EA002971B1 - Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения - Google Patents

Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA002971B1
EA002971B1 EA200000628A EA200000628A EA002971B1 EA 002971 B1 EA002971 B1 EA 002971B1 EA 200000628 A EA200000628 A EA 200000628A EA 200000628 A EA200000628 A EA 200000628A EA 002971 B1 EA002971 B1 EA 002971B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amino
propyl
alkyl
carbonyl
Prior art date
Application number
EA200000628A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000628A1 (ru
Inventor
Майкл Джонатан Фрэй
Роджер Питер Дикинсон
Кевин Нейл Дэк
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9800510.1A external-priority patent/GB9800510D0/en
Priority claimed from GBGB9811843.3A external-priority patent/GB9811843D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200000628A1 publication Critical patent/EA200000628A1/ru
Publication of EA002971B1 publication Critical patent/EA002971B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты любых из них, где заместители имеют значения, определенные в описании, полезны в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (ММР).

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют металлопротеазы матрикса (ММР), в частности, ММР-3, ММР-12 и ММР-13. Поэтому они полензны для лечения млекопитающих, страдающих состояниями, которые могут быть облегчены путем ингибирования ММР, в частности ММР-3, ММР-12 и ММР-13.
ММР составляют семейство структурно схожих цинксодержащих металлопротеаз, которые участвуют в ремоделировании, репарации и деградации белков внеклеточного матрикса, как части нормальных физиологических процессов, так и патологических состояний. Поскольку ММР обладают высоким деструктивным потенциалом, они, обычно, подчиняются строгой регуляции, и недостаточная регуляция ММР играет определенную роль как компонент ряда физиологических состояний. Примерами состояний, в которых ММР, очевидно, играют важную роль, являются восстановление костной ткани, имплантация эмбриона в матке, инфильтрация иммунных клеток в участки воспаления, овуляция, сперматогенез, ремоделирование ткани в процессах репарации ран и дифференцировки органов, таких как при венозных и диабетических язвах, пролежнях, язве толстой кишки, например, язвенном колите и болезни Крона, язве двенадцатиперстной кишки, фиброзе, локальной инвазии опухолей в близлежащие области, метастатическом распространении опухолевых клеток из первичных участков во вторичные участки локализации и деструкции ткани при артритах, кожных расстройствах, таких как врожденный дистрофический буллезный эпидермолиз, герпетиформный дерматит или состояния, вызываемые или осложняемые эмболическими явлениями, такие как хронические или острые инфаркты сердца или головного мозга.
Состояниями, в которых участвуют ММР3 и ММР-13, являются деструкция тканей, такая как при венозных и диабетических язвах, пролежни, язвы толстой кишки, например, язвенном колите и болезни Крона, язве двенадцатиперстной кишки, и деструкции ткани при артритах, кожных болезнях, таких как врожденный дистрофический буллезный эпидермолиз, герпетиформный дерматит, или состояния, вызываемые или осложняемые эмболическими явлениями, такими как хронические или острые инфаркты сердца или головного мозга.
Другой важной функцией ММР является активация других ферментов, включая другие ММР, путем отщепления продоменов от их протеазных доменов. Таким образом, некоторые ММР действуют как регуляторы активности других ММР, так, что сверхпродуцирование одной ММР может привести к избыточному протеолизу внеклеточного матрикса другими ММР.
Избыточное продуцирование ММР-3, как полагают, ответственно за патологическое разрушение тканей, которое лежит в основе ряда заболеваний и состояний. Например, ММР-3 была обнаружена в синовиальном слое и в хрящах у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, что указывает на то, что ММР-3 участвует в разрушении суставов, вызываемых этими заболеваниями (см. К.Ь.81гит, С.Е Βτίηкетйой; Вюсйеткйу, 1989, 28, 8691; Ζ. Сии)аδιηίΐΐι. Н. №дакке, ТЕ. \оеккпег, Вюсйет. 1.1989, 258, 115). Полагают также, что ММР-13 играет важную роль в патологии остеоартрита и ревматоидного артрита (М.8!ай1е-Васкбай1е, В.8апбйеб1, К. Вгисе, А. Ьшбай1, М.С. Шпене/, ТА.Уеда, С.Ьорех Θίίη, ЬаЬ. 1пуей., 1997, 76, 717-28; О. ЬШбу, Υ.Τ. Копйшеп, Т. 8огка, Υ. ИШд, 8. 8ап1ау1Па, А. Серошк, С. йоре/ ОПп, АтШтШк Вйеит. 1997, 40, 1391-9).
Сверхпродуцирование ММР-3 считается также ответственным, главным образом, за повреждение тканей и появление хронических ран, таких как венозные и диабетические язвы и пролежни. (См. М. Уаа1ашо, М. \ескто!й, Р. Риоаккашеп, 1. Кеге, Р. 8аатшеп, 1. йаийатап1а, и.К. 8аапа1йо-Кете, Βτίΐ. 1. ИегшаШкду, 1996, 135, 52-59).
В процессе заживления нормальных и хронических ран ММР-1 экспрессируется мигрирующими кератиноцитами по краям ран (и.К. 8аапа1йо-Кете, 8.О. Коуаск, А.Р. Репйапб, 1. Сйп. Шуей., 1993, 92, 2858-66). Это позволяет предположить, что ММР-1 необходим для Ш уйто-миграции кератиноцитов на коллагеновый матрикс типа I, и полностью ингибируется в присутствии неселективного ингибитора ММР, 8С44463 (Щ4-гидрокси)-Ы1-[(18)-2-(4-метокси фенил)метил-1 -((1В)-метиламино)карбонил)] (2В)-2-(2-метилпропил)бутандиамид) (В. К. Р11сйег, ТА. ИитШ, В.И.8ибЬеск, 8.М. Кгапе, Н.С. \\'е1дик, \.С. Рагкк, Э.Се11. Вю1., 1997, 137, 1-13). Миграция кератиноцитов ш уйуо является существенной для эффективного заживления ран.
ММР-2 и ММР-9, по-видимому, играют важную роль при заживлении ран во время продолжительной фазы ремоделирования и в начале реэпителизации, соответственно (М.8. Агдеп, Втй. 1. ИегтаШкду, 1994, 131, 634-40; Т. 8а1о, М. Макапеп, М. Ку1ташет1, ЬаЬ. Шуей., 1994, 70, 176-82). Сильный неселективный ингибитор ММР, ВВ94 ((28,3В)-5-метил-3-{[(18)-1(метилкарбамоил)-2-фенилэтил]карбамоил}-2[(2-тиенилтио)метил]гексаногидроксамовая кислота, батимастат) ингибирует инвазию эндотелиальных клеток основной мембраны, ингибируя тем самым ангиогенез (С. ТатЬо1еШ, А. СагоГа1о, Ό. Ве1ой1, Т. ЭгнЫк, Р. ВоткоШ, Е. 8сагхлапй Р.Э. Вготеп, В. С1ауа//1, 1. Νη11. Сапсег 1пй., 1995, 87, 293-8). Существует свидетельство того, что этот процесс требует участия активной ММР-2 и/или ММР-9.
Таким образом, следует ожидать, что неселективные ингибиторы ММР, которые ингибируют ММР-1, и/или ММР-2, и/или ММР-9, будут ухудшать заживление ран. Как описано выше, ММР-14 ответственна за активацию ММР-2, а следовательно, ингибирование ММР-14 может также может приводить к ухудшению заживления ран.
Считают также, что продуцирование ММР-3 вовлечено в повреждение тканей в состояниях, при которых происходит изъязвление толстой кишки (например, при язвенном колите и болезни Крона, см. 8.Ь. Реибег, 8.Р. Т1ск1е, Л.Т ОосЬейу, Ό. Но\\зе. КС. Аа!Ьеи, Т.Т. МасОоиа1б, 1. 1шшипо1., 1997, 158, 1582; СЭ.БаПеу, В.М.НетЬгу, А. А1ехаибег, М.Н. Ιτνίη§, М.Е. Стаи!, С.А. 8Ьий1етеот1Ь, 1. С1ш. Ра!Ьо1., 1994, 47, 113-6) или двенадцатиперстной кишки (см., и.К. 8аапа1Ьо-Кете, М. Уаа1ашо, Р. Риоаккашеи, К. А1го1а, А.С. Раткк, М.Ь. Катр1ашеи-Ешб5Ьетд, Ат. 1. Ра!Ьо1., 1996, 148, 519-26). Вероятно также, что при этих состояниях, присутствие ММР1 и ММР-2 необходимо на стадии заживления. Селективный ингибитор ММР-3 должен быть более эффективен, чем неселективный ингибитор.
ММР-3 играет также определенную роль при кожных заболеваниях, таких как врожденный дистрофический буллезный эпидермолиз (Т. 8а!о, К. Ыотига, I. НакЫто!о, АгсЬ. Оегта!о1. Век., 1995, 287, 428) и герпетиформный дерматит (К. А1го1а, М. Уа1аато, Т. Веииа1а, и.К. 8аапа1Ьо-Кете, 1. ЕкеЧ. Петта!о1оду, 1995, 105, 184-9).
Разрушение атеросклеротических бляшек под действием ММР-3 может приводить к инфаркту сердца или головного мозга (Г.МасЬ е! а1., Спси1айои, 1997, 96, 396-9). Таким образом, ингибиторы ММР-3 могут найти применение для лечения состояний, вызванных или осложненных эмболическими явлениями, такими как хронические или острые инфаркты сердца или головного мозга.
Считают, что ММР-12 (макрофаговая эластаза) способствует патологии атеросклероза, язв желудочно-кишечного тракта и эмфиземы. Так, например, на модели кроликов с развитием атеросклероза, ММР-12 в больших количествах экспрессируется макрофаговыми пенистыми клетками (8. Ма!кито!о е! а1., Ат.Г Ра!Ьо1., 1998, 153, 109). ММР-12 также обильно экспрессируется поблизости от участка отторжения эпителия слизистой при язвах желудочнокишечного тракта человека, таких, которые обычно наблюдаются у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона (М. Уаа1ато е! а1., Ат. 1. Ра11юГ 1998, 152, 1005). Считают, что ММР-12 играет важную роль в прогрессировании разрушения легких сигаретным дымом. В мышиной модели эмфиземы, индуцированной сигаретным дымом, мыши, у которых отсутствовал ген ММР-12, обнаруживали резистент ность к развитию этого состояния, тогда как мыши дикого типа страдают от значительных повреждений легких (Κ..Ό. Наи!атак1 е! а1., 8аеисе, 1997, 277, 2002).
Для обзора последних работ, посвященных ММР, см. ΖηκΚ е! а1., Сштеи! Рйагтасеийса1 Эекщц 1996, 2, 624-661; Вескей, Ехр. Орш. ТЬег. Ра!еи!к, 1996, 6, 1305-1315; и Вескей е! а1., Эгид ^^5соνе^у Тобау, νо1 1 (№ 1), 1996, 16-26.
Альтернативные названия для различных ММР и субстратов, на которых они действуют, представлены в нижеприведенной таблице ^аск е! а1., см. выше).
Фермент Другие названия Предпочтительные субстраты
ММР-1 Коллагеназа-1, кишечная коллагеназа Коллагены 1,11,111,У11,Х, желатины
ММР-2 Желатиназа А, 72 кДа-желатиназа Желатины, коллагены IV, V, VII, X, эластин, фибронектин; активируют про-ММР-13
ММР-3 Стромелизин-1 Протеогликаны, ламинин, фибронектин, желатины,
ММР-7 Насос, Мартилизин Протеогликаны, ламинин, фибронектин, желатины, коллаген IV, эластин; активируют проММР-1 и -2
ММР-8 Коллагеназа-2, нейтрофильная коллагеназа Коллагены I, II, III
ММР-9 Желатиназа В, 92 кДа-желатиназа Желатины, коллагены IV, V, эластин
ММР-12 Макрофаговая металлоэластаза Эластин, коллаген IV, фибронектин, активируют про-ММР-2 и 3
ММР-13 Коллагеназа-3 Коллагены I, II, III, желатины
ММР-14 МТ-ММР-1 Активируют про-ММР-2 и 13, желатины
ММР-15 МТ-ММР-2 неизвестны
ММР-16 МТ-ММР-3 Активируют про-ММР-2
ММР-17 МТ-ММР-4 неизвестны
В ряде публикаций, включая некоторые из публикаций, упомянутых в приведенных выше обзорах, описаны соединения общей формулы, приведенной ниже, как ингибиторы ММР.
А О Р/
ΟΕΝΜΜΡ где А обозначает альфа-группу, а ХСО обозначает связывающуюся с цинком группу, такую как, группа карбоновой кислоты и гидроксамовой кислоты.
В вышеупомянутом обзоре Вескей и др. указывается, что в положении Р2' может присутствовать огромный ряд групп, не оказывающих значительного воздействия на поведение этих соединений.
В публикациях международных патентных заявок № АО 96/33165 и АО 96/33161 (ВиИзЬ Вю1ес11 РЬаттасеийса1 Ь!б.), в основном, описаны соединения формулы СЕКММР, указан ной выше, в которой, ш1ег айа, Ρΐ' представляет необязательно замещенный фенил(С1-6) алкил, а Р3' представляет группу СНВхВУ, где Вх и Ву представляют необязательно замещенные фенильные или гетероарильные кольца. Указывается, что эти соединения являются селективными ингибиторами по отношению к ММР-3 и ММР-7, по сравнению с коллагеназой фибробластов человека (ММР-1) и 72 кДа-желатиназой (ММР-2).
В публикации международной патентной заявки \νϋ 96/16027 (8уп1ех 1пс. апб Адоигоп Рйагшасеийса1 1пс.) описаны ингибиторы ММР общей формулы ΟΕΝΜΜΡ, указанной выше, в которой СОХ обозначает СО2Н и ί,ΌΝΗΟΗ. Р1' обозначает группу В2Х, которая включает необязательно замещенный арил(С0-4-алкилен), и Р3' обозначает (СН2)РВ7, где р равно 0-4 при условии, что, когда р не равно 0, тогда В2х представляет бифенилалкил; а В7 представляет арил или гетероарил. Указывается, что соединения, в которых р равно 0, 2 или 3, являются предпочтительными, а соединения, в которых р равно 0, а СОХ представляет СО2Н или ΕΌΝΗΟΗ, являются предпочтительными для ингибирования матрилизина (т.е. ММР-7).
Группой Адоигоп (2пб νίο^ι· СопГегепсе оп Меб1са1 апб Вюогдашс Сйешщйу, 81еашЬоа1 8ргшдк, Со1огабо, И8А, 1апиагу 1997) описан ряд соединений общей формулы ΟΕΝΜΜΡ' из вышеупомянутой публикации νΟ 96/16027, например, в которых Х обозначает ОН, Р1' обозначает необязательно 4'-замещенную биарилпропильную группу, Ρ2' обозначает изобутил, а Р3' обозначает 4-метоксикарбонилфенил. Сообщается, что такие соединения обладают плохой до умеренной ММР-3/ММР-2-селективностью. Было обнаружено, что использование альфазаместителя и замены 4-метоксикарбонилфенильной группы 4-метилтиофенильной группой значительно усиливает ММР-3/ММР-2селективность.
В обзоре ВескеП и др. (см. выше) также упоминается соединение Адоигоп (#31 обзора) общей формулы ΟΕΝΜΜΡ, в которой Х обозначает ОН, Р1' обозначает бифенилпропил, Р2' обозначает трет-бутил, и Р3' обозначает 4пиридил. Это соединение имеет почти идентичные значения К1 для ММР-3 и ММР-2, что означает, что оно не является селективным по отношению ММР-3, в сравнении с ММР-2.
В публикации Международной патентной заявки νΟ 95/12603 (8уп1ех) описаны соединения, которые, как указывается, являются ингибиторами ММР-3 и ММР-7, формулы ΟΕΝΜΜΡ, в которой Р3' представляет замещенную фенильную группу, а Ρ1' представляет арилалкил.
Авторами настоящей заявки была обнаружена группа соединений-ингибиторов ММР с хорошей активностью по отношению к ММР-3, ММР-12 и ММР-13, и хорошей селективностью по отношению к ММР-3, по сравнению с другими ММР, такими как, ММР-1, 2, 9 и 14. Для этой группы соединений было установлено, что селективность по отношению к ММР-3 в значительной степени зависит от конкретной комбинации заместителей Ρ1' и Р3', и каких-либо предположений относительно этого эффекта не было сделано ни в одной из вышеупомянутых работ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
и к их фармацевтически приемлемым солям, где В1 представляет Н, ОН, С1-4алкил, С1-4алкокси или С2-4алкенил;
В2 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный фтором, индолилом, имидазолилом, 8О2(С1-4алкил)'ом, С5-7циклоалкилом или необязательно защищенной группой ОН, 8Н, СОЫН2, СО2Н, ΝΗ2 или ΝΗ^=ΝΗ)ΝΗ2; С5-7 циклоалкил, необязательно замещенный С1-6 алкилом; или бензил, необязательно замещенный необязательно защищенным ОН, С1-6 алкокси, бензилокси или бензилтио, где необязательные защитные группы для указанных ОН, 8Н, СОМН2, ΝΗ2 и
ΝΗΤ’(=ΝΗ)ΝΗ; выбирают из С1-6алкила, бензила и С1-6алканоила, и где необязательные защитные группы для указанного СО2Н выбирают из С1-6алкила или бензила;
каждый из В3, В5 и В6 независимо выбирают из Н или Е;
В4 представляет СН3, С1 или Е;
Х представляет НО или НОЯН;
Υ представляет простую связь или О;
Ζ представляет либо группу формулы (а):
К10 где В10 представляет С1-4алкил, С1-4 алкоксиметил, гидрокси (С2-4-алкил), карбокси(С1-4алкил) или (амино или диметиламино)С2-4-алкил, а В11 представляет фенил, нафтил или пиридил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из галогена и метила; либо (Ь)
В14 представляет Н, ОН, СН3 или галоген, Аг представляет группу формулы (с), (б) или (е):
где А представляет N или СК12,
В представляет N или СВ13, при условии, что А и В оба не являются Ν, каждый из Я7 и Я9 независимо представляют Н или Е, каждый из Я8, Я12 и Я13 независимо представляют Н, СЬГ, С1_б-алкил , гидрокси(С1_б алкил), гидрокси (С1.6)алкокси, С1.балкокси(С1_б) алкокси, (амино или диметиламино) С та л кил. ΟΟΝΗ2, ОН, галоген, С1_6алкокси, (С1_6алкокси) метил, пиперазинилкарбонил, пиперидинил, 0(ΝΗ2)=ΝΟΗ или 0(=ΝΗ)ΝΗΟΗ, при условии, что, по меньшей мере, два из Я8, Я12 и Я13 представляют Н.
Алкильные группы, включая алкильные части алкокси-групп и 'алкенильных групп, могут быть прямыми или разветвленными, где это позволяет число атомов углерода.
Галоген означает Е, С1, Вг или I.
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами ММР, а в частности, они являются сильными и селективными ингибиторами ММР-3, с особенно хорошей селективностью по сравнению с ММР-1, 2, 9 и/или 14. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения обладают эффективной ингибирующей активностью в отношении ММР-12 и/или ММР-13.
Предпочтительно, Я1 представляет Н, ОН, С1.4алкил или С1_4алкокси.
Более предпочтительно, Я1 представляет Н, ОН, н-пропил или этокси.
Наиболее предпочтительно, Я1 представляет Н.
Предпочтительно, Я2 представляет С1_6 алкил, необязательно замещенный индолилом, С1_6алкилтио, ЗО2(С1_4алкил)'ом, С5.7циклоалкилом, ОН или ЗН; С5.7циклоалкил, необязательно замещенный С1_6алкилом, либо Я2 представляет бензил.
Более предпочтительно, Я2 представляет С1.6алкил, необязательно замещенный ОН, ЗО2 (С1_4алкил)'ом или С5.7циклоалкилом; циклогексил, необязательно замещенный С1.балкилом, либо Я2 представляет бензил.
Еще более предпочтительно, Я2 представляет циклогексилметил, изопропил, 1-метилциклогексил, трет-бутил, С(СН3)2СО2СН3, бензил или С(СН3)2ОН.
Еще более предпочтительно, Я2 представляет изопропил, трет-бутил или бензил.
Наиболее предпочтительно, Я2 представляет т-бутил.
Предпочтительно, Ζ представляет группу формулы (а) к10 АЙ· где Я10 представляет С1_4алкил, С1_4алкоксиметил или гидрокси-(С2.4-алкил), а Я11 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из галогена и метила;
либо Ζ представляет
Более предпочтительно, Ζ представляет группу формулы (а) к» где Я10 представляет С1_4алкил, С1_4 алкоксиметил или гидрокси(С2.4-алкил), а Я11 представляет фенил, пиридин-4-ил или пиридин-3-ил, либо Ζ представляет
Еще более предпочтительно, Ζ представляет группу формулы (а)
П” где Я10 представляет СН3, СН2ОСН3 или СН2ОН, а Я11 представляет фенил, пиридин-4-ил или пиридин-3-ил, либо Ζ представляет
Наиболее предпочтительно, Ζ представляет группу формулы си, сн.осн,
Предпочтительно Я3 представляет Н.
Предпочтительно Я4 представляет Е, когда Υ представляет О.
Предпочтительно Я4 представляет С1 или СН3, когда Υ представляет простую связь.
Предпочтительно Я5 представляет Н.
Предпочтительно Я6 представляет Н.
Предпочтительно Аг представляет группу формулы (с)
К*
к (с) где А представляет СЯ12, а В представляет СЯ13, каждый из Я7 и Я9 независимо представляют Н или Е, каждый из Я8 и Я13 независимо представляют Η, Е, С1, СЕТ, СОЕГНг, СН3 или ОСН3, а Я12 представляет Н, С1.6алкил, ΟΝ, гидрокси (С2.6 алкил), (амино или диметиламино)С2_балкил,
ΕΟΝΗ2, ОН, галоген, С1_6алкокси, (С1-6алкокси)метил, пиперазинилкарбонил, пиперидинил, ί’(ΝΗ2)ΝΟΗ или ί.'(=ΝΗ)ΝΗΟΗ.
Более предпочтительно, Аг представляет
где А представляет СВ12, В представляет СВ13, а В7, В8 и В9 представляют Н.
Еще более предпочтительно, Аг представляет группу формулы (с) а·
И где А представляет СВ12, а В представляет СВ13, В7, В8 и В9 представляют Н.
В12 представляет Н, С1-6алкил, СН гидрокси(С2-6алкил), (амино или диметиламино)С1-6 алкил, ί.ΌΝΗ2, ОН, галоген, С1-6алкокси, (С1-6 алкокси)метил, ί’(ΝΗ2)=ΝΟΗ или ί’(=ΝΗ) ΝΗΟΗ, а В13 представляет Н, ОСН3, СИ ί.ΌΝΗ2, СН3 или Б.
Еще более предпочтительно Аг представляет фенил, 3-метоксифенил, 4-цианофенил, 3цианофенил, 3-карбамоилфенил или 4-гидроксиамидинофенил.
Наиболее предпочтительно Аг представляет фенил или 3-метоксифенил.
Предпочтительной группой соединений являются соединения, где заместители имеют те же значения, которые указаны в примерах (см. ниже):
В1 представляет Н, ОН, н-пропил или этокси,
В2 представляет трет-бутил, изопропил или бензил,
Ζ представляет группу формулы к10 где В10 представляет СН3, СН^СН или ^2ΟΠ, а В11 представляет фенил, пиридин-4-ил или пиридин-3-ил, либо Ζ представляет
В3 представляет Н,
В4 представляет СН3, С1 или Б,
В5 представляет Н,
В6 представляет Н и
Аг представляет фенил, 3-метоксифенил, 4-цианофенил, 3-цианофенил, 3-карбамоилфенил или 4-гидроксиамидинофенил и их соли.
Другой предпочтительной группой соединений являются соединения, описанные в нижеприведенных примерах, и их соли.
Наиболее предпочтительные соединения выбирают из соединений, описанных ниже в примерах 3, 4, 8 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 и 32 и их солей.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам, и их примерами могут служить соли, упомянутые в работах, цитированных выше, и В с где с1 а1., 1. Рйагш.Бсг, 66, 1-19 (1977). Подходящие кислотноаддитивные соли получают из кислот, образующих нетоксичные соли, и такие соли включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, бифосфат, ацетат, трифторацетат, глюконат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, формиат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.
Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли хорошо известны специалистам, и их примерами могут служить соли, которые были упомянуты в работах, цитированных выше, и которые могут быть получены из оснований, образующих нетоксичные соли, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, и соли нетоксичных аминов, такие как диэтаноламин.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в форме геометрических изомеров. Соединения формулы (I), помимо центров, определенных в формуле (I), могут иметь один или более асимметрических центров, и поэтому, они могут существовать в двух или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение, помимо соединений с центрами, определенными в формуле (I), включает все отдельные стереоизомеры и геометрические изомеры соединений формулы (I), включающих группу Ζ, и их смеси.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль, определенные выше, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению или к соли, определенным выше и предназначенным для использования в качестве лекарственного средства.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к использованию соединения или соли, определенным выше и предназначенным для промышленного изготовления лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных одной или несколькими металлопротеазами матрикса, а в частности, ММР-3, и/или ММР-12, и/или ММР-13.
В еще одном своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения состояний, опосредованных одной или несколькими металлопротеазами матрикса, а в частности ММР-3, и/или ММР-12, и/или ММР-13.
Следует отметить, что под термином лечение подразумевается профилактика, а также ослабление установленных симптомов ММРопосредованных состояний.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений настоящего изобретения, которые описаны в нижеследующем описании и в примерах. При этом, следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, отличающимися от конкретно описанных методов, путем адаптации методов, описанных в нижеприведенных разделах, и/или их модификации, а также методами, хорошо известными специалистам. Соответствующее примеры проведения синтеза, трансформации функциональных групп, использования защитных групп, описаны, например, в работах Сотргсйспйус Огдашс ТгапккогтаБопк, КС Ьагоск, УСН РиЬйкйегк Шс. (1989), АШапсеб Огдашс Сйет1к1гу, ГМагсй, Абеу Ш1егкс1епсе (1985), Оекщпшд Огдашс ЗупШейк, 8.Ааггеп, XVНеу Ш1егкс1епсе (1978), Огдашс 8упШекщ -Тйе Э|8соппес1юп Арргоасй, 8.Ааггеп, Айеу Ш1егкс1епсе (1982), СшбеЬоок 1о Огдашс ЗупШейк, К.К. Маск1е & Э.М.Зтйй, Ьопдтап (1982), Рго1ес1гте Сгоирк Ш Огдашс 8упШещк, ТА Сгеепе апб РСМ АиК Ш1т А11еу апб 8опк 1пс. (1991), и Р1 Коаепккц в РгсИесШщ Сгоирк, Сеогд ТЫете Уег1ад (1994).
В методах, описанных ниже, если это не указано особо, заместители являются такими, как они были определены выше для соединений формулы (I).
Метод 1.
Соединения формулы (I), где Х представляет ОН, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (II), описанного ниже, где Х1 представляет группу, способную преобразовываться в карбоксигруппу в условиях, которые, в основном, не приводят к преобразованию других частей соединения (II). Подходящим примером такой группы является СО2(трет-бутил или метил). трет-Бутильная группа может быть отщеплена посредством реакции с кислотой, такой как, хлорводород или трифторуксусная кислота (ТТЛ) в подходящем растворителе, таком как, безводный дихлорметан или диоксан, при подходящей температуре, например, от 0 до 20°С. Сложный метиловый эфир может быть гидролизован гидроксидом, таким как гидроксид лития, в подходящей системе растворителей, такой как смесь тетрагидрофурана/воды, обычно, при комнатной температуре.
Соединения формулы (II) могут быть получены методами, известными специалистам и проиллюстрированными в нижеприведенных препаративных примерах, например, посредством реакции взаимодействия подходящего амина и кислотного производного, которая известна специалистам-химикам.
Метод 2.
Соединения формулы (I), где Х представляет ПНОН, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (I), где Х представляет ОН, путем обработки соединения формулы (I), где Х представляет ОН, гидроксиламином, например, посредством их образования из соли гидроксиламина, такой как гидрохлорид, с использованием походящего основания, такого как третичный амин, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) и связывающего агента, такого как Ν-оксида гексафторфосфата П-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло [4,5-Ь] пиридин-1 -илметилен Ι-Ν-метилметанин (НАТИ, реагента, описанного в Те1. ЬеПк. (1994) 35, 2279), при соответствующей температуре, такой как 0-20°С.
Соединения формулы (I), где Х представляет ОН, могут быть получены стандартными методами, и методами, описанными в настоящей заявке.
Метод 3.
Соединения формулы (I), где Х представляет ПНОН, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (I), где Х представляет ОН, путем обработки соединений формулы (I), где Х представляет ОН, О-аллилгидроксиламином, например, посредством их образования из соли О-аллилгидроксиламина, такой как гидрохлорид, с использованием подходящего основания, такого как третичный амин, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) или дихлорметан, и связывающего агента, например, пептидсвязывающего агента, такого как гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1илокситрис(пирролидино)фосфония (РуАОР'), при соответствующей температуре, такой как 020°С. В результате проведения этой стадии получают соединения формулы (III), описанные ниже.
Этот метод проведения реакции взаимодействия в общих чертах описан в Тек ЬеПк. (1994) 35, 2279.
Соединения формулы (III) могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где Х представляет ΝΗΟΗ, посредством обработки формиатом аммония, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат бис(трифенилфосфин)палладий (II), в подходящем растворителе, таком как водный этанол, при соответствующей температуре, такой как температура дефлегмации водного этанола.
Метод 4.
Соединения формулы (I), где Х представляет ΝΗΟΗ, а Я1 представляет ОН, могут быть получены с помощью реакции соединения формулы (IV) с гидроксиламином, например, посредством их образования из соли гидроксиламина, такой как гидрохлорид, с использованием подходящего основания, такого как метоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол.
Соединения формулы (IV) могут быть получены стандартными методами, проиллюстрированными в нижеописанных препаративных примерах.
Метод 5.
Соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (V) посредством реакции перекрестного связывания с соединением формулы (VI), представленным ниже:
где Х2 представляет защищенную кислотную группу, такую как трет-бутильную или метильную сложноэфирную группу, а ЬС представляет перекрестно-сочетающую уходящую группу, такую как I, Вг или О8О2СЕ3. Реакция перекрестного связывания может быть проведена в присутствии катализатора, такого как ацетат бис(три-о-толил)фосфинпалладия (II) с использованием подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или ДМФ, при соответствующей температуре, такой как 50-150°С.
Этот тип реакции в общих чертах описан Неск в Те1.Ьей8. (1984) 25, 2271 и в других многочисленных статьях.
Соединения формулы (V) могут быть получены стандартными методами, например, путем адаптации методов, описанных ниже в препаративных примерах.
Соединения формулы (VI) могут быть получены стандартными методами, например, путем адаптации методов, описанных в нижепри веденных препаративных примерах, и со ссылками на нижеследующие работы: ЗуиШекщ (1984) 709; I. Сйет.Зос.Регкш. Ттапз I (1977) 1841; I. Отд. СЬет (1994) 59, 6095; там же, (1979) 44, 4444 и Те1.Ьей8. (1997) 38, 1749.
Продукт, полученный в результате этой реакции, представляет собой смесь соединений формулы (уЛа) и СУПЬ), где Х2 определен выше для соединений формулы (V)
Соединения формул (VII;·!) и (VIФ) могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где Х представляет ОН, посредством восстановления олефиновой связи стандартными методами, такими как гидрирование в присутствии катализатора, или посредством проведения реакции с диимидом, который может быть получен, например, из п-толуолсульфонилгидразида, и деблокирования защищенного кислотного радикала Х2.
Для каждого специалиста в данной области очевидно, что с помощью стандартной техники, описанной, например, в работах Сгеепе & ЗиК и Кос1еп8к1, см. выше, могут быть использованы и другие способы защиты и последующего деблокирования в процессе синтеза соединения настоящего изобретения.
Если это желательно или необходимо, то соединение формулы (I) превращают в его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть, в основном, получена путем смешивания растворов соединения формулы (I) и соответствующей нужной кислоты или соответствующего нужного основания. Эта соль может быть подвергнута осаждению из раствора и выделена путем фильтрации, либо она может быть выделена другими способами, такими как выпаривание растворителя.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут быть взаимно превращены в другие соединения настоящего изобретения методами, хорошо известными из литературы.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены либо методами, описанными в настоящей заявке в главе Методы и примеры, либо путем соответствующей их адаптации с использованием методов, хорошо известных специалистам. При этом, следует отметить, что методы синтетического преобразования, упомянутые в настоящем описании, могут быть осуществлены в различной последовательности, так, чтобы нужные соединения могли быть эффективно синтезированы. Специалисты-химики на основании своего опыта и знаний могут выбрать наиболее эффективную последовательность реакций для синтеза данного нужного соединения.
Соединения и соли настоящего изобретения могут быть выделены стандартными методами.
Выделение диастереомеров может быть осуществлено стандартными методами, например, посредством фракционированной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) может быть также получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения, либо он может быть получен путем разделения, например, с помощью ВЭЖХ, соответствующего рацемата с использованием соответствующего хирального носителя, или путем фракционированной кристаллизации диастереомерных солей, образованных посредством реакции соответствующего рацемата с соответствующими оптически активной кислотой или основанием.
При использовании для лечения человека, соединения формулы (I) или их соли могут быть введены отдельно, но, в основном, их вводят в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в соответствии с выбранным способом введения и фармацевтической практикой. Так, например, они могут быть введены перорально, в частности, подъязычно, в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, либо в форме капсул или овулей (суппозиториев яйцевидной формы) отдельно или в смеси с наполнителями, либо в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители. Это соединение или соль могут быть включены в капсулы или таблетки для доставки лекарственного средства в толстую кишку или двенадцатиперстную кишку посредством замедленного растворения указанных капсул или таблеток в течение определенного периода времени после перорального введения. Растворение препарата может регулироваться благодаря восприимчивости лекарственного препарата к бактериям, присутствующим в двенадцатиперстной кишке или в толстой кишке, так, чтобы растворение этого препарата, в основном, не происходило до его достижения нужного участка желудочнокишечного тракта. Эти соединения или соли могут быть инъецированы парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения, эти соединения лучше всего использовать в виде сте рильного водного раствора или суспензии, которые могут содержать другие вещества, например, достаточное количество соли или глюкозы для того, чтобы изотоничность раствора соответствовала крови. Эти соединения могут быть использованы путем местного применения в форме стерильных кремов, гелей, суспензий, лосьонов, мазей, тонкодисперсных порошков, спреев, повязок или пластырей для введения лекарственного средства через кожу. Так, например, они могут быть включены в крем, состоящий из водной или масляной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина, либо они могут быть включены в мазь, состоящую из белого воска на основе полутвердого парафина, или в виде гидрогеля, содержащего целлюлозу или полиакрилатные производные или другие модификаторы вязкости, или в виде сухого порошка, жидкого спрея или аэрозоля с использованием в качестве пропеллентов бутана/пропана, НРЛ или СРС, или также в виде повязки для введения лекарственного средства, такой как марлевая повязка, пропитанная белым полутвердым парафином или полиэтиленгликолями, или гидрогелевой, гидроколлоидной, альгинатной или пленочной аппликации. Это соединение или его соль могут быть также введены внутриглазным путем в виде глазных капель с соответствующими буферами, модификаторами вязкости (например, производными целлюлозы), консервантами (например, хлоридом бензалкония (ΒΖΚ)) и агентами для коррекции устойчивой консистенции (например, хлорид натрия). Эти методы изготовления готовых препаративных форм хорошо известны специалистам.
Все указанные готовые препаративные формы могут также содержать соответствующие стабилизаторы и консерванты.
Для перорального и парентерального введения человеку, суточные дозы соединений формулы (I) или их солей составляют от 0,001 до 20, предпочтительно, от 0,01 до 20, более предпочтительно, от 0,1 до 10, а наиболее предпочтительно, от 0,5 до 5 мг/кг (в разовых или дробных дозах). Таким образом, таблетки или капсулы, включающие эти соединения, могут содержать от 0,1 до 500, предпочтительно от 50 до 200 мг активного соединения для введения один раз, два или более раз в течение соответствующего периода времени.
Для местного введения пациентам с хроническими повреждениями, суточная доза соединений в виде суспензий или других препаратов может составлять от 0,01 до 50 мг/мл, а предпочтительно от 0,3 до 30 мг/мл.
В каждом конкретном случае врач может самостоятельно назначать нужную дозу, которая является наиболее приемлемой для данного пациента, и эта доза может варьироваться в зависимости от возраста, веса и восприимчивости данного пациента. Вышеуказанные дозы проиллюстрированы для обычных случаев, но, само собой разумеется, что в отдельных случаях могут быть использованы более высокие и более низкие дозы, и все они входят в объем настоящего изобретения.
Методы испытаний
Ниже описана способность соединений к ингибированию расщепления флуорогенных пептидов металлопротеазами ММР 1, 2, 3, 9, 12, 13 и 14.
Анализы на ММР 2,3,9 и 14 основаны на первоначальной схеме, описанной Кпщй! с1 а1. (Еей.Ецго.Вюсйет.8ос., 296(3), 263-266; 1992), с небольшими модификациями, указанными ниже.
Ингибирование ММР-1 (ί) Получение фермента.
Каталитический домен ММР-1 получали в Научно-исследовательском центре РПхег (РПхег Сеп!га1 Везеагзсй). Маточный раствор ММР-1 (1 мкМ) активировали путем добавления ацетата аминофенилртути (АРМА) в конечной концентрации 1 мМ в течение 20 мин при 37°С. Затем ММР-1 разводили в Трис-НС1-буфере для анализа (50 мМ Трис, 200 мМ №С1. 5 мМ СаС12, 20 мкМ ΖηδΟ4, 0,05% Вгу 35), рН 7,5 до концентрации 10 нМ. Конечная концентрация фермента, используемого в этом анализе, составляла 1 нМ.
(й) Субстрат.
В этом анализе, в качестве флуорогенного субстрата использовали Опр-Рго-в-циклогексил-А1а-61у-Суз(Ме)-Н1з-А1а-Еуз(Н-Ме-А1а)ΝΗ2, который был впервые описан В1скей е! а1., (Аппа1. Вюейет., 212, 58-64, 1993).
Конечная концентрация субстрата, используемого в этом анализе, составляла 10 мкМ.
(ш) Оценка ингибирования фермента.
Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разводили буфером для анализа так, чтобы присутствовало не более чем 1% диметилсульфоксида. Тестируемое соединение и фермент добавляли в каждую лунку 96луночного планшета, и оставляли для уравновешивания на 15 мин при 37°С в орбитальном шейкере, а затем добавляли субстрат. После этого, планшеты инкубировали в течение 1 ч при 37°С, а затем определяли флуоресценцию (расщепление субстрата) с использованием флуориметра (Е1иоз1аг; ВМС ЬаЬТесйпокщез, Ау1езйшу, ИК) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны излучения 440 нм. Эффективность ингибиторов оценивали по степени расщепления субстрата, достигаемой с использованием ряда концентраций тестируемых соединений, и на основании полученной кривой доза-ответ вычисляли значения 1С50 (концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования 50% ферментативной активности).
Ингибирование ММР-2, ММР-3 и ММР-9 (ί) Получение фермента.
Каталитический домен ММР-2, ММР-3 и ММР-9 получали в Научно-исследовательском центре ΡΓί/ег (РПхег Сеп!га1 Везеагзсй). Маточный раствор ММР-2, ММР-3 и ММР-9 (1 мкМ) активировали путем добавления ацетата аминофенилртути (АРМА). Для ММР-2 и ММР-9, АРМА добавляли до конечной концентрации 1 мМ, а затем инкубировали в течение 1 ч при 37°С. ММР-3 активировали путем добавления 2 мМ АРМА, а затем инкубировали в течение 3 ч при 37°С. Затем ферменты разводили в аналитическом Трис-НС1-буфере (100 мМ Трис, 100 мМ №С1, 10 мМ СаС12, 0,16% Вгу 35, рН 7,5) до концентрации 10 нМ. Конечная концентрация фермента, используемого в этом анализе, составляла 1 нМ.
(ίί) Субстрат.
В этом анализе, в качестве флуорогенного субстрата использовали Мса-Агд-Рго-Ьуз-РгоТу^-А1а-Nνа-Т^р-Меΐ-^уз(^ηр)-NΗ2 (Васйет Ь1й, Еззех, ИК), который был впервые описан №щазе е! а1., (!Вю1.Сйет., 269(33), 2095220957, 1994). Этот субстрат был выбран потому, что он имеет сбалансированную скорость гидролиза по отношению к ММР-2, 3 и 9 (кса!/кт = 54000, 59400 и 55300 с-1М-1, соответственно). Конечная концентрация субстрата, используемого в этом анализе, составляла 5 мкМ.
(ш) Оценка ингибирования ферментов.
Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разводили буферным раствором для анализа (как описано выше) так, чтобы присутствовало не более чем 1% диметилсульфоксида. Тестируемое соединение и фермент добавляли в каждую лунку 96луночного планшета, и оставляли для уравновешивания на 15 мин при 37°С в орбитальном шейкере, а затем добавляли субстрат. После этого планшеты инкубировали в течение 1 ч при 37°С, а затем определяли флуоресценцию (расщепление субстрата) с использованием флуориметра (Е1иоз1аг; ВМС ЬаЬТесйпокщез, Ау1езЬшу, ИК) при длине волны возбуждения 328 нм и длине волны излучения 393 нм. Эффективность ингибиторов оценивали по степени расщепления субстрата, достигаемой с использованием ряда концентраций тестируемых соединений, и на основании полученной кривой дозаответ вычисляли значения 1С50 (концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования 50% ферментативной активности).
Ингибирование ММР-12 (Макрофаговая эластаза человека) (ί) Получение фермента.
Использовали каталитический домен ММР-12 (200 мкг/мл). ММР-12 разводили в аналитическом Трис-НС1-буфере (50 мМ Трис, 200 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 20 мкМ ΖπβΟ^ 0,02% Вгу 35) рН 7,4, до концентрации 240 нг/мл. Конечная концентрация фермента, используемого в этом анализе, составляла 60 нг/мл.
(ίί) Субстрат.
В этом анализе, в качестве флуорогенного субстрата использовали О№-Рго-Сйа-О1у
ί.’ν5(Μο)-Ηί5-Α1;·ι-Εν5(ΝΜΑ)-ΝΗ;. Конечная концентрация субстрата, используемого в этом анализе, составляла 10 мкМ.
(ш) Оценка ингибирования фермента.
Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разводили буферным раствором для анализа так, чтобы присутствовало не более чем 1% диметилсульфоксида. Тестируемое соединение и фермент добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и оставляли для уравновешивания на 15 мин при комнатной температуре в орбитальном шейкере, а затем добавляли субстрат. После этого, планшеты инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем определяли флуоресценцию (расщепление субстрата) с использованием флуориметра при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны излучения 460 нм. Эффективность ингибиторов оценивали по степени расщепления субстрата, достигаемой с использованием ряда концентраций тестируемых соединений, и на основании полученной кривой дозаответ вычисляли значения 1С50 (концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования 50% ферментативной активности).
Ингибирование ММР-13 (ί) Получение фермента.
Рекомбинантная ММР-13 человека была получена Рап Уега Со грога! ίο η (Мабйоп, XV йοοηδίη) и охарактеризована в Научноисследовательском центре РПхег (Οτοΐοη, СТ). 1,9 мг/мл маточного раствора активировали при помощи 2мМ АРМА в течение 2 ч при 37°С. Затем ММР-13 разводили в буфере для анализа (50 мМ Трис, 200 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 20 мкМ ΖηδΟ4, 0,02% Вгу 35) при рН 7,5, до концентрации 5,3 нМ. Конечная концентрация фермента, используемого в этом анализе, составляла 1,3 нМ.
(й) Субстрат.
В этом анализе в качестве флуорогенного субстрата использовали Опр-Рго-С11а-С1уСу8(Ме)-Нй-А1а-Ьу8(ММА)^Н2. Конечная концентрация субстрата, используемого в этом анализе, составляла 10 мкМ.
(ίϊϊ) Оценка ингибирования фермента
Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разводили буфером для анализа так, чтобы присутствовало не более чем 1% диметилсульфоксида. Тестируемое соединение и фермент добавляли в каждую лунку 96луночного планшета. Добавление субстрата в каждую лунку приводило к инициации реакции. Интенсивность флуоресценции определяли с использованием флуориметра для 96-луночных планшетов (Су!ойиог II; Рег8ерйуе Вюкуйешк, 1пс., Ргатшдйаш, МА) при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны излучения 460 нм. Эффективность ингибиторов оценивали по степени расщепления субстрата, достигаемой с использованием ряда концентраций тестируемых соединений, и на основании полученной кривой доза-ответ вычисляли значения 1С50 (концентрация ингибитора, необходимая для ингибирования 50% ферментативной активности).
Ингибирование ММР-14 (ί) Получение фермента.
Каталитический домен ММР-14 получали от РгоТТксйексйе, Иерайшеп! о£ Вюсйетййу, РасиНу о£ Сйетййу, ишуегкйу о£ В1е1е£е1б, Оегтапу. 10 мкМ маточного раствора фермента активировали в течение 20 мин при 25°С, а затем добавляли 5 мкг/мл трипсина (81дта, Иог^е!, ИК). Затем трипсиновую активность нейтрализовали путем добавления 50 мкг/мл соевого ингибитора трипсина (8фта, Эогхе!, ИК), после чего этот маточный раствор фермента разводили в аналитическом Трис-НС1-буфере (100 мМ Трис, 100 мМ №С1, 10 мМ СаС12 и 0,16% Вгу 35, рН 7,5) до концентрации 10 нМ. Конечная концентрация фермента, используемого в этом анализе, составляла 1 нМ.
(й) Субстрат.
В этом анализе, в качестве флуорогенного субстрата использовали Мса-Рго-Ееи-О1у-ЕеиОра-А1а-Агд^Н2 (Васйет Ь!б, Еккех, ИК), описанный νί11 е! а1., (ЕВю1.Сйет., 271(29), 1711917123, 1996). Конечная концентрация субстрата, используемого в этом анализе, составляла 10 мкМ.
Оценку ингибирования фермента с помощью тестируемых соединений осуществляли как описано выше для ММР-2,3 и 9.
В нижеприведенной таблице представлены некоторые данные активности для некоторых соединений, описанных в примерах.
1С50 ингибитора ММР-х/нМ
Прим. х=3 х=2 х=1 х=12 х=13 х=14 х=9 3/2 сел*
101 10803 85 107
13,5 1269 6000 130 5650 1908 94 * Селективность для ММР-3 по сравнению с селективностью для ММР-2.
Соединения примеров 6, 8, 9, 14, 15 и 22 имеют величины 1С50 для ММР-3 в пределах 865 нМ, а селективности ММР-3/ММР-2 в пределах 195-930.
Примеры и препаративные примеры
Температуры плавления определяли с использованием открытых стеклянных капиллярных пробирок и аппарата для измерения температуры плавления Оайепкатр, и полученные данные не были скорректированы. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Уапап Ипйу 1поуа-400, Уапап Ипйу 1поуа-300 или Вгикег АС300 и выражали в миллионных долях, используя в качестве стандарта тетраметилсилан. Данные массспектроскопии (МС) измеряли на приборе Ршшдап Ма!. Т8О 7000 или Рйопк 1п51гитеп15 Тпо 1000. Указанные вычисленные и наблюдаемые ионы относятся к изотопному составу с наименьшей массой. Инфракрасные (ИК) спектры измеряли на инфракрасном Фурье-спектрометре Νίοοίοΐ Мадпа 550. Флеш-хроматография представляет собой колоночную хроматографию на силикагеле (К1еке1де1 60, 230-400 меш, от Е.Мегск, Эагт51аб1.). Для ТСХ были использованы Е254-пластины с К1еке1де1 60 от Е.Мегск, а соединения были визуализированы с использованием УФ-излучения, 5% водного перманганата калия или реагента ЭгадепбогГГ (поверх которого наносили водный раствор нитрита натрия). Термин гексан означает смесь гексанов (ВЭЖХ-сорт) с т.кип. 65-70°С. Термин эфир означает диэтиловый эфир. Термин уксусная кислота означает ледяную уксусную кислоту. 1-Гидрокси-7-аза-1Н-1,2,3-бензотриазол (НОА!), Ν-оксид гексафторфосфата №[(диметиламино)1Н-1,2,3-триазоло [4,5-Ь] пиридин-1-ил-метилен]Ν-метилметаниния (ΗΆΤϋ) и гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (РуАОР) поставлялись фирмой Рег8ерйуе Вюкуйетк и.К. Ы6. ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир. Силикагель для обращенно-фазовой флеш-хроматографии получали от фирмы Е1ика (Е1ика 100, С18, 40-63 мкм). Пентан представляет собой н-пентан ВЭЖХсорта (т.кип. 35-37°С).
Внимание: в нижеприведенных препаративных примерах описаны некоторые производные 4-аминобифенила. Хорошо известно, что 4-аминобифенил является канцерогеном для человека. Поэтому, при работе с этими аналогами следует соблюдать осторожность. В качестве основных ссылок см. работы Уи1а. К., Лиь. Р.С.,
1. Меб. СЬет. (1981), 24(3), 241-51; Уои, Ζ., Вте/7е11, М.Ь., Оак, 8.К. НооЬегтап, Β.Η., 81пкЬе1тег, 1.Е.Ми1а!. Век. (1994), 320(1-2), 4548; НесЬ!, 8.8., е! а1., !Ме6. СЬет. (1979), 22(8), 981-7.
Пример 1. (3В)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино } карбонил) -6-[(3 -метил-4-фенил) фенил] гексановая кислота.
К перемешиваемому раствору трет-бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К.)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] амино }карбонил) -6-[(3-метил-4-фенил)фенил]гексаноата (препаративный пример 3) (285 мг, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при 20°С в течение 5 мин по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле, концентрировали при пониженном давлении (два раза) и растирали с эфиром, в результате чего получали бесцветное твердое вещество (210 мг, 82%).
Т. пл. 160-162°С (из этилацетата).
ВГ 0,17 (гексан/эфир/уксусная кислота = 50:50:1).
ВЭЖХ: время удерживания 7,3 мин (силанизированный силикагель С18 РЬепотепех Маде11еп (5 мкм), элюирование смесью ацетонитрила/воды/трифторуксусной кислоты = 70: 30:0,1 (1 мл/мин), УФ-детекция (220 нм)).
8н (400 МГц, ί.Ό3ΘΟ)(имеет место только частичный водородный обмен): 1,02 (9Н, с),
1,44 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,52 (4Н, м), 2,16 (3Н, с),
2,37 (1Н, дд, 1=4 и 15 Гц), 2,50 (2Н, м), 2,60 (1Н, дд, 1=9 и 15 Гц), 2,84 (1Н, м), 4,37 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,99 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,00 (2Н, с и д, 1=8 Гц, перекрывающийся),
7,13 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,16 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,23 (4Н, т, 1=7 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,38 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,72 (1Н, шир. д.), 8,45 (1Н, шир. д.).
НРМС (низкоразрешающая массспектроскопия) (термонапыление) т/ζ = 543 (МН+).
ΕΤΙΚ Умакс (таблетка КВг): 3290, 2980, 2930, 1707, 1661, 1633, 1553, 700 см-1.
С34Н42^О4:
Найдено, %: С 75,25; Н 7,80; N 5,16 Вычислено, %: С 75,22; Н 7,73; N 5,16.
Пример 2. (2В)-2-{3-[3-Хлор-(4-фенил) фенил | пропил [-Ν 1-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(N4гидрокси)бутандиамид.
а) К перемешиваемому раствору (3В)-6-(3хлор-4-фенил)-3-{[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1фенилэтил] амино }карбонил)пропил] амино } карбонил)гексановой кислоты (препаративный пример 4) (66 мг, 0,117 ммоль) и диизопропилэтиламина (78 мкл, 0,456 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли гидрохлорид О-аллилгидроксиламина (17 мг, 0,152 ммоль). Затем одной порцией добавляли гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (79 мг, 0,152 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч., а затем нагревали до комнатной температуры. Еще через 1 ч, смесь выливали в этилацетат (25 мл) и последовательно промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 10 мл). Органический раствор сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток суспендировали в эфире (3 мл) и фильтровали с получением (2В)-2-{ 3 -[3 -хлор-(4-фенил)фенил] пропил}-Ш-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К.)-1фенилэтил]амино}карбонил)пропил]-^4-3пропенилокси)бутандиамида (58 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. К 0,45 (этилацетат:гексан = 2:1).
δΗ (400 МГц, СОС13): 0,98 (9Н,с), 1,46 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,48 (4Н, м), 2,17 (1Н,м), 2,39 (1Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,74 (1Н, м), 4,13 (1Н, д, 1=8 Гц), 4,29 (2Н, д, 1=6 Гц), 5,06 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 5,29 (2Н, шир.д.), 5,87 (2Н, м и шир.д., перекрывающиеся), 6,45 (1Н, шир.с), 6,97 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,19 (7Н, комплекс), 7,35 (5Н, комплекс), 8,36 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 618 (МН+, слабый).
Ь) Перемешиваемую смесь (2К)-2-{3-[3Хлор-(4-фенил)фенил]пропил}-М-[(18)-2,2диметил-1-({[(1К)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-(Ы4-3-пропенилокси)бутандиамида (56 мг, 0,091 ммоль) и формиата аммония (59 мг, 0,93 ммоль) в смеси этанола/воды (4:1, 4 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота с получением бесцветного раствора. Затем добавляли ацетат бис (трифенилфосфин)палладия (3,4 мг, 0,00465 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 мин. После охлаждения, коричневый раствор разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 10 мл), сушили (№ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм, элюент:смесь метанола/воды = 5:1) с получением (2К)-2-{3-[3хлор-(4-фенил)фенил]пропил}-М-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К)-1 -фенилэтил] амино }карбонил) пропил]-(№-гидрокси)бутандиамида (46 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 107-109°С.
К 0,43 (силанизированный силикагель С18, метанол/вода = 5:1).
δΙΙ (400 МГц, СОзОО): 0,98 (9Н,с), 1,39 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,47 (4Н, м), 2,13 (1Н, дд, 1=6 и 14 Гц), 2,31 (1Н, дд, 1=9 и 14 Гц), 2,48 (2Н, м), 2,85 (1Н, м), 4,32 (1Н, с), 4,96 (1Н, кв., 1=6,5 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,11 (4Н, комплекс), 7,22 (3Н, комплекс), 7,32 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 578 (МН+, слабый), 562 (МН+-О)
С33Н40С1Ы3О4-0,5 Н2О:
Найдено, %: С 67,69; Н 6,90; N 7,19;
Вычислено, %: С 67,51; Н 7,04; N 7,16.
Пример 3. М-[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1К)1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]-(№-гидрокси)-(2К)-2-{3-[3-метил-(4-фенил)фенил]пропил } бутандиамид.
a) К перемешиваемому раствору (3К)-3- ({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[(3метил-4-фенил)фенил]гексановой кислоты (пример 1) (974 мг, 1,79 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,56 мл, 8,97 ммоль) в безводном диметилформамиде (25 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли гидрохлорид О-аллилгидроксиламина (295 мг, 2,69 ммоль). Затем одной порцией добавляли гексафторфосфат 7азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино) фосфония (1,40 г, 2,69 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры. Еще через 4,25 ч смесь выливали в этилацетат (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 х 200 мл). Водные промывки экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы сушили (№ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток суспендировали в эфире (3 мл) и фильтровали, а затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением М-[(18)-2,2-диметил-1 -({[(1К)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(2К)-2-{3-[3 -метил-(4фенил)фенил]пропил}-(№-3-пропенилокси)бутандиамида (640 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
К 0,31 (этилацетат:гексан = 1:1).
δΙΙ (400 МГц, ГОСТ): 1.00 (9Н,с), 1,48 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,56 (4Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,42 (1Н,м), 2,52 (3Н, м), 2,80 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=8 Гц), 4,29 (2Н, д, 1=5 Гц), 5,07 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 5,28 (2Н, шир.), 5,90 (1Н, м), 6,13 (1Н, шир.с), 6,61 (1Н, шир.д.), 6,95 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,25 (8Н, комплекс), 7,38 (2Н, т, 1=7 Гц), 8,69 (1Н, шир.с.).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 598 (МН+, слабый), 542 (МН2 +-аллилокси, главный пик).
b) Перемешиваемую смесь Ν1-[(18)-2,2- диметил-1-({[(1К)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(2К)-2-{3-[3 -метил-(4-фенил)фенил] пропил}-(№-3-пропенилокси)бутандиамида (794 мг, 1,32 ммоль) и формиата аммония (419 мг, 6,64 ммоль) в смеси этанола/воды (4:1, 25 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота с получением бесцветного раствора. Затем добавляли ацетат бис (трифенилфосфин)палладия (40 мг, 0,066 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения, коричневый раствор разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 100 мл) , сушили (№-ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18, элюент: смесь метанола/воды = 5:1), а затем растирали со смесью метанола/диизопропилового эфира с получением Ю-|(18)-2.2-диметил1-({[(1К)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(№-гидрокси)-(2К)-2-{3-[3-метил-(4-фе нил)фенил]пропил}бутандиамида (440 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 114-116,5°С.
Я 0,23 (силанизированный силикагель С18, метанол/вода = 5:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,85 (9Н,с), 1,24 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,31 (1Н, м), 1,44 (3Н, м), 1,98 (1Н, дд, 1=7 и 13 Гц), 2,11 (1Н, м и 3Н, с перекрывающиеся), 2,42 (2Н, м), 2,77 (1Н, м), 4,26 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,87 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,97 (2Н, с и б, 1=8 Гц, перекрывающиеся), 7,18 (7Н, комплекс), 7,29 (1Н, т, 1=6 Гц), 7,35 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,64 (1Н, шир.д), 8,23 (1Н, шир.д), 8,44 (1Н,с), 10,28 (1Н, шир. с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 558 (МН+, слабый), 542 (МН+-О).
ГТГЯ (таблетка КВг): 3290, 2970,
2930, 1643, 1640, 700 см-1.
Сэ4Н43^О4-0,25Н2О:
Найдено, %: С 72,60; Н 8,02, N 7,31; Вычислено, %: С 72,63; Н 7,80; N 7,47.
Пример 4. М-[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1Я)1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]-(2Я)-2[3-(3-фтор-4-феноксифенил)пропил] -(N4гидрокси)бутандиамид.
Ν-оксид гексафторфосфата Ν-Кдиметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен]-№метилметаниния (740 мг, 1,95 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3Я)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)6-(3 -фтор-4-феноксифенил)гексановой кислоты (препаративный пример 5) (731 мг, 1,30 ммоль) и диизопропилэтиламина (220 мкл, 1,30 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота при 0°С. Через 25 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (271 мг, 3,90 ммоль), а затем добавляли диизопропилэтиламин (880 мкл, 5,20 ммоль). Полученную смесь размешивали при 20°С в течение 16 ч, выливали в этилацетат (150 мл), промывали фосфатнобуферным раствором, рН 7, (3 х 50 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили (№28О4), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметана/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (275 мг, 24%). После очистки образца (130 мг) с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С18 Рйепотепех Маде11ап, 150 х 20 мм, упаковка 5 мкм, 20 мл/мин смеси ацетонитрила:водного фосфатного буфера (8,3 мМ, рН 7,2)=1:1, время удерживания 13,5 мин), затем растирания с диизопропиловым эфиром, фильтрации и сушки в вакууме при 50°С получали 50 мг белого твердого вещества.
Т.пл. 136-137°С.
Я 0,39 (дихлорметан:метанол:конц. водный аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, СБзОБ): 1.02 (9Н,с), 1,42 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,48 (1Н,м), 1,58 (1Н,м), 2,16 (1Н, дд, 1=6 и 14Гц), 2,34 (1Н, дд, 1=8 и 14Гц), 2,49 (2Н,м), 2,86 (1Н, м), 4,34 (1Н, с), 4,99 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,86 (4Н, м), 6,94 (1Н, д, 1=11,5 Гц), 7,04 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,12 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,18 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,27 (4Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 537 (МН+ №1СО).
ГТГЯ (таблетка КВг): 3290, 2970,
2930, 1644, 1508, 1490, 1220, 700 см-1.
С33Н4оГ^О5-0,25 Н2О:
Найдено, %: С 68,14; Н 6,94; N 7,21; Вычислено, %: С 68,08; Н 7,01; N 7,22.
Пример 5. М-[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1Я)1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-(Ш-гидрокси)-(2Я)-2-[3-(3-метил-4-феноксифенил) пропил]бутандиамид.
№оксид гексафторфосфата №[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло [4,5-Ь]пиридин-1илметилен]-№метилметаниния (655 мг, 1,72 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3Я)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)6-(3 -метил-4-феноксифенил)гексановой кислоты (препаративный пример 6) (640 мг, 1,15 ммоль) и диизопропилэтиламина (198 мкл, 1,15 ммоль) в безводном диметилформамиде (5 мл) при 20°С в атмосфере азота. Через 25 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (239 мг, 3,44 ммоль), а затем добавляли диизопропилэтиламин (792 мкл, 4,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 48 ч, выливали в этилацетат (150 мл), промывали фосфатнобуферным раствором, рН 7, (3 х 50 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл) сушили (Мд28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии. Сначала проводили хроматографию с элюированием смесью дихлорметана: метанола:концентрированного водного аммиака=90:10:1 и с получением желтого масла. После очистки с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью дихлорметана:метанола =95:5) получали оранжевое масло, которое кристаллизовали из смеси дихлорметана/диизопропилового эфира с получением целевого соединения (25 мг, 4%). Яг 0,27 (дихлорметан:метанол = 90:10).
δ.. (400 МГц, СБС13): 0,98 (9Н,с), 1,31 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,60 (4Н,м), 2,16 (3Н,с), 2,24 (1Н,м),
2,47 (3Н,м), 2,82 (1Н,м), 4,17 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,05 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,31 (1Н, шир.д), 6,77 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,85 (2Н, д, 1=8Гц), 6,97 (1Н, с), 7,02 (1Н,т, 1=8 Гц), 7,22 (9Н, комплекс), 9,50 (1Н, шир. с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 573 (МН+, слабый), 531 (МН+-О).
Пример 6. М-[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1В)1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(3 8-этокси)-(2К)-2-[3 -(3 -фтор-4-феноксифенил)пропил]-
Ν-оксид гексафторфосфата Ы-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен]-№метилметаниния (88 мг, 0,232 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (28,3В)-3-([(18)-2,2-диметил-1-([(1В)-1-фенилэтил]аминокарбонил)пропил]аминокарбонил)-2этокси-6-(3-фтор-4-феноксифенил)гексановой кислоты (препаративный пример 8) (94 мг, 0,155 ммоль) и диизопропилэтиламина (54 мкл, 0,31 ммоль) в безводном диметилформамиде (2,5 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 45 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (32 мг, 0,465 ммоль), а затем добавляли диизопропилэтиламин (81 мкл, 0,465 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч, выливали в этилацетат (50 мл), промывали фосфатнобуферным раствором, рН 7, (3 х 30 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (30 мл) сушили (Мд28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью дихлорметана:метанола:концентрированного водного аммиака = 95:5:0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (43 мг, 34%).
Вг 0,32 (дихлорметан:метанол: конц. вод. аммиак = 95:5:0,5).
δ.. (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ): 1,04 (9Н,с), 1,12 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,32 (1Н, м), 1,42 (3Н, д, 1=7Гц), 1,46 (2Н, м), 1,53 (1Н, м), 2,42 (1Н, дт, 1=14 и 7 Гц),
2,54 (1Н, ддд, 1=7,9 и 14 Гц), 2,74 (1Н, дт, 1=10 и 7,5 Гц), 3,32 (1Н,м, частично скрыт пиком С1 П);О1Н 3,49 (1Н, дкв., 1=10 и 7 Гц), 3,69 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,39 (1Н, с), 5,00 (1Н, кв., 1=7 Гц),
6,84 (4Н, комплекс), 6,92 (1Н, дд, 1=12 и 2 Гц), 7,04 (1Н,т, 1=8 Гц), 7,14 (3Н, комплекс), 7,26 (4Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 606 (МН+О), 533 (основной пик, ΜΝα' -(Рй(СН3)СН1\1Н2).
ВРМС (электронапыление положительных ионов): С35Н44ГТСа^О6: Найдено ιη/ζ=644.3113; вычислено 644,3112
С35Н44Г^О6-0,5Н2О:
Найдено, %: С 66,79; Н 7,05; N 6,66; Вычислено,%: С 66,65; Н 7,17; N 6,66.
Пример 7. (28,3В)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино }карбонил)-6-[(3-метил-4-фенил)фенил]2-пропилгексановая кислота.
В соответствии с методом, описанным в примере 1, трет-бутил (28,3В)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1В)-1 -фенилэтил]амино (-карбонил) пропил] амино } карбонил)-6-[3 -метил-(4фенил)фенил]-2-пропилгексаноат (препаративный пример 13) (360 мг, 0,56 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой в безводном дихлорметане и, после перекристаллизации из метанола получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (163 мг, 50%). Маточный раствор кристаллизовали из метанола с получением второго сбора кристаллов (45 мг, 14%).
Т.пл. 212-215°С (из метанола).
Вг 0,4 (дихлорметан/метанол/уксусная кислота = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-бе): 0,77 (3Н, т, 1=6 Гц), 0,92 (9Н, с), 1,13 (1Н, м), 1,29 (3Н, д, 1=6,5 Гц и 3Н,м, перекрывающиеся), 1,61 (4Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,35 (2Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,66 (1Н,шир.т, 1=8 Гц), 2,60 (1Н, дд, 1=9 и 15 Гц),
4,34 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,90 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,97 (2Н, с и б, 1=8 Гц, перекрывающиеся), 7,25 (7Н, комплекс), 7,31 (1Н,т, 1=7 Гц), 7,39 (2Н, м), 7,94 (1Н, шир.д),
8,29 (1Н, шир.д), 11,66 (1Н, шир. с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 586 (МН+). ЕТ1В Умакс (таблетка КВг): 1710, 1630 см-1.
С37Н48^О4-0,33 МеОН-1,25Н2О: Найдено, %: С 72,60; Н 8,14; N 4,59; Вычислено, %: С 72,62; Н 8,45; N 4,54. Пример 8. Ш-[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1В)1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(N4гидрокси)-(2В)-2-[3-(3-метил-(4-фенил)фенил) пропил]-(3 8)-пропилбутандиамид.
В соответствии с методом, описанным в примере 4, в результате реакции (28,3В)-3({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино }карбонил)-6-[(3метил-4-фенил)фенил]-2-пропилгексановой кислоты (пример 7), (130 мг, 0,22 ммоль) с гидрохлоридом гидроксиламина (45,9 мг, 0,66 ммоль) при 20°С в течение 5 ч и последующей аналогичной обработкой и растиранием неочищенного продукта с простым эфиром получали ука занное в заголовке соединение (64 мг, 49%) в виде бесцветного твердого вещества.
В£ 0,31 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,74 (3Η, т, 1=6,5 Гц), 0,92 (9Н, с), 1,03 (1Н, м), 1,16 (2Н, м), 1,24 (3Η, д, 1=7,5Гц и 1Н,м, перекрывающиеся), 1,37 (3Η, м), 1,44 (1Н, м), 2,12 (3Η, с и 1Н, м, перекрывающиеся), 2,33 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 4,31 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,89 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,95 (1Н,с), 6,97 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,13 (3Η, м), 7,22 (4Н, м), 7,30 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,38 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,88 (1Н, шир.д), 8,18 (1Н, шир.д), 8,73 (1Н, шир.с), 10,28 (1Н, шир. с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 556 (основной пик, МХИ·,' -ΗίΌΝΗΟΗ).
Сз7Н49NзΟ4·0,75Н2Ο:
Найдено, %: С 72,14; Н 8,18; Ν 6,85; Вычислено,%: С 72,46; Н 8,30; Ν 6,85.
БИК. Умакс (таблетка КВг): 3290, 2970, 2930, 1637, 1530, 700 см-1.
Пример 9. (ШЗ^-Дигидрокси-Ю-ЩЗ)2,2-диметил- 1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-(2В)-2-[3-(3-фтор-(4-феноксифенил)пропил)] бутандиамид.
Метоксид натрия (35 мг, 0,67 ммоль) добавляли к раствору безводного гидрохлорида гидроксиламина (45 мг, 0,67 ммоль) в безводном метаноле (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали 2 ч и быстро фильтровали через фильтровальный слой ЛгЬосе1, промывая безводным метанолом (1 мл). Затем добавляли (2В)-2-[(4З)-2,2диметил-5 -оксо-1,3 -диоксолан-4-ил] -Ν-[(18)2,2-диметил- 1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-5-[(3 -фтор-4-фенокси)фенил] пентанамид (препаративный пример 15) (103 мг, 0,16 ммоль) с безводным метанолом (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии, сначала на силанизированном силикагеле С18 (40-63 мкм), элюируя смесью метанола:воды=4:1, а затем на силикагеле с нормальной фазой (градиентное элюирование смесью дихлорметана:метанола). Продукт получали в виде бесцветного твердого вещества (25 мг, 26%).
Т.пл. 90-95°С.
В£ 0,38 (дихлорметан:метанол = 90:10).
δ.. (400 МГц, СЭзОЭ): 1,03 (9Н, с), 1,45 (3Η, д, 1=7Гц), 1,52 (3Η, м), 1,66 (1Н, м), 2,53 (2Н, м), 2,77 (1Н, м), 4,02 (1Н, д, 1=8 Гц), 4,36 (1Н, с), 5,01 (1Η, кв, 1= 7 Гц), 6,87 (4Н, ком плекс), 6,97 (1Η, д, 1=12 Гц), 7,04 (1Η, т, 1=8 Гц), 7,16 (3Η, комплекс), 7,28 (4Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 533 (основной пик, МН+-ΗΟNΗСΟ).
СззΗ4οБNзΟ60,4Н2Ο:
Найдено, %: С 65,94; Н 6,89; Ν 6,95;
Вычислено, %: С 65,96; Н 6,84; Ν 6,99.
Пример 10. (ЖАЗЕДигидрокси-Ю-ЩЗ)2,2-диметил- 1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-(2В)-2-[3 -(3-метил-(4-фенил) фенил) пропил]бутандиамид.
В соответствии с методом, описанным в примере 9, (2В)-2-[(4З)-2,2-диметил-5-оксо-1,3диоксолан-4-ил |-Ν-|(1З)-2,2-диметил-1-({[(1В)-
1- фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -5-[(3метил-4-фенил)фенил]пентанамид (препаративный пример 16) (440 мг, 0,73 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (силанизированный силикагель С£8 (40-63 мкм), элюирование смесью метанола:воды=4:1, а затем 5:1) с получением бесцветного твердого вещества (339 мг, 81%).
Т.пл. 95-97°С.
В£ 0,16 (дихлорметан:метанол = 95:5).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 0,98 (9Н, с), 1,50 (3Η, д, 1=7 Гц), 1,65 (3Η, м), 1,89 (1Н, м), 2,23 (2Н, с),
2,58 (2Н, шир.т 1=6 Гц), 3,27 (1Н, м), 4,15 (1Н,д),
4,20 (1Η, шир., с), 5,09 (1Η, пентет, 1=7 Гц), 5,32 (1Η, шир.с), 6,20 (4Н, шир.д) 6,98 (1Η, д, 1=8 Гц), 7,01 (1Η, с), 7,10 (1Η, д, 1=8 Гц), 7,31 (10Н, комплекс), 7,86 (шир.д), 9,50 (1Η, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 514 (основной пик, МН+-ΗΟNΗСΟ).
Сз4Η4зNзΟ5·0,25Н2Ο:
Найдено, %: С 70,50; Н 7,58; Ν 7,23; Вычислено, %: С 70,62; Н 7,58; Ν 7,27. Пример 11. (2В)-Ы1-[(18)-2,2-Диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-
2- {3-[3-фтор-(4-фенил)фенил]пролил}-(Ы4-гидрокси)бутандиамид.
а) В соответствии с методом, описанным в примере 2, (3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)1-фенилэтил]-амино }карбонил)пропил] амино } карбонил)-6-[(3-фтор-4-фенил)фенил]гексановую кислоту (препаративный пример 17) (426 мг, 0,78 ммоль) подвергали реакции с гидрохло31 ридом О-аллилгидроксиламина (128 мг, 1,17 ммоль). После очистки неочищенного продукта с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:изопропанола) с последующим растиранием с эфиром и этилацетатом получали 2К.-Ы1-[(18)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]2-{3-[3-фтор-(4-фенил)фенил]пропил}-(Ы4-3пропенилокси)бутандиамид (260 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 182-186°С.
В£ 0,32 (гексан:изопропанол = 10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,87 (9Н, с), 1,26 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,28 (1Н, м), 1,43 (3Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,84 (1Н, м),
4,16 (2Н, м), 4,27 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,87 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 5,15 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,20 (1Н, д, 1=17 Гц), 5,85 (1Н, м), 6,97 (2Н, м), 7,13 (4Н, комплекс), 7,29 (2Н, м), 7,45 (4Н, м), 7,65 (1Н, шир.с), 8,26 (1Н, шир.с), 10,37 (1Н, шир. с). НРМС (термонапыление) т/ζ = 602 (МН+).
С36Н44рМ3О4-0,5Н2О:
Найдено, %: С 70,91; Н 7,33; N 6,84; Вычислено, %: С 70,80; Н 7,43; N 6,88.
Ь) В соответствии с методом, описанным в примере 2, (2В)-№-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]-2-{3-[3фтор-(4-фенил)фенил]пропил}-(№-3-пропенилокси)бутандиамид (210 мг, 0,35 ммоль) подвергали реакции с формиатом аммония (110 мг, 1,75 ммоль) в смеси этанола: воды (4:1, 5 мл) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. После обработки, остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью дихлорметана: метанола: конц. водного аммиака), и растирали с эфиром и получали (2Β)-Ν 1-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-2-{3-[3фтор-(4-фенил)фенил]пропил}-(№-гидрокси) бутандиамид (120 мг, 61%) в виде бесцветного твердого вещества.
В£ 0,25 (дихлорметан:метанол:конц. водн. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,87 (9Н, с), 1,25 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,31 (1Н, м), 1,44 (3Н, м), 2,00 (1Н, дд, 1=7 и 15 Гц), 2,13 (1Н, дд, 1=4 и 15 Гц),
2,48 (2Н, м), 2,80 (1Н, м), 4,26 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,87 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 6,97 (2Н, м), 7,06 (1Н, м), 7,13 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,20 (2Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,43 (4Н, комплекс), 7,66 (1Н, шир.д),
8,23 (1Н, шир.д), 8,58 (1Н, с), 10,27 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 563 (МН+). СззН40Е^О4-0,25Н2О:
Найдено, %: С 70,02; Н 7,25; N 7,52; Вычислено, %: С 70,00; Н 7,21; N 7,42.
Пример 12. (3В)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино}карбонил)-(28)-этокси-6-[(3-метил-4фенил)фенил]гексановая кислота
К суспензии метил-(28,3В)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}-карбонил)-2-этокси-6-[(3метил-4-фенил)фенил]гексаноата (препаративный пример 18) (384 мг, 0,64 ммоль) в смеси тетрагидрофурана:воды=3:2 (10 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (30 мг, 0,71 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный раствор подкисляли 1М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные экстракты сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. После растирания с эфиром получали указанное в заголовке соединение (196 мг, 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
8н (400 МГц, СП3ОЦ)(имел место только частичный водородный обмен): 1,02 (9Н,с), 1,16 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,42 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,52 (3Н, м), 1,65 (1Н, м), 2,16 (3Н. с), 2,50 (2Н, м), 2,74 (1Н, м), 4,39 (1Н, м), 3,58 (1Н, м), 3,90 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,38 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,00 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,92 (2Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,20 (7Н, комплекс), 7,38 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,86 (1Н, шир.д.),
8,35 (1Н, шир.д.).
С;.Н-ЖО,-0.25111):
Вычислено, %: С 73,11; Н 7,89; N 4,79 Найдено, %: С 73,12; Н 7,92; N 4,74.
Пример 13. №-[(18)-2,2-Диметил-1({[(1К.)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил](38)-этокси-(№-гидрокси)-(2В)-2-{3-[3 -метил(4-фенил)фенил]пропил}бутандиамид.
Жоксид гексафторфосфата №[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен]-№метилметаниния (164 мг, 0,43 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (28,3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-{[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил) -2-этокси-6-[(3-метил-4-фенил)фенил]гексановой кислоты (пример 12) (169 мг, 0,29 ммоль) и диизопропилэтиламина (50 мкл, 0,29 ммоль) в безводном диметилформамиде (3 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 60 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (60 мг, 0,86 ммоль), а затем добавляли диизопропилэтиламин (81 мкл, 0,465 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч, разбавляли эфиром и про мывали водой. Водный слой экстрагировали эфиром (двумя порциями) и этилацетатом.
Объединенные органические растворы промывали водой, сушили (ЫагЗОд) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью повторной флеш-хроматографии (элюирование смесью дихлорметана: метанола:концентрированного водного аммиака=97,5:2,5:0,5, а затем 96:4:0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (20 мг, 11%).
К.£ 0,25 (дихлорметан:метанол: конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (300 МГц, С1)С1;): 0,97 (9Н, с), 1,31 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,55 (3Н, д, 1=7Гц), 1,71 (3Н,м), 1,84 (1Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,65 (2Н, м), 2,84 (1Н, м),
3,48 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 3,76 (1Н, м), 3,95 (1Н, д, 1=7 Гц), 3,98 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,12 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,47 (1Н, шир.д), 7,02 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,30 (10Н, комплекс), 9,65 (1Н, шир.с).
ВРМС (электронапыление положительных ионов): С3,6Н4-№1№05: Найдено т/х=624.3403: вычислено 624,3413.
Пример 14. (3К)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[(3-метил-4фенил)фенил]гексановая кислота.
В соответствии с методом, описанным в примере 1, трет-бутил-(3К)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино } карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил (4-фенил)фенил]гексаноат (препаративный пример 19) (535 мг, 0,85 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой в безводном дихлорметане при комнатной температуре в течение 2 ч. Остаток растворяли в толуоле, концентрировали при пониженном давлении (два раза) и перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (387 мг, 80%).
Т.пл. 184-186°С (из этилацетата).
К£ 0,47 (гексан/эфир/уксусная кислота = 50:50:1).
8н (400 МГц, С030Э): (имеет место только частичный водородный обмен): 1,03 (9Н, с), 1,51 (4Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,36 (1Н, дд, 1=5 и 17 Гц), 2,46 (2Н, м), 2,60 (1Н, дд, 1=10 и 17 Гц), 2,82 (1Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,57 (2Н, д, 1=7 Гц),
4,42 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,10 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,98 (2Н, с и д, 1=8 Гц, перекрывающиеся), 7,22 (8Н, комплекс), 7,39 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,74 (1Н, шир.д), 8,48 (1Н, шир.д).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 573 (МН+).
ΡΤΙΚ Умакс (таблетка Квг): 3300, 2960, 2930, 1711, 1639, 1543, 700 см-1.
С35Н44Х205:
Найдено, %: С 73,32; Н 7,73; N 4,80;
Вычислено, %: С 73,40; Н 7,74; N 4,89.
Пример 15. (3К)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-(3'-метокси-2метилбифен-4-ил)гексановая кислота.
В соответствии с методом, описанным в примере 1, трет-бутил-(3К)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил]амино } карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)гексаноат (препаративный пример 21) (660 мг, 1,0 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой в безводном дихлорметане при комнатной температуре в течение 3 ч. Остаток растворяли в толуоле, концентрировали при пониженном давлении (два раза) и перекристаллизовывали из этилацетата, в ре зультате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (326 мг, 54%). После перекристаллизации из маточных растворов получали еще 107 мг (18%). Т.пл. 155,5-157,5°С (из этилацетата). К£ 0,34 (гексан/эфир/уксусная кислота = 50:50:1).
8н (400 МГц, С030Э): (имеет место только частичный водородный обмен): 1,03 (9Н,с), 1,51 (4Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,37 (1Н, дд, 1=5 и 17 Гц),
2,47 (2Н, м), 2,59 (1Н, дд, 1=10 и 17 Гц), 2,83 (1Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,57 (2Н, д, 1=7 Гц), 3,80 (3Н, с), 4,43 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,10 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,87 (2Н, м), 6,97 (2Н, м), 7,16 (3Н, м), 7,28 (3Н, м), 7,74 (1Н, шир.д), 8,50 (1Н, шир.д).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 603 (МН+).
ΡΤΙΚ Умакс (таблетка КВг): 3300, 2960, 2930, 1711, 1640, 1545, 1484, 1217, 1211, 700 см-1.
С36Н46Х~206:
Найдено, %: С 71,77; Н 7,69; N 4,61;
Вычислено, %: С 71,73; Н 7,69; N 4,65.
Пример 16. (2К)-Ы1-[(18)-2,2-Диметил-1({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-2-{3-[3 -метил-(4-фенил)фенил] пропил}-(№-гидрокси)бутандиамид.
а) В соответствии с методом, описанным в примере 2, (3К)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)2-метокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[(3-метил-4-фенил)фенил] гексановую кислоту (пример 14) (347 мг,
0,61 ммоль) подвергали реакции с гидрохлоридом О-аллилгидроксиламина (81 мг, 0,73 ммоль). После очистки неочищенного продукта с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана: этилацетата=2:1) с последующим растиранием с эфиром и этилацетатом получали (2В)-М-[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]2-{3-[(3-метил-4-фенил)фенил]пропил}-(Ы4-3пропенилокси)бутандиамид (306 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 117-120°С.
ВГ 0,28 (гексан: этилацетат = 1:2).
δ.. (400 МГц, СПС13): 1,02 (9Н,с), 1,40-1,70 (4Н,комплекс), 2,20 (3Н, с и 1Н,м, перекрывающиеся), 2,34-2,60 (3Н,комплекс), 2,76 (1Н,м),
3,36 (3Н, с), 3,63 (2Н, д, 1=5 Гц), 4,28 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,34 (2Н,д, 1=6 Гц), 5,12 (1Н, дт, 1=7,5 и 5 Гц), 5,30 (2Н, м), 5,90 (1Н, м), 6,44 (1Н, д, 1=7,5 Гц, и 1Н,шир. с перекрывающийся), 6,94 (1Н, м), 6,98 (1Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,18-
7,38 (8Н, комплекс), 7,40 (2Н, м), 8,50 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 628 (МН+).
Ь) Перемешиваемую смесь (2В)-Ы1-[(18)2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -2-{3-[(3 -метил-4фенил)фенил]пропил}-(Ы4-3-пропенилокси) бутандиамида (300 мг, 0,48 ммоль) и формиата аммония (300 мг, 4,76 ммоль) растворяли в горячей смеси этанола:воды (4:1, 6 мл) с получением бесцветного раствора. Затем добавляли раствор ацетата палладия (4 мг, 0,18 ммоль) и трифенилфосфина (9,6 мг, 0,037 ммоль) в смеси этанола/воды (4:1, 2 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. После охлаждения, коричневый раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом натрия (2 х 50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), элюирование смесью метанола:воды=4:1), а затем растирали с диизопропиловым эфром с получением (2В)-Ы1-[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -2-{3-[(3метил-4-фенил)фенил]пропил}-(Ы4-гидрокси) бутандиамида (226 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 92-96°С.
ВГ 0,57 (дихлорметан:метанол:конц. водн. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, СП3ОП): 1,02 (9Н, с), 1,40-
1,68 (4Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,20 (1Н, м), 2,36 (1Н, м), 2,48 (2Н, м), 2,86 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,58 (2Н, д, 1=6,5 Гц), 4,40 (1Н, с), 5,10 (1Н, т, 1=6,5 Гц), 6,88 (1Н,м), 6,98 (2Н, м), 7,10-7,36 (8Н, комплекс), 7,39 (2Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 588 (МН+).
Сз5Н45МзО5-0,25Н2О:
Найдено, %: С 70,95; Н 7,85; Ν 7,00;
Вычислено, %: С 70,98; Н 7,74; Ν 7,09.
Примеры 17 и 18. (Ы4,38)-Дигидрокси-Н1[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино } карбонил)пропил]-(2В)-2-{3-[4-(4-цианофенил)3-метилфенил]пропил}бутандиамид и (Ν4,38)дигидрокси-Ν 1-[(18)-2,2-диметил-1-({ [(1В)-1фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(2В)-2-{3[4-(4-гидроксиамидино)фенил-3-метилфенил] пропил}бутандиамид.
В соответствии с методом, описанным в примере 9, (2В)-5-{[4-(4-цианофенил)-3-метил] фенил}-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-Ы-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] пентанамид (препаративный пример 22) (384 мг, 0,62 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18(40-63 мкм), элюирование смесью метанола: воды=70:30, а затем 80:20) с получением двух фракций. Первый элюированный продукт был идентифицирован как (Ы4,38)-дигидроксиЫ1-[(18)-2,2-диметил-1 -({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(2В)-2-{3-[4-(4-цианофенил)-3-метилфенил]пропил}бутандиамид, ВГ 0,38 (дихлорметан:метанол = 90:10), который растирали с диизопропиловым эфиром с получением белого твердого вещества (115 мг, 31%). Т.пл. 103-109°С.
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,92 (9Н, с), 1,25 (1Н, м), 1,26 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,40-1,54 (3Н, м),
2,14 (3Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 4,34 (1Н, д, 1=9,5 Гц),
4,90 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,98 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,10 (3Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,82 (2Н, д, 1=8 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=7,5 Гц),
8,80 (1Н, шир.с), 10,56 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 538 (основной пик, М'-НОХНСО).
С35Η42N4Ο5·0,1ΕΐΟАс0,4Н2Ο:
Найдено, % : С 69,26; Н 7,15; Ν 9,10;
Вычислено, %: С 69,16; Н 7,15; Ν 9,11.
Второй элюированный продукт был идентифицирован как (Ы4,38)-дигидрокси-Н1-[(18)37
2.2- диметил-1-({[(1Р)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-(2Р)-2-{3-[4-(4-гидроксамидино) фенил-3-метилфенил]пропил}бутандиамид, Р£ 0,20 (дихлорметан:метанол = 90:10) в виде белого твердого вещества (84 мг, 21%).
Т.пл. 131-135°С.
δ.. (400 МГц, ДМСО-бе): 0,90 (9Н, с), 1,24 (1Н, м и 3Н, д, 1=7 Гц перекрывающиеся), 1,38-
1,58 (3Н, м), 2,16 (2Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, 1=7 Гц), 4,34 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 4,90 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=7 Гц), 5,80 (2Н, с), 6,96 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,04-7,20 (3Н, м), 7,21 (2Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 7,70 (2Н, д, 1=8 Гц),
8,24 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,80 (1Н, шир.с), 9,60 (1Н, с), 10,58 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 632 (МН+).
С35Н45М5О6-0,1СН3ОН-0,9Н2О:
Найдено, %: С 64,86; Н 7,21; N 10,28; Вычислено, %: С 64,74; Н 7,31; N 10,75.
Пример 19. (№,38)-Дигидрокси-М-[(18)-
2.2- диметил- 1-({[(1Р)-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(2Р)-2-{3-[4-(3 -цианофенил)-3- метилфенил] пропил } бутандиамид.
Метоксид натрия (43 мг, 0,80 ммоль) добавляли к раствору безводного гидрохлорида гидроксиламина (56 мг, 0,80 ммоль) в безводном метаноле (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали 2,5 ч и быстро фильтровали через фильтровальный слой АгЬоее1, промывая безводным метанолом (1 мл). Затем к смеси добавляли (2Р)-5-{[4(3-цианофенил)-3-метил]фенил}-2-(48)-2,2диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-М-[(18)-2,2диметил-1-({[(1Р)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]пентанамид (препаративный пример 24) (123 мг, 0,20 ммоль) в безводным метаноле (1 мл) при 4°С, и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Эту смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 9 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), элюирование смесью метанола:воды=3:1). Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом, а затем с этилацетатом и растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде некриталлического белого твердого вещества (58 мг, 48%). Какойлибо явной точки плавления не выявлено.
Р£ 0,11 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,92 (9Н,с), 1,24 (1Н,м и 3Н, д, 1=7 Гц перекрывающиеся), 1,38-
1,54 (3Н,м), 2,14 (2Н,с), 2,40 (1Н,м), 2,48 (1Н,м),
2,70 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 4,34 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,90 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,22 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,02 (2Н, м), 7,14 (3Н, м), 7,22 (2Н, д, 1=7 Гц), 7,58 (2Н, д, 1=9,5 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=5 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,80 (1Н, м), 8,26 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,80 (1Н, шир.с), 10,56 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 599 (МН+), 538 (основной пик, МН+-НОПНСО).
С35Н42^Оз-0,5Н2О:
Найдено, %: С 69,12; Н 7,20; N 9,04; Вычислено, %: С 69,17; Н 7,13; N 9,22. Пример 20. (2Р)-2-{3-[4-(3-Карбамоилфенил)-3-метилфенил]пропил}-(№,38)-дигидрокси-Ы 1-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1Р)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]бутандиамид.
В соответствии с методом, описанным в примере 19, (2Р)-5-{[4-(3-карбамоилфенил)-3метил] фенил }-2-[(48)-2, 2-диметил-5-оксо -1,3диоксолан-4-ил]-И-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1Р)1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] пентанамид (препаративный пример 26) (126 мг, 0,20 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином в течение 13 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), элюирование смесью метанола:воды=3:2). Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом, а затем с этилацетатом, и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (74 мг, 60%).
Т.пл. 85-100°С.
Р£ 0,04 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,94 (9Н, с), 1,24 (1Н,м и 3Н, д, 1=7 Гц перекрывающиеся), 1,43 (3Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,50 (1Н, м),
2,70 (1Н, м), 3,76 (1Н, т, 1=7 Гц), 4,36 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,90 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,02 (2Н, м), 7,14 (3Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=10 Гц),
7,80 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,98 (1Н, с ), 8,26 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,90 (1Н, с), 10,60 (1Н, с). НРМС (термонапыление) т/ζ = 617 (МН+).
СазН^Ов-МЭНО:
Найдено, %: С 65,35; Н 7,29; N 8,57;
Вычислено, %: С 65,61; Н 7,34; N 8,74.
Пример 21. (3Р)-3-[({({[(18)-2-Метокси-1фенилэтил]амино}карбонил)-[(18)-2-метил]-1 пропил}амино)карбонил]-6-[3-метил-(4-фенил) фенил]гексановая кислота.
В соответствии с методом, описанным в примере 1, трет-бутил-(3В)-3-[({({[(18)-2метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)-[(18)-2метил]- 1-пропил}амино)карбонил] -6-[3-метил(4-фенил)-фенил]гексаноат (препаративный пример 28) (700 мг, 1,14 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой в безводном дихлорметане при комнатной температуре в течение 4 ч. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (два раза), и перекристаллизовывали из диэтилового эфира, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (506 мг, 79%).
Т.пл. 141-144°С.
В 0,28 (пентан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,83 (3Н, д, 1=8 Гц), 0,85 (3Н, д, 1=8 Гц), 1,36 (1Н, м), 1,48 (3Н, м), 1,94 (1Н,октет, 1=8 Гц), 2,18 (3Н, с), 2,22 (1Н, м), 2,42 (3Н, м), 2,76 (1Н, м), 3,20 (3Н, с), 3,44 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=8 Гц), 5,00 (1Н, кв., 1=7,5 Гц), 6,94 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,12-
7,38 (8Н, комплекс), 7,40 (2Н, м), 7,90 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 12,04 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 559 (МН+).
С34Н42^2О5:
Найдено, %: С 72,86; Н 7,52; N 5,04; Вычислено, %: С 73,09; Н 7,58; N 5,01. Пример 22. (3В)-3-({[({[(18)-2-Метокси-1фенилэтил] амино }карбонил)-(18)-2-фенилэтил] амино }карбонил)-6-[3 -метил-(4-фенил)фенил] гексановая кислота
В соответствии с методом, описанным в примере 1, трет-бутил-(3В)-3-({[({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)-(18)-2-фенилэтил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил) фенил] гексаноат (препаративный пример 30) (920 мг, 1,39 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой в безводном дихлорметане при комнатной температуре в течение 4 ч. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (два раза), и перекристаллизовывали из диэтилового эфира, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (665 мг, 79%).
Т.пл. 152-157°С.
Кг 0,27 (пентан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 1,30-1,50 (4Н, м),
2,16 (3Н, с), 2,18 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,42 (2Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,98 (1Н, м), 3,18 (3Н, с), 3,38 (2Н, д, 1=6 Гц), 4,60 (1Н, дт, 1=6 и
8,5 Гц), 4,98 (1Н, кв, 1=8 Гц), 6,94 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,12-7,38 (13Н,комплекс), 7,40 (2Н, м), 8,08 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8 Гц), 12,05 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 607 (МН+).
Найдено, %: С 75,02; Н 6,96; N 4,63; Вычислено, %: С 75,22; Н 6,98; N 4,62. Пример 23. Гидрохлорид (3В)-3-({[(18)2,2-диметил- 1-{[(1В)-1 -(4-пиридил)этиламино]карбонил}пропил]амино}карбонил)-6-[(3метил-4-фенил)фенил]гексановой кислоты.
Газообразный хлороводород барботировали в раствор трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2диметил-1-{ [(1В)-1-(4-пиридил)этиламино] карбонил}пропил]амино}карбонил)-6-[(3-метил-4фенил)фенил]гексаноата (препаративный пример 31) (285 мг, 0,47 ммоль) в диоксане (15 мл) в атмосфере азота при 0°С вплоть до его насыщения.
Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (390 мг, 88%).
Т.пл. 132°С (разл.).
В 0,16 (этилацетат:гексан:уксусная кислота = 75:25:1).
δ.. (400 МГц, СОзОО): 1,06 (9Н,с), 1,50 (4Н, м и 3Н, д, 1=7 Гц, перекрывающиеся), 2,16 (3Н, с), 2,40-2,60 (3Н, м), 2,64 (1Н, м), 2,90 (1Н, м),
4,32 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,16 (1Н, пентет, 1=7 Гц),
6,86 (1Н, м), 6,98 (2Н, м), 7,21 (2Н, м), 7,30 (1Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,90 (1Н, д, 1=10 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=8 Гц), 8,56 (2Н, д, 1=8 Гц), 8,90 (1Н, д, 1=7 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 544 (МН+).
С33Н41ЩО4-НС1-1,5Н2О:
Найдено, %: С 65,43; Н 7,28; N 6,72; Вычислено, %: С 65,28; Н 7,47; N 6,92.
Пример 24. Ш-[(18)-2,2-Диметил-1-([(1В)1-(3 -пиридил)этиламино] карбонил)пропил] -(N4гидрокси-(2В)-2-{3-[3 -метил-(4-фенил)фенил] пропил}бутандиамид.
a) В соответствии с методом, описанным в примере 2, (3Я)-3-({[(1З)-2,2-диметил-1-{[(1Я)1-(3 -пиридил)этиламино]карбонил}пропил] амино } карбонил) -6-[(3 -метил-4-фенил) фенил] гексановую кислоту (препаративный пример 32) (330 мг, 0,57 ммоль) подвергали реакции с гидрохлоридом О-аллилгидроксиламина (76 мг, 0,68 ммоль). После очистки неочищенного продукта путем перекристаллизации из горячего этилацетата получали Ы1-[(13)-2,2-диметил-1([(1Я)-1 -(3 -пиридил)этиламино]карбонил)пропил]-(Ы4-3-пропенилокси)-(2К.)-2-{3-[3 -метил(4-фенил)фенил]пропил}бутандиамид (219 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 187-189°С.
Яг 0,21 (этилацетат).
δ.. (400 МГц, ДМСО-Э6): 0,90 (9Н, с), 1,32 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,42 (4Н, м), 2,04 (1Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,18 (1Н, м), 2,46 (2Н, м), 2,86 (1Н, м),
4.20 (2Н, м), 4,28 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,96 (1Н, м),
5.20 (2Н, м), 5,88 (1Н, м), 6,94 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,26 (2Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,70 (1Н, м), 8,38 (1Н, м),
8,40 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,48 (1Н, с), 10,85 (1Н, с).
НРМС (АПХИ) т/ζ = 599 (МН+).
b) В соответствии с методом, описанным в примере 2, Ы1-[(13)-2,2-диметил-1-([(1Я)-1-(3пиридил)этиламино]-карбонил)пропил] -(N4-3пропенилокси)-(2Я)-2-{3-[3-метил(4-фенил) фенил]пропил}бутандиамид (219 мг, 0,37 ммоль) подвергали реакции с формиатом аммония (230 мг, 3,66 ммоль) в смеси этанола/воды (4:1, 8 мл) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в течение 1,25 ч. После обработки остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), элюирование смесью метанола: воды=4:1), а затем растирали с диизопропиловым эфром с получением N1 -[(1З)-2,2-диметил-1-([(1Я)-1-(3пиридил)этиламино] карбонил)пропил] -(N4гидрокси)-(2Я)-2-{3-[3 -метил-(4-фенил)фенил]пропил}бутандиамида (122 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 112-114°С. Яг 0,33 (силанизированный силикагель С18, метанол:вода = 5:1).
δ.. (400 МГц, СН3ОЭ): 1,01 (9Н, с), 1,46 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,40-1,64 (4Н, м), 2,16 (3Н, с),
2.20 (1Н, м), 2,36 (1Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,88 (1Н, м), 4,32 (1Н, с), 5,02 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,92 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,22 (2Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,72 (1Н, м), 8,28 (1Н, м),
8,48 (1Н, с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 559 (МН+).
СззН42^О4-0,33Н2О-0,33 ΌΙΡΕ:
Найдено, %: С 70,13; Н 7,83; N 9,48; Вычислено, %: С 70,20; Н 7,80; N 9,63.
Пример 25. (№,3З)-Дигидрокси-Л1-[(1З)2,2-диметил- 1-({[(1Я)-1 -(4-пиридил)этил]амино }карбонил)пропил] -(2Я)-2-{3-[3 -метил-(4фенил)фенил]пропил}бутандиамид.
(Я)-(+)-1-(4-пиридил)этиламин получали методом, описанным в 1. Атег. СЬет. Зое., 1973, 95, 811, путем перекристаллизации соли (-)-винной кислоты и рацемического амина, [а]с 20 = -16,7° (с= 0,20, Н2О). Свободное основание выделяли путем растворения соли винной кислоты в избытке водного гидроксида натрия, насыщенного хлоридом натрия, и экстрагирования несколько раз дихлорметаном. Это свободное основание использовали сразу без очистки.
а) Гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1илокситрис(пирролидино)фосфония (208 мг, 0,40 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (2Я)-Л-[(1З)-1-(карбокси)-2,2-диметилпропил]-2-[(4З)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-5-[(3-метил-4-фенил)фенил]пентанамида (препаративный пример 33) (198 мг, 0,40 ммоль), (Я)-(+)-1-(4-пиридил)этиламина (49 мг, 0,40 ммоль) и коллидина (53 мкл, 0,40 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при 0°С. Через 1 ч раствор перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Смесь выливали в этилацетат (100 мл) и воду (100 мл), а затем добавляли твердый хлорид натрия, что приводило к разделению фаз. Слои разделяли, и органический слой промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 75 мл), а затем снова добавляли твердый хлорид натрия. Органический раствор сушили (№ьЗО4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата = 5:1-1:5) с получением твердого вещества, которое растирали с диизопропиловым эфиром, в результате чего получали (2Я)-2-[(4З)-2,2диметил-5 -оксо -1,3 -диоксолан-4-ил]-Л-[(1З)2,2-диметил- 1-({[(1Я)-1 -(4-пиридил)этил]амино}карбонил)пропил]-5-[(3-метил-4-фенил)фенил]пентанамид (104 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 167-170°С.
Яг 0,10 (гексан:этилацетат = 1:3).
δ.. (400 МГц, ДМСО-й6) : 0,92 (9Н, с), 1,34 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,44 (3Н,с и 2Н,м перекрывающиеся), 1,56 (3Н,с и 1Н, м, перекрывающиеся), 1,72-1,82 (1Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,40-2,60 (2Н, м),
2,98 (1Н, м), 4,40 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,46 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,90 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,94 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,20 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 7,30 (3Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=9 Гц), 8,30 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 8,58 (1Н, д, 4=7 Гц), НРМС (термонапыление) т/ζ = 600 (МН+).
Сэ6Н45^О5-1,2 Н2О-0,13 ЕЮАс:
Найдено, %: С 69,04; Н 7,31; N 6,68; Вычислено,%: С 69,32; Н 7,71; N 6,64.
Ь) В соответствии с методом, описанным в примере 19, (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4-ил] -N-[(18)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-(4-пиридил)этил]-амино }карбонил) пропил]-5-[(3-метил-4-фенил)фенил] пентанамид (со стадии (а), описанной выше) (86 мг, 0,14 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином в течение 18 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), элюирование смесью метанола:воды=3:1). Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом, а затем с этилацетатом, и растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (45 мг, 56%).
Т.пл. 100-110°С.
6р 0,10 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,92 (9Н, с), 1,26 (1Н,м и 3Н, д, 4=7 Гц перекрывающиеся), 1,36-
1,60 (3Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,48 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 3,80 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 4,34(1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,88 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,24(1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,90 (1Н, м), 6,98 (2Н, м), 7,20(2Н, д, 1=5,5 Гц), 7,28 (3Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,60(1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,32 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,80 (1Н, с), 10,60 (1Н, шир.с).
С33Н42ЖО5-0,5Н2О:
Найдено, %: С 67,88; Н 7,44; N 9,42; Вычислено, %: С 67,90; Н 7,43; N 9,06.
Пример 26. (№,38)-Дигидрокси-№-[(18)2,2-диметил-1-({[(1И)-1-(3-пиридил)этил] амино }карбонил)пропил] -(2В)-2-{3-[3-метил-(4фенил)фенил]пропил}бутандиамид.
(И)-(+)-1-(3 -пиридил)этиламин получали методом, описанным в I. Атег. Сйет.8ос., 1973, 95, 811, путем перекристаллизации соли (-)винной кислоты и рацемического амина, [α]Β 20 = -20,1° (с= 1,67, Н2О). Свободное основание выделяли путем растворения соли винной кислоты в избытке водного гидроксида натрия (1М), на сыщенного хлоридом натрия, и экстрагирования несколько раз дихлорметаном. Это свободное основание использовали сразу без очистки.
a) Методом, описанным в примере 25 (а), (2В)-№[(18)-1-(карбокси)-2,2-диметилпропил]2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]5-[(3-метил-4-фенил)фенил] пентанамид (препаративный пример 33) (86 мг, 0,14 ммоль) подвергали реакции со (В)-(+)-1-(4-пиридил)этиламиновым свободным основанием (49 мг,0,40 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч с последующей той же самой обработкой и растиранием неочищенного продукта с диизопропиловым эфиром, в результате чего получали (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-№[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-(3пиридил)этил]амино}карбонил)пропил]-5-[(3метил-4-фенил)фенил]пентанамид (165 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 172-176°С.
6р 0,10 (гексан:этилацетат = 1:3).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6) : 0,92 (9Н,с), 1,35 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,45 (2Н, м и 3Н,с перекрывающиеся), 1,55 (1Н,м и 3Н, с, перекрывающиеся), 1,75 (1Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,38-2,58 (2Н, м),
2,95 (1Н, м), 4,35 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,45 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,98 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 6,94 (1Н, м), 7,00 (2Н,м), 7,10 (1Н,м), 7,25 (2Н, м), 7,35 (1Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,68 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,32 (1Н, м), 8,45 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, 1=7,5 Гц),
НРМС (термонапыление) т/ζ = 600 (МН+).
b) В соответствии с методом, описанным в примере 19, (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4-ил] -N-[(18)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-(3 -пиридил)этил] амино }карбонил) пропил]-5-[(3-метил-4-фенил)фенил] пентанамид (со стадии (а), описанной выше) (142 мг, 0,24 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином в течение 17 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), градиентное элюирование смесью метанола:воды=60:40-80:20) с получением коричневато-желтого вещества. Это твердое вещество снова очищали с помощью обращеннофазовой хроматографии (элюирование смесью метанола:воды=75:25). Полученный продукт подвергали азеотропной перегонке с этанолом, а затем с этилацетатом, и растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (50 мг, 36%).
Т.пл. 85-95°С.
6р 0,11 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,90 (9Н, с), 1,25 (1Н, м), 1,30 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,36-1,55 (3Н, м),
2,15 (3Н, с), 2,40 (2Н, м), 2,70 (1Н, м), 3,78 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 4,30 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,94 (1Н, пен тет, 1=7 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,90 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,12 (1Н, м), 7,20-7,38 (3Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,60 (2Н, м), 8,32 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,82 (1Н, шир. с), 10,55 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 514 (основной пик, М+-ΗΟNΗСΟ).
С33Н42№О5-0,67Н2О:
Найдено, %: С 67,52; Н 7,44; N 9,52; Вычислено, %: С 67,57; Н 7,44; N 9,55.
Пример 27. (№,38)-Дигидрокси-М-[(18)2,2-диметил- 1-({[(18)-2-гидрокси-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(2В)-2-{3-[3-метил-(4фенил)фенил]пропил}бутандиамид.
а) В соответствии с методом, описанным в примере 25(а), (2Β)-Ν-[( 18)-1 -(карбокси)-2,2диметилпропил]-2-[(4 8)-2,2-диметил-5-оксо-1,3диоксолан-4-ил]-5-[(3-метил-4-фенил)фенил] пентанамид (препаративный пример 33) (150 мг, 0,30 ммоль) подвергали реакции с (8)-(+)-2фенилглицинолом (41 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в этилацетат (75 мл) и промывали 0,5М водным дигидрофосфатом натрия (2 х 50 мл) (для разделения фаз добавляли твердый хлорид натрия). Органический раствор сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растирали с диэтиловым эфиром , в результате чего получали (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4 - ил |-Ν-|(18)-2,2 -диметил-1({[(18)-2-гидрокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-5-[(3 -метил-4-фенил)фенил]пентанамид (80 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 206-209°С.
В 0,33 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-й6): 0,95 (9Н, с), 1,42 (2Н,м и 3Н,с перекрывающиеся), 1,56 (1Н, м и 3Н, с, перекрывающиеся), 1,75 (1Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,48 (2Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,55 (2Н, м), 4,40 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,48 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,75 (1Н,т, 1=5,5 Гц), 4,84 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,94 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,10 (3Н, м), 7,20 (2Н,м), 7,30 (3Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,32 (1Н, д, 4=7 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 615 (МН+).
С37Н4(^2О6-0,33Н2О:
Найдено, %: С 71,46; Н 7,53; N 4,59;
Вычислено, %: С 71,59; Н 7,58; N 4,51.
Ь) В соответствии с методом, описанным в примере 19, (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4-ил] -N-[(18)-2,2-диметил-1({[(18)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-5-[(3 -метил-4-фенил)фенил]пентанамид (со стадии (а), описанной выше) (66 мг, 0,11 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином в течение 17 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), градиентное элюирование смесью метанола:воды=60:40-80:20). Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом, а затем с этилацетатом, и растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатожелтого твердого вещества (35 мг, 54%).
Т.пл. 80-90°С.
В 0,06 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-й6) : 0,92 (9Н, с), 1,22 (1Н, м), 1,30-1,55 (3Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,68 (1Н, м), 3,56 (2Н, м), 3,78 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 4,38 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,75 (1Н, м), 4,82 (1Н, кв., 1=7,5 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,90 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,15 (3Н, м), 7,20-7,38 (5Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,58 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,80 (1Н, шир.с), 10,58 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 529 (основной пик, МН+-ΗΟNΗСΟ).
С33Н43№О6-0,67Н2О-0,25 ΌΙΡΕ:
Найдено, %: С 67,91; Н 7,71; N 6,58; Вычислено, %: С 67,99; Н 7,69; N 6,70.
Пример 28. (№,38)-Дигидрокси-М-[(18)2,2-диметил-1-({[(1В)-2,3 -дигидро -1 Н-инден-1ил]амино }карбонил)пропил] -(2В)-2-{3-[3 -метил-(4-фенил) фенил] пропил } бутандиамид.
а) Методом, описанным в примере 25(а), (2В)-№[(18)-1-(карбокси)-2,2-диметилпропил]2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]5-[(3-метил-4-фенил)фенил]пентанамид (препаративный пример 33) (150 мг, 0,30 ммоль) подвергали реакции (В)-(-)-1-аминоинданом (40 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в этилацетат (75 мл) и промывали 0,5М водным дигидрофосфатом натрия (2 х 50 мл) и 5% водным бикарбонатом натрия (50 мл) (для разделения фаз добавляли твердый хлорид натрия). Органический раствор сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата = 10:1 - 2:1), а затем растирали с диизопропиловым эфиром, в результате чего получали (2К)-2-[(4З)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-Л-[(18)-2,2диметил-1-({[(1К)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил] амино }карбонил)пропил] -5-[(3 -метил-4-фенил) фенил] пентанамид в виде белого твердого вещества (135 мг, 74%).
К£ 0,76 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,02 (9Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,60 (3Н, с), 1,65-2,00 (5Н, комплекс), 2,20 (3Н, с), 2,60 (1Н, м), 2,66 (3Н, м), 2,86 (1Н, м),
2,95 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=7 Гц), 5,42 (1Н, кв., 1=8 Гц), 5,82 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=8 Гц), (1Н, м), 7,00-7,40 (12Н,комплекс).
ЕЮАс:
Найдено, %: С 74,06; Н 7,61; Ν 4,47;
Вычислено, %: С 73,81; Н 7,66; Ν 4,38.
Ь) В соответствии с методом, описанным в примере 19, (2К)-2-[(4З)-2,2-диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4-ил]-Л-[(1З)-2,2-диметил-1({[(1К)-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]амино }карбонил)пропил]-5-[(3-метил-4-фенил)фенил] пентанамид (со стадии (а), описанной выше) (105 мг, 0,17 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином в течение 17 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), градиентное элюирование смесью метанола:воды=60:40-85:15). Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом, а затем с этилацетатом, и растирали с диизопропиловым эфиром, в результате чего получали целевое соединение в виде коричневато-желтого твердого вещества (60 мг, 60%).
Т.пл. 100-120°С.
К£ 0,10 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,92 (9Н, с), 1,26 (1Н, м), 1,42-1,60 (3Н, м), 1,65 (1Н,м), 2,15 (3Н, с), 2,22 (1Н, м), 2,40-2,62 (2Н, м), 2,72 (2Н, м),
2,80 (1Н, м), 3,80 (1Н, т, 1=8 Гц), 4,30 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 5,25 (2Н, м), 6,90-7,45 (12Н, комплекс), 7,62 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,80 (1Н, шир.с), 10,58 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 526 (основной пик, МН+-НОХНСО).
С35Н43N3О5·0,33Н2О:
Найдено, %: С 70,94; Н 7,50; Ν 6,81; Вычислено, %: С 71,05; Н 7,44; Ν 7,10.
Пример 29. (ШЦ^АДигидрокси-М-ЮЗ)2,2-диметил-1-({[(13)-2-метокси-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-(2К)-2-{3-[3-месил-(4фенил) фенил] пропил } бутандиамид.
a) Методом, описанным в примере 25 (а), (2К)-Л-[(18)-1 -(карбокси)-2,2-диметилпропил]2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]5-[(3-метил-4-фенил)фенил] пентанамид (препаративный пример 33) (198 мг, 0,40 ммоль) подвергали реакции с (1З)-2-метокси-1-фенилэтиламином (61 мг, 0,40 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в этилацетат (75 мл) и промывали 0,5М водным дигидрофосфатом натрия (2 х 50 мл) и 5% водным бикарбонатом натрия (50 мл) (для разделения фаз добавляли твердый хлорид натрия). Органический раствор сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата = 4:1-1:1), а затем растирали с диизо пропиловым эфиром, в результате чего получали (2К)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-Л-[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-5[(3-метил-4-фенил)фенил]пентанамид в виде белого твердого вещества (172 мг, 68%).
К£ 0,53 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 1,02 (9Н, с), 1,50 (3Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,54 (2Н, м), 1,90 (2Н, м),
2,20 (3Н, с), 2,60 (3Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,60 (2Н, д, 1=5 Гц), 4,28 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=6 Гц), 5,10 (1Н, дт, 1=5 и 7 Гц), 6,36 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,15-7,36 (8Н, комплекс), 7,40 (2Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 629 (МН+), 651(М№+).
С38Н48N2О6:
Найдено, %: С 72,41; Н 7,76; Ν 4,50;
Вычислено, %: С 72,49; Н 7,72; Ν 4,48.
b) В соответствии с методом, описанным в примере 9, (2К)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3диоксолан-4-ил]-Л-[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)2-метокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-5-[(3-метил-4-фенил)фенил] пентанамид (со стадии (а), описанной выше) (142 мг, 0,22 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином в течение 17 ч при комнатной температуре. Рас твор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), элюирование смесью метанола:воды=3:1). Остаток подвергали азеотропной перегонке с этанолом, а затем с этилацетатом, и растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (109 мг, 82%).
Т.пл. 100-110°С.
Вг 0,07 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,90 (9Н, с), 1,20 (1Н, м), 1,30-1,50 (3Н, м), 2,10 (3Н,м), 2,38 (1Н, м), 2,44 (1Н,м), 2,65 (1Н,м), 3,17 (3Н, с), 3,45 (2Н, д, 1=7,5Гц), 3,75 (1Н, т, 1=8 Гц), 4,40 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 5,00 (1Н, кв., 1=7,5 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,90 (1Н, д), 6,98 (2Н, м), 7,15 (3Н,м),
7,25 (4Н, м), 7,35 (1Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,58 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,80 (1Н, шир.с), 10,58 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 575 (МН+) , 514 (МН+-НОМНСО).
С35Н45№,О6-0,5Н2О:
Найдено, %: С 68,71; Н 7,64; N 6,65;
Вычислено, %: С 68,60; Н 7,57; N 6,86.
Пример 30. (№,38)-Дигидрокси-М-[(18)2,2-диметил- 1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(2В)-2-{3-[(3 '-метокси-2метилбифен-4-ил)пропил]}бутандиамид.
а) Методом, описанным в примере 25 (а), (2В)-№[(18)-1-(карбокси)-2,2-диметилпропил]2-[(48)-2,2-диметил-5 -оксо -1,3-диоксо лан-4-ил]5-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]пентанамид (препаративный пример 34) (150 мг, 0,28 ммоль) подвергали реакции с (В)-(1)фенилэтиламином (35 мкл, 0,28 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученную смесь выливали в этилацетат (75 мл) и промывали 0,5М водным дигидрофосфатом натрия (2 х 50 мл) и 5% водным бикарбонатом натрия (50 мл) (для разделения фаз добавляли твердый хлорид натрия). Органический раствор сушили (Ν;·ι28Ο.·ι) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана: этилацетата = 35:65), в результате чего получали (2В)-2[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]№[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -5-[(3'-метокси-2 метилбифен-4-ил)пропил]пентанамид в виде белого твердого вещества (133 мг, 76%).
Вг 0,49 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 1,00 (9Н, с), 1,40-1,60 (1Н,комплекс), 1,62 (1Н, м), 1,90 (1Н,м), 2,21 (3Н, с), 2,60 (3Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,18 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,45 (1Н, д, 1=7 Гц), 5,05 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 5,85 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=9 Гц),
6,84 (3Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,18-7,40 (6Н,комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 646 (М№Н4 +).
Ь) В соответствии с методом, описанным в примере 19, (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4-ил |-Ν-|( 18)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]5-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]пентанамид (со стадии (а), описанной выше) (133 мг, 0,21 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином (59 мг, 0,85 ммоль) в течение 18 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), градиентное элюирование смесью метанола: воды =3:2-4:1). а затем растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (57 мг, 45%). Т.пл. 98-100°С. Вг 0,20 (дихлорметан:метанол = 95:5).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,92 (9Н,с), 1,18-
1,30 (1Н, м), 1,25 (3Н, д, 1=7,5Гц), 1,38-1,58 (3Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,40 (1Н, м), 2,46 (1Н,м), 2,70 (1Н, м), 3,76 (4Н, м), 4,35 (1Н, д, 1=9,5Гц), 4,90 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,75-
7,40 (12Н, комплекс), 7,58 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,80 (1Н, с), 10,58 (1Н, с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 621 (М№Н4 +).
С35Н45Н3О6-0,2Н2О:
Найдено, %: С 69,17; Н 7,55; N 6,87; Вычислено, %: С 69,22; Н 7,53; N 6,92.
Пример 31. (Ш,38)-Дигидрокси-М-[(18)2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(2В)-2-{3-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]}бутандиамид.
СН, СН3
О 4 о •<° «Л/ θ 7 СН. н,с си.
г· гП
Ь) о ( О СН,ОСН, όΗ ”1° СН,
а) Методом, описанным в примере 25(а), (2В)-№[(18)-1-(карбокси)-2,2-диметилпропил]2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]51
5-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]пентанамид (препаративный пример 34) (220 мг, 0,42 ммоль) подвергали реакции с (18)-2метокси-1-фенилэтиламином (63 мг, 0,42 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученную смесь выливали в этилацетат (75 мл) и промывали 0,5М водным дигидрофосфатом натрия (2 х 50 мл) и 5% водным бикарбонатом натрия (50 мл) (для разделения фаз добавляли твердый хлорид натрия). Органический раствор сушили (Να28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата = 30:70-60:40) с получением белого твердого вещества, которое снова очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель когЬШ С60, 20-40 мкм), элюирование смесью гексана: этилацетата = 35:65), в результате чего получали (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-Ы-[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2метокси-1 -фенил-этил] амино }карбонил)пропил]-5-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил] пентанамид в виде белого твердого вещества (191 мг, 69%).
В£ 0,37 (гексан: этилацетат = 1:1).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 1,00 (9Н, с), 1,50 (3Η,ς), 1,55 (3Η, с), 1,65 (2Н, м), 1,86 (2Н, м),
2,20 (3Η, с), 2,60 (3Ы,м), 3,35 (3Η, с), 3,60 (2Н, д, 1=5 Гц), 3,80 (3Η, с), 4,25 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,45 (1Н, д, 1=6 Гц), 5,10 (1Н, дт, 1=5 и 7,5 Гц), 6,35 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,80-6,92 (3Ы,м), 6,96-7,04 (2Н,м), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,15-7,35 (6Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ =659 (ΜΗ+).
Ь) В соответствии с методом, описанным в примере 19, (2В)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4 - ил]-Ν-[(18)-2,2 -диметил-1({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-5- [(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил) пропил]пентанамид (со стадии (а), описанной выше) (191 мг, 0,29 ммоль) подвергали реакции с гидроксиламином в течение 17 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силанизированный силикагель С18 (40-63 мкм), градиентное элюирование смесью метанола:воды = 60:40 -70:30), а затем растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81 мг, 44%).
Т.пл. 82-89°С.
В£ 0,40 (дихлорметан:метанол = 90:10).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,90 (9Н, с), 1,20 (1Н, м), 1,40 (3Η, м) , 2,15 (3Η, с), 2,38 (1Н, м),
2,45 (1Н, м), 2,70 (1Н, м), 3,20 (3Η, с), 3,44 (2Н, д, 1=7 Гц), 3,76 (4Н, м), 4,38 (1Η, д, 1=9,5Гц), 5,00 (1Н, кв., 1=7 Гц), 5,21 (1Η, д, 1=7,5 Гц), 6,78 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,88 (2Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,14 (3Η, м), 7,24 (2Н, м), 7,32 (1Н, т),
7,58 (1Η, д, 1=9,5 Гц), 8,32 (1Η, д, 1=7 Гц), 8,80 (1Н, шир.с), 10,58 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 634 (МН+).
Ο^Ν^ΌΛΗΟ:
Найдено, %: С 67,47; Н 7,52; Ν 6,55;
Вычислено, %: С 67,46; Н 7,52; Ν 6,56.
Пример 32. (2В)-Ы1-[(18)-2,2-Диметил-1({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-(Ы4-гидрокси)-2-{3-[3'-метокси-2метилбифен-4-ил] пропил } бутандиамид.
a) В соответствии с методом, описанным в примере 2, (3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)2-метокси-фенилэтил]амино}карбонил)пропил] амино}карбонил)-6-[3'-метокси-2-метилбифен4-ил]гексановую кислоту (пример 15) (603 мг, 1,0 ммоль) подвергали реакции с гидрохлоридом О-аллил-гидроксиламина (134 мг, 1,2 ммоль). После очистки неочищенного продукта с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата = 1:11:2), а затем с помощью повторной флешхроматографии (элюирование смесью дихлорметана: метанола: конц. водного аммиака =
95:5:0,5), получали (2В)-Ы1-[(18)-2,2-диметил-1({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-2-{3-[3 '-метокси-2-метилбифен-4ил]пропил}-(Ы4-3-пропенилокси)бутандиамид (397 мг, 60%) в виде бесцветной пены. Т.пл. 7679°С.
В£ 0,35 (гексан:этилацетат=1:2).
δ.. (300 МГц, ДМСО-б6): 0,92 (9Н, с), 1,42 (4Н, м), 2,01 (1Н, дд, 1=7 и 15 Гц), 2,15 (3Η, с и 1Н, м, перекрывающиеся), 2,44 (1Н, м), 2,55 (1Н,м), 2,84 (1Н, м), 3,20 (3Η, с), 3,47 (2Н, д, 1=8 Гц), 3,77 (3Η, с), 4,20 (2Н, м), 4,35 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,02 (1Н, кв., 1=7 Гц), 5,19 (1Η, д, 1=10 Гц),
5,40 (1Η, д, 1=17 Гц), 5,87 (1Н, м), 6,78 (1Н, с),
6,84 (1Η, д, 1=8 Гц), 6,90 (2Н, м), 7,00 (2Н, м),
7,23 (6Н, м), 7,70 (1Η, шир.д., 1=10), 8,32 (1Η, шир.д., 1=7 Гц), 10,85 (1Η, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 658 (основной пик,МН+), 680 (ΜΝα').
Умакс (таблетка КВг): 3310, 2970, 2930, 1640, 1537, 1481, 700 см-1.
С39Н51Н3О6:
Найдено,%: С 70,89; Н 7,85; Ν 6,27;
Вычислено, %: С 71,21; Н 7,81; Ν 6,39.
b) В соответствии с методом, описанным в примере 2, (2В)-Ы1-[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)2-метокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил] -2-{3-[3'-метокси-2 -метилбифен-4-ил] про пил}-(Ы4-3-пропенилокси) бутандиамидамид (380 мг, 0,58 ммоль) подвергали реакции с формиатом аммония (366 мг, 5,80 ммоль) в смеси этанола/воды (4:1, 10 мл) в присутствии палла диевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. После обработки, остаток очищали с помощью обращеннофазовой хроматографии (силанизированный силикагель С18, 40-63 мкм, элюирование смесью метанола:воды=4:1), с получением (2К)-Ы1[(18)-2,2-диметил-1-({[( 18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(№-гидрокси)-2{3-[3' -метокси-2 -метилбифен-4-ил] пропил } бутандиамида (260 мг, 73%) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 166-168°С.
Р, 0,29 (обращенно-фазовая ТСХ, метанол:вода = 4:1).
δ.. (300 МГц, метанол-б4): 1,03 (9Н, с), 1,51 (4Н, м), 2,16 (3Н, с и 1Н, м, перекрывающиеся),
2,35 (1Н, дд, 1=8 и 13 Гц), 2,48 (2Н, м), 2,87 (1Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,58 (2Н, д, 1=7 Гц), 4,40 (1Н, с),
5,10 (1Н, т, 1=7 Гц), 6,92 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,89 (2Н, шир.д, 1=8 Гц), 6,97 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,15 (3Н, м), 7,27 (3Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 618 (МН+).
Умакс (таблетка КВг): 3290, 3240, 2960, 2930, 1644, 1531, 1481, 1226, 703 см-1.
Сэ6Н47^06-0,5Н2О:
Найдено, %: С 69,06; Н 7,80; N 6,65; Вычислено, %: С 68,99; Н 7,72; N 6,70. Препаративный пример 1.
Гидрохлорид (28)-амино-3,3-диметил-Ы[(1В)-1 -фенилэфил]бутанамида н,с ~τ°ΥΝ τ'™ ·' ы αι—- τιχ»ό —сна «Ь СН3
а) Гидрохлорид №(диметиламинопропил)№-этилкарбодиимида (35,47 г, 185 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси трет-бутил-Ы[(18)-2,2-диметил-(1-карбокси)пропил]карбамата (34,7 г, 150 ммоль) (Ийка Сйеткак; 1. Ро8р18ек, К. В1ака, Со11. СЭеск Скет. Соттип. 1977, 42, 1069-76) и гидрата 1-гидрокси-1,2,3бензотриазола (22,3 г, 165 ммоль) в безводном дихлорметане (350 мл) в атмосфере азота при 4°С. Через 1 ч добавляли (В)-(1-фенил)этиламин (19,14 г, 158 ммоль), а затем №метилморфолин (16,7 г, 165 ммоль). Еще через 30 мин смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После выдерживания в течение 17 ч при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (400 мл). Органический слой последовательно промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (2 х 400 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл), сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и сушили с получением (28)-трет(бутоксикарбонил)амино-3,3-диметил-М-[(1В)1-фенилэтил]бутанамида (47,5 г, 94%) в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 166169°С.
Рг 0,7 (гексан:эфир:уксусная кислота = 30:70:1). δ.. (400 МГц, СПС13): 0,97 (9Н, с), 1,39 (9Н, с), 1,45 (3Н, д, 1=7 Гц), 3,73 (1Н, шир. д. ), 5,04 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,15 (1Н, шир.с.), 5,84 (1Н, шир . д. ), 7,26 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 335 (МН+). ΕΤΙΒ Умакс (таблетка КВг): 3340, 3280, 2980, 1713, 1696, 1642, 1179, 700 см-1.
^^30^03:
Найдено, %: С 68,30; Н 9,08; N 8,39; Вычислено, %: С 68,23; Н 9,04; N 8,38.
Ь) (2 8)-трет-(Бутоксикарбонил)амино-3,3диметил-И -[(1К)-1- фенилэтил] бутанамид (46,4 г, 139 ммоль) растворяли в смеси безводного дихлорметана (600 мл) и диоксана (150 мл) и охлаждали до 4°С. В раствор при перемешивании барботировали хлористый водород до образования насыщенного раствора. После перемешивания в течение 4 ч при 4°С, раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с эфиром и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (38,0 г, 100%).
Р£ 0,46 (гексан:изопропанол:конц. вод. аммиак = 80:20:1).
δ.. (400 МГц, Й6-ДМСО): 1,03 (9Н, с), 1,37 (3Н, д, 1=7 Гц), 3,50 (1Н, д, 1=8 Гц), 4,94 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 7,24 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,33 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8 Гц), 8,10 (3Н, шир.с.), 8,88 (1Н, шир.д.).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 235 (МН+).
1ΊΊΗ Умакс (таблетка КВг) : 2960, 1674, 1557, 1505, 700 см-1.
01^22^0^0^20:
Найдено, %: С 61,98; Н 8,71; N 10,09. Вычислено, %: С 62,09; Н 8,56; N 10,34.
Препаративный пример 2. Трет-Бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил) гекс-5-еноат.
N-(Диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (4,21 г, 22,0 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (2В)-2-[2-(трет-бутокси)-2оксоэтил]пент-4-еновой кислоты (3,80 г, 17,8 ммоль) (А.Ь. Са81е1йапо, 8.Ь. Вепбег, 1.6. Эеа! 8.Ногпег, Τ.Ι. Ыак, 2.Уиап, международный патент XV0 96/16027 (1996)) и 1-гидрокси-7азабензотриазола (2,49 г, 18,3 ммоль) в безводном диметилформамиде (60 мл) в атмосфере азота при 4°С.
Через 1 ч добавляли гидрохлорид (28)амино -3,3-диметил-М-[( 1В)-1-фенилэтил] бутанамида (препаративный пример 1)(5,10 г, 18,8 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (2,42 г, 19,2 ммоль). Еще через 30 мин, смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После выдерживания в течение 17 ч при комнатной температуре, смесь концентрировали при пони женном давлении и распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (400 мл). Водный слой насыщали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали с эфиром (500 мл) и промывали водой (3 х 200 мл), сушили (Мд8О4), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с пентаном, фильтровали и сушили с получением трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино} карбонил)гекс-5-еноата (6,70 г, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 123-126°С.
ВГ 0,16 (гексан:изопропанол = 98:2).
δ.. (400 МГц, СИС13): 0,97 (9Н, с), 1,39 (9Н, с), 1,46 (3Н, д, 1=7 Гц), 2,06 (1Н, дт, 13 и 6,5 Гц), 2,09 (1Н, м), 2,31 (1Н, дд, 1=15 и 3 Гц), 2,71 (1Н, м), 2,77 (1Н, м), 4,14 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,90 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,94 (1Н, д, 1=15 Гц), 5,05 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,42 (1Н, м), 5,95 (1Н, шир.д.), 6,36 (1Н, шир.д.), 7,26 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 431 (МН+).
ΡΤΙΚ, Умакс (таблетка КВг): 2635, 2098, 1733, 1640, 1540, 1363, 1153, 696 см-1.
(½¾¾
Найдено, %: С 69,30; Н 8,96; N 6,54; Вычислено, %: С 69,74; Н 8,90; N 6,51. Препаративный пример 3. Трет-Бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил) -6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат.
а) Смесь ацетата палладия (52 г, 0,23 ммоль) и три-(2-метилфенил)фосфина (141 мг, 0,46 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин при комнатной температуре до тех пор, пока не образовывалась суспензия кремового цвета. Эту суспензию, через пастеровскую пипетку, добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил) гекс-5-еноата (препаративный пример 2) (861 мг, 2,0 ммоль), 3-метил-4-фенилбромбензола (М. СотЬегд, 1.С. Регией, 1.Атег.СЬет.8ос. 1926, 48, 1372-84, см. также препаративный пример 19В) (1,32 г, 5,34 ммоль) и триэтиламина (1,28 мл, 9,29 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Эту смесь выливали в этилацетат (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 100 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью дихлорметана: этилацетата), в результате чего получали, в основном, трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил) пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]-гекс-5-еноата в виде бесцветной пены (1,91 г, 69%). Исходя из 'Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)).
ВГ 0,52 (дихлорметан: этилацетат = 9:1).
8н (400 МГц, СИС13) (для изомера (5Е)): 1,00 (9Н, с), 1,39 (9Н, с), 1,47 (3Н, д, 1=7 Гц),
2,26 (1Н, м), 2,40 (2Н, м), 2,60 (1Н, дд, 1=9 и 15 Гц), 2,71 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,02 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,04 (2Н, м), 6,35 (1Н, д, 1=14 Гц), 6,51 (1Н, шир.д.), 7,19 (11Н, комплекс), 7,36 (2Н, т, 1=8 Гц).
Ь) Раствор трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[(18)-
2.2- диметил- 1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]гекс-5-еноата (1,91 г, 3,2 ммоль) в этаноле (80 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (120 мг)при давлении 3 бар в течение 16 ч при 20°С. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]гексаноат (2,07 г, 108%) в виде бесцветной пены, которую использовали в следующей стадии без очистки (см. пример 1).
ВГ 0,52 (дихлорметан: этилацетат = 9:1).
δ.. (400 МГц, СИС13): 0,99 (9Н, с), 1,38 (9Н, с), 1,47 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,52 (4Н, комплекс), 2,20 (3Н, с), 2,29 (1Н, м), 2,53 (4Н, м), 4,16 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,05 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,97 (1Н , шир. д),
6,42 (1Н, шир. д.), 6,93 (1Н, д, 1=8 Гц), 6, 98 (1Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (8Н, комплекс), 7,36 (2Н, т, 1=7 Гц). НРМС (термонапыление) т/ζ = 599 (МН+).
С38Н50^О4:
Найдено, %: С 75,86; Н 8,44; N 4,60; Вычислено, %: С 76,22; Н 8,42; N 4,68. Пример 33. Препаративный пример 4. (3В)-6-[(3-Хлор-4-фенил)фенил]-3-({[(18)-
2.2- диметил-1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)гексановая кислота.
a) Смесь ацетата палладия (24 мг, 0,1 ммоль) и три-(2-метилфенил)фосфина (61 мг, 0,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин при комнатной температуре до тех пор, пока не образовывалась суспензия кремового цвета. Эту суспензию через пастеровскую пипетку добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил) гекс-5-еноата (препаративный пример 2) (861 мг, 2,0 ммоль), (3-хлор-4-фенил)фенилтрифторметансульфоната (препаративный пример 9) (740 мг, 2,2 ммоль) и триэтиламина (420 мкл, 3,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем дополнительно добавляли следующие реагенты: (3-хлор-4-фенил)фенилтрифторметансульфонат (200 мг, 0,59 ммоль), триэтиламин (420 мкл, 3,0 ммоль), ацетат палладия (35 мг, 0,145 ммоль) и три-(2метилфенил)фосфин (89 мг, 0,29 ммоль) и нагревание продолжали еще 8 ч. Эту смесь выливали в этилацетат (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2х 50 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (элюирование смесью толуола: этилацетата = 9:1), в результате чего получали, в основном, трет-бутил-(3В,5Е)6-[3-хлор-(4-фенил)фенил]-3-({[(18)-2,2-диметил- 1-({[(1В)-1 -фенилэтил]амино (карбонил) пропил]амино(карбонил)гекс-5-еноата в виде бесцветной пены (936 мг, 76%). Исходя из 1НЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)).
Вг 0,14 (толуол:этилацетат = 10:1).
8н (400 МГц, СИС13) (для изомера (5Е)): 0,96 (9Н, с), 1,37 (9Н, с), 1,45 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 2,29 (1Н, м), 2,36 (1Н, дд, 1=3 и 15 Гц), 2,45 (1Н, м), 2,61 (1Н, дд, 1=9 и 15 Гц), 2,73 (1Н, м), 4,16 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 5,02 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц),
5,85 (1Н, шир. д.), 6,09 (1Н, дт, 1=6,5 и 15 Гц),
6,32 (1Н, д, 1=15 Гц), 6,49 (1Н, шир.д.), 7,18 (8Н, комплекс), 7,37 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 617 (МН+).
b) Смесь трет-бутил-(3В,5Е)-6-[3-хлор-(4фенил)фенил]-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1- фенилэтил]амино(карбонил)пропил]амино(карбонил)гекс-5-еноата (936 мг, 1,52 ммоль) и птолуолсульфонилгидразида (1,41 г, 7,60 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения, смесь разбавляли эфиром (150 мл) и промывали водой (50 мл), 0,5М соляной кислотой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (Мд§О4)и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана/этилацетата), в результате чего получали трет-бутил-(3В)-6-[3хлор-(4-фенил)фенил] -3 -({[(18)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино (карбонил)пропил]амино(карбонил)гексаноат (701 мг, 74%) в виде бесцветной пены.
Вг 0,36 (гексан:этилацетат = 5:1).
δ.. (400 МГц, СИС13): 1,03 (9Н, с), 1,43 (9Н, с), 1,52 (3Н,д, 1=7 Гц), 1,43-1,70 (4Н, комплекс),
2,32 (1Н, м), 2,60 (4Н, м), 4,18 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,09 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,95 (1Н, шир.д.), 6,47 (1Н, шир. д.), 7,03 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (7Н, комплекс), 7,42 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 620 (МН+).
с) трет-Бутил-(3Н)-6-[3-хлор-(4-фенил)фенил]-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино (карбонил)пропил]амино (карбонил) гексаноат (665 мг, 1,07 ммоль) растворяли в безводном диоксане (30 мл) и охлаждали в бане с водой и льдом в атмосфере азота. В перемешиваемый раствор в течение 15 мин барботировали газообразный хлороводород до полного насыщения раствора. Этот раствор перемешивали в течение 3ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле и концентрировали три раза при пониженном давлении, в результате чего получали бесцветную смолу, которая кристаллизовалась после добавления гексана и этилацетата. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетата/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (325 мг, 54%).
Т.пл. 154-155,5°С (из смеси этилацетата/диизопропилового эфира).
Вг 0,38 (эфир:гексан:уксусная кислота = 70:30:1).
8н (400 МГц, СЭ3ОЭ)(имеет место лишь частичный обмен сигналов NН-амида): 1,03 (9Н, с), 1,43 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,48 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 2,39 (1Н, дд, 1=3 и 14 Гц), 2,53 (2Н, м), 2,61 (1Н, дд, 1=9 и 14 Гц), 2,86 (1Н, м), 4,36 (1Н, с), 5,00 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (7Н, комплекс), 7,36 (5Н, комплекс), 7,76 (0,5Н, шир.д.), 8,47 (0,8Н, шир.д.).
НРМС (термонапыление): т/ζ = 562 (МН').
С33Н39СШ2О4:
Найдено, %: С 70,29; Н 6,98; N 4,91;
Вычислено, %: С 70,38; Н 6,98; N 4,97. Пример 34. Препаративный пример 5. (3Я)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1Я)-1фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино} карбонил)-6-(3-фтор-4-феноксифенил)гексановая кислота.
a) Смесь ацетата палладия (20 мг, 0,08 ммоль) и три-(2-метилфенил)фосфина (50 мг, 0,16 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(3Я)-3 -({[(18)-2,2-диметил-1({[(1Я)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино}карбонил)гекс-5-еноата (препаративный пример 2) (700 мг, 1,63 ммоль), 3-фтор-4фенокси-бромбензола (препаративный пример 10) (479 мг, 1,79 ммоль) и триэтиламина (370 мл, 2,43 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Затем добавляли дополнительное количество ацетата палладия (20 мг, 0,08 ммоль) и три-(2-метилфенил) фосфина (50 мг, 0,16 ммоль) и смесь нагревали еще 9 ч. После охлаждения, смесь выливали в этилацетат (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана:этилацетата = 9:1), в результате чего получали, в основном, третбутил-(3Я, 5Е)-3({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-(3фтор-4-феноксифенил)-гекс-5-еноат в виде бесцветного масла (949 мг). Исходя из 1Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е) вместе с исходным алкеновым соединением (10%). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)). 0,24 (гексан:этилацетат =
3:1).
8н (300 МГц, СБС13) (для изомера (5Е)): 1,02 (9Н, с), 1,40 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=6 Гц),
2,26 (1Н, м), 2,40 (2Н, м), 2,64 (1Н, дд, 1=9 и 17 Гц), 2,74 (1Н, м), 4,23 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,06 (1Н, пентет, 1=6 Гц), 5,98 (1Н, м), 6,02 (1Н, шир.д.),
6,30 (1Н, д, 1=15 Гц), 6,50 (1Н, шир.д.), 6,94 (3Н,м), 7,07 (2Н, комплекс), 7,27 (8Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 617 (МН+).
b) Раствор трет-бутил-(3Я)-3-({ [(18)-2,2диметил- 1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-(3-фтор-4феноксифенил)гексаноата (949 мг, 1,53 ммоль), формиата аммония (474 мг, 7,51 ммоль) и 10% палладия-на-угле (100 мг) в метаноле (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил(3Я)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил) -6-(3-фтор-4-феноксифенил)гексаноата (876 мг, 92%) в виде бесцветной пены, которую использовали в последующей стадии без очистки.
0,29 (гексан:этилацетат = 3:1).
δ.. (400 МГц, СБС13): 0,98 (9Н, с), 1,26 (1Н, м), 1,37 (9Н,с), 1,44 (3Н, м), 1,46 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 2,23 (1Н,м), 2,40 (2Н, м), 2,52 (2Н, м), 4,32 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,08 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 6,48 (1Н, шир.д.), 6,58 (1Н, шир.д.), 6,74 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,87 (3Н, м), 7,01 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,19 (8Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 619 (МН+).
с) Трифторуксусную кислоту (2 мл) в течение 5 мин по каплям добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(3Я)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1Я)-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-(3-фтор-4феноксифенил)гексаноата (876 мг, 1,41 ммоль) в безводном дихлорметане (6 мл) в атмосфере азота при 20°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле и концентрировали при пониженном давлении (два раза). После очистки с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана: этилацетата:уксусной кислоты =
75:25:1) получали целевое соединение в виде желтой смолы (784 мг, 98%).
0,21 (гексан:этилацетат:уксусная кислота 75:25:1).
δ.. (400 МГц, СБС13): 0,96 (9Н, с), 1,40 (3Н, м), 1,47 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,58 (1Н, м), 2,42 (3Н, м), 2,68 (2Н, м), 4,32 (1Н, д, 1=10), 5,04 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,35 (1Н, шир.д.), 6,73 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,82 (2Н, м), 6,89 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,01 (1Н, т, 1=6 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,20 (7Н, комплекс).
НРМС (АПХИ) : т/ζ = 563 (МН+).
Пример 35. Препаративный пример 6.
(3Я)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1Я)-1фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино} карбонил)-6-(3-метил-4-феноксифенил)гексановая кислота.
a) Смесь ацетата палладия (20 мг, 0,08 ммоль) и три-(2-метилфенил)фосфина (50 мг, 0,16 ммоль) добавляли к перемешанному раствору трет-бутил-(3В)-3-({[(1З)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)гекс-5-еноата (препаративный пример 2) (578 мг, 1,23 ммоль), 1-йод-3-метил4-феноксибензола (препаративный пример 11) (384 мг, 1,35 ммоль) и триэтиламина (300 мкл, 2,14 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения, смесь выливали в этилацетат (100 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 50 мл), сушили (МдЗО4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана:этилацетата = 9:1, а затем 4:1), в результате чего получали, в основном, трет-бутил-(3В,5Ε)-3-({[(1§)-2,2-диметил- 1-({[(1В)- 1-фенилэтил]амино }карбонил) пропил]амино}карбонил)-6-(3-метил-4-феноксифенил)гекс-5-еноат в виде оранжевой пены (615 мг). Исходя из 1Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е) вместе с алкеновым исходным соединением (10%). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)).
ВГ 0,5 (гексан: этилацетат = 3:1).
8н (300 МГц, СИС13) (для изомера (5Ε)): 1,02 (9Н, с), 1,26 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 2,19 (3Н, с), 2,29 (1Н, м), 2,44 (2Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,74 (1Н, м), 4,19 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,04 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,91 (1Н, шир.д.), 6,00 (1Н, дт, 1=16 и 8 Гц), 6,35 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,51 (1Н, шир.д.), 6,80 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,87 (2Н, д, 1 = 9 Гц), 7,06 (2Н, м), 7,26 (8Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 613 (Μ^).
b) Раствор трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[(18)2,2-диметил- 1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-(3-метил-4феноксифенил)гекс-5-еноата (615 мг, 1,00 ммоль), формиата аммония (310 мг, 4,9 ммоль) и 10% палладия-на-угле (65 мг) в метаноле (8 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили ^дЗОд) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил(3В)-3-({[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)6-(3-метил-4-феноксифенил)гексаноата (550 мг, 90%) в виде пены, которую использовали в последующей стадии без очистки.
ВГ 0,5 (гексан: этилацетат = 3:1).
δ.. (300 МГц, СИС13): 1,03 (9Н, с), 1,41 (9Н, с), 1,33-1,60 (4Н, м, закрыт другими пиками),
1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 2,16 (3Н, с), 2,30 (1Н, м),
2,48 (2Н, м), 2,57 (2Н, м), 4,26 (1Н,д, 1=9 Гц),
5,10 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,22 (1Н, шир.д.), 6,44 (1Н, шир.д.), 6,77 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,86 (3Н, м),
6,99 (2Н, м), 7,26 (7Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 615 (Μ^).
с) Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) по каплям в течение 5 мин добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино (карбонил) пропил] амино } карбонил)-6-(3 -метил-4феноксифенил)гексаноата (550 мг, 0,9 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при 20°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в соляной кислоте (2М) и экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические растворы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (МЗО4) и концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли две порции толуола и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (640 мг), которая имела примеси толуола и трифторуксусной кислоты. ВГ 0,18 (дихлорметан:метанол = 99:1).
δ.. (300 МГц, СИС13): 0,99 (9Н, с), 1,44 (3Н, м), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,57 (1Н, м), 2,15 (3Н, с),
2,43 (3Н, м), 2,71 (2Н, м), 4,43 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,06 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,77 (2Н, м), 6,84 (2Н, д, 1=8 Гц), 6,93 (1Н, с), 7,00 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,10 (8Н, комплекс), 7,46 (1Н, д, 1=10 Гц), 7,74 (2Н, шир.с).
НРМС (термонапыление): т/ζ = 558 (М^).
Препаративный пример 7. Метил-(2З,3В)3-карбокси-2-этокси-гекс-4-еноат.
а) н-Бутиллитий (23,0 мг, 2,5М в гексане, 57,5 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору диизопропиламина (9,63 мл, 69,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при -78°С. Реакционную колбу помещали на 10 мин в водяную баню со льдом, а затем снова охлаждали до -78°С. После этого добавляли тетрагидрофуран (10 мл), а затем по каплям добавляли раствор (З)-диизопропилмалата (6,0 г, 27 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Смесь оставляли для нагревания до -20°С и перемешивали в течение 8 ч. Затем смесь снова охлаждали до -78°С и по каплям добавляли свежедистиллированный аллилиодид (2,75 мл, 30 ммоль). Смесь оставляли для нагревания до -40°С и перемешивали в течение 36 ч. После этого, смесь выливали в охлажденную льдом 5% водную лимонную кисло ту (150 мл) , и экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана:этилацетата = 80:20), в результате чего получали смесь (28,3К)-и (28,38)-изопропил-2-гидрокси-3-(2пропилоксикарбонил)-5-гексеноата (5,42 г, 76%) (14:1) в виде бледно-желтого масла.
К 0,63 (гексан: этилацетат = 1:1).
δ(ι (400 МГц, СЭС13) (главный изомер):
I, 19 (6Н, м), 1,26 (6Н, м), 2,39 (1Н,м), 2,58 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 3,14 (1Н, д, 1=6,5 Гц, ОН), 4,19 (1Н, м), 4,98 (1Н, м), 5,07 (2Н, м), 5,13 (1Н, д, 1=15 Гц), 5,79 (1Н, м); (пики, приписываемые второстепенному изомеру) 2,29 (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,78 (1Н, м), 3,06 (1Н, д), 4,40 (1Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 276 (МХИ), 259 (МН+).
b) Этилтрифторметансульфонат (1,45 мл,
II, 2 ммоль) добавляли к смеси (28,3К)-и (28,38)-изопропил-2-гидрокси-3-(2-пропилоксикарбонил)-5-гексеноата (14:1) (1,45 г, 5,6 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (2,88 г, 14,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 45°С в течение 5,5 ч, при 20°С в течение 18 ч, и при 45°С в течение 24 ч. Охлажденную смесь наносили в верхнюю часть короткой колонки с силикагелем и элюировали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флеш-хроматографии (гексан:этилацетат = 85:15), в результате чего получали (28,3К)изопропил-2-этокси-3-(2-пропилоксикарбонил)5-гексеноат (627 мг, 39%). К 0,62 (гексан:этилацетат = 70:30).
δΙΙ (400 МГц, СОС13): 1,13 (3Н, т, 1=7,5 Гц),
1,17 (6Н, м), 1,24 (6Н, м), 2,24 (1Н,дт, 1=13 и 6,5 Гц), 2,36 (1Н, дт, 1=13 и 6,5 Гц), 2,83 (1Н, м),
3,38 (1Н, дкв., 1=9,5 и 7,5Гц), 3,62 (1Н, 1= 9,5 и
7,5 Гц), 3,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 5,02 (4Н, м), 5,70 (1Н,м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 304 (МХИ), 287 (МН+).
c) Смесь (28,3К)-изопропил-2-этокси-3-(2пропилоксикарбонил)-5-гексеноата (500 мг, 1,75 ммоль) и гидрат гидроксида лития (154 мг, 3,67 ммоль) в смеси метанола:воды=1:1 (6 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 22 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. ЯМР показал неполную реакцию, а поэтому снова добавляли гидрата гидроксида лития (154 мг, 3,67 ммоль) и смесь метанола: воды=1:1 (6 мл), и полученную смесь нагревали до 50°С в течение 20 ч. Полученную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении, а затем добавляли толуол и выпаривали несколько раз. Остаток сушили в присутствии гранул гидроксида на трия в вакууме, а затем использовали в следующей стадии без очистки.
δΙΙ (400 МГц, СЩОЭ): 1,15 (3Н, т, 1=7, 5 Гц), 2,26 (1Н, м), 2,40 (1Н, м), 2,46 (1Н, м), 3,35 (1Н, дкв., 1=9,5 и 7,5 Гц), 3,45 (1Н, дкв., 1=9,5 и
7,5 Гц), 3,72 (1Н, д, 1=7 Гц), 4,94 (2Н, частично закрыт пиком НОЭ), 5,84 (1Н, м).
б) К перемешиваемой суспензии дилитий(28,3К)-2-этокси-3-(проп-3-енил)бутандиоата (393 мг со стадии с, описанной выше) в безводном тетрагидрофуране (2,6 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (2,62 мл). Смесь перемешивали в течение 4ч и концентрировали при пониженном давлении.
Затем добавляли толуол и упаривали несколько раз. Полученную смолу растворяли в безводном метаноле (2 мл) при 0°С, и оставляли на ночь для нагревания до комнатной температуры. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между насыщенным водным дигидроцитратом натрия и этилацетатом. Водный слой экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические растворы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили (№ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (220 мг) в виде бледно-желтого масла. Главной примесью, которая наблюдалась при 1Н-ЯМР, мог быть (28,38)-изомер.
К 0,3 (дихлорметан:метанол:уксусная кислота = 95:5:1).
δΙΙ (400 МГц, СО3ОП): 1,16 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,32 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,42 (1Н, дкв., 1=9,5 и 7,5 Гц), 3,68 (м), 3,74 (3Н, с), 4,01 (1Н, д, 1=6 Гц), 4,94 (2Н, м), 5,74 (1Н, м).
Пример 36. Препаративный пример 8.
(28,3К)-3-([(18)-2,2-Диметил-1-([(1К)-1фенилэтил]-аминокарбонил)пропил]аминокарбонил)-2-этокси-6-(3-фтор-4-феноксифенил) гексановая кислота.
а) Гидрохлорид №(диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимида (214 мг, 1,12 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси метил(28,3К)-3-карбокси-2-этокси-гекс-4-еноата (препаративный пример 7) (210 мг, 0,97 ммоль) и 1гидрокси-7-азабензотриазола (139 мг, 1,02 ммоль) в безводном диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота при 0°С. Через 1 ч, добавляли гидрохлорид (2 8) -амино -3,3 -диметил-№[(1В)-1фенилэтил]бутанамида (препаративный пример 1) (276 мг, 1,02 ммоль), а затем добавляли диизопропиэтиламин (0,18 мкл, 1,02 ммоль). Еще через 30 мин, смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После 17-часового выдерживания при комнатной температуре, смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой насыщали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении, растворяли в простом эфире (50 мл), промывали водой (3 х 20 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана: этилацетата = 60:40) с получением метил(28,3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)-2-этокси-гекс-5-еноата (181 мг, 43%) в виде бесцветного твердого вещества (по 'Н-ЯМР. один диастереомер).
Т.пл. 131-134°С.
В£ 0,4 (гексан: этилацетат = 1:1).
δ.. (300 МГц, СИС13): 1,00 (9Н, с), 1,22 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,49 (3Н, д, 1=6,5Гц), 2,31 (1Н, дт, 1=14 и 8 Гц), 2,51 (1Н, дт, 1=14 и 6,5Гц), 2,68 (1Н, м), 3,42 (1Н, дкв, 1=16 и 7Гц), 3,66 (1Н, дкв, 1=16 и 7Гц), 3,69 (3Н,с), 4,05 (1Н, д, 1=5 Гц),
4,13 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,04 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,07 (1Н, д, 1=18 Гц), 5,14 (1Н, пентет , 1=7 Гц), 5,70 (1Н, дддд, 1=6, 7, 10 и 18 Гц), 6,42 (1Н, шир.д.), 7,06 (1Н,шир.д), 7,29 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 433 (МН+).
Ь) Смесь ацетата палладия (12 мг, 0,05 ммоль) и три-(2-метилфенил)фосфина (30 мг, 0,10 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин при комнатной температуре до тех пор, пока не образовывалась суспензия кремового цвета. Эту суспензию через пастеровскую пипетку добавляли к перемешиваемому раствору метил(28,3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] амино }карбонил)-2-этокси-гекс-5-еноата (415 мг, 0,96 ммоль), 3-фтор-4-фенокси-бромбензола (препаративный пример 10) (400 мг, 1,50 ммоль) и триэтиламина (280 мкл, 2,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения, смесь выливали в этилацетат (70 мл) и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (20 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью ди хлорметана:этил-ацетата), в результате чего получали, в основном, метил-(28,3В,5Е)-3-({[(18)2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино} карбонил)пропил]амино }карбонил)-2-этокси-6-(3фтор-4-феноксифенил)гекс-5-еноат в виде бледно-желтой пены (359 мг, 69%). Исходя из 'НЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (с)).
В£ 0,36 (дихлорметан: этилацетат = 10:1).
8н (400 МГц, СИС13)(для изомера (5Е)): 1,01 (9Н, с), 1,16 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,49 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 2,48 (1Н, м), 2,68 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,69 (1Н, м и 3Н, с, перекрывающиеся), 4,06 (1Н, д, 1=4 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 5,10 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 6,03 (1Н, дт, 16 и 8 Гц), 6,36 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,42 (1Н, шир.д.),
6,95 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,09 (3Н, м),
7,22 (1Н, м), 7,28 (6Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 636 (М^)Н4 +).
с) Раствор метил-(28,3В,5Е)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино }карбонил)-2-этокси-6-(3фтор-4-феноксифенил)гекс-5-еноата (350 мг, 0,566 ммоль) в этаноле (15 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (60 мг) под давлением 3 бар при 20°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в циклогексане и выпаривали (дважды) с получением метил-(28,3В)3-({[(18)-2,2-диметил-1-({ [(1В)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино }карбонил)-2этокси-6-(3-фтор-4-феноксифенил)гексаноата (368 г, 105%) в виде бесцветной пены, которую использовали в последующей стадии без очистки.
В£ 0,29 (гексан:этилацетат = 2:1).
δ.. (400 МГц, СИС13): 1,01 (9Н, с), 1,19 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,49 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,61 (3Н, м), 1,75 (1Н, м), 2,58 (3Н, м), 3,41 (1Н, дкв, 1=10 и 7 Гц), 3,61 (1Н, дкв, 1=10 и 7 Гц), 3,70 (3Н, с), 3,99 (1Н, д, 1=5 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,12 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 6,38 (1Н, шир.д.), 6,83 (1Н,д, 1=10 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=12 Гц), 6,93 (4Н, м), 7,03 (1Н, т, 1=9,5 Гц), 7,20 (1Н, м), 7,29 (6Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 638 (М^)Н4 +).
б) К раствору метил-(28,3В)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-2-этокси-6-[(3фтор)-4-феноксифенил]гексаноата (368 мг, 0,566 ммоль) в смеси метанола: воды=10:1 (5 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (116 мг, 2,83 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный раствор нейтрализовали 5% водной лимонной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и 5% водной лимонной кислотой (20 мл), промывали насыщенным водным хлоридом натрия (20 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. После флеш-хроматографии (элюирование смесью дихлорметана:метанола=20:1-10:1) получали целевое соединение (62 мг, 18%) в виде бесцветного стеклообразного вещества и некоторые смешанные фракции. Эти фракции объединяли и снова очищали с помощью флешхроматографии (элюирование смесью этилацетата: гексана:уксусной кислоты =33:66:1-50:50:1) и получали целевое соединение (37 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 185-187°С.
В 0,23 (эфир:гексан:уксусная кислота = 70:30:1).
8н (400 МГц, СО3ОЭ) (N6 некоторые из сдвигов зависят от концентрации) 1,02 (9Н, с),
1,15 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,44 (3Н, д, 1=7Гц), 1,56 (3Н, м), 1,69 (1Н, м), 2,54 (2Н, м), 2,68 (1Н, м),
3,35 (1Н, дкв., 1=10 и 7Гц), 3,66 (1Н, дкв., 1=10 и 7Гц), 4,31 (1Н,с), 5,02 (1Н, кв., 1=7 Гц), 6,87 (4Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=12 Гц), 7,02 (1Н, т, 1=7 Гц),
7,13 (1Н, м), 7,19 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,28 (4Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 607 (МН+).
ГЛК Умакс (таблетка КВг): 3330, 2980, 1643, 1593, 1508, 1493, 1217, 700 см-1.
Препаративный пример 9. (3-Хлор-4фенил)фенилтрифторметансульфонат.
С1 С1
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (755 мкл, 4,45 ммоль) по каплям в течение 2 мин добавляли к перемешиваемому раствору (3-хлор-4-фенил)фенола (759 мг, 3,71 ммоль) (международный патент 97/20815) и безводного пиридина (785 мкл, 9,65 ммоль) в безводном дихлорметана в атмосфере азота при 0°С. Эту смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С, а затем в течение 2,5 ч при 20°С. Полученную смесь выливали в смесь эфира/гексана (200 мл, 50:50) и фильтровали.
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана:эфира = 20:1) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (1062 мг, 85%), которое кристаллизовалось после отстаивания в течение нескольких дней при комнатной температуре.
Т.пл. 43-44°С. В£ 0,27 (гексан).
δ.. (300 МГц, СИС13): 7,27 (1Н, дд, 1=8 и 2 Гц), 7,29 (7Н, шир. с).
НРМС (ЭИ) т/ζ = 336 (М4).
Препаративный пример 10. 3-Фтор-4феноксибромбензол.
К смеси 4-бром-2-фторфенола (0,96 г, 5,0 ммоль) и бромида дифенилиодония (1,99 г, 5,5 ммоль) в воде (20 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (5,5 мл, 1М, 5,5 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли эфиром и фильтровали. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Темно-оранжевый маслянистый остаток очищали с помощью флешхроматографии (элюирование гексаном) с получением целевого соединения в виде оранжевого масла (1,2 г, 90%). В£ 0,36 (гексан).
δ.. (300 МГц, СИС13): 6,90 (3Н,м), 7,06 (1Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,30 (3Н, м).
Препаративный пример 11. 1-Йод-3-метил4-феноксибензол.
К смеси 4-иод-2-метилфенола (7,0 г, 29,9 ммоль) и бромида дифенилиодония (11,89 г, 32,9 ммоль) в воде (120 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (33 мл, 1М, 33 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охла ждения, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4 х 100 мл), объединенные экс тракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Темно-оранжевый маслянистый остаток очищали с помощью повторной флеш-хроматографии (элюирование гексаном для первой колонки, а затем пентаном для второй) с получением целевого соединения в виде оранжевого масла (7,84 г, 84%).
В£ 0,78 (гексан).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 2,23 (3Н, с), 6,65 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,94 (2Н, м), 7,10 (1Н, м), 7,32 (2Н,
м), 7,47 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,59 (1Н, с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 310 (МН+).
Препаративный пример 12. трет-Бутил(28,3В)-3-карбокси-2-пропил-гекс-5-еноат
а) н-Бутиллитий (2,2 мл, 2,5М в гексане, 5,6 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору диизопропиламина (0,73 мл, 5,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота при -5°С. Через 1 ч раствор охлаждали до -70°С и добавляли ККдиметилпропиленмочевину (ИМРи)(3 мл). Затем, в течение 15 мин по каплям добавляли раствор (2В)-2-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]пент
4-еновой кислоты (535 мг, 2,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл), поддерживая при этом реакционную температуру при -70°С.
После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляли 1-иодпропан (680 мг, 4,0 ммоль) и смесь перемешивали при -70°С в течение 1 часа, затем, при -40°С в течение 2 ч, и наконец, нагревали до 0°С. Затем добавляли метанол (1 мл) и смесь распределяли между 5% водной лимонной кислотой (150 мл) и эфиром (200 мл). Органический слой промывали 5% водной лимонной кислотой (75 мл), водой (3 х 200 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. После очистки с помощью флешхроматографии (элюирование смесью гексана:этилацетата:уксусной кислоты = 80:20:2) получали (2К,3К)-и (2К,38)-3-[(2-метилпроп-2ил)оксикарбонил] -2-(3 -пропен-1-ил)гексановую кислоту (472 мг, 74%) в виде бесцветного масла с соотношением диастереомеров 97:3.
Кг 0,31 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 80:20:2).
8н (400 МГц, СЭС13,)(для изомеров 2К,3К): 0,92 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,34 (2Н, м), 1,45 (9Н, с),
1,58 (2Н, м), 2,39 (2Н, т, 1=7 Гц), 2,60 (1Н, дт, 1=6 и 8 Гц), 2,74 (1Н, дт, 6 и 7,5 Гц), 5,06 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,10 (1Н, д, 1=17 Гц), 5,74 (1Н, ддт, 1=17,10 и 7,5 Гц).
НРМС (термонапыление) ιη/ζ= 256 (слабый, М'200 (основной пик, МН+-1-Ви).
РТ1К Умакс (пленка): 2970, 1730, 1370, 1250, 1160 см-1.
Ь) Смесь (2К,3К)- и (2К,38)-3-[(2-метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен-1-ил)гексановых кислот (97:3, из вышеописанной стадии а) (3,05 г, 11,9 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (35 мл) и в течение 30 мин по каплям добавляли к перемешиваемому раствору диизопропиламида лития из н-бутиллития (19,2 мл, 2,5М в гексане, 48 ммоль) и диизопропиламина (7,0 мл, 50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) при -70°С. Полученную смесь оставляли для нагревания до -10°С, перемешивали в течение 30 мин, а затем нагревали до 0°С в течение 2 ч. Полученный раствор охлаждали до -70°С и быстро шприцем добавляли метанол (15 мл). Затем, смесь нагревали до комнатной температуры и распределяли между 5% водным раствором лимонной кислоты (150 мл) и эфиром (200 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (50 мл), водой (3 х 200 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. После очистки с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата:уксусной кислоты) получали (2К,38)-и (2К,3К)-3[(2-метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен1-ил)-гексановую кислоту (3,05 г, 100%) в виде бесцветного масла с соотношением диастереомеров 58:42.
0,31 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 80:20:2).
Оценку стереохимии двух изомеров проводили следующим образом. Смесь (2К,38)-и (2К,3К)-3-[(2-метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2(3-пропен-1-ил)гексановых кислот (соотношение 1:3) в этаноле гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (3 бар), а затем обрабатывали хлористым водородом в смеси сухого дихлорметана/диоксана (4°С, 4 ч) с получением смеси (2К,38)- и (2К,3К)-2,3-дипроп-1-илбутандионовых кислот (в отношении 1:3), описанных в литературе (Ви11. СНет. 8ос.(Ргаисе) 1975, 2189). Оценка протонного ЯМР-спектра (ацетон-бб) показала 8н 2,70 (2Н, м, СНСО2Н, главный изомер) и 8н 2,55 (2Н, м, СНСО2Н, второстепенный изомер).
с) Раствор (2К,38)-и (2К,3К)-3-[(2метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен-1ил)гексановой кислоты (3,04 г, 11,9 ммоль) (соотношение диастереомеров 58:42) и бикарбоната цезия (2,30 г, 11,9 ммоль) в воде (35 мл) и ацетонитриле (90 мл) перемешивали в течение 5 мин при 20°С. Полученный раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли и выпаривали из толуола четыре раза. Полученную смолу сушили в высоком вакууме в течение 30 мин, а затем растворяли в безводном диметилацетамиде (50 мл). Затем добавляли иодметан (3,41 г, 24 ммоль) и раствор перемешивали при 20°С в течение 17 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и распределяли между эфиром (250 мл) и водой (250 мл). Органический слой промывали водой (3 х 200 мл), сушили Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси метил-(2К,38)-и (2К,3К)-3-[(2-метилпроп-2-ил) оксикарбонил]-2-(3-пропен-1-ил)-гексаноатов в виде желтого масла (3,0 г, 94%). ТСХ (смесь пентана:эфира = 10:1) выявила пятна двух продуктов с Кг 0,41 и 0,30.
б) Смесь метил-(2К,38)-и (2К,3К)-3-[(2метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен-1ил)гексаноатов (из вышеописанной стадии с) разделяли с помощью флеш-хроматографии (смесь пентана:эфира = 20:1, а затем, 10:1) с получением двух фракций. Первый проэлюированный продукт был идентифицирован как метил-(2К,33)-3-[(2-метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен-1-ил)-гексаноат (1,78 г, 56%, Кг 0,41 (смесь пентана:эфира = 10:1) в виде бесцветного масла.
δ.. (400 МГц, ОЭСР): 0,87 (3Н, т, 1=7 Гц),
1,30 (3Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,56 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 2,54 (1Н, дт, 3 и 10 Гц), 2,69 (1Н, 4,5 и 10 Гц), 3,66 (3Н, с), 5,00 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,04 (1Н, д. 1=17 Гц), 5,72 (1Н, ддт, 1=17, 10 и 7 Гц).
С15Н26О4:
Вычислено, %: С 66,61; Н 9,77;
Найдено, %: С 66,64; Н 9,69.
ЕТ1Я Умакс (таблетка КВг): 2970, 1730, 1370, 1150 см-1.
Второй проэлюированный продукт был идентифицирован как метил(2Я,3Я)-3-[(2-метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен-1ил)гексаноат (760 мг, 24%), Яг 0,30 (смесь пентана:эфира = 10:1) в виде бесцветного масла.
δ.. (400 МГц, СЭС13): 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц),
1,27 (1Н, м), 1,35 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,55 (2Н, м), 2,36 (2Н, м), 2,58 (1Н, дт, 1= 5 и 9 Гц), 2,71 (1Н, дт, 5 и 9 Гц), 3,66 (3Н, с), 5,02 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,08 (1Н, д, 1=16 Гц), 5,76 (1Н, м).
С15Н26О4:
Вычислено, %: С 66,70; Н 9,81;
Найдено, %: С 66,64; Н 9,69.
ЕТ1Я Умакс (таблетка КВг): 2970, 1730, 1370, 1160см-1.
е) Смесь метил-(2Я,3З)-3-[(2-метилпроп-2ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен-1-ил)гексаноата (1,49 г, 5,51 ммоль) и безводного иодида лития (11 г, 82 ммоль) в безводном пиридине (50 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. После охлаждения, смесь выливали в 20% водный раствор лимонной кислоты (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (2 х 150 мл), водой (3 х 250 мл), сушили МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлений. Остаток растирали с гексаном, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью многократной флеш-хроматографии (первую колонку элюировали смесью дихлорметана:метанола:уксусной кислоты = 80:20:2, вторую колонку элюировали градиентом смеси гексана:этилацетата: уксусной кислоты) с получением (2Я,3З)-3-[(2-метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3 -пропен-1 -ил)гексановой кислоты (788 мг, 56%) в виде бесцветного масла.
Яг 0,3 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 80:20:2).
δ.. (400 МГц, СОС13): 0,87 (3Н, т, 1=7 Гц),
1,35 (3Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,62 (1Н, м), 2,26 (1Н, дт, 1=10 и 7,5 Гц), 2,38 (1Н, дт, 7,5 и 10 Гц), 2,58 (1Н, дт, 1=3 и 10 Гц), 2,70 (1Н, дт, 5 и 9 Гц), 5,04 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,08 (1Н, д, 1=18 Гц), 5,76 (1Н, ддт, 1=18, 10 и 7,5 Гц).
НРМС (термонапыление) ιη/ζ= 257 (слабый, МН+).
С14Н24О4:
Найдено, %: С 65,30; Н 9,44;
Вычислено, %: С 65,60; Н 9,44.
Препаративный пример 13. Трет-бутил(3Я)-3-({[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил) -6-[3-метил-(4-фенил)фенил]-(2З)-пропилгексаноат.
a) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 2, (2Я,3З)-3-[(2-метилпроп-2-ил)оксикарбонил]-2-(3-пропен-1-ил)гексановую кислоту (380 мг, 1,48 ммоль) подвергали реакции с гидрохлоридом (2З)-амино-3,3диметил-И-[(1Я)-1-фенилэтил]бутанамида (препаративный пример 1) (441 мг, 1,62 ммоль) в течение 1 ч при 4°С, а затем в течение 72 ч при 20°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой насыщали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в эфире (500 мл), промывали водой (3 х 200 мл), сушили (МдЗО4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с пентаном, фильтровали и сушили с получением трет-бутил-(2З,3Я)-3-({[(1З)-2,2-диметил-1({[(1Я)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино}карбонил)-2-(1-пропил)гекс-5-еноата (579 мг, 80%) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 180-183°С.
Яг 0,51 (гексан:изопропанол = 90:10).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 0,84 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,02 (9Н,С), 1,22-1,50 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 2,08 (1Н, м), 2,22 (1Н, м), 2,34 (1Н, дт, 1=4 и 10 Гц), 2,52 (1Н, дт, 1= 3 и 10 Гц),
4,18 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,72 (1Н, д, 1= 9,5 Гц), 4,85 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 5,09 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,33 (1Н, ддт, 1=9,5, 16,5 и 7 Гц), 6,03 (1Н, шир.д), 6,24 (1Н, шир.д), 7,26 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) ιη/ζ= 473 (МН+).
ЕТ1Я Умакс (таблетка КВг): 3320, 2970, 2930, 1725, 1640, 1540, 1370, 1150, 700 см-1.
С28Н44^О4:
Найдено, %: С 71,09; Н 9,46; N 6,10; Вычислено, %: С 71,15; Н 9,38; N 5,93.
b) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 3, трет-бутил-(2З,3Я)-3({[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)-2-(1пропил)гекс-5-еноат (543 мг, 1,15 ммоль) подвергали реакции с 3-метил-4-фенилбромбензолом (356 мг, 1,44 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора в смеси безводного ацетонитрила и диметилформамида (2:5,7 мл) при 90°С в течение 17 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выливали в этилацетат (100 мл), промывали водой (2 х 100мл), су шили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата) и получали, в основном, трет-бутил-(28,3В,5Е)-3-({[(18)-2,2диметил-1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]-2-(1-пропил)гекс-5-еноат в виде бесцветной смолы (460 мг, 63%). Исходя из 1НЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (с)). В 0,46 (гексан: этилацетат = 3:1).
8н (400 МГц, СЭС13)(для изомера 5Е): 0,87 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,03 (9Н, с), 1,32 (2Н, м), 1,46 (9Н, с, 3Н, д, 1=7 Гц, и 2Н, м, перекрывающиеся), 2,22 (3Н, с), 2,34 (1Н, м), 2,48 (2Н, м), 2,60 (1Н, м), 4,19 (1Н, д, 1= 9 Гц), 4,93 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,85 (1Н, шир.д), 6,05 (1Н, дт, 1=14 и 7 Гц), 6,35 (1Н, д, 1=14 Гц), 6,27 (1Н, шир.д), 7,20 (11Н, комплекс), 7,37 (2Н, м).
НРМС (термонапыление) ιη/ζ= 639 (МН+).
с) трет-Бутил-(28,3В,5Е)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил) пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил) фенил]-2-(1-пропил)гекс-5-еноат (437 г, 0,68 ммоль) в этаноле (50 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (50 мг) под давлением 3 бар в течение 17 ч при 20°С.
Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. После флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата) получали трет-бутил-(28,3В)-3({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино }карбонил)-6-[3метил-(4-фенил)фенил]-2-(1-пропил)гексаноата (395 г, 62%) в виде бесцветной пены.
В 0,38 (гексан: этилацетат = 3:1).
δ.. (400 МГц, С1)С1;): 0,85 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,03 (9Н, с), 1,26 (4Н, м), 1,37 (9Н, с), 1,48 (4Н, м и 3Н, д, 1=7 Гц, перекрывающиеся), 2,20 (3Н, с), 2,29 (1Н, м), 2,48 (4Н, м), 4,24 (1Н, д, 1=9 Гц),
5,10 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,02 (1Н, шир.д.), 6,29 (1Н, шир.д.), 6,94 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,98 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,24 (7Н, комплекс), 7,32 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,39 (2Н, т, 1=7 Гц). НРМС (термонапыление) т/ζ = 641 (МН+).
С41Н56^О4:
Найдено, %: С 76,71; Н 8,97; N 4,35; Вычислено, %: С 76,84; Н 8,81; N 4,37.
Препаративный пример 14. (2В)-№[(48)2,2-Диметил-5-оксо -1,3 -диоксолан-4-ил]^ [(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино } карбонил)пропил]пент-4-енамид.
a) Смесь изопропил-(28,3В)- и (28,38)-2гидрокси-3-(2-пропилоксикарбонил)-5-гексаноата (6,28 г, 24,3 ммоль) (соотношение изомеров = 14:1)(препаративный пример 1, стадия (а)) и гидроксида калия (4,09 г, 72,9 ммоль) в смеси диоксана:воды (50 мл, 5:2) нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 18 ч. Полученную смесь охлаждали, разбавляли водой (200 мл) и пропускали через ионообменную колонку (Эохех 50Х8, 300 г) при элюировании водой до полного элюирования двухосновной кислоты. Элюат концентрировали при пониженном давлении, растворяли и два раза выпаривали из этанола, а затем из эфира (два раза), и сушили в вакууме с получением (28,3В)-2-гидрокси-3(проп-3-ен-1-ил)бутандионовой кислоты (воскообразное желтое твердое вещество, 4,85 г, >100%, содержащее этанол и эфир) в виде главного компонента смеси (8:1) изомеров, которая была использована непосредственно в следующей стадии без очистки.
δ.. (300 МГц, С1)С1;): 2,47 (1Н, дт, 1=7,5 и
15,5 Гц), 2,60 (1Н, м), 3,00 (1Н, дт, 1=4 и 6 Гц), 4,26 (1Н, д, 1=4 Гц), 5,09 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,15 (1Н, д, 1=18 Гц), 5, 83 (1Н, м).
b) Неочищенную двухосновную кислоту из вышеописанной стадии (а) растворяли в смеси диметилформамида (36 мл) и 2,2-диметоксипропана (133 мл) при комнатной температуре, а затем добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (231 мг). Смесь нагревали при 30°С в течение 2,5 дней. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением 7,5 г масла, которое содержало (48)-4-[(1В)-1-карбокси-бут3-енил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-он в качестве главного компонента вместе с диметилформамидом и п-толуолсульфоновой кислотой.
δ.. (400 МГц, С1)С1;): 1,53 (3Н,с), 1,60 (3Н, с), 2,47 (1Н, дт, 1=7,5 и 15,5 Гц), 2,71 (1Н, дт, 1=7,5 и 15,5 Гц), 3,00 (1Н, м), 4,30 (1Н, д, 1=4 Гц), 5,12 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=16 Гц),
5,80 (1Н, м).
c) Часть неочищенного (48)-4-[(1В)-1- карбокси-бут-3-енил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-она из вышеописанной стадии (Ь) (1,54 г, 7,19 ммоль, вычисленные с помощью ЯМР) и 1гидрокси-7-аза-1Н-1,2,3-бензотриазол (1,09 г, 7,55 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) смешивали и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем добавляли гидрохлорид N (диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (1,67 г, 8,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Затем добавляли гидрохлорид (28)-амино-3,3-диметил-№[(1В)-1-фенилэтил]бутанамида (препаративный пример 1) (2,15 г, 7,55 ммоль), после чего добавляли диизопропилэтиламин (1,37 мл, 7,55 ммоль). Еще через 45 мин смесь нагревали до комнатной температуры. После выдерживания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и водным фосфатным буфером с рН 7 (100 мл). Органический слой промывали бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, а затем сушили Ща28О4) и концентрировали при пониженном давлении. После добавления эфира, полученная пена кристаллизовалась, после чего, белое твердое вещество (1,89 г) отфильтровывали. После перекристаллизации из смеси этилацетата/гексана получали (2И)-2-[(48)-2,2-диметил-5оксо-1,3-диоксолан-4-ил] -N-[(18)-2,2-диметил1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил] пент-4-енамид в виде белого твердого вещества (1,30 г, 42% в виде одного диастереомера).
Т.пл.178-180°С.
Ир 0,25 (дихлорметан:эфир = 90:10).
δ.. (300 МГц, СОС13): 1,02 (9Н, с), 1,48 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,51 (3Н, с), 1,56 (3Н, с), 2,47 (1Н, дт, 15 и 7,5 Гц), 2,58 (1Н, дт, 15 и 7,5 Гц), 2,70 (1Н, дт, 1=11 и 5 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=5 Гц), 4,99 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,08 (2Н,м), 5,67 (1Н,м), 5,67 (1Н, шир.д.), 6,45 (1Н, щир.д.), 7,27 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 431 (МН+).
Препаративный пример 15. (2И)-2-[(48)2,2-Диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-№ [(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино} карбонил)пропил]-5-[(3-фтор-4-фенокси)фенил]
а) Смесь ацетата палладия (17 мг, 0,075 ммоль) и три-(2-метилфенил)фосфина (46 мг, 0,15 ммоль) в безводном ацетонитриле (2 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин при комнатной температуре до тех пор, пока не образовывалась суспензия кремового цвета. Эту суспензию добавляли через пастеровскую пипетку к перемешиваемому раствору (2И)-2[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]№[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил] амино}карбонил)пропил]пент-4-енамида (650 мг, 1,5 ммоль), 1-бром-3-фтор-4-феноксибензола (препаративный пример 10) (587 мг, 2,26 ммоль) и Жэтилморфолина (348 мкл, 3,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,5 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения, смесь выливали в этилацетат (100 мл) и промывали 5% водной лимонной кислотой (30 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флешхроматографии (градиентное элюирование смесью дихлорметана:эфира), в результате чего получали, в основном, (2И,5Е)-2-[(48)-2,2диметил-5 -оксо-1,3 -диоксолан-4-ил] -N-[(18)-
2.2- диметил-1-({[(1И)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-5-(3 -фтор-4-феноксифенил)пент-
4- енамид в виде бледно-желтой пены (210 мг,
22%). Исходя из 'Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также алкеновые изомеры. Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)). 0,36 (дихлорметан:эфир = 10:1).
8н (400 МГц, СЭСЙ) (для изомера (5Е)): 1,00 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,53 (3Н, с),
1,58 (3Н, с), 2,65 (1Н, м), 2,77 (2Н,м), 4,18 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,56 (1Н, д, 1=5 Гц), 5,03 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,88 (1Н, шир.д. ) , 6,01 (1Н, дт, 16 и 7 Гц), 6,43 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,58 (1Н, шир.д.), 6,94 (4Н, м), 7,08 (2Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,24 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 618 (МН+) , 542 (М+-(СН3)2СО2).
Ь) Раствор (2И,5Е)-2-[(48)-2,2-диметил-5оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-№[(18)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-
5- [3 -фтор-4-феноксифенил] пент-4-енамида (210 мг, 0,34 ммоль) в смеси этанола: этилацетата = 5:1 (10 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (20 мг) под давлением 3 бар в течение 3 ч при 20°С. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1, и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (2И)-2-[(48)-2,2-диметил-5оксо-1,3-диоксолан-4-ил] -№[(18)-2,2-диметил1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-5-[3 -фтор-(4-феноксифенил)] пентанамид (103 мг, 49%) в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали в примере 9 без очистки.
ИГ 0,71 (дихлорметан:метанол = 90:10).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,03 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,52 (3Н, с), 1,57 (3Н, с и 2Н, м, перекрывающиеся), 1,85 (2Н, м), 2,58 (3Н, м), 4,16 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,45 (1Н, д, 1=8 Гц), 5,06 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,92 (1Н, шир.д.), 6,55 (1Н, шир.д.), 6,84 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,94 (3Н, м), 7,06 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,26 (8Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 619 (МН+).
Препаративный пример 16. (2И)-2-| (48)-
2.2- диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-№ [(18)-2,2-диметил-1-({[(1И)-1-фенилэтил]амино } карбонил)пропил]-5-[(3 -метил-4-фенил)фенил]
a) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 15(а), (2В)-2-[(48)-2,2диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-№[( 18)2,2-диметил- 1-({[(1В)-1 -фенилэтил]амино } карбонил] пропил] пент-4-ен-амид (препаративный пример 14) (860 мг, 2,0 ммоль) подвергали реакции с 1-бром-3-метил-4-фенилбензолом (740 мг, 3,0 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 16 ч. После охлаждения, смесь распределяли между этилацетатом (3 х 50 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл). Объединенные органические растворы сушили (№;8О.-|) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью дихлорметана:метанола = 97,5:2,5) с получением, в основном, (2В,5Е)-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3диоксолан-4-ил]-№[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -5-[(3метил-4-фенил)фенил]пент-4-енамида в виде желтовато-коричневой пены (480 мг, 40%). Исходя из 'Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также алкеновые изомеры. Эту смесь алкенов использовали в последующей стадии (см. стадию Ь, ниже).
ВГ 0,59 (дихлорметан:метанол = 95:5).
8н (400 МГц, СЭС13)(для изомера 5Е): 1,03 (9Н, с), 1,48 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,54 (3Н, с), 1,59 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 2,71 (1Н, дт, 1=15 и 7,5 Гц), 2,77 (1Н, кв., 1=6 Гц), 2,85 (1Н,дт, 1=15 и 7,5 Гц),
4,18 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=5 Гц), 5,03 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,87 (1Н, шир.д.), 6,13 (1Н, дт, 16 и 7 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,58 (1Н, шир.д.), 7,23 (10Н, комплекс), 7,38 (3Н, м).
НРМС (термонапыление) ш/х= 521 (М'(СН3)2СО2).
b) Раствор (2В,5Е)-2-[(48)-2,2-диметил-5- оксо-1,3-диоксолан-4-ил] -№[(18)-2,2-диметил1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]-5-[3 -метил-(4-фенил)фенил] пент-4енамида (480 мг, 0,80 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-наугле (48 мг) под давлением 3 бар в течение 4 ч при 20°С. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1, и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (2В)-2-[(4'8)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан4-ил]-^[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -5-[(3метил-4-фенил) фенил]пентанамид (440 мг, 92%) в виде твердого вещества кремового цвета, которое использовали в примере 10 без очистки.
В 0,53 (дихлорметан:метанол = 95:5).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,03 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,53 (3Н, с), 1,58 (3Н, с), 1,64 (2Н, м),
1,87 (2Н, м), 2,46 (3Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=10 Гц),
4,47 (1Н, д, 1=5 Гц), 5,07 (1Н, пентет, 1=7 Гц),
5,99 (1Н, шир.д.), 6,55 (1Н, шир.д.), 7,00 (1Н, д,
1=8 Гц), 7,04 (1Н,с), 7,13 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,29 (5Н, комплекс), 7,40 (2Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 600 (МН+), 523 (основной пик, М', (СН3)2СО2).
Пример 37. Препаративный пример 17.
(3В)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1-({[(1В)-1фенилэтил] амино }карбонил)пропил] амино } карбонил)-6-[(3-фтор-4-фенил)фенил]гексановая кислота.
В соответствии с методикой, описанной в препаративном примере 3, проводили стадию (а) (с использованием 1-бром-3-фтор-4-фенилбензола вместо 1-бром-3-метил-4-фенилбензола) и (Ь), в результате чего получали трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[(18)-2,2-диметил1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино }карбонил)-6-[3 -фтор-(4-фенил)-фенил]гекс-5-еноата (997 мг, 83%) в виде бесцветной смолы. Исходя из 1Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии.
ВГ 0,23 (гексан:этилацетат = 3:1).
8н (400 МГц, СЭС13) (для изомера 5Е): 0,96 (9Н, с), 1,39 (9Н, с), 1,47 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 2,28 (1Н, дт, 1=14 и 7 Гц), 2,37 (1Н, дд, 1=4 и 15 Гц),
2,44 (1Н, м), 2,62 (1Н, дд, 1=8 и 15 Гц), 2,73 (1Н, м), 4,16 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,03 (1Н, пентет, 1=6,5 Гц), 5,88 (1Н, шир.д), 6,06 (1Н, дт, 1=7,5 и 15 Гц), 6,33 (1Н, д, 1=15 Гц), 6,48 (1Н, шир.д.), 7,06 (2Н, м), 7,19 (5Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,39 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,48 (2Н, д, 1=8 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 602 (МН+);
и трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино}карбонил)-6-[3-фтор-(4-фенил)фенил] гексаноат (702 мг, 72%) в виде бесцветной пены.
ВГ 0,28 (гексан:этилацетат = 3:1).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,00 (9Н, с), 1,37 (9Н, с), 1,46 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,50 (3Н, м), 1,61 (1Н, м),
2,28 (1Н, м), 2,55 (4Н, м) , 4,16 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,06 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,90 (1Н,шир.д), 6,42 (1Н, шир.д.), 6,89 (2Н, м), 7,22 (7Н, комплекс),
7,40 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,48 (2Н, д, 1=7 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 603 (МН+).
С37Н47?^О4:
Вычислено, %: С 73,66; Н 7,88; N 4,64;
Найдено, %: С 73,73; Н 7,86; N 4,65.
с) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 1, трет-бутил-(3В)-3 ({[(18)-2,2-диметил-1-({ [(1К)- 1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино }карбонил)-6-[3фтор-(4-фенил)фенил]гексаноат (650 мг, 1,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой в течение 4 ч при 20°С, в результате чего получали целевое соединение (470 мг, 80%).
Т.пл. 165-168°С (после растирания с диизопропиловым эфиром).
К£ 0,38 (эфир:гексан:уксусная кислота = 70:30:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,87 (9Н, с), 1,43 (3Н, д, 1 = 7 Гц), 1,42 (4Н, м), 2,20 (1Н, дд, 1=3 и 17 Гц), 2,44 (3Н, м), 2,79 (1Н, м), 4,27 (1Н, д, 1=10), 4,89 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,97 (2Н, м),
7,16 (5Н, комплекс), 7,32 (2Н, м), 7,45 (4Н, м), 7,65 (1Н, шир.д.), 8,27 (1Н, шир.с), 11,97 (1Н, шир.с).
СззНздЕ^О^
Вычислено, %: С 72,52; Н 7,24; Ν 5,09;
Найдено, %: С 72,50; Н 7,19; Ν 5,12.
ГИК Умакс (таблетка КВг): 3300, 3070, 3030, 2965, 1710, 1633, 1543, 764, 700 см-1.
Препаративный пример 18. Метил-(3К)-3({[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1К)-1-фенилэтил] амино}карбонил)пропил]амино}карбонил)-(2З)этокси-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат
а) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 15а), метил-(28,3К)-3({[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1К)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино }карбонил)-2этокси-гекс-5-еноата (препаративный пример 8а) (396 мг, 0,92 ммоль) подвергали реакции с 1бром-3-метил-4-фенилбензолом (340 мг, 1,37 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 16 ч. После охлаждения, смесь выливали в этилацетат (70 мл) и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (20 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата), в результате чего получали, в основном, метил(28,3К,5Е)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К)-1фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино } карбонил)-2-этокси-6-[(3-метил-4-фенил)фенил] гекс-5-еноат в виде бледно-желтой пены (415 мг, 75%). Исходя из Ή-ЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е).
Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)).
К£ 0,51 (гексан: этилацетат = 1:1).
8н (400 МГц, СИС13) (для изомера (5Е)): 1,02 (9Н, с), 1,26 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,50 (3Н, д, 1=7
Гц), 2,24 (3Н, с), 2,73 (1Н, м), 2,82 (1Н, м), 3,45 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 3,69 (1Н, м и 3Н, с, перекрывающиеся), 4,11 (1Н, д, 1=4 Гц), 4,14 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,12 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,14 (1Н, дт, 16 и 8 Гц), 6,46 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,50 (1Н, шир.д.), 7,24 (11Н, комплекс), 7,40 (3Н, м).
Ь) Раствор метил-(28,3К,5Е)-3-({[(18)-2,2диметил- 1-({[(1К)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино}карбонил)-2-этокси-6-[(3метил-4-фенил)фенил]гекс-5-еноата (415 мг, 0,70 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (40 мг) под давлением 3 бар при 20°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в циклогексане и выпаривали (два раза) с получением метил(28,3К)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]амино }карбонил)-2-этокси-6-(3-фтор-4-феноксифенил) гексаноата (384 мг, 91%) в виде бесцветной пены, которую использовали в примере 12 без очистки.
К£ 0,48 (гексан:этилацетат = 1:1).
δ.. (400 МГц, СИС13): 1,01 (9Н, с), 1,14 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,49 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,65 (3Н, м), 1,80 (1Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,60 (3Н, м), 3,40 (1Н, дт, 1=16 и 8 Гц), 3,62 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 4,01 (1Н, д, 1=5 Гц), 4,15 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,13 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,41 (1Н, шир.д.), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,11 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,29 (7Н, комплекс), 7, 40 (3Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 602 (МН+).
Препаративный пример 19А. Трет-Бутил(3К)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси1-фенилэтил] амино }карбонил)пролил]амино } карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат.
а) N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (2,298 г, 12 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (2К)-2-[2-(трет-бутокси)-2оксоэтил]пент-4-еновой кислоты (2,13 г, 10 ммоль), бензилового эфира трет-Ь-лейцина (2,834 г, 11 ммоль)(КМокк е1 а1., ГМеб. СНет., 1996, 39, 2178), Ν-метилморфолина (2,40 мл, 22 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (1,836 г, 12 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота при 0°С. Эту смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, поместив ее в охлаждающую баню. Через 20 ч смесь выливали в этилацетат (250 мл), промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (2 х 100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 70 мл), насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток кристаллизовался после добавления пентана. Твердое вещество фильтровали, сушили и получали третбутил-(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-(бензилоксикарбонил)пропил]амино(карбонил)гекс-5еноат (4,068 г, 97%) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 55-57°С.
Вг 0,37 (гексан: этилацетат = 10:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 0,95 (9Н, с), 1,42 (9Н, с), 2,15 (1Н, дт, 1=16 и 6,5 Гц), 2,39 (2Н, м), 2,59 (1Н, д, 1=10 Гц), 2,68 (2Н, м), 4,50 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,00 (1Н, д, 1=10 Гц), 5,04 (1Н, д, 1=17 Гц),
5,13 (1Н, д, 1=12 Гц), 5,19 (1Н, д, 1=12 Гц), 5,71 (1Н,м), 6,35 (1Н, шир.д), 7,34 (5Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 418 (МН+).
b) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 3а, трет-бутил-(3В)-3({[(18)-2,2-диметил-1 -(бензилоксикарбонил) пропил]амино(карбонил)гекс-5-еноат (2,085 г, 5,0 ммоль) подвергали реакции с 3-метил-4фенилбромбензолом (1,855 мг, 7,5 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора с использованием №этилморфолина в качестве основания при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 16,5 ч. После обработки, как указано выше, с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии (первая колонка -гексан:эфир = 4:1; вторая колонка -толуол:эфир = 20:1) получали, в основном, трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[(18)-2,2-диметил1-(бензилоксикарбонил)пропил]амино (карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гекс-5-еноат в виде бледно-желтой смолы (2,205 г, 75%). Исходя из Ή-ЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (с)).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 0,95 (9Н, с), 1,42 (9Н,с), 2,26 (3Н, с), 2,35 (1Н, м), 2,45 (1Н, дд, 1=3 и 17 Гц), 2,54 (1Н, дт, 1=15 и 6,5 Гц), 2,69 (1Н, дд, 1= 9 и 17 Гц), 2,77 (1Н, м), 4,52 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,97 (1Н, д, 1=12 Гц), 5,06 (1Н, д, 1=12 Гц), 6,16 (1Н, дт, 1=18 и 7 Гц), 6,42 (2Н, м), 7,29 (13Н, комплекс).
c) Раствор трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[(18)2,2-диметил-1-(бензилоксикарбонил)пропил] амино(карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил] гекс-5-еноата (2,205 г, 3,78 ммоль) в смеси этанола/воды = 10:1 (44 мл) гидрировали в присут ствии 10% палладия-на-угле под давлением 3 бар при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1, и тщательно промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле и выпаривали (три раза), затем растворяли в эфире и выпаривали (два раза) и, наконец, растворяли в эфире и осаждали в виде масла путем добавления гексана. После удаления растворителя при пониженном давлении получали трет-бутил(3В)-3 -({[(18)-2,2-диметил-1-(карбокси) пропил]амино(карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил) фенил]гексаноат (1,817 г, 97%) в виде бесцветной пены. Т.пл. 51-56°С.
Вг 0,38 (гексан:эфир:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,94 (9Н, с), 1,37 (9Н, с и 1Н, м, перекрывающиеся), 1,50 (3Н, м),
2,17 (3Н, с), 2,23 (1Н, м), 2,39 (1Н, дд, 1=10 и 15 Гц), 2,53 (2Н, м), 2,86 (1Н, м), 4.10 (1Н, д, 1=10 Гц), 7,05 (3Н, м), 7,29 (3Н, м), 7,40 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,90 (1Н, шир.д).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 513 (М^1Н4 +).
б) Гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1илокситрис(пирролидино)фосфония (522 мг, 1,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-(карбокси)пропил]амино(карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]гексоата (496 мг, 1,0 ммоль), (18)2-метокси-1-фенилэтиламина (151 мг, 1,0 ммоль) (1. Атег. СНет. 8ос., 1995, 117, 10885) и коллидина (267 мкл, 2,0 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при 0°С. Через 1 ч раствор перемешивали при 20°С в течение 2,75 ч. Смесь выливали в этилацетат (70 мл) и последовательно промывали 5% водной лимонной кислотой (2 х 50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана: этилацетата =3:1) с получением трет-бутил-(3В)-3 -({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)2-метокси-1-фенилэтил]амино(карбонил)пропил]амино(карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил] гексаноата (537 мг, 85%) в виде бесцветной пены.
Вг 0,16 (гексан:этилацетат = 4:1).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,02 (9Н, с), 1,40 (9Н, с и 1Н, м, перекрывающиеся), 1,55 (2Н, м), 1,68 (1Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,32 (1Н, м), 2,55 (4Н, м),
3,33 (3Н, с), 3,62 (2Н, д, 1=5 Гц), 4,48 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,12 (1Н, дт, 1=8 и 5 Гц), 6,35 (1Н, шир.д),
6,44 (1Н, шир.д), 6,96 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,26 (8Н, комплекс), 7,39 (2Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 630 (МН+).
ГЛК. Умакс (таблетка КВг): 3320, 2930, 1729, 1643, 1543, 1370, 1157 и 700 см-1.
Препаративный пример 19В. Трет-Бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил]амино } карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат
a) Альтернативный синтез 3-метил-4фенилбромбензола осуществляли следующим образом. Смесь 5-бром-2-иодтолуола (5,01 г, 16,9 ммоль), фенилбороновой кислоты (2,26 г, 18,5 ммоль), ацетата палладия (190 мг, 0,85 ммоль), трифенилфосфина (440 мг, 1,68 ммоль) и 2М водного карбоната натрия (25 мл) в ацетоне (60 мл) дегазировали и нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученную смесь охлаждали и распределяли между эфиром (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. После очистки с помощью флеш-хроматографии (элюирование гексаном) получали 3-метил-4-фенилбромбензол (3,298 г, 79%).
b) Раствор 3-метил-4-фенилбромбензола (12,36 г, 50,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) по каплям и при нагревании с обратным холодильником добавляли к суспензии магниевой стружки (1,33 г, 50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (23 мл), содержащем кристалл иода, в атмосфере азота при механическом перемешивании. После завершения добавления, смесь разбавляли безводным тетрагидрофураном (55 мл) и нагревание продолжали в течение 1 ч. Раствор бромида арилмагния оставляли для охлаждения до комнатной температуры, а затем по каплям через шприц добавляли к раствору глутарового ангидрида (6,27 г, 55 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) в атмосфере азота при -40 °С. После выдерживания в течение 90 минут при -40°С, смесь оставляли для нагревания до 0°С и добавляли соляную кислоту (1М, 250 мл). Эту смесь экстрагировали эфиром (500 мл), промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флешхроматографии (элюирование смесью дихлорметана: метанола = 95:5) и получали 5-(3-метил4-фенил)фенил-5-оксопентановую кислоту в виде бледно-коричневого масла (8,6 г, 60%), которое затем кристаллизовалось.
Т.пл. 91-94°С.
В£ 0,26 (дихлорметан:метанол = 95:5).
δ.. (400 МГц, СОС13): 2,11 (2Н, пентет, 1=7 Гц), 2,33 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,11 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,31 (3Н, м), 7,42 (3Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,90 (1Н,С).
НРМС (термонапыление) т/х= 283 (МН+).
С18Н18О3:
Найдено, %: С 76,49; Н 6,48;
Вычислено, %: С 76,57; Н 6,43.
с) Триэтилсилан (1,4 мл, 8,75 ммоль) по каплям в течение 2 мин добавляли к перемешиваемому раствору 5-(3-метил-4-фенил)-фенил-5оксопентановой кислоты (1,0 г, 3,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) в атмосфере азота при 0°С. Затем, полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Эту смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 15 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Смесь очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью дихлорметана: метанола = 95:5) и получали 3:1-смесь [5-(3-метил-4-фенил)фенил]пентановой кислоты и триэтилсиланола (1,1 г). Этот продукт растворяли в гексане (5 мл) и добавляли бикарбонат натрия (290 мг, 3,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растирали с этилацетатом и фильтровали с получением [5-(3-метил-4-фенил)фенил]пентаноата натрия (820 мг, 80%). После обработки этого продукта соляной кислотой и экстракции растворителем получали свободную кислоту в виде вязкой бесцветной смолы.
δ.. (400 МГц, СЭС13): 1,74 (4Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,43 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=8 Гц),
7,11 (1Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,33 (3Н, м), 7,42 (2Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 286 (МХИ).
С18Н20О2:
Найдено, %: С 80,40; Н 7,59;
Вычислено, %: С 80,56; Н 7,51.
б) Оксалилхлорид (3,1 мл, 35,5 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору [5-(3-метил-4-фенил)фенил]пентановой кислоты (6,80 г, 25,3 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) в атмосфере азота при -10°С. Затем добавляли диметилформамид (2 капли) и через 10 мин смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 5 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в безводном толуоле и концентрировали при пониженном давлении (два раза). Остаток растворяли в гексане (150 мл), оставляли на 17 ч для отстаивания, а затем фильтровали через фильтр АгЬосе1 и осадок на фильтре еще раз промывали гексаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5[(3-метил-4-фенил)фенил]пентаноилхлорида (7,1 г, 97%).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 1,77 (4Н, м), 2,26 (3Η, с), 2,63 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 2,95 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,36 (5Н, м).
Раствор н-бутиллития (9,92 мл, 2,5М в гексане, 24,8 ммоль) по каплям добавляли в течение 15 мин добавляли к раствору 4-(8)бензилоксазолидин-2-она (4,39 г, 24,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) в атмосфере азота при -70°С. Полученную смесь оставляли на 30 мин для нагревания до -50°С, а затем снова охлаждали до -70°С. Затем в течение 15 мин по каплям добавляли раствор [5-(3-метил-4фенил)фенил]пентаноилхлорида (7,1 г, 24,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Через 1 ч смесь оставляли нагреваться до 0°С, после чего быстро добавляли 20% водный хлорид аммония (75 мл). После перемешивания в течение 15 мин смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл), и органическую фазу промывали водой (3 х 250 мл) , сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью пентана: этилацетата = 20:1 -2:1) и получали 4-(8)-бензил-3{[5-(3-метил-4-фенил)фенил]пентаноил}оксазолидин-2-он (9,66 г, 91%) в виде бесцветного масла.
В£ 0,4 (пентан:этилацетат = 3:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 1,79 (4Н, м), 2,28 (3Η, с), 2,70 (2Н, м), 2,79 (1Н, дд, 1=10 и 13 Гц), 3,01 (2Н, м), 3,32 (1Н, дд, 1=3 и 13 Гц), 4,19 (2Н, м),
4,70 (1Н, м), 7,06-7,43 (13Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 445 (ΜΝΗ4+). БИВ Умакс (таблетка КВг): 2930, 1784, 1700, 1387, 1350, 1211, 702 см-1.
^8Η29ΝΟ3·0,3^2Ο2:
Найдено,%: С 75,43; Н 6,65; Ν 3,08; Вычислено, %: С 75,03; Н 6,59; Ν 3,09.
е) Раствор гексаметилдисилазида натрия (31,3 мл, 1М в тетрагидрофуране, 31,3 ммоль) по каплям в течение 30 мин добавляли к перемешиваемому раствору 4-(8)-бензил-3-{[5-(3метил-4-фенил)фенил]пентаноил}-оксазолидин2-она (13,39 г, 31,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1000 мл) при -75°С. Через 1 ч по каплям в течение 20 мин добавляли раствор трет-бутилбромацетата (4,95 мл, 33,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая, при этом, температуру ниже -70°С. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, а затем оставляли нагреваться до -50°С, и на этой стадии при быстром перемешивании добавляли 20% водный хлорид аммония (150 мл). Смесь оставляли нагреваться до 10°С, а затем выливали в смесь этилацетата (400 мл) и воды (200 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (3 х 250 мл), сушили (Мд8Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью пентана:эфира = 20:1-1:1) и получали трет-бутил(3В)-3-[(4-(8)-4-бензил-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил)карбонил]-6-(3-метил-(4-фенил)фенил)гексаноат в виде бесцветного масла (10,4 г, 61%).
В£ 0,6 (пентан:эфир = 1:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 1,45 (9Н, с), 1,58 (1Н, м), 1,74 (3Η, м), 2,27 (3Η, с), 2,51 (1Н, дд, 1=5 и 18 Гц), 2,65 (2Н, м), 2,80 (2Н, м), 3,38 (1Η, дд, 1=3 и 15 Гц), 4,16 (2Н, д, 1=5 Гц), 4,25 (1Η, м),
4,68 (1Н, м), 7,04 (1Η, д, 1=8 Гц), 7,08 (1Н, с),
7.14 (1Η, д, 1=8 Гц), 7,35 (10Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 542 (МН+), 560 (ΜΝΗ4').
С34Н39NΟ5·0,1 эфир^0,2ЕЮАс:
Найдено, %: С 74,55; Н 7,40; Ν 2,44; Вычислено, %: С 74,60; Н 7,40; Ν 2,47.
БТГВ Умакс (таблетка КВг): 2980, 2930, 1780, 1725, 1700, 1388, 1350, 1157, 768, 702 см-1.
£) 30% водный раствор перекиси водорода (12,75 мл, 114 ммоль) по каплям добавляли к раствору трет-бутил-(3В)-3-[(4-(8)-4-бензил-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил]-6-(3-метил-(4-фенил)фенил)гексаноата (10,3 г, 19,0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана:воды (3:1, 400 мл) при 0°С. Затем одной порцией добавляли моногидрат гидроксида лития (1,595 г, 38,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и в течение 1 ч при 20°С. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и по каплям в течение 15 мин добавляли раствор сульфита натрия (15,56 мл, 123,5 ммоль) в воде (80 мл). Полученную смесь быстро перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, а затем добавляли 2М соляную кислоту (ок. 8 мл) для доведения рН до 6. Смесь концентрировали при пониженном давлении до получения половины объема, а затем подкисляли до рН 2 путем добавления 2М соляной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (400 мл и 2 х 200 мл). Объединенные экстракты сушили (Мд8Ο4), концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью пентана: эфира = 15:1-1:4) с получением трет-бутил-(3В)-3-(карбокси)-6(3-метил-(4-фенил)фенил)гексаноата (7,05 г, 97%) в виде бесцветного масла.
В£ 0,5 (пентан:эфир:уксусная кислота = 30:70:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 1,45 (9Н, с), 1,63 (1Н, м), 1,77 (4Н, м), 2,26 (3Η, м), 2,42 (1Н, дд, 1=5 и 17 Гц), 2,65 (3Η, м), 2,87 (1Н, м), 7,06 (2Н, м),
7.15 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,34 (5Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 400 (ΜΝΗ4').
[α]π=+12,9° (с=0,716, метанол, 25°С).
ЕТ1В Умакс (пленка): 2980, 2930, 1730, 1705, 1485, 1368, 1157, 764, 702 см-1.
С24Н30О4-0,1Н2О:
Найдено, %: С 74,96; Н 8,06;
Вычислено, %: С 75,01; Н 7,92.
д) Гидрохлорид Ы-(диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимида (3,50 г, 18,26 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси гидрохлорида (2З)-амино-3,3 диметил-Ы-[(18)-2-метокси-1фенилэтил]бутанамида (препаративный пример 1а) (6,78 г, 17,43 ммоль - содержит 1 моль.экв. диоксана), трет-бутил-(3В)-3-(карбокси)-6-(3метил-(4-фенил)фенил)гексаноата (6,35 г, 16,6 ммоль), гидрата 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазола (2,80 г, 20,75 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,9 мл, 34,03 ммоль) в безводном дихлорметане (82 мл) в атмосфере азота при 4°С. Через 2 ч эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 17 ч, при комнатной температуре, смесь выливали в этилацетат (600 мл) и последовательно промывали 5% водной лимонной кислотой (2 х 250 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 250 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили ^дЗОд) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в эфире и выпаривали с получением трет-бутил-(3В)-3-({[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1З)-2-метокси-1-фенилэтил]амино } карбонил)пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил(4-фенил)фенил]гексаноат (10,35 г, 99%) в виде бесцветной пены.
С39Η52N2Ο5·0,04ΕΐΟАс:
Найдено, %: С 73,99; Н 8,31; Ν 4,51; Вычислено, %: С 74,38; Н 8,34; Ν 4,43.
Препаративный пример 20. 4-Йод-1-(3метоксифенил)-2-метилбензол.
а) Раствор 2-бром-5-нитротолуола (40,0 г, 185 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (600 мл) добавляли к тетракис(трифенилфосфин)палладию (0) (9,77 г, 9,25 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 3-метоксифенилбороновой кислоты (31,5 г, 207 ммоль) в этаноле (150 мл). И наконец, добавляли 2М водный карбонат натрия (800 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником с быстрым механическим перемешиванием в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексана: этилацетата=98:2, а затем 95:5, получали 1-(3метоксифенил)-2-метил-4-нитробензол (40,55 г, 90%).
ВГ 0,22 (гексан:этилацетат=95:5).
δ.. (400 МГц, СОС13): 2,38 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,83 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,38 (2Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,14 (1Н, с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 261 (ΜΝ^4).
b) 1-(3-Метоксифенил)-2-метил-4-нитро- бензол (23,4 г, 96 ммоль) растворяли в смеси этанола и этилацетата (3:1, 470 мл) и гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (2,3 г) под давлением 3 бар при 20°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 4-амино-1-(3-метоксифенил)-2-метилбензол (20,8 г, 100%) в виде розоватокоричневого масла.
ВГ 0,06 (гексан:этилацетат=90:10).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 2,22 (3Н, с), 3,65 (2Н,ш.с), 3,84 (3Н, с), 6,59 (2Н, м), 6,87 (3Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,28 (1Н, м).
c) Перемешиваемый раствор 4-амино-1-(3- метоксифенил)-2-метилбензола (5,0 г, 23,4 ммоль) и иод (2,97 г, 25,8 ммоль) в толуоле (120 мл) нагревали до 50°С, и добавляли раствор изоамилнитрита (3,46 мл, 25,8 ммоль) в толуоле (50 мл). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 2ч и охлаждали. Толуол удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане и промывали избыточным количеством 5% водного метабисульфита натрия для удаления иода. Органический раствор сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью повторной флеш-хроматографии (на первой колонке градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата, начиная с чистого гексана; на второй колонке - элюирование гексаном) и получали 4-иод-1-(3-метоксифенил)-2-метилбензол в виде бледно-оранжевого масла (5,63 г, 74%).
ВГ 0,49 (гексан: этилацетат=90:10).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 2,23 (3Н, с), 3,84 (3Н,с), 6,81 (1Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,32 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,47 (1Н,с).
Препаративный пример 21. Трет-бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2-метокси1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] амино } карбонил)-6-[3'-метокси-2-метилбифен-4-ил] гексаноат.
a) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 3(а), трет-бутил-(3Я)-3({[(18)-2,2-диметил-1-(бензилоксикарбонил)пропил]амино}карбонил)гекс-5-еноат (2,085 г, 5,0 ммоль) подвергали реакции с 4-иод-1-(3метоксифенил)-2-метилбензолом (препаративный пример 20) (889 мг, 2,13 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора, с использованием №этилморфолина в качестве основания при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 14,5 ч.
После обработки с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии (гексан:этилацетат = 10:1) получали, в основном, трет-бутил-(3Я,5Е)-3-({[(18)-2,2-диметил-1(бензилоксикарбонил)пропил]амино(карбонил)6-(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)гекс-5-еноат в виде бледно-желтой смолы (1,043 г, 80%). Исходя из 'Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также два алкеновых изомера (5Ζ) и (4Е). Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)).
δ.. (400 МГц, СБС13): 0,95 (9Н, с), 1,43 (3Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,36 (1Н, м), 2,45 (1Н, дд, 1=3 и 17 Гц), 2,55 (1Н, дт, 1=14 и 7 Гц), 2,68 (1Н, дд, 1=9 и 17Гц), 2,77 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,50 (1Н, д, 1=10 Гц), 4,97 (1Н, д, 1=12 Гц), 5,07 (1Н, д, 1=12 Гц), 6,16 (1Н, дт, 1=18 и 7 Гц), 6,40 (2Н, м),
6,85 (3Н, м), 7,30 (9Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 614 (МН+).
b) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 19 с), трет-бутил-(3Я, 5Е)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-(бензилоксикарбонил)пропил]амино(карбонил)-6-(3'-метокси-2метилбифен-4-ил)гекс-5-еноат (1,040 г, 1,69 ммоль) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле, в результате чего получали третбутил (3Я)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-(карбокси) пропил]амино}карбонил)-6-(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)гексаноат (664 мг, 75%) в виде бесцветной пены.
0,33 (гексан:эфир:уксусная кислота= 50:50:1).
δ.. (400 МГц, СБС13): 1,02 (9Н, с), 1,42 (9Н, с), 1,47 (1Н, м), 1,66 (2Н, м) , 1,77 (1Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,37 (1Н, м), 2,63 (3Н, м), 3,83 (3Н, с),
4,48 (1Н, д, 1=10 Гц), 6,43 (1Н, шир.д), 6,87 (3Н, м), 7,03 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=80 Гц), 7,28 (1Н,м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 526 (МН+).
c) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 196), трет-бутил-(3Я)3-({[(18)-2,2-диметил-1 -(карбокси)пропил]амино }карбонил)-6-(3 '-метокси-2-метилбифен-4-ил) гексаноат (660 мг, 1,26 ммоль) подвергали реакции с (18)-2-метокси-1-фенилэтиламином (190 мг, 1,260 ммоль). После обработки с последующей очисткой с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью гексана:этилацетата = 3:1) получали трет-бутил (3Я)-3-({[(18)-2,2-диметил1-({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино (карбо- нил) пропил] амино } карбонил)-6-[3' -метокси-2метилбифен-4-ил] гексаноат (672 мг, 81%) в виде бесцветной пены. 0,16 (гексан:этиацетат=4:1).
δ.. (400 МГц, СБС13): 1,02 (9Н, с), 1,40 (9Н, с и 1Н, м, перекрывающиеся), 1,55 (2Н, м), 1,68 (1Н,м), 2,23 (3Н, с), 2,33 (1Н, м), 2,56 (3Н, м),
3,33 (3Н, с), 3,63 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 4,29 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,13 (1Н, дт, 1=8 и 5 Гц), 6,35 (1Н, шир.д), 6,45 (1Н, шир.д), 6,86 (3Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,26 (6Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 659 (МН+).
С4сН54^О6’ 1/2Н2О:
Найдено: С 72,15; Н 8,21; N 4,17;
Вычислено: С 71,93; Н 8,30; N 4,19%.
Препаративный пример 22. (2Я)-5-{ [4-(4Цианофенил)-3-метил]фенил(-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил] -№[(18)-2,2-диметил- 1-({[(1Я)-1 -фенилэтил]амино (карбонил)
а) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 15 (а), (2Я)-2-[(48)-2,2диметил-5 -оксо-1,3-диоксолан-4-ил] -N-[(18)2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино (карбонил)пропил]-пент-4-енамид (препаративный пример 14) (430 мг, 1,0 ммоль) подвергали реакции с 1-(4-цианофенил)-4-иод-2-метилбензолом (препаративный пример 23) (479 мг, 1,5 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 16 ч. После охлаждения, смесь распределяли между этилацетатом (3 х 30 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл). Объединенные органические растворы сушили (№ь8О.-|) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование смесью дихлорметана:метанола = 97,5:2,5) с получением, в основном, (2Я,4Е)-5-{[4-(4цианофенил)-3-метил]фенил(-2-[(48)-2,2диметил-5 -оксо-1,3-диоксолан-4-ил] -N-[(18)2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино (карбонил)пропил]пент-4-енамида в виде желтовато-коричневой пены (403 мг, 65%). Исходя из 1Н-ЯМР было предположено, что присутствуют также алкеновые изомеры. Эту смесь алкенов использовали в последующей стадии (см. ниже стадию Ь).
0,41 (дихлорметан:метанол = 95:5).
δ(ι (400 МГц, СЭС13) (для изомера (4Е): 1,00 (9Н, с), 1,46 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,54 (3Н, с),
1,59 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 2,70 (1Н, м), 2,81 (2Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 5,04 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 5,82 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,62 (1Н, дт, 16 и 7 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,15-7,30 (7Н, м), 7,38 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,70 (2Н, д, 1=8 Гц).
НРМС (термонапыление) ш/х= 564 (МН+ацетон), 547.
Ь) Раствор (2К,4Е)-5-{[4-(4-цианофенил)-3метил]фенил}-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3диоксолан-4-ил]-№[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К)1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]пент-4енамида (403 мг, 0,65 ммоль) в этаноле (70 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-наугле (40 мг) под давлением 3 бар в течение 5,5 ч при 20°С. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали (2К)-5-{[4-(4-цианофенил)-3-метил]фенил}-2[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]№[(18)-2,2-диметил-1-({[(1К)-1-фенилэтил] амино}карбонил)пропил]пентанамид (384 мг, 61%) в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали в примере 17 без очистки.
δΙΙ (400 МГц, СЭС13): 1,00 (9Н, с), 1,48 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,50 (3Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,62 (2Н,м),
1,68 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,60 (3Н, м), 4,18 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,45 (1Н, д, 1=6 Гц), 5,08 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,86 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,00-7,10 (3Н, м), 7,15-7,30 (5Н, м),
7,40 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 7,70 (2Н, д, 1=7,5 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 624 (МН+), 641 (ΜΝΙ).
Препаративный пример 23. 1-(4-Цианофенил)-4-иод-2-метилбензол.
а) Смесь 2-бром-5-нитротолуола (7,05 г, 32,67 ммоль), 4-цианофенилбороновой кислоты (Те1. Ьей., 1993, 34, 8237) (6,0 г, 40,83 ммоль), фторида цезия (11,02 г, 72,53 ммоль) и три-(2метилфенил)фосфина (1,0 г, 3,27 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (240 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем добавляли трис (дибензилиденацетон)дипалладий (1,50 г, 1,63 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, а затем нагревали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения, смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали водой, а затем сушили (№ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-(4 цианофенил)-2-метил-4-нитробензола (9,78 г), который использовали без дополнительной очистки.
К 0,89 (дихлорметан).
(300 МГц, СОС13): 2,35 (3Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,18 (1Н, с).
b) 1-(4-Цианофенил)-2-метил-4-нитробензол (9,7 г, 40,76 ммоль) растворяли в смеси метанола и дихлорметана (1:1, 400 мл) и гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (970 мг) под давлением 3 бар при 20°С в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флешхроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата, 20:1 -1:1) и получали 4-амино-1-(4-цианофенил)-2-метилбензол (2,5 г, 30%) в виде коричневого масла.
К 0,20 (гексан:этилацетат=3:1).
(400 МГц, СОС13): 2,20 (3Н, с), 3,75 (2Н, шир.с), 6,60 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,66 (2Н, д, 1=8 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 226 (ΜΝ44 +).
c) Суспензию 4-амино-1-(4-цианофенил)-2метилбензол (250 мг, 1,2 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (1,3 мл) и воде (1,6 мл) при 0°С обрабатывали раствором нитрита натрия (183 мг, 2,65 ммоль) в воде (1 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем в течение 10 мин добавляли раствор иодида калия (840 мг, 5,06 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч, а затем охлаждали. Остаток экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл) и объединенные органические экстракты промывали 5% водным метабисульфитом натрия (4 х 30 мл) для удаления иода. Органический раствор сушили (№ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата 20:1 10:1) и получали 1-(4-цианофенил)-4-иод-2метилбензол в виде белого твердого вещества (263 мг, 69%).
К 0,62 (гексан:этилацетат=4:1).
(300 МГц, СОС13): 2,20 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,74 (2Н, д, 1=8 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 319 (МН+).
Препаративный пример 24. (2К)-5-{[4-(3цианофенил)-3-метил]фенил}-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3 -диоксолан-4-ил] -Ν-[(18)-2,2диметил-1-({[(1К)-1-фенилэтил]амино }карбо-
a) Ацетат палладия (12,2 мг, 0,050 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (2Я)-2[(4З)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]№[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил] амино}карбонил)пропил]пент-4-енамида (препаративный пример 14) (430 мг, 1,0 ммоль), 1(3-цианофенил)-4-иод-2-метилбензола (препаративный пример 25) (457 мг, 1,50 ммоль), три-(2метил-фенил)фосфина (30 мг, 0,10 ммоль) и N этилморфолина (190 мкл, 1,5 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения смесь растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (100 мл), 0,5М водным дигидрофосфатом натрия (50 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл). Органический раствор сушили (№ьЗО.-|) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флешхроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата= 3:1 -1:1), в результате чего получали, в основном, (2Я,4Е)-5-{[4-(3цианофенил)-3-метил]фенил}-2-[(4З)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-И-[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино}карбонил) пропил]пент-4-енамида в виде желтоватокоричневой пены (385 мг, 62%). Исходя из 1НЯМР было предположено, что присутствуют также алкеновые изомеры. Эту смесь алкенов использовали в последующей стадии (см. ниже стадию Ь).
Яг 0,27 (дихлорметан:этилацетат = 10:1).
8н (400 МГц, СЭС13)для изомера (4Е): 1,01 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,55 (3Н,с), 1,60 (3Н, с), 2,20 (3Н, с), 2,70 (1Н, м), 2,82 (2Н, м),
4,18 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=5 Гц), 5,04 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,84 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,16 (1Н, дт, 16 и 7 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,10-7,40 (8Н,комплекс), 7,54 (2Н, м), 7,62 (1Н, м).
НРМС (термонапыление) ιη/ζ= 639 (МХИ).
С38Н43^О5-0,25ЩО:
Найдено, %: С 72,88; Н 7,05; N 6,63; Вычислено, %: С 72,88; Н 7,00; N 6,71.
b) Раствор (2Я,4Е)-5-{[4-(3-цианофенил)-3метил]фенил}-2-[(4З)-2,2-диметил-5-оксо-1,3диоксолан-4-ил]-Ы-[(1З)-2,2-диметил-1-({[(1Я)1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]пент-4енамида (359 мг 0,58 ммоль) в этаноле (35 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-наугле (35 мг) под давлением 3 бар в течение 6 ч при 20°С. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1, концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной пере- гонке с этилацетатом, а затем с диэтиловым эфиром. Маслянистый остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата= 5:1 1:1), а затем растирали с пентаном и кристаллизовали, в результате чего получали (2Я)-5-{[4(3-цианофенил)-3-метил]фенил}-2-[(4З)-2,2диметил-5 -оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-И-[(1З)2,2-диметил-1-({[(1Я)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]пентанамид (139 мг, 38%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в примере 19.
Яг 0,40 (гексан:этилацетат = 1:1).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,02 (9Н, с), 1,52 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,55 (3Н, с), 1,58 (3Н, с), 1,64 (2Н, м),
1,90 (2Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,60 (3Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,46 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 5,08 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,86 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,98-7,08 (3Н, м), 7,20 (5Н, м), 7,50 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,60 (1Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 641 (МХИ).
С38Н43^О3:
Найдено, %: С 72,99; Н 7,36; N 6,75; Вычислено, %: С 73,17; Н 7,27; N 6,74. Препаративный пример 25. 1-(3-Циано-
a) Раствор 2-бром-5-нитротолуола (8,82 г, 40,83 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (150 мл) добавляли к раствору тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (2,35 г, 2,04 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (100 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 3-цианофенилбороновой кислоты (1. Мей. СЬет., 1997, 40, 4208) (9,0 г, 61,25 ммоль) в этаноле (45 мл), перемешивали в течение 10 мин, и, наконец, добавляли 2М водный карбонат натрия (234 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения, смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали водой, сушили (№ьЗО3). концентрировали при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-(3-цианофенил)-2метил-4-нитробензол (8,48 мг, 87%) в виде коричневого твердого вещества.
Яг 0,74 (гексан:этилацетат = 1:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 2,35 (3Н, с), 7,38 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,52-7,68 (3Н, м), 7,75 (2Н, д, 1=8 Гц),
8,15 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,20 (1Н, с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 239 (МН+).
b) 1-(3-Цианофенил)-2-метил-4-нитробензол (3,0 г, 12,61 ммоль) и дигидрат хлорида оло ва (II) суспендировали в этаноле (30 мл) и нагревали до 70°С в течение 30 мин. После охлаждения, смесь выливали на лед и нейтрализовали путем добавления бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-1-(3-цианофенил)-2-метилбензола (1,8 г, 69%) в виде желтого масла.
В£ 0,36 (гексан: этилацетат=2:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 2,20 (3Н, с), 3,75 (2Н, шир.с), 6,60 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,42-
7,60 (4Н, м).
с) Суспензию 4-амино-1-(3-цианофенил)-2метилбензола (2,5 г, 12,0 ммоль) в конц. соляной кислоте (13 мл) и воде (16 мл) при 0°С обрабатывали раствором нитрита натрия (1,83 г, 26,5 ммоль) в воде (10 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем, в течение 10 мин, добавляли раствор иодида калия (8,40 г, 50,6 ммоль) в воде (20 мл). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, а затем охлаждали. Остаток экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические экстракты промывали избыточным количеством 5% водного метабисульфита натрия для удаления иода. Органический раствор сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана: этилацетата 20:1 -10:1) и получали 1 -(3 -цианофенил)-4-иод-2-метилбензол в виде белого твердого вещества (1,105 г, 29%).
В£ 0,67 (гексан :этилацетат=4:1).
δ.. (300 МГц, СЭС13): 2,20 (3Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,45-7,75 (6Н, комплекс).
НРМС (АПХИ) т/ζ = 319 (МН+).
Препаративный пример 26. (2В)-5-{[4-(3Карбамоилфенил)-3-метил]фенил}-2-[(48)-2,2диметил-5 -оксо-1,3 -диоксолан-4-ил] -N-[(18)2,2-диметил-1-({[(1В)-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил] пентанамид.
а) Ацетат палладия (10,4 мг, 0,042 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (2В)-2[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]№[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил] амино}карбонил)пропил]пент-4-енамида (препаративный пример 14) (366 мг, 0,85 ммоль), 1 (3-карбамоилфенил)-4-иод-2-метилбензола (препаративный пример 27) (300 мг, 0,89 ммоль), три-(2-метилфенил)фосфина (27 мг, 0,09 ммоль) и №этилморфолина (115 мкл, 0,89 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляли ацетат палладия (10,4 мг, 0,042 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. После этого, через каждые 60 мин добавляли дополнительные порции ацетата палладия (10,4 мг, 0,042 ммоль), и нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока протекала реакция дефлегмации в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ацетонитрилом (10 мл) и фильтровали через фильтр АгЬосе1, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат промывали 5% водным бикарбонатом натрия (50 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флешхроматографии (градиентное элюирование смесью дихлорметана: этилацетата=10:1-1:1), в результате чего получали (2В,4Е)-5-{[4-(3-карбамоилфенил)-3-метил]фенил}-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-№[(18)-2,2диметил- 1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]пент-4-енамида в виде желтой пены (175 мг, 32%).
В£ 0,20 (дихлорметан: этилацетат = 1:1).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,02 (9Н, с), 1,50 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,54 (3Н, с), 1,60 (3Н,С), 2,20 (3Н,с),
2,70 (1Н, м), 2,78 (1Н, м), 2,88 (1Н, м), 4,22 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 5,04 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 5,94 (2Н, шир.с), 6,00 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,12 (1Н, дт, 1 = 16 и 7 Гц), 6,48 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=7,5 Гц),
7,14 (1Н, м), 7,18-7,36 (5Н, комплекс), 7,40-7,52 (3Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, 1=7,5 Гц),.
НРМС (термонапыление) ш/х= 657 (М^)Н4 +).
Сз8Н45^О6-0,2Е1ОАс:
Найдено, %: С 70,59; Н 7,16; N 6,42; Вычислено, %: С 70,89; Н 7,14; N 6,39.
Ь) Раствор (2В,4Е)-5-{[4-(3-карбамоилфенил)-3 -метил] фенил }-2-[(48)-2,2-диметил-5оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-№[(18)-2,2-диметил1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] пент-4-енамида (160 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (50 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (25 мг) под давлением 3 бар в течение 8 ч при 20°С. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1, концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с этилацетатом, а затем с диэтиловым эфиром. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата= 5:1-1:3), а затем подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром, в результате чего получали (2В)-5-{ [4-(3 -карбамоилфенил)-3-метил] фенил}
2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]N-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1Κ)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]пентанамид (82 мг, 51%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в примере 20. К£ 0,17 ( гексан:этилацетат = 1:3).
δ.. (400 МГц, ДМСО): 0,92 (9Н, с), 1,30 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,40-1,60 (9Н, комплекс), 1,78 (1Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,40-2,60 (2Н, м), 2,98 (1Н, м), 4,38 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,46 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,92 (1Н, пентет, 1=7 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,02 (2Н, м), 7,12 (3Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,30 (1Н, шир.с), 7,40 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,50 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,80 (3Н, м), 8,80 (1Н, шир.с), 8,40 (1Н, д, 1=7 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 664 (М№+).
Сз8Н47NзΟ6·0,25 ЕЮАс:
Найдено, %: С 70,26; Н 7,59; N 6,36;
Вычислено, %: С 70,56; Н 7,44; N 6,33.
Препаративный пример 27. 1-(3-Карбамоилфенил)-4-иод-2-метилбензол.
Гидроксид калия (1,21 г, 21,6 ммоль) добавляли к раствору 1-(3-цианофенил)-4-иод-2метилбензола (1,27 г, 4,0 ммоль) в этаноле (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения, смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№2804) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,08 г). Этот неочищенный продукт (540 мг) очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование:смесь дихлорметана:насыщенного метанолового раствора аммиака 100:2,5 - смесь дихлорметана: этилацетата 1:1 - смесь дихлорметана: этилацетата:уксусной кислоты = 100:100:4), а затем подвергали азеотропной перегонке с этанолом, этилацетатом и диэтиловым эфиром, в результате чего получали 1-(3-карбамоилфенил)-4-иод-2-метилбензол (310 мг, 46%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Т.пл.138-141°С.
К£ 0,40 (дихлорметан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:2,5).
δ.. (400 МГц, ДМСО): 2,18 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,38 (1Н, шир.с.), 7,48 (2Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,80 (1Н,с), 7,86 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,00 (1Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 355 (МХИ).
Препаративный пример 28. Трет-бутил(3К)-3-[({({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино } карбонил)-[(18)-2-метил]1-пропил}амино)карбонил]-6-[3 -метил-(4-фенил)фенил] гексаноат
a) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 19(а), ^третбутоксикарбонил-Ь-валин (868 мг, 4,0 ммоль) подвергали реакции с (18)-2-метокси-1-фенилэтиламином (604 мг, 4,0 ммоль) в течение 72 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали 5% водной лимонной кислотой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и сушили, в результате чего получали (28)-трет-(бутоксикарбонил)амино-N[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил]-3 -метилбутанамид (1,11 г, 79%) в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 112-113°С
К£ 0,71 (дихлорметан:метанол:конц.водный раствор аммиака = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 0,96 (6Н, д, 1=7 Гц),
1,45 (9Н, с), 2,18 (1Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,64 (2Н, м), 3,92 (1Н, м), 5,00 (1Н, шир.с), 5,18 (1Н, м),
6,60 (1Н, м), 7,32 (5Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 351 (МН+).
b) (28)-трет-(Бутоксикарбонил)амино-N[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-метилбутанамид (1,11 г, 3,17 ммоль) растворяли в смеси безводного дихлорметана (15 мл) и диоксана (15 мл) и охлаждали до 4°С. Затем через этот раствор, перемешивая, барботировали хлористый водород до тех пор, пока не образовывался насыщенный раствор. После перемешивания в течение 4 ч при 4°С, раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном, в результате чего получали гидрохлорид (28)амино-N-[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил]-3 -метилбутанамида (948 мг, 104%) в виде бледножелтой пены.
δ.. (400 МГц, СЭС13): 0,95 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,00 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 2,20 (1Н, м), 3,15 (3Н, с), 3,56 (1Н, м), 3,66 (1Н, м), 4,02 (1Н, м), 5,10 (1Н, м), 7,20-7,35 (3Н, м), 7,40 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,90 (3Н, шир.с), 8,18 (1Н, д, 1=7,5 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 251 (МН+).
100
с) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 2, (2В)-2-[2-(третбутокси)-2-оксоэтил]пент-4-еновую кислоту (646 мг, 3,02 ммоль) подвергали реакции с гидрохлоридом (28)-амино-N-[(18)-2-метокси-1фенилэтил]-3-метилбутанамида (из стадии Ь, см. выше) (908 мг, 3,17 ммоль) в течение 1 ч при 4°С, а затем в течение 18 ч при 20°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл). Слои разделяли, и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флешхроматографии (элюирование смесью дихлорметана:метанола = 98:2) и получали трет-бутил (3В)-3-({[({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)-(18)-2-метил-1-пропил]амино } карбонил)-гекс-5-еноат (1,08 г, 80%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 155-157°С.
В£ 0,36 (дихлорметан:метанол=95:5).
δ.. (400 МГц, СОС13): 0,94 (3Н, д, 1=7 Гц), 0,97 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,40 (9Н, с), 2,15 (2Н, м),
2,35 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 3,15 (3Н, с), 3,65 (2Н, д, 1=5 Гц), 4,26 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 4,96 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,00 (1Н, д, 1=18 Гц), 5,15 (1Н, дт, 1=5 и 7Гц), 5,66 (1Н, м), 6,26 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,55 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,30 (5Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 447 (МН+).
б) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 15(а), трет-бутил-(3В)3-({[({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил-( 18)-2-метил-1 -пропил] амино }карбонил)гекс-5-еноат (из вышеописанной стадии с) (1,08 г, 2,42 ммоль) подвергали реакции с 4-иод-2метил-1-фенилбензолом (препаративный пример 29) (1,07 г, 3,63 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 18 ч. После охлаждения, смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и последовательно промывали 5% водной лимонной кислотой (50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), насыщенным водным солевым раствором (50 мл), сушили (ИагЗОД и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью дихлорметана:этилацетата = 30:1-1:3) и получали трет-бутил-(3В,5Е)-3({[({[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)-(18)-2-метил-1 -пропил] амино }карбонил)6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гекс-5-еноат в виде бледно-коричневой пены (980 мг, 66%).
В£ 0,35 (дихлорметан: этилацетат = 4:1).
δ.. (400 МГц, СОС13): 0,96 (3Н, д, 1=7 Гц), 0,98 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,40 (9Н, с), 2,18 (1Н, м),
2,22 (3Н, с), 2,36 (1Н, м), 2,40-2,58 (2Н, м), 2,66 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 3,35 (3Н, с), 3,62 (2Н, д, 1=4,5 Гц), 4,30 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 5,12 (1Н, дт,
1=4,5 и 7 Гц), 6,10 (1Н, м), 6,36 (1Н, д, 1=7 Гц),
6,40 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,55 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,10 (2Н,м), 7,20-7,38 (9Н, комплекс), 7,40 (2Н, м).
С38Н48N2О5:
Найдено, %: С 74,43; Н 7,85; N 4,57; Вычислено, %: С 74,48; Н 7,90; N 4,57.
е) Раствор трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[{[(18)2-метокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил-(18)-2метил-1 -пропил] амино }карбонил)-6-[3-метил(4-фенил)фенил]гекс-5-еноата (со стадии б, описанной выше) (930 мг, 1,51 ммоль) в этаноле (50 мл) гидрировали в присутствии 10% палладияна-угле (75 мг) под давлением 3 бар и при 20°С в течение 17 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью пентана: этилацетата = 10:1-2:1) и растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали трет-бутил-(3В)-3({[({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино}карбонил)-( 18)-2-метил]-1-пропил]амино }карбонил)6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат (748 мг, 81%) в виде бесцветной пены, которую использовали в примере 21.
В£ 0,35 (пентан: этилацетат = 2:1).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 0,95 (3Н, д, 1=7 Гц), 0,98 (3Н, д, 1=7 Гц), 1,40 (9Н, с), 1,42 (1Н, м),
1,60 (2Н, м), 1,70 (1Н, м), 2,18 (1Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,38 (1Н, м), 2,45-2,66 (4Н, комплекс), 3,32 (3Н, с), 3,62 (2Н, д, 1=4,5 Гц), 4,28 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 5,15 (1Н, дт, 1=4,5 и 7 Гц), 6,30 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,55 (1Н, д, 1=7 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,20-7,36 (8Н,комплекс), 7,40 (2Н, м).
Сз8Н50N2О5:
Найдено, %: С 74,39; Н 8,24; N 4,59; Вычислено, %: С 74,32; Н 8,27; N 4,61.
Препаративный пример 29. 4-Йод-2-метил1-фенилбензол.
а) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 25(а), 2-бром-5нитротолуол (15 г, 69,4 ммоль) обрабатывали фенилбороновой кислотой (12,7 г, 104,1 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора с использованием 2М водного карбонатат натрия в качестве основания при нагревании с обратным холодильником в диметоксиэтане в течение 16 ч. После охлаждения, смесь разделяли, и органический слой разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (два раза). Органический слой сушили (ИагЗОд) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование гексаном - смесью гексана: этил
101
102 ацетата 95:5) с получением 2-метил-4-нитро-1фенилбензола в виде желтого твердого вещества (12,7 г, 86%).
Кг 0,33 (гексан:этилацетат=95:5).
δ.. (300 МГц, СОС13): 2,40 (3Н, с), 7,20-7,50 (6Н, комплекс), 8,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,15 (1Н, с).
Ь) 2-Метил-4-нитро-1-фенилбензол (12,7 г, 60 ммоль) растворяли в этаноле (260 мл) и гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (1,27 г) под давлением 3 бар при 20°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-2-метил-1фенилбензола (10,49 г, 95%) в виде розовато коричневого масла.
δ.. (400 МГц, СЭС13,): 2,20 (3Н, с), 3,60 (2Н, шир.с), 6,60 (2Н, м), 7,05 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,30 (1Н, м), 7,40 (2Н, м).
с) Перемешиваемый раствор 4-амино-2метил-1-фенилбензола (10,49 г, 57,2 ммоль) в дииодметане (100 мл) обрабатывали изоамилнитрилом (27 мл, 200,2 ммоль) в течение 5 мин. Полученную смесь нагревали при 75°С в течение 45 мин, а затем при 65°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении (95°С/30 мм рт.ст.), остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (элюирование гексаном) и получали 4-иод-2метил-1-фенилбензол (11,6 г, 66%) в виде масла. Кг 0,33 (гексан).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 2,20 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,30 (2Н, м), 7,35 (1Н, м), 7,45 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,70 (1Н, с).
Препаративный пример 30. Трет-бутил(3К)-3-({[({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино} карбонил)-(18)-2-фенилэтил]амино}карбонил)6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат.
Ь)
а)
а) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 19 (а), Н-третбутоксикарбонил-1-фенилаланин (1,06 мг, 4,0 ммоль) подвергали реакции с (18)-2-метокси-1фенилэтиламином (604 мг, 4,0 ммоль) в течение 72 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали 5% водной лимонной кислотой (100 мл), насыщенным водным бикарбоната натрия (100 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и сушили, в результате чего получали (28)-трет-(бутоксикарбонил)амино-М[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-фенилпропанамид (1,28 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 133-134°С.
0,76 (дихлорметан:метанол:конц. вод. аммиак = 90:10:1).
δ.. (400 МГц, СОС13): 1,40 (9Н, с), 3,02 (1Н, дд, 1=7 и 13 Гц), 3,16 (1Н, дд, 1=6 и 13 Гц), 3,22 (3Н, с), 3,40 (1Н, м), 3,56 (1Н, дд, 1=4,5 и 10 Гц),
4,38 (1Н, м), 5,05 (2Н, м), 6,45 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,18-7,36 (10Н, комплекс). НРМС (термонапыление) т/ζ = 399 (МН+).
b) (28)-трет-(Бутоксикарбонил)амино-И[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил]-3 -фенилпропанамид (1,28 г, 3,2 ммоль) растворяли в смеси безводного дихлорметана (15 мл) и диоксана (15 мл) и охлаждали до 4°С. Затем через раствор, перемешивая, барботировали хлорводород до тех пор, пока не образовывался насыщенный раствор. После перемешивания в течение 4 ч при 4°С, раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном, в результате чего получали гидрохлорид (28)-амино-И[(18)-2-метокси-1 -фенилэтил]-3 -фенилпропанамида (1,11 г, 103%) в виде бледно-желтой пены.
δ.. (400 МГц, СЭС13): 3,08 (1Н, дд, 1=13 и 10 Гц), 3,20 (3Н, с), 3,32 (2Н, м), 3,50 (1Н, дд, 1=7,5 и 6,5 Гц), 4,44 (1Н, м), 5,00 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,25 (7Н, комплекс), 7,64 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,80 (3Н, шир.с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 299 (МН+).
c) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 2, (2К)-2-[2-(третбутокси)-2-оксоэтил]пент-4-еновую кислоту (658 мг, 3,07 ммоль) подвергали реакции с гидрохлоридом (28)-амино-И-[(18)-2-метокси-1фенилэтил]-3-фенилпропанамида (со стадии Ь) (1,08 мг, 3,23 ммоль) в течение 1 ч при 4°С, а затем в течение 18 ч при 20°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл). Слои разделяли, и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром с получением трет-бутил-(3К)-3({[({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино}карбонил)-(18)-2-фенилэтил]амино}карбонил)гекс-5еноата (1,35 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 122-125°С.
Кг 0,47 (дихлорметан:метанол=95:5).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 1,40 (9Н, с), 2,12 (1Н, м), 2,26-2,40 (2Н, м), 2,50-2,60 (2Н, м), 3,00 (1Н, дд, 1=8,5 и 14 Гц), 3,19 (1Н, дд, 1=5,5 и 14 Гц),
103
104
3,20 (3Η, с), 3,36 (1Н, дд, 1=4,5 и 9,5 Гц), 3,50 (1Η, дд, 1=4,8 и 9,5 Гц), 4,65 (1Η, кв, 1=7,5 Гц), 4,94-5,04 (3Η, м), 5,60 (1Н, м), 6,37 (2Н, м), 7,187,36 (10Н, комплекс). НРМС (термонапыление) т/ζ = 495 (МН+).
б) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 15а, трет-бутил-(3В)-3({[{[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино}карбонил-(18)-2-фенилэтил]амино}карбонил)гекс-5еноат (из вышеописанной стадии с) (1,35 г, 2,73 ммоль)подвергали реакции с 4-иод-2-метил-1фенилбензолом (препаративный пример 29) (1,21 г, 4,09 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 18 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 5% водной лимонной кислотой (50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Να28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью дихлорметана:этилацетата: 50:1-5:1) с получением третбутил(3В,5Е)-3-({[({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)-( 18)-2-фенилэтил]амино } карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)-фенил]гекс-5еноат (1,1 г, 61%) в виде бледно-коричневой пены.
В£ 0,35 (дихлорметан: этилацетат = 5:1).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 1,40 (9Н, с), 2,22 (3Η, с), 2,34 (1Н, м), 2,40-2,56 (2Н, м), 2,56-2,75 (2Н, м), 3,00 (1Η, дд, 1=7,5 и 14 Гц), 3,19 (1Η, дд, 1=6 и 14 Гц), 3,20 (3Η, с), 3,35 (1Η, дд, 1=4,5 и 10 Гц), 3,50 (1Η, дд, 1=4,5 и 10 Гц), 4,65 (1Η, кв, 1=7,5 Гц), 5,00 (1Η, дт, 1=4,5 и 7,5 Гц), 6,06 (1Η, дт, 1=7 и 14 Гц), 6,34 (1Η, д, 1=7,5 Гц), 6,38 (1Η, д, 1=14 Гц), 6,44 (1Η, д, 1=7,5 Гц), 7,10-7,38 (16Н, комплекс), 7,40 (2Н, м).
С42Η48N2Ο5:
Найдено, %: С 76,10; Н 7,27; Ν 4,20; Вычислено, %: С 76,33; Н 7,32; Ν 4,24.
е) Раствор трет-бутил-(3В,5Е)-3-({[{[(18)2-метокси-1-фенилэтил]амино}карбонил-(18)-2фенилэтил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]гекс-5-еноата (1,03 г, 1,56 ммоль) в этаноле (100 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (125 мг) под давлением 3 бар и при 20°С в течение 17 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью пентана:этил-ацетата = 10:1 -2:1) и растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали трет-бутил-(3В)-3 -({[{[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино}карбонил)-[(18)-2-фенилэтил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат (980 мг, 95%) в виде бесцветной пены, которую использовали в примере 22.
В1 0,35 (пентан:этилацетат = 2:1).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 1,40 (9Н, с), 1,42 (1Н, м), 1,48-1,70 (3Η, м), 2,20 (3Η, с), 2,38 (1Н, м), 2,56 (4Н, м), 3,00 (1Н, дд, 1=8 и 13 Гц), 3,20 (3Η, с и 1Н, дд, 1=5,5 и 13 Гц, перекрывающиеся),
3,36 (1Н, дд, 1=5 и 9 Гц), 3,50 (1Н, дд, 1=5 и 9
Гц), 4,65 (1Н, кв, 1=8 Гц), 5,00 (1Н, дт, 1=5 и 8
Гц), 6,38 (2Н, д, 1=8 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,14-7,35 (13Н, комплекс), 7,40 (2Н, м).
^2Η50Ν2Ο5:
Найдено, %: С 76,03; Н 7,70; Ν 4,25;
Вычислено, %: С 76,10; Н 7,60; Ν 4,23.
Препаративный пример 31. Трет-бутил(3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-{[(1В)-1-(4-пиридил)этиламино]карбонил}пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат.
В соответствии с методом, описанным в примере 25(а), трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-1(карбокси)-2,2-диметилпропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексаноат (препаративный пример 19 А, часть (с))(497 мг, 1,0 ммоль) подвергали реакции с (В)-(+)-1-(4пиридил)этиламином (122 мг, 1,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем подвергали аналогичной обработке, в результате чего получали трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2диметил-1-{[(1В)-1-(4-пиридил)этиламино]карбонил}пропил]амино}карбонил)-6-[(3-метил-4фенил)фенил]гексаноат (460 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
В£ 0,21 (гексан:этилацетат = 1:2).
δ.. (400 МГц, СЭС13): 1,01 (9Н, с), 1,40 (9Н,с), 1,45 (3Η, д, 1=7,5 Гц), 1,50-1,65 (4Н, м),
2,22 (3Η, с), 2,38 (1Н, м), 2,50-2,65 (4Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=9 Гц), 5,04 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 6,15 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 6,45 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,00 (2Н, м), 7,14 (3Η, м), 7,30 (3Η, м), 7,38 (2Н, м), 8,45 (2Н, д, 1=7,5 Гц).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 600 (ΜΗ+). Пример 38. Препаративный пример 32. (3В)-3-({[(18)-2,2-Диметил-1-{[(1В)-1-(3пиридил)этиламино]карбонил}пропил]амино} карбонил)-6-[(3-метил-4-фенил)фенил]гексановая кислота.
105
106
a) В соответствии с методом примера
25(а), трет-бутил-(3В)-({[(1З)-1-(карбокси)-2,2диметилпропил] амино } карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]гексаноат (препаративный пример 19с) (497 мг, 1,0 ммоль) подвергали реакции с (В)-(+)-1-(3-пиридил)этиламином (122 мг, 1,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем подвергали аналогичной обработке и очистке с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексан: этилацетат, 4:1-100% этилацетат), в результате чего получали трет-бутил-(3В)-3-({[(1З)-2,2-диметил-1-{[(1В)-1-(3 -пиридил)этиламино]карбонил } пропил] амино } карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]гексаноат (537 мг, 89%) в виде бесцветной пены.
ВГ 0,33 (этилацетат).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,90 (9Н, с), 1,02 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 1,34 (9Н, с), 1,20-1,34 (4Н, м),
2,14 (3Н, с), 2,20 (1Н, м), 2,30-2,50 (3Н, м), 2,80 (1Н, м), 4,30 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,95 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,00 (2Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,24 (2Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,40 (2Н, м),
7,60 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,35 (1Н, м), 8,42 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,46 (1Н, с).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 600 (Μ^).
b) Газообразный хлорводород барботировали в раствор трет-бутил-(3В)-3-({[(18)-2,2диметил- 1-{[(1В)-1 -(3-пиридил)этиламино]карбонил}пропил]амино}карбонил)-6-[3-метил-(4фенил)фенил]гексаноата (285 мг, 0,47 ммоль) в диоксане (15 мл) в атмосфере азота при 0°С до его насыщения. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл), добавляли диэтиловый эфир (3 мл), смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл), добавляли толуол (3 мл) и концентрировали при пониженном давлении. И наконец, к остатку, обработанному ультразвуком, добавляли диэтиловый эфир (5 мл), в результате чего получали белое твердое вещество, которое фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (338 мг, 65%).
ВГ 0,06 (этилацетат:гексан:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, СО3ОП): 1,02 (9Н, с), 1,40-
1,60 (4Н, м), 1,54 (3Н, д, 1=7,5 Гц), 2,16 (3Н, с), 2,30-2,58 (3Н, м), 2,62 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 4,20 (1Н, м), 5,15 (1Н, пентет, 1=7,5 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,98 (2Н, м), 7,22 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,32 (1Н, м), 7,40 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,80 (1Н, м), 7,85 (1Н,д, 1=9,5 Гц), 8,50 (2Н, м), 8,80 (2Н, м).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 544 (МН+).
СззН41ЫзО4-НС1-1,25Н2О:
Найдено, %: С 65,78; Н 7,26; Ν 6,72; Вычислено, %: С 65,74; Н 7,63; Ν 6,76.
Препаративный пример 33. (2В)-Ы-[(18)-1(Карбокси)-2,2-диметилпропил]-2-[(4З)-2,2диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил] -5-[(3 метил-4-фенил)фенил]пентанамид.
a) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 2, (4З)-4-[(1В)-1карбокси-бут-3-енил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-он (препаративный пример 14Ь) (2,39 мг, 11,20 ммоль) подвергали реакции с гидрохлоридом бензилового эфира Ь-трет-лейцина (3,03 г, 11,76 ммоль) в течение 1 ч при 4°С, а затем в течение 17 ч при 20°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в этилацетате (200 мл), промывали 0,5М водным дигидрофосфатом натрия (2 х 200 мл), 5% насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл), водой, а затем сушили (МдЗО4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:этилацетата = 10:1 -1:1) с получением (2В)-Ы-[(18)-1-[(бензилокси) карбонил]-2,2-диметилпропил]-2-[(4З)-2,2диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]пент-4енамида (4,06 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 67-70°С.
ВГ 0,30 (гексан:диэтиловый эфир = 1:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,95 (9Н, с), 1,45 (3Н, с), 1,54 (3Н, с), 2,30 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 4,02 (1Н, д, 1=8 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=8 Гц), 4,85 (1Н, д, 1=8 Гц), 5,00 (1Н, д, 1=16 Гц),
5,10 (2Н, с), 5,60 (1Н, м), 7,34 (5Н, м), 8,12 (1Н, д, 1=8 Гц).
НРМС (термонапыление) ш/х= 418 (ΜΗ+).
С2зНз1ИО6:
Найдено: С 66,13; Н 7,50; Ν 3,36; Вычислено: С 66,17; Н 7,48; Ν 3,35%.
b) Ацетат палладия (58 мг, 0,24 ммоль) до- бавляли к перемешиваемому раствору (2В)-2[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]Ы-{(18)-2,2-диметил-1-[(бензилокси)карбонил] пропил}пент-4-енамида (2,0 г, 4,8 ммоль), 4иод-2-метил-1 -фенилбензола (препаративный пример 29) (2,1 г, 7,20 ммоль) и Νэтилморфолина (920 мкл, 7,20 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь продували азотом, а затем нагревали с обратным холодильником. Через 1 ч, вследствие осаждения палладия, добавляли ацетат палладия (58 мг, 0,24 ммоль) и продолжали нагревать с обратным холодильником.
107
108
Еще через 2 ч, добавляли еще 58 мг ацетата палладия. Еще через 2 ч добавляли три-(2метилфенил)фосфин (304 мг, 1,0 ммоль) и ацетат палладия (58 мг, 0,24 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего снова добавляли три-(2метилфенил)фосфин (304 мг, 1,0 ммоль) и ацетат палладия (58 мг, 0,24 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл) и фильтровали через фильтр АгЬосе1 для удаления палладия. Слои разделяли и органический слой промывали водой (2 х 100 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии. Сначала осуществляли градиентное элюирование смесью дихлорметана:этилацетата= 50:1=15:1, с получением желтой смолы. После очистки посредством флешхроматографии (градиентное элюирование смесью гексана:диэтилового эфира = 10:1 -1:1) и растирания со смесью пентана:диэтилового эфира получали (2В,4Е)-№[(18)-1-[(бензилокси) карбонил]-2,2-диметил-пропил]-2-[(48)-2,2-диметил-5 -оксо-1,3 -диоксолан-4-ил] -5-[(3-метил4-фенил)фенил]пент-4-енамида в виде белого твердого вещества (710 мг, 25%). Т.пл. 115118°С.
Вг 0,30 (гексан:этилацетат = 1:1).
δ.. (300 МГц, СОС13): 0,96 (9Н, с), 1,54 (3Н, с), 1,60 (3Н, с), 2,24 (3Н, с), 2,65-2,90 (3Н, м), 4,50 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 5,0 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 5,3 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,20 (1Н, м), 6,44 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=16 Гц), 7,10-7,42 (13Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т//= 584 (МН+). С3вН4^О6:
Найдено, %: С 73,96; Н 7,02; N 2,41; Вычислено, %: С 74,08; Н 7,08; N 2,40.
Ь) Раствор (2В,4Е)-№{(18)-1-[(бензилокси)карбонил]-2,2-диметилпропил(-2-[(48)-2,2диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-5-[(3метил-4-фенил)фенил]пент-4-енамида (1,24 г, 2,12 ммоль) в этаноле (150 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (100 мг) под давлением 3 бар и при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром и получали (2В)-№[(18)-1-(карбокси)-2,2-диметилпропил]-2- [(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-5-[(3 -метил-4-фенил)фенил]пентанамид (1,08 г, 103%) в виде бесцветной пены.
Вг 0,40 (гексан:этилацетат:уксусная кислота = 50:50:1).
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,95 (9Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,50-1,66 (3Н, м), 1,80 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,50 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 4,15 (1Н, д, 1=8 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=8 Гц),
7,05 (3Н, м), 7,30 (3Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=8 Гц).
С29Н37^6-0,3Н2О:
Найдено, %: С 69,50; Н 7,69; N 2,69;
Вычислено, %: С 69,52; Н 7,56; N 2,80.
Препаративный пример 34. (2В)-№[(18)-1(Карбокси)-2,2-диметилпропил]-2-[(48)-2,2-диметил-5 -оксо-1,3 -диоксолан-4-ил] -5-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]пентанамид.
a) В соответствии с методом, описанным в препаративном примере 15а, (2В)-№[(18)-1[(бензилокси)карбонил]-2,2-диметилпропил]-2[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил] пент-4-енамид (препаративный пример 33а) (1,0 г, 2,4 ммоль) подвергали реакции с 4-иод-1-(3метоксифенил)-2-метилбензолом (препаративный пример 20) (1,16 г, 3,59 ммоль) в присутствии палладиевого катализатора при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 16 ч. После охлаждения, смесь распределяли между этилацетатом (3 х 75 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (75 мл). Объединенные органические растворы сушили (№38О3) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флешхроматографии (элюирование смесью дихлорметана:диэтилового эфира=97,5:2,5) и получали (2В,4Е)-№{(18)-1-[(бензилокси)карбонил]-2,2диметилпропил (-2- [(48)-2,2 -диметил-5-оксо1,3-диоксолан-4-ил]-5-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]пент-4-енамид в виде твердого вещества (1,08 г, 74%) . Исходя из Ή-ЯМР было предположено, что присутствуют также алкеновые изомеры. Эту смесь алкенов использовали в следующей стадии (см. ниже стадию (Ь)).
Вг 0,44 (дихлорметан:диэтиловый эфир = 95:5).
8н (400 МГц, СЭС13)для изомера (4Е): 0,95 (9Н, с), 1,52 (3Н, с), 1,60 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 2,54-2,90 (3Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,50 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=5 Гц), 4,98 (1Н, д, 1=12 Гц), 5,07 (1Н, д, 1=12 Гц), 6,20 (1Н, м), 6,45 (1Н, дт, 1=9 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=16 Гц), 6,86 (3Н, м), 7,127,40 (9Н, комплекс).
НРМС (термонапыление) т/ζ = 613 (МН*), 630 (М^1Н4 +).
b) Раствор (2В,4Е)-№[(18)-1-[(бензилокси) карбонил]-2,2-диметилпропил]-2-[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-5-[(3'-метокси2-метилбифен-4-ил)пропил]пент-4-енамида (534
109
110 г, 0,87 ммоль) в этаноле (75 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия-на-угле (50 мг) под давлением 3 бар и при 20°С в течение 5,75 ч. Полученную смесь фильтровали через фильтр АгЬосе1, концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с этилацетатом, в результате чего получали (2И)№[(18)-1-(карбокси)-2,2-диметилпропил]-2[(48)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-5[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]пентанамид (384 мг, 61%) в виде белого твердого вещества, которое использовали в примерах 30 и 31 без очистки.
δ.. (400 МГц, ДМСО-б6): 0,96 (9Н, с), 1,45 (3Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,50-1,65 (3Н, м), 1,80 (1Н, м), 2,20 (3Н, с), 2,50 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,78 (3Н, с), 4,15 (1Н, д, 1=9 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,85 (3Н, м), 7,00 (1Н, м), 7,05 (2Н, м), 7,32 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=9 Гц), 12,50 (1Н, шир.с). НРМС (термонапыление) Μ/ζ= 526 (МН+).

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) т
    его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
    И1 представляет Н, ОН, С1-4алкил, С1-4алкокси или С2-4алкенил;
    И2 представляет С!-6алкил, необязательно замещенный фтором, индолилом, имидазолилом, группой 8О2(С1-4алкил), С5-7 циклоалкилом либо необязательно защищенной группой ОН, 8Н, №N4^ СО2Н, N4^ или N^(=N^N4^
    С5-7циклоалкил, необязательно замещенный С1-6алкилом, или бензил, необязательно замещенный необязательно защищенным ОН, С1-6алкокси, бензилокси или бензилтио, где необязательные защитные группы для указанных ОН, 8Н, №N4^ NН2 и
    NНС(=NН)NН2 выбирают из С1-6алкила, бензила и С1-6алканоила и где необязательные защитные группы для указанного СО2Н выбирают из С1-6алкила или бензила;
    каждый из И3, И5 и И6 независимо выбирают из Н и Е;
    И4 представляет СН3, С1 или Е;
    X представляет НО или НОNН;
    Υ представляет простую связь или О;
    Ζ представляет либо группу формулы (а)
    В“ где И10 представляет С1-4алкил, СВ4алкоксиметил, гидрокси(С2-4-алкил), карбокси(С1-4алкил) или (амино или диметиламино)С2-4-алкил, а И11 представляет фенил, нафтил или пиридил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из галогена и метила;
    либо (Ь) где И14 представляет Н, ОН, СН3 или галоген, Аг представляет группу формулы (с), (б) или (е):
    и т ω где А представляет N или СИ12,
    В представляет N или СИ13, при условии, что А и В не являются оба N каждый из И7 и И9 независимо представляют Н или Е, и И8, И12 и И13 представляют Н, С№, С1.6 алкил, гидрокси(С1-6алкил), гидрокси(С1-6)алкокси, С1-6алкокси(С1-6)алкокси, (амино или диметиламино)С1-6алкил, №N4^ ОН, галоген, С1.6 алкокси, (С1-6алкокси)метил, пиперазинилкарбонил, пиперидинил, С(NН2)=NОН или С(=NН)NНОН, при условии, что, по меньшей мере, два из И8, И12 и И13 представляют Н.
  2. 2. Соединение по п.1, где И1 представляет Н, ОН, С1-4алкил или С1-4алкокси.
  3. 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где И2 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный индолилом, группой С1-6 алкилтио, группой 8О2(С1-4алкил), С5-7циклоалкилом, ОН или 8Н; С5-7циклоалкил, необязательно замещенный С1-6алкилом, либо И2 представляет бензил.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Ζ представляет группу формулы (а)
    8м
    Л?<‘· где И10 представляет С1-4алкил, СВ4алкоксиметил или гидрокси(С2-4-алкил), а И11 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенный заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из галогена и метила;
    либо Ζ представляет
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где И3 представляет Н.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где И4 представляет Е, если Υ представляет О, и И4 представляет С1 или СН3, если Υ представляет простую связь.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где И5 представляет Н.
    111
    112
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В6 представляет Н.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Аг представляет группу формулы (с) где А представляет СВ12, а В представляет СВ13, каждый из В7 и В9 независимо представляют Н или Р, каждый из В8 и В13 независимо представляют Н, Р, С1, СИ СО1\1Н2, СН3 или ОСН3, а В12 представляет Н, С1-6алкил, С№, гидрокси(С2-6 алкил), (амино или диметиламино)С2-6алкил, СΟNΗ2, ОН, галоген, С1-6алкокси, (С!-6алкокси) метил, пиперазинилкарбонил, пиперидинил, С(NΗ2)NΟΗ или С(=NΗ)NΗΟΗ.
  10. 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В1 представляет Н, ОН, н-пропил или этокси.
  11. 11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В2 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный ОН, группой 8О2(С1-4алкил) или С5-7циклоалкилом; циклогексил, необязательно замещенный С1-6алкилом, либо В2 представляет бензил.
  12. 12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Ζ представляет группу формулы (а) к1· где В10 представляет С1-4алкил, С1-4алкоксиметил или гидрокси(С2-4алкил), а В11 представляет фенил, пиридин-4-ил или пиридин-3-ил; либо Ζ представляет
  13. 13. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Аг представляет группу формулы (с) к* (е) где А представляет СВ12, В представляет СВ13, а В7, В8 и В9 представляют Н.
  14. 14. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В1 представляет Н.
  15. 15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В2 представляет циклогексилметил, изопропил, 1-метилциклогексил, трет-бутил,
    С(СН3)28О2СН3, бензил или С(СН3)2ОН.
  16. 16. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Ζ представляет группу формулы (а) в“ где В10 представляет СН3, СН2ОСН3 или СН2ОН, а В11 представляет фенил, пиридин-4-ил или пиридин-3-ил, либо Ζ представляет
  17. 17. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Аг представляет группу формулы (с) К* где А представляет СВ12; В представляет СВ13; В7, В8 и В9 представляют Н; В12 представляет Н, С1-6алкил, СН гидрокси (С2-6алкил), (амино или диметиламино)С2-6алкил, СΟNΗ2, ОН, галоген, С1-6алкокси, (С1-6алкокси)метил, С(NΗ2)=NΟΗ или С(=NΗ)NΗΟΗ, а В13 представляет Н, ОСН3, СИ СО1\1Н2, СН3 или Р.
  18. 18. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В2 представляет изопропил, третбутил или бензил.
  19. 19. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Ζ представляет группу формулы
  20. 20. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Аг представляет фенил, 3-метоксифенил, 4-цианофенил, 3-цианофенил, 3-карбамоилфенил или 4-гидроксиамидинофенил.
  21. 21. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В2 представляет трет-бутил.
  22. 22. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Аг представляет фенил или 3метоксифенил.
  23. 23. Соединение по п.1, где
    В1 представляет Н, ОН, н-пропил или этокси,
    В2 представляет трет-бутил, изопропил или бензил,
    Ζ представляет группу формулы
    В аЧх·· где В10 представляет СН3, СН2ОСН3 или СН2ОН, а В11 представляет фенил, пиридин-4-ил или пиридин-3-ил, либо Ζ представляет
    В3 представляет Н,
    В4 представляет СН3, С1 или Р,
    В5 представляет Н,
    В6 представляет Н и
    Аг представляет фенил, 3-метоксифенил, 4-цианофенил, 3-цианофенил, 3-карбамоилфенил или 4-гидроксиамидинофенил.
  24. 24. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей
    N1-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино}карбонил)пропил]-(N4-гидрокси)(2В)-2-{3-[3-метил-(4-фенил)фенил]пропил} бутандиамид;
    N1-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил] амино }карбонил)пропил] -(2В)-2-[3 -(3
    113
    114 фтор-4-феноксифенил)пропил]-(Ш-гидрокси) бутандиамид;
    Ш-[(18)-2,2-диметил-1-({[(1В)-1-фенилэтил] амино }-карбонил)пропил] -(Ш-гидрокси)(2В)-2-{3-[3-метил-(4-фенил)фенил]пропил}(38)-пропилбутандиамид;
    (3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2метокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино } карбонил) -6-[(3-метил-4-фенил) фенил] гексановая кислота;
    (3В)-3-({[(18)-2,2-диметил-1-({[(18)-2метокси-1 -фенилэтил]амино }карбонил)пропил] амино }карбонил)-6-(3'-метокси-2-метилбифен4-ил)гексановая кислота;
    токси-1 -фенилэтил] амино }карбонил)пропил]-2{3-[(3 -метил-4-фенил)фенил]пропил}-(№-гидрокси)бутандиамид;
    (3В)-3-({[({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил] амино }карбонил)-( 18)-2-фенилэтил]амино }карбонил)-6-[3-метил-(4-фенил)фенил]гексановая кислота;
    (Ш,38)-дигидрокси^ 1-[(18)-2,2-диметил1-({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(2В)-2-{3-[3-метил-(4-фенил)фенил]пропил}бутандиамид;
    (№,38)-дигидрокси-№-[(18)-2,2-диметил1-({[(1В)-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил]-(2В)-2-{3-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил) пропил]}бутандиамид; и (Ш,38)-дигидрокси^ 1-[(18)-2,2-диметил1-({[(18)-2-метокси-1-фенилэтил]амино }карбонил)пропил] -(2В)-2-{3-[(3'-метокси-2-метилбифен-4-ил)пропил]}бутандиамид.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов в смеси с совместимым адъювантом, разбавителем или носителем.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-24 для применения в качестве лекарственного средства.
  27. 27. Применение соединения по любому из пп.1-24 для промышленного изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний, опосредованных ММР, в частности ММР-3, и/или ММР-12, и/или ММР13.
  28. 28. Способ лечения или предупреждения состояний, опосредованных ММР, в частности ММР-3, и/или ММР-12, и/или ММР-13, где указанный способ предусматривает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или его композиции по п.25.
  29. 29. Способ получения соединения по п.1, где Х представляет ОН, предусматривающий превращение соединения формулы (II) где Х1 представляет группу, способную преобразовываться в карбоксигруппу, а другие заместители определены в п.1, например, путем гидролиза соединения (II), где Х1 представляет фрагмент СО2 (трет-бутил или метил).
  30. 30. Способ получения соединения по п.1, где Х представляет МНОН, а В1, В2, В3, В4, В5, В6, Υ, Аг и Ζ определены в п.1, включающий реакцию соединения формулы (I) по п.1, где Х представляет ОН, с гидроксиламином или с производным гидроксиламина.
  31. 31. Способ получения соединения по п.1, где Х представляет ХНОН, а В1, В2, В3, В4, В5, В6, Υ, Аг и Ζ определены в п.1, посредством реакции соединения формулы (I), где Х представляет ОН, с О-аллилгидроксиламином или его солью в присутствии пептид-связывающего агента с получением соединения формулы (III) и с последующей его обработкой формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора.
  32. 32. Способ получения соединения по п.1, где Х представляет КНОН, В1 представляет ОН, а В2, В3, В4, В5, В6, Υ, Аг и Ζ определены в п.1, предусматривающий реакцию соединения формулы (IV) с гидроксиламином или его солью
  33. 33. Способ получения соединения по п.1, где Х представляет ОН, а В1, В2, В3, В4, В5, В6, Υ, Аг и Ζ определены в п.1, предусматривающий перекрестное сочетание соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) где Х2 представляет защищенную кислоту, такую как группа СО2СН3 или СО2 (трет-бутил), а ЬС представляет перекрестно-сочетающую уходящую группу, такую как I, Вг или О8О2СР3, и В1, В2, В3, В4, В5, В6, Υ, Аг и Ζ определены в п.1,
    115
    116 в присутствии катализатора с получением соединения или соединений формулы (УПа) и/или (УПЬ), где Х2 определен выше для соединений формулы (У), а К1, К2, К3, К4, К5, К6, Υ, Аг и Ζ определены в п.1, с последующим восстановлением олефиновой группы и деблокированием защищенной кислотной группы Х2.
  34. 34. Соединение формулы (II) где Х1 , К1, К2, К3, К4, К5, К6, Υ, Аг и Ζ определены в п.29, или его соль, или сольват любой из этих молекул.
  35. 35. Соединение формулы (III) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, Υ, Аг и Ζ определены в п.31, или его соль, или сольват любой из этих молекул.
  36. 36. Соединение формулы (IV) где К2, К3, К4, К5, К6, Υ, Аг и Ζ определены в п.32, или его соль, или сольват любой из этих молекул.
  37. 37. Соединение формулы (УПа) или (УПЬ) где Х2, К1, К2, К3, К4, К5, К6, Υ, Аг и Ζ определены в п.33, или его соль, или сольват любой из этих молекул.
EA200000628A 1998-01-09 1998-12-23 Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения EA002971B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800510.1A GB9800510D0 (en) 1998-01-09 1998-01-09 Therapeutic agents
GBGB9811843.3A GB9811843D0 (en) 1998-06-02 1998-06-02 Therapeutic agents
PCT/EP1998/008565 WO1999035124A1 (en) 1998-01-09 1998-12-23 Matrix metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000628A1 EA200000628A1 (ru) 2001-02-26
EA002971B1 true EA002971B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=26312925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000628A EA002971B1 (ru) 1998-01-09 1998-12-23 Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6350907B1 (ru)
EP (1) EP1047665B1 (ru)
JP (1) JP3621884B2 (ru)
KR (1) KR100385662B1 (ru)
CN (1) CN1284942A (ru)
AP (1) AP1059A (ru)
AR (1) AR014270A1 (ru)
AT (1) ATE252547T1 (ru)
AU (1) AU736511B2 (ru)
BG (1) BG104575A (ru)
BR (1) BR9813719A (ru)
CA (1) CA2317604C (ru)
CO (1) CO4990971A1 (ru)
CZ (1) CZ20002459A3 (ru)
DE (1) DE69819206T2 (ru)
DK (1) DK1047665T3 (ru)
DZ (1) DZ2701A1 (ru)
EA (1) EA002971B1 (ru)
ES (1) ES2209244T3 (ru)
HN (1) HN1998000199A (ru)
HR (1) HRP20000460A2 (ru)
HU (1) HUP0101300A3 (ru)
IL (1) IL136889A0 (ru)
IS (1) IS5531A (ru)
MA (1) MA26594A1 (ru)
NO (1) NO20003506L (ru)
NZ (1) NZ504683A (ru)
OA (1) OA11435A (ru)
PA (1) PA8466101A1 (ru)
PE (1) PE20000176A1 (ru)
PL (1) PL342763A1 (ru)
PT (1) PT1047665E (ru)
SI (1) SI1047665T1 (ru)
SK (1) SK10112000A3 (ru)
TN (1) TNSN99002A1 (ru)
TR (1) TR200001909T2 (ru)
WO (1) WO1999035124A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6352976B1 (en) 1998-12-31 2002-03-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Selective inhibitors of MMP-12
CA2356919A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz Selective inhibitors of mmp-12
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6452041B1 (en) 2000-10-16 2002-09-17 Pfizer Inc. Olefination process to itaconate and succinate derivatives
GB0025310D0 (en) * 2000-10-16 2000-11-29 Pfizer Ltd Process
KR100900020B1 (ko) * 2001-02-16 2009-06-01 알레릭스 뉴로사이언스, 인크. Ｇｌｙｔ-1 저해제로서의 티오펜 치환 아민 유도체
GB0126389D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Pfizer Ltd Wafer
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
US20040138103A1 (en) * 2002-11-07 2004-07-15 Procyte Corporation Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
PL1660471T3 (pl) * 2003-08-23 2011-10-31 Vernalis R&D Ltd Pochodne kwasu hydroksamowego jako inhibitory metaloproteinaz
ES2545688T3 (es) * 2006-09-29 2015-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Método de evaluación del riesgo de progresión de enfermedad de pacientes con artritis reumatoide
CN104788333B (zh) * 2015-03-19 2017-03-22 中国医科大学 2‑取代‑9,10‑蒽醌类化合物、制备方法及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
CA2149640A1 (en) 1992-11-25 1994-06-09 Kevin T. Chapman Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5714491A (en) 1993-04-27 1998-02-03 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
UA48121C2 (ru) 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Ингибиторы матричных металлопротеаз и фармацевтическая композиция на их основе
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
ES2144819T3 (es) 1994-01-20 2000-06-16 British Biotech Pharm L-terc-leucina-2-piridilamida.
CA2181709A1 (en) 1994-01-22 1995-07-27 Raymond Paul Beckett Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
ATE181055T1 (de) 1994-05-28 1999-06-15 British Biotech Pharm Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy- aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease- inhibitoren
US5461746A (en) * 1995-01-17 1995-10-31 Tdw Delaware, Inc. Magnetic cleaning pig
US5691381A (en) 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AU701279B2 (en) 1995-05-10 1999-01-21 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic uses
WO1996035712A1 (en) 1995-05-10 1996-11-14 Chiroscience Limited Peptidyl compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation and their therapeutic use
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101300A3 (en) 2002-11-28
CN1284942A (zh) 2001-02-21
CA2317604C (en) 2004-12-21
BG104575A (en) 2001-02-28
CO4990971A1 (es) 2000-12-26
CA2317604A1 (en) 1999-07-15
IS5531A (is) 2000-06-13
ATE252547T1 (de) 2003-11-15
HN1998000199A (es) 2000-11-03
BR9813719A (pt) 2000-10-17
JP3621884B2 (ja) 2005-02-16
DZ2701A1 (fr) 2003-09-01
DK1047665T3 (da) 2004-02-02
HRP20000460A2 (en) 2001-06-30
PT1047665E (pt) 2004-01-30
NO20003506D0 (no) 2000-07-07
EP1047665B1 (en) 2003-10-22
PA8466101A1 (es) 2000-05-24
AU2277699A (en) 1999-07-26
PL342763A1 (en) 2001-07-02
SI1047665T1 (en) 2004-02-29
OA11435A (en) 2004-04-28
US6350907B1 (en) 2002-02-26
TNSN99002A1 (fr) 2005-11-10
NO20003506L (no) 2000-07-07
HUP0101300A2 (hu) 2001-08-28
KR100385662B1 (ko) 2003-05-28
DE69819206T2 (de) 2004-04-15
MA26594A1 (fr) 2004-12-20
WO1999035124A1 (en) 1999-07-15
PE20000176A1 (es) 2000-03-10
AU736511B2 (en) 2001-07-26
TR200001909T2 (tr) 2000-12-21
JP2002500215A (ja) 2002-01-08
EA200000628A1 (ru) 2001-02-26
CZ20002459A3 (cs) 2001-12-12
KR20010033990A (ko) 2001-04-25
ES2209244T3 (es) 2004-06-16
AP1059A (en) 2002-04-22
EP1047665A1 (en) 2000-11-02
AP9901436A0 (en) 1999-03-31
DE69819206D1 (de) 2003-11-27
NZ504683A (en) 2002-06-28
AR014270A1 (es) 2001-02-07
IL136889A0 (en) 2001-06-14
SK10112000A3 (sk) 2002-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69912379T2 (de) Antithrombosemittel
US5672598A (en) Lactam-containing hydroxamic acids
JP4418671B2 (ja) 新規γセクレターゼインヒビター
US6642252B2 (en) Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
PL198032B1 (pl) Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US5859061A (en) Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
EA005943B1 (ru) Ингибиторы серинпротеазы
US6515011B2 (en) Thrombin inhibitors
JPH072702B2 (ja) ヒドロキサメート類
EA002971B1 (ru) Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения
US4873253A (en) Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
AU4411797A (en) Thrombin inhibitors
EA005532B1 (ru) Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
KR20190100232A (ko) 인테그린 길항제
US6248743B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
JP4660197B2 (ja) ２−（５−クロロチエン−２−イル）−ｎ−｛（３ｓ）−１−［（１ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドの結晶性誘導体
MXPA00006761A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
MXPA05002703A (es) Inhibidores de factor xa y otras serinaproteasas implicadas en la cascada de la coagulacion.
HRP960260A2 (en) Hover boat
JPH04211077A (ja) 光学活性な８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法並びにその中間体
JP2001233847A (ja) ぺプチジルアルデヒド誘導体およびその用途
CA2274889A1 (en) Bis-sulfonomides hydroxamic acids as mmp inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU