JP4418671B2 - 新規γセクレターゼインヒビター - Google Patents
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Description
2000年8月13日に公開されたWO 00/50391は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患の処置および予防に有用であるスルホンアミド部分を有する化合物を開示する。
本発明は、γセクレターゼのインヒビター(例えば、アンタゴニスト)である化合物を提案し、そして以下の式
(A)R1は以下から選択され:
(1)置換されていないアリール;
(2)1個以上(例えば、1〜3個)のR5基で置換されたアリール;
(3)ヘテロアリール;または
(4)1個以上(例えば、1〜3個)のR5基で置換されたヘテロアリール;
(B)R2は以下から選択され:
(1)アルキル;
(2)−X(CO)Y;
(3)−(CR3 2)1〜4X(CO)Y;または
(4)R1に対するいずれかの基;
(C)各R3は、独立して以下から選択され:
(1)H、または
(2)アルキル;
(D)各R3Aは独立して以下から選択され:
(1)H;または
(2)アルキル;
(E)R4は、独立して以下から選択され:
(1)ハロゲン;
(2)−CF3;
(3)−OH;
(4)−Oアルキル;
(5)−OCF3;
(6)−CN;
(7)−NH2;
(8)−CO2アルキル;
(9)−CONR6R7;
(10)−アルキレン−NR6R7;
(11)−NR6COアルキル;
(12)−NR6COアリール;
(13)−NR6COヘテロアリール;または
(14)−NR6CONR6R7;
(F)R5は、独立して以下から選択され:
(1)ハロゲン;
(2)−CF3;
(3)−OH;
(4)−Oアルキル;
(5)−OCF3;
(6)−CN;
(7)−NH2;
(8)−CO2アルキル;
(9)−CONR6R7;
(10)アルキレン−NR6R7;
(11)−NR6COアルキル;
(12)−NR6COアリール;
(13)−NR6COヘテロアリール;
(14)−NR6CONR6R7;
(G)Xは以下から選択され:
(1)−O−;
(2)−NH;
(3)−N−アルキル;あるいは
(H)Yは以下から選択され:
(1)−NR6R7;または
(2)−N(R3)(CH2)2〜6NR6R7;
(I)R6およびR7は、独立して以下から選択され:
(1)H;
(2)アルキル;
(3)シクロアルキル;
(4)−アリールアルキル;
(5)−ヘテロアリールアルキル;
(6)
(1)アルキル;または
(2)1〜4個のヒドロキシ基で置換されたアルキル;
(L)各R9は、独立して以下から選択され:
(1)H;
(2)アルキル;
(3)1〜4個のヒドロキシ基で置換されたアルキル;
(4)シクロアルキル;
(5)1〜4個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル;
(6)−アリールアルキル;
(7)−ヘテロアリールアルキル;
(8)−COOアルキル;または
(9)R1に対するいずれかの基;
(M)各R10は、独立して以下から選択され:
(1)H;または
(2)アルキル;
(N)mは0〜3であり、そしてnは0〜3であり、その結果m+nは1、2、3または4であり;
(O)pは0〜4であり;
(P)rは0〜4であり;
(Q)sは0〜3であり;そして
(R)ただし、式1.0の化合物は以下を含まない:
本明細書中で用いられる場合、以下の用語は、他に規定しない限り、以下の意味を有する:
患者は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。「哺乳動物」は、ヒトおよび他の動物を意味する。
アルキル:直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、1個〜12個の炭素原子、好ましくは1個〜6個の炭素原子を含み、このアルキル基は、必要に応じて、(1)ハロゲン、(2)−OH、(3)−O(アルキル)、好ましくは−O(C1〜C6)アルキル、および最も好ましくは−OCH3、(4)−NH2、(5)−NH(アルキル)、好ましくは−NH((C1〜C6)アルキル)、および最も好ましくは−NHCH3、(6)−N(アルキル)2(ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される)、好ましくは−N((C1〜C6)アルキル)2(ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される)、および最も好ましくは−N(CH3)2または(7)S(アルキル)、好ましくは−S((C1〜C6)アルキル)、および最も好ましくは−SCH3から独立に選択される1つ以上(例えば、1個、2個または3個)の置換基で置換され;
アルキレン:−(CH2)q−基を表し、ここで、qは1〜20、一般的には1〜6およびより通常には1〜4であり、必要に応じて、前記アルキレン基中の1つ以上(例えば、1〜3または1〜2)の水素原子は、同じかまたは異なるアルキル基(好ましくは−(C1〜C6)アルキル、最も好ましくは−(C1〜C3)アルキル、より好ましくは−(C1〜C2)アルキル)で置換され得、その結果、このアルキレン基全体における炭素の全数が、2〜20であり、また前記アルキレン基が、必要に応じて、(1)ハロ;(2)−OH;(3)−O(アルキル)、好ましくは−O((C1〜C6)アルキル)、および最も好ましくは−OCH3;(4)−NH2;(5)−NH(アルキル)、好ましくは−NH((C1〜C6)アルキル)、および最も好ましくは−NHCH3;(6)−N(アルキル)2(ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される)、好ましくは−N((C1〜C6)アルキル)2(ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される)、および最も好ましくは−N(CH3)2;ならびに(7)−S(アルキル)、好ましくは−S((C1〜C6)アルキル)、最も好ましくは−SCH3からなる群から独立に選択される1つ以上(例えば、1〜3個)の置換基で置換され得;
ar:以下で規定されるアリールを表し;
アルキル(アリールアルキル):以下に規定されるようなアルキル基と結合した、上記で規定されるようなアリール基を表し、ここで、前記アルキル基は、分子(例えば、請求した本発明の化合物、または本発明の化合物に対する中間体)に結合され;
アリール:6個〜15個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの芳香族環(例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル)を有する炭素環式基を表し、この炭素環式基の利用できる置換可能な全ての炭素原子は、結合可能点;前記炭素環式基は、必要に応じて、(1)ハロ、(2)アルキル(好ましくは−(C1〜C6)アルキル)、(3)ヒドロキシ、(4)アルコキシ(好ましくは、−(C1〜C6)アルコキシ)、(5)−CN、(6)−CF3、(7)アミノ(−NH2)、(8)アルキルアミノ、(9)ジアルキルアミノ(ここで、各々のアルキルは、独立に選択される)、(10)アリール(例えば、フェニル)(ただし、このアリール基が、必要に応じて1つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない)、(11)アラルコキシ(ただし、この前記アラルコキシ(すなわち、アリールアルコキシ)基のアリール部分が、必要に応じて1つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない)、(12)アリールオキシ(例えば、フェノキシ)(この前記アリールオキシ基のアリール部分が、必要に応じて1つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない)、(13)−S(O)0〜2−アリール(この前記−S(O)0〜2−基のアリール部分が、必要に応じて1つ以上のアリール基で置換される場合、これら後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されないと規定される)、(14)−COOR11または(15)−NO2;ここで前記R11は、H、アルキル、アリール(ただし、前記アリール部分が、必要に応じてアリールを含む1つ以上の基で置換される場合、これら後者のアリールを含む基は、アリールを含む基でさらに置換されない)、またはアラルキル(例えば、ベンジル)(前記アラルキル基の前記アリール部分が、必要に応じて1つ以上のアリールを含む基で置換される場合、これら後者のアリールを含む基は、アリールを含む基でさらに置換されない)、から独立に選択される1つ以上(例えば、1〜3個)の置換基で置換され;好ましくは前記の任意の置換基は、ハロゲン、CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−OCF3、−NH2または−CNから独立に選択され;
シクロアルキル:3〜10個の炭素原子、および通常は3〜8個の炭素原子の環状アルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、必要に応じて、(1)ハロゲン、(2)−OH、(3)−O(アルキル)、好ましくは−O(C1〜C6)アルキル、そして最も好ましくは−OCH3、(4)−NH2、(5)−NH(アルキル)、好ましくは−NH((C1〜C6)アルキル)、そして最も好ましくは−NHCH3、(6)−N(アルキル)2(ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される)、好ましくは−N((C1〜C6)アルキル)2(ここで、各々のアルキル基は、独立に選択される)、そして最も好ましくは−N(CH3)2、(7)−S(アルキル)、好ましくは−S((C1〜C6)アルキル)、そして最も好ましくは−SCH3、または(8)アルキル、好ましくは−(C1〜C6)アルキルから独立に選択される1つ以上(例えば、1、2または3個)の置換基で置換され;
ハロゲン(ハロ):フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表し;
ヘテロアリール:O、SまたはNから独立に選択される、少なくとも1つ(例えば、1、2または3個)のヘテロ原子を有する単環式基、二環式基または三環式基を表し、前記ヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして芳香族特性を提供するのに十分な数の非局在π電子を有し、この芳香族複素環式基は、好ましくは2〜14個の炭素原子を含み、例えば、トリアゾール、イミダゾール、チエニル、フラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル)またはピリジルN−オキシド(例えば、2−ピリジルN−オキシド、3−ピリジルN−オキシドまたは4−ピリジルN−オキシド))(ここでピリジルN−オキシドは、
ヘテロアラルキル(ヘテロアリールアルキル):上記で規定されるようなアルキル基に結合した、上記で規定されるようなヘテロアリール基を表し、ここで前記アルキル基は、分子(例えば、特許請求した本発明の化合物または本発明の化合物の中間体)に結合され;
ヘテロシクロアルキル:、O、S、または−NR12−から独立に選択される、1つ以上(1、2または3個)のヘテロ原子を有する、上記で記載されるような、シクロアルキル環を表しし、ここで、R12は、H、アルキル,アリール、ヘテロアリール、ar(C1〜C6)アルキル、または、ヘテロar(C1〜C6)アルキルから選択され;
TFA:トリフルロ酢酸を表し;そして
THF:ヘテラヒドロフランを表す。
R1は、1つ以上のR5で置換されるアリールであり、最も好ましくは、1つ以上のR5で置換されるフェニルであり、そしてより好ましくは、1つ以上のハロ原子で置換されるフェニルであり;
nは、0または1であり、mは1または2であり、その結果、m+n=2(すなわち、(i)n=0かつm=2、または(ii)n=1かつm=1)となり、、最も好ましくは、n=0かつm=2であり;
pは0または1であり、そしてp=1のとき、R4はハロであり;そして
R2は、−X(CO)Y−または−(CR3 2)1〜4X(CO)Yである。
R1は、1つ以上のR5基で置換されるアリールであり、より好ましくは1つ以上のR5基で置換されるフェニルであり、そしてより一層好ましくは1つ以上のハロ原子で置換されるフェニルであり;
nは、0または1であり、そしてmは、1または2であり、その結果、m+n=2(すなわち、(i)n=0かつm=2、または(ii)n=1かつm=1)となり、最も好ましくは、n=0かつm=2であり;
pは0または1であり、そしてp=1のとき、R4はハロであり;
R2は、−X(CO)Y−または−(CR3 2)1〜4X(CO)Yであり;
Xは、−O−であり;そして
Yは、−NR6R7である。
R1は、1つ以上のR5基で置換されるアリールであり、より一層好ましくは1つ以上のR5基で置換されるフェニルであり、そしてさらにより一層好ましくは1つ以上のハロ原子で置換されるフェニルであり;
nは、0または1であり、そしてmは、1または2であり、その結果、m+n=2(すなわち、(i)n=0かつm=2、または(ii)n=1かつm=1)となり、最も好ましくは、n=0かつm=2であり;
pは0または1であり、そしてp=1のとき、R4はハロであり;
R2は、−X(CO)Y−または−(CR3 2)1〜4X(CO)Yであり;
Xは、−O−であり;
Yは、−NR6R7であり;そして
R6およびR7は、H、メチル、エチル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−アリール(C1〜C6)アルキル、4−ピリジルメチル、
勾配方法(Gradient Method):
時間(分) %B 濃度
0 10
5 95
7 95
7.5 10
9 停止
((3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−カルバミン酸1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イルメチルエステルの調製)
(工程1)
異性体B:[α]D=+186.31°(c=5.01 mg/ml、CH3Cl)。
酢酸(180mL)中、2−メチル−7−フルオロキノリン(26.9g;0.17mol)の溶液に、酢酸ナトリウム(93g;0.68mol)を添加し、次いで臭素(26.3mL;0.51mol)を添加した。この反応物を90℃で1時間加熱し、次いで濃縮した。この残渣を、水で洗浄し、DCMに溶解し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して59.0g(88%)のオレンジ色の固体を得た。
工程1の生成物(78.8g;0.2mol)および硫酸(600mL)の溶液を、100℃で3日間加熱し、次いで氷上に注いだ。この混合物を、水酸化アンモニウムで、pH>10まで希釈し、このpHを、続いて85%リン酸水溶液で4に調整し、そしてこの溶液をDCMおよびEtOAcで抽出し、Na2SO4での乾燥および濃縮後に、30.0g(79%)の酸を得た。
無水MeOH(300mL)中の工程2の生成物(30.0g;0.16mol)の溶液に、塩化チオニル(25mL;0.32mol)を添加し、そしてこの反応物を、還流下で2時間撹拌した。濃縮後、この残渣を、1N NaOH水溶液にとり、そしてDCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:2で溶出)によって精製し、油として11g(40%)のエステルを得た。
無水メタノール(100mL)中の工程3の生成物(11.0g;54mmol)および酸化白金(1.2g)の溶液を、大気圧で30分間水素化し、セライトでの濾過および濃縮後、油として11.7g(100%)のアミノエステルを得た。
−78℃にて、無水THF(150mL)中の工程4の生成物(8.0g;38mmol)の溶液に、THF中1Nの水素化リチウムアルミニウム(115mL;115mmol)を添加し、そしてこの反応物を、室温まで温め、2時間撹拌した。この混合物を、EtOAcでクエンチし、1N NaOHおよびDCMで希釈し、セライトで濾過し、DCMで抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒の濃縮後、6.8gのアミノアルコール(100%)を得た。
DEC(60mL)中の工程5の生成物(6.8g;37.7mmol)、トリエチルアミン(6.3mL;45.2mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(6.3g;41.5mmol)の溶液を、60℃で一晩撹拌した。濃縮後、この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1で溶出)によって精製し、油として10.6g(96%)のアミンを得た。
−78℃にて、無水THF(100mL)中の工程6の生成物(10.6g;36.0mmol)の溶液に、ヘキサン中2.5Nのn−ブチルリチウム(15.8mL;39.6mmol)を添加し、次いで無水THF(20mL)中の4−クロロベンゼンスルホニルフルオリド(8.4g;43.2mmol)をゆっくりと添加した。この反応物を、−78℃で30分間撹拌し、そして室温まで一晩温めた。溶媒の濃縮後に得た残渣を、DCMおよび水で希釈し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5〜DCM/EtOAc 95:5で溶出)によって精製し、17.1g(100%)のO−保護スルホンアミドを得た。
無水THF(100mL)中、工程7の生成物(17.1g;36mmol)およびTHF中1Nのテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(54.6mL;54.6mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒の濃縮後、この残渣を、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:2〜1:1で溶出)によって精製し、油として9.6g(75%)のスルホンアミドアルコールを得た。
無水THF(7mL)中の工程8の生成物(0.5g;1.44mmol)の溶液に、パラ−ニトロフェニルクロロホルメート(0.32g;1.55mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(0.22mL;1.55mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、DCMに溶解し、そして氷冷5%クエン酸水溶液で洗浄した。溶媒の濃縮後、この残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:2〜EtOAcで溶出)によって精製し、油として700mg(95%)のカーボネートを得た。
合成の最終段階において4−ピペリジノピペリジンを使用して、実施例1の工程6に記載のように、工程9の生成物(40mg)を表題化合物(式98)に転換した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 7:3で溶出)による精製後、14.7mgの生成物を得た:
(式99の化合物の調製)
式99の化合物を、最終段階において4−ピペリジノピペリジンの代りにN,N’−ジメチル−4−アミノピペリジンを使用したことを除いて、上記の式98の化合物の調製と同様に調製した。LC−MS(ESl),m/e 510(M+)。
DCM(10ml)中の実施例98、工程8の生成物(0.5g;1.4mmol)の溶液に、Dess−Martinペリヨージナン(periodinane)(0.72g;1.7mmol)を添加し、次いで炭酸水素ナトリウム(150mg)および水2滴を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、Et2O(20mL)、飽和NaHCO3およびチオ亜硫酸ナトリウム(2.0g)で20分間クエンチした。この反応物を、Et2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して411mg(83%)のアルデヒドを得た。
0℃にて、無水THF(8mL)中の工程1のアルデヒド生成物(411mg;1.15mmol)の溶液に、Et2O中3Nのメチルマグネシウムブロミド溶液(0.61mL;1.84mmol)を添加し、この反応物を、室温まで2時間温めた。この混合物を、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、DCMで抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒の濃縮後、この残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7:3で溶出)によって精製し、ジアステレオマーのおよそ2:1の混合物として、油として、286mg(68%)のアルコールを得た。
無水THF(3mL)中の工程2のアルコール生成物(286mg;0.77mmol)の溶液に、パラ−ニトロフェニルクロロホルメート(342mg;1.7mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(0.4mL;1.7mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩還流において撹拌した。この混合物を濃縮し、DCMに溶解し、そして氷冷5%クエン酸水溶液で洗浄した。溶媒の濃縮後、この残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCMで溶出)によって精製し、ジアステレオマーのおよそ2:1の混合物として、油として430mg(100%)のカーボネートを得た。
合成の最終段階において4−ピペリジノピペリジンを使用して、実施例1の工程6に従って、工程3の生成物(87mg)を、表題化合物に転換した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン/イソプロピルアルコール 1:1で溶出)による精製後、ジアステレオマーのおよそ2:1の混合物として、13.1mgの生成物を得た:HRMS(MH+)564.2091。
γセクレターゼ活性を、Zhangら(Biochemistry,40(16),5049−5055,2001)により記載されるように決定した。活性を、パーセント阻害または酵素活性の50%阻害を生じる化合物濃度のいずれかとして表す。
抗体W02、G2−10、およびG2−11を、Konrad Beyreuther博士(University of Heidelberg,Heidelberg,Germany)から入手した。W02は、Aβペプチドの残基5〜8を認識し、一方、G2−10およびG2−11は、それぞれAβ 40およびAβ 42の特定のC末端構造を認識する。ビオチン−4G8を、Senetec(St.Louis,MO)から購入した。この研究に使用した全ての組織培養試薬は、特に明記されないかぎり、Life Technologies,Inc.からであった。ペプスタチンAは、Roche Molecular Biochemicalsから購入し;DFK167は、Enzyme Systems Products(Livermore,CA)からであった。
構築物SPC99−Lon(これは、London変異を有するAPPの最初の18残基およびC末端の99アミノ酸を含む)が、記載されている(Zhang,L.,Song,L.,およびParker,E.(1999)J.Biol.Chem.274,8966−8972)。膜への挿入において、17アミノ酸のシグナルペプチドは、プロセシングされ、AβのN末端にさらなるロイシンを残す。SPC99−lonを、pcDNA4/TOベクター(Invitrogen)にクローニングし、pcDNA6/TRが安定にトランスフェクトされた293細胞(これは、T−RExシステム(Invitrogen)中で提供される)にトランスフェクトした。このトランスフェクトされた細胞を、10%ウシ胎児血清、100単位/mLペニシリン、100g/mLストレプトマイシン、250g/mLゼオシンおよび5g/mLブラスチシジン(Invitrogen)を補充されたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で選択した。0.1g/mLテトラサイクリンでC99発現を16〜20時間誘導することによって、A産生について、コロニーをスクリーニングし、サンドウィッチ免疫アッセイで馴化培地を分析した(下記を参照のこと)。クローンの1つ(pTRE.15と表される)を、これらの研究において使用した。
細胞におけるC99発現を、0.1g/mLテトラサイクリンで20時間誘導した。この細胞を、収集する前に、1M ホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)および1M ブレフェルジン(brefeldin)A(BFA)で5〜6時間37℃で前処理した。この細胞を、冷リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、そして20mM Hepes(pH7.5)、250mMスクロース、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTAおよびComplete protease inhibitor tablet(Roche Molecular Biochemicals)を含む緩衝液A中で収集した。細胞ペレットを、液体窒素中で急速凍結(flash−freeze)し、使用前に−70℃で保存した。
γセクレターゼ活性を測定するために、膜を、20mM Hepes(pH7.0)および2mM EDTAを含む50Lの緩衝液中で37℃にて1時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、Aβ 40およびAβ 42を、電気化学発光(electrochemiluminescence)(ECL)ベースの免疫アッセイを使用して測定した。Aβ 40を、TAG−G2−10およびビオチン−W02の抗体の対で同定し、一方、Aβ 42を、TAG−G2−11およびビオチン−4G8の抗体の対で同定した。このECLシグナルを、ECL−M8器具(IGEN International,Inc.)を製造業者の指示書に従って使用して測定した。表したデータは、各実験における二連または三連の測定の平均であった。記載したγセクレターゼ活性の特性を、5つより多くの独立した膜調製物を使用して確認した。
Claims (15)
- 以下の式
(A)R1は以下から選択され:
(1)置換されていないアリール;
(2)1個、2個または3個のR5基で置換されたアリール;
(3)ヘテロアリール;または
(4)1個、2個または3個のR5基で置換されたヘテロアリール;
(B)R2は以下から選択され:
(1)−X(CO)Y;
(2)−(CR3)1〜4X(CO)Y;または
(3)R1に対するいずれかの基であって、ここでR 1 が(A)の(2)であり、R 5 が(F)の(10)である基;
(C)各R3は、独立して以下から選択され:
(1)H、または
(2)アルキル;
(D)各R3Aは独立して以下から選択され:
(1)H;または
(2)アルキル;
(E)R4は、独立して以下から選択され:
(1)ハロゲン;
(2)−CF3;
(3)−OH;
(4)−Oアルキル;
(5)−OCF3;
(6)−CN;
(7)−NH2;
(8)−CO2アルキル;
(9)−CONR6R7;
(10)−アルキレン−NR6R7;
(11)−NR6COアルキル;
(12)−NR6COアリール;
(13)−NR6COヘテロアリール;または
(14)−NR6CONR6R7;
(F)R5は、独立して以下から選択され:
(1)ハロゲン;
(2)−CF3;
(3)−OH;
(4)−Oアルキル;
(5)−OCF3;
(6)−CN;
(7)−NH2;
(8)−CO2アルキル;
(9)−CONR6R7;
(10)アルキレン−NR6R7;
(11)−NR6COアルキル;
(12)−NR6COアリール;
(13)−NR6COヘテロアリール;
(14)−NR6CONR6R7;
(G)Xは以下から選択され:
(1)−O−;
(2)−NH;
(3)−N−アルキル;あるいは
(H)Yは以下から選択され:
(1)−NR6R7;または
(2)−N(R3)(CH2)2〜6NR6R7;
(I)R6およびR7は、独立して以下から選択され:
(1)H;
(2)アルキル;
(3)シクロアルキル;
(4)−アリールアルキル;
(5)−ヘテロアリールアルキル;
(6)
(7)
(1)アルキル;または
(2)1〜4個のヒドロキシ基で置換されたアルキル;
(L)各R9は、独立して以下から選択され:
(1)H;
(2)アルキル;
(3)1〜4個のヒドロキシ基で置換されたアルキル;
(4)シクロアルキル;
(5)1〜4個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル;
(6)−アリールアルキル;
(7)−ヘテロアリールアルキル;
(8)−COOアルキル;または
(9)R1に対するいずれかの基;
(M)各R10は、独立して以下から選択され:
(1)H;または
(2)アルキル;
(N)nは0または1であり、そしてmは1または2であり、その結果、m+nは2であり;
(O)pは0〜4であり;
(P)rは0〜4であり;
(Q)sは0〜3であり;そして
(R)ただし、式1.0の化合物は以下を含まない:
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
(A)R1は、1つ以上のR5基で置換されたアリールであり;
(B)pは0または1であり、そしてpが1の場合、R4はハロであり;そして
(C)R2は−X(CO)Yまたは−(CR3 2)1〜4X(CO)Yである、
化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、ここで:
(A)R1は、1つ以上のR5基で置換されたフェニルであり;そして
(B)nは0であり、そしてmは2である、
化合物。 - R1が1つ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であり、ここで:
(A)R1は、1つ以上のR5基で置換されたアリールであり;
(B)nは0または1であり、そしてmは1または2であり、その結果m+nは2であり;
(C)pは0または1であり、そしてpが1の場合、R4はハロであり;
(D)R2は−X(CO)Yまたは−(CR3 2)1〜4X(CO)Yであり;
(E)XはOであり;
(F)Yは−NR6R7であり;そして
(G)R6およびR7は、独立して以下から選択され:H、メチル、エチル−(C3〜C8)シクロアルキル、−アリール(C1〜C6)アルキル、4−ピリジルメチル、
(H)R6およびR7は、これらと結合する窒素原子と一緒になって、以下から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する:
- R1が1つ以上のハロ原子で置換されたフェニルである、請求項6に記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項8に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1つの請求項9に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- γセクレターゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項8の化合物を含有する組成物。
- 神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項8の化合物を含有する組成物。
- βアミロイドタンパク質の沈着を阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項8の化合物を含有する組成物。
- アルツハイマー病を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項8の化合物を含有する組成物。
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EP2485920B1 (en) | 2009-10-08 | 2016-04-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
US8557826B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions, and their use |
US8563543B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
TWI535445B (zh) | 2010-01-12 | 2016-06-01 | 安可美德藥物股份有限公司 | Wnt拮抗劑及治療和篩選方法 |
WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
KR101790806B1 (ko) | 2010-03-10 | 2017-11-20 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 사이클라제(qc, ec 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제 |
JP2013530929A (ja) | 2010-04-01 | 2013-08-01 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | frizzled結合剤およびその使用 |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
JP5275315B2 (ja) * | 2010-10-01 | 2013-08-28 | 学校法人近畿大学 | 新規化合物及びβ−セクレターゼ阻害剤 |
EP2638014B1 (en) | 2010-11-08 | 2017-01-04 | Lycera Corporation | N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
WO2012138590A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
EP2694489B1 (en) | 2011-04-07 | 2017-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
MX2014002113A (es) | 2011-08-22 | 2014-04-25 | Merck Sharp & Dohme | Iminotiazinas sustituidas en 2-espiro y sus mono y bioxidos como inhibidores de enzima de disociacion de proteina precursora amiloide del sitio beta, composiciones, y su uso. |
US9629891B2 (en) | 2011-10-17 | 2017-04-25 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Products and methods for aortic abdominal aneurysm |
CA2871514C (en) | 2012-05-08 | 2020-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of ror.gamma.activity and the treatment of disease |
EP2847198B1 (en) | 2012-05-08 | 2016-12-14 | Lycera Corporation | Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease |
CA2887711A1 (en) | 2012-10-23 | 2014-05-01 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neuroendocrine tumors using wnt pathway-binding agents |
US9359444B2 (en) | 2013-02-04 | 2016-06-07 | Oncomed Pharmaceuticals Inc. | Methods and monitoring of treatment with a Wnt pathway inhibitor |
US9168300B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-27 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | MET-binding agents and uses thereof |
US9783511B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-10-10 | Lycera Corporation | Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease |
WO2015095795A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
WO2015095788A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
AU2015222917A1 (en) | 2014-02-27 | 2016-09-15 | Lycera Corporation | Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods |
EP3209641A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-06-06 | Lycera Corporation | Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease |
AU2015256190B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-08-15 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease |
CN104027810B (zh) * | 2014-06-30 | 2016-02-10 | 王涛 | 一种构建先天性肝内胆管发育不良综合征动物模型的方法 |
US10221142B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof |
AU2016257997A1 (en) | 2015-05-05 | 2017-11-09 | Lycera Corporation | Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease |
CN107980042B (zh) | 2015-06-11 | 2021-10-08 | 莱斯拉公司 | 用作RORγ激动剂和用于治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物 |
MX2018005004A (es) | 2015-10-27 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de indazol substituidos como inhibidores de rorgammat y sus usos. |
EP3368535B1 (en) | 2015-10-27 | 2020-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof |
US10344000B2 (en) | 2015-10-27 | 2019-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof |
DK3461819T3 (da) | 2017-09-29 | 2020-08-10 | Probiodrug Ag | Inhibitorer af glutaminylcyklase |
US20210290633A1 (en) | 2018-07-19 | 2021-09-23 | INSERM (Insstitut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination for treating cancer |
EP4244391A1 (en) | 2020-11-16 | 2023-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1328176A (fr) * | 1962-07-06 | 1963-05-24 | Monsanto Chemicals | Procédé de préparation de dérivés des hydroquinoléines |
JPS556321A (en) * | 1978-06-27 | 1980-01-17 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Color photographic material |
JPS6395447A (ja) * | 1986-10-11 | 1988-04-26 | Konica Corp | 色素画像の光堅牢性が改良されたハロゲン化銀写真感光材料 |
NZ509439A (en) * | 1998-07-30 | 2002-10-25 | Warner Lambert Co | Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
CN1348442A (zh) | 1999-02-26 | 2002-05-08 | 默克公司 | 新的磺胺化合物及其应用 |
IL138686A0 (en) * | 1999-10-01 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
CA2387493A1 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Lorin Andrew Thompson | Amino lactam sulfonamides as inhibitors of a.beta. protein production |
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