HRP20000460A2 - Matrix metalloprotease inhibitors - Google Patents

Matrix metalloprotease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20000460A2
HRP20000460A2 HR20000460A HRP20000460A HRP20000460A2 HR P20000460 A2 HRP20000460 A2 HR P20000460A2 HR 20000460 A HR20000460 A HR 20000460A HR P20000460 A HRP20000460 A HR P20000460A HR P20000460 A2 HRP20000460 A2 HR P20000460A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
mmol
amino
carbonyl
image
Prior art date
Application number
HR20000460A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Jonathan Fray
Roger Peter Dickinson
Kevin Neil Dack
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9800510.1A external-priority patent/GB9800510D0/en
Priority claimed from GBGB9811843.3A external-priority patent/GB9811843D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20000460A2 publication Critical patent/HRP20000460A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Izum se odnosi na određene spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji inhibiraju matrične metaloproteaze (MMP), naročito MMP-3, MMP-12 i MMP-13. Ti su spojevi stoga korisni u tretmanu sisavaca, koji se nalaze u stanjima koja se mogu ublažiti inhibiranjem MMP, naročito MMP-3, MMP-12 i MMP-13.
MMP formiraju familiju, strukturno sličnu metaloproteazama sa sadržajem cinka, koje učestvuju u prestruktuiranju, obnovi i degradaciji vanstaničnih matričnih proteina kao dijela normalnih fizioloških procesa i u patološkim stanjima. Budući da posjeduju jak destruktuvni potencijal, MMP su obično u uvjetima točnog upravljanja, a propust održavanja te regulacije smatra se komponentom dolaska u čitav niz stanja. Primjeri stanja kod kojih se smatra da su MMP važne, obuhvaćaju obnavljanje koštanog tkiva, implantaciju embrija u matericu, infiltraciju imunih stanica u upalna područja, ovulaciju, spermatogenezu, obnavljanje tkiva tijekom zarastanja rana i diferencijaciju organa, kao kod venskih i dijabetskih upala, dekubitusa, čireva debelog crijeva, npr. čirni kolitis i Crohn-ova bolest, čireve dvanaesterca, fibroze, lokalni rast tumora u susjednim područjima, metastaze tumorskih stanica sa primarnih ili sekundarnih područja, i razaranje tkiva kod artritisa, oboljenja kože kao što su distrofična epidermolysis bulosa, dermatitis herpetiformis, ili stanja uzrokovanih komplikacijama emboličkih fenomena, kao što su kronični ili akutni srčani ili moždani infarkti.
Stanja kod kojih su uključeni MMP-3 i MMP-13, obuhvaćaju razaranje tkiva, kao kod venoznih i dijabetskih rana, dekubitusa, čireva debelog crijeva, npr. čirnog kolitisa i Crohn-ove bolesti i razaranje tkiva kod artritisa, oboljenja kože, kao distrofične epidermolysis bulosa, dermatitis herpetiformis, ili stanja kompliciranih emboličnim pojavama, kao što su kronični ili akutni srčani ili moždani infarkti.
Još jedna važna funkcija određenih MMP je da aktiviraju druge enzime, uključujući druge MMP, odsijecanjem prodomene od njihovih proteaznih domena. Tako, određeni MMP djeluju u regulaciji aktivnosti drugih MMP, na način da prekomjerna proizvodnja u jednoj MMP može dovesti do pretjerane proteolize ekstracelularne matrice drugom.
Postoji mišljenje da je prekomjerna proizvodnja MMP-3 odgovorna za patološko propadanje tkiva, koje podleže određenom broju oboljenja i stanja. Npr., MMP-3 je pronađena u sinoviju i hrskavici pacijenata od osteoartritisa i reumatskog artritisa, čime MMP-3 učestvuje u oštećenju zglobova kod ovih bolesti (vidi: K.L. Sirum, C.E. Brinkerhoff: "Biochemistry", 28, 8691, 1989.; i Z. Gunja-Smith, H. Nagasse, J.F. Woessner: "Biochem. J.", 258, 115, 1989.). Također se smatra da MMP igra važnu ulogu u patologiji osteoartritisa i reumatskog artritisa (M. Stahle-Backdahle, B. Sandstedt, K. Bruce, A. Lindahl, M.G. Jimenez, J.A. Vega, C. Lopez Otin: "Lab.Invest.", 76, 717-28, 1997.; i O. Lindy, Y.T. Konttinen, T. Sorsa, Y. Ding, S. Santavirta, A. Ceponis, C. Lopez Otin: "Arthritis Rheum.", 40, 1391-9, 1997.).
Prekomjerno izražavanje MMP-3 se također smatra odgovornim za veliki dio oštećenja tkiva i kroničnosti rana, kako venskih i dijabetskih, tako i dekubitusa (vidi M. Vaalamo, M. Weckroth, P. Puoakkainen, J. Kere, P. Saarinen, J. Lauharanta, U.K .Saarialho-Kere, "Brit. J. Dermotologya", 135, 52-59, 1996.).
Tijekom zarastanja običnih i kroničnih rana, MMP-1 se izražava preko migracijskih keratocita po rubovima rana (U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland: "J. Clin. Invest.", 92, 2858-66, 1993.). Postoje dokazi koji sugeriraju da je MMP-1 potrebna za migraciju keratocita na kolagenoj matrici tipa I in vitro, i da se potpuno inhibira prisustvom neselektivnog MMP inhibitora SC44463 ((N4-hidroksi)-N1-[(1S)-2-(4-metoksifenil)metil-1-((1R)-metilamino)karbonil)]-(2R)-2-(2-metilpropil)butandiamid) (B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks: "J. Cell Biol.", 137, 1-13, 1997.). Migracija keratocita in vivo bitna je za efikasno zarastanje rana.
Čini se da MMP-2 i MMP-9 igraju važne uloge u zarastanju rana tijekom produženih faza ponovnog oblikovanja i početka ponovne epitalizacije, respektivno (M.S. Agren: "Brit. J. Dermatology", 131, 634-40, 1994.; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi: "Lab. Ivest.", 70, 176-82, 1994.). Snažan, neselektivan MMP inhibitor BB94 ((2S,3R)-5-metil-3-{[(1S)-1-(metilkarbamoil)-2-feniletil]karbamoil}-2-[(2-tieniltio)metil]heksanohidroksamična kiselina, batimastat), inhibira invaziju na endotelne stanice dijafragme, inhibirajući time i angiogenezu (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi: "J. Natl. Cancer Inst.", 87, 293-8, 1995.). Postoje dokazi da ovaj proces zahtjeva aktivnu MMP-2 i/ili 9.
Slijedom toga, za neselektivne inhibitore MMP, koji inhibiraju MMP-ove 1 i/ili 2 i/ili 9, može se očekivati da ometaju zarastanje rana. Kako je opisano gore, MMP-14 je odgovorna za aktiviranje MMP-2, pa tako i MMP-14 može ometati zarastanje rana.
Stvaranje MMP-3 također se smatra odgovornim za oštećenje tkiva kod stanja, u kojima postoji čir debelog crijeva (kao kod čirnog kolitisa i Crohn-ove bolesti, vidi: S.L. Pender, S.P. Tickle, A.J. Docherty, D. Howie, N.C. Wathen, T.T. MacDonald: "J. Immunol.", 158, 1582, 1997.; C.J. Bailey, R.M. Hembry, A. Alexander, M.H. Irving, M.E. Grant, C.A. Shuttleworth: "J. Clin. Path.", 47, 113-6, 1994.), ili čira duodenuma (vidi: U.K. Saarialho-Kere, M. Vaalamo, P. Puolakkainen, K. Airola, W.C. Parks, M.L. Karjalainen-Lindsberg: "Am. J. Pathol.", 148, 519-26, 1996.). Vjerojatno su MMP-1 i MMP-2 potrebne tijekom faze zalječenja ovih stanja. Selektivni inhibitor MMP-3 bio bi efikasniji od neselektivnog.
MMP-3 se također povezuje sa bolestima kože, kao što su distrofična epidermolizis buloza (T. Sato, K. Nomura, I. Hashimoto: "Arch. Dermatol. Res.", 287, 428, 1995.) i dermatitis herpetiformis (K. Airola, M. Vaalamo, T. Reunala, U.K. Saarialho-Kere: "J. Invest. Dermatology", 105, 184-9, 1995.).
Kidanje aterosklerotičnih pločica od strane MMP-3 može dovesti do srčanog ili moždanog udara.(F. Mach i suradnici: "Circulation", 96, 396-9, 1997.). Tako inhibitori MMP-3 mogu naći korisnu primjenu u tretmanu stanja uzrokovanih od, ili uslijed komplikacija emboličkih fenomena, kao što su kronični ili akutni srčani ili moždani infarkti.
Za MMP-12 (elastaza makrofaga) se vjeruje da doprinosi patologiji ateroskleroze, želučano-crijevnim čirevima i emfizemi. Npr., kod jednog modela razvoja ateroskleroze na zecu, MMP-12 se izražavao značajno kroz pjenaste stanice makrofaga (S. Matsumoto i suradnici: "Am. J. Pathol.", 153, 109, 1998.). MMP-12 se također izražava jako preko makrofaga u okolini ljuštenja mukoznog epitela kod humanih želučano-crijevnih čireva, kao što su oni pronađeni kod pacijenata sa čirnim kolitisom i Crohn-ovom bolešću (M. Vaalamo i suradnici: "Am. J. Pathol.", 152, 1005, 1998.). Smatra se da je MMP-12 važna za razvoj oštećenja pluća kod pušača. Kod jednog modela emfizema, izazvanog duhanskim dimom, miševi sa nedostatkom gena za MMP-12 bili su otporni na nastanak stanja, dok su divlji miševi doživjeli znatno oštećenje pluća (R.D. Hautamaki i suradnici: "Science", 277, 2002, 1997.).
U pogledu najnovijih izvješća o MMP-ovima vidi Zask i suradnici: "Current Pharmaceutical Design", 2, 624-661, 1996.); Beckett: "Exp. Opin. Ther. Patents", 6, 1305-1315, 1996.); i Beckett i suradnici: "Drug Discovery Today", svezak 1 (br. 1), 16-26, 1996.
Alternatini nazivi raznih MMP-ova i supstrata na koje isti djeluju, prikazani su u donjoj tablici (Zask i suradnici, kao gore).
[image]
Brojne publikacije, uključujući gore spomenute, opisuju spojeve opće formule prikazane niže, kao inhibitore MMP.
[image]
gdje je "A" poznato kao "alfa" grupa, i XCO je grupa, koja vezuje cink, kao polovina karboksilne ili hidroksamove kiseline.
Pregled Beckett i suradnici, spomenut gore, tvrdi da se ogroman opseg grupa može tolerirati na P2' položaju, bez značajnog utjecaja na ponašanje spojeva.
Međunarodne patentne prijave br. WO96/33165 i WO96/33161 (British Biotech Pharmaceuticals Ltd.) objavljuju, u općem smislu, spojeve gornje formule "GENMMP", u kojim se, između ostalog, P1 po želji supstituira sa fenil(C1-C6)alkil, a P3' je grupa CHRxRy gdje Rx i Ry predstavljaju po želji supstituirane fenilne ili heteroaril prstenove. Za ove spojeve se smatra da su selektivni inhibitori MMP-3 i MMP-7 u odnosu na humanu kolagenazu finroblasta (MMP-1) i 72KDa želatinazu (MMP-2).
Međunarodna patentna prijava WO96/16027 (Syntex Inc. and Agouron Phramaceuticals Inc.) objavljuje inhibitore MMP opće formule "GENMMP", kako je prikazano gore, gdje COX sadrži CO2H i CONHOH, P1' je grupa R2X, koja po želji sadrži supstituirani aril(C0-4 alkilen), a P3' je (CH2)pR7, gdje p je 0 do 4, pod uvjetom da kada p je 0, onda je R2X bifenilalkil, a R7 je aril ili heteroaril. Spojevi kod kojih p je 0, 2 ili 3 su preporučljivi, a spojevi gdje p je 0, a COX je CO2H ili CONHOH su preporučljiva za inhibiciju matrilizina (tj. MMP-7).
Određen broj spojeva iz spomenute publikacije WO96/16027, opće formule "GENMMP" objavljeni su od strane grupe Agouron (2nd Winter Conference on Medicinal and Bioorganic Chemistry, Steamboat Springs, Colorado, USA, siječanj 1997.), npr. gdje X je OH, P1' je po želji 4'-supstituirana biarilpropil grupa, P2' je izobutil, a P3' je 4-metoksikarbonilfenil. Za ove spojeve je izvješteno da posjeduju slabu do osrednju selektivnost u pogledu MMP-3/MMP-2. Pronađeno je da upotreba alfa-supstituenta, kao i zamjena polovine 4-metoksikarbonilfenila grupom 4-metiltionilfenil, značajno povećava selektivnost u pogledu MMP-3/MMP-2.
Pregled Beckett-a (gore) također spominje jedno Agouron-ov spoj (#31 pregleda) opće formule "GENMMP", u kojoj X je OH, P1' je bifenilpropil, P2' je t-butil, a P3' je 4-piridil. Ovaj spoj posjeduje skoro identične vrijednosti Ki za MMP-3 i MMP-2, pa nije selektivno u pogledu MMP-3 u odnosu na MMP-2.
Međunarodna patentna prijava br.WO95/12603 (Syntex) objavljuje spojeve, za koje se kaže da su inhibitori MMP-3 i MMP-7, gornje formule "GENMPM", gdje P3' je supstituirana polovina fenila, a P1' uključuje arilalkil.
Sada smo pronašli grupu spojeva kao inhibitora MMP, dobre aktivnosti u pogledu MMP-3, MMP-12 i MMP-13, i dobre selektivnosti u pogledu MMP-3 u odnosu na druge MMP, kao MMP-1, 2, 9 i 14. Za ovu grupu spojeva otkriveno je da selektivnost u pogledu MMP-3 značajno zavisi od određene kombinacije supstituenata P1' i P3', čiji utjecaj nije mogao biti predviđen iz gore spomenutog stanja tehnike.
Tako, prema ovom izumu, osiguran je spoj formule (I)
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
R1 je H, OH, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi ili C1-4 alkenil;
R2 je C1-6 alkil, po želji supstituiran sa fluoro, indolil, imidazolil, SO2(C1-4 alkil), C5-7 cikloalkil,
ili po želji zaštićenom OH, SH, CONH2, CO2H, NH2 ili NHC(=NH)NH2 grupom, C5-7 cikloalkil, po želji supstituiran sa C1-6 alkil,
ili benzil, po želji supstituiran po želji zaštićenom OH, C1-6 alkoksi, benziloksi ili benziltio,
gdje su po želji zaštitne grupe za spomenute OH, SH, CONH2, NH2, i NHC(=NH)NH2 grupe, izabrane od
C1-6 alkil, benzil, C1-6 alkanoil;
i gdje su po želji izabrane zaštitne grupe za CO2H odabrane od C1-6 alkil ili benzil,
R3, R5 i R6 se nezavisno biraju od H i F;
R4 je CH3, Cl ili F;
X je HO ili HONH;
Y je direktna veza ili O;
Z je jedna grupa formule (a)
[image]
gdje R10 je C1-4 alkil, C1-4 alkoksimetil, hidroksi(C2-4 alkil), karboksi(C1-4 alkil) ili (amino ili dimetilamino) C2-4 alkil,
R11 je fenil, naftil ili piridil, po želji supstituirani sa do 3 supstituenta, nezavisno odabrana od halo i metil;
ili (b)
[image] ;
R14 je H, OH, CH3 ili halo;
Ar je grupa formule (c), (d) ili (e)
[image]
u kojima su
A je N ili CR12,
B je N ili CR13,
pod uvjetom da i A i B oba nisu N;
R7 i R9 su svaki nezavisno H ili F;
R8, R12 i R13 su svaki nezavisno H, CN, C1-6 alkil, hidroksi(C1-6 alkil), hidroksi(C1-6)alkoksi, C1-6 alkoksi(C1-4) alkoksi, (amino ili dimetilamino) C1-6 alkil, CONH2, OH, halo, C1-6 alkoksi, (C1-6 alkoksi)metil, piperazinilkarbonil, piperidinil, C(NH2)=NOH ili C(=NH)NHOH, pod uvjetom da su od R8, R12 i R13 barem dva H.
"Alkil" grupe, uključujući polovine "alkoksi" grupa i "alkenil" grupa, mogu biti ravne ili razgranate, gdje to atomi ugljika dozvoljavaju.
"Halo" označava F, Cl, Br ili I.
Spojevi prema ovom izumu su MMP inhibitori, i posebno su jaki i selektivni MMP-3 inhibitori, naročito dobre selektivnosti prema MMP-1, 2, 9 i/ili 14. Pored toga, određeni spojevi prema izumu posjeduju korisne osobine inhibitorske aktivnosti prema MMP-12 i/ili MMP-13.
Poželjno, R1 je H, OH, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi.
Još poželjnije, R15 je H, OH, n-propil ili etoksi.
Najpoželjnije, R1 je H.
Poželjno, R2 je C1-6 alkil, po želji supstituiran indolilom, C1-6 alkiltio, SO2(C1-4 alkil), C5-7 cikloalkil, OH ili SH.
C5-7 cikloalkil je po želji supstituiran sa C1-6 alkil,
ili R2 je benzil.
Poželjnije, R2 je C1-6 alkil, po želji supstituiran sa OH, SO2(C1-4 alkil) ili C5-7 cikloalkil,
cikloheksil po želji supstituiran sa C1-6 alkil,
ili R2 je benzil.
Još poželjnije, R2 je cikloheksilmetil, izopropil, 1-metilcikloheksil, t-butil, C(CH3)2SO2CH3, benzil ili C(CH3)2OH.
Nadalje, još poželjnije, R2 je izopropil, t-butil ili benzil.
Najpoželjnije, R2 je t-butil.
Poželjno, Z je grupa formule (a)
[image]
u kojoj R10 je C1-4 alkil, C1-4 alkoksimetil ili hidroksi(C2-4 alkil), i R11 je fenil ili piridil, po želji supstituiran sa po do 3 supstituenata, nezavisno izabranih od halo i metil,
ili Z je
[image]
Poželjnije, Z je grupa formule (a)
[image]
u kojoj R10 je C1-4 alkil, C1-4 alkoksimetil ili hidroksi(C2-4 alkil), i R11 je fenil, piridini-4-il ili piridin-3-il,
ili Z je
[image] .
Još poželjnije, Z je grupa formule (a)
[image]
u kojoj R10 je CH3, CH2OCH3 ili CH2OH, i R11 je fenil, piridin-4-il ili piridin-3-il,
ili Z je:
[image] .
Najpoželjnije, Z je grupa formule
[image] .
Poželjno R3 je H.
Poželjno R4 je F kada Y je O.
Poželjno R4 je Cl ili CH, kada je Y direktna veza.
Poželjno R5 je H.
Poželjno R6 je H.
Poželjno, Ar je grupa formule (c)
[image]
u kojoj
A je CR12, i B je CR13,
R7 i R9 su svaki nezavisno H ili F,
R8 i R13 su svaki nezavisno H, F, Cl, CN, CONH2, CH2 ili OCH3, i
R12 je H, C1-6 alkil, CN, hidroksi(C2-6 alkil), (amino ili dimetilamino)C2-6 alkil, CONH2, OH, halo, C1-6 alkoksi, (C1-6 alkoksi)metil, piperazinilkrabonil, piperidinil, C(NH2)NOH ili C(=NH)NHOH.
Poželjnije, Ar je grupa formule (c)
[image]
u kojoj
A je CR12, B je CR13, R7, R8 i R9 su H;
R12 je H, C1-6 alkil, CN, hidroksi(C2-6 alkil), (amino ili dimetilamino)C2-6 alkil, CONH2, OH, halo, C1-6 alkoksi, (C1-6 alkoksi)metil, C(NH2)=NOH ili C(=NH)NHOH, i R13 je H, OCH3, CN, CONH2, CH3 ili F.
Nadalje, još poželjnije, Ar je fenil, 3-metoksifenil, 4-cijanofenil, 3-cijanofenil, 3-karbamoilfenil ili 4-hidroksiamidinofenil.
Najpoželjnije, Ar je fenil ili 3-metoksifenil.
Poželjna grupa supstanci je ona u kojoj sastojci imaju značenja spomenuta u Primjerima, tj.:
R1 je H, OH, n-propil ili etoksi,
R2 je t-butil, izopropil ili benzil,
Z je grupa formule
[image]
u kojoj R10 je CH3, CH2OCH3, ili CH2OH, i R11 je fenil, piridin-4-il ili piridin-3-il;
ili Z je
[image]
gdje R3 je H,
R4 je CH3, Cl ili F,
R5 je H,
R6 je H,
Ar je fenil, 3-metoksifenil, 4-cijanofenil, 3-cijanofenil, 3-karbamoilfenil ili 4-hidroksiamidinofenil, i njihove soli.
Još jedna poželjna grupa su spojevi opisani u Primjerima, i njihove soli. Najpoželjnije supstance biraju se iz Primjera 3, 4, 8, 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 i 32, kao i njihove soli.
Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjacima, i npr., uključuju one spomenute u gornjem Stanju tehnike, i u Borge i suradnici: "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19, 1997. Prikladne dodatne kisele soli formiraju se od kiselina, koje formiraju netoksične soli i uključuju soli hidroklorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, vodik fosfata, acetata, trifluoracetata, glukonata, laktata, salicilata, citrata, tratarata, askorbata, sukcinata, maleata, fumarata, glikonata, formata , benzoata,, metansulfonata, etansulfonata, benzilsulfonata i p-toluolsulfonata.
Farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom baze dobro su poznate stručnjacima, i npr., uključuju one u gornjem Stanju tehnike, a mogu se formirati od baza koje formiraju netoksične soli, i uključuju soli aluminija, kalcija, litija, magnezija, kalija, natrija i cinka, i soli netoksičnih amina, kao dietanilamin.
Određeni spojevi formule (I) mogu postojati kao geometrijski izomeri. Spojevi formule (I) mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara, pored onih određenih formulom (I), i tako postojati u dva ili više stereoizometrijskih oblika. Ovaj izum uključuje sve pojedinačne stereoizomere i geometrijske izomere spojeva formule (I), pored određenih centara u formuli (I), uključujući grupu Z, i njihove smjese.
Još jedan aspekt izuma je farmaceutski preparat sa spojem ili soli prema gornjim definicijama i farmaceutski prihvatljivo ponoćno sredstvo, razrjeđivač ili nosač.
Još jedan aspekt ovog izuma je spoj ili sol prema gornjim definicijama, koji se mogu koristiti kao lijekovi.
Daljnji aspekt ovog izuma je upotreba spoja ili soli prema gornjim definicijama za proizvodnju lijeka za tretman stanja stvorenih jednom ili više matričnih metaloproteaza, naročito MMP-3 i/ili MMP-12 i/ili MMP-13.
Još jedan aspekt ovog izuma je postupak za tretman stanja koje je pod utjecajem jedne ili više matričnih metaloproteaza, naročito MMP-3 i/ili MMP-12 i/ili MMP-13.
Treba prihvatiti da poziv na tretman uključuju profilaksu, kao i ublažavanje utvrđenih simptoma stanja stvorenih od strane MMP.
Pored toga, izum daje postupke za proizvodnju spojeva prema izumu, koji su opisani niže i u Primjerima. Stručnjak će znati da se spojevi prema izumu mogu proizvoditi i prema drugim postupcima, različitim od onih koji su ovdje specifično opisani, adaptacijom ovdje datih postupaka u doljnjim paragrafima i/ili njihovom adaptacijom, i postupcima poznatim u struci. Prikladne smjernice za sintezu, transformaciju funkcionalnih grupa, korištenje zaštitnih grupa, itd., nalaze se, npr., u R.C. Larock: "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., 1989.; J. March: "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, 1985.; S. Warren: "Designing Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1978.; S. Warren: "Organic Synthesis.The Disconnection Approcah", Wiley Interscience, 1982.; R.K. Mackie i D.M. Smith: "Guidebook to Organic Synthesis", Longman, 1982.; T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc., 1991.; i P.J. Kocienski: "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag. 1994.
U dolje opisanim postupcima, osim ako nije drugačije navedeno, supstituenti su definirani kao gore navedeno, sa pozivom na spoj formule (I).
Postupak 1
Spojevi formule (I), u kojima X je OH mogu se dobiti preko odgovarajućeg spoja formule (II), kod kojeg X1 je grupa sposobna za transformaciju u karboksi grupu, u uvjetima koji ne proizlaze iz osnovnih transformacija drugih dijelova spoja (II). Prikladan primjer takve grupe je CO2 (t-butil ili metil). Grupa t-butil se može odcijepiti reagiranjem sa nekom kiselinom kao što je klorovodična ili trifluoro octena (TFA), u prikladnom otapalu kao što je bezvodni diklorometan ili dioksan, i na prikladnoj temperaturi, npr. između 0 i 20 °C. Metil ester se može hidrolizirati nekim hidroksidom kao što je litij hidroksid, u prikladnom otapalu kao što je tetrahidrofuran/voda, poželjno na sobnoj temperaturi.
[image]
Spojevi formule (II) mogu se proizvoditi postupcima poznatim u struci, i kako je dato niže u Primjerima, npr. vezanjem prikladnog amina sa derivatima kiseline, koji se mogu dobiti poznatim kemijskim postupcima.
Postupak 2
Spojevi formule (I), u kojima X je NHOH mogu se dobiti od odgovarajućih spojeva formule (I) kod kojih X je OH sa hidroksilaminom, kao npr. stvaranjem od soli hidroksilamina kao što je hidroklorid, sa prikladnom bazom kao što je tercijerni amin, npr. diizopropiletilamin, u prikladnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamidu (DMF), pomoću sredstva za vezanje kao što je N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetaninijheksafluorofosfat N-oksid ("HATU", koji je opisan u "Tet.Letts.", 35, 2279, 1994.), na prikladnoj temperaturi od 0 do 20 °C.
Spojevi formule (I) u kojim X je OH mogu se proizvesti uobičajenim postupcima i onima opisanim ovdje.
Postupak 3
Spojevi formule (I) u kojim X je NHOH mogu se dobiti od odgovarajućih spojeva formule (I) kod kojih X je OH, obradom spoja formule (I) sa O-alilhidroksilaminom, kao npr. stvaranjem od soli alilhidroksilamina kao što je hidroklorid, sa prikladnom bazom kao što je tercijarni amin, npr. diizopropiletilamin, u prikladnom otapalu kao N,N-dimetilformamid (DMF) ili diklorometanu, i pomoću sredstva za vezanje, npr. sredstva za vezanje peptida, kao što je 7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat ("PyAOP"), na prikladnoj temperaturi od 0 do 20 °C. Ovo daje spojeve formule (III) niže.
Ovaj postupak vezanja opisan je u općim crtama u "Tet. Letts.", 35, 2279, 1994.
[image]
Spojevi formule (III) mogu se transformirati u spojeve formule (I) kod kojih X je NHOH, obradom amonij formatom u prisustvu prikladnog katalizatora kao što je bis(trifenilfosfin) paladij(II) acetat, u prikladnom otapalu kao što je vodom razrijeđeni etanol, na prikladnoj temperaturi kao što je refluksna temperatura razrijeđenog etanola.
Postupak 4
Spojevi formule (I) gdje X je NHOH, a R1 je OH mogu se proizvesti reagiranjem spoja formule (IV) sa hidroksilaminom, npr. stvaranjem od soli hidroksilamina kao što je hidroklorid, sa prikladnom bazom kao što je natrij metoksid, u prikladnom otapalu kao što je metanol.
[image]
Spojevi formule (IV) mogu se proizvesti uobičajenim postupcima, kako je dato niže u Primjerima.
Postupak 5
Spojevi formule (I) mogu se proizvesti od spojeva formule (V), pomoću unakrsnog vezanja sa spojem formule (VI) niže:
[image]
gdje X2 je zaštićena kiselina, kao t-butil ili metil ester grupe, a LG je unakrsno vezana grupa, koja se izdvaja, kao I, Br ili OSO2CF3. Reakcija unakrsnog vezanja može se sprovesti u prisustvu katalizatora takvog kao što je bis(tri-o-tolil)fosfin paladij (II) acetat, sa prikladnom bazom kao što je trietilamin, u odgovarajućem otapalu kao što je acetonitril ili DMF, na prikladnoj temperaturi između 50 i 150 °C.
Ovaj tip reakcije opisan je u općim crtama u Heck: "Tet. Letts.", 25, 2271, (1984.), i u brojnim drugim člancima.
Spojevi formule (V) mogu se proizvesti uobičajenim postupcima, kao i adaptacijama postupaka opisanim u Preparatima, niže.
Spojevi formule (VI) mogu se proizvesti uobičajenim postupcima, kao i adaptacijama postupaka opisanim u Preparatima niže, i sa pozivom na slijedeće članke: "Synthesis", 709, (1984.), "J. Chem. Soc. Perkin Trans I", 1841, (1977.); "J. Org. Chem.", 59, 6095, (1994.); "ibid", 44, 4444, (1979.), i "Tet. Letts.", 38, 1749, (1997.).
Rezultirajući produkt ove reakcije je smjesa spojeva formule (VIIa) i (VIIb), u kojima X2 je kao što je definirano gore za spojeve formule (V).
[image]
Spojevi formula (VIIa) i (VIIb) mogu se transformirati u spoj formule (I), gdje X je OH, redukcijom olefinske veze, korištenjem uobičajenih postupaka, kao što je hidrogenizacija u prisustvu katalizatora, ili reakcijom sa diimidom, koji se može stvoriti, npr. od p-toluolsulfonil hidrazida, i skidanjem zaštite sa zaštićene kisele polovine X2.
Stručnjacima će biti jasno da se i drugi režimi zaštite i skidanja zaštite poslije toga, tijekom sinteze spojeva prema izumu mogu postići uobičajenim tehnikama, npr. kako je opisano u knjigama Green-a i Wuts-a, te Kocienskog, navedenim gore.
Kada je poželjno ili potrebno, spoj formule (I) se pretvara u svoju farmaceutski prihvatljivu sol. Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) može se lako dobiti miješanjem otopine spoja (I) i željene kiseline ili baze, kako je prikladno. Sol se može istaložiti iz otopine i sakupiti filtracijom, ili se može skupiti na neki drugi način, kao što je isparavanje otapala.
Neki spojevi prema izumu mogu se prevesti u određene druge spojeve prema izumu dobro poznatim postupcima iz literature.
Spojevi prema izumu mogu se dobiti korištenjem bilo kojeg postupka opisanog ovdje u Postupcima i Primjerima, ili prikladnom adaptacijom istih, koristeći znanja iz struke. Treba razumjeti da se postupci sintetičke transformacije spomenuti ovdje mogu voditi u različitom redoslijedu, sa ciljem efikasnog sintetiziranja željenih spojeva. Vješt kemičar će isprobati svoje iskustvo u pogledu najefikasnijeg redoslijeda reakcija za sintezu ciljnog spoja.
Spojevi i soli prema ovom izumu mogu se izdvajati i pročišćavati uobičajenim postupcima.
Izdvajanje diastereoizomera može se postići uobičajenim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, ili pomoću HPLC (tekućom kromatografijom visokog tlaka) stereoizomerne smjese spoja formule (I), ili prikladne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer nekog spoja formule (I) također se može pripremiti od odgovarajućeg optički čistog međuprodukta ili rezolucijom, npr. pomoću HPLC odgovarajućeg racemata, koristeći prikladni kiralni nosač, ili frakcijskom kristalizacijom diastereoizomerne soli formirane reakcijom odgovarajućeg racemata sa prikladnom optički aktivnom kiselinom ili bazom.
Za humanu upotrebu, spojevi formule (I) ili njihove soli mogu se davati sami, ali u općem slučaju davati će se u vidu smjesa sa farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačem ili nosačem, sa gledišta planiranog puta davanja i standardne farmaceutske prakse. Npr., mogu se davati oralno, uključujući sublingvalno, u obliku tableta sa sadržajem dodataka, kao što je škrob ili laktoza, ili u kapsulama ili ovulama, same ili u smjesi sa dodacima, ili u obliku sirupa, otopina ili suspenzija, sa sadržajem mirisa i sredstva za bojenje. Spoj ili sol mogu biti ubačeni u kapsule ili tablete sa ciljnim davanjem u crijevni trakt ili crijevo dvanaesterca, uz odloženo otapanje spomenutih kapsula ili tableta za neko određeno vrijeme poslije oralnog davanja. Otapanje se može kontrolirati osjetljivošću bakterija nađenih u duodenumu ili traktu, tako da se glavno otapanje ne dešava prije nego što ljekovita supstanca stigne do ciljnog mjesta trakta.
Spojevi ili soli mogu se davati injekcijama, npr., intravenozno, intramuskularno ili subkutano. Za parenteralno davanje, najbolje je da se primjenjuju u obliku sterilnih vodenih otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati druge supstance, npr. dovoljno soli ili glikoze da se otopina učini izotonična sa krvi. Oni se mogu davati lokalno, u obliku sterilnih krema, suspenzija, losiona, masti, praškova, sprejeva, ubacivanjem u lijek, ili preko kožnih flastera. Npr., oni se mogu uključiti u kremu, koji se sastoji od vodene ili uljne emulzije polietilen glikola ili tekućeg parafina, ili oni mogu biti uključeni u namaz, koji se sastoji od baze bijelog parafinskog voska, ili kao hidrogel sa celulozom ili derivatima poliakrilata ili drugim modifikatorima viskoznosti, ili kao suhi prašak ili tekući sprej ili aerosol sa butanom/propanom, HFA ili CFC pogonima, ili kao uključenje u lijekove, bilo kao prevlake mrežica (sita), bijelim mekim parafinom ili polietilen glikolom prevučena sita od gaze, ili hidrogelom, hidrokoloidom, alginatom ili kao tanke (film) prevlake. Spoj ili sol bi se također mogli davati u oči, u vidu kapljica za oči sa odgovarajućim puferima, modifikatorima viskoznosti (npr. derivatima celuloze), konzervansima (npr. benzalkonij kloridom (BZK)) i sredstvima za podešavanje čvrstoće (npr. natrij kloridom). Takve tehnike formulacije dobro su poznate u struci.
Sve te formulacije mogu sadržavati i odgovarajuće stabilizatore i konzervanse.
Za oralno i parenteralno davanje humanim pacijentima, dnevni dozni nivoi spoja formule (I) ili njegovih soli, iznosi od 0,001 do 20, poželjno od 0,01 do 20, još poželjnije od 0,1 do 10, i najpoželjnije od 0,5 do 5 mg/kg (u pojedinačnim ili podijeljenim dozama). Tako će tablete ili kapsule sadržavati od 0,1 do 500, poželjno od 50 do 200, mg aktivnog spoja za davanje odjednom ili u dvije ili više doza svakog puta, već prema potrebi.
Za lokalno davanje humanih pacijentima sa kroničnim ranama, dnevna doza spojeva u suspenzijama ili drugim formulacijama, može biti od 0,01 do 50 mg/ml, poželjno od 0,3 do 30 mg/ml.
Liječnik će u svakom pojedinačnom slučaju odrediti stvarnu dozu, koja će biti najprikladnija za pojedinačnog pacijenta, a zavisiti će od uzrasta, težine i reagiranja svakog pacijenta. Gornje doze su primjeri za srednje slučajeve. Podrazumijeva se da mogu biti pojedinačni slučajevi, gdje se određuju veće ili niže doze, i one su također u okviru ovog izuma.
TESTNI POSTUPCI
Sposobnost spojeva da sprječavaju otcijepljivanje fluorogenih peptida od strane MMP 1, 2, 3, 9, 12, 13 i 14 opisani su niže.
Testovi na MMP 2, 3, 9 i 14 zasnivaju se na originalnom protokolu opisanom od strane Knight i suradnika ("Fed. Euro. Biochem. Soc.", 296(3), 263-266, (1992.)), uz male modifikacije date niže.
Inhibicija MMP-1
(i) Priprema enzima
Katalitička domena MMP-1 pripremljena je u glavnom Pfizer-ovom istraživačkom laboratoriju. Matrična otopina MMP-1 (1 µM) aktivirana je dodatkom aminofenol živinog acetata (APMA), sa krajnjom koncentracijom od 1 mM, 20 minuta na 37 °C. Zatim je MMP-1 razrijeđen u Tris-HCl testnom puferu (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 µM ZnSO4, 0,05 % Brij 35) pH 7,5, sve do koncentracije od 10 nM. Završna koncentracija enzima u testu bila je 1 nM.
(ii) Supstrat
Fluorogeni supstrat upotrijebljen u ovom testu bio je Dnp-Pro-�-cikloheksil-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2, kako je prvobitno opisao Bickett i suradnici ("Anal. Biochem.", 212, 58-64, (1993.)). Završna koncentracija supstrata korištena u ovom testu bila je 10 µM.
(iii) Određivanje inhibicije enzima
Testni spojevi otopljeni su u dimetil sulfoksidu i razrijeđeni testnim puferom, tako da nije bilo dimetil sulfoksida više od 1 %. Testirani spoj i enzim ubačeni su u svako okno na ploči sa 96 okana, i ostavljeni da se uravnoteže 15 minuta na 37 °C u kružnoj mućkalici, prije dodatka supstrata. Zatim su ploče inkubirane 1 sat na 37 °C prije određivanja fluoroscencije (izdvajanje supstrata) uz koiršćenje fluorimetra (Fluostar; BMG Lab Technoligies, Aylesbury, UK), pri valnoj dužini pobude od 355 nm i emisijskoj valnoj dužini od 440 nm. Snaga inhibitora mjerena je kroz količinu otcijepljenog supstrata, dobivenu pri korištenju određenog opsega koncentracija spoja, a iz dobivene krivulje doze-odgovor izračunata je vrijednost IC50 (koncentracija neophodna za inhibiciju 50 % aktivnosti enzima).
Inhibicija MMP-2, MMP-3 i MMP-9
(i) Priprema enzima
Katalitičke domene MMP-2, MMP-3 i MMP-9 pripremljene su u glavnom Pfizer-ovom istraživačkom laboratoriju. Matrična otopina MMP-2, MMP-3 ili MMP-9 (1 µM) aktivirana je dodatkom aminofenil živinog acetata (APMA). Za MMP-2 i MMP-9, dodana je završna koncentracija od 1 mM APMA, a poslije toga je vršena inkubacija 1 sat na 37 °C. MMP-3 je aktiviran dodatkom 2 mM APMA, a zatim je inkubirana 3 sata na 37 °C. Enzimi su zatim razrijeđeni Tris-HCl testnim puferom (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl i 0,16 % Brij 35, pH 7,5), do koncentracije od 10 nM. Završna koncentracija u testovima korištenog enzima bila je 1 nM.
(ii) Supstrat
Fluorogeni supstrat korišten u ovom testu bio je Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd, Essex, UK), kako su prvobitno opisali Nagase i suradnici ("J. Biol. Chem.", 269 (33), 20952-20957, (1994.)). Ovaj supstrat bio je izabran, jer posjeduje uravnoteženu brzinu hidrolize u odnosu na MMP 2, 3 i 9 (kcat/km 54,000, 59,400 i 55,300 s-1 M-1, respektivno). Završna koncentracija supstrata u ovom testu bila je 5 µM.
(iii) Određivanje inhibicije enzima
Testni spojevi otopljeni su u dimetil sulfoksidu i razrijeđeni testnom otopinom pufera (kao gore), tako da nije ostalo više od 1 % dimetil silfoksida. Testirani spoj i enzim ubačeni su u svako okno na ploči od 96 okana, i ostavljeni da se uravnoteže 15 minuta na 37 °C na kružnoj mućkalici prije dodavanja supstrata. Ploče su zatim inkubirane 1 sat na 37 °C prije određivanja fluorescencije fluorimeterom (Fluostar, BMG Lab Technoligies, Aylesbury, UK), na valnoj dužini pobude od 328 nm i emisijskoj valnoj dužini od 393 nm. Snaga inhibicije izmjerena je količinom otcijepljenog supstrata, korištenjem opsega koncentracija spoja, i izračunata je vrijednost IC50.
Inhibicija MMP-12 (Elastaze humanih makrofaga)
(i) Priprema enzima
Upotrijebljena je katalitička domena MMP-12 (200 µg/ml). MMP-12 je razrijeđena u Tris-HCl testnom puferu (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 µM ZnSO4, 0,02 % Brij 35) pH 7,4 do 240 ng/ml. Završna koncentracija korištenog enzima bila je 60 ng/ml.
(ii) Supstrat
Fluorogeni supstrat korišten kod ovog testa bio je DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. Završna koncentracija supstrata u ovom testu bila je 10 µM.
(iii) Određivanje inhibicije enzima
Testni spojevi otopljeni su u dimetil sulfoksidu i razrijeđeni testnim puferom do ostatka dimetil sulfoksida od manje od 1 %. Testirani spoj i enzim ubačeni su u svako okno na ploči sa 96 okana, i ostavljeni da se uravnoteže 15 minuta na sobnoj temperaturi, na kružnoj mućkalici prije dodavanja supstrata. Ploče su zatim inkubirane 2 sata na sobnoj temperaturi prije određivanja fluorescencije (otcijepljenje supstrata) pomoću fluorimetra pri pobudnoj valnoj dužini od 360 nm i emisijskoj valnoj dužini od 460 nm. Snaga inhibitora je mjerena iz količine otcijepljenog supstrata uz korištenje raznih opsega koncentracija testiranih spojeva, a vrijednost IC50 izračinata je iz dobivene krivulje doza-odgovor.
Inhibicija MMP-13
(i) Priprema enzima
Humana rekombinirana MMP-13 izrađena je kod PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) i karakterizirana kod Pfizer-a (Groton, CT). 1,9 mg/ml matrične otopine aktivirano je pomoću 2 mM APMA tijekom 2 sata na 37 °C. Zatim je MMP-13 razrijeđena testnim puferom (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 mM ZnCl2 i 0,02 % Brij 35) pri pH 7,5 do koncentracije od 5,3 nM. Završna koncentracija enzima u testu bila je 1,3 nM.
(ii) Supstrat
Fluorogeni supstrat upotrijebljen u ovom testu bio je Dup-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. Završna koncentracija supstrata bila je kod ovog testa 10 µM.
(iii) Određivanje inhibicije enzima
Testni spojevi otopljeni su u dimetil sulfoksidu i razrijeđeni testnim puferom tako da je ostalo manje od 1 % dimetil sulfoksida. Testirani spoj i enzim su ubačeni u svako okno na ploči sa 96 okana. Dodavanjem supstrata svakom oknu otpočinjalo je reakciju. Intenzitet fluoresecencije određen je na ploči sa 96 okana fluorometerom (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA), pri pobudnoj valnoj dužini od 360 nm i emisijskoj valnoj dužini od 460 nm. Snaga inhibitora mjerena je pomoću količine otcijepljenog supstrata, dobivene iz određenog opsega koncentracija testiranih spojeva, a iz dobivene krivulje doza-odgovor izračunata je vrijednost IC50.
Inhibicija MMP-14
(i) Priprema enzima
Katalitička domena MMP-14 kupljena je od prof. Tschesche, Department of Biochemistry, Univerzitet Bielefeld, Njemačka. 10 µM enzima matrične otopine aktivirano je 20 minuta na 25 °C, poslije dodavanja 5 µg/ml tripsina (Sigma, Dorset, Velika Britanija). Aktivnost tripsina je zatim neutralizirana dodatkom 50 µg/ml tripsina iz soje (Sigma, Dorset, Velika Britanija), prije razrijeđenja ove otopine enzima u Tris-HCl puferu (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 i 0,16 % Brij 35, pH 7,5) do koncentracije od 10 nM. Završna koncentracija u ovom testu bila je 1 nM.
(ii) Supstrat
Fluorogeni supstrat korišten u ovom testu bio je Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd, Essex, Velika Britanija), koko su opisali Will i suradnici ("J. Biol. Chem.", 271 (29), 17119-17123, (1996.)). Završna koncentracija supstrata u ovom testu bila je 10 µM.
Određivanje inhibicije enzima testiranih spojeva izvršeno je kako je opisano za MMP-2, 3 i 9.
Neki podaci o aktivnosti određenih spojeva iz Primjera dati su u tablici niže.
"MMP-x" inhibitor IC50/nM
[image]
*Selektivnost MMP-3 prema MMP-2
Spojevi iz primjera 6, 8, 9, 14, 15 i 22 imali su IC50 vrijednosti za MMP-3 u području od 8 do 65 nM, i MMP-3/ MMP-2 selektivnost u području od 195 do 930.
PRIMJERI I PREPARATI
Točke topljenja (T.t.) određivane su koristeći otvorene staklene kapilarne cjevčice i aparat Gallenkamp za mjerenje T.t., a vrijednosti nisu korigirane. Nuklearna magnetna rezonancija (NMR) dobivena je koristeći Varian Unity Inova-400, Varian Unity Inova-300 ili Brucker AC300 spektrometre, i data je u dijelovima na milijun (ppm) u odnosu na tetrametilsilan. Podaci masenog spektra (MS) dobiveni su na Finnigan Mat. TSQ 7000 ili na Fisons Instruments Trio 1000. Izračunati i primijećeni ioni odnose se na izotopske kompozicije najniže mase. Infracrveni spektri (IR) mjereni su pomoću Nicolet Magna 550 Fourier transform infra-red spektrometra. Fleš kromatografija se odnosi na kromatografiju u koloni preko silikagela (Kieselgel 60, veličina zrnaca 230-400, od E. Merck, Darmstadt, Nejmačka). Kieselgel 60 F254 ploče od E. Merck-a korištene su za TLC, a spojevi su vizualizirani ultraljubičastim (UV) svjetlom, sa 5 % kalij permanganata ili Dragendorff-ovim reagensom (poprskanim vodenom otopinom natrij nitrita). Heksan se odnosi na smjesu heksana (HPLC stupanj), točka ključanja 65-70 °C. Eter znači dietil eter. Octena kiselina znači ledenu octenu kiselinu. 1-hidroksi-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt), N-[(dietilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetaninij heksafluorofosfat-N-oksid (HATU) i 7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat (PyAOP) kupljeni su od PerSeptive Biosystems, Velika Britanija, Ltd. "DIPE" znači diizopropil eter. Silikagel za reverznu fazu fleš kromatografije nabavljen je od Fluka (Fluka 100, C18, 40-63 µ). Pentan znači HPLC stupanj n-pentana (točka klučanja 35-37 °C).
PAŽNJA: Neki derivati 4-aminobifenila su opisani u Preparatima niže. 4-aminobifenil je poznati humani karcinomogen. Zato se sa njegovim analogonima treba ophoditi sa dužnom pažnjom. U pogledu najvažnijih referenci, vidjeti K. Yuta, P.C. Jurs: "J. Med. Chem." 24(3), 241-51, (1981.); Z. You, M.D. Brezzell, S.K. Das, B.H. Hooberman, J.E. Sinsheimer: "Mutat. Res.", 320(1-2), 45-58, (1994.); i S.S. Hecht i suradnici: "J. Med. Chem.", 22(8), 981-7, (1979.)
Primjer 1
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanska kiselina
[image]
Trifluorooctena kiselina (5 ml) dodavana je kap po kap tijekom 5 minuta miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil] heksanoata (preparat 3) (285 mg, 0,47 mmol) u bezvodnom diklorometanu (5 ml) pod dušikom na 20 °C. Smjesa je miješana 4 sata i zgusnuta pod smanjenim tlakom. Ostatak je otopljen u toluolu i zgusnut pod smanjenim tlakom (2 ×), pa trituriran eterom i dobivena je bezbojna čvrsta materija (210 mg, 82 %). T.t. 160-162 °C (iz etil acetata).
Rf 0,17 (heksan/eter(octena kiselina = 50:50:1).
Vrijeme zadržavanja u HPLC 7,3 minute (Phenomenex Magellen C18 silanizirani silikagel (5 µ), uz eluiranje acetonitril/voda/trifluorooctenom kiselinom = 70:30:0,1 (1 ml/minuti), detekcija UV svjetlom (220 nm).
δH (400 MHz, CD3OD) (zamjenljivi vodici samo djelomično zamijenjeni) 1,02 (9H, s); 1,44 (3H, d, J=7 Hz); 1,52 (4H, m); 2,16 (3H, s); 2,37 (1H, dd, J=4 i 15 Hz); 2,50 (2H, m); 2,60 (1H, dd, J=9 i 15 Hz), 2,84 (1H, m); 4,37 (1H, d, J=10 Hz); 4,99 (1H, pentet, J=7 Hz); 6,94 (1H, d, J=8 Hz); 7,00 (2H, s i d, J=8 Hz, preklapaju se); 7,13 (1H, t, J=7 Hz); 7,16 (2H, t, J=7 Hz), 7,23 (4H, t, J=7 Hz); 7,29 (1H, t, J=7 Hz); 7,38 (2H, t, J=7 Hz); 7,72 (1H, br d); 8,45(1H, br d).
LRMS (termosprej) m/z = 543 (MH+)
FTIR νmax (KBr disk) 3290; 2980; 2930; 1707; 1661; 1633; 1553; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 75,22; H, 7,73; N, 5,16.
C34H42N2O4 zahtjeva: C, 75,25; H, 7,80; N, 5,16 %.
Primjer 2
(2R)-2-{3-[3-kloro-(4-fenil)fenil]propil}-N1-{(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(N4-hidroksi)butan diamid
[image]
a) O-alilhidroksilamin hidroklorid (17 mg, 0,152 mmol) dodat je miješanoj otopini (3R)-6-[(3-kloro-4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heksanske kiseline (preparat 4) (66 mg, 0,117 mmol) i diizopropiletilamina (78 µl, 0,456 mmol) u bezvodnom diklorometanu (1 ml) pod dušikom na 0 °C. 7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat (79 mg, 0,152 mmol) dodat je odjednom, pa je smjesa miješana 2 sata na 0 °C, a zatim ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije dodatnog 1 sata, smjesa je izručena u etil acetat (25 ml) i oprana, redom, 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (2 × 10 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 10 ml). Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Čvrsti ostatak je suspendiran u eteru (3 ml) i profiltriran, i dobiven je (2R)-2-{3-[3-kloro-(4-fenil)fenil]propil}-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}amino} karbonil)propil]-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (58 mg, 82 %) u vidu bijele čvrste materije.
Rf 0,45 (etil acetat:heksan = 2:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s); 1,46 (3H, d, J=6,5 Hz); 1,48 (4H, m); 2,17 (1H, m); 2,39 (1H, m); 2,50 (2H, m); 2,74 (1H, m); 4,13 (1H, d, J=8 Hz); 4,29 (2H, d, J=6 Hz); 5,06 (1H, pentet, J=6,5 Hz); 5,29 (2H, br d); 5,87 (2H, m i br d, preklapaju se); 6,45 (1H, br s); 6,97 (1H, d, J=8 Hz); 7,19 (7H, kompleks); 7,35 (5H, kompleks); 8,36 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 618 (MH+, slabo).
b) Miješana smjesa (2R)-2-{3-[3-kloro(4-fenil)fenil]propil}-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino} karbonil) propil]-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (56 mg, 0,091 mmol) i amonij formata (59 mg, 0,93 mmol) u etanol/vodi (4:1, 4 ml) zagrijavana je na refluksu pod dušikom i dobivena je bezbojna otopina. Dodat je bis(trifenilfosfin)paladij acetat (3,4 mg, 0,00465 mmol), pa je smjesa zagrijavana na refluksu 40 minuta. Poslije hlađenja, smeđa otopina je razrijeđena etil acetatom (25 ml), te oprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (2 × 10 ml), osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel 40-63 µ, uz eluiranje metanol:voda = 5:1) i dobiven je (2R)-2-{3-[3-kloro-(4-fenil)fenil]propil}-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(N4-hidroksi)butandiamid (46 mg, 88 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 107-109 °C.
Rf 0,43 (C18 silanirani silikagel, metanol:voda = 5:1)
δH (400 MHz, CD3OD) 0,98 (9H,s); 1,39 (3H, d, J=6,5 Hz); 1,47 (4H, m); 2,13 (1H, dd, J=6 i 14 Hz); 2,31 (1H, dd, J=9 i 14 Hz); 2,48 (2H, m); 2,85 (1H, m); 4,32 (1H, s); 4,96 (1H, q, J=6,5 Hz); 6,80 (1H, d, J=8 Hz); 7,11 (4H, kompleks); 7,22 (3H, kompleks); 7,32 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 578 (MH+, slabo); 562 (MH+ - O).
Pronađeno: C, 67,69; H, 6,90; N, 7,19.
C33H40ClN3O4 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 67,51; H, 7,04; N, 7,16 %.
Primjer 3
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(N4)hidroksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
a) O-alilhidroksilamin hidroklorid (295 mg, 2,69 mmol) dodat je miješanoj otopini (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-heksanske kiseline (primjer 1) (974 mg, 1,79 mmol) i diizopropiletilamina (1,56 ml, 8,97 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (25 ml) pod dušikom na 0 °C. Zatim je dodat 7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat (1,40 g, 2,69 mmol) odjednom, pa je smjesa ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije još 4,25 sata, smjesa je izručena u etil acetat (500 ml) i oprana zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 200 ml). Isprani dijelovi su ekstrahirani etil acetatom (2 × 100 ml). Kombinirana organska otapala su osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod smanjenim tlakom. Čvrsti ostatak je suspendiran u eteru (3 ml) i profiltriran, i zatim je rekristaliziran iz etil acetata radi dobivanja N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (640 mg, 60 %) u vidu bijele čvrste materije.
Rf 0,31 (etil acetat/heksan = 1: 1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s); 1,48 (3H, d, J=6,5 Hz); 1,56 (4H, m); 2,22 (3H, s); 2,42 (1H, m); 2,52 (3H, m); 2,80 (1H, m); 4,20 (1H, d, J=8 Hz); 4,29 (2H, d, J=5 Hz); 5,07 (1H, pentet, J=6,5 Hz); 5,28 (2H, br); 5,90 (1H, m); 6,13 (1H, br s); 6,61 (1H, br d); 6,95 (1H, d, J=8 Hz); 7,00 (1H, d, J=8 Hz); 7,25 (8H, kompleks); 7,38 (2H, t, J=7 Hz); 8,69(1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 598 (MH+, slabo); 542 (MH2+ - aliloksi, vrh baze).
b) Miješana smjesa N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamida (794 mg, 1,32 mmol) i amonij formata (419 mg, 6,64 mmol) u etanol/voda (4:1, 25 ml) zagrijavana je na refluksu pod dušikom, i dobivena je bezbojna otopina. Dodat je bis(trifenilfosfin)paladij acetat (40 mg, 0,066 mmol), i smjesa je zagrijavana na refluksu 90 minuta. Pošto se ohladila, smeđa otopina je razrijeđena etil acetatom (250 ml) i oprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (2 × 100 ml), osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (C18 silanizirani silikagel, uz eluiranje metanol:voda = 5:1), a zatim trituracijom metanol/diizopropileterom dobiven je N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(N4-hidroksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid (440 mg, 59 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 114-116,5 °C.
Rf 0,23 (C18 silanizirani silikagel, metanol:voda=5:1).
δH (400MHz, DMSO-d6) 0,85 (9H, s);1,24 (3H, d, J=7 Hz); 1,31 (1H, m); 1,44 (3H, m); 1,98 (1H, dd, J=7 i 13 Hz); 2,11 (1H, m, i 3H, s, preklapaju se); 2,42 (2H, m); 2,77 (1H, m); 4,26 (1H, d, 10 Hz); 4,87 (1H, pentet, J=7 Hz); 6,91 (1H, d, J=8 Hz); 6,97 (2H, s i d, J=8Hz, preklapaju se); 7,18 (7H, kompleks); 7,29 (1H, t, J=6 Hz); 7,35 (2H, t, J=8 Hz); 7,64 (1H, br d); 8,23 (1H, br d); 8,44 (1H, s); 10,28 (1H, br s).
(Skraćenica "br" znači "broad", ili "široko").
FTIR νmax (KBr disk) 3290; 2970; 2930; 1643; 1540; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 72,60; H, 8,02; N, 7,31.
C34H43N3O4 • 0,25 H2O zahtjeva: C, 72,63; H, 7,80; N, 7,47 %.
Primjer 4
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-[3-(3-fluoro-4-fenoksifenil)propil]-(N4-hidroksi)butandiamid
[image]
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetaninij heksafluorofosfat N-oksid (740 mg, 1,95 mmol) dodat je miješanoj otopini (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino} karbonil) propil] amino}karbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanske kiseline (preparat 5) (731 mg, 1,30 mmol) i diizopropiletilamina (220 µl, 1,30 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (10 ml) na 0 °C pod dušikom. Poslije 25 minuta, dodat je hidroksilamin hidroklorid (271 mg, 3,90 mmol), a zatim diizopropiletilamin (880 µl, 5,20 mmol). Dobivena smjesa je miješana na 20 °C 16 sati, izručena u etil acetat (150 ml) i oprana sa pH 7 otopinom fosfatnog pufera (3 × 50 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 ml), osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je rekristaliziran iz diklorometan/diizopropil etera, i dobiven je spoj iz naslova u vidu bezbojne čvrste materije (275 mg, 24 %). Daljnjim pročišćavanjem jednog uzorka (130 mg) preparativnom HPLC (kolona Phenomenex C18 Magellan, 150 × 20 mm, sa punjenjem od 5 µ, 20 ml acetonitril:vodena otopina fosfatnog pufera (8,3 mM, pH 7,2) = 1:1, vrijeme držanja 13,5 minute), a zatim trituracijom diizopropil eterom, filtriranjem i sušenjem u vakuumu na 50 °C, dobivena je bijela čvrsta materija.
T.t. 136-137 °C
Rf 0,39 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 9:10:1).
δH (400 MHz, CD3OD) 1,02 (9H, s); 1,42 (3H, d, J=7 Hz); 1,48 (3H, m); 1,58 (1H, m); 2,16 (1H, dd, J=6 i 14 Hz); 2,34 (1H, dd, J=8 i 14 Hz); 2,49 (2H, m); 2,86 (1H, m); 4,34 (1H, s); 4,99 (1H, q, J=7 Hz); 6,86 (4H, m); 6,94 (1H, d, J=11,5 Hz); 7,04 (1H, t, 7 Hz); 7,12 (1H, t, J=7 Hz); 7,18 (2H, t, J=7 Hz); 7,27 (4H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 535 (MH+ - HNCO).
FTIR νmax (KBr disk) 3290; 2970; 2930; 1644; 1508; 1490; 1220; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 68,14; H, 6,94; N, 7,21.
C33H40FN3O5 • 0,25 H2O zahtjeva: C, 68,08; H, 7,01; N, 7,22 %.
Primjer 5
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(N4-hidroksi)-(2R)-2-[3-(3-metil-4-fenoksifenil)propil]butandiamid
[image]
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetaninij heksafluorofosfat N-oksid (655 mg, 1,72 mmol) dodat je miješanoj otopini (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-metil-4-fenoksifenil)heksanske kiseline (preparat 6) (640 mg, 1,15 mmol) i diizopropiletilamina (198 µl, 1,15 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (5 ml) na 20 °C pod dušikom. Poslije 25 minuta, dodat je hidroksilamin hidroklorid (239 mg, 3,44 mmol) a zatim diizopropiletilamin (792 µl, 4,60 mmol). Dobivena smjesa je miješana na 20 °C tijekom 48 sati, izručena u etil acetat (150 ml) i oprana sa pH 7 otopinom fosfatnog pufera (3 × 50 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 ml), osušena je (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen fleš kromatografijom. Prvo je, uz eluiranje diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina = 90:10:1, dobiveno žuto ulje. Daljnjim pročišćavanjem fleš kromatografijom (eluiranje diklorometan:metanolom = 95:5) dobiveno je narančasto ulje, koje je izkristaliziralo iz diklorometan/diizopropil etera, i dobiven je spoj iz naslova (25 mg, 4 %).
Rf 0,27 (diklorometan:metanol = 90:10).
δH (300 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s); 1,31 (3H, d, J=7 Hz); 1,60 (4H, m); 2,16 (3H, s); 2,24 (1H, m); 2,47 (3H, m); 2,82 (1H, m); 4,17 (1H, d, J=9 Hz); 5,05 (1H, pentet, J=7 Hz); 6,31 (1H, br d); 6,77 (1H, d, J=8 Hz); 6,85 (2H, d, J=8 Hz); 6,97 (1H, s); 7,02 (1H, t, J=8 Hz); 7,22 (9H, kompleks); 9,50 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 573 (M+, slabo); 531(M+ - O).
Primjer 6
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(3S)-etoksi-(2R)-2-[3-(3-fluoro-4-fenoksifenil)propil]-(N4-hidroksi)butandiamid
[image]
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetaninij heksafluorofosfat N-oksid (88 mg, 0,232 mmol) dodat je miješanoj otopini (2S,3R)-3-([(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-feniletil]aminokarbonil) propil]aminokarbonil)-2-etoksi-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanske kiseline (preparat 8) (94 mg, 0,155 mmol) i diizopropiletilamina (54 µl, 0,31 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (2,5 ml) na 0 °C pod dušikom. Poslije 45 minuta, dodat je hidroksilamin hidroklorid (32 mg, 0,465 mmol), a zatim diizopropiletilamin (81 µl, 0,465 mmol). Rezultirajuća smjesa miješana je na 0 °C tijekom 5 sati, izručena je u etil acetat (50 ml) i oprana sa pH 7 fosfatnim puferom u otopini (3 × 30 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (30 ml), osušena je (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanol:koncentriranom vodenom otopinom amonijaka = 95:5:0,5), i dobiven je spoj iz naslova u vidu bezbojne pjene (43 mg, 34 %).
Rf 0,32 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 95:5:0,5).
δH (400 MHz, CD3OD) 1,04 (9H, s); 1,12 (3H, t, J=7 Hz); 1,32 (1H, m); 1,42 (3H, d, J=7 Hz); 1,46 (2H, m); 1,53 (1H, m); 2,42 (1H, dt, J=14 i 7 Hz); 2,54 (1H, ddd, J=7,9 i 14 Hz); 2,74 (1H, dt, J=10 i 7,5 Hz); 3,32 (1H, m, djelomično zasjenjeno CHD2OD vrhom), 3,49 (1H, dq, J=10 i 7 Hz); 3,69 (1H, d, J=10 Hz); 4,39 (1H, s); 5,00 (1H, q, J=7 Hz); 6,84 (4H, kompleks); 6,92 (1H, dd, J=12 i 2 Hz); 7,04 (1H, t, J=8 Hz); 7,14 (3H, kompleks); 7,26 (4H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 606 (MH+ - O); 533 (bazni vrh, MNa+ - (Ph(CH3)CHNH2)).
HRMS (elektrosprej pozitivnih iona)
Pronađeno: m/z = 644,3113.
C35H44FNaN3O6 zahtjeva: 644,3112.
Pronađeno: C, 66,79; H, 7,05; N, 6,66.
C35H44FN3O6 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 66,65; H, 7,17; N, 6,66 %.
Primjer 7
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-2-propilheksanska kiselina
[image]
Prema postupku iz primjera 1, terc-butil (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-propilheksanoat (preparat 13) (360 mg, 0,56 mmol) obrađen je trifluorooctenom kiselinom u bezvodnom diklorometanu, i dobiven je spoj iz naslova u vidu bezbojne čvrste materije (163 mg, 50 %) poslije rekristalizacije iz metanola. Izvorne tekućine dale su drugi prinos kristala (45 mg, 14 %) iz metanola.
T.t. 212-215 °C (iz metanola).
Rf 0,4 (diklorometan/metanol/octena kiselina = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,77 (3H, t, J=6 Hz); 0,92 (9H, s); 1,13 (1H, m); 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz, i 3H, m, preklapaju se); 1,61 (4H, m); 2,13 (3H, s); 2,35 (2H, m); 2,45 (1H, m); 2,66 (1H, br t, J=8 Hz); 2,60 (1H, dd, J=9 i 15 Hz); 4,34 (1H, d, J=9 Hz); 4,90 (1H, pentet, J=6,5 Hz); 6,89 (1H, d, J=7 Hz); 6,97 (2H, s i d, J=8 Hz, preklapaju se); 7,25 (7H, kompleks); 7,31 (1H, t, J=7 Hz); 7,39 (2H, m); 7,94 (1H, br d); 8,29 (1H, br d); 11,66 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 586 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 1710; 1630 cm-1.
Pronađeno: C, 72,60; H, 8,14; N, 4,59;
C37H48N2O4 • 1,25 H2O zahtjeva: C, 72,62, H, 8,45; N, 4,54 %.
Primjer 8
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino)karbonil)propil]-(N4-hidroksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}-(3S)-propilbutandiamid
[image]
Prema postupku iz primjera 4, reakcijom (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-2-propilheksanske kiseline (primjer 7) (130 mg, 0,22 mmol) sa hidroksilamin hidrokloridom (45,9 mg, 0,66 mmol) na 20 °C tijekom 5 sati, a zatim istom obradom i trituracijom sirovog produkta eterom, dobiven je spoj iz naslova (64 mg, 49 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
Rf 0,31 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,74 (3H, t, J=6,5 Hz); 0,92 (9H, s); 1,03 (1H, m); 1,16 (2H, m); 1,24 (3H, d, J=7,5 Hz, i 1H, m, preklapaju se); 1,37 (3H, m); 1,44 (1H, m); 2,12 (3H, s, i 1H, m, preklapaju se); 2,33 (1H, m); 2,44 (1H, m); 2,61 (1H, m); 4,31 (1H, d, J=9 Hz); 4,89 (1H, pentet, J=7,5 Hz); 6,88 (1H, d, J=8 Hz); 6,95 (1H, s); 6,97 (1H, d, J=8 Hz); 7,13 (3H, m); 7,22 (4H, m); 7,30 (1H, t, J=8 Hz); 7,38 (2H, t, J=8 Hz); 7,88 (1H, br d); 8,18 (1H, br d); 8,73 (1H, br s); 10,28 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z (bazni vrh, MNH4+ - HCONHOH).
Pronađeno: C, 72,14; H, 8,18; N, 6,85.
C37H49N3O4 • 0,75 H2O zahtjeva: C, 72,46; H, 8,30; N, 6,85 %.
FTIR νmax (KBr disk) 3290; 2970; 2930; 1637; 1530; 700 cm-1.
Primjer 9
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-[3-(3-fluoro-4-fenoksifenil)propil]butandiamid
[image]
Natrij metoksid (35 mg, 0,67 mmol) dodat je otopini bezvodnog hidroksilamin hidroklorida (45 mg, 0,67 mmol) u bezvodnom metanolu (1 ml) pod dušikom na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana 2 sata i profiltrirana brzo kroz komad Arbocel filterskog pomagala, uz pranje bezvodnim metanolom (1 ml). Dodati su (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}kabonil)propil]-5-[(3-fluoro-4-fenoksi)fenil]pentanamid (preparat 15) (103 mg, 0,16 mmol) i bezvodni metanol (1 ml), pa je smjesa miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom, pa je ostatak pročišćen fleš kromatografijom, prvo preko C18 silaniziranog silikagela (40-63 µ) uz eluiranje metanol:vodom = 4:1, a zatim preko običnog silikagela (gradijentno eluiranje diklorometan:metanolom). Produkt je dobiven u vidu bezbojne čvrste materije (25 mg, 26 %).
T.t. 90-95 °C.
Rf 0,38 (diklorometan:metanol = 90:10).
δH (300 MHz, CD3OD) 1,03 (9H, s); 1,45 (3H, d, J=7 Hz); 1,52 (3H, m); 1,66 (1H, m); 2,53 (2H, m); 2,77 (1H, m); 4,02 (1H, d, J=8 Hz); 4,36 (1H, s); 5,01 (1H, q, J=7 Hz); 6,87 (4H, kompleks); 6,97 (1H, d, J=12 Hz); 7,04 (1H, t, J=8 Hz); 7,16 (3H, kompleks); 7,28 (4H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z (bazni vrh, MH+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 65,94; H, 6,89; N, 6,96.
C33H40FN3O6 • 0,4 H2O zahtjeva: C, 65,96; H, 6,84; N, 6,99 %.
Primjer 10
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
Prema postupku iz primjera 9, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]penatanamid (preparat 16) (440 mg, 0,73 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Otopina je zgusnut pod sniženim tlakom, pa je ostatak pročišćen fleš kromatografijom (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz eluiranje sa metanol:vodom = 4:1, a zatim 5:1) i dobivena je bezbojna čvrsta materija (339 mg, 81 %).
T.t. 95-97 °C.
Rf (diklorometan:metanol = 95:5).
δH (300 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s); 1,50 (3H, d, J=7 Hz); 1,65 (3H, m); 1,89 (1H, m); 2,23 (3H, s); 2,58 (2H, br t, J=6 Hz); 3,27 (1H, m); 4,15 (1H, d); 4,20 (1H, br s); 5,09 (1H, pentet, J=7 Hz); 5,32 (1H, br s); 6,20 (1H, br d); 6,98 (1H, d, J=8 Hz); 7,01 (1H, s); 7,10 (1H, d, J=8 Hz); 7,31 (10H, kompleks); 7,86 (br d); 9,50 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 514 (bazni vrh, MH+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 70,50; H, 7,58; N, 7,23.
C34H43N3O5 • 0,25 H2O zahtjeva: C, 70,62; H, 7,58; N, 7,27 %.
Primjer 11
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-hidroksi)butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 2, (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino} karbonil)-6-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]heksanska kiselina (preparat 17) (426 mg,, 0,78 mmol) dovedena je u reakciju sa O-alilhidroksilamin hidrokloridom (128 mg, 1,17 mmol). Pročišćavanjem sirovog produkta fleš kromatografijom (gradijentno eluiranje heksan:izopropanolom), a zatim trituracijom eterom i etil acetatom dalo je (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (260 mg, 55 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 182-186 °C.
Rf 0,32 (heksan:izopropanol = 10.1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (9H, s); 1,26 (3H, d, J= 6,5 Hz); 1,28 (1H, m); 1,43 (3H, m); 1,97 (1H, m); 2,13 (1H, m); 2,50 (2H, m); 2,84 (1H, m); 4,16 (2H, m); 4,27 (1H, d, J= 9 Hz); 4,87 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 5,15 (1H, d, J= 10 Hz); 5,20 (1H, d, J= 17 Hz); 5,85 (1H, m); 6,97 (2H, m); 7,13 (4H, kompleks); 7,29 (2H, m); 7,45 (4H, m); 7,65 (1H, br s); 8,26 (1H, br s); 10,37 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 602 (MH+).
Pronađeno: C, 70,91; H, 7,33; N, 6,84.
C36H44FN3O4 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 70,80; H, 7,43; N, 6,88 %.
b) Prema postupku iz primjera 2, (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (210 mg, 0,35 mmol) doveden je u reakciju sa amonij formatom (110 mg, 1,75 mmol) u etanol:vodi (4:1, 5 ml) uz katalizaciju paladijem na refluksu tijekom 2 sata. Poslije obrade, ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (gradijentno eluiranje diklorometan:metanol: koncentrirana vodena otopina amonijaka) i trituracije eterom, dobiven je (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-hidroksi)butandiamid (120 mg, 61 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
Rf 0,25 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1)
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (9H, s); 1,25 (3H, d, J= 6,5 Hz); 1,31 (1H, m); 1,44 (3H, m); 2,00 (1H, dd, J= 7 i 15 Hz); 2,13 (1H, dd, J= 4 i 15 Hz); 2,48 (2H, m); 2,80 (1H, m); 4,26 (1H, d, J= 9 Hz); 4,87 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 6,97 (2H, m); 7,06 (1H, m); 7,13 (2H, t, J= 8 Hz); 7,20 (2H, m); 7,30 (2H, m); 7,43 (4H, kompleks); 7,66 (1H, br d); 8,23 (1H, br d); 8,58 (1H, s); 10,27 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 563 (MH+).
Pronađeno: C, 70,02; H, 7,25; N, 7,52.
C33H40FN3O4 • 0,25 H2O zahtjeva: C, 70,00; H, 7,21; N, 7,42 %.
Primjer 12
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-(2S)-etoksi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanka kiselina
[image]
Litij hidroksid hidrat (30 mg, 0,71 mmol) dodat je suspenziji metil (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil] amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanoata (preparat 18) (384 mg, 0,64 mmol) u tetrahidrofuran:vodi = 3:2 (10 ml), pa je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Otopina je zakiseljena 1M klorovodičnom kiselinom i ekstrahirana etil acetatom (3 × 30 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i zgusnuti pod sniženim tlakom. Trituracija eterom dala je spoj iz naslova (196 mg, 52 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
δH (400 MHz, CD3OD) (zamjenljivi vodici samo djelomično zamijenjeni) 1,02 (9H, s); 1,16 (3H, t, J= 7 Hz); 1,42 (3H, d, J= 7 Hz); 1,52 (3H, m); 1,65 (1H, m); 2,16 (3H, s); 2,50 (2H, m); 2,74 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,58 (1H, m); 3,90 (1H, d, J= 9 Hz); 4,38 (1H, d, J= 9 Hz); 5,00 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,92 (2H, m); 7,00 (2H, m); 7,20 (7H, kompleks); 7,38 (2H, t, J= 7); 7,86 (1H, br d); 8,35 (1H, br d).
Pronađeno: C, 73,11; H, 7,89; N, 4,79.
C36H46N2O5 • 0,25 H2O zahtjeva: C, 73,12; H, 7,92; N, 4,74 %.
Primjer 13
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(3S)-etoksi-(N4-hidroksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetaninij heksafluorofosfat N-oksid (164 mg, 0,43 mmol) dodat je miješanoj otopini (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil) propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanske kiseline (primjer 12) (169 mg, 0,29 mmol) i diizopropiletilamina (50 µl, 0,29 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (3 ml) na 0 °C pod dušikom. Poslije 60 minuta, dodat je hidroksilamin hidroklorid (60 mg, 0,86 mmol), a zatim diizopropiletilamin (81 µl, 0,465 mmol). Dobivena smjesa je miješana na 20 °C tijekom 16 sati, razrijeđena je eterom i oprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahiran eterom (2 ×) i etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su oprani vodom, osušeni (Na2SO4) i zgusnuti pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen ponovljenom fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 97,5:2,5:0,5, zatim 96:4:0,5) i dobiven je spoj iz naslova u vidu bezbojne pjene (20 mg, 11 %).
Rf 0,25 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 0,97 (9H, s); 1,31 (3H, t, J= 7 Hz); 1,55 (3H, d, J= 7 Hz); 1,71 (3H, m); 1,84 (1H, m); 2,23 (3H, s); 2,65 (2H, m); 2,84 (1H, m); 3,48 (1H, pentet, J= 7 Hz); 3,76 (1H, m); 3,95 (1H, d, J= 7 Hz); 3,98 (1H, d, J= 10 Hz); 5,12 (1H, q, J= 7 Hz); 6,47 (1H, br d); 7,02 (2H, m); 7,13 (1H, d, J= 8 Hz); 7,30 (10H, kompleks); 9,65 (1H, br s).
HRMS (elektrosprej pozitivnih iona)
Pronađeno: m/z = 624,3403.
C36H47NaN3O5 zahtjeva 624,3413.
Primjer 14
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanska kiselina
[image]
Prema postupku iz primjera 1, terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-heksanoat (preparat 19) (535 mg, 0,85 mmol) obrađen je trifluorooctenom kiselinom u bezvodnom diklorometanu na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Ostatak je otopljen u toluolu i zgusnut pod sniženim tlakom (2 ×), pa rekristaliziran iz etil acetata i dobivena je bezbojna čvrsta materija (387 mg, 80 %).
T.t. 184-186 °C (iz etil acetata).
Rf 0,47 (heksan/eter/octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, CD3OD) (zamjenljivi vodici samo djelomično zamijenjeni) 1,03 (9H, s); 1,51 (4H, m); 2,15 (3H, s); 2,36 (1H, dd, J= 5 i 17 Hz); 2,46 (2H, m); 2,60 (1H, dd, J= 10 i 17 Hz); 2,82 (1H, m); 3,32 (3H, s); 3,57 (2H, d, J= 7 Hz); 4,42 (1H, d, J= 10 Hz); 5,10 (1H, q, J= 7 Hz); 6,87 (1H, d, J= 8 Hz); 6,98 (2H, s i d, J= 8 Hz, preklapaju se); 7,22 (8H, kompleks); 7,39 (2H, t, J= 7 Hz); 7,74 (1H, br d); 8,48 (1H, br d).
LRMS (termosprej) m/z = 573 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 3300; 2960; 2930; 1711; 1639; 1543; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 73,32; H, 7,73; N, 4,80.
C35H44N2O5 zahtjeva: C, 73,40; H, 7,74; N, 4,89 %.
Primjer 15
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)heksanska kiselina
[image]
Prema postupku iz primjera 1 terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)heksanoat (preparat 21) (660 mg, 1,0 mmol) obrađen je trifluorooctenom kiselinom u bezvodnom diklorometanu na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Ostatak je otopljen u toluolu i zgusnut pod sniženim tlakom (2 ×) pa rekristaliziran iz etil acetata, i dobivena je bezbojna čvrsta materija (326 mg, 54 %). Rekristalizacija izvorne tekućine dala je još 107 mg (18 %).
T.t. 155,5-157,5 °C (iz etil acetata).
Rf 0,34 (heksan/eter/octena kiselina = 50.50:1).
δH (400 MHz, CD3OD) (zamjenljivi vodici samo djelomično zamijenjeni) 1,03 (9H, s); 1,51 (4H, m); 2,16 (3H, s); 2,37 (1H, dd, J= 5 i 17 Hz); 2,47 (2H, m); 2,59 (1H, dd, J= 10 i 17 Hz); 2,83 (1H, m); 3,32 (3H, s); 3,57 (2H, d, J= 7 Hz); 3,80 (3H, s); 4,43 (1H, d, J= 10 Hz); 5,10 (1H, q, J= 7 Hz); 6,77 (1H, s); 6,80 (1H, d, J= 7 Hz); 6,87 (2H, m); 6,97 (2H, m); 7,16 (3H, m); 7,28 (3H, m); 7,74 (1H, br d); 8,50 (1H, br d).
LRMS (termosprej) m/z 603 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 3300; 2960; 2930; 1711; 1640; 1545; 1484; 1217; 1211; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 71,77; H, 7,69; N, 4,61.
C36H46N2O6 zahtjeva: C, 71,73; H, 7,69; N, 4,65 %.
Primjer 16
(2R)-N-1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-[(3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(N-4-hidroksi)butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 2, (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil) propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanka kiselina (primjer 14) (347 mg, 0,61 mmol) dovedena je u reakciju sa O-alilhidroksilamin hidrokloridom (81 mg, 0,73 mmol). Pročišćavanjem sirovog produkta fleš kromatogtafijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 2: 1), a zatim trituracijom eterom i etil acetatom, dobiven je (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil) fenil]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (306 mg, 80 %) u vidu čvrste bijele materije.
T.t. 117-120 °C.
Rf 0,28 (heksan:etil acetat = 1: 2).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,40-1,70 (4H, kompleks); 2,20 (3H, s, i 1H, m, preklapaju se); 2,34-2,60 (3H, kompleks); 2,76 (1H, m); 3,36 (3H, s); 3,63 (2H, d, J= 5 Hz); 4,28 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,34 (2H, d, J= 6 Hz); 5,12 (1H, dt, J= 7,5 i 5 Hz); 5,30 (2H, m); 5,90 (1H, m); 6,44 (1H, d, J= 7,5 Hz i 1H, br s, preklapaju se); 6,94 (1H, m); 6,98 (1H, s); 7,08 (1H, d, J= 7 Hz); 7,18-7,38 (8H, kompleks); 7,40 (2H, m); 8,50 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 628 (MH+).
b) Miješana smjesa (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamida (300 mg, 0,48 mmol) i amonij formata (300 mg, 4,76 mmol) otopljeno je u vreloj smjesi etanol/voda (4:1, 6 ml) i dobivena je bezbojna otopina. Dodana je otopina paladij acetata (4 mg, 0,018 mmol) i trifenilfosfina (9,6 mg, 0,037 mmol) u etanol/vodi (4:1, 2 ml), pa je smjesa zagrijavana pod refluksom 60 minuta. Poslije hlađenja smeđa otopina je razrijeđena etil acetatom (100 ml), oprana koncentriranom vodenom otopinom natrij klorida (2 × 50 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen hormatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ), uz eluiranje metanol:vodom = 4:1), a zatim trituriranjem sa diizopropil eterom dobiven je (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil)-(N4-hidroksi) butandiamid (226 mg, 80 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 92-96 °C
Rf 0,57 (diklorometan:metano:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, CH3OD) 1,02 (9H, s); 1,40-1,68 (4H, m); 2,17 (3H, s); 2,20 (1H, m); 2,36 (1H, m); 2,48 (2H, m); 2,86 (1H, m); 3,30 (3H, s); 3,58 (2H, d, J= 6,5 Hz); 4,40 (1H, s); 5,10 (1H, t, J= 6,5 Hz); 6,88 (1H, m); 6,98 (2H, m); 7,10-7,36 (8H, kompleks); 7,39 (2H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 588 (MH+).
Pronađeno: C, 79,95; H, 7,85; N, 7,00.
C35H45N3O5 • 0,25 H2O zahtjeva: C, 70,98; H, 7,74; N, 7,09 %.
Primjeri 17 i 18
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-((1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-cijanofenil)-3-metilfenil]propil}butandiamid, i (N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-hidroksiamidino)fenil-3-metilfenil]propil]propil}butandiamid
[image]
Prema postupku iz primjera 9, (2R)-5-{[4-(4-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pentanamid (preparat 22) (384 mg, 0,62 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom, pa je ostatak pročišćen kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz eluiranje metanol:vodom = 70:30 i nakon toga 80:20) i dobivene su dvije frakcije. Prvi eluirani produkt identificiran je kao (N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-cijanofenil)-3-metilfenil]propil}butandiamid, Rf 0,38 (diklorometan:metanol = 90:10), koji je trituriran diizopropileterom i dobivena je bijela čvrsta materija (115 mg, 31 %).
T.t. 103-109 °C.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,25 (1H, m); 1,26 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,40-1,54 (3H, m); 2,14 (3H, s); 2,40 (1H, m); 2,44 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,76 (1H, t, J= 7,5 Hz); 4,34 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,90 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 5,24 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,98 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,10 (3H, m); 7,20 (2H, m); 7,46 (2H, d, J= 8 Hz); 7,58 (1H, d, J= 9,5 Hz); 7,82 (2H, d, J= 8 Hz); 8,26 (1H, d, J= 7,5 Hz); 8,80 (1H, br s); 10,56 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 538 (bazni vrh, M+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 69,26; H, 7,15; N, 9,10.
C35H42N4O5 • 0,1 EtOAc • 0,4 H2O traži: C, 69,16; H, 7,15; N, 9,11 %.
Drugi eluirani produkt identificiran je kao (N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-hidroksamidino)-fenil-3-metilfenil]propil}butandiamid,
Rf 0,20 (diklorometan:metanol = 90:10) u vidu bijele čvrste materije (84 mg, 21 %).
T.t. 131-135 °C.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s); 1,24 (1H, m, i 3H, d, J= 7 Hz, preklapaju se); 1,38-1,58 (3H, m); 2,16 (3H, s); 2,40 (1H, m); 2,44 (1H, m); 2,58 (1H, m); 3,76 (1H, t, J= 7 Hz); 4,34 (1H, d, J= 10,5 Hz); 4,90 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,24 (1H, d, J= 7 Hz); 5,80 (2H, s); 6,96 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,04-7,20 (3H, m); 7,21 (2H, m); 7,46 (2H, d, J= 8 Hz); 7,58 (1H, d, J= 10,5 Hz); 7,70 (2H, d, J= 8 Hz); 8,24 (1H, d, J= 7 Hz); 8,80 (1H, br s); 9,60 (1H, s); 10,58 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 632 (MH+).
Pronađeno: C, 64,86; H, 7,21; N, 10,28.
C35H45N5O6 • 0,1 CH3OH • 0,9 H2O traži: C, 64,74; H, 7,31; N, 10,75 %.
Primjer 19
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(3-cijanofenil)-3-metilfenil]propil}butandiamid
[image]
Natrij metoksid (43 mg, 0,80 mmol) dodat je otopini bezvodnog hidroksilamin hidroklorida (56 mg, 0,80 mmol) u bezvodnom metanolu (1 ml) pod dušikom na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana 2,5 sata i brzo profiltrirana kroz komad Arbocel filterskog pomagala, uz pranje sa bezvodnim metanolom (1 ml). (2R)-5-{[4-(3-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pentanamid (preparat 24) (123 mg, 0,20 mmol) u bezvodnom metanolu (1 ml) dodat je smjesi na 4 °C i miješano je 15 minuta. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana 9 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom i ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz eluiranje metanol:vodom = 3:1). Ostatak je azeotropiran etanolom, a zatim etil acetatom i trituriran diizopropil eterom, i dobiven je spoj iz naslova u vidu nekristalne čvrste bijele materije (58 mg, 48 %).
T.t. nije utvrđena.
Rf 0,11 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,24 (1H, m, i 3H, d, J= 7 Hz, preklapaju se); 1,38-1,54 (3H, m); 2,14 (3H, s); 2,40 (1H, m); 2,48 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,76 (1H, t, J= 7,5 Hz); 4,34 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,90 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,22 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,98 (1H, d, J= 7 Hz); 7,02 (2H, m); 7,14 (3H, m); 7,22 (2H, d, J= 7 Hz); 7,58 (1H, d, J= 9,5 Hz); 7,60 (2H, d, J= 5 Hz); 7,72 (1H, s); 7,80 (1H, m); 8,26 (1H, d, J= 7 Hz); 8,80 (1H, br s); 10,56 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 509 (MH+ (bazni vrh, M+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 69,12; H, 7,20; N, 9,04.
C35H42N4O5 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 69,17; H, 7,13; N, 9,22 %.
Primjer 20
(2R)-2-{3-[4-(3-karbamoilfenil)-3-metilfenil]propil}-(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]butandiamid
[image]
Prema postupku iz primjera 19, (2R)-5-{[4-(3-karbamoilfenil)-3-metil]fenil-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pentanamid (preparat 26) (126 mg, 0,20 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi 13 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom, pa je ostatak pročišćen kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz eluiranje metanol:vodom = 3:2). Ostatak je azeotropiran etanolom, zatim etil acetatom i trituriran dietil eterom, nakon čega je dobiven spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (74 mg, 60 %).
T.t. 85-100 °C.
Rf 0,04 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,94 (9H, s); 1,24 (1H, m, i 3H, d, J= 7 Hz, preklapaju se); 1,43 (3H, m); 2,14 (3H, s); 2,40 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,76 (1H, t, J= 7 Hz); 4,36 (1H, d, J= 10 Hz); 4,90 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,24 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,98 (1H, d, J= 7 Hz); 7,02 (2H, m); 7,14 (3H, m); 7,20 (2H, m); 7,34 (1H, s); 7,40 (1H, d, J= 7 Hz); 7,46 (1H, d, J= 7 Hz); 7,58 (1H, d, J= 10 Hz); 7,80 (1H, s); 7,82 (1H, d, J= 7 Hz); 7,98 (1H, s); 8,26 (1H, d, J= 7 Hz); 8,90 (1H, s); 10,60 (1H, s).
LRMS (termosprej) m/z = 617 (MH+).
Pronađeno: C, 65,35; H, 7,29; N, 8,57.
C35H44N4O6 • 1,33 H2O zahtjeva: C, 65,61; H, 7,34; N, 8,74 %.
Primjer 21
(3R)-3-[({({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-[(1S)-2-metil]-1-propil}amino)karbonil]-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanska kiselina
[image]
Prema postupku iz primjera 1, terc-butil (3R)-3-[({({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-[(1S)-2-metil]-1-propil}amino)karbonil]-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (preparat 28) (700 mg, 1,14 mmol) obrađen je trifluorooctenom kiselinom u bezvodnom diklorometanu na sobnoj temperaturi 4 sata. Ostatak je azeotropiran toluolom (2 ×), pa je rekristalizacijom iz dietil etera dobiven spoj iz naslova u vidu bezbojne čvrste materije (506 mg, 79 %).
T.t. 141-144 °C.
Rf 0,28 (pentan:etil acetat:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,83 (3H, d, J= 8 Hz); 0,85 (3H, d, J= 8 Hz); 1,36 (1H, m); 1,48 (3H, m); 1,94 (1H, oktet, J= 8 Hz); 2,18 (3H, s); 2,22 (1H, m); 2,42 (3H, m); 2,76 (1H, m); 3,20 (3H, s); 3,44 (2H, d, J= 7,5 Hz); 4,20 (1H, t, J= 8 Hz); 5,00 (1H, q, J= 7,5 Hz); 6,94 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,12-7,38 (8H, kompleks); 7,40 (2H, m); 7,90 (1H, d, J= 8 Hz); 8,02 (1H, d, J= 7,5 Hz); 12,04 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 559 (MH+).
Pronađeno: C, 72,86; H, 7,52; N, 5,04.
C34H42N2O5 zahtjeva: C, 73,09: H, 7,58; N, 5,01 %.
Primjer 22
(3R)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanska kiselina
[image]
Prema postupku iz primjera 1, terc-butil (3R)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (preparat 30) (920 mg, 1,39 mmol) obrađivan je trifluorooctenom kiselinom u bezvodnom diklorometanu na sobnoj temperaturi 4 sata. Ostatak je azeotropiran toluolom (2 ×) pa rekristaliziran iz dietil etera, i dobiven je spoj iz naslova u vidu bezbojne čvrste materije (665 mg, 79 %).
T.t. 152-157 °C.
Rf 0,27 (pentan:etil acetat:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,30-1,50 (4H, m); 2,16 (3H, s); 2,18 (1H, m); 2,30 (1H, m); 2,42 (2H, m); 2,62 (1H, m); 2,84 (1H, m); 2,98 (1H, m); 3,18 (3H, s); 3,38 (2H, d, J= 6 Hz); 4,60 (1H, dt, J= 6 i 8,5 Hz); 4,98 (1H, q, J= 8 Hz); 6,94 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,12-7,38 (13H, kompleks); 7,40 (2H, m); 8,08 (1H, d, J= 8,5 Hz); 8,20 (1H, d, J= 8 Hz); 12,05 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 607 (MH+).
Pronađeno: C, 72,02; H, 6,96; N, 4,63.
C38H42N2O5 zahtjeva: C, 75,22; H, 6,98; N, 4,62 %.
Primjer 23
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(4-piridil)etilamino]karbonil}propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hidroklorid heksanske kiseline
[image]
Plin klorovodik pjenušan je kroz otopinu terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(4-piridil) etilamino]karbonil}propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanoata (preparat 31) (285 mg, 0,47 mmol) u dioksanu (15 ml) pod dušikom na 0 °C, do zasićenja. Otopina je miješana 3 sata na 0 °C, i zatim je zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran dietil eterom i dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (390 mg, 88 %).
T.t. 132 °C (raspadanje).
Rf 5 (etil acetat:heksan:octena kiselina = 75:25:1)
δH (400 MHz, CD3OD) 1,06 (9H, s); 1,50 (4H, m, i 3H, d, J= 7 Hz, preklapaju se); 2,16 (3H, s); 2,40-2,60 (3H, m); 2,64 (1H, m); 2,90 (1H, m); 4,32 (1H, d, J= 10 Hz); 5,16 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,86 (1H, m); 6,98 (2H, m); 7,21 (2H, m); 7,30 (1H, m); 7,40 (2H, m); 7,90 (1H, d, J= 10 Hz); 7,96 (2H, d, J= 8 Hz); 8,56 (2H, d, J= 8 Hz); 8,90 (1H, d, J= 7 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 544 (MH+).
Pronađeno: C, 65,43; H, 7,28; N, 6,72.
C33H41N3O4 • 1,5 H2O zahtjeva: C, 65,28; H, 7,47; N, 6,92 %.
Primjer 24
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil)propil]-(N4-hidroksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 2, (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil} propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanska kiselina (preparat 32) (330 mg, 0,57 mmol) dovedena je u reakciju sa O-alilhidroksiamin hidrokloridom (76 mg, 0,68 mmol). Pročišćavanjem sirovog produkta rekristalizacijom iz vrelog etil acetata dobiven je N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil)propil]-(N4-3-propeniloksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid (219 mg, 64 %) u vidu bijele čvrste amaterije.
T.t. 187-189 °C.
Rf 0,21 (etil acetat).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s); 1,32 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,42 (4H, m); 2,04 (1H, m); 2,16 (3H, s); 2,18 (1H, m); 2,46 (2H, m); 2,86 (1H, m); 4,20 (2H, m); 4,28 (1H, d, J= 9 Hz); 4,96 (1H, m); 5,20 (2H, m); 5,88 (1H, m); 6,94 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,18 (1H, m); 7,26 (2H, m); 7,32 (1H, m); 7,40 (2H, m); 7,60 (1H, m); 7,70 (1H, m); 8,38 (1H, m); 8,40 (1H, d, J= 7,5 Hz); 8,48 (1H, s); 10,85 (1H, s).
LRMS (APCI) m/z = 599 (MH+).
b) Prema postupku iz primjera 2, N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil)propil]-{N4-3-propeniloksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid (219 mg, 0,37 mmol) doveden je u reakciju sa amonij formatom (230 mg, 3,66 mmol) u etanol/vodi (4:1, 8 ml) uz katalizaciju paladijem na refluksu tijekom 1,25 sata. Poslije obrade, ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz eluiranje metanol/vodom = 4:1) i trituriran diitopropil eterom, i dobiven je N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil)propil]-(N4-hidroksi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid (122 mg, 60 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 112-114 °C.
Rf 0,33 (C18 silanizirani silikagel, metanol/voda = 5:1).
δH (400 MHz, CH3OD) 1,01 (9H, s); 1,46 (3H, d, J= 7 Hz); 1,40-1,64 (4H, m); 2,16 (3H, s); 2,20 (1H, m); 2,36 (1H, m); 2,50 (2H, m); 2,88 (1H, m); 4,32 (1H, s); 5,02 (1H, q, J= 7 Hz); 6,92 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,18 (1H, m); 7,22 (2H, m); 7,32 (1H, m); 7,40 (2H, m); 7,72 (1H, m); 8,28 (1H, m); 8,48 (1H, s).
LRMS (termosprej) m/z = 559 (MH+).
Pronađeno: C, 70,13; H, 7,83; N 9,48.
C33H42N4O4 • 0,33 H2O • 0,33 DIPE zahtjeva: C, 70,20; H, 7,80; N 9,63 %.
Primjer 25
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(4-piridil)etil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
(R)-(+)-1-(4-piridil)etilamin pripremljen je postupkom prema "J. Amer. Chem. Soc.", 95, 811, (1973.), reksristalizacijom (-) soli tartarne kiseline racemičkog amina, [α]D20 = -16,7 ° (c =0,20, H2O). Slobodna baza je oslobođena otapanjem soli tartarata u višku vodene otopine natrij hidroksida zasićene natrij kloridom i ekstrahirane nekoliko puta diklorometanom. Slobodna baza je upotrijebljena neposredno bez pročišćavanja.
a) 7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat (208 mg, 0,40 mmol) dodat je miješanoj otopini (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (preparat 33) (198 mg, 0,40 mmol), (R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina (49 mg, 0,40 mmol) i kolidina (53 µl, 0,40 mmol) u bezvodnom diklorometanu (4 ml) pod dušikom na 0 °C. Poslije 1 sata, smjesa je miješana na 20 °C tijekom 3 sata. Smjesa je zatim izručena u etil acetat (100 ml) i vodu (100 ml), pa je dodat natrij klorid radi odvajanja faza. Slojevi su odvojeni, pa je organski sloj opran sa 5 %-tnom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 75 ml) uz dodavanje još čvrstog natrij klorida. Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom = 5:1 do 1:5) i dobivena je čvrsta materija, koja je triturirana diizoproileterom, nakon čega je dobiven (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[1R)-1-(4-piridil)etil]amino} karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (104 mg, 43 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 167-170 °C.
Rf 0,10 (heksan:etil acetat = 1,3).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,34 (3H, d, J= 7 Hz); 1,45 (3H, s, i 2H, m, preklapaju se); 1,56 (3H, s, i 1H, m, preklapaju se); 1,72-1,82 (1H, m); 2,14 (3H, s); 2,40-2,60 (2H, m); 2,98 (1H, m); 4,40 (1H, d, J= 9 Hz); 4,46 (1H, d, J= 9 Hz); 4,90 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,94 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,20 (2H, d, J= 5,5 Hz); 7,30 (3H, m); 7,40 (2H, m); 7,86 (1H, d, J= 9 Hz); 8,30 (2H, d, J= 5,5 Hz); 8,58 (1H, d, J= 7 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 600 (MH+).
Pronađeno: C, 69,04; H 7,31; N 6,68.
C36H45N3O5 • 1,2 H2O • 0,13 EtOAc zahtjeva: C, 69,32; H 7,71; N 6,64 %.
b) Prema postupku iz primjera 19, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(4-piridil)etil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (iz a, gore) (86 mg, 0,14 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom i pročišćena kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz eluiranje metanol:vodom = 3:1). Ostatak je azeotropiran etanolom, zatim etil acetatom i trituriran diizopropil eterom, i dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (45 mg, 56 %).
T.t. 100-110 °C.
Rf 0,10 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,26 (1H, m, i 3H, d, J= 7 Hz, preklapaju se); 1,36-1,60 (3H, m); 2,10 (3H, s); 2,40 (1H, m); 2,48 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,80 (1H, t, J= 7,5 Hz); 4,34 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,88 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,24 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,90 (1H, m); 6,98 (2H, m); 7,20 (2H, d, J= 5,5 Hz); 7,28 (3H, m); 7,40 (2H, m); 7,60 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,32 (2H, d, J= 5,5 Hz); 8,42 (1H, d, J= 7 Hz); 8,80 (1H, s); 10,60 (1H, br s).
Pronađeno: C, 67,88; H, 7,44; N, 9,42.
C33H42N4O5 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 67,90; H, 7,43; N, 9,06 %.
Primjer 26
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(3-piridil)etil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
(R)-(+)-1-(3-piridil)etilamin je pripremljen postupkom prema "J. Amer. Chem. Soc.", 95, 811, (1973.), rekristalizacijom (-)-soli tartarne kiseline racematskog amina, [α]D20 = -20,1 ° (c = 1,67, H2O). Slobodna baza je oslobođena otapanjem tartarata u višku 1M vodene otopine natrij hidroksida zasićene natrij kloridom i ekstrahirane više puta diklorometanom. Slobodna baza je upotrijebljena neposredno bez pročišćavanja.
a) Prema postupku iz primjera 25(a), (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetil]propil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (preparat 33) (86 mg, 0,14 mmol) doveden je u reakciju sa slobodnom bazom (R)-(+)-1-(3-piridil)etilamina (49 mg, 0,40 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, a zatim istom obradom i trituriranjem sirovog produkta diizopropileterom dobiven je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(3-piridil)etil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (165 mg, 69 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 172-176 °C.
Rf 0,10 (heksan:etil acetat = 1:3).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,35 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,45 (2H, m, i 3H, s, preklapaju se); 1,55 (1H, m, i 3H, s, preklapaju se); 1,75 (1H, m); 2,12 (3H, s); 2,38-2,58 (2H, m); 2,95 (1H, m); 4,35 (1H, d, J= 10 Hz); 4,45 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,98 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 6,94 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,10 (1H; m); 7,25 (2H, m); 7,35 (1H, m); 7,40 (2H, m); 7,68 (1H, d, J= 8 Hz); 7,82 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,32 (1H, m); 8,45 (1H, s); 8,55 (1H, d, J= 7,5 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 600 (MH+).
b) Prema postupku iz primjera 19, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(3-piridil)etil]amino}karbonil]propil-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]penatanamid (iz a, gore), (142 mg, 0,24 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi tijeku 17 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom i pročišćena kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz gradijentno eluiranje metanol:vodom = 60:40 do 80:20), i dobivena je žućkasta čvrsta materija. Ona je ponovo pročišćena kromatografijom u reverznoj fazi (uz eluiranje metanol:vodom = 75:25). Produkt je zatim azeotropiran etanolom, etil acetatom i trituriran diizopropil eterom, i dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (50 mg, 36 %).
T.t. 85-95 °C.
Rf 0,11 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s); 1,25 (1H, m); 1,30 (3H, d, J= 7 Hz); 1,36-1,55 (3H, m); 2,15 (3H, s); 2,40 (2H, m); 2,70 (1H, m); 3,78 (1H, t, J= 7,5 Hz); 4,30 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,94 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,24 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,90 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,12 (1H, m); 7,20-7,38 (3H, m); 7,40 (2H, m); 7,60 (2H, m); 8,32 (1H, m); 8,38 (1H, d, J= 7 Hz); 8,50 (1H, s); 8,82 (1H, br s); 10,55 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 514 (bazni vrh, M+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 67,52; H, 7,44; N, 9,52.
C33H42N4O5 • 0,67 H2O zahtjeva: C, 67,57; H, 7,44; N, 9,55 %.
Primjer 27
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-hidroksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 25(a), (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (preparat 33) (150 mg, 0,30 mmol) doveden je u reakciju sa (S)-(+)-2-fenilglicinolom (41 mg, 0,30 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Smjesa je izručena u etil acetat (75 ml) i oprana sa 0,5 M vodenom otopinom dihidrogenfosfata (2 × 50 ml) (natrij klorid je dodat da izazove odvajanje faza). Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Uljni ostatak je trituriran dietil eterom i dobiven je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-hidroksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (80 mg, 43 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 206-209 °C
Rf 0,33 (heksan:etil acetat:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,95 (9H, s); 1,42 (2H, m, i 3H, s, preklapaju se); 1,56 (1H, m, i 3H, s, preklapaju se); 1,75 (1H, m); 2,16 (3H, s); 2,48 (2H, m); 2,95 (1H, m); 3,55 (2H, m); 4,40 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,48 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,75 (1H, t, J= 5,5 Hz); 4,84 (1H, q, J= 7 Hz); 6,94 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,10 (3H, m); 7,20 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,40 (2H, m); 7,80 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,32 (1H, d, J= 7 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 615 (MH+).
Pronađeno: C, 71,46; H, 7,53; N, 4,59.
C37H46N2O6 • 0,33 H2O zahtjeva: C, 71,59; H, 7,58; N, 4,51 %.
b) Prema postupku iz primjera 19, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-hidroksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (iz a, gore) (66 mg, 0,11 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilminom na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom i pročišćena kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz gradijentno eluiranje metanol:vodom = 60:40 do 80:20). Ostatak je azeotropiran etanolom, a zatim etil acetatom i trituriran diizopropilom, i dobiven je spoj iz naslova u vidu žućkaste čvrste materije (35 mg, 54 %).
T.t. 80-90 °C.
Rf 0,06 (dihloprometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,22 (1H, m); 1,30-1,55 (3H, m); 2,15 (3H, s); 2,40 (2H, m); 2,68 (1H, m); 3,56 (2H, m); 3,78 (1H, t, J= 7,5 Hz); 4,38 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,75 (1H, m); 4,82 (1H, q, J= 7,5 Hz); 5,22 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,90 (1H, m); 7,00 (2H, m); 7,15 (3H, m); 7,20-7,38 (5H, m); 7,40 (2H, m); 7,58 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,20 (1H, d, J= 7,5 Hz); 8,80 (1H, br s); 10,58 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 529 (bazni vrh, M+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 67,91; H, 7,71; N, 6,58.
C34H43N3O6 • 0,67 H2O • 0,25 DIPE zahtjeva: C, 67,99; H, 7,69; N, 6,70 %.
Primjer 28
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 25(a), (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (preparat 33) (150 mg, 0,30 mmol) doveden je u reakciju sa (R)-(-)-1-aminoindanom (40 mg, 0,30 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Smjesa je izručena u etil acetat (75 ml) i oprana sa 0,5 M vodenom otopinom natrij dihidrogenfosfata (2 × 50 ml) i sa 5 %-tnom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) (čvrsti natrij klorid je dodat radi razdvajanja faza). Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak u vidu ulja je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom = 10:1 do 2:1), a zatim trituriran diizopropil eterom i dobiven je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid, u vidu bijele čvrste materije (135 mg, 74 %).
Rf 0,76 (heksan:etilacetat:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,55 (3H, s); 1,60 (3H, s); 1,65-2,00 (5H, kompleks); 2,20 (3H, s); 2,60 (1H, m); 2,66 (3H, m); 2,86 (1H, m); 2,95 (1H, m); 4,20 (1H, d, J= 10 Hz); 4,54 (1H, d, J= 7 Hz); 5,42 (1H, q, J= 8 Hz); 5,82 (1H, d, J= 7 Hz); 6,62 (1H, d, J= 8 Hz); 7,00-7,40 (12H, kompleks).
Pronađeno: C, 74,06; H, 7,61; N, 4,47.
C38H46N2O5 • 0,33 EtOAc zahtjeva: C, 73,81; H, 7,66; N, 4,38 %.
b) Prema postupku iz primjera 19, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (iz a, gore) (105 mg, 0,17 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom i pročišćena hormatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz gradijentno eluiranje metanol:vodom = 60:40 do 85:15). Ostatak je azeotropiran etanolom, zatim etil acetatom, pa trituriran diizopropil eterom, i dobiven je spoj iz naslova u vidu žućkaste čvrste materije (60 mg, 60 %).
T.t. 100-120 °C.
Rf 0,10 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,26 (1H, m); 1,42-1,60 (3H, m); 1,65 (1H, m); 2,15 (3H, s); 2,22 (1H, m); 2,40-2,62 (2H, m); 2,72 (2H, m); 2,80 (1H, m); 3,80 (1H, t, J= 8 Hz); 4,30 (1H, d, J= 9,5 Hz); 5,25 (2H, m); 6,90-7,45 (12H, kompleks); 7,62 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,20 (1H, d, J= 8,5 Hz); 8,80 (1H, s); 10,58 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 526 (bazni vrh, MH+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 70,94; H, 7,50; N, 6,81.
C35H43N3O5 • 0,33 H2O zahtjeva: C, 71,05; H, 7,44; N, 7,10 %.
Primjer 29
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 25(a), (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (preparat 33) (198 mg, 0,40 mmol) doveden je u reakciju sa (1S)-2-metoksi-1-feniletilaminom (61 mg, 0,40 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Smjesa je zatim izručena u etil acetat (75 ml) i oprana 0,5 M vodenom otopinom dihidrogenfosfata (2 × 50 ml) i 5 %-tnom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) (čvrsti natrij klorid dodat je radi razdvajanja faza). Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Zaostalo ulje je pročišćeno fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom = 4:1 do 1:1) i triturirano diizopropil eterom, i dobiven je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino} karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid u vidu bijele čvrste materije (172 mg, 68 %).
Rf 0,53 (heksan:etil acetat:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,50 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,54 (2H, m); 1,90 (2H, m); 2,20 (3H, s); 2,60 (3H, m); 3,30 (3H, s); 3,60 (2H, d, J= 5 Hz); 4,28 (1H, d, J= 9 Hz); 4,50 (1H, d, J= 6Hz); 5,10 (1H, dt, J= 5 i 7 Hz); 6,36 (1H, d, J= 7Hz); 6,50 (1H, d, J= 9Hz); 6,98 (1H, d, J= 8 Hz); 7,01 (1H, s); 7,10 (1H, d, J= 8 Hz); 7,15-7,36 (8H, kompleks); 7,40 (2H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 629 (MH+); 651 (MNa+).
Pronađeno: C, 72,41; H, 7,72; N, 4,48.
C38H48N2O6 zahtjeva: C, 72,49; H, 7,72; N, 4,48 %.
b) Prema postupku iz primjera 9, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (iz a, gore) (142 mg, 0,22 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom i pročišćena kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ) uz eluiranje metanol:viodom = 3:1). Ostatak je azeotropiran etanolom, zatim etil acetatom i trituriran diizopropil eterom, i dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (109 mg, 82 %).
T.t. 100-110 °C.
Rf 0,07 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s); 1,20 (1H, m); 1,30-1,50 (3H, m); 2,10 (3H, s); 2,38 (1H, m); 2,44 (1H, m); 2,65 (1H, m); 3,17 (3H, s); 3,45 (2H, d, J= 7,5 Hz); 3,75 (1H, t, J= 8 Hz); 4,40 (1H, d, J= 9,5 Hz); 5,00 (1H, q, J= 7,5 Hz); 5,22 (1H, d, J= 8 Hz); 6,90 (1H, d); 6,98 (2H, m); 7,15 (3H, m); 7,25 (4H, m); 7,35 (1H, m); 7,40 (2H, m); 7,58 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,35 (1H, d, J= 7,5 Hz); 8,80 (1H, br s); 10,58 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 575 (MH+); 514 (M+ - HONHCO).
Pronađeno: C, 68,71; H, 7,64; N, 6,65.
C35H45N3O6 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 68,60; H, 7,57; N, 6,86 %.
Primjer 30
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]}butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 25(a), (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamid (preparat 34) (150 mg, 0,28 mmol) doveden je u reakciju sa (R)-1-feniletilaminom (35 µl, 0,28 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata. Smjesa je izručena u etil acetat (75 ml) i oprana sa 0,5 M vodenom otopinom natrij dihidrogenfosfata (2 × 50 ml) i 5 %-tnom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) (natrij klorid je dodat radi razdvajanja faza). Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Zaostalo ulje je pročišćeno fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 35:65) i dobiven je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamid u vidu bijele čvrste materije (133 mg, 76 %).
Rf 0,49 (heksan:etil acetat:octena kiselina = 50:50:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s); 1,40-1,60 (11H, kompleks); 1,62 (1H, m); 1,90 (1H, m); 2,21 (3H, s); 2,60 (3H, m); 3,80 (3H, s); 4,18 (1H, d, J= 9 Hz); 4,45 (1H, d, J= 7 Hz); 5,05 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 5,85 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,50 (1H, d, J= 9 Hz); 6,84 (3H, m); 7,00 (2H, m); 7,14 (1H, d, J= 9,5 Hz); 7,18-7,40 (6H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 646 (MNH4+).
b) Prema postupku iz primjera 19, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]penatanamid (iz a, gore) (133 mg, 0,21 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom (59 mg, 0,85 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom, ostatak je pročišćen kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-63 µ), uz gradijentno eluiranje metanol:vodom = 3:2 do 4:1), zatim je trituriran diizopropileterom i dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (57 mg, 45 %).
T.t. 98-100 °C.
Rf 0,20 (diklorometan:metanol = 95:5).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,18-1,30 (1H, m); 1,25 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,38-1,58 (3H, m); 2,15 (3H, s); 2,40 (1H, m); 2,46 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,76 (4H, m); 4,35 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,90 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 5,22 (1H, d, J= 8 Hz); 6,75-7,40 (12H, kompleks); 7,58 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,26 (1H, d, J= 7,5 Hz); 8,80 (1H, s); 10,58 (1H, s).
LRMS (termosprej) m/z = 621 (MNH4+).
Pronađeno: C, 69,17; H, 7,55; N, 6,87.
C35H45N3O6 • 0,2 H2O zahtjeva: C, 69,22; H, 7,53; N, 6,92 %.
Primjer 31
(N4,3S)-dihidroksi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(2R)-2-{3-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil}butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 25(a), (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamid (preparat 34) (220 mg, 0,42 mmol) doveden je u reakciju sa (1S)-2-metoksi-1-feniletilaminom (63 mg, 0,42 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata. Smjesa je izručena u etil acetat (75 ml) i oprana sa 0,5 M vodenom otopinom dihidrogenfosfata (2 × 50 ml) i 5 %-tnom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) (čvrsti natrij klorid dodat je radi razdvajanja faza). Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom = 30:70 do 60:40) i dobivena je bijela čvrsta materija, koja je ponovo pročišćena fleš kromatografijom (sorbsil C60, (20-40 µ) silikagelom, uz eluiranje heksan:etil acetatom = 35:65) i dobiven je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamid u vidu bijele čvrste materije (191 mg, 69 %).
Rf 0,37 (heksan:etil acetat = 1:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s); 1,50 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,65 (2H, m); 1,86 (2H, m); 2,20 (3H, s); 2,60 (3H, m); 3,35 (3H, s); 3,60 (2H, d, J= 5 Hz); 3,80 (3H, s); 4,25 (1H, d, J= 9 Hz); 4,45 (1H, d, J= 6 Hz); 5,10 (1H, dt, J= 5 i 7,5 Hz); 6,35 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,50 (1H, d, J= 9 Hz); 6,80-6,92 (3H, m); 6,96-7,04 (2H, m); 7,10 (1H, d, J= 8 Hz); 7,15-7,35 (6H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 659 (MH+).
b) Prema postupku iz primjera 19, (2R)-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamid (iz a, gore) (191 mg, 0,29 mmol) doveden je u reakciju sa hidroksilaminom na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom, pa je ostatak pročišćen kromatografijom u koloni (C18 silanizirani silikagel (40-60 µ), uz gradijentno eluiranje metanol:vodom = 60:40 do 70:30) i trituriranjem diizopropil eterom, i dobiven je spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (81 mg, 44 %).
T.t. 82-89 °C.
Rf 0,40 (diklorometan:metanol = 90:10).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s); 1,20 (1H, m); 1,40 (3H, m); 2,15 (3H, s); 2,38 (1H, m); 2,45 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,20 (3H, s); 3,44 (2H, d, J= 7 Hz); 3,76 (4H, m); 4,38 (1H, d, J= 9,5 Hz); 5,00 (1H, q, J= 7 Hz); 5,21 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,78 (1H, s); 6,80 (1H, d, J= 8 Hz); 6,88 (2H, m); 7,00 (2H, m); 7,14 (3H, m); 7,24 (2H, m); 7,32 (1H, t); 7,58 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,32 (1H, d, J= 7 Hz); 8,80 (1H, br s); 10,58 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 634 (MH+).
Pronađeno: C, 67,47; H, 7,52; N, 6,55.
C36H47N3O7 • 0,4 H2O zahtjeva: C, 67,46; H, 7,52; N, 6,56 %.
Primjer 32
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(N4-hidroksi)-2-{3-[3'-metoksi-2-metilbifen-4-il]propil}butandiamid
[image]
a) Prema postupku iz primjera 2, (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3'-metoksi-2-metilbifen-4-il]heksanska kiselina (primjer 15) (603 mg, 1,0 mmol) dovedena je u reakciju sa O-alilhidroksilamin hidrokloridom (134 mg, 1,2 mmol). Pročišćavanjem sirovog produkta fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom = 1:1 do 1:2), a zatim ponovljenom fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 95:5:0,5) dobiven je (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino} karbonil)propil]-2-{3-[3'-metoksi-2-metilbifen-4-il]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (397 mg, 60 %) u vidu bezbojne pjene.
T.t. 76-79 °C.
Rf 0,35 (heksan:etil acetat = 1:2).
δH (300 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s); 1,42 (4H, m); 2,01 (1H, dd, J= 7 i 15 Hz); 2,15 (3H, s, i 1H, m, preklapaju se); 2,44 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,84 (1H, m); 3,20 (3H, s); 3,47 (2H, d, J= 8 Hz); 3,77 (3H, s); 4,20 (2H, m); 4,35 (1H, d, J= 10 Hz); 5,02 (1H, q, J= 7 Hz); 5,19 (1H, d, J= 10 Hz); 5,40 (1H, d, J= 17 Hz); 5,87 (1H, m); 6,78 (1H, s); 6,84 (1H, d, J= 8 Hz); 6,90 (2H, m); 7,00 (2H, m); 7,23 (6H, m); 7,70 (1H, br d, J= 10); 8,32 (1H, br d, J= 7 Hz); 10,85 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 658 (bazni vrh, MH+); 680 (MNa+).
νmax (KBr disk) 3310; 2970; 2930; 1640; 1537; 1481; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 70,89; H, 7,85; N, 6,27.
C39H51N3O6 zahtjeva: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39 %.
b) Prema postupku iz primjera 2, (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil) propil]-2-{3-[3'-metoksi-2-metilbifen-4-il]propil}-(N4-3-propeniloksi)butandiamid (380 mg, 0,58 mmol) doveden je u reakciju sa amonij formatom (366 mg, 5,80 mmol) u etanol/vodi (4:1, 10 ml) uz katalizaciju paladijem pri refluksu tijekom 1 sata. Poslije obrade, ostatak je pročišćen fleš kromatografijom u reverznoj fazi (C18 silanizirani silikagel 40-63 µ, uz eluiranje metanol:vodom = 4:1), i dobiven je (2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-(N4-hidroksi)-2-{3-[3'-metoksi-2-metilbifen-4-il]propil)butandiamid (260 mg, 73 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 166-168 °C.
Rf 0,29 (TLC reverzne faze, metanol:voda = 4:1).
δH (300 MHz, metanol-d6) 1,03 (9H, s); 1,51 (4H, m); 2,16 (3H, s, i 1H, m, preklapaju se); 2,35 (1H, dd, J= 8 i 13 Hz); 2,48 (2H, m); 2,87 (1H, m); 3,33 (3H, s); 3,58 (2H, d, J= 7 Hz); 4,40 (1H, s,); 5,10 (1H, t, J= 7 Hz); 6,92 (1H, s); 6,80 (1H, d, J= 8 Hz); 6,89 (2H, br d, J= 8 Hz); 6,97 (1H, s); 6,98 (1H, d, J= 8 Hz); 7,15 (3H, m); 7,27 (3H, m).
νmax (KBr disk) 3290; 3240; 2960; 2930; 1644; 1531; 1481; 1226; 703 cm-1.
Pronađeno: C, 69,06; H, 7,80; N, 6,65.
C38H47N3O6 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 68,99; H, 7,72; N, 6,70 %.
Preparat 1
(2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamid, hidroklorid
[image]
a) N-(dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid (35,47 g, 185 mmol) dodat je miješanoj smjesi terc-butil N-[(1S)-2,2-dimetil-1-karboksi)propil]karbamata (34,7 g, 150 mmol) (Fluka Chemicals; J. Pospisek, K. Blaha: "Coll. Czech. Chem. Commun.", 42, 1069-76, (1977.)) i 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol hidrata (22,3 g, 165 mmol) u bezvodnom diklorometanu (350 ml) pod dušikom na 4 °C. Poslije 1 sata, dodat je (R)-(1-fenil)etilamin (19,4 g, 158 mmol), a zatim N-metilmorfolin (16,7 g, 165 mmol). Poslije 30 minuta, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 17 sati na toj temperaturi, smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom i podijeljena u etil acetat (400 ml) i vodu (400 ml). Organski sloj je redom opran 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (2 × 400 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (500 ml), osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran diizopropil eterom, profiltriran i osušen, nakon čega je dobiven je (2S)-terc-(butoksikarbonil)amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamid (47,5 g, 94 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 166-169 °C.
Rf 0,7 (heksan:eter:octena kiselina = 30:70:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,97 (9H, s); 1,39 (9H, s); 1,45 (3H, d, J= 7 Hz); 3,73 (1H, br d); 5,04 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,15 (1H, br s); 5,84 (1H, br d); 7,26 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 330 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 3340; 3280; 2980; 1713; 1696; 1642; 1179; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 68,30; H, 9,08; N, 8,39.
C19H30N2O3 zahtjeva: C, 68,23; H, 9,04; N, 8,38 %.
b) (2S)-terc-(butoksikarbonil)amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamid (46,4 g, 139 mmol) otopljen je u smjesi bezvodnog diklorometana (600 ml) i dioksana (150 ml) i ohlađen na 4 °C. Klorovodik je pjenušan kroz smjesu uz miješanje sve dok otopina nije postala zasićena. Poslije miješanja tijekom 4 sata na 4 °C, otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran eterom i profiltriran, i dobiven je spoj iz naslova (38,0 g, 100 %).
Rf 0,46 (heksan:izorpopanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 80:20:1).
δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,03 (9H, s); 1,37 (3H, d, J= 7 Hz); 3,50 (1H, d, J= 8 Hz); 4,94 (1H, pentet, J= 7 Hz); 7,24 (1H, t, J= 8 Hz); 7,33 (2H, t, J= 8 Hz); 7,39 (2H, d, J= 8 Hz); 8,10 (3H, br s); 8,88 (1H, br d).
LRMS (termosprej) m/z = 235 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 2960; 1674; 1557; 1505; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 61,98; H, 8,71; N, 10,09.
C14H22N2O • HCl • H2O zahtjeva: C, 62,09; H, 8,56; N, 10,34 %.
Preparat 2
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoat
[image]
N-(dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid (4,21 g, 22,0 mmol) dodat je miješanoj smjesi (2R)-2-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]pent-4-enojeve kiseline (A.L. Castelhano, S.L. Bender, J.G. Deal, S. Horner, T.J. Liak, Z. Yuan: Međunarodni patent WO96/16027, (1996.)) (3,80 g, 17,8 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (2,49 g, 18,3 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (60 ml) pod dušikom na 4 °C. Poslije 1 sata dodat je (2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamid hidroklorid (preparat 1) (5,10 g, 18,8 mmol), i zatim diizopropiletilamin (2,42 g, 19,2 mmol). Poslije još 30 minuta, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 17 sati na toj temperaturi, smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom i podijeljena u etil acetat (400 ml) i vodu (400 ml). Vodeni sloj je zasićen natrij bikarbonatom, pa ekstrahiran etil acetatom (2 × 100 ml). Kombinirane organske otopine su zgusnute pod sniženim tlakom, pa je ostatak otopljen u eteru (500 ml), opran vodom (3 × 200 ml), osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran pentanom, profiltriran i osušen, nakon čega je dobiven terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino} karbonil)propil] amino}karbonil)heks-5-enoat (6,70 g, 88 %), u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 123-126 °C.
Rf 0,16 (heksan:izopropanol = 98:2).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,97 (9H, s); 1,39 (9H, s); 1,46 (3H, d, J= 7 Hz); 2,06 (1H, dt,13 i 6,5 Hz); 2,09 (1H, m); 2,31 (1H, dd, J= 15 i 3 Hz); 2,71 (1H, m); 2,77 (1H, m); 4,14 (1H, d, J= 10 Hz); 4,90 (1H, d, J= 10 Hz); 4,94 (1H, d, J= 15 Hz); 5,05 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,42 (1H, m); 5,95 (1H, br d); 6,36 (1H, br d); 7,26 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 431 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 2635; 2098; 1733; 1640; 1540; 1363; 1153; 696 cm-1.
Pronađeno: C, 69,30; H, 8,96; N, 6,54.
C25H38N2O4 zahtjeva: C, 69,74; H, 8,90; N, 6,51 %.
Preparat 3
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-heksanoat
[image]
a) Smjesa paladij acetata (52 mg, 0,23 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfina (141 mg, 0,46 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (10 ml) bila je obrađena zvukom (sonificirana) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 minute dok se nije stvorila suspenzija kremaste boje. Ova suspenzija je Pasteur-ovom pipetom dodana miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoata (preparat 2) (861 mg, 2,0 mmol), 3-metil-4-fenilbromobenzola (M. Gomberg, J.C. Pernet: "J. Amer. Chem. Soc.", 48, 1372-84, (1926.), i također vidi preparat 19B) (1,32 g, 5,34 mmol) i trietilamina (1,28 ml, 9,29 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (15 ml) pod dušikom. Smjesa je pjenušana dušikom, a zatim zagrijavana na refluksu 24 sata. Smjesa je zatim izručena u etil acetat (200 ml) i oprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (2 × 100 ml), osušena je (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:etil acetatom) i dobiven je terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heks-5-enoat u vidu bezbojne pjene (1,91 g, 69 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena, (5Z) i (4E), također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u drugi korak (vidi b, dolje).
Rf 0,52 (diklorometan:etil acetat = 9:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer),1,00 (9H, s); 1,39 (9H, s); 1,47 (3H, d, J= 7 Hz); 2,26 (1H, m); 2,40 (2H, m); 2,60 (1H, dd, J= 9 i 15 Hz); 2,71 (1H, m); 4,20 (1H, d, J= 9 Hz); 5,02 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,04 (2H, m); 6,35 (1H, d, J= 14 Hz); 6,51 (1H, br d); 7,19 (11H, kompleks); 7,36 (2H, t, J= 8 Hz).
b) Otopina terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino} karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heks-5-enoata (1,91 g, 3,2 mmol) u etanolu (80 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (120 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 16 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom, i dobiven je (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (2,07 g, 108 %) u vidu bezbojne pjene, koja je prenesena u slijedeći korak bez pročišćavanja (vidi primjer 1).
Rf 0,52 (diklorometan:etil acetat = 9:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,99 (9H, s); 1,38 (9H, s); 1,47 (3H, d, J= 7 Hz); 1,52 (4H, kompleks); 2,20 (3H, s); 2,29 (1H, m); 2,53 (4H, m); 4,16 (1H, d, J= 9 Hz); 5,05 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,97 (1H, br d); 6,42 (1H, br d); 6,93 (1H, d, J= 8 Hz); 6,98 (1H, s); 7,07 (1H, d, J= 8 Hz); 7,23 (8H, kompleks); 7,36 (2H, t, J= 7 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 599 (MH+).
Pronađeno: C, 75,86; H, 8,44; N, 4,60.
C38H50N2O4 zahtjeva: C, 76,22; H, 8,42; N, 4,68 %.
Primjer 33 / Preparat 4
(3R)-6-[(3-kloro-4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heksanska kiselina
[image]
a) Smjesa paladij acetata (24 mg, 0,1 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfina (61 mg, 0,2 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (1 ml) obrađena je zvukom na sobnoj temperaturi tijekom 1 minute, dok se nije formirala suspenzija kremaste boje. Ova suspenzija dodana je pomoću Pasteur-ove pipete miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil}heks-5-enoata (preparat 2) (861 mg, 2,0 mmol), (3-kloro-4-fenil)fenil trifluorometansulfonata (preparat 9) (740 mg, 2,2 mmol) i trietilamina (420 µl, 3,0 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (3 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, i zatim zagrijavana na refluksu tijekom 22 sata. Daljnje količine reagenasa i katalizatora su dodate kako slijedi: (3-kloro-4-fenil)fenil trifluorometansulfonat (200 mg, 0,59 mmol), trietilamin (420 µl, 3,0 mmol), paladij acetat (35 mg, 0,145 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfin (89 mg, 0,29 mmol), pa je zagrijavanje nastavljeno još 8 sati. Smjesa je izručena u etil acetat (100 ml) i oprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (2 × 50 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje toluol:etil acetatom = 9:1) i dobiven je uglavnom terc-butil (3R,5E)-6-[3-kloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil] amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoat u vidu bezbojne pjene (936 mg, 76 %). 1H NMR sugeriralo je da su dva izomera alkena, (5Z) i (4E), također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,14 (toluol:etil acetat = 10:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer), 0,96 (9H, s); 1,37 (9H, s); 1,45 (3H, d, J= 6,5 Hz); 2,29 (1H, m); 2,36 (1H, dd, J= 3 i 15 Hz); 2,45 (1H, m); 2,61 (1H, dd, J= 9 i 15 Hz); 2,73 (1H, m); 4,16 (1H, d, J= 9,5 Hz); 5,02 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 5,85 (1H, br d); 6,09 (1H, dt, J= 6,5 i 15 Hz); 6,32 (1H, d, J= 15 Hz); 6,49(1H, br d); 7,18 (8H, kompleks); 7,37 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 617 (MH+).
b) Smjesa terc-butil (3R,5E)-6-[3-kloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoata (936 mg, 1,52 mmol) i p-toluolsulfonil hidrazina (1,41 mg, 7,60 mmol) u toluolu (15 ml) miješana je pod dušikom na refluksu 4 sata. Poslije hlađenja, smjesa je razrijeđena eterom (150 ml) i oprana vodom (50 ml), 0,5 M klorovodičnom kiselinom (50 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan/etil acetatom) i dobiven je terc-butil (3R)-6-[3-kloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil) heksanoat (701 mg, 74 %) u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,36 (heksan:etil acetat = 5:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s); 1,43 (9H, s); 1,52 (3H, d, J= 7 Hz); 1,43-1,70 (4H, kompleks); 2,32 (1H, m); 2,60 (4H, m); 4,18 (1H, d, J= 9 Hz); 5,09 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,95 (1H, br d); 6,47 (1H, br d); 7,03 (1H, d, J= 8 Hz); 7,23 (7H, kompleks); 7,42 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 620 (MH+).
c) terc-butil (3R)-6-[3-kloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heksanoat (665 mg, 1,07 mmol) otopljen je u bezvodnom dioksanu (30 ml) i ohlađen u ledenoj kupki pod dušikom. Plin klorovodik pjenušan je kroz miješanu otopinu tijekom 15 minuta, sve dok nije postao zasićen. Otopina je miješan 3 sata, a zatim je zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u toluolu i zgusnut pod sniženim tlakom tri puta, i dobivena je bezbojna smola, koja je iskristalizirala poslije dodavanja heksana i etil acetata. Bijela čvrsta materija je rekristalizirana iz etil acetat/diizopropil etera i dobiven je spoj iz naslova (325 mg, 54 %).
T.t. 154-155,5 °C (iz etil acetat/diizopropil etera).
Rf 0,38 (eter:heksan:octena kiselina = 70:30:1).
δH (400 MHz, CD3OD) (evidentirani su NH signali samo djelomično zamijenjenog ofamida) 1,03 (9H; s); 1,43 (3H, d, J= 6,5 Hz); 1,48 (2H, m,); 1,52 (2H, m); 2,39 (1H, dd, J= 3 i 14 Hz); 2,53 (2H, m); 2,61 (1H, dd, J= 9 i 14 Hz); 2,86 (1H, m); 4,36 (1H, s); 5,00 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 7,03 (1H, d, J= 9 Hz); 7,17 (7H, kompleks); 7,36 (5H, kompleks); 7,76 (0,5H, br d); 8,47 (0,8H, br d).
LRMS (termosprej) m/z = 562 (MH+).
Pronađeno: C, 70,29; H, 6,98; N, 4,91.
C23H39ClN2O4 zahtjeva: C, 70,38; H, 6,98; N, 4,97 %.
Primjer 34 / Preparat 5
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanska kiselina
[image]
a) Smjesa paladij acetata (20 mg, 0,08 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfina (50 mg, 0,16 mmol) dodana je miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoata (preparat 2) (700 mg, 1,63 mmol), 3-fluoro-4-fenoksi-bromobenzola (preparat 10) (479 mg, 1,79 mmol) i trietilamina (340 µl, 2,43 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (3 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, a zatim zagrijavana na refluksu tijekom 14 sati. Ubačeni su dodatni paladij acetat (20 mg, 0,08 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfin (50 mg, 0,16 mmol), pa je smjesa zagrijavana još 9 sati. Poslije hlađenja, smjesa je izručena u etil acetat (100 ml) i oprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (2 × 50 ml), osušena je (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 9:1) i dobiven je uglavnom terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil] amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heks-5-enoat u vidu bezbojnog ulja (949 mg). 1H NMR sugerira da su bila prisutna dva izomera alkena, (5Z) i (4E), zajedno sa alkenskim polaznim materijalom (10 %). Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,24 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (300 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer) 1,02 (9H, s); 1,40 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 6 Hz); 2,26 (1H, m); 2,40 (2H, m); 2,64 (1H, dd, J= 9 i 17 Hz); 2,74 (1H, m); 4,23 (1H, d, J= 10 Hz); 5,06 (1H, pentet, J= 6 Hz); 5,98 (1H, m); 6,02 (1H, br d); 6,30 (1H, d, J= 15 Hz); 6,50 (1H, br d); 6,94 (3H, m); 7,07 (2H, kompleks); 7,27 (8H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 617 (MH+).
b) Otopina terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanoata (949 mg, 1,53 mmol), amonij formata (474 mg, 7,51 mmol) i 10 %-tnog paladija na ugljiku (100 mg) u metanolu (10 ml) miješana je na 20 °C tijekom 16 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil acetatu i opran zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom i dobiven je terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanoat (876 mg, 92 %), u vidu bezbojne pjene, koja je prenesena u slijedeći korak bez pročišćavanja.
Rf 0,29 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s); 1,26 (1H, m); 1,37 (9H, s); 1,44 (3H, m); 1,46 (3H, d, J= 6,5 Hz); 2,23 (1H, m); 2,40 (2H, m); 2,52 (2H, m); 4,32 (1H, d, J= 10 Hz); 5,08 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 6,48 (1H, br d); 6:58 (1H, br d); 6,74 (1H, d, J= 8 Hz); 6,87 (3H, m); 7,01 (1H, t, J= 7 Hz); 7,19 (8H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 619 (MH+).
c) Trifluorooctena kiselina (2 ml) dodana je, kap po kap, tijekom 5 minuta miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil) heksanoata (876 mg, 1,14 mmol) u bezvodnom diklorometanu (6 ml) pod dušikom na 20 °C. Otopina je miješana tijekom 16 sati i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u toluolu i zgusnut pod sniženim tlakom. (2 ×). Pročišćavanje fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetat:octenom kiselinom = 75:25:1) dalo je spoj iz naslova u vidu žute smole (784 mg, 98 %).
Rf 0,21 (heksan:etil acetat:octena kiselina = 75:25:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,96 (9H, s); 1,40 (3H, m); 1,47 (3H, d, J= 7 Hz); 1,58 (1H, m,); 2,42 (3H, m); 2,68 (2H, m); 4,32 (1H, d, J= 10); 5,04 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,35 (1H, br d); 6,73 (1H, d, J= 6 Hz); 6,82 (2H, m); 6,89 (2H, d, J= 8 Hz); 7,01 (1H, t, J= 6 Hz); 7,11 (1H, d, J= 8 Hz); 7,20 (7H, kompleks).
LRMS (APCI) m/z = 563 (MH+).
Primjer 35 / Preparat 6
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-metil-4-fenoksifenil] heksanska kiselina
[image]
a) Smjesa paladij acetata (20 mg, 0,08 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfina (50 mg, 0,16 mmol) dodana je miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoata (preparat 2) (578 mg, 1,23 mmol), 1-iodo-3-metil-4-fenoksibenzola (preparat 11) (384 mg, 1,35 mmol), i trietilamina (300 µl, 2,14 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (3 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, a zatim zagrijavana na refluksu tijekom 24 sata. Poslije hlađenja, smjesa je izručena u etil acetat (100 ml) i oprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (2 × 50 ml), osušena je (MgSO4), i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 9:1) do 4:1) i dobiven je uglavnom terc-butil (3R, 5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karboni)propil]amino}karbonil)-6-(3-metil-4-fenoksifenil)heks-5-enoat u vidu narančaste pjene (615 mg). 1H NMR sugerira da su bila prisutna dva izomera alkena, (5Z) i (4E), zajedno sa polaznim materijalom alkena (10 %). Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi c, dolje).
Rf 0,5 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (300 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer) 1,02 (9H, s); 1,26 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 2,19 (3H, s); 2,29 (1H, m); 2,44 (2H, m); 2,63 (1H, m); 2,74 (1H, m); 4,19 (1H, d, J= 10 Hz); 5,04 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,91 (1H, br d); 6,00 (1H, dt, J= 16 i 8 Hz); 6,35 (1H, d, J= 16 Hz); 6,51 (1H, br d); 6,80 (1H, d, J= 9 Hz); 6,87 (2H, d J= 9 Hz); 7,06 (2H, m); 7,26 (8H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 613 (MH+).
b) Otopina terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karboni)propil]amino}karbonil)-6-(3-metil-4-fenoksifenil)heks-5-enoata (615 mg, 1,00 mmol), amonij formata (310 mg, 4,9 mmol) i 10 %-tnog paladija na ugljiku (65 mg) u metanolu (8 ml) miješana je na 20 °C tijekom 16 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil acetatu i opran zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušena je (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom, i dobiven je terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-metil-4-fenoksifenil)heksanoat (550 mg, 90 %) u vidu pjene, koja je prenesena u slijedeći korak bez pročišćavanja.
Rf 0,5 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s); 1,41 (9H, s); 1,33-1,60 (4H, m, zasjenjeno sa drugim vrhovima); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 2,16 (3H, s); 2,30 (1H, m); 2,48 (2H, m); 2,57 (2H, m); 4,26 (1H, d, J= 9 Hz); 5,10 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,22 (1H, br d); 6,44 (1H, br d); 6,77 (1H, d, J= 9 Hz); 6,86 (3H, m); 6,99 (2H, m); 7,26 (7H, kompleks).
LRMS (termosprej m/z = 615 (M+).
c) Trifluorooctena kiselina (2,5 ml) dodana je, kap po kap, tijekom 5 minuta miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3-metil-4-fenoksifenil) heksanoata (550 mg, 0,9 mmol) u bezvodnom diklorometanu (5 ml) pod dušikom na 20 °C. Otopina je miješana 1 sat i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen klorovodičnom kiselinom (2M) i ekstrahiran sa tri doze etil acetata. Kombinirane organske otopine oprane su zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušeni su (MgSO4) i zgusnute pod sniženim tlakom. Dvije doze toluola su dodate i isparene, i dobiven je spoj iz naslova u vidu žute smole (640 mg) zaprljane toluolom i trifluorooctenom kiselinom.
Rf 0,18 (diklorometan:metanol = 99:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 0,99 (9H, s); 1,44 (3H, m); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 1,57 (1H, m,); 2,15 (3H, s); 2,43 (3H, m); 2,71 (2H, m); 4,43 (1H, d, J= 10 Hz); 5,06 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,77 (2H, m); 6,84 (2H, d, J= 8 Hz); 6,93 (1H, s); 7,00 (1H, t, J= 8 Hz); 7,10 (8H, kompleks); 7,46 (1H, d, J= 10 Hz); 7,74 (2H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 558 (M+).
Preparat 7
Metil (2S,3R)-3-karboksi-2-etoksi-heks-4-enoat
[image]
a) n-butillitij (23,0 ml, 2,5 M u heksanima, 57,7 mmol) dodat je, kap po kap, miješanoj otopini diizopropilamina (9,63 ml, 69,0 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (10 ml) pod dušikom na -78 °C. Reakcijska posuda je zatim stavljena u ledenu kupku 10 minuta, i ponovo ohlađena na -78 °C. Dodat je bezvodni tetrahidrofuran (10 ml), a zatim, kap po kap, otopina (S)-diizopropil malata (6,0 g, 27,0 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (20 ml). Smjesa je ostavljena da se zagrije na -20 °C i miješana tijekom 8 sati. Smjesa je zatim ponovo ohlađena na -78 °C i dodat je svježe destiliran alil jodid (2,75 ml, 30 mmol), kap po kap. Smjesa je ostavljena da se zagrije na -40 °C i miješana tijekom 36 sati. Zatim je izručena u ledenu 5 %-tnu vodenu otopinu limunske kiseline (150 ml) i ekstrahirana je etil acetatom (3 × 150 ml). Kombinirane organske otopine su oprane zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušene (MgSO4) i zgusnute pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 80:20) i dobivena je smjesa (2S,3R)- i (2S,3S)- izopropil 2-hidroksi-3-(2-propiloksikarbonil)-5-heksanoata (5,42 g, 76 %) (14:1) u vidu blijedo žutog ulja.
Rf 0,63 (heksan:etil acetat = 1:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (veći izomer) 1,19 (6H, m); 1,26 (6H, m); 2,39 (1H, m); 2,58 (1H, m); 2,87 (1H, m); 3,14 (1H, d, J= 6,5 Hz, OH); 4,19 (1H, m); 4,98 (1H, m); 5,07 (2H, m); 5,13 (1H, d, J= 15 Hz); 5,79 (1H, m); (vrhovi manjeg izomera) 2,29 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,78 (1H, m); 3,06 (1H, d); 4,40 (1H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 276 (MNH4+), 259 (MH+).
b) Etil trifluorometansulfonat (1,45 ml, 11,2 mmol) dodat je smjesi (2S,3R)- i (2S,3S)- izopropil 2-hidroksi-3-(2-propiloksikarbonil)-5-heksanoata (14:1) (1,45 g, 5,6 mmol) i 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (2,88 g,14,0 mmol) pa je smjesa miješana pod dušikom na 45 °C 5,5 sati, na 20 °C 18 sati, i na 45 °C 24 sata. Ohlađena smjesa je stavljena u gornji dio kratke kolone sa silikagelom i eluirana etil acetatom. Filtrat je zgusnut pod sniženim tlakom i daljnje pročišćen fleš kromatografijom (heksan:etil acetat = 85:15), i dobiven je (2S,3R)-izopropil 2-etoksi-3-(2-propiloksikarbonil)-5-heksenoat (627 mg, 39 %).
Rf 0,62 (heksan:etil acetat = 70:30).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,13 (3H, t, J= 7,5 Hz); 1,17 (6H, m); 1,24 (6H, m); 2,24 (1H, dt, J= 13 i 6,5 Hz); 2,36 (1H, dt, J= 13 i 6,5 Hz); 2,83 (1H, m); 3,38 (1H, dq, J= 9,5 i 7,5 Hz); 3,62 (1H, J= 9,5 i 7,5 Hz); 3,92 (1H, d, J= 8 Hz); 5,02 (4H, m); 5,70 (1H, m).
LRMS (termosprej) m/z 304 (MNH4+); 287 (MH+).
c) Smjesa (2S,3R)- i (2S,3S)- izopropil 2-hidroksi-3-(2-propiloksikarbonil)-5-heksanoata (500 mg, 1,75 mmol) i litij hidroksid hidrata (154 mg, 3,67 mmol) u metanol:vodi = 1:1 (6 ml) miješana je pod dušikom na sobnoj temperaturi tijekom 22 sata, a zatim zgusnuta pod sniženim tlakom. NMR je pokazala nedovršenu reakciju, pa je dodano još litij hidroksid hidrata (154 mg, 3,67 mmol) i metanol:vode = 1:1 (6 ml), i smjesa je zagrijavana na 50 °C tijekom 20 sati. Smjesa je ohlađena, zgusnuta pod sniženim tlakom, pa je dodat toluol i isparen nekoliko puta. Ostatak je osušen preko zrnaca natrij hidroksida u vakuumu, a zatim je upotrijebljen u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
δH (400 MHz, CD3OD) 1,15 (3H, t, J= 7,5 Hz); 2,26 (1H, m); 2,40 (1H, m); 2,46 (1H, m); 3,35 (1H, dq, J= 9,5 i 7,5 Hz); 3,45 (1H, dq, J= 9,5 i 7,5 Hz); 3,72 (1H, d, J= 7 Hz); 4,94 (2H, djelomično zasjenjeno sa HOD vrhom); 5,84 (1H, m).
d) Miješanoj suspenziji dilitij (2S,3R)-2-etoksi-3-(prop-3-enil)butandioatat (393 mg, iz c, gore) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,6 ml) pod dušikom na 0 °C dodat je trifluoroocteni anhidrid (2,62 ml), kap po kap. Smjesa je miješana 4 sata i zgusnuta pod sniženim tlakom. Toluol je dodavan i isparen nekoliko puta. Dobivena smola otopljena je u bezvodnom metanolu (2 ml) i ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom, a ostatak je podijeljen u zasićenu vodenu otopinu natrij dihidrogen citrata i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahiran sa dvije doze etil acetata. Kombinirane organske otopine su oprane zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušene (Na2SO4), i zgusnute pod smanjenim tlakom, i dobiven je spoj iz naslova (220 mg), u vidu blijedo žutog ulja. Jedna glavna nečistoća identificirana je preko 1H NMR, koja bi mogla biti izomer (2S,3S).
Rf 0,3 (diklorometan:metanol:octena kiselina = 95:5:1).
δH (400 MHz, CD3OD) 1,16 (3H, t, J= 7,5 Hz); 2,32 (1H, m); 2,44 (1H, m); 2,95 (1H, m); 3,42 (1H, dq, J= 9,5 i 7,5 Hz); 3,68 (m); 3,74 (3H, s); 4,01 (1H, d, J= 6 Hz); 4,94 (2H, m); 5,74 (1H, m).
Primjer 36 / Preparat 8
(2S,3R)-3-([(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-feniletil]aminokarbonil)propil]aminokarbonil)-2-etoksi-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanska kiselina
[image]
a) N-(dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid (214 mg, 1,12 mmol) dodat je miješanoj smjesi metil (2S,3R)-3-karboksi-2-etoksi-heks-4-enoata (preparat 7) (210 mg, 0,97 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (139 mg, 1,02 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (4 ml) pod dušikom na 0 °C. Poslije 1 sat, dodat je (2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamid hidroklorid (preparat 1) (276 mg, 1,02 mmol), a zatim diizopropiletilamin (0,18 µl), 1,02 mmol). Poslije još 30 minuta, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 17 sati na sobnoj temperaturi, smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom i podijeljena u etil acetat (50 ml) i vodu (50 ml). Vodeni sloj je zasićen natrij bikarbonatom i ekstrahiran etil acetatom (2 × 20 ml). Kombinirane organske otopine koncentrirane su pod sniženim tlakom, otopljene su u eteru (50 ml), oprane vodom (3 × 20 ml), osušene (Na2SO4) i zgusnute pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 60:40) i dobiven je metil(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-heks-5-enoat (181 mg, 43 %) u vidu bezbojne čvrste materije (jedini diastereoizomer pomoću 1H NMR).
T.t. 131-134 °C.
Rf 0,4 (heksan:etil acetat = 1:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s); 1,22 (3H, t, J= 7 Hz); 1,49 (3H, d, J= 6,5 Hz); 2,31 (1H, dt,14 i 8 Hz); 2,51 (1H, dt, 14 i 6,5 Hz); 2,68 (1H, m); 3,42 (1H, dq, J= 16 i 7 Hz); 3,66 (1H, dq, J= 16 i 7 Hz); 3,69 (3H, s); 4,05 (1H, d, J= 5 Hz); 4,13 (1H, d, J= 9 Hz); 5,04 (1H, d, J= 10 Hz); 5,07 (1H, d, J= 18 Hz); 5,14 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,70 (1H, dddd, J= 6, 7, 10 i 18 Hz); 6,42 (1H, br d); 7,06 (1H, br d); 7,29 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 433 (MH+).
b) Smjesa paladij acetata (12 mg, 0,05 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfina (30 mg, 0,10 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (1 ml) obrađena je zvukom na sobnoj temperaturi tijekom 1 minute sve dok se nije formirala suspenzija kremaste boje. Ova suspenzija dodana je pomoću Pasteur-ove pipete miješanoj otopini metil (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-heks-5-enoata,(415 mg, 0,96 mmol), 3-fluoro-4-fenoksi-bromobenzola (preparat 10) (400 mg, 1,50 mmol) i trietilamina (280 µl, 2,0 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (1 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, a zatim zagrijavana na refluksu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je izručena u etil acetat (70 ml) i oprana sa 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (20 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:etil acetatom) i dobiven je uglavnom (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heks-5-enoat u vidu blijedo žute pjene (359 mg, 69 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena, (5Z) i (4iE), također bili prisutni. Smjesa ova dva alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi c, dolje).
Rf 0,36 (diklorometan:etil acetat = 10:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer),1,01 (9H, s); 1,16 (3H, t, J= 7 Hz); 1,49 (3H, d, J= 6,5 Hz); 2,48 (1H, m); 2,68 (1H, m); 2,80 (1H, m); 3,26 (1H, m); 3,69 (1H, m, i 3H, s, preklapaju se); 4,06 (1H, d, J= 4 Hz); 4,15 (1H, d, J= 9,5 Hz); 5,10 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 6,03 (1H, dt,16 i 8 Hz); 6,36 (1H, d, J= 16 Hz); 6,42 (1H, br d); 6,95 (3H, m); 7,01 (1H, d, J= 8 Hz); 7,09 (3H, m); 7,22 (1H, m); 7,28 (6H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 636 (MNH4+).
c) Otopina metil (2S,3R,5E)-3-({[(1R)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heks-5-enoata (350 mg, 0,566 mmol) u etanolu (15 ml) hidrogeniziran je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (60 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 16 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u cikloheksanu i isparen (2 ×), i dobiven je metil (2R,3S)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanoat (368 g, 105 %) u vidu bezbojne pjene, koja je prenesena u slijedeći korak bez pročišćavanja.
Rf 0,29 (heksan:etil acetat = 2:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,01 (9H, s); 1,19 (3H, t, J= 7 Hz); 1,49 (3H, d, J= 6,5 Hz); 1,61 (3H, m); 1,75 (1H, m); 2,58 (3H, m); 3,41 (1H, dq, J= 10 i 7 Hz); 3,61 (1H, dq, J= 10 i 7 Hz); 3,70 (3H, s); 3,99 (1H, d, J= 5 Hz); 4,15 (1H, d, J= 9 Hz); 5,12 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 6,38 (1H, br d); 6,83 (1H, d, J= 10 Hz); 6,87 (1H, d, J= 12 Hz); 6,93 (4H, m); 7,03 (1H, t, J= 9,5 Hz); 7,20 (1H, m); 7,29 (6H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 638 (MNH4+).
d) Litij hidroksid hidrat (116 mg, 2,83 mmol) dodat je otopini metil (2R,3S)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanoata (368 mg, 0,566 mmol) u metanol:vodi = 10:1 (5 ml), pa je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Otopina je neutralizirana sa 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je podijeljen u etil acetat (20 ml), osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Pročišćavanje fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanoloim = 20:1 do 10:1) dalo je spoj iz naslova (62 mg, 18 %) u vidu bezbojnog stakla, i nekoliko pomiješanih frakcija. Iste su kombinirane i ponovo pročišćene fleš kromatografijom (uz eluiranje etil acetat:heksan:octenom kiselinom = 33:66:1 do 50:50:1)), i dobiven je spoj iz naslova (37 mg, 11 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 185-187 °C.
Rf 0,23 (eter:heksan:octena kiselina = 70:30:1).
δH (400 MHz, CD3OD) (NB nekih kemijskih pomaka ovise o koncentraciji) 1,02 (9H, s); 1,15 (3H, t, J= 7 Hz); 1,44 (3H, d, J= 7 Hz); 1,56 (3H, m); 1,69 (1H, m); 2,54 (2H, m); 2,68 (1H, m); 3,35 (1H, dq, J= 10 i 7 Hz); 3,66 (1H, dq, J= 10 i 7 Hz); 4,31 (1H, s); 5,02 (1H, q, J= 7 Hz); 6,87 (4H, m); 6,96 (1H, d, J= 12 Hz); 7,02 (1H, t, J= 7 Hz); 7,13 (1H, m); 7,19 (2H, t, J= 7 Hz); 7,28 (4H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 607 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 3330; 2980; 1643; 1593; 1508; 1493;1217; 700 cm-1.
Preparat 9
(3-kloro-4-fenil)fenil trifluorometansulfonat
[image]
Trifluorometansulfonski anhidrid (755 µl, 4,45 mmol) dodat je, kap po kap, tijekom 2 minute miješanoj otopini (3-kloro-4-fenil)fenolu (759 mg, 3,71 mmol) (Međunarodni patent WO 97/20815) i bezvodnom piridinu (758 µl, 9,65 mmol) u bezvodnom diklorometanu pod dušikom na 0 °C. Smjesa je miješana 1,5 sat na 0 °C, a zatim 2,5 sata na 20 °C. Smjesa je zatim izručena u smjesu etan/heksana (200 ml, 50:50) i profiltrirana. Filtrat je zgusnut pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:eterom = 20:1), i dobiven je spoj iz naslova u vidu bezbojnog ulja (1062 mg, 85 %) koje je iskristaliziralo pri stajanju na sobnoj temperaturi nekoliko dana.
T.t. 43-44 °C.
Rf 0,27 (heksan).
δH (300 MHz, CDCl3) 7,27 (1H, dd, J= 8 i 2 Hz); 7,29 (7H, br s).
LRMS (EI) m/z = 336 (M+).
Preparat 10
3-fluoro-4-fenoksi-bromobenzol
[image]
Vodena otopina natrij hidroksida (5,5 ml, 1M, 5,5 mmol) dodana je smjesi 4-bromo-2-fluorofenola (0,96 g, 5,0 mmol) i difeniljodonij bromida (1,99 g, 5,5 mmol) u vodi (20 ml), pa je smjesa zagrijavana na refluksu 4 sata. Poslije hlađenja, reakcijska smjesa je razrijeđena eterom i profiltrirana. Organska faza je oprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Zaostalo tamno narančasto ulje pročišćeno je fleš kromatografijom (uz eluiranje heksanom), i dobiven je spoj iz naslova u vidu narančastog ulja (12 g, 90 %).
Rf 0,36 (heksan).
δH (400 MHz, CDCl3) 6,90 (3H, m); 7,06 (1H, m); 7,20 (1H, m); 7,30 (3H, m).
Preparat 11
1-jodo-3-metil-4-fenoksibenzol
[image]
Vodena otopina natrij hidroksida (33 ml, 1M, 33 mmol) dodana je smjesi 4-jodo-2-metilfenola (7,0 g, 29,9 mmol) i difeniljodonij bromida (11,89 g, 32,9 mmol) u vodi (120 ml), pa je smjesa zagrijavana pod refluksom tijekom 4 sata. Poslije hlađenja, reakcijska smjesa je ekstrahirana etil acetatom (4 × 100 ml), kombinirani ekstrakti su oprani zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušeni (MgSO4) i zgusnuti pod sniženim tlakom. Zaostalo tamno narančasto ulje pročišćeno je ponovljenom fleš kromatografijom (uz eluiranje heksanom u prvoj koloni, a zatim pentanom u dugoj), i dobiven je spoj iz naslova u vidu narančastog ulja (7,84 g, 84 %).
Rf 0,78 (heksan).
δH (400 MHz, CDCl3) 2,23 (3H, s); 6,65 (1H, d, J= 9 Hz); 6,94 (2H, m); 7,10 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,47 (1H, d, J= 9 Hz), 7,59 (1H, s).
LRMS (termosprej) m/z = 310 (MH+).
Preparat 12
terc-butil (2R,4R)-3-karboksi-2-propil-heks-5-enoat
[image]
a) n-butillitij (2,2 ml, 2,5 M u heksanima, 5,6 mmol) dodat je, kap po kap, miješanoj otopini diizopropilamina (0,73 ml, 5,6 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (3 ml) pod dušikom na -5 °C. Poslije 1 sata, otopina je ohlađena na -70 °C i dodana je N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) (3 ml). Zatim je dodana, kap po kap, otopina (2R)-2-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]pent-4-enoske kiseline (535 mg, 2,5 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (6 ml), tijekom 15 minuta, održavajući temperaturu na -70 °C. Poslije miješanja tijekom 1 sata, dodat je, kap po kap, 1-jodopropan (860 mg, 4,0 mmol) pa je smjesa miješana na -70 °C tijekom 1 sata, zatim na -40 °C tijekom 2 sata, i na kraju ostavljena da se zagrije na 0 °C. Dodat je metanol (1 ml), pa je smjesa podijeljena u 5 %-tnu vodenu otopinu limunske kiseline (150 ml) i eter (200 ml). Organski sloj je opran 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (75 ml), vodom (3 × 200 ml), osušen je (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom, nakon čega je dobiveno je blijedo žuto ulje. Pročišćavanjem fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetat:octenom kiselinom = 80:20:2) dalo je (2R,3R)- i (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oksokarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksansku kiselinu (472 mg, 74 %), u vidu bezbojnog ulja diastereometrijskog odnosa 97:3.
Rf 0,31 (heksan:etil acetat:sircopetna kiselina = 80:20:2).
δH (400 MHz, CDCl3) (za 2R,3R izomer) 0,92 (3H, t, J= 7,5 Hz); 1,34 (2H, m); 1,45 (9H, s); 1,58 (2H, m); 2,39 (2H, t, J= 7 Hz); 2,60 (1H, dt, J= 6 i 8 Hz); 2,74 (1H, dt, 6 i 7,5 Hz); 5,06 (1H, d, J=10 Hz); 5,10 (1H, d, J=17 Hz); 5,74 (1H, ddt, J=17, 10 i 7,5 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 256 (slabo, M+); 200 (bazni vrh, MH+ - t-Bu).
FTIR νmax (film) 2970; 1730; 1370; 1250; 1160 cm-1.
b) Smjesa (2R,3R)- i (2R,3S)- 3-[(2-metilprop-2-il)oksokarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanske kiseline (97:3 iz a, gore) (3,05 g, 11,9 mmol) otopljena je u bezvodnom tetrahidrofuranu (35 ml) i dodana, kap po kap, tijekom 30 minuta miješanoj otopini litij diizopropilamida (iz n-butillitija) (19,2 ml, 2,5 M u heksanima, 48 mmol) i diizopropilamina (7,0 ml, 50 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (25 ml) na -70 °C. Smjesa je ostavljena da se zagrije na -10 °C, miješana 30 minuta, i zatim ostavljena da se zagrije na 0 °C tijekom 2 sata. Otopina je zatim ohlađena na -70 °C pa je brzo dodat metanol (15 ml) pomoću šprice. Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu pa je podijeljena u 5 %-tnu vodenu otopinu limunske kiseline (150 ml) i etera (200 ml). Organski sloj je opran 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (50 ml), vodom (3 × 200 ml) i zgusnut pod sniženim tlakom, nakon čega je dobiveno je blijedo žuto ulje. Pročišćavanje fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetat:sircetnom kiselinom) dalo je (2R,3R)- i (2R,3S)- 3-[(2-metilprop-2-il)oksokarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksansku kiselinu u vidu bezbojnog ulja diastereometrijskog odnosa 58:42.
Rf 0,31 (heksan:etil acetat:octena kiselina) = 80:20:2).
Određivanje stereokemije dva izomera izvršeno je kako slijedi. Smjesa (2R,3R)- i (2R,3S)- 3-[(2-metilprop-2-il)oksokarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanske kiseline (odnos 1:3) u etanolu je hidrogenirana preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (3 bara), a zatim je obrađena vodik kloridom u suhom diklorometan/dioksanu (4 °C, 4 sata) i dobivena je smjesa (2R,3S)- i (2R,3R)- 2,3-diprop-1-il butandioskih kiselina (odnos 1:3), koje su poznate iz literature ("Bull. Chem.", France, 2189, (1975.)). Ispitivanje protonskog NMR spektra (aceton-d6) dalo je δH 2,70 (2H, m, CHCO2H, veći izomer) i δH 2,55 (2H, m, CHCO2H, manji izomer).
c) Otopina (2R,3R)- i (2R,3S)- 3-[(2-metilprop-2-il)oksokarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanske kiseline (3,04 g, 11,9 mmol) (diastereometrijski odnos 58:42) i cezij bikarbonata (2,30 g, 11,9 mmol) u vodi (35 ml) i acetonitrilu (90 ml) miješana je na 20 °C tijekom 5 minuta. Otopina je zatim isparena pod smanjenim tlakom, a ostatak je otopljen i isparen iz toluola 4 puta. Dobivena smola je osušena pod visokim vakuumom tijekom 30 minuta, a zatim otopljena u bezvodnom N,N'-dimetilacetamidu (50 ml). Dodat je jodometan (3,41 g, 24 mmol) pa je otopina miješana na 20 °C tijekom 17 sati. Otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom i podijeljena u eter (250 ml) i vodu (250 ml). Organski sloj je opran vodom (3 × 200 ml), osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom, nakon čega je dobivena smjesa metil (2R,3S)- i (2R,3R)- 3-[(2-metilprop-2-il)oksikarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanoata u vidu žutog ulja (3,0 g, 94 %). TLC (pentan:eter = 10:1) pokazala je dvije točke produkta sa Rf 0,41 i 0,30.
d) Smjesa (2R,3S)- i (2R,3R)- 3-[(2-metilprop-2-il)oksikarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanoata (iz c, gore), podijeljena je fleš kromatografijom (pentan:eter = 20:1), nakon čega su dobivene dvije frakcije. Prvi eluirani produkt identificiran je kao (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oksikarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanoat (1,78 g, 56 %, Rf 0,41 (pentan:eter = 10:1) u vidu bezbojnog ulja.
δH (400 MHz, CDCl3) 0,87 (3H, t, J= 7 Hz); 1,30 (3H, m); 1,46 (9H, s); 1,56 (1H, m); 2,23 (1H, m); 2,34 (1H, m); 2,54 (1H, dt, 3 i 10 Hz); 2,69 (1H, 4,5 i 10 Hz); 3,66 (3H, s); 5,00 (1H, d, J=10 Hz); 5,04 (1H, d, J=17 Hz); 5,72 (1H, ddt, J=17, 10 i 7 Hz).
Pronađeno: C, 66,64; H, 9,69.
C15H28O4 zahtjeva: C, 66,61; H, 9,77 %.
FTIR νmax (KBr disk) 2970; 1730; 1370; 1150 cm-1.
Drugi eluirani produkt identificiran je kao (2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oksikarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanoat (760 mg, 24 %, Rf 0,30 (pentan:eter = 10:1) u vidu bezbojnog ulja.
δH (400 MHz, CDCl3) 0,90 (3H, t, J= 7 Hz); 1,27 (1H, m); 1,35 (1H, m); 1,45 (9H, s); 1,55 (2H, m); 2,36 (2H, m); 2,58 (1H, dt, J= 5 i 9 Hz); 2,71 (1H, dt, 5 i 9 Hz); 3,66 (3H, s); 5,02 (1H, d, J=10 Hz); 5,08 (1H, d, J=16 Hz); 5,76 (1H, m).
Pronađeno: C, 66,64; H, 9,69.
C15H26O4 zahtjeva: C, 66,70; H, 9,81 %.
FTIR νmax (KBr disk) 2970, 1730, 1370, 1160 cm-1.
e) Smjesa (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oksikarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanoata (1,49 g, 5,51 mmol) i bezvodnog litij jodida (11 g, 82 mmol) u bezvodnom piridinu (50 ml) zagrijavana je na refluksu pod dušikom tijekom 17 sati. Poslije hlađenja, smjesa je izručena u 20 %-tnu vodenu otopinu limunske kiseline (500 ml) i ekstrahirana etil acetatom (250 ml). Organski sloj je opran 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (2 × 150 ml), vodom (3 × 250 ml), osušen je (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran heksanom i profiltriran, pa je filtrat zgusnut pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen ponovljenom fleš kromatografijom (prva kolona je eluirana diklorometan:etil acetat:octenom kiselinom = 80:20:2, a druga sa heksan:etil acetat:octenom kiselinom, gradijentno) i dobivena je (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oksikarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanska kiselina (788 mg, 56 %) u vidu bezbojnog ulja.
Rf 0,3 (heksan:etil acetat:octena kiselina = 80:20:2).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,91 (3H, t, J= 7 Hz); 1,35 (3H, m); 1,47 (9H, s); 1,62 (1H, m); 2,26 (1H, dt, J=10 i 7,5 Hz); 2,38 (1H, dt, J= 7,5 i 10 Hz); 2,58 (1H, dt, J= 3 i 10 Hz); 2,70 (1H, dt, 5 i 9 Hz); 5,04 (1H, d, J=10 Hz); 5,08 (1H, d, J=18 Hz); 5,76 (1H, ddt, J= 18, 10 i 7,5 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 257 (slabo, MH+).
Pronađeno: C, 65,30; H, 9,44.
C14H24O4 zahtjeva: C, 65,60; H, 9,44 %.
Preparat 13
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-(2S)-propilheksanoat
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 2, (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oksikarbonil]-2-(3-propen-1-il)heksanska kiselina (380 mg, 1,48 mmol) dovedena je u reakciju sa (2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamid hidrokloridom (preparat 1) (441 mg, 1,62 mmol) tijekom 1 sata na 4 °C, i zatim tijekom 72 sata na 20 °C. Smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom i podijeljena u etil acetat (100 ml) i vodu (100 ml). Vodeni sloj je zasićen natrij bikarbonatom i ekstrahiran etil acetatom (2 × 100 ml). Kombinirane organske otopine zgusnute su pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u eteru (500 ml)m, opran vodom (3 × 200 ml), osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran pentanom i osušen, nakon čega je dobiven je terc-butil (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-(1-propil)heks-5-enoat (579 mg, 80 %), u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 180-183 °C.
Rf 0,51 (heksan:izopropanol = 90:10).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,84 (3H, t, J= 7,5 Hz); 1,02 (9H, s); 1,22-1,50 (4H, m); 1,45 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 2,08 (1H, m); 2,22 (1H, m); 2,34 (1H, dt, J= 4 i 10 Hz); 2,52 (1H, dt, J= 3 i 10 Hz); 4,18 (1H, d, J= 9 Hz); 4,72 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,85 (1H, d, J=16,5 Hz); 5,09 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,53 (1H, ddt, J= 9,5, 16,5 i 7 Hz); 6,03 (1H, br d); 6,24 (1H, br d); 7,26 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 473 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 3320; 2970; 2930; 1725; 1640; 1540; 1370; 1150; 700 cm-1.
Pronađeno: C, 71,09; H, 9,46; N, 6,10.
C28H44N2O4 zahtjeva: C, 71,15; H, 9,38; N, 5,93 %.
b) Prema postupku izrade preparata 3, terc-butil (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-(1-propil)heks-5-enoat (543 mg, 1,15 mmol) doveden je u reakciju sa 3-metil-4-fenilbromobenzenom (356 mg, 1,44 mmol) uz katalizaciju paladijem u smjesi bezvodnog acetonitrila i dimetilformamida (2:5, 7 ml) na 90 °C tijekom 17 sati. Smjesa je zatim zgusnuta pod sniženim tlakom, izručena u etil acetat (100 ml), oprana vodom (2 × 100 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom) i dobiven je uglavnom terc-butil (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({{(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil) heks-5-enoat kao bezbojna smola (460 mg, 63 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena, (5Z) i (4iE), također bila prisutna. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi c, dolje).
Rf 0,46 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer) 0,87 (3H, t, J= 7 Hz); 1,03 (9H, s); 1,32 (2H, m); 1,46 (9H, s, 3H, d, J= 7 Hz, i 2H, m, preklapaju se); 2,22 (3H, s); 2,34 (1H, m); 2,48 (2H, m); 2,60 (1H, m); 4,19 (1H, d, J= 9 Hz); 4,93 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,85 (1H, br d); 6,05 (1H, dt, J=14 i 7 Hz); 6,35 (1H, d, J=14 Hz); 6,27 (1H, br d); 7,20 (11H, kompleks); 7,37 (2H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 639 (MH+).
c) terc-butil (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)heks-5-enoat (437 mg, 0,68 mmol) u etanolu (50 ml) hidrogeniran je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (50 mg) na 3 bara pri 20 °C tijekom 17 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Fleš kromatografija (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom) dala je (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)heksanoat (395 g, 62 %), u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,38 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,85 (3H, t, J= 7 Hz); 1,03 (9H, s); 1,26 (4H, m); 1,37 (9H, s); 1,48 (4H, m, i 3H, d, J= 7 Hz, preklapaju se); 2,20 (3H, s); 2,29 (1H, m); 2,48 (4H, m); 4,24 (1H, d, J= 9 Hz); 5,10 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,02 (1H, br d); 6,29 (1H, br d); 6,94 (1H, d, J= 8 Hz); 6,98 (1H, s); 7,09 (1H, d, J= 8 Hz); 7,24 (7H, kompleks); 7,32 (1H, d, J= 7 Hz); 7,39 (2H, t, J= 7 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 641 (MH+).
Pronađeno: C, 76,71; H, 8,97; N, 4,35.
C41H56N2O4 zahtjeva: C, 76,84; H, 8,81; N, 4,37 %.
Preparat 14
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamid
[image]
a) Smjesa izopropil (2S,3R)- i (2S,3S)- 2-hidroksi-3-(2-propiloksikarbonil)-5-heksenoata (6,28 g, 24,3 mmol) (izomerijski odnos = 14:1) (preparat 7, korak a) i kalij hidroksid (4,09 g, 72,9 mmol) u dioksan:vodi (50 ml, 5:2) zagrijavana je pod dušikom na 90 °C tijekom 18 sati. Smjesa je ohlađena, razrijeđena vodom (200 ml) i propuštena kroz iono-izmjenjivačku kolonu (Dowex 50X8, 300 g) uz eluiranje vodom, sve dok nije prestalo eluiranje diacida. Eluant je zgusnut pod sniženim tlakom, otopljen i isparen uz etanola 2 puta, iz etera 2 puta, i osušen u vakuumu, nakon čega je dobivena (2S,3R)-2-hidroksi-3-(prop-3-en-1-il)butandioska kiselina (voskasta žuta čvrsta materija, 4,85 g, >100 %, sa sadržajem etanola i etera), kao glavna komponenta smjese izomera 8:1, koja je upotrijebljena direktno u slijedećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
δH (300 MHz, CDCl3) 2,47 (1H, dt, J= 7,5 i 15,5 Hz); 2,60 (1H, m); 3,00 (1H, dt, J= 4 i 6 Hz); 4,26 (1H, d, J= 4 Hz); 5,09 (1H, d, J=10 Hz); 5,15 (1H, d, J=18 Hz); 5,83 (1H, m).
b) Sirovi diacid iz a, gore, otopljen je u smjesi dimetilformamida (35 ml) i 2,2-dimetoksipropana (133 ml) na sobnoj temperaturi, i dodan je hidrat p-toluolsulfonske kiseline (231 mg). Smjesa je zagrijavana na 30 °C tijekom 2,5 dana. Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom, i dobiveno je 7,5 g ulja koje je sadržavalo (4S)-4-[(1R)-1-karboksi-but-3-enil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-5-on, kao glavnu komponentu, zajedno sa dimetilformamidom i p-toluolsulfonskom kiselinom.
δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (3H, s); 1,60 (3H, s); 2,47 (1H, dt, J= 7,5 i 15,5 Hz); 2,71 (1H, dt, J= 7,5 i 15,5 Hz); 3,00 (1H, m); 4,30 (1H, d, J= 4 Hz); 5,12 (1H, d, J=10 Hz); 5,16 (1H, d, J=16 Hz); 5,80 (1H, m).
c) Dio sirovog (4S)-4-[(1R)-1-karboksi-but-3-enil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-5-ona iz b, gore, (izračunatog iz NMR tako da sadrži 1,54 g, 7,19 mmol), i 1-hidroksi-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazola (1,09 g, 7,55 mmol) u bezvodnom diklorometanu (30 ml) pomiješani su i ohlađeni na 0 °C pod dušikom. Dodat je N-(dimetilpropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid (1,60 g, 8,27 mmol), pa je smjesa miješana 1,5 sat na 0 °C. Zatim je dodat (2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamid hidroklorid (preparat 1) (2,15 g, 7,55 mmol), i zatim diizopropiletilamin (1,37 ml,7,55 mmol). Poslije 45 minuta, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 3 sata na toj temperaturi, smjesa je podijeljena u etil acetat (200 ml) i pH 7 vodeni fosfatni pufer (100 ml). Organski sloj je opran natrij bikarbonatom, sa soli, osušen (Na2SO4), i zgusnut pod sniženim tlakom. Dobivena pjena je izkristalizirala po dodatku etera, i bijela čvrsta materija (1,89 g) je odfiltrirana. Rekristalizacija iz etil acetat:heksana dala je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamid, u vidu bijele čvrste materije (1,30 g, 42 %, kao jedini diastereomer).
T.t. 178-180 °C.
Rf 0,25 (diklorometan:eter = 90:10).
δH (300 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,48 (3H, d, J= 7 Hz); 1,51 (3H, s); 1,56 (3H, s); 2,47 (1H, dt,15 i 7,5 Hz); 2,58 (1H, dt, 15 i 7,5 Hz); 2,70 (1H, dt, J= 11 i 5 Hz); 4,15 (1H, d, J= 9 Hz); 4,50 (1H, d, J= 5 Hz); 4,99 (1H, d, J=10 Hz); 5,08 (2H, m); 5,67 (1H, m,); 5,67 (1H, br d); 6,45 (1H, br d); 7,27 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 431 (MH+).
Preparat 15
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-fluoro-4-fenoksi)fenil]pentanamid
[image]
a) Smjesa paladij acetata (17 mg, 0,075 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfina (46 mg, 0,15 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (2 ml) obrađena je ultrazvukom na sobnoj temperaturi tijekom 1 minute, sve do formiranja suspenzije kremaste boje. Ova suspenzija je dodana Pasteur-ovom pipetom miješanoj otopini (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamida (640 mg, 1,5 mmol), 1-bromo-3-fluoro-4-fenoksibenzola (preparat 10) (587 mg, 2,26 mmol) i N-etilmorfolina (348 µl, 3,0 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (2,5 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, a zatim zagrijavana na refluksu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je izručena u etil acetat (100 ml) i oprana sa 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (30 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 ml), osušena (Na2SO4), i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:eterom) i dobiven je uglavnom (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoksifenil)pent-4-enamid, u vidu blijedo žute pjene (210 mg, 22 %). 1H sugerira da su izomeri alkena također bili prisutni. Smjesa alkena je prenesena u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,36 (diklorometan.eter = 10:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer) 1,00 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 1,53 (3H, s); 1,58 (3H, s); 2,65 (1H, m); 2,77 (2H, m); 4,18 (1H, d, J= 9 Hz); 4,56 (1H, d, J= 5 Hz); 5,03 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,88 (1H, br d); 6,01 (1H, dt,16 i 7 Hz); 6,43 (1H, d, J=16 Hz); 6,58 (1H, br d); 6,94 (4H, m); 7,08 (2H, m); 7,20 (2H, m); 7,24 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 618 (MH+); 542 (M+ - (CH3)2CO2).
b) Otopina (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoksifenil)pent-4-enamida (210 mg, 0,34 mmol) u etanol:etil acetatu = 5:1 (10 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (20 mg), pri 3 bara na 20 °C tijekom 3 sata. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom, i dobiven je (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoksifenil)pentanamid (103 mg, 49 %) u vidu bezbojne čvrste materije, koja je korištena u primjeru 9 bez pročišćavanja.
Rf 0,71 (diklorometan:metanol = 90:10).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 1,52 (3H, s); 1,57 (3H, s, i 2H, m, preklapaju se); 1,85 (2H, m); 2,58 (3H, m); 4,16 (1H, d, J=10 Hz); 4,45 (1H, d, J= 8 Hz); 5,06 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,92 (1H, br d); 6,55 (1H, br d,); 6,84 (1H, d, J= 8 Hz); 6,94 (3H, m); 7,06 (1H, t, J= 7 Hz); 7,26 (8H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 619 (MH+).
Preparat 16
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 15a, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamid (preparat 14) (860 mg, 2,0 mmol) doveden je u reakciju sa 1-bromo-3-metil-4-fenilbenzenom (740 mg, 3,0 mmol) uz katalizaciju paladijem na refluksu u acetonitrilu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je podijeljena u etil acetat (3 × 50 ml) i zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata (50 ml). Kombinirane organske otopine su osušene (Na2SO4) i zgusnute pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:metanolom = 97,5:2,5) i dobiven je uglavnom (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamid, u vidu smeđe pjene (480 mg, 40 %). 1H NMR sugerira da su izomeri alkena također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,59 (diklorometan:metanol = 95:5).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer) 1,03 (9H, s); 1,48 (3H, d, J= 7 Hz); 1,54 (3H, s); 1,59 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,71 (1H, dt, J= 15 i 7,5 Hz); 2,77 (1H, q, J= 6 Hz); 2,85 (1H, dt, J=15 i 7,5 Hz); 4,18 (1H, d, J=9Hz); 4,58 (1H,d, J= 5Hz); 5,03 (1H,pentet, J=7 Hz); 5,87 (1H, br d); 6,13 (1H, dt, 16 i 7 Hz); 6,52 (1H, d, J=16 Hz); 6,58 (1H, br d); 7,23 (10H, kompleks); 7,38 (3H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 521 (M+ - (CH3)2CO2).
b) Otopina (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamida (480 mg, 0,80 mmol) u etanolu (20 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (48 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 4 sata. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom, i dobiven je (2R)-2-[(4'S)-2,2-dimetil-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]penatanamid (440 mg, 92 %) u vidu čvrste materije kremaste boje, koja je upotrijebljena u primjeru 10 bez pročišćavanja.
Rf 0,53 (diklorometan:metanol = 95:5).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 1,53 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,64 (2H m); 1,87 (2H, m); 2,46 (3H, m); 4,20 (1H, d, J=10 Hz); 4,47 (1H, d, J= 5 Hz); 5,07 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,99 (1H, br d); 6,55 (1H, br d,); 7,00 (1H, d, J= 8 Hz); 7,04 (1H, s); 7,13 (1H, d, J= 8 Hz); 7,29 (5H, kompleks); 7,40 (2H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 600 (MH+); 523 (bazni vrh, M+ - (CH3)2CO2).
Primjer 37 / Preparat 17
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]heksanska kiselina
[image]
Postupci za izradu preparata 3 upotrijebljeni su za korak a (koristeći 1-bromo-3-fluoro-4-fenilbenzol umjesto 1-bromo-metil-4-fenilbenzola) i za b za dobivanje:
terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]heks-5-enoat u vidu bezbojne smole (997 mg, 83 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena, (5Z) i (4E), također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak.
Rf 0,23 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer) 0,96 (9H, s); 1,39 (9H, s); 1,47 (3H, d, J= 6,5 Hz); 2,28 (1H, dt, J= 14 i 7 Hz); 2,37 (1H, dd, J= 4 i 15 Hz); 2,44 (1H, m); 2,62 (1H, dd, J= 8 i 15 Hz); 2,73 (1H, m); 4,16 (1H, d, J= 9 Hz); 5,03 (1H, pentet, J= 6,5 Hz); 5,88 (1H, br d); 6,06 (1H, dt, J= 7,5 i 15 Hz); 6,33 (1H, d, J=15 Hz); 6,48 (1H, br d); 7,06 (2H, m); 7,19 (5H, m); 7,30 (2H, m); 7,39 (2H, t, J= 8 Hz); 7,48 (2H, d, J= 8 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 602 (MH+);
i
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]heksanoat (702 mg, 72 %), u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,28 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s); 1,37 (9H, s); 1,46 (3H, d, J= 7 Hz); 1,50 (3H, m); 1,61 (1H, m); 2,28 (1H, m); 2,55 (4H, m); 4,16 (1H, d, J= 9 Hz); 5,06 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,90 (1H, br d); 6,42 (1H, br d); 6,89 (2H, m); 7,22 (7H, kompleks); 7,40 (2H, t, J= 7 Hz); 7,48 (2H, d, J= 7 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 603 (MH+).
Pronađeno: C, 73,73; H, 7,86; N, 4,65.
C37H47FN2O4 zahtjeva: C, 73,66; H, 7,88; N, 4,64 %.
c) Prema postupcima za izradu preparata 1, terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]heksanoat (650 mg, 1,08 mmol) obrađen je trifluorooctenom kiselinom na 20 °C tijekom 4 sata i dobiven je spoj iz naslova (470 mg, 80 %).
T.t. 165-169 °C (poslije trituracije diizopropileterom).
Rf 0,38 (eter:heksan:siretna kiselina = 70:30:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (9H, s); 1,43 (3H, d, J= 7 Hz); 1,42 (4H, m); 2,20 (1H, dd, J= 3 i 15 Hz); 2,44 (3H, m); 2,79 (1H, m); 4,27 (1H, d, J=10 Hz); 4,89 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,97 (2H, m); 7,16 (5H, kompleks); 7,32 (2H, m); 7,45 (4H, m); 7,65 (1H, br d); 8,27 (1H, br d); 11,97 (1H, br s).
Pronađeno: C, 72,50; H, 7,19; N, 5,12.
C33H39FN2O4 zahtjeva: C, 72,52; H, 7,24; N, 5,09 %.
FTIR νmax (KBr disk) 3300; 3070; 3030; 2965; 1710; 1633; 1543; 764; 700 cm-1.
Preparat 18
metil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-(2S)-etoksi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanoat
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 15a, metil (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-heks-5-enoat (415 mg, 0,96 mmol) (preparat 8a) (396 mg, 0,92 mmol), doveden je u reakciju sa 1-bromo-3-metil-4-fenilbenzenom (340 mg, 1,37 mmol) uz katalizaciju paladijem na refluksu u acetonitrilu tijekom16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je izručena u etil acetat (70 ml) i oprana sa 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (20 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je bio pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom) i dobiven je uglavnom metil (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-((1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heks-5-enoat u vidu blijedo žute pjene (415 mg, 75 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena, (5Z) i (4E), također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,51 (heksan:etil acetat = 1:1).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (5E) izomer) 1,02 (9H, s); 1,26 (3H, t, J= 7 Hz); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 2,24 (3H, s); 2,55 (1H, m); 2,73 (1H, m); 2,82 (1H, m); 3,45 (1H, pentet, J= 7 Hz); 3,69 (1H, m, i 3H, s, preklapaju se); 4,11 (1H, d, J= 4 Hz); 4,14 (1H, d, J=10 Hz); 5,12 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,14 (1H, dt, 16 i 8 Hz); 6,46 (1H, d, J=16 Hz); 6,50 (1H, br d); 7,24 (11H, kompleks); 7,40 (3H, m).
b) Otopina metil(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heks-5-enoata (415 mg, 0,70 mmol) u etanolu (20 ml) hidrogeniran je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (40 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 2 sata. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u cikloheksanu i isparen (2 ×), nakon čega je dobiven metil (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-2-etoksi-6-(3-fluoro-4-fenoksifenil)heksanoat (384 g, 91 %) u vidu bezbojne pjene, koja je korištena u primjeru 12 bez pročišćavanja.
Rf 0,48 (heksan:etil acetat = 1:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,01 (9H, s); 1,14 (3H, t, J= 7 Hz); 1,49 (3H, d, J= 7 Hz); 1,65 (3H, m); 1,80 (1H, m); 2,24 (3H, s); 2,60 (3H, m); 3,40 (1H, dt, J=16 i 8 Hz); 3,62 (1H, m); 3,70 (3H, s); 4,01 (1H, d, J= 5 Hz); 4,15 (1H, d, J= 9 Hz); 5,13 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,41 (1H, br d); 6,92 (1H, d, J= 9 Hz); 7,00 (1H, d, J= 7 Hz); 7,03 (1H, s); 7,11 (1H, d, J= 7 Hz); 7,29 (7H, kompleks); 7,40 (3H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 602 (MH+).
Preparat 19A
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino)karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat
[image]
a) N-(dimetilpropil)-N'-etilkarbodiimid (2,298 g, 12 mmol) dodat je miješanoj smjesi (2R)-2-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]pent-4-enoinske kiseline (2,13 g, 10 mmol), L-terc-leucin benzil estera (2,834 g, 11 mmol) (N. Moss i suradnici: "J. Med. Chem.", 39, 2178, (1996.)), N-metilmorfolina (2,40 ml, 22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1,836 g, 12 mmol) u bezvodnom diklorometanu (50 ml) pod dušikom na 0 °C. Smjesa je ostavljena da se lagano zagrije na sobnu temperaturu u rashladnoj kupki. Poslije 20 sati, smjesa je izručena u etil acetat (250 ml) i oprana 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (2 × 100 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 70 ml), i sa soli (70 ml), te osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Zaostalo ulje je iskristaliziralo poslije dodatka pentana. Čvrsta materija je odfiltrirana i osušena, nakon čega je dobiven terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(beziloksikarbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoat (4,068 g, 97 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 55-57 °C.
Rf 0,37 (heksan:etil acetat = 10:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 0,95 (9H, s); 1,42 (9H, s); 2,15 (1H, dt, 16 i 6,5 Hz); 2,39 (2H, m); 2,59 (1H, d, J=10 Hz); 2,68 (2H, m); 4,50 (1H, d, J=10 Hz); 5,00 (1H, d, J=10 Hz); 5,04 (1H, d, J=17 Hz); 5,13 (1H, d, J=12 Hz); 5,19 (1H, d, J=12 Hz); 5,71 (1H, m); 6,35 (1H, br d); 7,34 (5H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 418 (MH+).
b) Postupkom za izradu preparata 3a, terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benziloksikarbonil)propil]amino} karbonil)heks-5-enoat (2,085 g, 5,0 mmol) doveden je u reakciju sa 3-metil-4-fenilbromobenzenom (1,855 g, 7,5 mmol) uz katalizaciju paladijem, uz korištenje N-etilmorfolina kao baze na refluksu, u acetonirtilu tijekom 16,5 sati. Slijedila je obrada kao ranije, a zatim pročišćavanje ponovljenom fleš kromatografijom (prva kolona heksan:eter = 4:1; druga kolona toluol:eter = 20:1), i dobiven je uglavnom (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benziloksikarbonil)propil]amino)karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heks-5-enoat u vidu blijedo žute smole (2,205 g, 75 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena, (5Z) i (4E), također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi c, dolje).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (9H, s); 1,42 (9H, s); 2,26 (3H, s); 2,35 (1H, m); 2,45 (1H, dd, 3 i 17 Hz); 2,54 (1H, dt, J= 15 i 6,5); 2,69 (1H, dd, J= 9 i 17 Hz); 2,77 (1H, m); 4,52 (1H, d, J=10 Hz); 4,97 (1H, d, J=12 Hz); 5,06 (1H, d, J=12 Hz); 6,16 (1H, dt, J=18 i 7 Hz); 6,42 (2H, m); 7,29 (13H, kompleks).
c) Otopina terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-1-(benziloksikarbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil) fenil]heks-5-enoata (2,205 g, 3,78 mmol) u etanol:vodi = 10:1 (44 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku pri 3 bara na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo, uz dobro pranje etanolom. Filtrat je zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u toluolu i isparen (3 ×), otopljen u eteru i isparen (2 ×), i na kraju otopljen u eteru i istaložen kao ulje poslije dodatka heksana. Uklanjanjem otapala pod sniženim tlakom dalo je terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-1-dimetil-1-(karboksi)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (1,817 g, 97 %) u vidu bezbojne pjene.
T.t. 51-56 °C.
Rf 0,38 (heksan:eter:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,94 (9H, s); 1,37 (9H, s, i 1H, m, preklapaju se); 1,50 (3H, m); 2,17 (3H, s); 2,23 (1H, m,); 2,39 (1H, dd, J=10 i 15 Hz); 2,53 (2H, m); 2,86 (1H, m); 4,10 (1H, d, J=10 Hz); 7,05 (3H, m); 7,29 (3H, m); 7,40 (2H, t, J= 8 Hz); 7,90 (1H, br d).
LRMS (termosprej) m/z = 513 (MNH4+).
d) 7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat (522 mg, 1,0 mmol) dodat je miješanoj otopini terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(karboksi)propil]amino)karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil] heksoata (496 mg, 1,0 mmol), ((1S)-2-metoksi-1-feniletilamina (151 mg, 1,0 mmol) ("J. Amer. Chem. Soc.", 117, 10885, (1995.)) i kolidina (267 µl, 2,0 mmol) u bezvodnom diklorometanu (5 ml) pod dušikom na 0 °C. Poslije 1 sata, otopina je miješana još 2,75 sata na 20 °C. Smjesa je izručena u etil acetat (70 ml) i oprana redom, 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline ( 2 × 50 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 50 ml), i sa soli (50 ml). Organska otopina je osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 3:1) i dobiven je terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil]propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (537 mg, 85 %) u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,16 (heksan.etil acetat = 4:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,40 (9H, s, i 1H, m, preklapaju se); 1,55 (2H, m); 1,68 (1H, m); 2,23 (3H, s); 2,32 (1H, m); 2,55 (4H, m); 3,33 (3H, s); 3,62 (2H, d, J= 5 Hz); 4,28 (1H, d, J= 9 Hz); 5,12 (1H, dt, J= 8 i 5 Hz); 6,35 (1H, br d); 6,44 (1H, br d); 6,96 (1H, d, J= 8 Hz); 7,00 (1H, s); 7,10 (1H, d, J= 8 Hz); 7,26 (8H, kompleks); 7,39 (2H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 630 (MH+).
FTIR νmax (KBr disk) 3320; 2930; 1729; 1643; 1543; 1370; 1157; i 700 cm-1.
Preparat 19B
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat
[image]
a) Alternativna sinteza 3-metil-4-fenilbromobenzola izvršena je kako slijedi:
Smjesa 5-bromo-2-jodo-toluola (5,01 g, 16,9 mmol), fenilborne kiseline (2,26 g, 18,5 mmol), paladij acetata (190 mg, 0,85 mmol), trifenilfosfina (440 mg, 1,68 mmol) i 2M vodene otopine natrij karbonata (25 ml) u acetonu (60 ml) je degazirana i zagrijavana na refluksu pod dušikom 18 sati. Smjesa je ohlađena i podijeljena u eter (200 ml) i vodu (100 ml). Organski sloj je opran sa soli (100 ml), osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom i dobiveno je žuto ulje. Pročišćavanjem fleš kromatografijom (uz eluiranje heksanom) dalo je 3-metil-4-fenilbromo benzol (3,298 g, 79 %).
b) Otopina 3-metil-4-fenilbromobenzola (12,36 g, 50,0 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (30 ml) dodana je, kap po kap, na refluksu, suspenziji magnezijeve strugotine (1,33 g, 50 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (23 ml) sa sadržajem kristala joda pod dušikom uz mehaničko miješanje. Po završetku dodavanja, smjesa je razrijeđena bezvodnim tetrahidrofuranom (55 ml) i zagrijavanje je nastavljeno još 1 sat. Otopina arilmagnezij bromida ostavljena je da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim je dodana, kap po kap, špricom, otopini glutinskog anhidrida (6,27 g, 55 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (125 ml) pod dušikom na -40 °C. Poslije 90 minuta na -40 °C, smjesa je ostavljena da se zagrije na 0 °C, pa je dodana klorovodnična kiselina (1M, 250 ml). Zatim je ekstrahirana eterom (500 ml), oprana sa soli (200 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanolom = 95:5) i dobivena je 5-(3-metil-4-fenil)fenil-5-oksopentanska kiselina u vidu svjetlo smeđeg ulja (8,6 g, 60 %), koje je zatim izkristaliziralo.
T.t. 91-94 °C.
Rf 0,26 (diklorometan:metanol = 95.5).
δH (400 MHz, CDCl3) 2,11 (2H, pentet, J= 7 Hz); 2,33 (3H, s); 2,50 (2H, t, J= 7 Hz); 3,11 (2H, t, J= 7 Hz); 7,31 (3H, m); 7,42 (3H, m); 7,84 (1H, d, J= 8 Hz); 7,90 (1H, s).
LRMS (termosprej) 283 (MH+).
Pronađeno: C, 76,49; H, 6,48.
C18H18O3 zahtjeva: C, 76,57; H, 6,43 %.
c) Trietilsilan (1,4 ml, 8,75 mmol) dodat je, kap po kap, tijekom 2 minute miješanoj otopini 5-(3-metil-4-fenil)fenil-5-oksopentanske kiseline (1,0 g, 3,5 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (5 ml) pod dušikom na 0 °C. Smjesa je zatim ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je tijekom 2 sata. Smjesa je zatim izručena u vodu (20 ml) i ekstrahirana diklorometanom (3 × 15 ml). Kombinirane organske otopine oprane su sa soli, osušene (MgSO4) i zgusnute pod sniženim tlakom. Smjesa je pročišćena fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanolom = 95:5) i dobivena je 3:1 smjesa [5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanske kiseline i trietilsilanola (1,1 g). Ovaj materijal je zatim otopljen u heksanu (5 ml) i dodan je natrij vodik karbonat (290 mg, 3,5 mmol). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, i zatim zgusnuta pod sniženim tlakom. Čvrsti ostatak je trituriran etil acetatom i profiltriran, nakon čega je dobiven je natrij [5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoat (820 mg, 80 %). Obrada ovog materijala klorovodičnom kiselinom i ekstrahiranjem iz otapala dala je slobodnu kiselinu kao viskoznu, bezbojnu smolu.
δH (400 MHz, CDCl3) 1,74 (4H, m); 2,27 (3H, s); 2,43 (2H, m); 2,65 (2H, m); 7,06 (1H, d, J= 8 Hz); 7,11 (1H, s); 7,16 (1H, d, J= 8 Hz); 7,33 (3H, m); 7,42 (2H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 286 (MNH4+).
Pronađeno: C, 80,40; H, 7,59.
C18H20O2 zahtjeva: C, 80,56; H, 7,51 %.
d) Oksalil klorid (3,1 ml, 35,5 mmol) dodat je, kap po kap, u miješanu otopinu [5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanske kiseline (6,80 g, 25,3 mmol) u bezvodnom diklorometanu (60 ml) pod dušikom na -10 °C. Dodat je dimetilformamid (2 kapi), a poslije 10 minuta smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 5 sati, otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom, pa je ostatak otopljen u bezvodnom toluolu i zgusnut pod sniženim tlakom (2 ×). Ostatak je otopljen u heksanu (150 ml), ostavljen da stoji 17 sati, i zatim je profiltriran kroz Arbocel filtersko pomagalo, uz pranje filtrata sa još heksana. Filtrat je zatim zgusnut pod sniženim tlakom i dobiven je 5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoil klorid (7,1 g, 97 %).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,77 (4H, m); 2,26 (3H, s); 2,63 (2H, t, J= 6,5 Hz); 2,95 (2H, t, J= 6,5 Hz); 7,06 (1H, d, J= 8 Hz); 7,10 (1H, s); 7,36 (5H, m).
Otopina n-butillitija (9,92 ml, 2,5 M u heksanima, 24,8 mmol) dodata je, kap po kap, tijekom 15 minuta otopini 4-(S)-benziloksazolidin-2-ona (4,39 g, 24,8 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (70 ml) pod dušikom na -70 °C. Smjesa je ostavljena da se zagrije na -50 °C tijekom 30 minuta, a zatim je ponovo ohlađena na -70 °C. Otopina [5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoil klorida (7,1 g, 24,8 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (10 ml) dodana je, kap po kap, tijekom 15 minuta. Poslije 1 sata, smjesa je ostavljena da se zagrije na 0 °C, poslije čega je brzo dodana 20 %-tna vodena otopina amonij klorida (75 ml). Poslije miješanja od 15 minuta, smjesa je ekstrahirana etil acetatom (150 ml), pa je organska faza oprana vodom (3 × 250 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje pentan:etil acetatom = 20:1 do 2:1) i dobiven je 4-(S)-benzil-3-{[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoil}oksazolidin-2-on (9,66 g, 91 %) u vidu bezbojnog ulja.
Rf 0,4 (pentan:etil acetat = 3:1)
δH (300 MHz, CDCl3) 1,79 (4H, m); 2,28 (3H, s); 2,70 (2H, m); 2,79 (1H, dd, J=10 i 13 Hz); 3,01 (2H, m); 3,32 (1H, dd, J= 3 i 13 Hz); 4,19 (2H, m); 4,70 (1H, m); 7,06-7,43 (13H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 445 (MNH4+).
FTIR (KBr disk) 2930; 1784; 1700; 1387; 1350; 1211; 702 cm-1.
Pronađeno: C, 75,43; H, 6,65; N, 3,08.
C28H29NO3 • 0,3 CH2Cl2 zahtjeva: C, 75,03; H, 6,59; N, 3,09 %.
e) Otopina natrij heksametildisilazida (31,3 ml, 1M u tetrahidrofuranu, 31,3 mmol) dodana je, kap po kap, tijekom 30 minuta miješanoj otopini 4-(S)-benzil-3-{[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoil}oksazolidin-2-ona (13,39 g, 31,3 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml) na -75 °C. Poslije 1 sata, dodana je, kap po kap, otopina terc-butil bromoacetata (4,95 ml, 33,5 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (10 ml) tijekom 20 minuta, održavajući temperaturu ispod -70 °C. Smjesa je miješana na toj temperaturi 2 sata, a zatim ostavljena da se zagrije na -50 °C, kada je dodana 20 %-tna otopina amonij klorida (150 ml) uz brzo miješanje. Smjesa je ostavljena da se zagrije na 10 °C, nakon čega je izručena u smjesu etil acetata (400 ml) i vode (200 ml). Organska faza je uklonjena, oprana vodom (3 × 250 ml), osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje pentan:eterom = 20:1 do1:1) i dobiven je terc-butil (3R)-3-[(4-(S)-4-bentil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il]-6-(3-metil-4-fenil)fenil)heksanoat u vidu bezbojnog ulja (10,4 g, 61 %).
Rf 0,6 (pentan:eter = 1:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 1,45 (9H, s); 1,58 (1H, m); 1,74 (3H, m); 2,27 (3H, s); 2,51 (1H, dd, J= 5 i 18 Hz); 2,65 (2H, m); 2,80 (2H, m); 3,38 (1H, dd, J= 3 i 15 Hz); 4,16 (2H, d, J= 5 Hz); 4,25 (1H, m); 4,68 (1H, m); 7,04 (1H, d, J= 8 Hz); 7,08 (1H, s); 7,14 (1H, d, J= 8 Hz); 7,35 (10H, kompleks).
LRMS (termosprej) = m/z =542 (MH+), 560 (MNH4+).
Pronađeno: C, 74,55; H, 7,40; N, 2,44.
C34H39NO5 • 0,2 EtOAc zahtjeva: C, 74,60; H, 7,40; N, 2,47 %.
FTIR νmax (KBr disk) 2980; 2930; 1780; 1725; 1700; 1388; 1350; 1157; 768; 702 cm-1.
f) 30 %-tna vodena otopina vodik peroksida (12,75 ml, 114 mmol) dodna je, kap po kap, otopini terc-butil (3R)-3-[(4-(S)-4-benzil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)karbonil]-6-(3-metil-4-fenil)fenil)heksanoata (10,3 g, 19,0 mmol) u tetrahidrofuran:vodi (3:1, 400 ml) na 0 °C. Zatim je dodat litij hidroksid monohidrat (1,395 g, 38 mmol) odjednom. Smjesa je miješana 2 sata na 0 °C i 1 sat na 20 °C. Reakcijska smjesa je ponovo ohlađena na 0 °C pa je dodana, kap po kap, tijekom 15 minuta, otopina natrij sulfita (15,56 g, 123,5 mmol) u vodi (80 ml). Smjesa je jako miješana na 0 °C tijekom 2,5 sata, a zatim je dodana 2M klorovodična kiselina (oko 8 ml) radi podešavanja pH na 6. Smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom na pola volumena, zakiseljena do pH 2 dodatkom 2M klorovodične kiseline i ekstrahirana diklorometanom (400 ml, 2 × 200 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4), zgusnuti pod sniženim tlakom, pa je ostatak pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje pentan:eterom = 15:1 do 1:4) i dobiven je terc-butil (3R)-3-(karboksi)-6-(3-metil-4-fenil)fenil)heksanoat (7,05 g, 97 %) u vidu bezbojnog ulja.
Rf 0,5 (pentan:eter:octena kiselina = 30:70:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 1,45 (9H, s); 1,63 (1H, m); 1,77 (4H, m); 2,26 (3H, m); 2,42 (dd, J= 5 i 17 Hz); 2,65 (3H, m); 2,87 (1H, m); 7,06 (2H, m); 7,15 (1H, d, J= 8 Hz); 7,34 (5H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 400 (MNH4+).
[α]D +12,9 ° (c = 0,716, metanol, 25 °C).
FTIR νmax (film) 2980; 2930; 1730; 1705; 1485; 1368; 1157; 764; 702 cm-1.
Pronađeno: C, 74,96; H, 8,06.
C24H30O4 • 0,1 H2O zahtjeva: C, 75,01; H, 7,92 %.
g) N-(dimetilaminopropil)-N'-etilakarbodiimid hidrohloprid (3,50 g, 18,26 mmol) dodat je miješanoj smjesi (2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]butanamid hidroklorida (preparat 1a) (6,78 g, 17,43 mmol - sadrži 1 mol ekviv. dioksana), terc-butil (3R)-3-(karboksi)-6-(3-metil-4-fenil)fenil)heksanoata (6,35 g, 16,6 mmol), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol hidrata (2,80 g, 20,75 mmol) i diizopropiletilamina (5,9 ml, 34,03 mmol) u bezvodnom diklorometanu (82 ml) pod dušikom na 4 °C. Poslije 2 sata, smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 17 sati na toj temperaturi, smjesa je izručena u etil acetat (600 ml) i oprana redom 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (2 × 250 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 250 ml), i sa soli (200 ml), te osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je ponovo otopljen u eteru i isparen, nakon čega je dobiven je terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (10,35 g, 99 %) u vidu bezbojne pjene.
Pronađeno: C, 73,99; H, 8,31; N, 4,51.
C39H52N2O5 • 0,04 EtOAC zahtjeva: C, 74,38; H, 8,34; N, 4,43 %.
Preparat 20
4-jodo-1-(3-metoksifenil)-2-metilbenzol
[image]
a) Otopina 2-bromo-5-nitrotoluola (40,0 g, 185 mmol) u 1,2-dimetoksimetanu (600 ml) dodana je tetrakis-(trifenilfosfin)paladiju (0) (9,77 g, 9,25 mmol) pod dušikom na sobnoj temperaturi. Dodana je otopina 3-metoksifenilborne kiseline (31,5 g, 207 mmol) u etanolu (150 ml). Na kraju je dodana 2M vodeni otopina natrij karbonata (800 ml), pa je smjesa zagrijavana pod refluksom sa jakim mehaničkim miješanjem tijekom 18 sati. Poslije hlađenja, smjesa je podijeljena u etil acetat i vodu, a organska faza je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Pročišćavanjem kromatografijom na koloni preko silikagela uz eluiranje heksan:etil acetatom = 98:2 do 95:5 dalo je 1-(3-metoksifenil)-2-metil-4-nitrobenzol (40,55 g, 90 %).
Rf 0,22 (heksan:etil acetat = 95:5).
δH (400 MHz, CDCl3) 2,38 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,83 (1H, s); 6,88 (1H, d, J= 8 Hz); 6,96 (1H, d, J= 8 Hz); 7,38 (2H, m); 8,02 (1H, d, J= 8 Hz); 8,14 (1H, s).
LRMS (termosprej) m/z = 261 (MNH4+).
b) 1-(3-metoksifenil)-2-metil-4-nitrobenzol (23,4 g, 96 mmol) otopljen je u smjesi etanola i etil acetata (3:1, 470 ml) i hidrogeniran preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (2,3 g) pri 3 bara na 20 °C tijekom 2 sata. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo, uz pranje etil acetatom. Filtrat je zgusnut pod sniženim tlakom i dobiven je 4-amino-1-(3-metoksifenil)-2-metilbenzol (20,8 g, 100 %) u vidu ljubičasto-smeđeg ulja.
Rf 0,06 (heksan:etil acetat = 90:10).
δH (400 MHz, CDCl3) 2,22 (3H, s); 3,65 (2H, br s); 3,84 (3H, s); 6,59 (2H, m); 6,87 (3H, m); 7,04 (1H, d, J= 8 Hz); 7,28 (1H, m).
c) Miješana otopina 4-amino-1-(3-metoksifenil)-2-metilbenzola (5,0 g, 23,4 mmol) i joda (2,97 g, 25,8 mmol) u toluolu (120 ml) zagrijana je na 50 °C, nakon čega je dodana otopina izo-amil nitrita (3,46 ml, 25,8 mmol) u toluolu (50 ml). Smjesa je zagrijavana na 90 °C tijekom 2 sata, nakon čega je ohlađena. Toluol je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u diklorometanu i opran viškom 5 %-tne vodene otopine natrij metabisulfita radi uklanjanja joda. Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen ponovljenom fleš kromatografijom (prva kolona, uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom i čistim heksanom; druga kolona također eluirana heksanom) i dobiven je 4-jodo-1-(3-metoksifenil)-2-metilbenzol u vidu blijedog narančastog ulja (5,63 g, 74 %).
Rf 0,49 (heksan:etil acetat = 90:10).
δH (400 MHz, CDCl3) 2,23 (3H, s); 3,84 (3H, s); 6,81 (1H, s); 6,86 (1H, d, J= 8 Hz); 6,90 (1H, d, J= 8 Hz); 6,95 (1H, d, J= 8 Hz); 7,32 (1H, t, J= 8 Hz); 7,55 (1H, d, J= 8 Hz); 7,47 (1H, s).
Preparat 21
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)heksanoat
[image]
a) Postupkom za izradu preparata 3a, terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benziloksikarbonil)propil]amino}karbonil)heks-5-enoat (2,085 g, 5,0 mmol) doveden je u reakciju sa 4-jodo-1-(3-metoksifenil)-2-metilbenzenom (preparat 20) (889 mg, 2,13 mmol) uz katalizaciju paladijem, uz upotrebu N-etilmorfolina kao baze, na refluksu u acetonitrilu tijekom 14,5 sati. Obradom kao prije, a zatim pročišćavanjem fleš kromatografijom (heksan:etil acetat = 10:1) dobiven je uglavnom terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benziloksikarbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)-heks-5-enoat u vidu blijedo žute smole (1,043 g, 80 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena također bili prisutni. Smjesa alkena je prenesena u slijedeći korak (vidi b, dolje).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (9H, s); 1,43 (9H, s); 2,26 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,45 (1H, dd, 3 i 17 Hz); 2,55 (1H, dt, J=14 i 7); 2,68 (1H, dd, J= 9 i 17 Hz); 2,77 (1H, m); 3,80 (3H, s); 4,50 (1H, d, J=10 Hz); 4,97 (1H, d, J=12 Hz); 5,07 (1H, d, J=12 Hz); 6,16 (1H, dt, J=18 i 7 Hz); 6,40 (2H, m); 6,85 (3H, m); 7,30 (9H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 614 (MH+).
b) Prema postupku za izradu preparata 19c, terc-butil (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benziloksikarbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il]heks-5-enoat (1,040 g, 1,69 mmol) hidrogeniran je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku i dobiven je terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(karboksi)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)heksanoat (664 g, 75 %) u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,33 (heksan:eter:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,42 (9H, s); 1,47 (1H, m); 1,66 (2H, m); 1,77 (1H, m); 2,25 (3H, s); 2,37 (1H, m,); 2,63 (3H, m); 3,83 (3H, s); 4,48 (1H, d, J=10 Hz); 6,43 (1H, br d); 6,87 (3H, m); 7,03 (2H, m); 7,13 (1H, d, J= 8 Hz); 7,28 (1H,m).
LRMS (termosprej) m/z = 526 (MH+).
c) Prema postupku za izradu preparata 19d, terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(karboksi)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)heksanoat (660 mg, 1260 mmol) reagira sa (1S)-2-metoksi-1-feniletilaminom (190 mg, 1,260 mmol). Obradom kao gore, i zatim fleš kromatografijom (uz eluiranje heksan:etil acetatom = 3:1) dobiven je terc-butil (3R)-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)propil]amino}karbonil)-6-(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)heksanoat (672 mg, 81 %) u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,16 (heksan:etil acetat = 4:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,40 (9H, s, i 1H, m, preklapaju se); 1,55 (2H, m); 1,68 (1H, m); 2,23 (3H, s); 2,33 (1H, m); 2,56 (4H, m); 3,33 (3H, s); 3,63 (2H, m); 3,82 (3H, s); 4,29 (1H, d, J= 9 Hz); 5,13 (1H, dt, J= 8 i 5 Hz); 6,35 (1H, br d); 6,45 (1H, br d); 6,86 (3H, m); 6,96 (1H, d, J= 8 Hz); 7,00 (1H, s); 7,10 (1H, d, J= 8 Hz); 7,26 (6H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 659 (MH+).
Pronađeno: C, 72,15; H, 8,21; N, 4,17.
C40H54N2O6 • 0,5 H2O zahtjeva: C, 71,93; H, 8,30; N, 4,19 %.
Preparat 22
(2R)-5-{[4-(4-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)
-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pentanamid
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 15a, (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamid (preparat 14) (479 mg, 1,5 mmol) reagira sa 1-(4-cijanofenil)-4-jodo-2-metilbenzen (preparat 23) (479 mg, 1,5 mmol) uz katalizaciju paladijem na refluksu u acetonitrilu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je podijeljena u etil acetat (3 × 30 ml) i zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata (30 ml). Kombinirane organske otopine su osušene (NaSO4) i zgusnute pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanolom = 97,5:2,5) i dobiven je uglavnom (2R,4E)-5-{[4-(4-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-anamid, u vidu svjetlo smeđe pjene (403 mg, 65 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,41 (diklorometan:metanol = 95:5).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (4E) izomer) 1,00 (9H, s); 1,46 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,54 (3H, s); 1,59 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,70 (1H, m); 2,81 (2H, m); 4,20 (1H, d, J= 9 Hz); 4,60 (1H, d, J= 4,5 Hz); 5,04 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 5,82 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,62 (1H, dt,16 i 7 Hz); 6,50 (1H, d, J=16 Hz); 6,58 (1H, d, J= 9 Hz); 7,10 (1H, d, J= 8 Hz); 7,15-7,30 (7H, m); 7,38 (2H, d, J= 8 Hz); 7,70 (2H, d, J= 8 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 564 (MH+ - aceton); 547.
b) Otopina (2R,4E)-5-{[4-(4-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-anamida (403 mg, 0,65 mmol) u etanolu (70 ml) hidrogeniran je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (40 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 5,5 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom i dobiven je (2R)-5-{[4-(4-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pentanamid (384 mg, 61 %) u vidu bezbojne čvrste materije, koja je primijenjen u primjeru 17 bez pročišćavanja.
δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s); 1,48 (3H, d, J= 7 Hz); 1,50 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,62 (2H, m); 1,68 (2H, m); 2,20 (3H, s); 2,60 (3H, m); 4,18 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,45 (1H, d, J= 6 Hz); 5,08 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,86 (1H, d, J= 7 Hz); 6,50 (1H, d, J= 9,5 Hz); 7,00-7,10 (3H, m); 7,15-7,30 (5H, m); 7,40 (2H, d, J= 7,5 Hz); 7,70 (2H, d, J= 7,5 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 624 (MH+); 641 (MNH4+).
Preparat 23
1-(4-cijanofenil)-4-jodo-2-metilbenzol
[image]
a) Smjesa 2-bromo-5-nitrotoluola (7,05 g, 32,47 mmol), 4-cijanofenilborne kiseline ("Tet. Lett.", 34, 8237, (1993.)) (6,0 g, 40,83 mmol), cezij fluorida (11,2 g, 72,53 mmol) i tri-(2-metilfenil)fosfina (1,0 g, 3,27 mmol) u 1,2-dimetiloksietanu (240 ml) miješana je u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi tijekom 40 minuta. Dodan je tris(dibenzilidenaceton)dipaladij (1,50 g, 1,63 mmol) pa je miješano još 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim još 4 sata na 80 °C. Poslije hlađenja, smjesa je podijeljena u etil acetat i zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata. Organska faza je izdvojena, oprana vodom, osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom, nakon čega je dobiven sirovi 1-(4-cijanofenil)-2-metil-4-nitrobenzol (9,78 g), koji je dalje upotrijebljen bez pročišćavanja.
Rf 0,89 (diklorometan).
δH (300 MHz, CDCl3) 2,35 (3H, s); 7,35 (1H, d, J= 8 Hz); 7,45 (2H, d, J= 8 Hz); 7,68 (2H, d, J=8 Hz); 8,10 (1H,d, J=8 Hz); 8,18 (1H,s).
b) 1-(4-cijanofenil)-2-metil-4-nitrobenzol (9,7 g, 40,76 mmol) otopljen je u smjesi metanola i diklorometana (1:1, 400 ml) i hidrogeniran preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (970 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 18 sati. Smjesa je zatim profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom = 20:1 do 1:1) i dobiven je 4-amino-1-(4-cijanofenil)-2-metilbenzol (2,5 g, 30 %) u vidu mrkog ulja.
Rf 0,20 (heksan:etil acetat = 3:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s); 3,75 (2H, br s); 6,60 (2H, m); 7,00 (1H, d, J= 8 Hz); 7,40 (2H, d, J= 8 Hz); 7,66 (2H, d, J= 8 Hz).
LRMS (termosprej) = 226 (MNH4+).
c) Suspenzija 4-amino-1-(4-cijanofenil)-2-metilbenzola (250 mg, 1,2 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (1,3 ml) i vodi (1,6 ml) na 0 °C, obrađena je otopinom natrij nitrita (183 mg, 1,65 mmol) u vodi (1 ml) tijekom 10 minuta. Smjesa je miješana 20 minuta, a zatim je dodana tijekom 10 minuta otopina kalij jodida (840 mg, 5,06 mmol) u vodi (2 ml). Dobivena smjesa je zagrijavana na 90 °C tijekom 2 sata, a zatim ohlađena. Ostatak je ekstrahiran diklorometanom (3 × 30 ml), a kombinirani organski ekstrakti su oprani 5 %-tnom vodenom otopinom natrij metabisulfita (4 × 30 ml), radi uklanjanja joda. Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom 20:1 do 10:1) i dobiven je 1-(4-cijanofenil)-4-jodo-2-metilbenzol u vidu bijele čvrste materije (263 mg, 69 %).
Rf 0,62 (heksan:etil acetat = 4:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s); 6,92 (1H, d, J= 8 Hz); 7,40 (2H, d, J= 8 Hz); 7,60 (1H, d, J= 8 Hz); 7,68 (1H, s); 7,74 (2H, d, J= 8 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 319 (MH+).
Preparat 24
(2R)-5-{[4-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pentanamid
[image]
a) Paladij acetat (12,2 mg, 0,050 mmol) dodat je miješanoj otopini (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamida (preparat 14) (430 mg, 1,0 mmol), 1-(3-cijanofenil)-4-jodo-2-metilbenzola (preparat 25) (457 mg, 1,50 mmol), tri-(2-metilfenil)fosfina (30 mg, 0,10 mmol) i N-etilmorfolina (190 µl, 1,5 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (3 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, a zatim zagrijavana na refluksu tijekom 14 sati. Poslije hlađenja, smjesa je otopljena u etil acetatu (100 ml), oprana vodom (100 ml), 0,5 M vodenom otopinom natrij dihidrogenfosfata (50 ml) i zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml). Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom = 3:1 do 1:1), i dobiven je uglavnom (2R,4E)-5-{[4-(3-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamid, u vidu smeđe pjene (385 mg, 62 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena također bila prisutna. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,27 (diklorometan:etil acetat = 10:1).
δH (400 MHZ, CDCl3) (za (4E) izomer) 1,01 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 1,55 (3H, s); 1,60 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,70 (1H, m); 2,82 (2H, m); 4,18 (1H, d, J= 8,5 Hz); 4,58 (1H, d, J= 5 Hz); 5,04 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,84 (1H, d, J= 7 Hz); 6,16 (1H, dt, 16 i 7 Hz); 6,50 (1H, d, J=16 Hz); 6,58 (1H, d, J= 8,5 Hz); 7,05 (1H, d, J= 8 Hz); 7,10-7,40 (8H, kompleks); 7,54 (2H, m); 7,62 (1H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 639 (MNH4+).
Pronađeno: C, 72,88; H, 7,05; N, 6,63.
C38H43N3O5 • 0,25 H2O zahtjeva: C, 72,88; H, 7,00; N, 6,71 %.
b) Otopina (2R,4E)-5-{[4-(3-cijanofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamida (359 mg, 0,58 mmol) u etanolu (35 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (35 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 6 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo, zgusnuta pod sniženim tlakom i azeotripirana etil acetatom, i zatim dietil eterom. Zaostalo ulje je pročišćeno fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom 5:1 do 1:1), zatim triturirano pentanom i izkristalizirano, radi dobivanja (2R)-5-{[4-(3-cijanofenil)-3-metil]fenil)]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino} karbonil)propil]pentanamid (139 mg, 38 %) u vidu bijele čvrste materije, koja je upotrijebljena u Primjeru 19.
Rf 0,40 (heksan:etil acetat = 1:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,52 (3H, d, J= 7 Hz); 1,55 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,64 (2H, m); 1,90 (2H, m); 2,20 (3H, s); 2,60 (3H, m); 4,20 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,46 (1H, d, J= 7,5 Hz); 5,08 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,86 (1H, d, J= 7 Hz); 6,50 (1H, d, J= 9,5 Hz ); 6,98-7,08 (3H, m); 7,20 (5H, m); 7,50 (2H, m); 7,55 (1H, s); 7,60 (1H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 641 (MHN4+).
Pronađeno: C, 72,99; H, 7,36; N, 6,75.
C38H45N3O5 zahtjeva: C, 73,17; H, 7,27; N, 6,74 %.
Preparat 25
1-(3-cijanofenil)-4-jodo-2-metilbenzol
[image]
a) Otopina 2-bromo-5-nitrotoluola (8,82 g, 40,83 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (150 ml) dodana je otopini tetrakis (trifenilfosfin)paladija (0) (2,35 g, 2,04 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (100 ml) pod dušikom na sobnoj temperaturi. Dodana je otopina 3-cijanofenilborne kiseline ("J. Med. Chem.", 40, 4208, (1997.)) (9,0 g, 61,25 mmol) u etanolu (45 ml) i miješana 10 minuta. Na kraju dodana je 2M vodena otopina natrij karbonata (234 ml), pa je smjesa zagrijavana na refluksu tijekom 18 sati. Poslije hlađenja, smjesa je podijeljena u etil acetat i zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata. Organska faza je oprana vodom, osušena (Na2SO4), zgusnuta pod sniženim tlakom i triturirana dietil eterom i dobiven je 1-(3-cijanofenil)-2-metil-4-nitrobenzol (8,48 g, 87 %) u vidu smeđe čvrste materije.
Rf 0,74 (heksan:etil acetat 1:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 2,35 (3H, s); 7,38 (1H, d, J= 8 Hz); 7,52-7,68 (3H, m); 7,75 (1H, d, J= 8 Hz); 8,15 (1H, d, J= 8 Hz); 8,20 (1H, s).
LRMS (termosprej) m/z = 239 (MH+).
b) 1-(3-cijanofenil)-2-metil-4-nitrobenzol (3,0 g, 12,61 mmol) i kositar(II) klorid dihidrat suspendirani su u etanolu (30 ml) i zagrijavani na 70 °C tijekom 30 minuta. Poslije hlađenja, smjesa je izručena na led i neutralizirana dodatkom natrij bikarbonata. Smjesa je zatim ekstrahirana diklorometanom (3 × 50 ml). Kombinirani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i zgusnuti pod sniženim tlakom, nakon čega je dobiven 4-amino-1-(3-cijanofenil)-2-metilbenzol (1,8 g, 69 %) u vidu žutog ulja.
Rf 0,36 (heksan:etil acetat = 2:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s); 3,75 (2H, br s); 6,60 (2H, m); 7,00 (1H, d, J= 8 Hz); 7,42-7,60 (4H, m).
c) Suspenzija 4-amino-1-(3-cijanofenil)-2-metilbenzola (2,5 g, 12,0 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (13 ml) i vodi (16 ml) na 0 °C, obrađena je otopinom natrij nitrita (1,83 g, 26,5 mmol) u vodi (10 ml) tijekom 10 minuta. Smjesa je miješana 20 minuta, a zatim je dodana otopina kalij jodida (8,40 g, 50,6 mmol) u vodi (20 ml) tijekom 10 minuta. Dobivena smjesa je zagrijavana na 80 °C tijekom 2 sata, i zatim ohlađena. Ostatak je ekstrahiran diklorometanom, nakon čega se kombinirani organski ekstrakti oprani viškom 5 %-tne vodene otopine natrij metabisulfita radi uklanjanja joda. Organska otopina je osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom 20:2 do 10:1) i dobiven je 1-(3-cijanofenil)-4-jodo-2-metilbenzol, u vidu bijele čvrste materije (1,105 g, 29 %).
Rf 0,67 (heksan:etil acetat = 4:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s); 6,90 (1H, d, J= 8 Hz); 7,45-7,75 (6H, kompleks).
LRMS (APCI) m/z = 319 (MH+).
Preparat 26
(2R)-5-{[4-(3-karbamoilfenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pentanamid
[image]
a) Paladij acetat (10,4 mg, 0,042 mmol) dodat je miješanoj otopini (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamida (preparat 14) (366 mg, 0,85 mmol), 1-(3-karbamoilfenil)-4-jodo-2-metilbenzola (preparat 27) (300 mg, 0,89 mmol), tri-(2-metilfenil)fosfina (27 mg, 0,09 mmol) i N-etilmorfolina (115 µl, 0,89 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (3 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, a zatim zagrijavana na refluksu tijekom 3 sata. Paladij acetat (10,4 mg, 0,042 mmol) dodat je i refluksiran 60 minuta. Još dijelova paladij acetata (10,4 g, 0,042 mmol) su dodavani u intervalima od po 60 minuta, praćeno refluksiranjem, sve dok reakcija nije refluksirana 8 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, razrijeđena acetonitrilom (10 ml) i profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo, uz pranje etil acetatom (100 ml). Filtrat je opran 5 %-tnom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml), osušen (Na2SO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:etil acetatom = 10:1 do 1:1) i dobiven je (2R,4E)-5-{[4-(3-karbamoilfenil)-3-metil]fenil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamid, u vidu žute pjene (175 mg, 32 %).
Rf 0,20 (diklorometan:etil acetat = 1:1).
δH (400 MHZ, CDCl3) 1,02 (9H, s); 1,50 (3H, d, J= 7 Hz); 1,54 (3H, s); 1,60 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,70 (1H, m); 2,78 (1H, m); 2,88 (1H, m); 4,22 (1H, d, J= 8,5 Hz); 4,60 (1H, d, J= 5,5 Hz); 5,04 (1H, pentet, J= 7 Hz); 5,94 (2H, br s); 6,00 (1H, d, J= 7 Hz); 6,12 (1H, dt, J= 16 i 7 Hz); 6,48 (1H, d, J=16 Hz); 6,82 (1H, d, J= 8,5 Hz); 7,08 (1H, d, J= 7,5 Hz); 7,14 (1H, m); 7,18-7,36 (5H, kompleks); 7,40-7,52 (3H, m); 7,60 (1H, s); 7,80 (1H, d, J= 7,5 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 657 (MNH4+).
Pronađeno: C, 70,59; H, 7,16; N, 6,42.
C38H45N3O6 • 0,2 EtOAc zahtjeva: C, 70,89; H, 7,14; N, 6,39 %.
b) Otopina (2R,4E)-5-{[4-(3-karbamoilfenil)-3-metil]fenil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil]pent-4-enamida (160 mg, 0,25 mmol) u etanolu (50 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (26 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 8 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo, zgusnuta pod sniženim tlakom i azeotropirana etil acetatom, a zatim dietil eterom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom 5:1 do 1:3), zatim je azeotropirano dietil eterom i dobiven je (2R)-5-{[4-(3-karbamoilfenil)-3-metilfenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}karbonil)propil] pentanamid (82 mg, 51 %) u vidu bijele čvrste materije, koja je korištena u primjeru 20.
Rf 0,17 (heksan.etil acetat = 1:3).
δH (400 MHz, DMSO) 0,92 (9H, s); 1,30 (3H, d, J= 7 Hz); 1,40-1,60 (9H, kompleks); 1,78 (1H, m); 2,15 (3H, s); 2,40-2,60 (2H, m); 2,98 (1H, m); 4,38 (1H, d, J= 9 Hz); 4,46 (1H, d, J= 9 Hz); 4,92 (1H, pentet, J= 7 Hz); 6,98 (1H, d, J= 7,5 Hz); 7,02 (2H, m); 7,12 (3H, m); 7,20 (2H, m); 7,30 (1H, br s); 7,40 (1H, d, J= 7,5 Hz); 7,50 (1H, t, J= 7,5 Hz); 7,80 (3H, m); 8,00 (1H, br s); 8,40 (1H, d, J= 7 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 664 (MNa+).
Pronađeno: C, 70,26; H, 7,59; N, 6,36.
C18H47N3O6 • 0,25 EtOAc zahtjeva: C, 70,56; H, 7,44; N, 6,33 %.
Preparat 27
1-(3-karbamoilfenil)-4-jodo-2-metilbenzol
[image]
Kalij hidroksid (1,21 g, 21,6 mmol) dodat je otopini 1-(3-cijanofenil)-4-jodo-2-metilbenzola (1,27 g, 4,0 mmol) u etanolu (50 ml) i zagrijavan na refluksu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je razrijeđena vodom (100 ml) i ekstrahirana etil acetatom (3 × 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i zgusnuti pod sniženim tlakom, nakon čega je dobiven sirovi produkt (1,08 g). Sirovi produkt (540 mg) pročišćen je fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:zasićenom otopinom metanolskog amonijaka 100:2,5, diklorometan:etil acetatom 1:1, i diklorometan:etil acetat:octenom kiselinom 100:100:4), a zatim azeotropiran etanolom, etil acetatom i dietil eterom, radi dobivanja je 1-(3-karbamoilfenil)-4-jodo-2-metilbenzol (310 mg, 46 %) u vidu žuto-smeđe čvrste materije.
T.t. 138-141 °C.
Rf 0,40 (diklorometan:etil acetat:octena kiselina = 50:50:2,5)
δH (400 MHz, DMSO) 2,18 (3H, s); 7,00 (1H, d, J= 8 Hz); 7,38 (1H, br s); 7,48 (2H, m); 7,62 (1H, d, J= 8 Hz); 7,72 (1H, s); 7,80 (1H, s); 7,86 (1H, d, J= 8 Hz); 8,00 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 355 (MNH4+).
Preparat 28
terc-butil (3R)-3-[({({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-[(1S)-2-metil]-1-propil}amino)karbonil]-6-[3-metil-(fenil)fenil]heksanoat
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 19a, N-terc-butoksikarbonil-L-valin (868 mg, 4,0 mmol) doveden je u reakciju sa (1S)-2-metoksi-1-feniletilaminom (604 mg, 4,0 mmol) u trajanju od 72 sata. Smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom i podijeljena u etil acetat (200 ml) i vodu (200 ml). Organski sloj je opran 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (100 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (100 ml), osušen (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Produkt je trituriran diizopropil eterom, profiltriran i osušen, i dobiven je (2S)-terc-(butoksikarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-metilbutanamid (1,11 g, 79 %) u vidu bezbojne čvrste materije.
T.t. 112-113 °C.
Rf 0,71 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,96 (6H, d, J= 7 Hz); 1,45 (9H, s); 2,18 (1H, m); 3,35 (3H, s); 3,64 (2H, m); 3,92 (1H, m); 5,00 (1H, br s); 5,18 (1H, m); 6,60 (1H, m); 7,32 (5H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 351 (MH+).
b) (2S)-terc-(butoksikarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-metilbutanamid (1,11 g, 3,17 mmol) otopljen je u smjesi bezvodnog diklorometana (15 ml) i dioksana (15 ml) i ohlađen na 4 °C. Klorovodik je pjenušan kroz otopinu uz miješanje, sve dok nije formirana zasićena otopina. Poslije miješanja tijekom 4 sata na 4 °C, otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran diklorometanom i dobiven je (2S)-amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-metilbutanamid hidroklorid (948 mg, 104 %) u vidu blijedo žute pjene.
δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,00 (3H, d, J= 7,5 Hz); 2,20 (1H, m); 3,15 (3H, s); 3,56 (1H, m); 3,66 (1H, m); 4,02 (1H, m); 5,10 (1H, m); 7,20-7,35 (3H, m); 7,40 (2H, d, J= 8 Hz); 7,90 (3H, br s); 8,18 (1H, d, J= 7,5 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 251 (MH+).
c) Prema postupku za izradu preparata 1, (2R)-2-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]pent-4-enojeva kiselina (646 mg, 3,02 mmol) dovedena je u reakciju sa (2S)-amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-metilbutanamid hidroklorid (iz b, gore) (908 mg, 3,17 mmol) tijekom 1 sata na 4 °C, a zatim 18 sati na 20 °C. Smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom i podijeljena u etil acetat (100 ml) i zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata (100 ml). Slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj ponovo ekstrahiran etil acetatom (100 ml). Kombinirani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i zgusnuti pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje diklorometan:metanolom 98:2) i dobiven je terc-butil (3R)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino}karbonil)heks-5-enoat (1,08 g, 80 %), u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 155-157 °C.
Rf 0,36 (diklorometan:metanol = 95:5).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,94 (3H, d, J= 7 Hz); 0,97 (3H, d, J= 7 Hz); 1,40 (9H, s); 2,15 (2H, m); 2,35 (2H, m); 2,65 (2H, m); 3,15 (3H, s); 3,65 (2H, d, J= 5Hz); 4,26 (1H, t, J= 7,5); 4,96 (1H, d, J= 9Hz); 5,00 (1H, d, J= 1 BHz); 5,15 (1H, dt, J= 5 i 7 Hz); 5,66 (1H, m); 6,26 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,55 (1H, d, J= 7 Hz); 7,30 (5H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 447 (MH+).
d) Prema postupku za izradu preparata 15a, terc-butil (3R)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino}karbonil)heks-5enoat (iz c, gore) (1,08 g, 2,42 mmol) doveden je u reakciju sa 4-jodo-2-metil-1-fenilbenzenom (preparat 29) (1,07 g, 3,63 mmol) uz katalizaciju paladijem na refluksu u acetonitrilu tijekom 18 sati. Poslije hlađenja, smjesa je razrijeđena etil acetatom (200 ml) i oprana redom, 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (50 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml), zasićenom sa soli (50 ml), osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:etil acetatom = 30:1 do 3:1) i dobiven je terc-butil (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)]heks-5-enoat, kao svjetlo smeđa pjena (980 mg, 66 %).
Rf 0,35 (diklorometan:etil acetat = 4:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,96 (3H, d, J= 7 Hz); 0,98 (3H, d, J= 7 Hz); 1,40 (9H, s); 2,18 (1H, m); 2,22 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,40-2,58 (2H, m); 2,66 (1H, m); 2,75 (1H, m); 3,35 (3H, s); 3,62 (2H, d, J= 4,5 Hz); 4,30 (1H, t, J= 7,5 Hz); 5,12 (1H, dt, J= 4,5 i 7 Hz); 6,10 (1H, m); 6,36 (1H, d, J= 7 Hz); 6,40 (1H, d, J=16 Hz); 6,55 (1H, d, J= 7,5 Hz); 7,10 (2H, m); 7,20-7,38 (9H, kompleks); 7,40 (2H, m).
Pronađeno: C, 74,43; H, 7,85; N 4,57.
C38H48N2O5 zahtjeva: C, 74,48; H, 7,90; N 4,57 %.
e) Otopina terc-butil (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heks-5-enoata (iz d, gore) (930 mg, 1,51 mmol) u etanolu (50 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (75 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 17 sati. Ostatak je pročišćen fleš kromatogarfijom (uz gradijentno eluiranje penta:etil acetatom 10:1 do 2:1) i trituriran dietil eterom i dobiven je terc-butil (3R)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-metil-1-propil] amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (748 mg, 81 %) u vidu bezbojne pjene, koja je upotrijebljena u primjeru 21.
Rf 0,35 (pentan:etil acetat = 2:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, d, J= 7 Hz); 0,98 (3H, d, J= 7 Hz); 1,40 (9H, s); 1,42 (1H, m); 1,60 (2H, m); 1,70 (1H, m); 2,18 (1H, m); 2,22 (3H, s); 2,38 (1H, m); 2,45-2,66 (4H, kompleks); 3,32 (3H, s); 3,60 (2H, d, J= 4,5 Hz); 4,28 (1H, t, J= 7,5 Hz); 5,15 (1H, dt, J= 4,5 i 7 Hz); 6,30 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,55 (1H, d, J= 7 Hz); 6,98 (1H, d, J= 8 Hz); 7,00 (1H, s); 7,10 (1H, d, J= 8 Hz); 7,20-7,36 (8H, kompleks); 7,40 (2H, m).
Pronađeno: C, 74,39; H 8,24; N 4,59.
C38H50N2O5 zahtjeva: C, 74,32; H 8,27; N 4,61 %.
Preparat 29
4-jodo-2-metil-1-fenilbenzol
[image]
a) Prema postupku za izradu Preparata 25a, 2-bromo-5-nitrotoluol (15 g, 69,4 mmol) obrađen je fenil bornom kiselinom (12,7 g, 104,1 mmol) uz katalizaciju paladijem, uz korištenje 2M vodene otopine natrij karbonata kao baze, na refluksu u dimetoksietanu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je razdvojena, pa je organski sloj razrijeđen dietil eterom i opran vodom (2 ×). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatogrfijom (uz gradijentno eluiranje heksanom do heksan:etil acetatom 95:5) i dobiven je 2-metil-4-nitro-1-fenilbenzol u vidu žute čvrste materije (12,7 g, 86 %).
Rf 0,33 (heksan:etil acetat = 95:5).
δH (300 MHz, CDCl3) 2,40 (3H, s); 7,20-7,50 (6H, kompleks); 8,10 (1H, d, J= 8 Hz); 8,15 (1H, s).
b) 2-metil-4-nitro-1-fenilbenzol (12,7 g, 60 mmol) otopljen je u etanolu (260 ml) i hidrogeniran preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (1,27 g) pri 3 bara na 20 °C tijekom 2 sata. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo pranje etil acetatom. Filtrat je zgusnut pod sniženim tlakom i dobiven je 4-amino-2-metil-1-fenilbenzol (10,49 g, 95 %) u vidu ljubičasto-smeđeg ulja.
δH (400 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s); 3,60 (2H, br s); 6,60 (2H, m); 7,05 (1H, d, J= 8 Hz); 7,30 (3H, m); 7,40 (2H, m).
c) Miješana otopina 4-amino-2-metil-1-fenilbenzola (10,49 g, 57,2 mmol) u dijodometanu (100 ml) obrađena je izo-amil nitritom (27 ml, 200,2 mmol) tijekom 5 minuta. Smjesa je zagrijavana na 75 °C tijekom 45 minuta, a zatim 1 sat na 65 °C. Poslije hlađenja, smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom (96 °C / 30 mmHg) pa je ostatak pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiranje heksanom), i dobiven je 4-jodo-2-metil-1-fenilbenzol (11,6 g, 66 %) u vidu ulja.
Rf 0,33 (heksan).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 2,20 (3H, s); 6,98 (1H, d, J= 8 Hz); 7,30 (2H, m); 7,35 (1H, m); 7,45 (2H, m); 7,60 (1H, d, J= 8 Hz); 7,70 (1H, s).
Preparat 30
terc-butil (3R)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 19a, N-terc-butoksikarbonil-1-fenilalanin (1,06 mg, 4,0 mmol) doveden je u reakciju sa (1S)-2-metoksi-1-feniletilaminom (604 mg, 4,0 mmol) tijekom 72 sata. Smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom, te podijeljena u etil acetat (200 ml) i vodu (200 ml). Organski sloj je opran 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (100 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (100 ml), osušen je (MgSO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Produkt je trituriran diizopropileterom, profiltriran i osušen, nakon čega je dobiven (2S)-terc-(butoksikarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-fenilpropanamid (1,28 g, 81 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 133-134 °C.
Rf 0,76 (diklorometan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s); 3,02 (1H, dd, J= 7 i 13 Hz); 3,16 (1H, dd, J= 6 i 13 Hz); 3,22 (3H, s); 3,40 (1H, m); 3,56 (1H, dd, J= 4,5 i 10 Hz); 4,38 (1H, m); 5,05 (2H, m); 6,45 (1H, d, J= 8 Hz); 7,18-7,36 (10H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 399 (MH+).
b) (2S)-terc-(butoksikarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-fenilpropanamid (1,28 g, 3,2 mmol) otopljen je u smjesi bezvodnog diklorometana (15 ml) i dioksana (15 ml) i ohlađen na 4 °C. Klorovodik je pjenušan kroz otopinu uz miješanje, sve dok se nije formirala zasićena otopina. Poslije miješanja tijekom 4 sata na 4 °C, otopina je zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran diklorometanom i dobiven je (2S)-amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-fenilpropanamid hidroklorid (1,11 g, 103 %) u vidu blijedo žute pjene.
δH (400 MHz, CDCl3) 3,08 (1H, dd, J=13 i 10 Hz); 3,20 (3H, s); 3,32 (2H, m); 3,50 (1H, dd, J= 7,5 i 6,5 Hz); 4,44 (1H, m); 5,00 (1H, m); 7,18 (1H, m); 7,20 (2H, m); 7,25 (7H, kompleks); 7,64 (1H, d, J= 8 Hz); 7,80 (3H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 299 (MH+).
c) Prema postupku za izradu preparata 2, (2R)-2-[2-(terc-butoksi)-2-oksoetil]pent-4-enojeva kiselina (658 mg, 3,07 mmol) dovedena je u reakciju sa (2S)-amino-N-[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]-3-fenilpropanamid hidroklorid (iz b, gore) (1,08 mg, 3,23 mmol) tijekom 1 sata na 4 °C, a zatim 18 sati na 20 °C. Smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom, te podijeljena u etil acetat (100 ml) i zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata (100 ml). Slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj ponovo ekstrahiran etil acetatom (100 ml). Kombinirani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i zgusnuti pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran diizopropil eterom i dobiven je terc-butil (3S)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}karbonil)heks-5-enoat (1,35 g, 85 %) u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 122-125 °C.
Rf 0,47 (diklorometan:metanol = 95:5).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s); 2,12 (1H, m); 2,26-2,40 (2H, m); 2,50-2,60 (2H, m); 3,00 (1H, dd, 8,5 i 14 Hz); 3,19 (1H, dd, 5,5 i 14 Hz); 3,20 (3H, s); 3,36 (1H, dd, 4,5 i 9,5 Hz); 3,50 (1H, dd, 4,8 i 9,5); 4,65 (1H, q, J= 7,5 Hz); 4,94-5,04 (3H, m); 5,60 (1H, m); 6,37 (2H, m); 7,18-7,35 (10H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 495 (MH+).
d) Prema postupku za izradu preparata 15a, dobiven je terc-butil (3S)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}karbonil)heks-5-enoat (iz c, gore) (1,35 g, 2,73 mmol) koji je doveden u reakciju sa 4-jodo-2-metil-1-metilbenzenom (preparat 29) (1,21 g, 4,09 mmol) uz katalizaciju paladijem, na refluksu i u acetonitrilu tijekom 18 sati. Poslije hlađenja, smjesa je razrijeđena etil acetatom (200 ml) i oprana 5 %-tnom vodenom otopinom limunske kiseline (50 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) zasićenom sa soli (50 ml), osušena (Na2SO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje diklorometan:etil acetatom = 50:1 do 5:1) i dobiven je terc-butil (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heks-5-enoat, u vidu blijedo mrke pjene (1,1 g, 61 %).
Rf 0,35 (diklorometan.etil acetat = 5:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s); 2,22 (3H, s); 2,34 (1H, m); 2,40-2,56 (2H, m); 2,56-2,75 (2H, m); 3,00 (1H, dd, J= 7,5 i 14 Hz); 3,19 (1H, dd, J= 6 i 14 Hz); 3,20 (3H, s); 3,35 (1H, dd, J= 4,5 i 10 Hz); 3,50 (1H, dd, J= 4,5 i 10 Hz); 4,65 (1H, q, J= 7,5 Hz); 5,00 (1H, dt, J= 4,5 i 7,5 Hz); 6,06 (1H, dt, J= 7 i 14 Hz); 6,34 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,38 (1H, d, J=14 Hz); 6,44 (1H, d, J= 7,5 Hz); 7,10-7,38 (16H, kompleks); 7,40 (2H, m).
Pronađeno: C, 76,10; H 7,27; N 4,20.
C42H48N2O5 zahtjeva: C, 76,33; H 7,32; N 4,24 %.
e) Oopina terc-butil (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino} karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heks-5-enoata (1,03 g, 1,56 mmol) u etanolu (100 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (125 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 18 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje pentan:etil acetatom = 10:1 do 2:1) i trituriran dietil eterom, nakon čega je dobiven terc-butil (3R)-3-({[({[(1S)-2-metoksi-1-feniletil]amino}karbonil)-(1S)-2-feniletil]amino)karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil] heksanoat (980 mg, 95 %) u vidu bezbojne pjene, koji je korišten u primjeru 22.
Rf 0,35 (pentan:etil acetat = 2:1).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s); 1,42 (1H, m); 1,48-1,70 (3H, m); 2,20 (3H, s); 2,38 (1H, m); 2,56 (4H, m); 3,00 (1H, dd, J= 8 i 13 Hz); 3,20 (3H, s, i 1H, dd, J= 5,5 i 13 Hz, preklapaju se); 3,36 (1H, dd, J= 5 i 9 Hz); 3,50 (1H, dd, J= 5 i 9 Hz); 4,65 (1H, q, J= 8 Hz); 5,00 (1H, dt, J= 5 i 8 Hz); 6,38 (2H, d, J= 8 Hz); 6,95 (1H, d, J= 8 Hz); 7,00 (1H, s); 7,10 (1H, d, J= 8 Hz); 7,14-7,35 (13H, kompleks); 7,40 (2H, m).
Pronađeno: C, 76,03; H, 7,70; N, 4,25.
C42H50N2O5 zahtjeva: C, 76,10; H, 7,60; N, 4,23 %.
Preparat 31
terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(4-piridil)etilaimino]karboni}propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanoat
[image]
Prema postupku iz primjera 25a, terc-butil (3R)-3-({[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanoat (preparat 19c) (497 mg, 1,0 mmol) doveden je u reakciju sa (R)-(+)-(4-piridil)etilaminom (122 mg, 1,0 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata, a zatim je istom obradom, dobiven terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(4-piridil)etilamino]karbonil}propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanoat (460 mg, 77 %) u vidu bijele čvrste materije.
Rf 0,21 (heksan:etil acetat = 1:2).
δH (400 MHz, CDCl3) 1,01 (9H, s); 1,40 (9H, s); 1,45 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,50-1,65 (4H, m); 2,22 (3H, s); 2,38 (1H, m); 2,50-2,65 (4H, m); 4,20 (1H, d, J= 9 Hz); 5,04 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 6,15 (1H, d, J= 7,5 Hz); 6,45 (1H, d, J= 9 Hz); 7,00 (2H, m); 7,14 (3H, m); 7,30 (3H, m); 7,38 (2H, m); 8,45 (2H, d, J= 7,5 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 600 (MH+).
Primjer 38 / Preparat 32
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil}propil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanska kiselina
[image]
a) Prema postupku iz primjera 25a, terc-butil (3R)-3-({[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]amino}karbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]heksanoat (preparat 19c) (497 mg, 1,0 mmol) doveden je u reakciju sa (R)-(+)-1-(3-piridil)etilaminom (122 mg, 1,0 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata, a zatim istom obradom i pročišćavanjem fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom 4:1 do 100 % etil acetata) dobiven je terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-{[(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil}popil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoat (537 mg, 89 %) u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,33 (etil acetat).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s); 1,02 (3H, d, J= 7,5 Hz); 1,34 (9H, s); 1,20-1,34 (4H, m); 2,14 (3H, s); 2,20 (1H, m); 2,30-2,50 (3H, m); 2,80 (1H, m); 4,30 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,95 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 6,92 (1H, d, J= 8 Hz); 7,00 (2H, m); 7,18 (1H, m); 7,24 (2H, m); 7,32 (1H, m); 7,40 (2H, m); 7,60 (1H, d, J= 8 Hz); 7,75 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,35 (1H, m); 8,42 (1H, d, J= 7,5 Hz); 8,46 (1H, s).
LRMS (termosprej) m/z = 600 (MH+).
b) Plin vodik je pjenušan kroz otopinu terc-butil (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-{[(1R)-1-(3-piridil)etilamino]karbonil}propil]amino}karbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]heksanoata (285 mg, 0,47 mmol) u dioksanu (15 ml) pod dušikom na 0 °C, do zasićenja. Otopina je miješana tijekom 3 sata na 0 °C, a zatim je zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u metanolu (3 ml), zatim je dodat dietil eter (3 ml), pa je smjesa profiltrirana i filtrat je zgusnut pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u metanolu (3 ml), dodan je toluol (3 ml), pa je smjesa zgusnuta pod sniženim tlakom. Na kraju, ostatku je dodat dietil eter (5 ml) koji je obrađen ultrazvukom, i dobivena je bijela čvrsta materija koja je profiltrirana i osušena, nakon čega je dobiven spoj iz naslova u vidu bijele čvrste materije (338 mg, 65 %).
Rf 0,06 (etil acetat:heksan:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, CD3OD) 1,02 (9H, s); 1,40-1,60 (4H, m); 1,54 (3H, d, J= 7,5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,30-2,58 (3H, m); 2,62 (1H, m); 2,90 (1H, m); 4,20 (1H, m); 5,15 (1H, pentet, J= 7,5 Hz); 6,90 (1H, d, J= 8 Hz); 6,98 (2H, m); 7,22 (2H, d, J= 8 Hz); 7,32 (1H, m); 7,40 (2H, d, J= 8 Hz); 7,80 (1H, m); 7,85 (1H, d, J= 9,5 Hz); 8,50 (2H, m); 8,80 (2H, m).
LRMS (termosprej) m/z = 544 (MH+).
Pronađeno: C, 65,78; H, 7,26; N 6,72.
C33H41N3O4 • HCl • 1,25 H2O zahtjeva: C, 65,74; H, 7,63; N 6,76 %.
Preparat 33
(2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 2, (4S)-4-[(1R)-1-karboksi-1-but-3-enil]-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-5-on (preparat 14b) (2,39 g, 11,20 mmol) doveden je u reakciju sa L-terc-leucin benzil ester hidrokloridom (3,03 g, 11,76 mmol) tijekom 1 sata na 4 °C, a zatim 17 sati na 20 °C. Smjesa je zgusnuta pod sniženim tlakom, otopljena u etil acetatu (200 ml), oprana sa 0,5 M vodenom otopinom dihidrogenfosfata (2 × 200 ml), 5 %-tnom zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (200 ml) i vodom, osušena (MgSO4) i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:etil acetatom 10:1 do 1:1) i dobiven je (2R)-N-[(1S)-1-[(benziloksi)karbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]pent-4-enamid (4,06 g, 87 %), u vidu bijele čvrste materije.
T.t. 67-70 °C.
Rf 0,30 (heksan:dietil eter = 1:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,95 (9H, s); 1,45 (3H, s); 1,54 (3H, s); 2,30 (1H, m); 2,45 (1H, m); 3,00 (1H, m); 4,02 (1H, d, J= 8 Hz); 4,50 (1H, d, J= 8 Hz); 4,85 (1H, d, J= 8 Hz); 5,00 (1H, d, J=16 Hz); 5,10 (2H, s); 5,60 (1H, m); 7,34 (5H, m); 8,12 (1H, d, J= 8 Hz).
LRMS (termosprej) m/z = 418 (MH+).
Pronađeno: C, 66,13; H, 7,50; N, 3,36.
C23H31NO6 zahtjeva: C, 66,17; H, 7,48; N, 3,35 %.
b) Paladij acetat (58 mg, 0,24 mmol) dodat je miješanoj otopini (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[(benziloksi)karbonil]propil}pent-4-enamida (2,0 g, 4,8 mmol), 4-jodo-2-metil-1-fenilbenzola (preparat 29) (2,1 g, 7,20 mmol) i N-etilmorfolina (920 µl, 7,20 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (15 ml) pod dušikom. Smjesa je isprana dušikom, i zatim zagrijavana pod refluksom. Poslije 1 sata, uslijed taloženja paladija, dodat je paladij acetat (58 mg, 0,24 mmol) pa je refluksiranje nastavljeno. Poslije još 2 sata, dodano je još 58 mg paladij acetata. Poslije još 2 sata, dodati su tri-(2-metilfenil)fosfin (304 mg, 1,0 mmol) i paladij acetat (58 mg, 0,24 mmol), pa je smjesa refluksirana 2 sata, poslije čega je ponovo dodat tri-(2-metilfenil)fosfin (304 mg, 1,0 mmol) i paladij acetat (58 mg, 0,24 mmol), pa je smjesa refluksirana još 8 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, razrijeđena etil acetatom (200 ml) i vodom (200 ml), te profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo radi uklanjanja paladija. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je opran vodom (2 × 100 ml), osušen (Na2SO4) i zgusnut pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen fleš kromatografijom. Prvo, kromatografijom uz gradijentno eluiranje diklorometan:etil acetatom = 50:1 do 15:1) dobivena je žuta smola. Daljnjim pročišćavanjem fleš kromatografijom (uz gradijentno eluiranje heksan:dietileterom 10:1 do 1:1) i trituracijom pentan:dietil eterom dobiven je (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(benziloksi)karbonil]-2,2-dimetilpropil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamid u vidu bijele čvrste materije (710 mg, 25 %).
T.t. 115-118 °C.
Rf 0,30 (heksan:etil acetat = 1:1).
δH (300 MHz, CDCl3) 0,96 (9H, s); 1,54 (3H, s); 1,60 (3H, s); 2,24 (3H, s); 2,65-2,90 (3H, m); 4,50 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,60 (1H, d, J= 7,5 Hz); 5,0 (1H, d, J= 9,5 Hz); 5,3 (1H, d, J= 9,5 Hz); 6,20 (1H, m); 6,44 (1H, d, J= 9,5 Hz); 6,52 (1H, d, J=16 Hz); 7:10-7,42 (13H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 584 (MH+).
Pronađeno: C, 73,96; H, 7,02; N, 2,41.
C36H41NO6 zahtjeva: C, 74,08; H, 7,08; N, 2,40 %.
c) Otopina (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(benziloksi)karbonil]-2,2-dimetilpropil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamida (1,24 g, 2,12 mmol) u etanolu (150 ml) hidrogenirana je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (100 mg) pri 3 bara na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo i zgusnuta pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran dietil eterom i dobiven je (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamid (1,08 g, 103 %) u vidu bezbojne pjene.
Rf 0,40 (heksan:etil acetat:octena kiselina = 50:50:1).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,95 (9H, s); 1,46 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,50-1,66 (3H, m); 1,80 (1H, m,); 2,20 (3H, s); 2,50 (1H, m); 2,60 (1H, m); 3,00 (1H, m); 4,15 (1H, d, J= 8 Hz); 4,50 (1H, d, J= 8 Hz); 7,05 (3H, m); 7,30 (3H, m); 7,40 (2H, m); 7,95 (1H, d, J= 8 Hz).
Pronađeno: C, 69,50; H, 7,69; N, 2,69.
C29H37NO6 • 0,3 H2O zahtjeva: C, 69,52; H, 7,56; N, 2,80 %.
Preparat 34
(2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamid
[image]
a) Prema postupku za izradu preparata 15a, (2R)-N-[(1S)-1-[(benziloksi)karbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]pent-4-enamid (preparat 32a) (1,0 g, 2,4 mmol) doveden je u reakciju sa 4-jodo-1-(3-metoksifenil)-2-metilbenzenom (preparat 20) (1,16 g, 3,59 mmol) uz katalizaciju paladijem i na refluksu u acetonitrilu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja, smjesa je podijeljena u etil acetat (3 × 75 ml) i zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata (75 ml). Kombinirane organske otopine su osušene (Na2SO4) i zgusnute pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (uz eluiarnje diklorometan:dietil eterom = 97,5:2,5) i dobiven je (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(benziloksi)karbonil]-2,2-dimetilpropil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)pent-4-enamid u vidu čvrste materije (1,08 mg, 74 %). 1H NMR sugerira da su dva izomera alkena također bili prisutni. Smjesa alkena prenesena je u slijedeći korak (vidi b, dolje).
Rf 0,44 (diklorometan:dietil eter = 95:5).
δH (400 MHz, CDCl3) (za (4E) izomer) 0,95 (9H, s); 1,52 (3H, s); 1,60 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,54-2,90 (3H, m); 3,80 (3H, s); 4,50 (1H, d, J= 9,5 Hz); 4,60 (1H, d, J= 5 Hz); 4,98 (1H, d, J=12 Hz); 5,07 (1H, d, J=12 Hz); 6,20 (1H, m); 6,45 (1H, d, J= 9 Hz); 6,50 (1H, d, J= 16 Hz); 6,86 (3H, m); 7,12-7,40 (9H, kompleks).
LRMS (termosprej) m/z = 613 (MH+); 630 (MNH4+).
b) Otopina (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(benziloksi)karbonil]-2,2-dimetilpropil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)fenil]pent-4-enamida (534 mg, 0,87 mmol) u etanolu (75 ml) hidrogeniran je preko 10 %-tnog paladija na ugljiku (50 mg) pri 3 bara na 20 °C tijekom 5,75 sati. Smjesa je profiltrirana kroz Arbocel filtersko pomagalo, zgusnuta pod sniženim tlakom i azeotropirana etil acetatom, nakon čega je dobiven je (2R)-N-[(1S)-1-(karboksi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-okso-1,3-dioksolan-4-il]-5-[(3'-metoksi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamid (384 mg, 61 %) u vidu bijele čvrste materije, koja je upotrijebljena u primjerima 30 i 31 bez pročišćavanja.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,96 (9H, s); 1,45 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,50-1,65 (3H, m); 1,80 (1H, m); 2,20 (3H, s); 2,50 (1H, m); 2,60 (1H, m); 2,96 (1H, m); 3,78 (3H, s); 4,15 (1H, d, J= 9 Hz); 4,50 (1H, d, J= 9 Hz); 6,85 (3H, m); 7,00 (1H, m); 7,05 (2H, m); 7,32 (1H, t, J= 8 Hz); 7,96 (1H, d, J= 9 Hz); 12,50 (1H, br s).
LRMS (termosprej) m/z = 526 (MH+).

Claims (38)

1. Supstanca predstavljena spojem formule (I) [image] ili njena farmaceutski prihvatljiva sol, ili otopina ili bilo koja cjelina, naznačena time što R1 je H, OH, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi ili C1-4 alkenil; R2 je C1-6 alkil, po želji supstituiran sa fluoro, indolil, imidazolil, SO2(C1-4 alkil), C5-7 cikloalkil, ili po želji zaštićenom grupom OH, SH, CONH2, CO2H, NH2 ili NHC(=NH)NH2, C5-7 cikloalkil, po želji supstituiran sa C1-6 alkil, ili benzil, po želji supstituiran po želji zaštićenom OH, C1-6 alkoksi, benziloksi ili benziltio, gdje su po želji zaštitne grupe za spomenute OH, SH, CONH2, NH2 i NHC(=NH)NH2 grupe, izabrane od C1-6 alkil, benzil, C1-6 alkanoil, i gdje su po želji izabrane zaštitne grupe za CO2H odabrane od C1-6 alkil ili benzil; R3, R5 i R6 se nezavisno biraju od H i F; R4 je CH3, Cl ili F; X je HO ili HONH; Y je direktna veza ili O; Z je jedna grupa formule (a) [image] gdje R10 je C1-4 alkil, C1-4 alkoksimetil, hidroksi(C2-4 alkil), karboksi(C1-4 alkil) ili (amino ili dimetilamino) C2-4 alkil, R11 je fenil, naftil ili piridil, po želji supstituirani sa do tri supstituenta, nezavisno odabrana od halo i metil; ili (b) [image] R14 je H, OH, CH3 ili halo, Ar je grupa formule (c), (d) ili (e) [image] u kojima A je N ili CR12, B je N ili CR13, pod uvjetom da A i B oba nisu N; R7 i R9 su svaki nezavisno H ili F; R8, R12 i R13 su svaki nezavisno H, CN, C1-6 alkil, hidroksi(C1-6 alkil), hidroksi(C1-6)alkoksi, C1-6 alkoksi(C1-4) alkoksi, (amino ili dimetilamino)C1-6 alkil, CONH2 OH, halo, C1-6 alkoksi, (C1-6 alkoksi)metil, piperazinilkarbonil, piperidinil, C(NH2)=NOH ili C(=NH)NHOH, pod uvjetom da su od R8, R12 i R13 barem dva H.
2. Supstanca prema zahtjevu 1, naznačena time što R1 je H, OH, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi.
3. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R2 je C1-4 alkil, po želji supstituiran sa indolilom, C1-6 alkiltio, SO2(C1-4 alkil), C5-7 ciklolalkil, OH ili SH, C5-7 cikloalkil po želji supstituiran sa C1-6 alkil, ili R2 je benzil.
4. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Z je grupa formule (a) [image] u kojoj R10 je C1-4 alkil, C1-4 alkoksimetil ili hidroksi(C2-4 alkil), i R11 je fenil ili piridil, po želji supstituirani sa do tri supstituenta, nezavisno odabrana od halo i metil; ili Z je [image] .
5. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R3 je H.
6. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R4 je F kada Y je O, i R4 je Cl ili CH3 kada je Y direktna veza.
7. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R5 je H.
8. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R6 je H.
9. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Ar je grupa formule (c) [image] u kojoj A je CR12 i B je CR13; R7 i R9 su svaki neovisno H ili F; R8 i R13 su svaki neovisno H, F, Cl, CN, CONH2, CH3 ili OCH3; i R12 je H, C1-6 alkil, CN, hidroksi(C2-6 alkil), (amino ili dimetilamino)C2-6 alkil, CONH2, OH, halo, C1-6 alkoksi, (C1-6 alkoksi)metil, piperazinilkarbonil, piperidinil, C(NH2)NOH ili C(=NH)NHOH.
10. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R1 je H, OH, n-propil ili etoksi.
11. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R2 je C1-6 alkil, po želji supstituiran sa OH, SO2(C1-4 alkil) ili C5-7 cikloalkil, cikloheksil, po želji supstituiran sa C1-4 alkil; ili R2 je benzil.
12. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što grupa Z je formule (a) [image] u kojoj R10 je C1-4 alkil, C1-4 alkoksimetil ili hidroksi(C2-4 alkil), i R11 je fenil, piridin-4-il ili piridin-3-il; ili Z je [image] .
13. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Ar je grupa formule (c) [image] u kojoj A je CR12, B je CR13, i R7, R8 i R9 su H.
14. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R1 je H.
15. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R2 je cikloheksilmetil, izopropil, 1-metilcikloheksil, t-butil, C(CH3)2SO2CH3, benzil ili C(CH3)2OH.
16. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Z je grupa formule (a) [image] u kojoj R10 je CH3, CH2OCH3, ili CH2OH, i R11 je fenil, piridin-4-il ili piridin-3-il; ili je Z [image] .
17. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Ar je grupa formule (c) [image] u kojoj A je CR12, B je CR13, i R7, R8 i R9 su H; R12 je H, C1-4 alkil, CN, hidroksi(C2-4 alkil), (amino ili dimetilamino)C2-6 alkil, CONH2, OH, halo, C1-6 alkoksi, (C1-6 alkoksi)metil, C(NH2)=NOH ili C(=NH)NHOH; i R13 je H, OCH3, CN, CONH2, CH3, ili F.
18. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R2 je izopropil, t-butil ili benzil.
19. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Z je grupa formule [image] .
20. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Ar je fenil, 3-metoksifenil, 4-cijanofenil, 3-cijanofenil, 3-karbamoilfenil ili 4-hidroksiamidinofenil.
21. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što R2 je t-butil.
22. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačena time što Ar je fenil ili 3-metoksifenil.
23. Supstanca prema zahtjevu 1, naznačena time što R1 je H, OH, n-propil ili etoksi; R2 je t-butil, izopropil ili benzil; Z je grupa formule [image] u kojoj R10 je CH3, CH2OCH3 ili CH2OH, i R11 je fenil, piridin-4-il ili piridin-3-il; ili Z je [image] ; R3 je H; R4 je CH3, Cl ili F; R5 je H; R6 je H; i Ar je fenil, 3-metoksifenil, 4-cijanofenil, 3-cijanofenil, 3-karbamoilfenil ili 4-hidroksiamidinofenil.
24. Supstanca prema zahtjevu 1, naznačena time da je uglavnom definirana ovdje navedenim referencama i Primjerima, uključujući soli i solvate istih.
25. Supstanca prema zahtjevu 1, naznačena time što se bira od spojeva navedenih u Primjerima 3, 4, 8, 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 i 32, ili njihovih soli.
26. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži supstancu prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, pomiješanu sa kompatibilnim dodatkom, razrjeđivačem ili nosačem.
27. Supstanca prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva 1 do 25, naznačena time što se koristi kao lijek.
28. Supstanca prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 25, naznačena time što se koristi u proizvodnji lijekova za tretaman stanja uzrokovanih od strane MMP, naročito MMP-3 i/ili MMP-12 i/ili MMP-13.
29. Postupak tretmana za sprječavanje stanja uzrokovanih od strane MMP, naročito MMP-3 i/ili MMP-12 i/ili MMP-13, naznačen time što obuhvaća davanje djelotvorne količine supstance prema jednom od zahtjeva 1 do 25, ili njenih preparata prema zahtjevu 26.
30. Postupak za proizvodnju supstance prema zahtjevu 1, gdje X je OH, naznačen time što obuhvaća transformaciju spoja formule (II) [image] gdje X1 je grupa sposobna da se transformira u karboksi, i drugi sastojci su kako je definirano u zahtjevu 1, kao što je hidroliza spoja (II) u kome X1 je polovina CO2 (t-butil ili metil).
31. Postupak za izradu supstance prema zahtjevu 1, u kojoj X je NHOH i R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća reakciju spoja formule (I) prema zahtjevu 1 u kojem X je OH, sa hidroksilaminom ili derivatom hidroksilamina.
32. Postupak za izradu supstance prema zahtjevu 1, u kojoj X je NHOH, i R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 1, naznačen time što se obuhvaća reakciju spojeva formule (I) u kojima X je OH, sa O-hidroksilaminom ili njegovom soli, u prisustvu peptidnog sredstva za vezanje, radi dobivanja spoja formule (III) [image] što je praćeno obradom sa amonij formatom u prisustvu prikladnog katalizatora.
33. Postupak za proizvodnju supstance prema zahtjevu 1, u kojoj X je NHOH, R1 je OH, i R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar, i Z su kako je definirano u Zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća reakciju spoja formule (IV) sa hidroksilaminom ili njegovom soli [image] .
34. Postupak za proizvodnju supstance prema zahtjevu 1 u kojoj X je OH i R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća unakrsno vezanje spoja formule (V) sa spojem formule (VI) [image] gdje je X2 zaštićena kiselina, kao što je CO2CH3 ili CO2 (t-butil) grupa, a LG je unakrsno vezana odlazeća grupa kao što je I, Br ili OSO2CF3, i R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 1, u prisustvu katalizatora, radi proizvodnje jednog ili više spojeva formula (VIIa) i/ili (VIIb) u kojima je X2 definirano kao gore za spojeve formule (V), i R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 1, [image] što je praćeno redukcijom oleofinske polovine i skidanjem zaštite sa zaštićene polovine kiseline X2.
35. Spoj formule (II) [image] naznačen time što X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 30, ili njihove soli, ili solvati bilo koje cjeline.
36. Spoj formule (III) [image] naznačen time što R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 32, ili njihove soli, ili solvati bilo koje cjeline.
37. Spoj formule (IV) [image] naznačen time što R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 33, ili njihove soli, ili solvati bilo koje cjeline.
38. Spoj formule (VIIa) ili (VIIb) [image] naznačen time što X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar i Z su kako je definirano u zahtjevu 34, ili njihove soli, ili solvati bilo koje cjeline.
HR20000460A 1998-01-09 2000-07-07 Matrix metalloprotease inhibitors HRP20000460A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800510.1A GB9800510D0 (en) 1998-01-09 1998-01-09 Therapeutic agents
GBGB9811843.3A GB9811843D0 (en) 1998-06-02 1998-06-02 Therapeutic agents
PCT/EP1998/008565 WO1999035124A1 (en) 1998-01-09 1998-12-23 Matrix metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000460A2 true HRP20000460A2 (en) 2001-06-30

Family

ID=26312925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000460A HRP20000460A2 (en) 1998-01-09 2000-07-07 Matrix metalloprotease inhibitors

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6350907B1 (hr)
EP (1) EP1047665B1 (hr)
JP (1) JP3621884B2 (hr)
KR (1) KR100385662B1 (hr)
CN (1) CN1284942A (hr)
AP (1) AP1059A (hr)
AR (1) AR014270A1 (hr)
AT (1) ATE252547T1 (hr)
AU (1) AU736511B2 (hr)
BG (1) BG104575A (hr)
BR (1) BR9813719A (hr)
CA (1) CA2317604C (hr)
CO (1) CO4990971A1 (hr)
CZ (1) CZ20002459A3 (hr)
DE (1) DE69819206T2 (hr)
DK (1) DK1047665T3 (hr)
DZ (1) DZ2701A1 (hr)
EA (1) EA002971B1 (hr)
ES (1) ES2209244T3 (hr)
HN (1) HN1998000199A (hr)
HR (1) HRP20000460A2 (hr)
HU (1) HUP0101300A3 (hr)
IL (1) IL136889A0 (hr)
IS (1) IS5531A (hr)
MA (1) MA26594A1 (hr)
NO (1) NO20003506L (hr)
NZ (1) NZ504683A (hr)
OA (1) OA11435A (hr)
PA (1) PA8466101A1 (hr)
PE (1) PE20000176A1 (hr)
PL (1) PL342763A1 (hr)
PT (1) PT1047665E (hr)
SI (1) SI1047665T1 (hr)
SK (1) SK10112000A3 (hr)
TN (1) TNSN99002A1 (hr)
TR (1) TR200001909T2 (hr)
WO (1) WO1999035124A1 (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6352976B1 (en) 1998-12-31 2002-03-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Selective inhibitors of MMP-12
JP2002534435A (ja) * 1998-12-31 2002-10-15 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド Ｍｍｐ−１２の選択的阻害剤
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
GB0025310D0 (en) * 2000-10-16 2000-11-29 Pfizer Ltd Process
US6452041B1 (en) 2000-10-16 2002-09-17 Pfizer Inc. Olefination process to itaconate and succinate derivatives
MXPA03007309A (es) * 2001-02-16 2004-06-30 Allelix Neuroscience Inc Derivados de amina sustituidos por tiofeno como inhibidores glyt-1.
GB0126389D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Pfizer Ltd Wafer
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
US20040138103A1 (en) * 2002-11-07 2004-07-15 Procyte Corporation Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US7786121B2 (en) * 2003-08-23 2010-08-31 Vernalis (Oxford) Limited Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
EP2074428B1 (en) * 2006-09-29 2015-07-01 Roche Diagnostics GmbH Assessing the risk of disease progression for a patient with rheumatoid arthritis
CN104788333B (zh) * 2015-03-19 2017-03-22 中国医科大学 2‑取代‑9,10‑蒽醌类化合物、制备方法及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
JPH08503475A (ja) 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
DE69419473T2 (de) 1993-04-27 2000-03-16 Celltech Therapeutics Ltd. Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
UA48121C2 (uk) 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
UA43358C2 (uk) 1994-01-20 2001-12-17 Брітіш Біотек Фармасьютікелз Лімітед Інгібітори металопротеіназ, спосіб їх отримання (варіанти), спосіб лікування, спосіб отримання засобу для лікування та фармацевтична композиція
EP0905126B1 (en) 1994-01-22 2002-12-04 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1995032944A1 (en) 1994-05-28 1995-12-07 British Biotech Pharmaceuticals Limited Succinyl hydroxamic acid, n-formyl-n-hydroxy amino carboxylic acid and succinic acid amide derivatives as metalloprotease inhibitors
US5461746A (en) * 1995-01-17 1995-10-31 Tdw Delaware, Inc. Magnetic cleaning pig
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5691381A (en) 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
AU710502B2 (en) 1995-05-10 1999-09-23 Darwin Discovery Limited Peptidyl compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic use
EP0826000B1 (en) 1995-05-10 2002-10-23 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation and their therapeutic uses
GB9513331D0 (en) 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
OA11435A (en) 2004-04-28
BR9813719A (pt) 2000-10-17
TR200001909T2 (tr) 2000-12-21
MA26594A1 (fr) 2004-12-20
DZ2701A1 (fr) 2003-09-01
KR20010033990A (ko) 2001-04-25
DK1047665T3 (da) 2004-02-02
SK10112000A3 (sk) 2002-02-05
JP3621884B2 (ja) 2005-02-16
KR100385662B1 (ko) 2003-05-28
JP2002500215A (ja) 2002-01-08
IS5531A (is) 2000-06-13
HUP0101300A3 (en) 2002-11-28
PA8466101A1 (es) 2000-05-24
AU2277699A (en) 1999-07-26
AP1059A (en) 2002-04-22
IL136889A0 (en) 2001-06-14
NO20003506D0 (no) 2000-07-07
PE20000176A1 (es) 2000-03-10
CA2317604C (en) 2004-12-21
CO4990971A1 (es) 2000-12-26
AR014270A1 (es) 2001-02-07
DE69819206T2 (de) 2004-04-15
PT1047665E (pt) 2004-01-30
ES2209244T3 (es) 2004-06-16
DE69819206D1 (de) 2003-11-27
NO20003506L (no) 2000-07-07
TNSN99002A1 (fr) 2005-11-10
US6350907B1 (en) 2002-02-26
NZ504683A (en) 2002-06-28
EA200000628A1 (ru) 2001-02-26
HUP0101300A2 (hu) 2001-08-28
ATE252547T1 (de) 2003-11-15
PL342763A1 (en) 2001-07-02
WO1999035124A1 (en) 1999-07-15
HN1998000199A (es) 2000-11-03
CN1284942A (zh) 2001-02-21
CA2317604A1 (en) 1999-07-15
BG104575A (en) 2001-02-28
SI1047665T1 (en) 2004-02-29
CZ20002459A3 (cs) 2001-12-12
EP1047665B1 (en) 2003-10-22
AP9901436A0 (en) 1999-03-31
AU736511B2 (en) 2001-07-26
EA002971B1 (ru) 2002-12-26
EP1047665A1 (en) 2000-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5300501A (en) Peptidyl derivatives
CN106163521B (zh) 有效的可溶性环氧化物水解酶抑制剂
AU760181B2 (en) Aminobutanoic acid derivatives
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
US6037472A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
ES2220061T3 (es) Nuevas amidas substituidas, su obtencion y aplicacion.
HRP970680A2 (en) New ketobenzamides and their use
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
JP2005535702A (ja) 新規化合物
HUT73428A (en) Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same
HRP20000460A2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
HRP970549A2 (en) Novel piperidineketocarboxylic acid derivatives, their preparation and use
AU2014274354A1 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
DE60016629T2 (de) Ox(adi)azoly-hydroxamsäuren und ihre verwendung als prokollagen c-proteinase inhibitoren
KR20190100232A (ko) 인테그린 길항제
WO1997009066A1 (fr) INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas
HRP960260A2 (en) Hover boat
CA2407463C (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
JPH09118662A (ja) 尿素誘導体
US5773428A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
JP2013534917A (ja) 自己免疫障害、アレルギー、及び慢性疼痛状態、等の治療に有用な新規カテプシンｓプロテアーゼ阻害剤
MXPA00006761A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP1373231B1 (en) 3-heterocyclyl-propano-hydroxamic acid as pcp inhibitors
KR920007230B1 (ko) 사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 고혈압 치료제
JP2001172245A (ja) アミノブタン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn