществления Я2а и Я2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкил.
Некоторые варианты осуществления имеют Я3 в виде циклоалкилалкила, необязательно замещенного, например, галогеном (таким как Р) или алкокси (например, МеО). Примеры циклоалкилалкилов включают 1-метилциклопентилметил, 1-метилциклогексилметил, 1-метилциклобутилметил, 1-метил-3,3дифторциклобутилметил, 1-метил-4,4-дифторциклогексилметил, циклопропилметил или 1-метил-3,3дифторциклопентилметил.
Предпочтительные значения Я3 включают трет-бутилметил или циклобутилметил, или 1метилциклобутилметил или 1-метилциклопентилметил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя атомами Р или ОМе. Репрезентативными значениями являются 1-фторциклобутилметил и 1-фторциклопентилметил.
Другие варианты осуществления имеют Я3 в виде алкила с неразветвленной или разветвленной це
- 3 019277 пью с 5-10 атомами углерода, необязательно замещенного 1-4 атомами галогена (например, С1 или Е) или С1-С4алкокси (например, МеО). Примеры алкилов включают 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилпентил, 2,2,3,3-тетраметилбутил. Примеры галогенированных алкилов включают 2,2-дихлорэтил, 3,3,3трифторпропил, 2,2-трифторметилэтил и 2,2,2-трифторэтил.
В некоторых вариантах осуществления В4 представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, циклопентил, циклогексил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидрокси, С1-С4алкилом, С1-С4галогеналкилом, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, амино, С1С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино или ΝΕΚ8(=ϋ)ΜΕς:
где Вк представляет собой Н или С1-С4алкил;
Вс.| представляет собой С1-С4алкил, Не! или карбоциклил, каждый из которых необязательно замещен С1-С4алкилом, галогеном, С1-С4галогеналкилом, С1-С4алкокси; и т равно 0, 1 или 2.
В других вариантах осуществления В4 представляет собой необязательно замещенный тиазолил, такой как тиазолил-5-ил, необязательно замещенный С1-С4алкилом (например, Ме), галогеном (например, Е) или С1-С4алкокси (например, МеО).
В других вариантах осуществления В4 представляет собой морфолин-4-ил.
В некоторых вариантах осуществления В4 связан с соседней амидной группой цепи через атом азота кольца, тем самым образуя функциональную группу мочевины. Репрезентативным видом В4 является морфолин-4-ил. Следующие репрезентативные виды имеют частичную структуру в которой X представляет собой С и В! представляет собой гидрокси, фтор, С1-С4алкил, например, гем-метил, С1-С4алкокси (например, МеО), С1-С4галогеналкил (например, СЕ3) или функциональную группу NВк-§(=Ο)2В§, в которой В§ представляет собой С1-С4алкил, Не! или карбоциклил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 С1-С4алкилами (например, Ме), атомами галогена (например, Е), С1С4галогеналкилами (например, СЕ3) или С1-С4алкокси (например, МеО). Альтернативно, X представляет собой Ν, и В! представляет собой С1-С4алкил (например, Ме) или функциональную группу -ХВк8(=О)2В8, в которой В§ представляет собой С1-С4алкил, Не! или карбоциклил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 С1-С4алкилами (например, Ме), атомами галогена (например, Е), С1С4галогеналкилами (например, СЕ3) или С1-С4алкокси (например, МеО).
В некоторых вариантах осуществления В4 представляет собой пиперазин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых замещен в 4-положении, или пиперидин-4-ил, замещенный в 1 положении; в каждом случае заместитель выбран из ΝΗ8 (=О)2карбоциклила или ХН8(=О)Не!, где карбоциклил или Не! необязательно замещен галогеном, С1-С4алкилом, С1-С4алогеналкилом или С1-С4алкилокси.
В других вариантах осуществления В4 представляет собой циклогексил или пиперазин-1-ил, замещенный в 4-положении галогеном, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино или гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления В4 представляет собой фенил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, циано, С1С4алкилС(=О)ХН- и С1-С4алкокси.
Репрезентативные виды В4 включают фенил, замещенный м-фтором, п-фтором, п-гидрокси, пгидрокси-м-хлором, п-гидрокси-м-фтором, п-гидрокси-м-метокси, п-гидрокси-м-метилом, бис-п-хлор-пгидрокси, м-циано, п-ацетамидо или о-фтор-п-гидрокси.
Как указано выше, В4 может быть замещен группой формулы Х-В5, в которой В5 представляет собой Н, необязательно замещенный С1-С4алкил или необязательно замещенное моноциклическое кольцо, которое отделено от кольца В4 двухвалентной линкерной (связывающей) группой X.
Линкерная группа X может содержать С1-С4алкилен с неразветвленной цепью, такой как этилен или метилен. Альтернативно, линкерная группа может содержать двухвалентную функциональную группу, выбранную из СН(СН3), С(СН3)2, СЕ2, этена, этина, С0-С4алкиламина, С0-С4алкиламида, сульфонамида, сложного эфира, простого эфира, мочевины или карбамата, которая может быть связана непосредственно с В4 и/или В5 или может иметь одну или несколько метиленовых групп между функциональной группой и В4 и/или между функциональной группой и В5. Общую длину линкерной группы (включая любые метиленовые группы между функциональной группой и В4 и/или В5) образуют 1-4 атома цепи, предпочтительно от одного до трех.
Двухвалентные функциональные группы в линкерной группе X, содержащие несколько гетероатомов, такие как амид, сульфонамид, сложный эфир или карбамат, могут быть расположены в любой ориентации, например, ориентации -О(С=О)ХН- или -ΝΉ(=Ο)Θ- в случае карбамата. Выражения С0С4алкиламин и С0-С4алкиламид в контексте линкерной группы X означают, что алкильная группа (или Н в случае Со) ответвляется от атома азота, например, -ΝΉ-, -Ν(ίΉ3)-, -ХНС(=О)-, -^СН3)С(=О)-, -С(=ОМСН3)- и т.д.
Более того, группы В4 включают группы, описанные в заявке АО 0664206, содержание которой
- 4 019277 включено в контекст в качестве ссылки. Значимые группы В4 этой ссылки включают группы с частичными структурами
в которых
В4' представляет собой Н, галоген, ОС1-С4алкил, С(=О)NВ^В1, NВкС(=О)С1-С4алкил, 1ХВкС(=О)]ХВкВ1 или -NВкС(=О)ОС1-С4алκил или N 1С( О)О\1е.
Вк и В1 представляют собой независимо Н, С1-С4алкил или С (=О)-С1-С4алкил, или Вк, В1 и соседний атом Ν, к которому они оба присоединены, образуют циклический амин, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила или Ν-метилпиперазинила.
Предпочтительные подгруппы включают соединения, у которых В4' представляет собой фтор, метокси, диметилкарбамоил, NНС(=О)Ме, -NНС(=О)NНСН3, NНС(=О)N(СН3)2, NНС(=О)ОМе или циклический амин.
Другие варианты осуществления В4 в VО 0664206 имеют частичные структуры
в которых Вт представляет собой -ЫВа8ОтВ5 или - ЛНС(=О)ПВкВ1;
Вк, В1 и атом Ν, к которому они оба присоединены, образуют циклический амин, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила или Ν-метилпиперазинила;
и В4 представляет собой Н, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, галоген, циано, гидроксил или С1С4алкокси.
Предпочтительные подгруппы включают соединения, где В5 представляет собой С1-С4алкил, такой как метил, этил или изопропил или трет-бутил; галогенированный С1-С4алкил, такой как трифторметил; С3-С6циклоалкил, такой как циклопропил или циклогексил; или фенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен С1-С4алкилом, С1-С4галогеналкилом, галогеном, циано, С1-С4алкокси.
Другие варианты осуществления В4 в νθ 0664206 имеют частичные структуры:
в которых Вх независимо выбран из Ме, Р, С1, СР3 и ОМе, и η независимо равно 0, 1 или 2. Предпочтительная подгруппа имеет частичную структуру
Ва представляет собой Н или метил,
Вр представляет собой Н, Ме, Р,
Вх независимо выбран из Ме, Р, С1, СР3 и ОМе, и η равно 0, 1 или 2;
особенно, частичную структуру
где Вх представляет собой Н, Р, Ме.
Более того, группы В4, описанные в \νϋ 06/64206, включают
где Вх представляет собой Н, Р, С1, СР3, Ме, ОМе, Вх представляет собой СН, ΝΗ, NМе или О, и атом 8 необязательно окислен в >8=О или предпочтительно >8(=О)2.
Более того, группы В4, описанные в VО 06/64206, включают
- 5 019277
где Ку представляет собой Н, С1-С4алкил, амино, ХНС1_С4алкил (такой как метиламино), N(01С4алкил)2 (такой как диметиламино), NНС(=Ο)С1-С4алкил (такой как ацетамидо);
атомы азота кольца необязательно замещены С1 -С4алкилом (таким как метил, этил или трет-бутил) или С(=О)С1-С4алкилом (таким как ацетил); и
Кх представляет собой Н, Р, С1, СР3, Ме, ОМе.
Более того, группы К4, описанные в ЭДО 06/64206, включают
Кх
где Кх представляет собой независимо Н, Р, С1, СР3 или ОМе;
один или оба из атомов азота кольца необязательно замещены С1-С4алкилом (таким как метил, этил или трет-бутил) или С(=О)С1-С4алкилом (таким как ацетил);
О' отсутствует (т.е. присутствуют 2 атома водорода) или представляет собой О.
Далее типичная группа К4 включает
где Не!* представляет собой 5- или 6-членный, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из 8, О и N.
Соединения формулы I характеризуются различными подходящими фармацевтическими свойствами и проявляют по меньшей мере одно улучшенное свойство по сравнению с соединениями известного уровня техники. В частности, ингибиторы настоящего изобретения превосходят по одному или нескольким следующим, относящимся к фармакологии свойствам, т.е. активности, пониженной цитотоксичности, улучшенным фармакокинетикам, приемлемой дозе и загрузке препаративной формы.
Без желания быть связанным каким-либо образом с теорией или описанием экспериментальных способов связывания для конкретных фрагментов ингибиторов, обозначения Р1, Р2 и Р3, применяемые в контексте, представлены только для удобства и имеют их общепринятые значения, и считается, что они означают те части ингибитора, которые занимают субсайты 81, 82 и 83, соответственно, фермента, где 81 является соседним с сайтом расщепления и 83 удален от сайта расщепления.
Следующий аспект изобретения содержит способ применения соединения формулы I для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной экспрессией или активацией катепсина, т.е. заболеваний или состояний, облегчаемых или модифицируемых ингибированием катепсина 8, предпочтительно без существенного сопутствующего ингибирования других членов суперсемейства папаина.
В следующем аспекте изобретения предложено применение соединений формулы I для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной экспрессией или активацией катепсина, т.е. заболеваний или состояний, облегчаемых или модифицируемых ингибированием катепсина 8, предпочтительно без значительного сопутствующего ингибирования других членов суперсемейства папаина.
В другом аспекте изобретения предложено применение соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной экспрессией или активацией катепсина 8, т.е. заболеваний или состояний, облегчаемых или модифицируемых ингибированием катепсина 8, предпочтительно без значительного сопутствующего ингибирования других членов папаинового суперсемейства.
Примеры таких заболеваний или состояний, определяемых только что в предыдущих трех абзацах, включают заболевания и состояния, перечисленные в ЭДО 97/40066, такие как аутоиммунные заболевания, аллергии, такие как астма и сенная лихорадка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и тому подобное. Следующим примером является лечение эндометриоза и особенно хронической боли, как описано в ЭДО 03/20287. В изобретении дополнительно предлагается применение соединений формулы IV в терапии и при изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, которые облегчают или развитие которых замедляют ингибированием катепсина 8.
В одном из вариантов осуществления способы применяют для лечения млекопитающих, особенно людей с риском аутоиммунного заболевания или пораженных аутоиммунным заболеванием. Термин аутоиммунитет означает феномен, в котором иммунная реакция хозяина направляется против своих собственных компонентов организма, приводя к патологии. Многие аутоиммунные реакции человека ассоциируются с определенными МНС-комплексами класса II. Эта ассоциация имеет место вследствие того, что структуры, распознаваемые Т-клетками, клетками, которые вызывают аутоиммунитет, являются комплексами, состоящими из молекул МНС класса II и антигенных пептидов. Аутоиммунное заболевание
- 6 019277 может иметь место, когда Т-клетки реагируют с молекулами МНС класса II хозяина и когда образуют комплекс с пептидами, образованными из продуктов собственных генов хозяина. Если образование этих комплексов МНС класса П/антигенные пептиды ингибируется, аутоиммуная реакция ослабляется или подавляется. Любое аутоиммунное заболевание, в котором играют роль комплексы МНС класса П/антигенные пептиды, можно лечить согласно способам настоящего изобретения.
Такие аутоиммунные заболевания включают, например, инсулинзависимый юношеский сахарный диабет, рассеянный склероз, обыкновенную пузырчатку, болезнь Граве, тяжелую миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тироидит Хашимото.
В других вариантах осуществления способы применяют для лечения млекопитающих, особенно людей с риском аллергических реакций или людей, пораженных аллергическими реакциями. Термин аллергическая реакция означает феномен, при котором иммунная реакция хозяина к конкретному антигену является ненужной или непропорциональной, приводящей к патологии. Аллергии являются хорошо известными в данной области, и термин аллергическая реакция применяют в контексте в соответствии со стандартным применением в медицинской сфере.
Примеры аллергий включают, но не ограничиваются перечисленным, аллергии на пыльцу, амброзию (сорняк), водных животных, имеющих панцирь, домашних животных (например, кошек и собак), жало пчел, аллергены клещей домашней пыли и тому подобное. Другой, особенно рассматриваемой аллергической реакцией является аллергическая реакция, которая вызывает астму. Аллергические реакции могут иметь место у человека вследствие того, что Т-клетки распознают комплексы МНС класса П/антигенные пептиды. Если образование этих комплексов МНС класса П/антигенные пептиды ингибируется, аутоиммунная реакция ослабляется или подавляется. Любую аллергическую реакцию, в которой играют роль комплексы МНС класса П/антигенные пептиды, можно лечить согласно способам настоящего изобретения. Иммуносупрессия способами настоящего изобретения будет обычно профилактическим или терапевтическим лечением тяжелых или опасных для жизни аллергических реакций, которые могут возникать во время астматических приступов или анафилактического шока.
В других вариантах осуществления способы применяют для лечения млекопитающих, особенно людей, которых подвергали или собираются подвергнуть трансплантации органа или пересадке ткани. При трансплантации ткани (например, почки, легкого, печени, сердца) или пересадке кожи, когда имеется несовместимость между генотипами МНС класса II (типы НЬА) донора и реципиента, может быть тяжелая аллогенная иммунная реакция против тканей донора, которая является результатом присутствия несобственных или аллогенных молекул МНА класса II, презентирующих антигенные пептиды на поверхности донорных клеток. До степени, при которой эта реакция зависит от образования комплексов МНС класса П/антигенные пептиды, ингибирование катепсина 8 может подавлять эту реакцию и ослаблять отторжение ткани. Ингибитор катепсина 8 можно применять отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами, например, в качестве вспомогательного средства для циклоспорина А и/или антилимфоцитного гамма-глобулина, для достижения иммуносупрессии и стимуляции жизнеспособности трансплантата. Введение предпочтительно выполняют системным введением его хозяину до и/или после хирургической операции. Альтернативно или дополнительно, может быть эффективной перфузия в орган или ткань донора либо до, либо после трансплантации или пересадки.
Указанные выше варианты осуществления иллюстрировали механизмом действия МНС класса II, но изобретение не ограничивается этим механизмом действия. Супрессия катепсина 8, как лечение СОРЭ или хронической боли, например, может совсем не включать участие МНС класса II.
Родственный аспект изобретения относится к способу лечения пациента, подвергаемого терапии, где терапия вызывает у пациента иммунную реакцию, предпочтительно вредную иммунную реакцию, содержащему введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, Νоксида или гидрата. Иммунная реакция обычно опосредуется молекулами МНС класса II. Соединение данного изобретения можно вводить до терапии, одновременно с терапией или после терапии. Терапия обычно включает лечение биологическим средством, таким как белок, предпочтительно антитело, более предпочтительно моноклональное антитело. Более предпочтительно биологическим средством является Ремикад®, Ребакто®, Реферон А®, фактор VIII, фактор VII, Бетасерон®, Эпоген®, Энбрел®, интерферон бета, Ботокс®, Фабразим®, Элспар®, Церезим®, Миоблок®, Алдуразирн®, Верлума®, интерферон альфа, Гумира®, Аранесп®, Зевалин® или ОКТЗ. Альтернативно, лечение включает применение гепарина, гепарина с низкой молекулярной массой, прокаинамида или гидралазина.
Анализы для оценки ингибиторов катепсина 8 при лечении хронической боли, включающей невропатическую или воспалительную боль, описаны в \УО 03/20287.
В настоящее время предпочтительные показания, излечимые согласно настоящему изобретению, включают псориаз;
аутоиммунные показания, включающие идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру ДТР), ревматоидный артрит (ПА), рассеянный склероз (М8), тяжелую миастению (МС), синдром Шегрена, болезнь Граве и системную красную волчанку (8ЬЕ);
- 7 019277 неаутоиммунные показания, включающие аллергический ринит, астму, атеросклероз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОЯЭ) и хроническую боль.
Соединения изобретения могут образовывать соли, которые образуют дополнительный аспект изобретения. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения включают соли органических кислот, особенно карбоновых кислот, включающих, но не ограничивающихся перечисленным, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, изетионат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, памоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, ундеканоат и сукцинат, соли органических сульфоновых кислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, камфорасульфонат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, п-хлорбензолсульфонат и п-толуолсульфонат, и неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, соли фосфорной и сульфоновой кислот.
Соединения изобретения можно в некоторых случаях выделять в виде гидрата. Г идраты обычно получают перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей с применением такого органического растворителя, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. Гидраты можно также генерировать ίη 511и введением соответствующего кетона пациенту.
Ν-оксиды соединений изобретения можно получать способами, известными среднему специалисту в данной области техники. Ν-оксиды можно получать, например, обработкой неокисленной формы соединения изобретения окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или тому подобное) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) приблизительно при 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений изобретения можно получить из Ν-оксида подходящего исходного вещества.
Соединения изобретения в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соответствующих соединений изобретения обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, литийборогидридом, натрийборогидридом, бихлоридом, трибромидом фосфора и т.д.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.д.) при 0-80°С.
Настоящее изобретение включает также меченные изотопом соединения формулы I или любой подгруппы формулы I, в которых один или несколько атомов заменены изотопом этого атома, т.е. атомом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно находимой в природе. Примеры изотопов, которые можно включить в соединения формулы I или любую подгруппу формулы I, включают, но не ограничиваются перечисленным, изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н (обозначенные также Ό для дейтерия и Т для трития, соответственно), углерода, такие как С. 13С и 14С, азота, такие как Ν и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р и Р, серы, такие как ОС 1О ОС ОС ОС оо оо
8, фтора, такие как Р, хлора, такие как С1, брома, такие как Вг, Вг, Вг и Вг, и иода, такие как 12Д, 12^, и 1^.
Выбор изотопа, включенного в меченное изотопом соединение, будет зависеть от конкретного применения такого соединения. Например, для анализов распределения в ткани лекарственного средства или субстрата наиболее применимыми обычно являются соединения, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С. Для применений с целью получения радиоизображения, например позитронноэмиссионной томографии (РЕТ), будет применимым изотоп, испускающий позитроны, такой как 11С, 18Р, 13Ν или О. Включение более тяжелого изотопа, такого как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечить более высокую метаболическую стабильность соединения формулы I или любой подгруппы формулы I, которая может привести, например, к повышенному полупериоду существования соединения ίη νίνο или пониженным требованиям доз.
Меченные изотопами соединения формулы I или любой подгруппы формулы I можно получить способами, аналогичными способам, описанным ниже на схемах и/или в примерах данного описания, с применением подходящего, меченного изотопом реагента или исходного вещества вместо соответствующего немеченного изотопом реагента или исходного вещества или общепринятыми методиками, известными специалисту в данной области техники.
Следует отметить, что положения радикалов в любой молекулярной части, применяемой в определениях, могут быть в любом положении такой части, при условии, что она является химически стабильной.
Применяемые в данном описании следующие термины имеют значения, указанные ниже.
Ст-Сп-алкил, применяемый в отдельности или в составных выражениях, таких как Ст-Спгалогеналкил, Ст-Сп-алкилкарбонил, Ст-Сп-алкиламин, Ст-Сп-алкилсульфонил, Ст-Спалкилсульфониламино и т.д., представляет собой неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий указанное число атомов углерода, например С1-С4алкил означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными алкильными радикалами для применения в настоящем изобретении являются С^Сщлкилы, включающие метил, этил, н-пропил, изопропил, трет
- 8 019277 бутил, н-бутил и изобутил. Метил и трет-бутил обычно являются предпочтительными. С1 -С6алкил имеет соответствующее значение, включающее также все изомеры пентила и гексила с неразветвленной или разветвленной цепью. Другие радикалы Ст-Сп-алкила, такого как С5-С10алкил, имеют соответствующее значение.
Термин Ме означает метил, МеО означает метокси, Е! означает этил и Ас означает ацетил.
С0-С2алкилен, применяемый в составных выражениях, таких как С3-С6циклоалкил-С0-С2алкилен, относится к двухвалентному радикалу, образованному из метильной или этильной группы, или в случае С0 С0-С2алкилен означает связь.
С1-С4галогеналкил относится к С1-С4алкилу, у которого по меньшей мере один атом С замещен галогеном, предпочтительно хлором или фтором. Обычно предпочтительным является трифторметил.
С1-С4алкокси представляет собой радикал С1-С4алкил-О, у которого С1-С4алкил имеет значения, указанные выше, и включает метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси, н-бутокси и изобутокси. Обычно предпочтительными являются метокси и изопропокси. С1-С6алкокси имеет соответствующее значение, расширяемое для включения всех изомеров с неразветвленной или разветвленной цепью пентокси и гексокси. Другие радикалы Ст-Сп-алкокси, такие как С5-С10алкокси, имеют соответствующее значение.
Имеется в виду, что термин С1-С4галогеналкокси, применяемый в данном описании, включает С1С4алкокси, где по меньшей мере один С-атом замещен одним или несколькими атомами галогена, обычно хлора или фтора. Во многих случаях предпочтительным является трифторметил.
С1-С4алкоксикарбонил означает радикал С1-С4алкил-О-С(=О).
Термин ''оксо представляет собой =О, т.е. карбонильная группа образуется при присоединении =О к атому углерода.
Карбоциклил включает циклопентил, циклогексил и особенно циклопропил и циклобутил. Карбоциклил дополнительно включает циклопентенил и циклогексенил, в каждом случае с одной двойной связью. Часто предпочтительным карбоциклилом является фенил.
Термин циклический амин включает азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин и морфолинил.
Не! представляет собой стабильную, моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично насыщенную или ароматическую систему колец, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранные из О, 8 и Ν, причем каждое кольцо имеет 5 или 6 атомов кольца. Примеры ароматических Не! включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол и тому подобное. Примеры ненасыщенных Не! включают тетрагидрофуран, пиран, дигидропиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пирролидин, морфолин, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен, 2Н-пиррол, пирролин, пиразолин, имидазолин, тиазолидин, изоксазолидин и тому подобное.
Соединения изобретения включают ряд групп, таких как ОН, ΝΗ или СООН, к которым можно присоединить общепринятые пролекарственные фрагменты. Пролекарства обычно гидролизуются ίη νινο с высвобождением родительского соединения в плазме, печени или стенках кишечника. Подходящими пролекарствами являются сложные эфиры гидроксильных групп, таких как фенольная гидроксильная группа у Я4, или аминных функциональных групп, таких как аминная функциональная группа сульфонамида. Предпочтительные фармацевтически приемлемые эфиры включают эфиры, полученные из С1С6карбоновых кислот, такие как ацетил или пивалоил, или необязательно замещенной бензойной кислоты, предпочтительно незамещенные или замещенные заместителями широкого диапазона, описанными для Я1а, обычно 1-3 атомами галогена (например, Е), С1-С4алкильными (например, Ме), С1С4галогеналкильными (например, СЕ3) или С1-С4алкилоксигруппами (например, МеО). Предпочтительные сульфонамидные пролекарства включают аминоацилы, образованные из С1-С6карбоновых кислот, таких как ацетил или пивалоил, или эфиров необязательно замещенной бензойной кислоты, предпочтительно незамещенных или замещенных заместителями широкого диапазона, как описано для Я1а, обычно 1-3 атомами галогена (например, Е), С1-С4алкильными (например, Ме), С1-С4галогеналкильными (например, СЕ3) или С1-С4алкилоксигруппами (например, МеО).
Если не указывается или не оговаривается особо, химическое название соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Предполагается, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистой форме, так и в виде смеси друг с другом, включены в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, указанные в данном описании, определяются как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или дистереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистые относится к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одно
- 9 019277 го изомера и максимум 10% других возможных изомеров) и до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно соединениям или промежуточным продуктам, имеющим стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более конкретно, имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее конкретно, имеющим стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Аналогичным образом следует понимать термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый, но кроме того эти термины имеют отношение к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку, соответственно, рассматриваемой смеси.
Соединения изобретения можно получать в виде их индивидуальных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереомерных соединений, разделением диастереомеров и выделением оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров можно проводить с применением ковалентных диастереомерных производных соединений формулы I, предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (т.е. кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционные способности и т.д.), и их можно легко разделить с использованием этих различий. Диастереомеры можно разделить хроматографией, например ВЭЖХ или предпочтительно способами разделения/расщепления на составляющие, основанными на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют вместе с разделяющим агентом любым практическим способом, который не приведет к рацемизации. Более подробное описание методик, приемлемых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в 1еаи 1аес.|ис5 Аибге Со11с1. 8атие1 Н. ЭДйеп, Епайютега, Касета!е8 апб Ке8о1и1юп8, 1о1т ЭДбеу & 8оп5, 1пс. (1981).
Хотя активный агент можно вводить отдельно, предпочтительным является присутствие его как части фармацевтического препарата. Такой препарат будет содержать указанный выше активный агент вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями/эксципиентами и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не должен быть вредным для реципиента.
Препараты включают препараты, подходящие для ректального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) введения, но предпочтительным препаратом является перорально вводимый препарат. Препараты можно преимущественно представить в виде стандартной лекарственной формы, например таблеток и капсул с пролонгированным высвобождением, их можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации. Такие способы включают стадию объединения указанного выше активного агента с носителем. Обычно препараты получают образованием однородной и тесной смеси активного агента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими и затем, если необходимо, формованием продукта. Изобретение относится к способам получения фармацевтической композиции, содержащим получение сочетания или смеси соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Если изготовление фармацевтических препаратов включает тесное смешивание фармацевтических эксципиентов и активного ингредиента в форме соли, то часто предпочтительным является применение эксципиентов, которые не являются основными по природе, т.е. являются либо кислотными, либо нейтральными.
Препараты для перорального введения настоящего изобретения можно представить в виде дискретных единиц (для разового приема), таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного агента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии активного агента в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа воды-в-масле и в виде болюса и т.д.
Что касается композиций для перорального введения (например, таблеток и капсул), термин подходящий носитель включает наполнители, такие как обычные эксципиенты, например, связывающие агенты, например сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например, кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и стеараты других металлов, стеарат глицерина, стеариновая кислота, силиконовая жидкость, тальк, воски, масла и коллоидальный диоксид кремния. Можно также применять корригенты, такие как перечная мята, винтергриновое масло, вишневый корригент или тому подобное. Может быть желательным добавлением красящего агента, чтобы изготовить легко идентифицируемую лекарственную форму. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области.
Таблетки можно изготовить прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно изготовить прессованием в подходящей машине активного агента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консерван- 10 019277 том, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки можно необязательно покрыть оболочкой или сделать на них риску и можно изготовить их так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение активного агента.
Другие препараты, подходящие для перорального введения, включают лепешки, содержащие активный агент в подходящей основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, содержащие активный агент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный агент в подходящем жидком носителе.
Как и в случае всех фармацевтических препаратов, подходящая доза для соединений или препаратов изобретения будет зависеть от показания, тяжести заболевания, размера и метаболической активности и пациента, способа введения и ее легко определяют общепринятыми испытаниями на животных. Обычно требуемыми и достижимыми являются дозы, обеспечивающие внутриклеточные (для ингибирования физиологических протеаз папаинового суперсемейства) концентрации порядка 0,01-100 мкМ, более предпочтительно 0,01-10 мкМ, такие как 0,1-5 мкМ.
Соединения изобретения получают с помощью различных химических способов синтеза в растворе и на твердой фазе.
Типичной первой стадией является получение блока структуры Р1 формулы II
в которой К.2'1 и К2Ь имеют значения, указанные выше, РС представляет собой общепринятую Νзащитную группу, такую как Вос, СВ/ или Ртос, и РС* представляет собой Н или общепринятую карбоксизащитную группу, такую как Ст-Сдалкиловый или бензиловый эфир. Эти блоки структуры являются новыми и составляют следующий аспект изобретения.
Блоки структуры формулы II обычно получают, как описано ниже на схеме 1.
Схема 1
или аминозащитную группу
Подходящим исходным веществом является Ν-защищенная циклобутиламинокислота, некоторые из таких кислот являются коммерчески доступными или их можно получить, как показано в нижеследующих примерах или как описано А11ап е! а1. в I. Меб. Сйет., 1990, 33(10), 2905-2915.
Карбоновую кислоту (1а) превращают посредством синтеза Вайнреба в Ν,Οдиметилгидроксамовую кислоту (1Ь), которая дает соответствующий альдегид (1с). Альдегид можно также получить восстановлением карбоксильной функциональной группы циклобутиламинокислоты и окислением в условиях Десс-Мартина. Альдегид (1с) можно затем подвергнуть реакции с подходящим изоцианидом по реакции Пассерини с получением требуемого а-гидрокси-К.1аК.1Ь-амида, у которого К.1'1 представляет собой Н Дб). Однако в случае, когда подходящий изоцианид не является легко доступным, альтернативно можно применять трет-бутилизоцианид, чтобы таким образом получить трет-бутиламид. Последующий гидролиз амида затем дает требуемый блок структуры Р1, α-гидроксикарбоновую кислоту (1е). Обычно сильно кислотные условия, требуемые для гидролиза амида, также приводят к потере ΝВос-защиты, если ее применяют. Поэтому амин можно применять непосредственно для конденсации с блоком структуры Р2, или же, если амин необходимо хранить, его можно снова защитить.
Блок структуры Р1, полученный таким образом, затем наращивают по С- или Ν-концу, как показано ниже на схеме 2.
- 11 019277
которого В1а* и В1Ь* представляют собой В1а и В1Ь, соответственно, или их синтоны (выбранные с учетом чувствительности функциональной группы В1Ь к условиям удлинения Р3, указанным ниже). Реакция протекает по общеизвестным правилам химического синтеза пептидов, обсуждаемым ниже. Полученный таким образом продукт Р1-основная боковая цепь после этого освобождают от защиты у Ν-конца и наращивают блоками структуры Р2 и затем Р3 с применением общепринятых способов химического синтеза пептидов. Например, остаток Р2 можно ввести при помощи Вос-Р2-ОН с применением стандартных условий конденсации, таких как НАТИ, ΌΙΡΕΑ в ДМФА. Концевую Вос-защиту снова удаляют ацетилхлоридом в метаноле, и остаток Р3 вводят при помощи Р3-ОН с применением стандартных условий конденсации, таких как НАТИ, ΌΙΡΕΑ в ДМФА.
Широкий диапазон подходящим образом защищенных Ь-аминокислот, подходящих для блоков структур Р2, или карбоциклических или гетероциклических карбоновых кислот, подходящих для блоков структур Р3, являются коммерчески доступными или доступными посредством простых химических способов или как показано в VО 06/064286. Блоки структур Р3 и Р2 можно альтернативно сначала конденсировать и затем подвергать реакции с продуктом Р1-основная боковая цепь.
Конечные стадии обычно содержат превращение синтонов В4*/В1а*/В1Ь* (если они присутствуют) в их конечную форму и, наконец, окисление альфа-гидроксиамидной функциональной группы с применением условий реакции Десс-Мартина с получением требуемого альфа-кетоамидного соединения формулы Ι.
Наращивание обычно проводят в присутствии подходящего агента конденсации, например, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония (РуВОР), гексафторфосфата Обензотриазол-1-ил-Н,^№,№-тетраметилурония (НВТИ), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония (НАТИ), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС) или 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ОСС), необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и тому подобное. Реакцию обычно проводят при 20-30°С, предпочтительно приблизительно при 25°С, и для завершения ее требуется 2-24 ч. Подходящими растворителями реакции являются инертные органические растворители, такие как галогенированные органические растворители (например, метиленхлорид, хлороформ и тому подобное), ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное.
Альтернативно, указанную выше стадию наращивания реакцией конденсации можно проводить сначала превращением блока структуры Р3/Р2 в активированное производное кислоты, такое как сукцинимидный эфир, и затем реакцией его с амином Р1. Обычно требуется 2-3 ч для завершения реакции. Условия, применяемые в этой реакции, зависят от природы активированного производного кислоты. Например, если оно является хлорангидридом кислоты, реакцию проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина и тому подобное). Подходящими растворителями реакции являются полярные органические растворители, такие как ацетонитрил, Ν,Νдиметилформамид, дихлорметан или их любая подходящая смесь.
Термин Ν-защитная группа или Ν-защищенная, применяемый в данном описании, относится к таким группам, предназначенным для защиты Ν-конца аминокислоты или пептида или защиты аминогруппы от нежелательных реакций во время синтетических методик. Обычно применяемые Ν-защитные группы описаны в публикации Сгеепе, Рго1ее1Ае Сгоирк ίη Огдаше ЗупФейк, (ίοΐιη νίΚν & 8он5. Νον Уогк, 1981), которая тем самым включена в качестве ссылки. Ν-защитные группы включают ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и тому подобное; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, птолуолсульфонил и тому подобное; карбаматобразующие группы, такие как бензилоксикарбонил, пхлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензил- 12 019277 оксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и тому подобное; алкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и тому подобное; и силильные группы, такие как триметилсилил и тому подобное. Предпочтительные Ν-защитные группы включают формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, бензил (Ьх). трет-бутоксикарбонил (ВОС) и бензилоксикарбонил (СЬх).
Гидрокси- и/или карбоксизащитные группы также широко рассматриваются в указанной выше публикации Отееие и включают простые эфиры, такие как метиловый, замещенный метиловый эфир, такой как метоксиметиловый, метилтиометиловый, бензилоксиметиловый, трет-бутоксиметиловый, 2метоксиэтоксиметиловый эфир и тому подобное, силиловые простые эфиры, такие как триметилсилиловый (ТМ8), трет-бутилдиметилсилиловый (ТВЭМ8), трибензилсилиловый, трифенилсилиловый, третбутилдифенилсилиловый, триизопропилсилиловый эфиры и тому подобное, замещенные этиловые простые эфиры, такие как 1-этоксиметиловый, 1-метил-1-метоксиэтиловый, трет-бутиловый, аллиловый, бензиловый, п-метоксибензиловый, дифенилметиловый, трифенилметиловый эфир и тому подобное, аралкиловые группы, такие как тритил и пиксил (производные 9-гидрокси-9-фенилксантена, особенно хлорид). Сложноэфирные гидроксизащитные группы включают такие сложные эфиры, как формиат, бензилформиат, хлорацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, пивалоат, адамантоат, мезитоат, бензоат и тому подобное. Гидроксизащитные группы карбонатов включают метил, винил, аллил, циннамил, бензил и тому подобное.
Подробное описание вариантов осуществления
Различные варианты осуществления изобретения теперь будут описаны только путем иллюстрации с обращением к следующим примерам.
Ниже в примерах обычно применяют следующие системы (инструменты). Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на инструменте Уапап Оет1ш 7 Те§1а 300 МГц или инструменте Вгикег Ауаисе 400 МГц в указанном растворителе. Химические сдвиги указаны в м.д. в сторону более высокого поля или более низкого поля относительно тетраметилсилана (ТМ8). Множественности резонанса указаны как с, д, т, м, ушир. и каж. для синглета, дублета, триплета, мультиплета, уширенной и кажущейся полосы соответственно. Спектры масс-спектрометрии (МС) регистрировали на инструменте Нишдаи 8807000 Т8Р или Ршшдаи 880710 ΌΙ/ΕΙ. Данные ЖХ-МС получали на ЖХ-системе ЭДа!ет§ 2790, снабженной МС ЭДа!ет§ Х1егга™, колонкой 2,1x30 мм, С8, 2,5 мкм, диодным матричным детектором ЭДа!ет§ 996 и Мютотакк ΖΜΌ. Анализы высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) проводили с применением системы Не\\!е11 Раскатб 1100 8епе5 НРЬС, снабженной колонкой ΖοΦπχ 8В-С8, 4,6 мм х 15 см. Колоночную хроматографию проводили с применением силикагеля 60 (230-400 меш А8ТМ, Мегск) и тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках для ТСХ, предварительно покрытых силикагелем 60 Р254 (Мегск).
Получение блока структуры 1 (ВВ1), блока структуры Р1
ВВ1-а ВВ1-Ь
Стадия а) трет-Бутиловый эфир [1-(метоксиметилкарбамоил)циклобутил]карбаминовой кислоты (ВВ1-а)
К раствору 1-трет-бутоксикарбониламиноциклобутанкарбоновой кислоты (3 г, 13,94 ммоль) в сухом ДМФА (50 мл) добавляли соль Ν,Ο-диметилгидроксиламин х НС1 (1,36 г, 13,94 ммоль) и ΌΙΕΑ (9,21 мл, 55,75 ммоль). Реакционную колбу охлаждали до 0°С и спустя 10 мин к раствору добавляли НАТИ (5,30 г, 13,94 ммоль) (при добавлении раствор становился желтым). Спустя 2 ч ДМФА удаляли роторным испарением при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл ЕЮАс и дважды промывали 10% лимонной кислотой (водной) и насыщенным раствором ЫаНСО3 (водным). Органическую фазу сушили Ыа28О4, фильтровали и упаривали на диоксиде кремния. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан:этилацетат (1:1)), получая при этом продукт в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось (3,13 г), с выходом 87%.
Стадия Ь) трет-Бутиловый эфир (1-формилциклобутил)карбаминовой кислоты (ВВ1-Ь)
Ь1А1Н4 (202 мг, 5,33 ммоль) добавляли к раствору амида Вайнреба ВВ1-а (1,10 г, 4,27 ммоль) в су
- 13 019277 хом диэтиловом простом эфире (35 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 15 мин перед тем, как реакцию гасили медленным добавлением монокалиевой соли винной кислоты (насыщ., водный раствор) и перемешивали в течение 10 мин. Раствор выливали в делительную воронку и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали 0,5 М НС1 (3 раза), ЫаНСО3 (водным) (2 раза) и насыщенным раствором соли (1 раз). Органическую фазу сушили Να28Ο4, фильтровали и упаривали на диоксиде кремния. Продукт очищали флэш-хроматографией (гептан:этилацетат (4:1 —>3: 1)), получая при этом продукт в виде белых кристаллов (0,647 г) с выходом 76%.
Стадия с) трет-Бутиловый эфир [1-(трет-бутилкарбамоилгидроксиметил)циклобутил]карбаминовой кислоты (ВВ1-с)
ВВ1-Ь (1,75 г, 8,78 ммоль) растворяли в СН2С12 (18 мл) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере инертного газа. Добавляли пиридин (2,85 мл) с последующим добавлением трет-бутилизоцианида (1,50 мл, 13,3 ммоль). Затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1,35 мл, 17,5 ммоль) на протяжении 30 мин. Желтый раствор перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Смесь концентрировали, разбавляли ЕЮЛс (100 мл) и промывали последовательно 1 н НС1 (50 мл), насыщенным NаНСΟ3 (50 мл) и насыщенным ΝαΟ (2x50 мл), сушили (Ν;·ι28Ο4) и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт обрабатывали ТГФ (2,5 мл) и 1М ЫОН в смеси 3/1 МеОН-вода (2,5 мл) при к.т. Анализ проводили ТСХ (3/1 петролейный эфир-ЕЮАс). После времени реакции 45 мин добавляли 1 н НС1 (2,5 мл), воду (10 мл) и Е1ОАс (20 мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным ΝαНСО3 (20 мл) и затем насыщенным Ναί'Ί (2x20 мл), сушили (Να28Ο4) и концентрировали. Флэшхроматография (75 г диоксида кремния, смесь 5/1-1/1 петролейный эфир:Е1ОАс) давала белое твердое вещество (2,36 г, 89%).
Стадия б) (1-трет-Бутоксикарбониламиноциклобутил)гидроксиуксусная кислота (ВВ1)
ВВ1-с (1,30 г, 4,33 ммоль) кипятили с обратным холодильником с 6 н НС1 (40 мл) до завершения гидролиза амида, проводя мониторинг гидролиза с помощью ЖХ-МС. Смесь упаривали, упаривая несколько раз вместе с водой. К остатку добавляли 1М №1ОН (15 мл) и основный раствор перемешивали в вакууме в течение 15 мин. Добавляли Вос2О (1,92 г, 8,80 ммоль) в диоксане (10 мл), поддерживая рН 1011, и смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли 1 н НС1 до рН 3 на ледяной бане и затем экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл, затем 30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным №С1 (50 мл), сушили (№ь8О4) и упаривали, получая при этом неочищенный блок структуры ВВ1, Р1 (0,649 г).
Ή ЯМР (400 МГц, б-ДМСО) δ 6,88 (ушир.с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 2,40 (ушир.м, 2Н), 1,98 (ушир.м, 2Н), 1,80 (ушир.м, 2Н), 1,35 (с, 9Н); МС Е8+ т/ζ 146 (100%), 190 (50%).
Получение блока структуры 2, альтернативного блоку структуры Р1 (ВВ2)
ЕЮгС^,СО2В Ε(0.,0..00?Ε( ЕЮ2С СО2Е1 ] Стадия ό Υ
ОН ” о
Вг
С1 Вг
I Стадия Ь г° РЬ
ВВ2-а г°
Ρή
ВВ2-Ь
Стадия с
Стадия й
ВВ2-с вв2-а
Стадия а) ((1-Бром-3-хлорпропан-2-илокси)метил)бензол (ВВ2-а)
К перемешиваемой смеси бензилбромида (185 г, 1,08 моль) и хлорида ртути (1,5 г) добавляли эпихлоргидрин (100 г, 1,08 моль). Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 100°С. Анализ ТСХ подтвердил образование продукта. Продукт выделяли из темно-коричневой реакционной смеси колоночной хроматографией с применением петролейного эфира в качестве элюента. Система для ТСХ: петролейный эфир:этилацетат (9:1), В(=0,7. Выход 148 г, 51%.
Стадия Ь) Диэтиловый эфир 3-бензилоксициклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты (ВВ2-Ь)
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (22,5 г, 0,562 моль) в 800 мл сухого диоксана по каплям добавляли диэтилмалонат (90 г, 0,562 моль) на протяжении 20 мин. После того, как это добавление было завершено, по каплям на протяжении 20 мин добавляли ВВ2-а (148 г, 0,56 моль). Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли гидрид натрия (22,5 г, 0,562 моль) в небольшом количестве диоксана (~20 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение дополнительных 48 ч. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и смесь обрабатывали 800 мл воды. Эту смесь затем экстрагировали этилаце- 14 019277 татом (500 мл х 3), экстракты сушили (Ла28О4) и концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с применением смеси петролейный эфир:этилацетат (10%), которая давала указанное в заголовке соединение. Система для ТСХ: петролейный эфир:этилацетат (9:1), К1=0,3. Выход 100 г, 58%.
Стадия с) Диэтил-3-гидроксициклобутан-1,1-дикарбоксилат (ВВ2-С)
К раствору соединения ВВ2-Ь (40 г) в ЕЮН (500 мл) добавляли 10% палладий на угле (4 г) и смесь гидрировали в течение 3,5 ч при 50 фунтов/кв. дюйм (344738 Па) и при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием, промывали этилацетатом, Е1ОН, и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси гексан/этилацетат в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение. Система для ТСХ: петролейный эфир:этилацетат (9:1), К1=0,3. Выход 18 г, 64%.
Стадия б) Диэтил-3-оксоциклобутан-1,1-дикарбоксилат (ВВ2-6)
К раствору соединения ВВ2-с (18 г, 0,0833 моль) в ИСМ (200 мл) добавляли РСС (37 г, 0,176 моль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор фильтровали через колонку силикагеля и остаток промывали смесью ЭСМ/МсОН. 98/2, и затем фильтровали через аналогичную колонку. Объединенные фракции упаривали при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (11 г, 62%).
Стадия е) Диэтил-3,3-дифторциклобутан-1,1-дикарбоксилат (ВВ2-е)
К охлажденному раствору соединения ВВ2-6 (11 г, 0,0513 моль) в сухом ИСМ (150 мл) добавляли по каплям раствор ΌΑ8Τ (18,72 г, 0,116 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь добавляли к ледяной воде и экстрагировали три раза ЭСМ. Раствор сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси гексан/этилацетат в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,7 г, 64%).
Стадия 1) 1-(Этоксикарбонил)-3,3-дифторциклобутанкарбоновая кислота (ВВ2-1)
Соединение ВВ2-е (7,7 г, 0,0325 моль) растворяли в охлажденном льдом 0,5 М растворе (30 мл) гидроксида калия в этаноле и воде (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли воду и большую часть этанола удаляли при пониженном давлении. Смесь подкисляли 2 М НС1 и экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (5,8 г, 86%).
Стадия д) Этил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-дифторциклобутанкарбоксилат (ВВ2-д)
К раствору соединения ВВ2-1 (5,8 г, 0,0273 моль) в сухом диоксане (100 мл) добавляли трет-бутанол (24,4 мл), ΌΡΡΑ (7,87 г, 0,027 моль) и ТЕА (2,87 г, 0,0284 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляли этилацетат (приблизительно 200 мл) и органическую фазу промывали дважды 5% лимонной кислотой и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Раствор сушили и упаривали при пониженном давлении. Требуемый продукт выделяли хроматографией на силикагеле с применением смеси гексан/этилацетат (4 г, 51,4%).
Стадия 11) трет-Бутил-3,3-дифтор-1-(гидроксиметил)циклобутилкарбамат (ВВ2-1)
К охлажденному льдом раствору соединения ВВ2-д (4 г, 0,0143 моль) в сухом ТГФ (100 мл) медленно добавляли 2 М раствор борогидрида лития (30 мл) и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли ледяную воду и 5% лимонную кислоту и смесь экстрагировали три раза ЭСМ. Органическую фазу сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (3,1 г, 91%).
Стадия ί) трет-Бутил-3,3-дифтор-1-формилциклобутилкарбамат (ВВ2-1)
К раствору соединения ВВ2-1 (3,1 г, 0,0130 моль) в сухом ИСМ (100 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (19,9 г, 0,0470 моль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (200 мл) и органическую фазу промывали дважды 10% раствором тиосульфата натрия, дважды 0,5 М раствором ЫаОН и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси гексан/этилацетат в качестве элюента, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,7 г, 87%).
Стадия _)) трет-Бутил-1 -(2-(трет-бутиламино)-1 -гидрокси-2-оксоэтил)-3,3-дифторциклобутилкарбамат (ВВ2-))
К охлажденному льдом раствору соединения ВВ2-1 (1,5 г, 0,0064 моль) в сухом ИСМ (100 мл) добавляли трет-бутилизоцианат (0,81 г, 0,009 моль) и пиридин (2,04 г, 0,027 моль). На протяжении периода 10 мин добавляли трифторуксусную кислоту (1,58 г, 0,015 моль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, и органическую фазу промывали дважды 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу упаривали и растворяли в диоксане (50 мл). Добавляли 1М раствор ЫОН (100 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Добавляли 5% лимонную кислоту и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали при
- 15 019277 пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на силикагеле с применением смеси гексан/этилацетат в качестве элюента (1,0 г, 46%).
Стадия к) 2-(1-трет-Бутоксикарбониламино)-3,3-дифторциклобутил)-2-гидроксиуксусная кислота (ВВ2)
Соединение ВВ2- (1 г) растворяли в 6 н НС1 (40 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, после чего ТСХ показала, что реакция достигла завершения. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в смеси ТГФ:Н2О (7:3, 50 мл), добавляли ТЕА (1,8 мл, 0,012 моль) и Вос-ангидрид (2,6 г, 0,012 моль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 8 ч, когда ТСХ подтвердила, что реакция достигла завершения. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с применением 5% метанола в хлороформе, которая давала указанное в заголовке соединение (0,6 г, 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 7,30 (ушир.с, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 2,90 (ушир.м, 2Н), 2,61 (ушир.м, 2Н), 1,35 (с, 9Н); МС Е8+ т/ζ 281 (100%).
Получение блока структуры 3 - альтернативного блоку структуры Р1 (ВВ3)
Стадия а) ((1-Бром-3-хлорпропан-2-илокси)метил)бензол (ВВ3-а)
Смесь бензилбромида (46,0 г, 0,269 моль) и эпихлоргидрина (24,9 г, 0,269 моль) и хлорида ртути (0,04 г, 0,085 ммоль) нагревали в течение 12 ч при 150°С. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 1% ЕЮАс в петролейном эфире), которая давала указанное в заголовке соединение в виде вязкой жидкости (50 г, выход 70%).
Стадия Ь) Диэтил-3-(бензилокси)циклобутан-1,1-дикарбоксилат (ВВ3-Ь)
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и парциальным конденсатором горячего орошения, помещали №1Н (4,6 г, 0,192 моль) в сухом диоксане (150 мл). К этой перемешиваемой реакционной смеси по каплям на протяжении 30 мин добавляли диэтилмалонат (30,75 г, 0,192 моль). После завершения добавления по каплям на протяжении периода 30 мин добавляли соединение ВВ3-а (50 г, 0,19 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли ΝαΗ (4,6 г, 0,192 моль) и сухой диоксан (40 мл) и смесь далее кипятили с обратным холодильником в течение еще 48 ч. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении и смесь обрабатывали водой (150 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл), органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным №ь8О4. Раствор концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 2% ЕЮАс в петролейном эфире), которая давала указанное в заголовке соединение в виде вязкой жидкости (33 г, выход 57%). Система для ТСХ: 15% ЕЮАс в петролейном эфире, К(=0,5.
Стадия с) Диэтил-3-гидроксициклобутан-1,1-дикарбоксилат (ВВ3-с)
К раствору соединения ВВ3-Ь (33 г, 0,108 моль) в ЕЮН (300 мл) добавляли 10% палладий на угле (10 г) и смесь гидрировали в течение 48 ч при давлении 50 фунтов/кв.дюйм (344738 Па) и комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и тщательно промывали ЕЮАс. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (силикагель 60-120 меш, элюент 20% ЕЮАс в петролейном эфире), которая давала продукт 3 в виде вязкой жидкости (12 г, выход 51%). Система для ТСХ: 30% ЕЮАс в петролейном эфире, К.(=0.3 г.
Стадия б) Диэтил-3-фторциклобутан-1,1-дикарбоксилат (ВВ3-6)
Соединение ВВ3-с (0,8 г, 0,0037 моль) растворяли в сухом ЭСМ (16 мл) и охлаждали до 0°С. К холодному раствору по каплям добавляли ЭА8Т (1,8 г, 0,011 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили холодным насыщенным раствором №1НС’О3. Сырой продукт экстрагировали ЭСМ (100 мл). Органический слой промывали 10% раствором NаНСО3, водой и затем насыщенным раствором соли и сушили над безводным №ь8О4. Рас- 16 019277 твор концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60120 меш, элюент 1-2% Е1ОЛс в петролейном эфире), которая давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости (460 мг, выход 57%). Система для ТСХ: 10% Е1ОЛс в петролейном эфире,
Я1=0,4.
Стадия е) 1-(Этоксикарбонил)-3-фторциклобутанкарбоновая кислота (ВВ3-е)
Соединение ВВ3-Й (0,46 г, 0,0021 моль) растворяли в охлажденном льдом 0,5 М растворе гидроксида калия в Е1ОН (4,2 мл) и воде (1,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли воду и большую часть этанола удаляли при пониженном давлении. Смесь подкисляли 2 н НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4. Раствор концентрировали в вакууме, получая при этом неочищенное указанное в заголовке соединение (0,35 г, неочищенный продукт), которое применяли как таковое для следующей стадии. Система для ТСХ: 50% ЕЮАс в петролейном эфире, Я{=0,3.
Стадия 1) Этил-1-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фторциклобутанкарбоксилат (ВВ3-1)
К раствору соединения ВВ3-е (0,35 г, 0,0018 моль) в сухом диоксане (6 мл) добавляли трет-бутанол (1,8 мл), дифенилфосфорилазид (0,56 г, 0,002 моль) и триэтиламин (0,2 г, 0,002 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли ЕЮАс (60 мл) и органический слой промывали 5% лимонной кислотой (2x20 мл) с последующим промыванием насыщенным NаНСОз (50 мл). Органический раствор упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли ЕЮАс (100 мл), и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным №28О4. Раствор концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5-10% ЕЮАс в петролейном эфире), которая давала указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (0,27 г, выход 56%). Система для ТСХ: 20% ЕЮАс в петролейном эфире, Я1=0,4.
Стадия д) трет-Бутил-3-фтор-1-(гидроксиметил)циклобутилкарбамат (ВВ3-д)
К охлажденному льдом раствору соединения ВВ3-1 (0,27 г, 0,001 моль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно добавляли 2 М раствор литийборогидрида (2 мл, 0,004 моль) и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили ледяной водой (2 мл) и 5% лимонной кислотой (5 мл) и сырой продукт экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным №28О4. Раствор концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 15-18% ЕЮАс в петролейном эфире), которая давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90 мг, выход 39%). Система для ТСХ: 50% ЕЮАс в петролейном эфире, Я1=0,5.
Стадия 11) трет-Бутил-3-фтор-1-формилциклобутилкарбамат (ВВ3-1)
К дегазированному раствору соединения ВВ3-д (90 мг, 0,0004 моль) в сухом ЭСМ (4,5 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (0,21 г, 0,0005 моль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли ЕЮАс (30 мл) и органический слой промывали 10% раствором тиосульфата натрия (2x10 мл), 0,5М №ЮН (20 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным №28О4. Раствор концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 10-15 ЕЮАс в петролейном эфире), которая давала указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (75 мг, выход 87%). Система для ТСХ: 20% ЕЮАс в петролейном эфире, Я(=0,4.
Стадия ί) трет-Бутил-1 -(2-(трет-бутиламино) -1 -гидрокси-2-оксоэтил) -3 -фторциклобутилкарбамат (ВВ3-1)
К охлажденному льдом раствору ВВ3-1 (1,3 г, 0,0059 моль) в сухом ЭСМ (25 мл) добавляли третбутилизоцианид (0,75 г, 0,0089 моль) и сухой пиридин (2,6 мл). На протяжении периода десяти минут добавляли трифторуксусную кислоту (0,9 мл, 0,0118 моль), поддерживая температуру 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли ЕЮАс (50 мл), и органическую фазу промывали дважды 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу упаривали, и неочищенный продукт растворяли в ТГФ (25 мл). Добавляли 1М раствор ЫОН в смеси МеОН-Н2О (3:2, об./об.) (2,6 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 5% лимонной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным №28О4. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое было достаточно чистым для применения в следующей стадии (1,6 г, выход 84%). Система для ТСХ: 20% ЕЮАс в петролейном эфире, Я(=0,3.
Стадия _]) 2-(1-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фторциклобутил)-2-гидроксиуксусная кислота (ВВ3) Соединение ВВ3-1 (1,6 г, 0,005 моль) кипятили с обратным холодильником с 6 н НС1 (60 мл) в течение 16 ч до завершения гидролиза амида. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и выпаривали вместе с водой несколько раз. Продукт растворяли в смеси ТГФ:Н2О (7:3, об./об., 50 мл), раствор охлаждали до 0°С и добавляли ЕΐзN (2,1 мл, 0,015 моль) с последующим добавлением ди-трет
- 17 019277 бутилдикарбоната (2,18 г, 0,01 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи (мониторинг рН проводили с регулярными интервалами и рН поддерживали ~11 на всем протяжении реакции). Реакционную смесь нейтрализовали 1 н НС1 и продукт экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным №28О4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с последующей очисткой колоночной хроматографией (силикагель 60-120 меш, элюент 5% МеОН в СНС13), которая давала указанный в заголовке блок структуры Р1 в виде твердого вещества (0,65 г, выход 50%). Система для ТСХ: 30% МеОН в СНС13, Кг=0,3.
1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 7,01 (ушир.с, 1Н), 5,16 (ушир.м, 1Н), 4,97 (ушир.м, 1Н), 2,49 (ушир.м, 5Н), 1,36 (с, 9Н); МС Е8+ т/ζ 262 (100%).
Блок структуры 4 - примерный блок структуры Р1-основная боковая цепь (ВВ4)
Стадия а) трет-Бутил-1-(гидроксиметил)-3-метоксициклобутилкарбамат (ВВ4-а)
500 мг (1,51 ммоль) трет-бутил-1-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-гидроксициклобутилкарбамата (получен восстановлением этил-1-[[(трет-бутилокси)карбонил]амино]-3гидроксициклобутан-1-карбоксилата, как описано в 1. Меб. СБет., 1990, 33(10), 2905-2915) и протоновый пористый материал (^^№,№-тетраметилнафталин-1,8-диамин) (1,63 г, 6,04 ммоль) растворяли в ЭСМ (18 мл), охлаждали до 0°С, сразу при энергичном перемешивании добавляли триметилоксонийбортетрафторид (447 мг, 3,02 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и разбавляли ЭСМ (50 мл) и при энергичном перемешивании добавляли 20 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу промывали бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали на короткой колонке диоксида кремния (ЭСМ в качестве элюента). Образовавшийся продукт растворяли в 5 мл ТГФ, добавляли 4,5 мл 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (1 М), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. При проведении мониторинга ТСХ раствор упаривали на диоксиде кремния, очищали на диоксиде кремния (от смеси 1:1 Е!ОАс-гексан до неразбавленного Е!ОАс), получая при этом указанное в заголовке соединение (251 мг, 72%). ЖХ/МС 232 (М+1).
Стадия Ь) трет-Бутил-1-формил-3-метоксициклобутилкарбамат (ВВ4-Ь)
Спирт ВВ4-а растворяли в 20 мл ЭСМ, сразу добавляли периодинан Десс-Мартина. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч, разбавляли 50 мл ЭСМ и добавляли 20 мл 10% №282О3, перемешивали, промывали бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия. Очищали на диоксиде кремния (от смеси 1:1 Е!ОАс-гексан до неразбавленного Е!ОАс), получая при этом указанное в заголовке соединение (500 мг, 59%).
Стадия с) трет-Бутил-1-(2-(циклопропиламино)-1-гидрокси-2-оксоэтил)-3-метоксициклобутилкарбамат (ВВ4)
Альдегид ВВ4-Ь (498 мг, 1,56 ммоль) растворяли в сухом ЭСМ (8 мл). В условиях перемешивания добавляли пиридин (0,52 мл) с последующим добавлением циклопропилизонитрила. Реакционную смесь помещали на ледяную баню и по каплям в течение 20 мин добавляли 0,25 мл ТРА. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Промывали 1 М НС1, бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, упаривали, растворяли в диоксане и перемешивали с гидроксидом лития на протяжении ночи и нейтрализовали лимонной кислотой. Из образовавшегося раствора продукт экстрагировали Е!ОАс. Продукт очищали на диоксиде кремния (Е!ОАс-гексан, от 1:3 до 1:1), получая при этом 263 мг указанного в заголовке соединения (54%). ЖХ/МС 314 (М+1).
- 18 019277
Способ А.
Стадия а) трет-Бутил-1-(1-гидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-2-оксоэтил)циклобутилкарбамат (1-а)
1-Метил-1Н-пиразол-3-амин (158 мг, 1,63 ммоль) и ΌΙΕΆ (1,08 мл, 6,52 ммоль) добавляли к раствору 2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутил)-2-гидроксиуксусной кислоты (400 мг, 1,63 ммоль) в ДМФА (20 мл). Раствор охлаждали до 0°С и спустя 10 мин добавляли НЛТИ (620 мг, 1,63 ммоль). После выдерживания приблизительно в течение 2 ч при к.т. анализ ЖХ-МС показал присутствие продукта и отсутствие исходного соединения, и растворитель удаляли роторным испарением. Неочищенный продукт растворяли в 40 мл Е!ОАс и промывали 25 мл насыщ. NаНСΟз (водный). Органическую фазу сушили №28О4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали на колонке с 25 г диоксида кремния на В1о!аде Е1а§Ьта8!ег с применением элюирования с градиентом смеси гептан:этилацетат, 1:1, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (488 мг, выход 92%). [М+Н]+=325.
Стадия Ь) трет-Бутил-(28)-1-( 1-(1 -гидрокси-2-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-2-оксоэтил)циклобутиламино)-3 -(1 -метилциклобутил)-1 -оксопропан-2-илкарбамат (1 -Ь)
Предварительно приготовленную смесь 9:1 метанола и ацетилхлорида (10 мл) добавляли к соединению 1-а (244 мг, 0,752 ммоль) и раствор перемешивали в течение 6 ч. Растворитель затем удаляли роторным испарением и сырой продукт выдерживали в высоком вакууме на протяжении ночи. Г идрохлоридную соль образовавшегося продукта незащищенный блок структуры Р1-основная боковая цепь растворяли в ДМФА (15 мл) и к раствору добавляли (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(1метилциклобутил)пропановую кислоту (193 мг, 7,52 ммоль) и ΌΙΕΑ. Раствор охлаждали до 0°С и спустя 10 мин добавляли НАТи (620 мг, 1,63 ммоль) и раствору давали возможность достичь к.т. После приблизительно 2 ч растворитель удаляли роторным испарением. Сырой продукт растворяли в 40 мл Е!ОАс и промывали 25 мл насыщ. NаНСΟз (водный). Органическую фазу сушили №ь8О4. фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали на колонке с 25 г диоксида кремния с применением элюирования с градиентом смесью гептан:этилацетат, что давало указанное в заголовке соединение (235 мг, 67%). [М+Н]+=464.
Стадия с) Ν-((28)-1 -(1-(1 -Г идрокси-2-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-2-оксоэтил)циклобутиламино)-3 -(1 -метилциклобутил)-1 -оксопропан-2-ил)-4-(фенилсульфонамидо)бензамид (1 -с)
Предварительно приготовленную смесь 9:1 метанола и ацетилхлорида (8 мл) добавляли к соединению 1-Ь (100 мг, 0,216 ммоль), и раствор перемешивали в течение 6 ч. Растворитель затем удаляли роторным испарением, и сырой продукт выдерживали в высоком вакууме на протяжении ночи. Гидрохлоридную соль образовавшегося незащищенного продукта Р2-Р1-основная боковая цепь растворяли в ДМФА (15 мл), к раствору добавляли 4-(фенилсульфонамидо)бензойную кислоту (193 мг, 7,52 ммоль) и ΌΙΕΑ и раствор охлаждали до 0°С. Спустя 10 мин добавляли НАТИ (620 мг, 1,63 ммоль), и раствору давали возможность достичь к.т. После приблизительно 2 ч растворитель удаляли роторным испарением, сырой продукт растворяли в Е!ОАс (40 мл) и промывали насыщ. NаНСΟз (водный) (25 мл). Органическую фазу сушили №ь8О+ фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали на колонке с 25 г диоксида кремния на В1о!аде Е1а§Ьта8!ег с применением элюирования с градиентом смесью ОСМ:метанол, что давало указанное в заголовке соединение (112 мг, 83%). [М+Н]+ = 623.
Стадия б) (8)-Ν-( 1-(1 -(2-( 1 -Метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-2-оксоацетил)циклобутиламино)-3 -(1 метилциклобутил)-1-оксопропан-2-ил)-4-(фенилсульфонамидо)бензамид (1)
Соединение 1-е (112 мг, 0,180 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и к раствору добавляли периодинан Десс-Мартина (114 мг, 0,270 ммоль). Мутную реакционную смесь перемешивали в течение 4
- 19 019277
ч. После этого добавляли 10% №ьАО3, (водн.) (15 мл) и 10% №1НСО3 (водн.) (15 мл) и раствор перемешивали до тех пор, пока он не становился прозрачным. Органическую фазу отделяли от водной фазы разделителем фаз. Органический растворитель удаляли роторным испарением и сырой продукт растворяли в небольшом количестве ацетонитрила и Н2О для очистки на полупрепаративной системе ЖХ-МС. Очистку проводили на колонке ХВпбде рНепу1. 5 мкм с применением подвижной фазы А (Н2О: ацетонитрил, 90:10, 10 мМ ΝΗ.-Ас) и В (Н2О:ацетонитрил, 10:90, 10 мМ ΝΗ.-Ас), начиная от 35-50% В. Указанный в заголовке продукт очищали и сушили замораживанием, получая при этом белое твердое вещество с выходом 28% (31 мг). [М+Н]+=621.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) 1,15 (с, 3Н), 1,48-2,17 (м, 10Н), 2,19-2,37 (м, 2Н), 2,70 (ушир.с, 1Н), 2,83 (ушир.с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 4,89 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,10-7,57 (м, 9Н), 7,81-7,97 (м, 3Н), 9,27 (ушир.с, 1Н), 9,53 (ушир.с, 1Н).
Примеры 2-49.
Соединения, показанные ниже в таблицах, получали аналогично методике, описанной в примере 1, с применением подходящих ΑΆ-аминов и блоков структуры Р1, Р2 и Р3 с последующим окислением по Десс-Мартину до конечного продукта α-кетоамида.
Таблица 1
Пример к4 к’ К!Ь Μ/Ζ
2' морфолин-4-ил 1 -метилциклопентилметил циклопропил 449 [М+1]
З1 морфолин-4-ил ] -метилциклопентилметил циклобутил 461,3 [М-1] 374,2 [М-88]
4] морфолин-4-ил 1-метилииклолентил метил метил [М+Н]+=423,3 [2М+Иа]*=867,4 [М-Н]=421,1
5' морфолин-4-ил 1 -метилциклопентилметил сн2сне3 489.1 [М-1] 402.2 [М-88]
61 морфолин-4-ил 1 -метилциклопентилметил 1-метиллиразол-З- ил 487,3 [М-1]
7 фур-3-ил 1 -метилциклопентилметил циклопропил 452 [М+Ма]
8 фур-3-ил 1 - метил ц и к л о пе нти л мети л циклобутил 442,2 [М-1] 345,1 [М-98]
9 фур-3-ил 1-метилциклолентилметил метил [М+Н]*=404,2 [Μ+Νϊ]'=4262 [2М+Иа]+=830,3 [М-Н)=402,1
10 фур-3-ил 1 -метил циклопентипметил СНгСНР3 470,1 [М-1]
11 фур-3-ил 1-метилциклопентилметил 1 -метил пиразол-3- ил 470,1 [М+1]
12 4-фенил сульфон* амидофенил ]-метилциклопентилметил циклопропил 595,1 [М+Н]
13 4-бензолсул ьфон илам инофен-1-ил 1 -метилциклопентилметил 1-метилпиразол-З- ил 653,3 [М+Н]
14 4-фторфен-1-ил 1 -метилциклопентилметил циклопропил 456.2 [М-1] 373.2 [М-84]
- 20 019277
15 4бензолсульфониламмнофен-1-ил циклогексипметил циклопропил
16 бевзофуран-2-нл 1-метилциклопентплметил циклопропил 480,2 [М+1] 478,4 [М-1]
17 фур-2-ил 1-метилциклопентилметил цнклопропил 428.1 [М-1] 345.2 [М-84]
18 плразин-2-ил 1 -мстилциклопсктилметил циклопропил 440,1 [М-1]
19 СЗдим етилпиразол-5ил 1-метилциклопентилмегил циклопропил 456,2 [М-1]
20’ морфолин-4-ил гомо-трет-бутил циклопропил 423,2 [М+1]
21 фур-З-ил гомо-трет-бутил циклопропил 402.1 [М-1] 319.2 [М-84]
22 фур-З-ил циклогептилметил циклопропил 442,1 [М-1]
1Морфолинкарбонилхлорид применяли для введения блока структуры Р3 на стадии 6. Таблица 2
1Морфолинкарбонилхлорид применяли для введения блока структуры Р3 на стадии 6.
ОН3 О
л/ ΕΖ Е
Пример К4 к3 МС
23 фур-З-ил гомо-трет-бутил 440 [М+1]
24 фур-З-ил 1-мстилциклобутилметил
25 фур-З-ил 2-метил-2-фторпропен-1 -ил
26 фур-3-нл циклогексклметил
27 фур-З-ил 1 -метилциклопентилметил 466 [М+1]
28' морфолин-4-ил гомо-трет-бутил 459 [М+1]
29’ морфолин-4-ил 1-метилциклобутилметил 471 [М+1]
30’ морфолин-4-ил 2-метил-2-фторпроп-1 -ил 463,2 [М+1]
31 морфолин-4-ил циклогексилметил
32' морфолин-4-ил 1 -метил циклопентилметил
33 4- бензолсульфочиламииофен- 1-ип 1-метилциклопентилметил
- 21 019277
Таблица 3
О / о к1а
Пример К4 К'Ь к” Μ/Ζ
341 морфолин-4-ил метил метил 437 [М+1]
35' морфолин-4-ил З-хлорпропил н 485,2 [М+1]
36' морфолнн-4-ил циклонропил метил [М+НГ=463,3 [М+1ЧаГ=485,2 [2М+Ыаф=948,43 [М-1]'=461,2
37' морфолин-4-ил изопропил и 451 [М+1]
381 морфолин-4-ил бензил н 499,2 [М+1] 497,4 [М-1]
39' морфолин-4-ил пириднн-3-илметил и 500,1 [М+Н]
40' морфолпн-4-ил метил н 423,3 [М+Н]
41 фур-3-ил хлорциклопропил н 464 [М-1]
42 фур-3-ил циклонропил метил [М+Н]*=444,3 [М+Ма]*=46б,1 [2М+1Ча]4 =909,4 [М-Н]*=442,1
43 фур-3-ил изопропил Н 432 [М+1]
44 фур-3-ил бензил н 478,1 [М-1]
45 фур-З-ил метил н 481,1 [М+Н]
1Морфолинкарбонилхлорид применяли для введения блока структуры Р3 на стадии й.
Таблица 4
рга 'р2Ь
Пример К4 К1 к21 К2 Я1Ь Μ/Ζ
46' морфолин-4- ил 1-метилциклопентилметил н Р циклопропил 467.2 [М+1] 465.3 [М-1] 579,1 [М+113]
47' морфолин-4ил ]-метилццклопентилметил ОМе2 н циклопропил 464,2 [М+Н] 462,1 [М-1]
48 фуран-3-мл 1-метилциклопентилметил С1 н Циклопропил 464,2 [М+1] 462,1 [М-1]
49 фуран-З-ил 1 -метилциклолентилметил ОМе2 н Циклопропил
1Морфолинкарбонилхлорид применяли для введения блока структуры Р3 на стадии й. 2Стереохимия при хиральном центре, к которому присоединены К2а & К2Ь, не определена.
- 22 019277
Способ В.
Пример 50.
Стадия а) трет-Бутиловый эфир [1-(циклопропилкарбамоилгидроксиметил)-3,3-дифторциклобутил]карбаминовой кислоты (50-а)
Циклопропиламин (1 экв., 1,63 ммоль) и ΌΙΕΆ (4 экв., 6,52 ммоль) добавляли к раствору ВВ2 (1 экв., 1,63 ммоль) в ДМФА (~8 мл/ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и спустя 10 мин добавляли НАТИ (1 экв., 1,63 ммоль). После выдерживания приблизительно 2 ч при к.т. анализ ЖХ-МС показал присутствие продукта и отсутствие исходного соединения, и растворитель удаляли роторным испарением. Сырой продукт растворяли в 40 мл ЕЮАс и промывали 25 мл насыщ. ЫаНСОз (водн.). Органическую фазу сушили Ν;·ι28Θ4. фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт очищали на колонке с 25 г диоксида кремния на Вю!аде Е1а8Йша81ег, получая при этом указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (92%).
Стадия Ь) трет-Бутиловый эфир [1-{1-[гидрокси-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)метил]циклобутилкарбамоил}-2-(1-метилциклопентил)этил]карбаминовой кислоты (50-Ь)
Соединение 50-а (50 мг, 0,156 ммоль) растворяли в растворе метанол:ацетилхлорид, 9:1 (1,5 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при к.т. в течение 16 ч, затем концентрировали и дважды упаривали вместе с ЭСМ. Полученный остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл) и затем добавляли при 0°С к холодному раствору (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(1-фторциклопентил)пропановой кислоты (получена, как описано в примере 8 \УО 2006/064286) (45 мг, 0,165 ммоль) и НАТИ (63 мг, 0,165 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл). Добавляли ΌΙΕΑ (130 мкл, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при к.т. в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и вводили в колонку с диоксидом кремния (10 г). Соединение очищали флэшхроматографией (гептан:этилацетат, 75:25-25:75), которая давала указанное в заголовке соединение (74 мг, 95%) в виде смеси диастереомеров. МС т/ζ 478,2 (М+Н)+.
Стадия с) трет-Бутиловый эфир [1-(1-циклопропиламинооксалил-3,3-дифторциклобутилкарбамоил)-2-(1-фторциклопентил)этил]карбаминовой кислоты (50-с) α-Гидроксиамид 50-Ь окисляли согласно способу, описанному в примере 1, стадия б. Очистка флэш-хроматографией давала указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров. МС т/ζ 476,2 [М+Н]+.
Стадия б) Ν-[1-(1 -Циклопропиламинооксалил-3,3-дифторциклобутилкарбамоил)-2-( 1 -фторциклопентил)этил] -3 -фтор-4 -гидроксибензамид (50)
Карбамат 50-с (71 мг, 0,15 ммоль) растворяли в растворе метанол:ацетилхлорид, 9:1, (1,5 мл) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали и упаривали дважды вместе с ЭСМ. Сырой продукт растворяли в сухом ДМФА (1 мл) при 0°С и затем добавляли к холодному раствору 4-гидрокси-3-фторбензойной кислоты (25 мг, 0,165 ммоль) и НАТИ (63 мг, 0,165 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл). Добавляли Э1ЕА (130 мкл, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при к.т. в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и очищали флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния (10 г) с элюированием (ОСМ:МеОН, 100:0-92:8) и затем препаративной хроматографией (градиент 20-70%, подвижная фаза: смесь ацетонитрил-вода, 1% N^0^, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,2 мг, 6%). МС т/ζ 514,1494 (М-НЕ)+. Чистота 91% при определении аналитической ЖХ-МС.
Соединения, показанные в таблице ниже, получали аналогично методике, указанной либо в способе А, либо в способе В, с применением подходящих ΉΒ-аминов, блоков структур Р1 и Р2 и Р3-кислот.
- 23 019277
Таблица 5
К2а 'р2Ь
Пр. Способ К4 к3 К2 кй К?ь [М+Н]*
51 А' морфолии-4-ил 1-метилциклобуТИЛМСТЙЛ н н метил 409,3
52 В З-фтор-4- гидроксмбензил 1*фторциклопентилметил н н циклопропил 478,2
53 А’·2 морфолнн-4-ил 1-метилииклопентилметил г я циклопронил 467,2
54 В’ циклопропил 1-мегилциклопейтилметил Р Р 1 -метилпиразол-3- ил 480,3
55 А 2-пяразинил 1-метилциклопентилметил Р Е 1 -метилпнразол-3ил 504,2
56 А тиазол-5-ил 1-метилциклопснтилметил Р Р 1 »метилпиразол-3- ил 509,1
57 В3 З-фтор-4метоксифенил (1-метилциклопентил)метил Р4 н циклопропил 506,2
58 В5 4-фторфеннл (1-метилцикло* пентил)метил Р Р циклопропил 494,2
59 Л2А’>8 тиазол-5-ил (1-метилциклопентил)метнл н я 1 -метилямидазол- 4-ил 487,3
- 24 019277
60 А^ циклопропил 1-мети л циклопентилметил г н 1 -метилпиразол-Зил 462,2
61 А5 циклопропил 1-фторциклопентилметил г н 1 -метилпиразол-3- ил 466,06
62 А1 морфолин-4-ил неопентил г и 1-(2,2,2трифторэтил)пиразол-3-ил 549,2
63 А2 3-имидазол бензил 1-метил цикл опентилметил н н I -метнлпиразол-З- ил 546,3
6+ А фуран-З-ил метилциклогексил н н циклопропил 430
65 А 4’-(метилсульфонил)бифенил-4-ил 1-метилциклобутилметил н н циклопропил 580
66 А 4*-(метилсульфонил) бифснил-4-ил 1-метилцикло- пентилметил и н цнклопрогшл 594
67 А морфолин-4-ял метилциклогексил н н циклопропил 449
68 А 4'-(метилсульфоиил)бифенил-4-ил неопентил н н циклопропил 568
69 А фуран-3-ил 1-метилцикло- пентилметнл н н пиридин-4илметил 481
70 А фуран-3-ил 1-метилцикло- иентилметил н н З-метилбутан-2-ил 460
71 А фуран-З-ил 1-мети л цикл обутилметил н н циклопропил 416
72 А морфолин«4-нл 1-метнлциклобутилметил н н циклопропил 435
73 А фуран-З-ил 1-метилциклобутилметил н н метил 390
74 А морфолин-4-ил 1-метилцикло- пентилметил н н 3 -мети лбу таи-2-ил 479
75 А 4-фенилсульфонамидофенил неопентил н н метил 543
76 А фуран-З-ил 1-метилциклопентялметил н н З-хлорпропил 466
77 А 4-(4-хлорфенилсульфонамидо)фенил 1-метилциклопентилметил н н 4-(4-хлорфенилсульфонамндо)фенил 630
- 25 019277
78 А 4-фсни лсу льфон амидофенил неопентил н н циклопропил н.о.
79 А морфолин-4-ил 1-метилциклопентилметил н н 4-пиридилметил 500
80 А 4-фенплсульфонамидофенил 1-метилииклобутилметил н н метил 555
81 В5 З-фтор-4гцдроксифенил 1-метилциклобутилметил н н циклопропил 460
82 А 4-(2,4-диметилтиазол-5сульфонамидо)фенил 1-метилциклопентилметил н н циклопропил 630
83 А 4-фторфенил метил цикло* гексил н н циклопропнл 458
84 А 4-(пиридин-3сульфон амцдо)фенил Ьметилциклопентнлметил н н циклопропнл 596
85 А З-фтор-4гидроксифеиил 1-метилцикли- пентилмстил н н циклопропил 474
86 А 2-фтор-4гидроксифенил 1 -метилциклобутилметил н н циклопролил 460
87 А 2-оксо-1,2.3,4тетрагид рохиназолин-6-ил 1-мети л цикл о пентилметил н н циклопропил 510
88 А 2-фтор-4гидроксифенил 1-метилциклопентнлметил н н циклопропил 474
89 А 4-(пиридин-3сульфонамидо)феннл 1-метилциклобутилметпл Р н 1 -м етилпиразо л-3 - ил 640
90 А 4-ги дрокси фенил 1-метилциклопентилметнл н н циклопропил 456
91 А З-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетраГйДрохиназолин-6ил 1-метилпикло* пентилметил н н циклопролил
92 А морфолии-4-ил 1-метилциклоГтентнлметил н н 1,5-днметилпиразол-3-ил 503
93 А морфолин-4-ил 1-метилцикло- пентилметил н н 1,4- диметилпиразол-3- ил 503
94 А пиррол-3-ил 1-метилциклопен тилметил н н циклопропил 429
- 26 019277
95 А бензофуран-2-ил 1-метилциклопентилметил н н трет-бутил 496,3
96 А фуран-2-ил 1-МСТИЛЦИКЛОпентилметил н н трет-бутил 446,2
97 А морфолин-4-ил 1-метил циклопентилметил н н 2-морфолиноэтил 522,2
98 А фуран-2-ил 1-метилциклопентилметил н н 2-морфолиноэтнл 503,2
99 А фуран-2-ил 1-метилииклопентилмегил н н 3-пиридииметил 481,3
100 А 4-(фенилсульфонамидо)фенил 1-метилцикпобутилметил н II 1 -метилпиразол-З- ил 621,3
101 А фен и л циклопропил 1-метнлциклобутилметил н н 1 -метили иразол-3ил 506,2
102 А пиразии-2-ил 1-метилциклобутилметил г н 1 -метилпиразол-З- ил 486,3
103 А морфолин-4-ил 1-метил цикло пентилмегил н н 1-циклопролилметилпиразол-3-ил 529,3
104 А морфолин-4-ил 1-метилциклопентилметил и н 1-бен.зилпиразол- 3-ил 565,3
105 А тиазол-5-ил 1-метилциклопентилметил н н 1-циклопропилметилпиразол-3-ил Н.О.
106 А морфолин-4-нл 1-метил циклопентилметил н н 1-(2,2дифторэтил)пиразол-3-ил 539,2
107 А морфолин-4-нл 1-метилпикло- пентилметил н н 1-(2,2,2трифторэтал)пиразол-3-ил 557,3
108 А тиазол-5-ил 1-метнлцикпобутилметил Р н 1 -метилпиразоя-З- ил 491,2
109 А морфолин-4-ил 1-метилциклобугилметил Р г 1-метилпиразол-З- ил Н.О.
ПО А морфолин-4-ил 1-металциклобутилметил Р н 1 -м егилпиразол-3ил 493,3
111 А морфолин-4-ил ЦИКЛОГСКСНЛ Р г 1-метилпиразол-З’* ил 525,3
112 А морфолин-4-ил неопентил Р н 1-метилпиразол-З- ил 481,3
113 В З-фтор-4гидроксифенил циклогексил Е г 1 -м етиллиразол-3 ил 467Д
- 27 019277
114 В З-фтор-4гидроксифенил 4,4-дифторциклогекснл Г Р 1 -мети лпиразо л-3- ил Н.О.
115 в9 З-хлор-4гидроксифенил 1-метилциклопентилметил Р Р 1-метплпиразол-Зил 566,2
116 в5 З-фтор-4гндроксифенил 1-метилциклопедтилметил Г Р 1-метилпиразол-З- ил 550,2
117 в9 З-хлор-4гидроксифенил циклогексил Р Р 1 -мети лпиразо л-3- ил 566,2
118 в9 З-фтор-4гидроксифенил 1-метилциклобутялметил Е Р 1-метилпиразол-З- ил 536,2
119 в9 З-фтор-4гидроксифенил неопентил Е г 1 -мети лпиразол-З- ИЛ 524,2
120 в9 З-фтор-4гидроксифенил 1-метилциклопентилметил ОМею и цнклопропил 504,3
121 А 4-(фенилсульфонамидо)фенил 1-метилциклопенти.тметил Е Р циклопропил н.о.
122 А1 морфолйн-4-мл 1-метилциклобутнлметил ОМе‘“ я ииклопропил но.
!Морфолинкарбонилхлорид применяли для введения Р3-части на стадии б способа А.
2РуВор применяли в качестве агента сочетания на стадии Ь способа А. 3Вос-группу удаляли с применением 4 М раствора НС1-диоксан на стадии б способа В. 4Р находится в транс-положении к ΝΉ.
5Р3-часть вводили сочетанием с соответствующим хлорангидридом кислоты. 6К1аК-амин получали восстановлением соответствующего нитросоединения.
7РуВор применяли в качестве агента сочетания на стадии а способа А.
8Вос-группу удаляли с применением смеси ТРА/вода/триизопропилсилан, 9,5:0,5:0,5, на стадии с способа А.
9трет-Бутилдифенилсилилгидроксизащищенное производное Р3-кислоты применяли на стадии б способа В. Требуемое соединение получали десилилированием, проводимым обработкой ТВАР в ТГФ.
10Стереохимию у хирального центра, к которому присоединены К2' & К2Ь, не определяли.
Пример 123.
Соль метиловый эфир 2-амино-3-(1-метилциклопентил)пропионовой кислоты х НС1 (123-а) (8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-(1-метилциклопентил)пропановую кислоту (272 мг, 1 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл). По каплям при комнатной температуре добавляли 4 М НС1 (3 мл) в диоксане. Спустя приблизительно 3 ч растворитель удаляли роторным испарением и остаток выпаривали вместе с МеОН (2х) для удаления избыточного НС1. Полученное соединение применяли на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Стадия Ь) Литиевая соль 3-(1-метилциклопентил)-2-[(пирролидин-1-карбонил)амино]пропионовой кислоты (123-Ь)
Соединение 123-а (19 мг, 86 мкмоль) растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли триэтиламин (3 экв.) и пирролидин-1-карбонилхлорид (1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С в герметизированной трубке в течение 16 ч. Анализ ЖХ/МС показал 90% превращение. К реакционному раствору добавляли Е!ОАс и органическую фазу промывали 0,1 М НС1 (водн.) (3х). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Образовавшийся сырой метиловый сложный эфир растворяли в ТГФ и добавляли 1 М ЫОН в метаноле (3 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ ЖХ/МС показал полный гидролиз эфира, и растворитель удаляли в вакууме, получая при этом литиевую соль, которую применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с) [1-[3 -Фтор-1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламинооксалил)циклобутилкарбамоил] -2-(1метилциклопентил)этил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты (123)
ТРА-соль 2-(1 -амино-3 -фторциклобутил)-2-гидрокси-№( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)ацетамида (64 мкмоль) растворяли в ЭСМ (2 мл) и добавляли к раствору 123-Ь (1,2 экв.) и РуВОР (1,2 экв.) в ЭСМ (2
- 28 019277 мл), который предварительно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем к реакционной смеси добавляли ЭСМ и органическую фазу промывали 0,1 М НС1 (водн.) (2х) и 10% NаНСОз (водн.) (2х). Органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ЖХ/МС. Полученный спирт снова растворяли в ЭСМ (1,5 мл) и в виде одной порции при комнатной температуре добавляли периодинан Десс-Мартина (1,5 экв., мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после этого времени анализ ЖХ/МС показал полное окисление. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и раствор промывали смесью 1:1 10% №1383О3 (водн.) и 10% №1НСО3 (водн.). Органический слой пропускали с элюированием через сепаратор с гидрофобной фазой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ЖХ/МС, получая при этом требуемое соединение (выход 5,1 мг, ЖХ/МС: !К=4,97 мин, 491,14 [М+Н]+).
Биологические примеры
Определение протеолитической каталитической активности катепсина К
Общепринятые анализы катепсина К проводят с применением рекомбинантного фермента человека, такого как фермент, описанный в РЭВ.
Стандарт ГО ВС016058; мРНК; НИМ; 1699 ВР.
Катепсин К Ното 8ар1епк ЭЕ (пикнодисостозис), мРНК (клон кДНК МОС: 23107
КХ МЕЭБШЕ; КХ РИВМЕИ; 12477932.
ΌΚ К/Р1); IКА^р96261234.
ОК 8ЭДК8-РКОТ; Р43235.
Рекомбинантный катепсин К можно экспрессировать в различных коммерчески доступных системах экспрессии, включающих системы Е. сой, РюШа и Васи1оу1ги8. Очищенный фермент активировали удалением пропоследовательности общепринятыми способами.
Стандартные условия анализа для определения кинетических констант включали применение флуорогенного пептидного субстрата, обычно Н-О-А1а-Ееи-Еу8-АМС, и такие константы определяли либо в 100 мМ Мек/Трис, рН 7,0, содержащей 1 мМ ЕЭТА и 10 мМ 2-меркаптоэтанол, либо в 100 мМ фосфате №, мМ ЕЭТА, 0,1% ПЭГ 4000, рН 6,5, или 100 мМ ацетате Νπ рН 5,5, содержащем 5 мМ ЕЭТА и 20 мМ цистеин, в каждом случае необязательно с 1 М ОТТ в качестве стабилизатора. Применяемая концентрация фермента была 5 нМ. Исходный раствор субстрата получали как 10 мМ раствор в ДМСО. Скрининги проводили при фиксированной концентрации субстрата 60 мкМ и подробные кинетические исследования проводили с удвоенными разведениями субстрата от 250 мкМ. Общую концентрацию ДМСО при анализе поддерживали ниже 3%. Все анализы проводили при температуре окружающей среды. Мониторинг флуоресценции продукта (возбуждение при 390 нм, эмиссия при 460 нм) проводили флуоресцентным планшет-ридером БаЬкукЮтк Р1иого8каи АксеиЕ Кривые прогресса флуоресценции продукта генерировали на протяжении 15 мин после генерации продукта АМС.
Определение Κΐ катепсина 8
В анализах применяли экспрессированный бакуловирусом катепсин 8 человека и флуоресцентный субстрат Ьос^а1-Ееи-Еу8-АМС, доступный от Васйет, в формате 384-луночного планшета, в котором можно испытывать 7 испытуемых соединений параллельно с позитивным контролем, содержащим в качестве компаратора известный ингибитор катепсина 8.
Разведения субстрата
280 мкл/лунку 12,5% ДМСО добавляют в ряды В-Н двух столбцов полипропиленового планшета с 96 глубокими лунками. 70 мкл/лунку субстрата добавляют в ряд А. 2x250 мкл/лунку буфера для анализа (100 мМ фосфат Νπ, 100 мМ №С1, рН 6,5) добавляют в ряд А, смешивают и вдвое разводят вдоль планшета до ряда Н.
Разведения ингибиторов
100 мкл/лунку буфера для анализа добавляют к 2-5 и 7-12 столбцам 4 рядов полипропиленового планшета с 96 лунками с ν-образным дном. 200 мкл/лунку буфера для анализа добавляют к столбцам 1 и 6.
Первое испытуемое соединение, полученное в ДМСО, добавляют к лункам столбца 1 верхнего ряда, обычно при объеме для обеспечения величины, превышающей в 10-30 раз первоначально определенную приблизительную (ориентировочную) величину Κΐ. Приблизительную Κι вычисляют из предварительного опыта, в котором 10 мкл/лунку 1 мМ Ьос^ЕК-АМС (разведение 1/10 10 мМ исходного раствора в ДМСО, разведенного в буфере для анализа) заливают в лунки рядов В-Н и 20 мкл/лунку в лунки ряда А 96-луночного планшета МюгоПног™. 2 мкл каждого 10 мМ испытуемого соединения добавляют в отдельную лунку ряда А, столбцы 1-10. В каждую лунку рядов В-Н добавляют 90 мкл буфера для анализа, содержащего 1 мМ ЭТТ и 2 нМ катепсина 8, и 180 мкл в лунки ряда А. Смешивают содержимое лунок ряда А с применением многоканальной пипетки и разводят в два раза до ряда О. Смешивают содержимое ряда Н и считывают данные во флуоресцентном спектрофотометре. Показания являются данными Рпкт, подогнанными для уравнения конкурентного ингибирования, при устанавлении 8=100 мкМ и КМ=100 мкМ для получения оценки К1 вплоть до максимума 100 мкМ.
Второе испытуемое соединение добавляют к лункам столбца 6 верхнего ряда, третье соединение
- 29 019277 добавляют к лункам столбца 1 второго ряда и т.д. Добавляют 1 мкл компаратора к лункам столбца 6 нижнего ряда. Смешивают содержимое столбца 1 и разводят в два раза до столбца 5. Смешивают содержимое столбца 6 и разводят в два раза до столбца 10.
С применением 8-канальной многоступенчатой пипетки, установленной у 5x10 мкл, заливают 10 мкл/лунку субстрата в 384-луночный аналитический планшет. Заливают содержимое первого столбца планшета разведения субстрата во все столбцы аналитического планшета, начиная с ряда А. Ступень кончика многоканальной пипетки будет точно пропускать другие ряды. Заливают содержимое второго столбца во все столбцы, начиная с ряда В.
С применением 12-канальной многоступенчатой пипетки, установленной у 4x10 мкл, заливают 10 мкл/лунку ингибитора в 384-луночный аналитический планшет. Заливают содержимое первого ряда планшета разведения ингибитора в другие ряды аналитического планшета, начиная с А1. Ступень кончика многоканальной пипетки будет точно перескакивать другие столбцы. Аналогично этому, заливают содержимое второго, третьего и четвертого рядов в другие ряды и столбцы, начиная с А2, В1 и В2 соот ветственно.
Смешивают 20 мл буфера для анализа и 20 мкл 1 М ОТТ. Добавляют достаточное количество катепсина 8 для достижения 2 нМ конечной концентрации.
С применением распределителя, такого как МиШйтор 384, добавляют 30 мкл/лунку во все лунки аналитического планшета, и данные считывают флуоресцентным спектрофотометром, таким как Аксеп!.
Флуоресцентные показания (длины волн возбуждения и эмиссии 390 нм и 460 нм соответственно, установленные с применением полосовых фильтров), отражающие степень расщепления ферментом флуоресцентного субстрата, несмотря на присутствие ингибитора, являются линейными величинами, установленными для каждой лунки.
Установленные величины для всех лунок для каждого ингибитора подбирают для уравнения конкурентного ингибирования с применением 8щтаР1о1 2000 для определения величин V, Кт и Κι.
Κΐ катепсина Ь
Указанную выше методику с нижеследующими поправками применяют для определения Κι катепсина Ь.
Ферментом является коммерчески доступный катепсин Ь человека (например, Са1Ьюс11ет). Субстратом является Н-И^а1-Ьеи-Ьу8-АМС, доступный от ВаНсет. Буфером для анализа является 100 мМ ацетат натрия с 1 мМ ЕОТА, рН 5,5. Исходный раствор в ДМСО (10 мМ в 100% ДМСО) разводят до 10% в буфере для анализа. Фермент получают при концентрации 5 нМ в буфере для анализа плюс 1 мМ дитиотреит непосредственно перед применением. 2 мкл 10 мМ ингибитора, приготовленного в 100 ДМСО, распределяют по лункам ряда А. 10 мкл 50 мкМ субстрата (= продукту разбавления 1/200 10 мМ исходного раствора в ДМСО, разбавленного в буфере для анализа).
Изучения ингибирования
Потенциальные ингибиторы подвергали скринингу с применением указанного выше анализа при изменяемых концентрациях испытуемого соединения. Реакции инициировали добавлением фермента к забуференным растворам субстрата и ингибитора. Величины К1 вычисляли согласно уравнению 1.
где ν0 представляет собой скорость реакции,
V представляет собой максимальную скорость, представляет собой концентрацию субстрата с константой Михаэлиса КМ и
I представляет собой концентрацию ингибитора.
Ингибирование катепсина 8, катепсина К и катепсина Ь, обнаруженное отбором соединений изобретения и представленное в виде величин К1, выраженных в наномолях, указаны ниже в таблице.
Таблица
Пример Κί катепсина 3 Κί катепсина К Κί катепсина Т
2 ' 2,3 3500 7100
6 0,19 460 600
27 0,79 2300 12000
35 2 3500 6300
45 0,75 1100 7000
50 1 2400 3100
- 30 019277
52 0,75 1400 1000
60 0,24 360 1700
75 0,59 310 14000
111 0, 65 3600 200
122 3, 9 1000 3800
123 0,35 180 1500
Соединения формулы II являются, таким образом, сильнодействующими ингибиторами катепсина 8 и, кроме того, ингибиторами, проявляющими селективность по отношению к близкородственным катепсинам К и Ь.
Все ссылки, указанные в данной заявке, включающие патенты и заявки на патенты, включены в данное описание путем ссылки до максимально возможной степени полноты.
На всем протяжении описания и формулы изобретения, которая приведена ниже, если в контексте не требуется иное, слово содержат и его варианты, такие как содержит и содержащий следует понимать как означающее включение указанного целого числа, стадии, группы целых чисел или группы стадий, но без исключения любого другого целого числа, стадии, группы целых чисел или группы стадий.
Заявку, в состав которой входят данное описание и формула изобретения, можно применять как основу для приоритета в отношении любой последующей заявки. Пункты формулы изобретения такой последующей заявки могут относиться к любому описанному в данном описании признаку или комбинации признаков. Они могут принимать форму продукта, композиции, способа или могут применять пункты формулы изобретения и могут включать посредством примера и без ограничения, нижеследующую формулу изобретения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    Као к га в которой
    В1а представляет собой Н и
    В1Ь представляет собой метил, циклопропил, 1-фенилэтил или пиразол-1-ил, причем циклопропил или фенил необязательно замещены не более чем тремя заместителями, независимо выбранными из С1С4алкила, галогена, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1С4алкилкарбонила, амино, С1-С4алкиламина, С1-С4диалкиламина, С1-С4алкилсульфонила, С1С4алкилсульфониламино, аминокарбонила, аминосульфонила, ВхОС (=О)-С0-С2алкилена (где Вх представляет собой Н или С1-С4алкил), или С3-С6циклоалкил-С0-С2алкилена или бензила (циклоалкил или бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из С1-С4алкила, галогена, С1С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси), и пиразол-1-ил необязательно замещен С1С4алкилом, галогеном, С1-С4галогеналкилом, С1-С4алкокси или циклопропилом;
    В2а и В2Ь независимо выбраны из Н, галогена, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси; или
    В2а и В2Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкил;
    В3 представляет собой неопентил, циклобутилметил, 1-метилциклобутилметил или 1метилциклопентилметил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя атомами Е или ОМе;
    В4 представляет собой Не! или карбоциклил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, азидо, циано, гидрокси, оксо, С1-С4алкила, С1С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С4алкилкарбонила, С1С4алкилсульфонила, С1-С4алкилсульфониламино, аминосульфонила, -ИВкВ1, -С(=О)ИВкВ1, -ИВкС(=О)В1, NВкС(=Ο)ΟВ1, ^Вк(С=О)ИВкВ1, где оксо в качестве заместителя может присутствовать только в том случае, если это позволяет валентность, где Вк и В1 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, или один из них представляет собой Н, и другой представляет собой -С(=О)С1-С4алкил;
    и/или где Не! или карбоциклильная группа необязательно замещена группой формулы А-В5;
    где X представляет собой сульфонамидо;
    В5 представляет собой Н, С1-С4алкил или моноциклическое кольцо, выбранное из С3
    - 31 019277
    С6циклоалкила, С3-С6циклоалкенила, фенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, индолинила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, тиопиранила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, имидазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, тетразолила, пиразолила, индолила, причем С1-С4алкил или моноциклическое кольцо необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, азидо, циано, гидрокси, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1С4галогеналкокси, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С4алкилкарбонила, амино, С1-С4алкиламино, С1С4диалкиламино, С1-С4алкилсульфонила, С1-С4алкилсульфониламино, аминокарбонила, аминосульфонила;
    Не! представляет собой стабильную, моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично насыщенную или ароматическую систему колец, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранные из О, 8 и Ν, причем каждое кольцо имеет 5 или 6 атомов кольца;
    карбоциклил представляет собой С3-С6циклоалкил, С5-С6циклоалкенил или фенил;
    или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или Ν-оксид.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором оба К2а и К2Ь представляют собой Р.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К2а представляет собой хлор, фтор, трифторметил или метокси и К2Ь представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором К3 представляет собой 1-фторциклобутилметил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К4 представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, циклопентил, циклогексил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидрокси, С1-С4алкилом, С1-С4галогеналкилом, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино или ЯКк8(=О)тКд;
    где Кк представляет собой Н или С1-С4алкил;
    Кд представляет собой С1-С4алкил, Не! или карбоциклил, каждый из которых необязательно замещен С1-С4алкилом, галогеном, С1-С4галогеналкилом, С1-С4алкокси; и т равно 0, 1 или 2.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором К4 представляет собой морфолин-4-ил.
  7. 7. Соединение по п.5, в котором К4 представляет собой пиперазин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых замещен в 4-положении, или пиперидин-4-ил, замещенный в 1 положении; где в каждом случае заместитель выбран из -ΝΉ8 (=О)2карбоциклила или ХН8(=О)Не!, где карбоциклил или Не! необязательно замещен галогеном, С1-С4алкилом, С1-С4галогеналкилом или С1-С4алкилокси.
  8. 8. Соединение по п.5, в котором К4 представляет собой циклогексил или пиперазин-1-ил, замещенный в 4-положении галогеном, амино или гидрокси.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К4 представляет собой замещенный фенил.
  10. 10. Соединение по п.9, в котором фенил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, циано, С1-С4алкилС(=О)ХН- или С1-С4алкокси.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором фенил замещен м-фтором, п-фтором, п-гидрокси, п-гидрокси-мхлором, п-гидрокси-м-фтором, п-гидрокси-м-метокси, п-гидрокси-м-метилом, бис-п-хлор-п-гидрокси, мциано, п-ацетамидо или о-фтор-п-гидрокси.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для профилактики или лечения расстройства, характеризующегося аномальной экспрессией или активацией катепсина 8.
  14. 14. Применение по п.13, где расстройство выбрано из:
    a) псориаза;
    b) аутоиммунных заболеваний, включающих идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (1ТР), ревматоидный артрит (КА), рассеянный склероз (М8), тяжелую миастению (МС), синдром Шегрена, болезнь Граве и системную красную волчанку (8ЬЕ); или
    c) неаутоиммунных заболеваний, включающих аллергический ринит, астму, атеросклероз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОКО) и хроническую боль.
  15. 15. Способ профилактики или лечения расстройства, характеризующегося аномальной экспрессией или активацией катепсина 8, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 человеку или животному, пораженному расстройством или имеющему риск возникновения расстройства.
  16. 16. Способ по п.15, где расстройством является:
    a) псориаз;
    b) аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (1ТР), ревматоидного артрита (КА), рассеянного склероза (М8), тяжелой миастении (МС), синдрома Шегрена, болезни Граве и системной красной волчанки (8ЬЕ); или
    c) неаутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из аллергического ринита, астмы, атеросклероза, хронического обструктивного заболевания легких (СОКЭ) и хронической боли.
    - 32 019277
  17. 17. Соединение формулы II где К2а и К2Ь независимо выбраны из Н, галогена, С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, С1-С4алкокси;
    ΡΟ представляет собой Н или формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил;
    ΡΟ* представляет собой Н или С1-С4алкиловый или бензиловый эфир.
EA201170844A 2008-12-19 2009-12-18 Ингибиторы цистеинпротеазы EA019277B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08172480 2008-12-19
PCT/IB2009/055839 WO2010070615A1 (en) 2008-12-19 2009-12-18 Cysteine protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170844A1 EA201170844A1 (ru) 2012-02-28
EA019277B1 true EA019277B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=40601210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170844A EA019277B1 (ru) 2008-12-19 2009-12-18 Ингибиторы цистеинпротеазы

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8853281B2 (ru)
EP (1) EP2358692A4 (ru)
JP (1) JP5666468B2 (ru)
KR (1) KR20110101215A (ru)
CN (1) CN102264710B (ru)
AU (1) AU2009329066B2 (ru)
BR (1) BRPI0922283A2 (ru)
CA (1) CA2744888A1 (ru)
EA (1) EA019277B1 (ru)
WO (1) WO2010070615A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201200866A1 (ru) * 2009-12-10 2012-12-28 МЕДИВИР ЮКей ЛИМИТЕД Ингибиторы цистеиновых протеаз
BR112012028804A2 (pt) * 2010-06-16 2016-07-26 Medivir Uk Ltd novos inibidores de protease de catepsina s, uteis no tratamento de, por exemplo, distúrbios autoimunes, alergias e condições de dores crônicas
WO2012168852A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Medivir Uk Ltd Cysteine protease inhibitors
WO2012172473A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Medivir Uk Ltd Cysteine protease inhibitors
JP6226437B2 (ja) * 2013-06-14 2017-11-08 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム体
JP6336973B2 (ja) * 2013-06-14 2018-06-06 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016079A2 (en) * 1994-11-24 1996-05-30 Takeda Chemical Industries, Ltd Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin l inhibitor
WO1997040066A1 (en) * 1996-04-22 1997-10-30 Massachusetts Institute Of Technology Suppression of immune response via inhibition of cathepsin s
EP1008592A2 (en) * 1998-11-12 2000-06-14 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives which inhibit cathepsin K
WO2003024924A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150378A (en) * 1997-10-07 2000-11-21 Cephalon, Inc. Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US20030144234A1 (en) 2001-08-30 2003-07-31 Buxton Francis Paul Methods for the treatment of chronic pain and compositions therefor
RU2346943C2 (ru) * 2003-10-24 2009-02-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
WO2006064286A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Medivir Uk Ltd Cathepsin s inhibitors
EP1829179B1 (en) 2004-12-13 2009-03-25 Novar ED&S Ltd Fitting for joining cable trunking units
EP1866276A1 (en) * 2005-03-21 2007-12-19 Celera Genomics Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0609695A2 (pt) * 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
EA201200866A1 (ru) * 2009-12-10 2012-12-28 МЕДИВИР ЮКей ЛИМИТЕД Ингибиторы цистеиновых протеаз
BR112012028804A2 (pt) * 2010-06-16 2016-07-26 Medivir Uk Ltd novos inibidores de protease de catepsina s, uteis no tratamento de, por exemplo, distúrbios autoimunes, alergias e condições de dores crônicas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016079A2 (en) * 1994-11-24 1996-05-30 Takeda Chemical Industries, Ltd Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin l inhibitor
WO1997040066A1 (en) * 1996-04-22 1997-10-30 Massachusetts Institute Of Technology Suppression of immune response via inhibition of cathepsin s
EP1008592A2 (en) * 1998-11-12 2000-06-14 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives which inhibit cathepsin K
WO2003024924A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009329066A1 (en) 2011-06-30
US20110312964A1 (en) 2011-12-22
BRPI0922283A2 (pt) 2015-12-29
US8853281B2 (en) 2014-10-07
EP2358692A1 (en) 2011-08-24
CN102264710A (zh) 2011-11-30
JP5666468B2 (ja) 2015-02-12
CA2744888A1 (en) 2010-06-24
WO2010070615A1 (en) 2010-06-24
CN102264710B (zh) 2014-11-05
EP2358692A4 (en) 2012-06-27
KR20110101215A (ko) 2011-09-15
JP2012512864A (ja) 2012-06-07
AU2009329066B2 (en) 2012-05-24
EA201170844A1 (ru) 2012-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6500024B2 (ja) Ｌｔａ４ｈ阻害剤としてのヘテロアリールブタン酸誘導体
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
KR20210101205A (ko) 아미노산 화합물 및 사용 방법
EA019277B1 (ru) Ингибиторы цистеинпротеазы
US8859605B2 (en) Cysteine protease inhibitors
EP2582660B1 (en) New cathepsin s protease inhibitors, useful in the treatment of e.g. autoimmune disorders, allergy and chronic pain conditions
AU2010329470C1 (en) Cysteine protease inhibitors
TW201302194A (zh) 半胱胺酸蛋白酶抑制劑
WO2012172473A1 (en) Cysteine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU