DE69819206T2 - Matrixmetalloproteinaseinhibitoren - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die Matrixmetalloproteasen (MMP), insbesondere MMP-3, MMP-12 und MMP-13, inhibieren. Sie sind deshalb bei der Behandlung von Säugern mit Zuständen, die durch die Inhibierung von MMP, insbesondere MMP-3, MMP-12 und MMP-13, gelindert werden, verwendbar.
  • MMP stellen eine Familie von strukturell ähnlichen Zink-enthaltenden Metalloproteasen dar, die in das Neumodellieren, Reparieren und den Abbau von extrazellulären Matrixproteinen, sowohl als Teil von normalen physiologischen Vorgängen, als auch bei pathologischen Zuständen, einbezogen sind. Da sie ein hohes destruktives Potenzial aufweisen, unterliegen die MMP gewöhnlich enger Regulierung und Ausbleiben der MMP-Regulierung erwies sich als eine Komponente einer Vielzahl von Zuständen. Beispiele für Zustände, wo MMP als wichtig angenommen wird, sind jene, die den Knochenwiederaufbau einbeziehen, Embryoimplantation in den Uterus, Infiltration von Immunzellen in Entzündungsstellen, Ovulation, Spermatogenese, Gewebswiederaufbau während der Wundheilung und Organdifferentiation, wie bei venösen und diabetischen Geschwüren, Druckwunden, Darmgeschwüren, beispielsweise ulcerative Colitis und Crohn'sche Krankheit, duodenale Geschwüre, Fibrose, örtliche Invasion von Tumoren in benachbarte Bereiche, metastatische Streuung von Tumorzellen aus primären oder sekundären Orten und Gewebszerstörung bei Arthritis, Hautstörungen, wie dystrophe Epidermolysis bulosa, Dermatitis herpetiformis, oder Zustände, die durch embolische Phänomene verursacht oder verkompliziert werden, wie chronische oder akute Herz- oder Hirninfarkte.
  • Zustände, wo MMP-3 und MMP-13 einbezogen wurden, schließen Gewebszerstörung, wie venöse und diabetische Geschwüre, Druckwunden, Darmgeschwüre, beispielsweise ulcerative Colitis und Crohn'sche Krankheit, duodenale Geschwüre und Gewebszerstörung bei Arthritis, Hautstörungen, wie dystrophe Epidermolysis bulosa, Dermatitis herpetiformis, oder Zustände, die durch embolische Phänomene, wie chronische oder akute Herz- oder Hirninfarkte, verursacht oder verkompliziert wurden, ein.
  • Eine weitere wichtige Funktion von bestimmten MMP ist es, andere Enzyme, einschließlich andere MMP, durch Spalten der Prodomäne aus deren Proteasedomäne zu aktivieren. Somit wirken bestimmte MMP zum Regulieren der Wirksamkeiten anderer MMP, sodass Überproduktion von einem MMP zu zu starker Proteolyse von extrazellulärer Matrix durch eine andere führen kann.
  • Zu starke Erzeugung von MMP-3 wird als für pathologischen Gewebsabbau verantwortlich angenommen, welcher einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen zugrunde liegt. Beispielsweise wurde MMP-3 in dem Synovium und Knorpel von Patienten mit Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis gefunden, was somit impliziert, dass MMP-3 in die durch diese Erkrankungen verursachte Gelenkschädigung verwickelt ist. (Siehe K. L. Sirum, C. E. Brinkerhoff, Biochemistry, 1989, 28, 8691; Z. Gunja-Smith, H. Nagasse, J. F. Woessner, Biochem. J., 1989, 258, 115). Es wird auch angenommen, dass MMP-13 eine wichtige Rolle bei der Pathologie von Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis spielt (M. Stahle-Backdahle, B. Sandstedt, K. Bruce, A. Lindahl, M. G. Jimenez, J. A. Vega, C. Lopez Otin, Lab. Invest., 1997, 76, 717–28; O. Lindy, Y. T. Konttinen, T. Sorsa, Y. Ding, S. Santavirta, A. Ceponis, C. Lopez Otin, Arthritis Rheum., 1997, 40, 1391–9).
  • Es wird auch angenommen, dass Überexpression von MMP-3 auch für viele Gewebsschädigungen und Dauerzustände von chronischen Wunden, wie venösen und diabetischen Geschwüren und Druckwunden, verantwortlich sei. (Siehe M. Vaalamo, M. Weckroth, P. Puoakkainen, J. Kere, P. Saarinen, J. Lauharanta, U.K. Saarialho-Kere, Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52-59).
  • Während der Heilung von normalen und chronischen Wunden wird MMP-1 durch Wandern von Keratinozyten an den Wundkanten exprimiert (U.K. Saarialho-Kere, S. O. Kovacs, A. P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858–66). Es gibt einen Hinweis, der vermuten lässt, dass MMP-1 für die Keratinozytenmigration von Collagen Typ I Matrix in vitro erforderlich ist und durch das Vorliegen des nicht-selektiven MMP-Inhibitors SC44463 ((N4-Hydroxy)-N1-[(1S)-2-(4-methoxyphenyl)methyl-1-((1R)-methylamino)carbonyl)]-(2R)-2-(2-methylpropyl)butandiamid) vollständig inhibiert wird (B. K. Pilcher, J. A. Dumin, B. D. Sudbeck, S. M. Krane, H. G. Welgus, W. C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1–13). Keratinozytenmigration in vivo ist essentiell, damit wirksames Wundheilen stattfindet.
  • MMP-2 und MMP-9 scheinen bei der Wundheilung während der längeren Wiederaufbauphase bzw. beim Beginn der Re-Epithelialisierung eine wichtige Rolle zu spielen (M. S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634–40; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176–82). Der starke, nicht-selektive MMP-Inhibitor BB94 ((2S,3R)-5-Methyl-3-{[(1S)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl]carbamoyl}-2-[(2-thienylthio)methyl]hexanhydroxamsäure, Batimastat) inhibiert endotheliale Zellinvasion der Grundmembran, wodurch die Angiogenese inhibiert wird (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P. D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293–8). Es gibt einen Hinweis, dass dieses Verfahren aktives MMP-2 und/oder -9 erfordert.
  • Somit wäre von nicht-selektiven MMP-Inhibitoren, die MMP-1 und/oder -2 und/oder -9 inhibieren, zu erwarten, dass sie die Wundheilung beeinträchtigen würden. Wie vorstehend beschrieben, ist MMP-14 für die Aktivierung von MMP-2 verant wortlich und somit könnte die Inhibierung von MMP-14 auch beeinträchtigte Wundheilung ergeben.
  • Es wurde auch angenommen, dass die Erzeugung von MMP-3 in die Gewebsschädigung bei Zuständen, wo Geschwürbildung des Darms vorliegt, einbezogen sei (wie ulcerative Colitis und Crohn'sche Krankheit, siehe S. L. Pender, S. P. Tickle, A. J. Docherty, D. Howie, N. C. Wathen, T. T. MacDonald, J. Immunol., 1997, 158, 1582; C. J. Bailey, R. M. Hembry, A. Alexander, M. H. Irving, M. E. Grant, C. A. Shuttleworth, J. Clin. Pathol., 1994, 47, 113–6), oder Duodenum (siehe U.K. Saarialho-Kere, M. Vaalamo, P. Puolakkainen, K. Airola, W. C. Parks, M. L. Karjalainen-Lindsberg, Am. J. Pathol., 1996, 148, 519-26). Es ist auch wahrscheinlich, dass MMP-1 und MMP-2 während der Heilungsphase dieser Zustände erforderlich sind. Ein selektiver MMP-3-Inhibitor würde wirksamer sein als ein nicht-selektiver Inhibitor.
  • MMP-3 ist auch in Hauterkrankungen, wie dystrophische Epidermolysis bullosa (T. Sato, K. Nomura, I. Hashimoto, Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) und Dermatitis herpetiformis (K. Airola, M. Vaalamo, T. Reunala, U.K. Saarialho-Kere, J. Invest. Dermatology, 1995, 105, 184–9), verwickelt.
  • Das Zerstören von atherosklerotischer Plaque durch MMP-3 kann zu Herz- oder Hirninfarkt führen (F. Mach, et al., Circulation, 1997, 96, 396–9). Somit können MMP-3-Inhibitoren bei der Behandlung von Zuständen, die durch embolytische Phänomene verursacht oder verkompliziert werden, wie chronische oder akute Herz- oder Hirninfarkte, eingesetzt werden.
  • Es wird angenommen, dass MMP-12 (Makrophagenelastase) zur Pathologie von Atherosklerose, Gastrointestinalgeschwüren und Emphysema beiträgt. Beispielsweise wird in einem Modell der Entwicklung von Atherosklerose beim Kaninchen MMP-12 reichlich durch Makrophagenschaumzellen exprimiert (S. Matsumoto, et al., Am. J. Pathol. 1998, 153, 109). MMP-12 wird auch reichlich durch Makrophagen in Nachbarschaft von ausschüttendem Schleimhautepithelium bei humanen Gastrointestinalgeschwüren, wie jenen, die bei Patienten mit ulcerativer Co litis und Crohn'scher Krankheit auftreten, exprimiert (M. Vaalamo, et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 1005). MMP-12 wird als wichtig für das Fortschreiten von Lungenschädigung durch Zigarettenrauch angenommen. In einem Modell von Zigarettenrauch-induziertem Emphysem waren Mäuse, denen das Gen für MMP-12 fehlte, gegenüber Entwickeln des Zustands resistent; wohingegen Mäuse vom Wildtyp unter wesentlicher Lungenschädigung litten (R. D. Hautamaki, et al., Science, 1997, 277, 2002).
  • Für kurze Übersichten über MMP siehe Zask et al., Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624–661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305–1315; und Beckett et al., Drug Discovery Today, Band 1(Nr. 1), 1996, 16–26.
  • Alternative Namen für verschiedene MMP und Substrate, die durch diese wirkten, werden in der nachstehenden Tabelle (Zask et al., supra) gezeigt.
  • Figure 00050001
  • Eine Vielzahl von Veröffentlichungen, einschließlich jene, die in der vorstehenden Übersicht erwähnt sind, beschreiben Verbindungen der nachstehend als MMP-Inhibitoren gezeigten allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    "GENMMP" worin „A" bekannt ist als die „α"-Gruppe und XCO eine Zink-bindende Gruppe, wie eine Carbonsäure- oder Hydroxamsäureeinheit, darstellt.
  • Die Übersicht von Beckett et al., die vorstehend erwähnt wurde, weist einen großen Bereich von Gruppen aus, die an der P2'-Position ohne wesentliches Beeinflussen des Verhaltens der Verbindungen toleriert werden können.
  • Die Internationale Patentanmeldungen WO96/33165 und WO96/33161 (British Biotech Pharmaceuticals Ltd.) offenbaren generische Verbindungen der Formel „GENMMP" vorstehend, worin unter anderem P1' gegebenenfalls substituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl darstellt und P3' eine Gruppe CHRxRy darstellt, worin Rx und Ry gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Heteroarylringe wiedergeben. Von diesen Verbindungen wird behauptet, dass sie selektive Inhibitoren von MMP-3 und MMP-7 bezüglich humaner Fibroblastencollagenase (MMP-1) und 72kDa-Gelatinase (MMP-2) sind.
  • Die Internationale Patentanmeldung WO96/16027 (Syntex Inc. und Agouron Pharmaceuticals Inc.) offenbart MMP-Inhibitoren der allgemeinen Formel „GENMMP", wie vorstehend gezeigt, worin COX CO2H und CONHOH einschließt, P1' eine Gruppe R2X darstellt, die gegebenenfalls substituiertes Aryl(C0-4alkylen) einschließt und P3' (CH2)pR7 darstellt, worin p 0 bis 4 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn p nicht 0 ist, dann R2X Biphenylalkyl darstellt und R7 Aryl oder Heteroaryl darstellt. Verbindungen, worin p 0, 2 oder 3 ist, werden als bevorzugt angeführt, und Verbindungen, worin p 0 ist und COX CO2H oder CONHOH darstellt, sind für Matrilysin (d. h. MMP-7)-Inhibierung bevorzugt.
  • Eine Vielzahl von Verbindungen aus der Veröffentlichung WO96/16027 der allgemeinen Formel „GENMMP" wurde von der Agouron-Gruppe (2. Winterkonferenz für Medizinische und Bioorganische Chemie, Steamboat Springs, Colorado, USA, Januar 1997) offenbart, beispielsweise, worin X OH darstellt, P1' eine gegebenenfalls 4'-substituierte Biarylpropylgruppe darstellt, P2' Isobutyl darstellt und P3' 4-Methoxycarbonylphenyl darstellt. von solchen Verbindungen wird berichtet, dass sie schlechte bis mittlere MMP-3/MMP-2-Selektivität aufweisen. Es wurde gefunden, dass die Verwendung eines α-Substituenten und der Austausch der 4-Methoxycarbonylphenyleinheit gegen eine 4-Methylthiophenylgruppe die MMP-3/MMP-2-Selektivität sehr verstärkt.
  • Die Übersicht von Beckett (vorstehend) erwähnt auch eine Agouronverbindung (Nr. 31 der Übersicht) der allgemeinen Formel „GENMMP", worin X OH darstellt, P1' Biphenylpropyl darstellt, P2' t-Butyl darstellt und P3' 4-Pyridyl darstellt. Diese Verbindung hat fast identische Ki-Werte für MMP-3 und MMP-2; somit ist sie nicht selektiv für MMP-3 gegenüber MMP-2.
  • Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO95/12603 (Syntex) offenbart Verbindungen, die als MMP-3- und MMP-7-Inhibitoren der Formel „GENMMP" vorstehend angeführt werden, worin P3' eine substituierte Phenyleinheit darstellt und P1' Arylalkyl einschließt.
  • Wir haben nun eine Gruppe von MMP-Inhibitorverbindungen mit guter Wirksamkeit für MMP-3, MMP-12 und MMP-13 und guter Selektivität für MMP-3 gegenüber MMP, wie MMP-1, -2, -9 und -14, gefunden. Es wurde für diese Gruppe von Verbindungen gefunden, dass die MMP-3-Selektivität deutlich abhängig von einer besonderen Kombination von P1'- und P3'-Substituenten ist, dessen Effekt nicht aus dem vorstehend erwähnten Stand der Technik vorausgesagt werden könnte.
  • Somit werden gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitgestellt, worin
    R1 H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder C2-4-Alkenyl darstellt;
    R2 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Indolyl, Imidazolyl, SO2(C1-4-Alkyl), C5-7-Cycloalkyl,
    oder mit einer gegebenenfalls geschützten OH-, SH-, CONH2-, CO2H-, NH2- oder NHC(=NH)NH2-Gruppe, C5-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, darstellt,
    oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit gegebenenfalls geschütztem OH, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy oder Benzylthio, darstellt,
    worin die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen für die Gruppen OH, SH, CONH2, NH2 und NHC(=NH)NH2 aus C1-6-Alkyl, Benzyl, C1-6-Alkanoyl ausgewählt sind,
    und worin die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen für das CO2H aus C1-6-Alkyl oder Benzyl ausgewählt sind,
    R3, R5 und R6 jeweils unabhängig aus H und F ausgewählt sind,
    R4 CH3, Cl oder F darstellt,
    X HO oder HONH darstellt,
    Y eine direkte Bindung oder 0 darstellt,
    Z entweder eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 00080002
    worin R10 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, Hydroxy(C2-4-alkyl), Carboxy(C1-4-alkyl) oder (Amino- oder Dimethylamino)C2-4-alkyl darstellt,
    und R11 Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl,
    gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Methyl, darstellt;
    oder (b)
    Figure 00090001
    darstellt,
    R14 H, OH, CH3 oder Halogen darstellt,
    Ar eine Gruppe der Formel (c), (d) oder (e)
    Figure 00090002
    darstellt,
    worin
    A N oder CR12 darstellt,
    B N oder CR13 darstellt,
    mit der Maßgabe, dass A und B nicht beide N darstellen,
    R7 und R9 jeweils unabhängig H oder F darstellen,
    R8, R12 und R13 H, CN, C1-6-Alkyl, Hydroxy(C1-6-alkyl), Hydroxy(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkoxy(C1-6)alkoxy, (Amino- oder Dimethylamino) C1-6-alkyl, CONH2, OH, Halogen, C1-6-Alkoxy, (C1-6-Alkoxy)methyl, Piperazinylcarbonyl, Piperidinyl, C(NH2)=NOH oder C(=NH)NHOH darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei von R8, R12 und R13 H darstellen.
  • „Alkyl"gruppen, einschließlich die Alkyleinheit von „Alkoxy"gruppen und „Alkenyl"gruppen, können geradkettig oder verzweigt sein, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome es erlaubt.
  • „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind MMP-Inhibitoren und sind insbesondere wirksame und selektive MMP-3-Inhibitoren, insbesondere mit guter Selektivität gegenüber MMP-1, -2, -9 und/oder -14. Außerdem haben bestimmte der er findungsgemäßen Verbindungen MMP-12- und/oder MMP-13-Inhibitorwirkung.
  • Vorzugsweise ist R1 H, OH, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy.
  • Bevorzugter ist R1 H, OH, n-Propyl oder Ethoxy.
  • Besonders bevorzugt ist R1 H.
  • Vorzugsweise ist R2 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Indolyl, C1-6-Alkylthio, SO2(C1-4-Alkyl), C5-7-Cycloalkyl, OH oder SH, C5-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl,
    oder R2 ist Benzyl.
  • Bevorzugter ist R2 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SO2(C1-4-Alkyl) oder C5-7-Cycloalkyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl,
    oder R2 ist Benzyl.
  • Bevorzugter ist R2 Cyclohexylmethyl, Isopropyl, 1-Methylcyclohexyl, t-Butyl, C(CH3)2SO2CH3, Benzyl oder C(CH3)2OH.
  • Stärker bevorzugt ist R2 Isopropyl, t-Butyl oder Benzyl.
  • Besonders bevorzugt ist R2 t-Butyl.
  • Vorzugsweise ist Z eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 00100001
    worin R10 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl oder Hydroxy(C2-4-alkyl) darstellt
    und R11 Phenyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Methyl, darstellt,
    oder Z ist
  • Figure 00100002
  • Bevorzugter ist 2 eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 00100003
    worin R10 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl oder Hydroxy(C2-4-alkyl) darstellt und R11 Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyridin-3-yl darstellt,
    oder Z ist
  • Figure 00110001
  • Noch bevorzugter ist Z eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 00110002
    worin R10 CH3, CH2OCH3 oder CH2OH darstellt und R11 Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyridin-3-yl darstellt,
    oder Z ist
  • Figure 00110003
  • Besonders bevorzugt ist Z eine Gruppe der Formel
  • Figure 00110004
  • Vorzugsweise ist R3 H.
  • Vorzugsweise ist R4 F, wenn Y 0 ist.
  • Vorzugsweise ist R4 Cl oder CH3, wenn Y eine direkte Bindung darstellt.
  • Vorzugsweise ist R5 H.
  • Vorzugsweise ist R6 H.
  • Vorzugsweise ist Ar eine Gruppe der Formel (c),
    Figure 00110005
    worin
    A CR12 darstellt und B CR13 darstellt,
    R7 und R9 jeweils unabhängig H oder F darstellen,
    R8 und R13 jeweils unabhängig H, F, Cl, CN, CONH2, CH3 oder OCH3 darstellen, und
    R12 H, C1-6-Alkyl, CN, Hydroxy(C2-6-alkyl), (Amino- oder Dimethylamino) C2-6-alkyl, CONH2, OH, Halogen, C1-6-Alkoxy, (C1-6-Alkoxy)methyl, Piperazinylcarbonyl, Piperidinyl, C(NH2)NOH oder C(=NH)NHOH darstellt.
  • Bevorzugter ist Ar eine Gruppe der Formel (c),
    Figure 00120001
    worin
    A CR12 darstellt, B CR13 darstellt und R7, R8 und R9 H darstellen.
  • Stärker bevorzugt ist Ar eine Gruppe der Formel (c),
    Figure 00120002
    worin
    A CR12 darstellt, B CR13 darstellt, R7, R8 und R9 H darstellen,
    R12 H, C1-6-Alkyl, CN, Hydroxy(C2-6-alkyl), (Amino- oder Dimethylamino)C2-6-alkyl, CONH2, OH, Halogen, C1-6-Alkoxy, (C1-6-Alkoxy)methyl, C(NH2)=NOH oder C(=NH)NHOH darstellt,
    und R13 H, OCH3, CN, CONH2, CH3 oder F darstellt.
  • Stärker bevorzugt ist Ar Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Carbamoylphenyl oder 4-Hydroxyamidinophenyl.
  • Besonders bevorzugt ist Ar Phenyl oder 3-Methoxyphenyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Substanzen sind jene, worin die Substituenten in den Beispielen erwähnte Werte aufweisen, nämlich:
    R1 H, OH, n-Propyl oder Ethoxy darstellt,
    R2 t-Butyl, Isopropyl oder Benzyl darstellt,
    Z eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    darstellt,
    worin R10 CH3, CH2OCH3 oder CH2OH darstellt und R11 Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyridin-3-yl darstellt,
    oder Z
    Figure 00130002
    darstellt,
    R3 H darstellt,
    R4 CH3, Cl oder F darstellt,
    R5 H darstellt,
    R6 H darstellt
    und Ar Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Carbamoylphenyl oder 4-Hydroxyamidinophenyl darstellt, und die Salze davon.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen jene der nachstehenden Beispiele und die Salze davon.
  • Die besonders bevorzugten Substanzen sind ausgewählt aus nachstehenden Beispielen 3, 4, 8, 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 und 32 und den Salzen davon.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann gut bekannt und schließen beispielsweise jene, die in dem vorstehend zitierten Stand der Technik erwähnt werden, und von Berge et al., in J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977) ein. Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden und schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Trifluoracetat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, Tartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Formiat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze ein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze sind dem Fachmann gut bekannt und schließen beispielsweise jene, die in dem vorstehend angeführten Stand der Technik erwähnt werden, ein und können aus Basen gebildet werden, die nicht-toxische Salze bilden und schließen die Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze und Salze von nicht-toxischen Aminen, wie Diethanolamin, ein.
  • Bestimmte von den Verbindungen der Formel (I) können als geometrische Isomeren vorliegen. Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren neben den ausgewiesenen Zentren in Formel (I) besitzen und liegen so in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vor. Die vorliegende Erfindung schließt alle die einzelnen Stereoisomeren und geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I), neben den ausgewiesenen Zentren in Formel (I), einschließlich der Gruppe Z, und Gemische davon ein.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein Salz gemäß den vorstehenden Definitionen und ein pharmazeutisch verträgliches Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung oder ein Salz gemäß den vorstehenden Definitionen zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes gemäß den vorstehenden Definitionen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der durch eine oder mehrere Matrixmetalloproteinasen, insbesondere MMP-3 und/oder MMP-12 und/oder MMP-13, vermittelt wird.
  • Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der durch eine oder mehrere Matrixmetalloproteinasen, insbesondere MMP-3 und/oder MMP-12 und/oder MMP-13, vermittelt wird.
  • Ein Bezug auf eine Behandlung schließt natürlich Prophylaxe sowie die Linderung von aufgetretenen Symptomen von MMP-vermittelten Zuständen ein.
  • Die Erfindung schließt weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nachstehend und in den Beispielen beschrieben werden, ein. Der Fachmann weiß natürlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren, die von den hierin speziell beschriebenen verschieden sind, durch Anpassung der hier in den nachstehenden Abschnitten beschriebenen Verfahren und/oder deren Anpassung und Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden könnten. Geeignete Richtlinien für die Synthese, funktionelle Gruppenüberführungen, Anwendung von Schutzgruppen, usw., sind beispielsweise „Comprehensive Organic Transformations" von RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), „Advanced Organic Chemistry" von J. March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" von S. Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis – The Disconnection Approach" von S. Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" von RK Mackie und DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" von TW Greene und PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991) und PJ Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994).
  • In den nachstehenden Verfahren sind die Substituenten, sofern nicht anders ausgewiesen, wie vorstehend mit Bezug auf die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) definiert.
  • Verfahren 1
  • Verbindungen der Formel (I), worin X OH darstellt, können über die entsprechende Verbindung der nachstehenden Formel (II), worin X1 eine Gruppe darstellt, die zu einer Carboxygruppe überführt werden kann, unter Bedingungen, die keine wesentliche Überführung von anderen Teilen der Verbindung (II) ergeben, erhalten werden. Ein geeignetes Beispiel für eine solche Gruppe ist CO2(t-Butyl oder Methyl). Die t-Butylgruppe kann durch Reaktion mit einer Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure (TFA), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dichlormethan oder Dioxan, bei einer geeigneten Temperatur, wie zwischen 0°C und 20°C, gespalten werden. Der Methylester kann durch ein Hydroxid, wie Lithiumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie ein Tetrahydrofuran/Wasser-Gemisch, geeigneterweise bei Raumtemperatur, hydrolysiert werden.
  • Figure 00160001
  • Verbindungen der Formel (II) können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Kuppeln von geeigneten Amin- und Säurederivaten, die durch bekannte Chemie verfügbar sind, und werden beispielhaft in den nachstehenden Herstellungen angegeben.
  • Verfahren 2
  • Verbindungen der Formel (I), worin X NHOH darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin X OH darstellt, über Behandlung der Verbindungen der Formel (I), worin X OH darstellt, mit Hydroxylamin, wie durch Erzeugung eines Hydroxylaminsalzes, wie dem Hydrochlorid, durch eine geeignete Base, wie ein tertiäres Amin, beispielsweise Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), und einem Kupplungsmittel, wie N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazol[4.5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorophosphat-N-oxid („HATU"), welches ein Reagenz darstellt, beschrieben in Tet. Letts. (1994), 35, 2279), bei einer geeigneten Temperatur, wie von 0–20°C, erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X OH darstellt, können durch herkömmliche Verfahren und die hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verfahren 3
  • Verbindungen der Formel (I), worin X NHOH darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin X OH darstellt, über Behandlung der Verbindungen der Formel (I), worin X OH darstellt, mit O-Allylhydroxylamin, wie durch Erzeugung eines O-Allylhydroxylaminsalzes, wie dem Hydrochlorid, durch eine geeignete Base, wie ein tertiäres Amin, beispielsweise Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Dichlormethan, und einem Kupplungsmittel, beispielsweise ein Peptidkupplungsmittel, wie 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat („PyAOP"), bei einer geeigneten Temperatur, wie 0–20°C, erhalten werden. Diese Stufe ergibt Verbindungen der nachstehenden Formel (III).
  • Dieses Kupplungsverfahren wird allgemein in Tet. Letts. (1994), 35, 2279 beschrieben.
  • Figure 00170001
  • Verbindungen der Formel (III) können in Verbindungen der Formel (I), worin X NHOH darstellt, durch Behandlung mit Ammoniumformiat in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässrigem Ethanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie der Rückflusstemperatur von wässrigem Ethanol, überführt werden.
  • Verfahren 4
  • Verbindungen der Formel (I), worin X NHOH darstellt und R1 OH darstellt, können über die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit Hydroxylamin, beispielsweise über Erzeugung aus einem Hydroxylaminsalz, wie dem Hydrochlorid, mit einer geeigneten Base, wie Natriummethoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden.
  • Figure 00180001
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wie beispielhaft in den nachstehenden Herstellungen angeführt.
  • Verfahren 5
  • Verbindungen der Formel (I) können aus Verbindungen der nachstehenden Formel (V) über Kuppeln (cross-coupling) mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (VI) hergestellt werden:
    Figure 00180002
    worin X2 eine geschützte Säure, wie t-Butyl- oder die Methylestergruppe, darstellt und LG eine Kupplungsabgangsgruppe, wie I, Br oder OSO2CF3, darstellt. Die Kupplungsreaktion kann in Gegenwart eines Katalysators, wie Bis(tri-o-tolyl)phosphinpalladium(II)acetat, mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ace tonitril oder DMF, bei einer geeigneten Temperatur, wie zwischen 50–150°C, ausgeführt werden.
  • Dieser Reaktionstyp wird allgemein von Heck in Tet. Letts. (1984), 25, 2271, und zahlreichen anderen Artikeln, beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (V) können durch herkömmliche Verfahren, wie durch Anpassung von jenen, die in nachstehenden Herstellungen beschrieben werden, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) können durch herkömmliche Verfahren, wie durch Anpassung von jenen, beschrieben in den nachstehenden Herstellungen und durch Hinweis in den nachstehenden Artikeln: Synthesis (1984) 709; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1977) 1841; J. Org. Chem. (1994) 59, 6095; ibid, (1979) 44, 4444 und Tet. Letts. (1997) 38, 1749, hergestellt werden.
  • Das erhaltene Produkt aus dieser Reaktion ist ein Gemisch von Verbindungen der Formel (VIIa) und (VIIb), worin X2 wie vorstehend für Verbindungen der Formel (V) definiert ist.
  • Figure 00190001
  • Die Verbindungen der Formel (VIIa) und (VIIb) können in eine Verbindung der Formel (I), worin X OH darstellt, durch Reduktion der olefinischen Bindung unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren, wie Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, oder durch Reaktion mit Diimid, das beispielsweise aus p-Toluolsulfonylhydrazid erzeugt werden kann, und Schutzgruppenentfernung der geschützten Säureeinheit X2 überführt werden.
  • Der Fachmann weiß, dass anderer Schutz und anschließende Schutzgruppenentfernungsabfolgen während der Synthese einer Verbindung der Erfindung durch herkömmliche Techniken, beispielsweise wie in den Bänden von Greene und Wuts, und Kocienski, supra, beschrieben werden, erreicht werden können.
  • Falls erwünscht oder erforderlich, wird die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgewandelt. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel (I) kann geeigneterweise durch miteinander Vermischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure oder, falls geeignet, Base hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausgefällt und durch Filtration gesammelt werden, oder kann durch andere Mittel, wie durch Verdampfung des Lösungsmittels, gesammelt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in bestimmte andere Verbindungen der Erfindung durch gut bekannte Verfahren aus der Literatur ineinander umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Erfindung sind durch entweder hierin in den Verfahren und Beispielen beschriebene Verfahren oder geeignete Anpassung davon unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren erhältlich. Hierin erwähnte Syntheseüberführungsverfahren können natürlich in verschiedenen unterschiedlichen Reihenfolgen ausgeführt werden, sodass die gewünschten Verbindungen wirksam angeordnet werden können. Der Durchschnittschemiker wird diese Einschätzung ausprobieren und wird die wirksamste Reaktionsfolge für die Synthese einer gegebenen Zielverbindung untersuchen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze können durch herkömmliche Verfahren getrennt und gereinigt werden.
  • Abtrennung von Diastereomeren kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder H.P.L.C. eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon erreicht werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus ei nem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, wie durch H.P.L.C. des entsprechenden Racemats, unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base gebildet werden, hergestellt werden.
  • Zur Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze einzeln verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des vorgesehenen Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral, einschließlich sublingual, in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Die Verbindung oder das Salz könnte in Kapseln oder Tabletten für das Ziel Darm oder Duodenum über verzögerte Auflösung der Kapseln oder Tabletten für einen bestimmten Zeitraum nach oraler Verabreichung, eingearbeitet werden. Die Auflösung könnte durch die Anfälligkeit der Bildung für Bakterien, die im Duodenum oder Colon gefunden werden, kontrolliert werden, sodass keine wesentliche Auflösung vor dem Erreichen des Zielgebiets des Gastrointestinaltrakts stattfindet. Die Verbindungen oder Salze können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung oder Suspension verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten kann. Sie kann örtlich in Form von sterilen Cremes, Gelen, Suspensionen, Lotionen, Salben, stäubenden Pulvern, Sprays, Arzneimittel enthaltenden Verbänden oder über ein Hautpflaster verabreicht werden. Bei spielsweise können sie in eine Creme, bestehend aus einer wässrigen oder öligen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin, eingearbeitet werden, oder sie können in eine Salbe, bestehend aus einer weißen weichen Wachs-Paraffin-Grundlage, oder als ein Hydrogel mit Cellulose oder Polyacrylatderivaten oder anderen Viskositätsmodifizierungsmitteln, oder als ein trockenes Pulver oder flüssiges Spray oder Aerosol mit Butan/Propan, HFA- oder CFC-Treibmitteln, oder als ein Arzneimittel-eingearbeitetes Dressing, entweder als ein Tüllverband mit weißen, weichen Vaseline- oder Polyethylenglycolen-imprägnierten Mullverbänden oder mit Hydrogel, Hydrokolloid, Alginat oder Filmverbänden, eingearbeitet werden. Die Verbindung oder das Salz könnten intraokular als Augentropfen mit geeigneten Puffern, Viskositätsmodifizierungsmitteln (z. B. Cellulosederivaten), Konservierungsmitteln (z. B. Benzalkoniumchlorid (BZK)) und Mitteln zum Einstellen der Tonizität (z. B. Natriumchlorid) verabreicht werden. Solche Formulierungstechniken sind auf dem Fachgebiet gut bekannt.
  • Alle solche Formulierungen können auch geeignete Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten.
  • Zur oralen und parenteralen Verabreichung an humane Patienten wird der tägliche Dosierungsspiegel der Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze 0,001 bis 20, vorzugsweise 0,01 bis 20, bevorzugter 0,1 bis 10 und besonders bevorzugt 0,5 bis 5 mg/kg (in einzelnen oder verteilten Dosen), sein. Solche Tabletten oder Kapseln der Verbindungen werden 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 200 mg, Wirkstoff zur Verabreichung einzeln oder zwei- oder mehrmals, wie geeignet, enthalten.
  • Zur örtlichen Verabreichung an humane Patienten mit chronischen Wunden könnte der tägliche Dosierungsspiegel der Verbindungen in Suspension oder anderer Formulierung 0,01 bis 50 mg/ml, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/ml, sein.
  • Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen einzelnen Patienten am geeig netsten sein wird und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft. Es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angezeigt sind und solche liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Testverfahren
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, die Spaltung von fluorogenen Peptiden mit MMP-1, -2, -3, -9, -12, -13 und -14 zu inhibieren, wird nachstehend beschrieben.
  • Die Assays für MMP-2, -3, -9 und -14 basieren auf dem ursprünglichen Protokoll, beschrieben von Knight et al. (Fed. Euro. Biochem. Doc., 296(3), 263–266; 1992) und mit den nachstehend angegebenen leichten Modifizierungen.
  • Inhibierung von MMP-1
  • (i) Enzym-Zubereitung
  • Katalytische Domäne MMP-1 wurde bei Pfizer Central Research hergestellt. Eine Stammlösung von MMP-1 (1 μM) wurde durch die Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) bei einer Endkonzentration von 1 mM für 20 Minuten bei 37°C aktiviert. MMP-1 wurde dann in Tris-HCl-Assaypuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnSO4, 0,05% Brij 35) pH 7,5 auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des verwendeten Enzyms in dem Assay war 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Das in diesem Assay verwendete fluorogene Substrat war Dnp-Pro-β-Cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2, wie ursprünglich von Brickett et al. (Anal. Biochem., 212, 58–64, 1993) beschrieben. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 10 μM.
  • (iii) Bestimmung von Enzym-Inhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Assaypuffer verdünnt, sodass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorlag. Die Testverbindung und Enzym wurden zu jeder Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben und 15 Minuten bei 37°C in einem Orbitalschüttler vor der Zugabe von Substrat ins Gleichgewicht einstellen lassen. Die Platten wurden dann 1 Stunde bei 37°C vor der Bestimmung der Fluoreszenz (Substratspaltung), unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG Lab Technologies, Aylesbury, GB), bei einer Anregungswellenlänge von 355 nm und Emissionswellenlänge von 440 nm inkubiert. Die Stärke des Inhibitors wurde aus der Menge an Substratspaltung, erhalten unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen, und aus der erhaltenen Dosisreaktionskurve gemessen, ein IC50-Wert (die Konzentration an erforderlichem Inhibitor, um 50% der Enzymaktivität zu inhibieren) wurde berechnet.
  • Inhibierung von MMP-2, MMP-3 und MMP-9
  • (i) Enzymzubereitung
  • Katalytische Domäne MMP-2, MMP-3 und MMP-9 wurden bei Pfizer Central Research hergestellt. Eine Stammlösung von MMP-2, MMP-3 oder MMP-9 (1 μM) wurde durch die Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) aktiviert. Für MMP-2 und MMP-9 wurde eine Endkonzentration von 1 mM APMA zugegeben, gefolgt von Inkubation für 1 Stunde bei 37°C. MMP-3 wurde durch die Zugabe von 2 mM APMA aktiviert, gefolgt von Inkubation für 3 Stunden bei 37°C. Die Enzyme wurden dann in Tris-HCl-Assaypuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,16% Brij 35, pH 7,5) zu einer Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des verwendeten Enzyms in den Assays war 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Das in diesem Absuchversuch verwendete fluorogene Substrat war Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd, Essex, GB), wie ursprünglich von Nagase et al. (J. Biol. Chem., 269(33), 20952–20957, 1994) beschrieben. Dieses Substrat wurde ausgewählt, weil es eine ausgeglichene Hydrolyserate gegen MMP-2, -3 und -9 (kkat/km von 54 000, 59 400 bzw. 55 300 s–1 M–1) aufweist. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 5 μM.
  • (iii) Bestimmung der Enzym-Inhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Testpufferlösung (wie vorstehend) verdünnt, sodass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorlag. Die Testverbindung und Enzym wurden zu jeder Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben und für 15 Minuten bei 37°C in einem Orbitalschüttler vor der Zugabe von Substrat ins Gleichgewicht einstellen lassen. Die Platten wurden dann für 1 Stunde bei 37°C vor der Bestimmung der Fluoreszenz, unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG Lab Technologies, Aylesbury, GB), bei einer Anregungswellenlänge von 328 nm und Emissionswellenlänge von 393 nm inkubiert. Die Stärke der Inhibitoren wurde aus der Menge an erhaltener Substratspaltung, unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen, und aus der erhaltenen Dosisreaktionskurve gemessen; ein IC50-Wert (die Konzentration an erforderlichem Inhibitor, um 50% der Enzymaktivität zu inhibieren) wurde berechnet.
  • Inhibierung von MMP-12 (Human Makrophagen Elastase)
  • (i) Enzymzubereitung
  • Katalytische Domäne MMP-12 (200 μg/ml) wurde verwendet. MMP-12 wurde in Tris-HCl-Assaypuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnSO4, 0,02% Brij 35), pH 7,4, auf 240 ng/ml verdünnt. Die Endkonzentration an in dem Assay verwendetem Enzym war 60 ng/ml.
  • (ii) Substrat
  • Das in diesem Assay verwendete fluorogene Substrat war DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 10 μM.
  • (iii) Bestimmung der Enzym-Inhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Assaypuffer verdünnt, sodass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorlag. Die Testverbindung und Enzym wurden zu jeder Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur in einem Orbitalschüttler vor der Zugabe von Substrat ins Gleichgewicht einstellen lassen. Die Platten wurden dann 2 Stunden bei Raumtemperatur vor der Bestimmung der Fluoreszenz (Substratspaltung), unter Verwendung eines Fluorimeters bei einer Anregungswellenlänge von 360 nm und Emissionswellenlänge von 460 nm inkubiert. Die Stärke der Inhibitoren wurde aus der Menge an erhaltener Substratspaltung, unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen, und aus der erhaltenen Dosisreaktionskurve gemessen; ein IC50-Wert (die Konzentration an erforderlichem Inhibitor, um 50% der Enzymaktivität zu inhibieren) wurde berechnet.
  • Inhibierung von MMP-13
  • (i) Enzymzubereitung
  • Humanes rekombinantes MMP-13 wurde von PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) hergestellt und bei Pfizer (Groton, CT) charakterisiert. Eine 1,9 mg/ml Stammlösung wurde mit 2 mM APMA 2 Stunden bei 37°C aktiviert. MMP-13 wurde dann in Assaypuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2 und 0,02% Brij 35) bei pH 7,5 auf eine Konzentration von 5,3 nM verdünnt. Die Endkonzentration an in dem Assay verwendetem Enzym war 1,3 nM.
  • (ii) Substrat
  • Das in diesem Absuchversuch verwendete fluorogene Substrat war Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 10 μM.
  • (iii) Bestimmung der Enzym-Inhibierung
  • Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Assaypuffer verdünnt, sodass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorlag. Die Testverbindung und Enzym wurden zu jeder Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben. Die Zugabe von Substrat zu jeder Vertiefung startete die Reaktion. Die Fluoreszenzintensität wurde an einem 96-Vertiefungs- Platten-Fluorimeter (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc, Framingham, MA) bei einer Anregungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm bestimmt. Die Stärke der Inhibitoren wurde aus der Menge an unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen erhaltener Substratspaltung gemessen und aus der erhaltenen Dosisreaktionskurve wurde ein IC50-Wert (die Konzentration an erforderlichem Inhibitor, um 50% der Enzymaktivität zu inhibieren) berechnet.
  • Inhibierung von MMP-14
  • (i) Enzymzubereitung
  • Die katalytische Domäne MMP-14 wurde von Prof. Tschesche, Abteilung für Biochemie, Fakultät für Chemie, Universität Bielefeld, Deutschland, bezogen. Eine 10 μM-Stammlösung wurde 20 Minuten bei 25°C aktiviert, gefolgt von der Zugabe von 5 μg/ml Trypsin (Sigma, Dorset, GB). Die Trypsinaktivität wurde dann durch die Zugabe von 50 μg/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor (Sigma, Dorset, GB) vor der Verdünnung dieser Enzymstammlösung in Tris-HCl-Assaypuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,16 Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM neutralisiert. Die Endkonzentration an in dem Assay verwendetem Enzym war 1 nM.
  • (ii) Substrat
  • Das in diesem Absuchversuch verwendete fluorogene Substrat war Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd, Essex, GB), wie von Will et al. (J. Biol. Chem., 271(29), 17119–17123, 1996) beschrieben. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 10 μM.
  • Die Bestimmung der Enzym-Inhibierung durch Testverbindungen wurde wie für MMP-2, -3 und -9 beschrieben ausgeführt.
  • Einige Aktivitätsdaten für bestimmte Verbindungen der Beispiele werden in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben.
  • „MMP-x"-Inhibitor IC50/nM
    Figure 00280001
  • Die Verbindungen der Beispiele 6, 8, 9, 14, 15 und 22 hatten MMP-3 IC50-Werte im Bereich von 8–65 nM und MMP-3/MMP-2-Selektivitäten im Bereich von 195–930.
  • BEISPIELE UND HERSTELLUNGEN
  • Schmelzpunkte wurden unter Verwendung von offenen Glaskapillarröhren und einer Gallenkamp-Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. Kernmagnetische Resonanz-(NMR)-Daten wurden unter Verwendung von Varian Unity Inova-400, Varian Unity Inova-300 oder Bruker AC300-Spektrometern erhalten und sind in parts per million von Tetramethylsilan angegeben. Die Massenspektral-(MS)-Daten wurden an einem Finnigan Mat. TSQ 7000 oder einem Fisons Instruments Trio 1000 erhalten. Die angegebenen berechneten und beobachteten Ionen beziehen sich auf die Isotopenzusammensetzung der niedrigsten Masse. Infrarot-(IR)-Spektren wurden unter Verwendung eines Nicolet-Magna-550-Fourier-Transformations-Infrarotspektrometers gemessen. Flashchromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie an Kieselgel (Kieselgel 60, 230–400 Mesh, von E. Merck, Darmstadt). Kieselgel 60 F254-Platten von E. Merck wurden für DC verwendet und Verbindungen unter Verwendung von UV-Licht, 5%igem wässrigem Kaliumpermanganat oder Dragendorff-Reagenz (übersprüht mit wässrigem Natriumnitrit) visualisiert. Hexan bezieht sich auf ein Gemisch von Hexanen (H.P.L.C.-Qualität) Sdp. 65–70°C. Ether bezieht sich auf Diethylether. Essigsäure bezieht sich auf Eisessig. 1-Hydroxy-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt), N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazol[4.5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorophosphat-N-oxid (HATU) und 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (PyAOP) wurden von PerSeptive Biosystems GB Ltd. bezogen. „DIPE" be zieht sich auf Diisopropylether. Umkehrphasen-Kieselgel für Flashchromatographie wurde von Fluka (Fluka 100, C18, 40–63 μ) erhalten. Pentan bezieht sich auf n-Pentan H.P.L.C.-Qualität (Sdp. 35–37°C).
  • VORSICHT: Bestimmte Derivate von 4-Aminobiphenyl werden in den nachstehenden Herstellungen beschrieben. 4-Aminobiphenyl ist ein bekanntes Humankarzinogen. Somit sollten Analoge mit notwendiger Vorsicht gehandhabt werden. Zum Hinführen auf Literaturstellen siehe Yuta, K., Jurs, P. C., J. Med. Chem. (1981), 24(3), 241–51; You, Z., Brezzell, M. D., Das, S. K., Hooberman, B. H., Sinsheimer, J. E. Mutat. Res. (1994), 320(1–2), 45–58; Hecht, S. S., et al., J. Med. Chem. (1979), 22(8), 981–7.
  • Beispiel 1. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure
    Figure 00290001
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäuretert-butylester (Herstellung 3) (285 mg, 0,47 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff bei 20°C gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck aufkonzentriert (zweimal) und mit Ether verrieben, unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (210 mg, 82%).
  • Fp. 160–162°C (aus Essigsäureethylester).
    Rf 0,17 (Hexan/Ether/Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    HPLC-Retentionszeit 7,3 min (Phenomenex Magellen C18 silanisiertes Kieselgel (5 μ) durch Elution mit Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 70 : 30 : 0,1 (1 ml/min), Detektion durch W (220 nm)
    δH (400 MHz, CD3OD) (austauschbare Wasserstoffe nur teilweise ausgetauscht) 1,02 (9H, s), 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 4 und 15 Hz), 2,50 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 9 und 15 Hz), 2,84 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 10 Hz), 4,99 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (2H, s und d, J = 8 Hz, überlappend), 7,13 (1H, t, J = 7 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (4H, t, J = 7 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7 Hz), 7, 38 (2H, t, J = 7 Hz), 7,72 (1H, br d), 8,45 (1H, br d).
    LRMS (Thermospray) m/z = 543 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3290, 2980, 2930, 1707, 1661, 1633, 1553, 700 cm–1
    Gefunden: C 75,22; H 7,73; N 5,16;
    C34H42N2O4 erfordert C 75,25; H 7,80; N 5,16%
  • Beispiel 2. (2R)-2-{3-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl](N4-hydroxy)butandiamid.
    Figure 00300001
  • a) O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (17 mg, 0,152 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (3R)-6-((3-Chlor-4- phenyl)phenyl]-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexansäure (Herstellung 4) (66 mg, 0,117 mMol) und Diisopropylethylamin (78 μl, 0,456 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (79 mg, 0,152 mMol) wurde in einer Portion zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach einer zusätzlichen Stunde wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (25 ml) gegossen und nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäure (2 × 10 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der feste Rückstand wurde in Ether (3 ml) suspendiert und filtriert, unter Gewinnung von (2R)-2-{3-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (58 mg, 82%) als einen weißen Feststoff.
  • Rf 0,45 (Essigsäureethylester : Hexan = 2 : 1).
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,48 (4H, m), 2,17 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,74 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 8 Hz), 4,29 (2H, d, J = 6 Hz), 5,06 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 5,29 (2H, br d), 5,87 (2H, m und br d überlappend), 6,45 (1H, br s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (7H, komplex), 7,35 (5H, komplex), 8,36 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 618 (MH+, schwach).
  • b) Ein gerührtes Gemisch von (2R)-2-{3-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (56 mg, 0,091 mMol) und Ammoniumformiat (59 mg, 0,93 mMol) in Ethanol/Wasser (4 : 1, 4 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff erhitzt, unter Gewinnung einer farblosen Lösung. Bis(triphenylphosphin)palladiumacetat (3,4 mg, 0,00465 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde die braune Lösung mit Essigsäureethylester (25 ml) verdünnt und mit gesät tigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ, durch Elution mit Methanol : Wasser = 5 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (2R)-2-{3-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)butandiamid (46 mg, 88%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 107–109°C.
    Rf 0,43 (C18 silanisiertes Kieselgel, Methanol : Wasser = 5 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) 0,98 (9H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,47 (4H, m), 2,13 (1H, dd, J = 6 und 14 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 9 und 14 Hz), 2,48 (2H, m), 2,85 (1H, m), 4,32 (1H, s), 4,96 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (4H, komplex), 7,22 (3H, komplex), 7,32 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 578 (MH+, schwach), 562 (MH+ – O)
    Gefunden: C 67,69; H 6,90; N 7,19;
    C33H40ClN3O4·0,5H2O
    erfordert C 67,51; H 7,04; N 7,16%
  • Beispiel 3. N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00320001
  • a) O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (295 mg, 2,69 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({1(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure (Beispiel 1) (974 mg, 1,79 mMol) und Diisopropylethylamin (1,56 ml, 8,97 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (25 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (1,40 g, 2,69 mMol) wurde in einer Portion zugegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach weiteren 4,25 h wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (500 ml) gegossen und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 200 ml) gewaschen. Die wässrigen Waschlaugen wurden mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde in Ether (3 ml) suspendiert und filtriert, dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert, unter Gewinnung von N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl](2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (640 mg, 60%) als einen weißen Feststoff.
  • Rf 0,31 (Essigsäureethylester/Hexan = 1 : 1).
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,56 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,52 (3H, m), 2,80 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 8 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5 Hz), 5,07 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 5,28 (2H, br), 5,90 (1H, m), 6,13 (1H, br s), 6,61 (1H, br d), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (8H, komplex), 7,38 (2H, t, J = 7 Hz), 8,69 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 598 (MH+, schwach), 542 (MH2 + – Allyloxy, Basispeak).
  • b) Ein gerührtes Gemisch von N1-(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (794 mg, 1,32 mMol) und Ammoniumformiat (419 mg, 6,64 mMol) in Ethanol/Wasser (4 : 1, 25 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff erhitzt, unter Gewinnung einer farblosen Lösung. Bis(triphenylphosphin)palladiumacetat (40 mg, 0,066 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde die braune Lösung mit Essigsäureethylester (250 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel, Elution mit Methanol : Wasser = 5 : 1) und dann durch Verreibung mit Methanol/Diisopropylether gereinigt, unter Gewinnung von N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid (440 mg, 59%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 114–116,5°C.
    Rf 0,23 (C18 silanisiertes Kieselgel, Methanol : Wasser = 5 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,85 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 1,31 (1H, m), 1,44 (3H, m), 1,98 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 2,11 (1H, m, und 3H, s überlappend), 2,42 (2H, m), 2,77 (1H, m), 4,26 (1H, d, 10 Hz), 4,87 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (2H, s und d, J = 8 Hz, überlappend), 7,18 (7H, komplex), 7,29 (1H, t, J = 6 Hz), 7,35 (2H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, br d), 8,23 (1H, br d), 8,44 (1H, s), 10,28 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 558 (MH+, schwach), 542 (MH+ – O)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3290, 2970, 2930, 1643, 1540, 700 cm–1
    Gefunden: C 72,60; H 8,02; N 7,31;
    C34H43N3O4·0,25H2O
    erfordert C 72,63; H 7,80; N 7,47
  • Beispiel 4. N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-[3-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)propyl]-(N4-hydroxy)butandiamid
    Figure 00350001
  • N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazol[4.5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorophosphat-N-oxid (740 mg, 1,95 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure (Herstellung 5) (731 mg, 1,30 mMol) und Diisopropylethylamin (220 μl, 1,30 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Nach 25 Minuten wurde Hydroxylaminhydrochlorid (271 mg, 3,90 mMol) zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (880 μl, 5,20 mMol). Das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei 20°C gerührt, in Essigsäureethylester (150 ml) gegossen und mit pH 7 Phosphatpufferlösung (3 × 50 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (275 mg, 24%). Weitere Reinigung einer Probe (130 mg) durch präparative HPLC (Phenomenex C18 Magellansäule, 150 × 20 mm, 5 μ Packung, 20 ml/min Acetonitril : wässrigem Phosphatpuffer (8,3 mM, pH 7,2) = 1 : 1, Retentionszeit 13,5 min), dann Verreibung mit Diisopropylether, Filtration und Trocknen im Vakuum bei 50°C ergab 50 mg eines weißen Feststoffs.
  • Fp. 136–137°C
    Rf 0,39 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) 1,02 (9H, s), 1,42 (3H, d, J = 7 Hz), 1,48 (3H, m), 1,58 (1H, m), 2,16 (1H, dd, J = 6 und 14 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 8 und 14 Hz), 2,49 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,34 (1H, s), 4,99 (1H, g, J = 7 Hz), 6,86 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7 Hz), 7,27 (4H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 535 (MH+ – HNCO)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3290, 2970, 2930, 1644, 1508, 1490, 1220, 700 cm–1
    Gefunden: C 68,14; H 6,94; N 7,21;
    C33H40FN3O5·0,25H2O
    erfordert C 68,08; H 7,01; N 7,22%
  • Beispiel 5. N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-[3-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)propyl]butandiamid
    Figure 00360001
  • N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorophosphat-N-oxid (655 mg, 1,72 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)hexansäure (Herstellung 6) (640 mg, 1,15 mMol) und Diisopropylethylamin (198 μl, 1,15 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) bei 20°C unter Stickstoff gegeben. Nach 25 Minuten wurde Hydroxylaminhydrochlorid (239 mg, 3,44 mMol) zugegeben, ge folgt von Diisopropylethylamin (792 μl, 4,60 mMol). Das erhaltene Gemisch wurde 48 h bei 20°C gerührt, in Essigsäureethylester (150 ml) gegossen und mit pH 7 Phosphatpufferlösung (3 × 50 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Zuerst ergab Chromatographie durch Elution mit Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1 ein gelbes Öl. Weitere Reinigung durch Flashchromatographie (durch Elution mit Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) ergab ein oranges Öl, das aus Dichlormethan/Diisopropylether kristallisierte, unter Gewinnung der Titelverbindung (25 mg, 4%).
  • Rf 0,27 (Dichlormethan : Methanol = 90 : 10)
    δH (300 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s), 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1 60 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,47 (3H, m), 2,82 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 9 Hz), 5,05 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,31 (1H, br d), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02 (1H, t, J = 8 Hz), 7,22 (9H, komplex), 9,50 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 573 (MH+, schwach), 531 (MH+ – O).
  • Beispiel 6. N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(35)-ethoxy-(2R)-2-[3-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)propyl]-(N4-hydroxy)butandiamid
    Figure 00370001
  • N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazol[4.5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorophosphat-N-oxid (88 mg, 0,232 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2S,3R)-3-([(1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-phenylethyl]aminocarbonyl)propyl]aminocarbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure (Herstellung 8) (94 mg, 0,155 mMol) und Diisopropylethylamin (54 μl, 0,31 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (2,5 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Nach 45 Minuten wurde Hydroxylaminhydrochlorid (32 mg, 0,465 mMol) zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (81 μl, 0,465 mMol). Das erhaltene Gemisch wurde 5 h bei 0°C gerührt, in Essigsäureethylester (50 ml) gegossen und mit pH 7 Phosphatpufferlösung (3 × 30 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Das Rückstand wurde durch Flashchromatographie (durch Elution mit Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 95 : 5 : 0,5) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (43 mg, 34%).
  • Rf 0,32 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 95 : 5 : 0,5)
    δH (400 MHz, CD3OD) 1,04 (9H, s), 1,12 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (1H, m), 1,42 (3H, d, J = 7 Hz), 1,46 (2H, m), 1,53 (1H, m), 2,42 (1H, dt, J = 14 und 7 Hz), 2,54 (1H, ddd, J = 7,9 und 14 Hz), 2,74 (1H, dt, J = 10 und 7,5 Hz), 3,32 (1H, m, teilweise verdeckt durch CHD2OD-Peak), 3,49 (1H, dq, J = 10 und 7 Hz), 3,69 (1H, d, J = 10 Hz), 4,39 (1H, s), 5,00 (1H, q, J = 7 Hz), 6,84 (4H, komplex), 6,92 (1H, dd, J = 12 und 2 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8 Hz), 7,14 (3H, komplex), 7,26 (4H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 606 (MH+ – O), 533 (Basispeak, MNa+ – (Ph(CH3)CHNH2)
    HRMS (positiver Ionenelektronenspray) Gefunden: m/z = 644, 3113 C35H44FNaN3O6 erfordert 644, 3112.
    Gefunden: C 66,79; H 7,05; N 6,66;
    C35H44FN3O6·0,5H2O erfordert C 66,65; H 7,17; N 6,66%
  • Beispiel 7. (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]-2-propylhexansäure
    Figure 00390001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-l-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]-2-propylhexansäure-tert-butylester (Herstellung 13) (360 mg, 0,56 mMol) mit Trifluoressigsäure in wasserfreiem Dichlormethan behandelt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (163 mg, 50%), nach Umkristallisation aus Methanol. Die Mutterlaugen ergaben eine zweite Charge Kristalle (45 mg, 14%) aus Methanol.
  • Fp. 212–215°C (aus Methanol).
    Rf 0,4 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,77 (3H, t, J = 6 Hz), 0,92 (9H, s), 1,13 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz und 3H, m, überlappend), 1,61 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,66 (1H, br t, J = 8 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 9 und 15 Hz), 4,34 (1H, d, J = 9 Hz), 4,90 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97 (2H, s und d, J = 8 Hz, überlappend), 7,25 (7H, komplex), 7,31 (1H, t, J = 7 Hz), 7,39 (2H, m), 7,94 (1H, br d), 8,29 (1H, br d), 11,66 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 586 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 1710, 1630 cm–1
    Gefunden: C 72,60; H 8,14; N 4,59;
    C37H48N2O4·0,33MeOH·1,25H2O
    erfordert C 72,62; H 8,45; N 4,54%
  • Beispiel 8. N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(3S)-propylbutandiamid
    Figure 00400001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 ergab Reaktion von (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl)amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]-2-propylhexansäure (Beispiel 7) (130 mg, 0,22 mMol) mit Hydroxylaminhydrochlorid (45,9 mg, 0,66 mMol) bei 20°C für 5 h, gefolgt von der gleichen Aufarbeitung und Verreibung des Rohprodukts mit Ether die Titelverbindung (64 mg, 49%) als einen farblosen Feststoff.
    Rf 0,31 (Dichlormethan : Methanol : konz.wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,74 (3H, t, J = 6,5 Hz), 0,92 (9H, s), 1,03 (1H, m), 1,16 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 7,5 Hz und 1H, m überlappend), 1,37 (3H, m), 1,44 (1H, m), 2,12 (3H, s und 1H, m, überlappend), 2,33 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 9 Hz), 4,89 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (3H, m), 7,22 (4H, m), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz), 7,38 (2H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, br d), 8,18 (1H, br d), 8,73 (1H, br s), 10,28 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 556 (Basispeak, MNH4 + – HCONHOH)
    Gefunden: C 72,14; H 8,18; N 6,85;
    C37H49N3O4·0,75H2O
    erfordert C 72,46; H 8,30; N 6,85%
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3290, 2970, 2930, 1637, 1530, 700 cm–1
  • Beispiel 9. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-[3-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)propyl]butandiamid
    Figure 00410001
  • Natriummethoxid (35 mg, 0,67 mMol) wurde zu einer Lösung von wasserfreiem Hydroxylaminhydrochlorid (45 mg, 0,67 mMol) in wasserfreiem Methanol (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und schnell durch eine Lage Arbocel Filterhilfe unter Waschen mit wasserfreiem Methanol (1 ml) filtriert. (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-fluor-4-phenoxy)phenyl]pentanamid (Herstellung 15) (103 mg, 0,16 mMol) wurde mit wasserfreiem Methanol (1 ml) versetzt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie zuerst an C18 silanisiertem Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 4 : 1 und dann an Normalphasenkieselgel (Gradientenelution mit Dichlormethan : Methanol) gereinigt. Das Produkt wurde als ein farbloser Feststoff erhalten (25 mg, 26%).
  • Fp. 90–95°C
    Rf 0,38 (Dichlormethan : Methanol = 90 : 10)
    δH (300 MHz, CD3OD) 1,03 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (3H, m), 1,66 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,77 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8 Hz), 4,36 (1H, s), 5,01 (1H, q, J = 7 Hz), 6,87 (4H, komplex), 6,97 (1H, d, J = 12 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8 Hz), 7,16 (3H, komplex), 7,28 (4H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 533 (Basispeak, MH+ – HONHCO)
    Gefunden: C 65,94; H 6,89; N 6,95;
    C33H40FN3O6·0,4H2O
    erfordert C 65,96; H 6,84; N 6,99%
  • Beispiel 10. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl] amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid
    Figure 00420001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (Herstellung 16) (440 mg, 0,73 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 4 : 1, dann 5 : 1) gereinigt, unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (339 mg, 81%).
  • Fp. 95–97°C
    Rf 0,16 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (300 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,65 (3H, m), 1,89 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,58 (2H, br t, J = 6 Hz), 3,27 (1H, m), 4,15 (1H, d), 4,20 (1H, br s), 5,09 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,32 (1H, br s), 6,20 (1H, br d), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (10H, komplex), 7,86 (br d), 9,50 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 514 (Basispeak, MH+ – HONHCO)
    Gefunden: C 70,50; H 7,58; N 7,23;
    C34H43N3O5·0,25H2O
    erfordert C 70,62; H 7,58; N 7,27%
  • Beispiel 11. (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[3-fluor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-hydroxy)butandiamid
    Figure 00430001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-fluor-4-phenyl)phenyl]hexansäure (Herstellung 17) (426 mg, 0,78 mMol) mit O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (128 mg, 1,17 mMol) umgesetzt. Reinigung des Rohprodukts durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Isopropanol), gefolgt von Verreibung mit Ether und Essigsäureethylester, ergab (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[3-fluor(4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (260 mg, 55%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 182–186°C
    Rf 0,32 (Hexan : Isopropanol = 10 : 1).
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,28 (1H, m), 1,43 (3H, m), 1,97 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,84 (1H, m), 4,16 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 9 Hz), 4,87 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 5, 15 (1H, d, J = 10 Hz), 5,20 (1H, d, J = 17 Hz), 5,85 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,13 (4H, komplex), 7,29 (2H, m), 7,45 (4H, m), 7 65 (1H, br s), 8,26 (1H, br s), 10,37 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 602 (MH+).
    Gefunden: C 70,91; H 7,33; N 6,84;
    C36H44FN3O4·0,5H2O
    erfordert C 70,80; H 7,43; N 6,88%
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[3-fluor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (210 mg, 0,35 mMol) mit Ammoniumformiat (110 mg, 1,75 mMol) in Ethanol/Wasser (4 : 1,5 ml) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss für 2 h umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak) und Verreibung mit Ether gereinigt, unter Gewinnung von (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[3-fluor-(4-phenyl)phenyl]propyl}(N4-hydroxy)butandiamid (120 mg, 61%) als einen farblosen Feststoff.
  • Rf 0,25 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,31 (1H, m), 1,44 (3H, m), 2,00 (1H, dd, J = 7 und 15 Hz), 2,13 (1H, dd, J = 4 und 15 Hz), 2,48 (2H, m), 2,80 (1H, m), 4,26 (1H, d, J = 9 Hz), 4,87 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 6,97 (2H, m), 7,06 (1H, m), 7,13 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,43 (4H, komplex), 7,66 (1H, br d), 8,23 (1H, br d), 8,58 (1H, s), 10,27 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 563 (MH+)
    Gefunden: C 70,02; H 7,25; N 7,52;
    C33H40FN3O4·0,25H2O
    erfordert C 70,00; H 7,21; N 7,42
  • Beispiel 12. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-(2S)-ethoxy-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure
    Figure 00450001
  • Lithiumhydroxidhydrat (30 mg, 0,71 mMol) wurde zu einer Suspension von (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)1-phenylethyl)amino}carbonyl)propyl)amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl)hexansäuremethylester (Herstellung 18) (384 mg, 0,64 mMol) in Tetrahydrofuran : Wasser = 3 : 2 (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 1M Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Verreibung mit Ether ergab die Titelverbindung (196 mg, 52%) als einen farblosen Feststoff.
  • δH (400 MHz, CD3OD) (die austauschbaren Wasserstoffe waren nur teilweise ausgetauscht) 1,02 (9H, s), 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (3H, m), 1,65 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,74 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,90 (1H, d, J = 9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 9 Hz), 5,00 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,92 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,20 (7H, komplex), 7,38 (2H, t, J = 7 Hz), 7,86 (1H, br d), 8,35 (1H, br d).
    Gefunden: C 73,11; H 7,89; N 4,79;
    C36H46N2O5·0,25H2O
    erfordert C 73,12; H 7,92; N 4,74%
  • Beispiel 13. N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(3S)-ethoxy-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid
    Figure 00460001
  • N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorophosphat-N-oxid (164 mg, 0,43 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure (Beispiel 12) (169 mg, 0,29 mMol) und Diisopropylethylamin (50 μl, 0,29 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (3 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Nach 60 Minuten wurde Hydroxylaminhydrochlorid (60 mg, 0,86 mMol) zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (81 μl, 0,465 mMol). Das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei 20°C gerührt, mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (zwei Portionen) und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch wiederholte Flashchromatographie (durch Elution mit Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 97,5 : 2,5 : 0,5, dann 96 : 4 : 0,5) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (20 mg, 11%).
  • Rf 0,25 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 0,97 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, d, J = 7 Hz), 1,71 (3H, m), 1,84 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,48 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 3,76 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 7 Hz), 3,98 (1H, d, J = 10 Hz), 5,12 (1H, q, J = 7 Hz), 6,47 (1H, br d), 7,02 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (10H, komplex), 9,65 (1H, br s).
    HRMS (positives Ionenelektrospray) Gefunden: m/z = 624,3403 C36H47NaN3O5 erfordert 624, 3413.
  • Beispiel 14. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure
    Figure 00470001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (Herstellung 19) (535 mg, 0,85 mMol) mit Trifluoressigsäure in wasserfreiem Dichlormethan bei Raumtemperatur 2 h behandelt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck aufkonzentriert (zweimal) und aus Essigsäureethylester umkristallisiert, unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (387 mg, 80%).
    Fp. 184–186°C (aus Essigsäureethylester).
    Rf 0,47 (Hexan/Ether/Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) (austauschbare Wasserstoffatome waren nur teilweise ausgetauscht) 1,03 (9H, s), 1,51 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,36 (1H, dd, J = 5 und 17 Hz), 2,46 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 10 und 17 Hz), 2,82 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,57 (2H, d, J = 7 Hz), 4,42 (1H, d, J = 10 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (2H, s und d, J = 8 Hz, überlappend), 7,22 (8H, komplex), 7,39 (2H, t, J = 7 Hz), 7,74 (1H, br d), 8,48 (1H, br d).
    LRMS (Thermospray) m/z = 573 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3300, 2960, 2930, 1711, 1639, 1543, 700 cm–1
    Gefunden: C 73,32; H 7,73; N 4,80;
    C35H44N2O( erfordert C 73, 40; H 7, 74; N 4,89%
  • Beispiel 15. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure
    Figure 00480001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure-tert-butylester (Herstellung 21) (660 mg, 1,0 mMol) mit Trifluoressigsäure in wasserfreiem Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 h behandelt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck aufkonzentriert (zweimal) und aus Essigsäureethylester umkristallisiert, unter Gewinnung eines farblosen Feststoffs (326 mg, 54%). Umkristallisation aus den Mutterlaugen ergab zusätzliche 107 mg (18%).
  • Fp. 155,5–157,5°C (aus Essigsäureethylester).
    Rf 0,34 (Hexan/Ether/Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) (austauschbare Wasserstoffatome waren nur teilweise ausgetauscht) 1,03 (9H, s), 1,51 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 5 und 17 Hz), 2,47 (2H, m), 2,59 (1H, dd, J = 10 und 17 Hz), 2,83 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,57 (2H, d, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,43 (1H, d, J = 10 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7 Hz), 6,77 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 6,87 (2H, m), 6,97 (2H, m), 7,16 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,74 (1H, br d), 8,50 (1H, br d).
    LRMS (Thermospray) m/z = 603 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3300, 2960, 2930, 1711, 1640, 1545, 1484, 1217, 1211, 700 cm–1
    Gefunden: C 71,77; H 7,69; N 4,61;
    C36H46N2O6 erfordert C 71,73; H 7,69; N 4,65%
  • Beispiel 16. (2R)-N-1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[(3-methyl-4-phenyl)-phenyl]propyl}-(N-4-hydroxy)butandiamid
    Figure 00490001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure (Beispiel 14) (347 mg, 0,61 mMol) mit O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (81 mg, 0,73 mMol) umgesetzt. Reinigung des Rohprodukts durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1), gefolgt von Verreibung mit Ether und Essigsäureethylester, ergab (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (306 mg, 80%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 117–120°C.
    Rf 0,28 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 2).
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,40–1,70 (4H, komplex), 2,20 (3H, s, und 1H, m überlappend), 2,34–2,60 (3H, komplex), 2,76 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,63 (2H, d, J = 5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 7,5 und 5 Hz), 5,30 (2H, m), 5,90 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 7,5 Hz und 1H, br s überlappend), 6,94 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7 Hz), 7,18–7,38 (8H, komplex), 7,40 (2H, m), 8,50 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 628 (MH+).
  • b) Ein gerührtes Gemisch von (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (300 mg, 0,48 mMol) und Ammoniumformiat (300 mg, 4,76 mMol) wurde in heißem Ethanol/Wasser (4 : 1, 6 ml) gelöst, unter Gewinnung einer farblosen Lösung. Eine Lösung von Palladiumacetat (4 mg, 0,018 mMol) und Triphenylphosphin (9,6 mg, 0,037 mMol) in Ethanol/Wasser (4 : 1, 2 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde die braune Lösung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 4 : 1) gereinigt, dann mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung von (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-hydroxy)butandiamid (226 mg, 80%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 92–96°C
    Rf 0,57 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, CH3OD) 1,02 (9H, s), 140–1,68 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,48 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,58 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,40 (1H, s), 5,10 (1H, t, J = 6,5 Hz), 6,88 (1H, m), 6,98 (2H, m), 7,10–7,36 (8H, komplex), 7,39 (2H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 588 (MH+)
    Gefunden: C 70,95; H 7,85; N 7,00;
    C35H45N3O5·0,25H2O
    erfordert C 70,98; H 7,74; N 7,09%
  • Beispiele 17 und 18. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl] amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(4-cyanophenyl)-3-methylphenyl]propyl}butandiamid und (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(4-hydroxyamidino)phenyl-3-methylphenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00510001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurde (2R)-5-{[4-(4-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl)pentanamid (Herstellung 22) (384 mg, 0,62 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 70 : 30, dann 80 : 20) gereinigt, unter Gewinnung von zwei Fraktionen. Das zuerst eluierte Produkt wurde als (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(4-cyanophenyl)-3-methylphenyl]propyl}butandiamid, Rf 0,38 (Dichlormethan : Methanol = 90 : 10), das mit Diisopropylether verrieben wurde, identifiziert, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (115 mg, 31%).
  • Fp. 103–109°C.
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,25 (1H, m), 1,26 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,40–1,54 (3H, m), 2,14 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,90 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,10 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, br s), 10,56 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 538 (Basispeak, M+ – HONHCO)
    Gefunden: C 69,26; H 7,15; N 9,10;
    C35H42N4O5·0,1EtOAc·0,4H2O
    erfordert C 69,16; H 7,15; N 9,11%
  • Das zweite eluierte Produkt wurde als (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(15)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(4-hydroxamidino)phenyl-3-methylphenyl]propyl}butandiamid, Rf 0,20 (Dichlormethan : Methanol = 90 : 10) als ein weißer Feststoff (84 mg, 21%) identifiziert.
  • Fp. 131–135°C
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s), 1,24 (1H, m, und 3H, d, J = 7 Hz überlappend), 1,38–1,58 (3H, m), 2,16 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,58 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,90 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7 Hz), 5,80 (2H, s), 6,96 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,04–7,20 (3H, m), 7,21 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7 Hz), 8,80 (1H, br s), 9,60 (1H, s), 10,58 (1H, br s ).
    LRMS (Thermospray) m/z = 632 (MH+)
    Gefunden: C 64,86; H 7,21; N 10,28;
    C35H45N5O6·0,1CH3OH·0,9H2O
    erfordert C 64,74; H 7,31; N 10,75%
  • Beispiel 19. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(3-cyanophenyl)-3-methylphenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00530001
  • Natriummethoxid (43 mg, 0,80 mMol) wurde zu einer Lösung von wasserfreiem Hydroxylaminhydrochlorid (56 mg, 0,80 mMol) in wasserfreiem Methanol (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h gerührt und schnell durch eine Lage Arbocel Filterhilfe unter Waschen mit wasserfreiem Methanol (1 ml) filtriert. (2R)-5-{[4-(3-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pentanamid (Herstellung 24) (123 mg, 0,20 mMol) in wasserfreiem Methanol (1 ml) wurde bei 4°C zu dem Gemisch gegeben und 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 9 h gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 3 : 1) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Ethanol, dann Essigsäureethylester, azeotrop behandelt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen nicht-kris tallinen, weißen Feststoff (58 mg, 48%). Kein zu unterscheidender Schmelzpunkt.
  • Rf 0,11 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,24 (1H, m und 3H, d, J = 7 Hz überlappend), 1,38–1,54 (3H, m), 2,14 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,90 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7 Hz), 7,02 (2H, m), 7,14 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 7 Hz), 8,80 (1H, br s), 10,56 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 599 (MH+), 538 (Basispeak, M+ – HONHCO)
    Gefunden: C 69,12; H 7,20; N 9,04;
    C35H42N4O5·0,5H2O
    erfordert C 69,17; H 7,13; N 9,22%
  • Beispiel 20. (2R)-2-{3-[4-(3-Carbamoylphenyl)-3-methylphenyl]propyl}-(N4,3S)-dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]butandiamid.
    Figure 00540001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wurde (2R)-5-{[4-(3-Carbamoylphenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pentanamid (Herstellung 26) (126 mg, 0,20 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur 13 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 3 : 2) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Ethanol, dann Essigsäureethylester, azeotrop behandelt und mit Diethylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (74 mg, 60%).
  • Fp. 85–100°C
    Rf 0,04 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,94 (9H, s), 1,24 (1H, m und 3H, d, J = 7 Hz überlappend), 1,43 (3H, m), 2,14 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7 Hz), 4, 36 (1H, d, J = 10 Hz), 4,90 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7 Hz), 7,02 (2H, m), 7,14 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 10 Hz), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 7 Hz), 7,98 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 7 Hz), 8,90 (1H, s), 10,60 (1H, s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 617 (MH+)
    Gefunden: C 65,35; H 7,29; N 8,57;
    C35H44N4O6·1,33H2O
    erfordert C 65,61; H 7,34; N 8,74%
  • Beispiel 21. (3R)-3-[({({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-[(1S)-2-methyl]-1-propyl}amino)carbonyl]-6-[3-methyl(4-phenyl)phenyl]hexansäure.
    Figure 00550001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (3R)-3-[({({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-[(1S)-2-methyl]-1-propyl}amino)carbonyl]-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (Herstellung 28) (700 mg, 1,14 mMol) mit Trifluoressigsäure in wasserfreiem Dichlormethan bei Raumtemperatur für 4 h behandelt. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop behandelt (zweimal) und aus Diethylether umkristallisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (506 mg, 79%).
  • Fp. 141–144°C.
    Rf 0,28 (Pentan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,83 (3H, d, J = 8 Hz), 0,85 (3H, d, J = 8 Hz), 1,36 (1H, m), 1,48 (3H, m), 1,94 (1H, Oktett, J = 8 Hz), 2,18 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,42 (3H, m), 2,76 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,44 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,20 (1H, t, J = 8 Hz), 5,00 (1H, q, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,12–7,38 (8H, komplex), 7,40 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 12,04 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 559 (MH+)
    Gefunden: C 72,86; H 7,52; N 5,04;
    c34H42N2O5 erfordert C 73,09; H 7,58; N 5,01
  • Beispiel 22. (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure.
    Figure 00560001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (Herstellung 30) (920 mg, 1,39 mMol) mit Trifluoressigsäure in wasserfreiem Dichlormethan bei Raumtemperatur 4 h behandelt. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop behandelt (zweimal) und aus Diethylether umkristallisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (665 mg, 79%).
  • Fp. 152–157°C.
    Rf 0,27 (Pentan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,30–1,50 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,18 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, d, J = 6 Hz), 4,60 (1H, dt, J = 6 und 8,5 Hz), 4,98 (1H, q, J = 8 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,12–7,38 (13H, komplex), 7,40 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 12,05 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 607 (MH+)
    Gefunden: C 75,02; H 6,96; N 4,63;
    C36H42N2O5 erfordert C 75,22; H 6,98; N 4,62%
  • Beispiel 23. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(4-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäurehydrochlorid.
    Figure 00570001
  • Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(4-pyridyl)ethylamino]carbo nyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (Herstellung 31) (285 mg, 0,47 mMol) in Dioxan (15 ml) unter Stickstoff bei 0°C bis zur Sättigung eingeleitet. Die Lösung wurde 3 h bei 0°C gerührt, dann unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (390 mg, 88%).
  • Fp. 132°C (Zersetzung).
    Rf 0,16 (Essigsäureethylester : Hexan : Essigsäure = 75 : 25 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) 1,06 (9H, s), 1,50 (4H, m und 3H, d, J = 7 Hz, überlappend), 2,16 (3H, s), 2,40–2,60 (3H, m), 2,64 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 10 Hz), 5,16 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,86 (1H, m), 6,98 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 10 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 8,56 (2H, d, J = 8 Hz), 8,90 (1H, d, J = 7 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 544 (MH+)
    Gefunden: C 65,43; H 7,28; N 6,72;
    C33HN41N3O4·HCl·1,5H2O
    erfordert C 65,28; H 7,47; N 6,92%
  • Beispiel 24. N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00580001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]he xansäure (Herstellung 32) (330 mg, 0,57 mMol) mit O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (76 mg, 0,68 mMol) umgesetzt. Reinigung des Rohprodukts durch Umkristallisation aus heißem Essigsäureethylester ergab N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl)propyl]-(N4-3-propenyloxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid (219 mg, 64%) als einen weißen Feststoff.
    Fp. 187–189°C
    Rf 0,21 (Essigsäureethylester).
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,42 (4H, m), 2,04 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,18 (1H, m), 2,46 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,20 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 9 Hz), 4,96 (1H, m), 5,20 (2H, m), 5,88 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m), 8,38 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,48 (1H, s), 10,85 (1H, s).
    LRMS (APCI) m/z = 599 (MH+)
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl)propyl]-(N4-3-propenyloxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid (219 mg, 0,37 mMol) mit Ammoniumformiat (230 mg, 3,66 mMol) in Ethanol/Wasser (4 : 1, 8 ml) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss für 1,25 h umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 4 : 1) gereinigt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung von N1-((1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl) propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid (122 mg, 60%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 112–114°C
    Rf 0,33 (C18 silanisiertes Kieselgel, Methanol : Wasser = 5 : 1)
    δH (400 MHz, CH3OD) 1,01 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40–1,64 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,88 (1H, m), 4,32 (1H, s), 5,02 (1H, q, J = 7 Hz), 6,92 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,22 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,72 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,48 (1H, s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 559 (MH+)
    Gefunden: C 70,13; H 7,83; N 9,48;
    C33H42N4O4·0,33H2O·0,33DIPE
    erfordert C 70,20; H 7,80; N 9,63%
  • Beispiel 25. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-(4-pyridyl)ethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00600001
  • (R)-(+)-1-(4-Pyridyl) ethylamin wurde durch das Verfahren von J. Amen. Chem. Soc., 1973, 95, 811, durch Umkristallisieren des (–)-Weinsäuresalzes des racemischen Amins [α]D 20 –16,7° (c = 0,20, H2O) hergestellt. Die freie Base wurde durch Auflösen des Tartratsalzes in überschüssigem wässrigem Natriumhydroxid, gesättigt mit Natriumchlorid, und Extrahieren für einige Male mit Dichlormethan freigesetzt. Die freie Base wurde sofort ohne Reinigung verwendet.
  • a) 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (208 mg, 0,40 mMol) wurde zu einer ge rührten Lösung von (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (Herstellung 33) (198 mg, 0,40 mMol), (R)-(+)-1- (4-Pyridyl) ethylamin (49 mg, 0,40 mMol) und Collidin (53 μl, 0,40 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (4 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Nach 1 h wurde die Lösung bei 20°C für 3 h gerührt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen, festes Natriumchlorid wurde zugegeben, unter Erzeugen von Phasentrennung. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 75 ml) gewaschen, unter Zugeben von weiterem festem Natriumchlorid. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester = 5 : 1 bis 1 : 5) gereinigt, unter Gewinnung eines Feststoffs, der mit Diisopropylether verrieben wurde, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2,-dimethyl-1-({[(1R)-1-(4-pyridyl)- ethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (104 mg, 43%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 167–170°C
    Rf 0,10 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 3)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,34 (3H, d, J = 7 Hz), 1,45 (3H, s und 2H, m, überlappend), 1,56 (3H, s und 1H, m überlappend), 1,72–1,82 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,40–2,60 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 9 Hz), 4,46 (1H, d, J = 9 Hz), 4,90 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 9 Hz), 8,30 (2H, d, J = 5,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 600 (MH+).
    Gefunden: C 69,04; H 7,31; N 6,68;
    C36H45N3O5·1,2H2O·0,13EtOAc
    erfordert C 69,32; H 7,71; N 6,64%
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-(4-pyridyl)ethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (von a), vorstehend) (86 mg, 0,14 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur für 18 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 3 : 1) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Ethanol, dann Essigsäureethylester, azeotrop behandelt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (45 mg, 56%).
  • Fp. 100–110°C
    Rf 0,10 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,26 (1H, m und 3H, d, J = 7 Hz überlappend), 1,36–1,60 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,88 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, m), 6,98 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,28 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32 (2H, d, J = 5,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7 Hz), 8,80 (1H, s), 10,60 (1H, br s).
    Gefunden: C 67,88; H 7,44; N 9,42;
    C33H42N4O5·0,5H2O
    erfordert C 67,90; H 7,43; N 9,06%
  • Beispiel 26. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-(3-pyridyl)ethyl amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00630001
  • (R)-(+)-1-(3-Pyridyl)ethylamin wurde durch das Verfahren von J. Amen. Chem. Soc., 1973, 95, 811, durch Umkristallisieren des (–)-Weinsäuresalzes aus dem racemischen Amin [α]D 20 = –20,1° (c = 1,67, H2O) hergestellt. Die freie Base wurde durch Auflösen des Tartratsalzes in überschüssigem wässrigem 1M Natriumhydroxid, gesättigt mit Natriumchlorid, und Extrahieren für einige Male mit Dichlormethan freigesetzt. Die freie Base wurde ohne Reinigung sofort verwendet.
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25(a) wurde (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (Herstellung 33) (86 mg, 0,14 mMol) mit (R)-(+)-1-(3-Pyridyl)ethylamin freie Base (49 mg, 0,40 mMol) bei Raumtemperatur 3 h umgesetzt, gefolgt von der gleichen Aufarbeitung und Verreibung des Rohprodukts mit Diisopropylether, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-(3-pyridyl)ethyl]aminocarbonyl)propyl)-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (165 mg, 69%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 172–176°C
    Rf 0,10 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 3)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,35 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,45 (2H, m und 3H, s überlappend), 1,55 (1H, m und 3H, s überlappend), 1,75 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,38–2,58 (2H, m), 2,95 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 10 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,98 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,10 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 7,5 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 600 (MH+)
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-(3-pyridyl)ethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (von a), vorstehend) (142 mg, 0,24 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur 17 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) Gradientenelution mit Methanol : Wasser = 60 : 40 bis 80 : 20) gereinigt, unter Gewinnung eines lederfarbenen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde erneut durch Umkehrphasenchromatographie (durch Elution mit Methanol : Wasser = 75 : 25) gereinigt. Das Produkt wurde dann mit Ethanol, Essigsäureethylester, azeotrop behandelt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (50 mg, 36%).
  • Fp. 85–95°C
    Rf 0,11 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s), 1,25 (1H, m), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,36–1,55 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,78 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4, 94 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,12 (1H, m), 7,20–7,38 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,32 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 7 Hz), 8,50 (1H, s), 8,82 (1H, br s), 10,55 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 514 (Basispeak, M+ – HONHCO)
    Gefunden: C 67,52; H 7,44; N 9,52;
    C33H42N4O5·0,67H2O
    erfordert C 67,57; H 7,44; N 9,55%
  • Beispiel 27. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00650001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 (a) wurde (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (Herstellung 33) (150 mg, 0,30 mMol) mit (S)-(+)-2-Phenylglycinol (41 mg, 0,30 mMol) bei Raumtemperatur 3 h umgesetzt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (75 ml) gegossen und mit 0,5 M wässrigem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 50 ml) (festes Natriumchlorid wurde zugegeben, um Phasentrennung zu erzeugen) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde mit Diethylether verrieben, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2,-dimethyl-1-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (80 mg, 43%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 206–209°C
    Rf 0,33 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,95 (9H, s), 1,42 (2H, m und 3H, s überlappend), 1,56 (1H, m und 3H, s überlappend), 1,75 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,48 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,55 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,75 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,84 (1H, q, J = 7 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,10 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 615 (MH+)
    Gefunden: C 71,46; H 7,53; N 4,59;
    C37H46N2O6·0,33H2O
    erfordert C 71,59; H 7,58; N 4,51%
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (von a), vorstehend) (66 mg, 0,11 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur für 17 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) Gradientenelution mit Methanol : Wasser = 60 : 40 bis 80 : 20) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Ethanol, dann mit Essigsäureethylester, azeotrop behandelt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen lederfarbenen Feststoff (35 mg, 54%).
  • Fp. 80–90°C
    Rf 0,06 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,22 (1H, m), 1,30–1,55 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,68 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,78 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,75 (1H, m), 4,82 (1H, q, J = 7,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,20–7,38 (5H, m), 7,40 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, br s), 10,58 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 529 (Basispeak, M+ – HONHCO)
    Gefunden: C 67,91; H 7,71; N 6,58;
    c34H43N3O6·0,67H2O·0,25DIPE
    erfordert C 67,99; H 7,69; N 6,70%
  • Beispiel 28. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00670001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25(a) wurde (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (Herstellung 33) (150 mg, 0,30 mMol) mit (R)-(–)-1-Aminoindan (40 mg, 0,30 mMol) bei Raumtemperatur 3 h umgesetzt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (75 ml) gegossen und mit 0,5 M wässrigem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 50 ml) und 0,5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) (festes Natriumchlorid wurde zugegeben, um Phasentrennung zu erzeugen) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flashchromatographie (Gradien tenelution mit Hexan : Essigsäureethylester = 10 : 1 bis 2 : 1) gereinigt und dann mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid als einen weißen Feststoff (135 mg, 74%).
  • Rf 0,76 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,55 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,65–2,00 (5H, komplex), 2,20 (3H, s), 2,60 (1H, m), 2,66 (3H, m), 2,86 (1H, m), 2,95 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7 Hz), 5,42 (1H, q, J = 8 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00–7,40 (12H, komplex).
    Gefunden: C 74,06; H 7,61; N 4,47;
    C38H46N2O5·0,33EtOAc
    erfordert C 73,81; H 7,66; N 4,38%
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (von a), vorstehend) (105 mg, 0,17 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur für 17 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) Gradientenelution mit Methanol : Wasser = 60 : 40 bis 85 : 15) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Ethanol, dann Essigsäureethylester, azeotrop behandelt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen lederfarbenen Feststoff (60 mg, 60%).
  • Fp. 100–120°C
    Rf 0,10 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,26 (1H, m), 1,42–1,60 (3H, m), 1,65 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,40–2,62 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,80 (1H, t, J = 8 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,25 (2H, m), 6,90–7,45 (12H, komplex), 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,80 (1H, s), 10,58 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 526 (Basispeak, M+ – HONHCO)
    Gefunden: C 70,94; H 7,50; N 6,81;
    C35H43N3O5·0,33H2O
    erfordert C 71,05; H 7,44; N 7,10%
  • Beispiel 29. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-(3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid.
    Figure 00690001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25(a) wurde (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxoan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (Herstellung 33) (198 mg, 0,40 mMol) mit (1S)-2-Methoxy-1-phenylethylamin (61 mg, 0,40 mMol) bei Raumtemperatur 3 h umgesetzt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (75 ml) gegossen und mit 0,5 M wässrigem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 50 ml) und 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) (festes Natriumchlorid wurde zugegeben, um Phasentrennung zu erzeugen) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1 bis 1 : 1) ge reinigt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid als einen weißen Feststoff (172 mg, 68%).
  • Rf 0,53 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,54 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2 60 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,60 (2H, d, J = 5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9 Hz), 4,50 (1H, d, J = 6 Hz), 5,10 (1H, dt, J = 5 und 7 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,36 (8H, komplex), 7,40 (2H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 629 (MH+), 651 (MNa+).
    Gefunden: C 72,41; H 7,76; N 4,50;
    C38H48N2O6 erfordert C 72,49; H 7,72; N 4,48%
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (von a), vorstehend) (142 mg, 0,22 mMol) mit Hydroxylamin bei Raumtemperatur 17 h umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ) durch Elution mit Methanol : Wasser = 3 : 1) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Ethanol, dann Essigsäureethylester, azeotrop behandelt und mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (109 mg, 82%).
  • Fp. 100–110°C
    Rf 0,07 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s), 1,20 (1H, m), 1,30–1,50 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,75 (1H, t, J = 8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,00 (1H, q, J = 7,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d), 6,98 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,25 (4H, m), 7,35 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, br s), 10,58 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 575 (MH+) , 514 (M+ – HONHCO)
    Gefunden: C 68,71; H 7,64; N 6,65;
    C35H45N3O6·0,5H2O
    erfordert C 68,60; H 7,57; N 6,86%
  • Beispiel 30. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]}butandiamid.
    Figure 00710001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25(a) wurde (2R)-N-[(1S)-1-Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)-propyl]pentanamid (Herstellung 34) (150 mg, 0,28 mMol) mit (R)-1-Phenylethylamin (35 μl, 0,28 mMol) bei Raumtemperatur 2,5 h umgesetzt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (75 ml) gegossen und mit 0,5 M wässrigem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 50 ml) und 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) (festes Natriumchlorid wurde zugegeben, um Phasentrennung zu erzeugen) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 35 : 65) gereinigt, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]pentanamid als einen weißen Feststoff (133 mg, 76%).
  • Rf 0,49 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s), 1,40–1,60 (11H, komplex), 1,62 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (1H, d, J = 9 Hz), 4,45 (1H, d, J = 7 Hz), 5,05 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9 Hz), 6,84 (3H, m), 7,00 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,18–7,40 (6H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 646 (MNH4 +).
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wurde (2R)-2-[(45)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-((1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3'methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]pentanamid (von a), vorstehend) (133 mg, 0,21 mMol) mit Hydroxylamin (59 mg, 0,85 mMol) 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, der Rückstand durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ), Gradientenelution mit Methanol : Wasser = 3 : 2 bis 4 : 1) gereinigt, dann mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (57 mg, 45%).
  • Fp. 98–100°C
    Rf 0,20 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,18–1,30 (1H, m), 1,25 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,38–1,58 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (4H, m), 4,35 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,90 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75–7,40 (12H, komplex), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, s), 10,58 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 621 (MNH4 +)
    Gefunden: C 69,17; H 7,55; N 6,87;
    C35H45N3O6·0,2H2O
    erfordert C 69,22; H 7,53; N 6,92%
  • Beispiel 31. (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[(3'methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]}butandiamid.
    Figure 00730001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25(a) wurde (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]pentanamid (Herstellung 34) (220 mg, 0,42 mMol) mit (1S)-2-Methoxy-1-phenylethylamin (63 mg, 0,42 mMol) bei Raumtemperatur 2,5 h umgesetzt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (75 ml) gegossen und mit 0,5 M wässrigem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 50 ml) und 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) (festes Natriumchlorid wurde zugegeben, um Phasentrennung zu erzeugen) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester = 30 : 70 bis 60 : 40) gereinigt, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, der wiederum durch Flashchromatographie (Sorbosil C60 (20–40 μ) Kieselgel, durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester 35 : 65) gereinigt wurde, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]pentanamid als einen weißen Feststoff (191 mg, 69%).
  • Rf 0,37 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,60 (2H, d, J = 5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,25 (1H, d, J = 9 Hz), 4,45 (1H, d, J = 6 Hz), 5,10 (1H, dt, J = 5 und 7,5 Hz), 6,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9 Hz), 6,80–6,92 (3H, m), 6,96–7,04 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,35 (6H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 659 (MH+).
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]pentanamid (von a), vorstehend) (191 mg, 0,29 mMol) mit Hydroxylamin 17 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand durch Säulenchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel (40–63 μ), Gradientenelution mit Methanol : Wasser = 60 : 40 bis 70 : 30) gereinigt und dann mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (81 mg, 44%).
  • Fp. 82–89°C
    Rf 0,40 (Dichlormethan : Methanol = 90 : 10)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s), 1,20 (1H, m), 1,40 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,44 (2H, d, J = 7 Hz), 3,76 (4H, m), 4,38 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,00 (1H, g, J = 7 Hz), 5,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,14 (3H, m), 7,24 (2H, m), 7,32 (1H, t), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7 Hz), 8,80 (1H, br s), 10,58 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 634 (MH+)
    Gefunden: C 67,47; H 7,52; N 6,55;
    C36H47N3O7·0,4H2O
    erfordert C 67,46; H 7,52; N 6,56%
  • Beispiel 32. (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-2-{3-[3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl]propyl}butandiamid
    Figure 00750001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl]hexansäure (Beispiel 15) (603 mg, 1,0 mMol) mit O-Allylhydroxylaminhydrochlorid (134 mg, 1,2 mMol) umgesetzt. Reinigung des Rohprodukts durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1 bis 1 : 2), gefolgt von wiederholter Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 95 : 5 : 0,5) ergab (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (397 mg, 60%) als einen farblosen Schaum. Fp. 76–79°C.
  • Rf 0,35 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 2).
    δH (300 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,42 (4H, m), 2,01 (1H, dd, J = 7 und 15 Hz), 2,15 (3H, s und 1H, m, überlappend), 2,44 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,35 (1H, d, J = 10 Hz), 5,02 (1H, q, J = 7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10 Hz), 5,40 (1H, d, J = 17 Hz), 5,87 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,23 (6H, m), 7,70 (1H, br d, J = 10), 8,32 (1H, br d, J = 7 Hz), 10,85 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 658 (Basispeak, MH+), 680 (MNa+).
    νmax (KBr-Scheibe) 3310, 2970, 2930, 1640, 1537, 1481, 700 cm–1
    Gefunden: C 70,89; H 7,85; N 6,27;
    C39H51N3O6 erfordert C 71,21; H 7,81; N 6,39%
  • b) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl]propyl}-(N4-3-propenyloxy)butandiamid (380 mg, 0,58 mMol) mit Ammoniumformiat (366 mg, 5,80 mMol) in Ethanol/Wasser (4 : 1, 10 ml) unter Palladiumkatalyse für 1 h unter Rückfluss umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Umkehrphasen-Flashchromatographie (C18 silanisiertes Kieselgel 40–63 μ, Elution mit Methanol : Wasser = 4 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-2-{3-[3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl]propyl}butandiamid (260 mg, 73%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 166–168°C
    Rf 0,29 (Umkehrphase-DC, Methanol : Wasser = 4 : 1)
    δH (300 MHz, Methanol-d6) 1,03 (9H, s), 1,51 (4H, m), 2,16 (3H, s und 1H, m, überlappend), 2,35 (1H, dd, J = 8 und 13 Hz), 2,48 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,58 (2H, d, J = 7 Hz), 4,40 (1H, s), 5,10 (1H, t, J = 7 Hz), 6,92 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,89 (2H, br d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5 (3H, m), 7,27 (3H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 618 (MH+)
    νmax (KBr-Scheibe) 3290, 3240, 2960, 2930, 1644, 1531, 1481, 1226, 703 cm–1
    Gefunden: C 69,06; H 7,80; N 6,65;
    C36H47N3O6·0,5H2O
    erfordert C 68,99; H 7,72; N 6,70%
  • Herstellung 1. (2S)-Amino-3,3-dimethyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]butanamidhydrochlorid.
    Figure 00770001
  • a) N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (35,47 g, 185 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch von N-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-carboxy)propyl]carbaminsäure-tert-butylester (34,7 g, 150 mMol) (Fluka Chemicals; J. Pospisek, K. Blaha, Coll. Czech. Chem. Commun., 1977, 42, 1069–76) und 1-Hydroxy-1,2,3-benzotriazolhydrat (22,3 g, 165 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (350 ml) unter Stickstoff bei 4°C gegeben. Nach 1 h wurde (R)-(1-Phenyl)ethylamin (19,14 g, 158 mMol) zugegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (16,7 g, 165 mMol). Nach weiteren 30 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und Wasser (400 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäure (2 × 400 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Isopropylether verrieben, filtriert und getrocknet, unter Gewinnung von (2S)-tert-(Butoxycarbonyl)amino-3,3-dimethyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]butanamid (47,5 g, 94%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 166–169°C
    Rf 0,7 (Hexan : Ether : Essigsäure = 30 : 70 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,97 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 3,73 (1H, br d), 5,04 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,15 (1H, br s), 5,84 (1H, br d), 7,26 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 335 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3340, 3280, 2980, 1713, 1696, 1642, 1179, 700 cm–1
    Gefunden: C 68,30; H 9,08; N 8,39;
    C19H30N2O3 erfordert C 68,23; H 9,04; N 8,38%
  • b) (2S)-tert-(Butoxycarbonyl)amino-3,3-dimethyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]butanamid (46,4 g, 139 mMol) wurde in einem Gemisch von wasserfreiem Dichlormethan (600 ml) und Dioxan (150 ml) gelöst und auf 4°C gekühlt. Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung unter Rühren, bis eine gesättigte Lösung gebildet war, geleitet. Nach Rühren für 4 h bei 4°C wurde die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und filtriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (38,0 g, 100%).
  • Rf 0,46 (Hexan/Isopropanol/konz. wässrigem Ammoniak = 80 : 20 : 1)
    δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,03 (9H, s), 1,37 (3H, d, J = 7 Hz), 3,50 (1H, d, J = 8 Hz), 4,94 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8 Hz), 7,33 (2H, t, J = 8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (3H, br s), 8,88 (1H, br d).
    LRMS (Thermospray) m/z = 235 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 2960, 1674, 1557, 1505, 700 cm–1
    Gefunden: C 61,98; H 8,71; N 10,09;
    C14H22N2O·HCl·H2O
    erfordert C 62,09; H 8,56; N 10,34
  • Herstellung 2. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester
    Figure 00790001
  • N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (4,21 g, 22,0 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch von (2R)-2-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]pent-4-ensäure (A. L. Castelhano, S. L. Bender, J. G. Deal, S. Horner, T. J. Liak, Z. Yuan, Internationale Anmeldung WO96/16027 (1996)) (3,80 g, 17,8 mMol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (2,49 g, 18,3 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (60 ml) unter Stickstoff bei 4°C gegeben. Nach 1 h wurde (2S)-Amino-3,3-dimethyl-N-[(1R)-1-phenylethyl)butanamidhydrochlorid (Herstellung 1) (5,10 g, 18,8 mMol) zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (2,42 g, 19,2 mMol). Nach weiteren 30 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 17 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck auf konzentriert und zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und Wasser (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat gesättigt und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden unter vermindertem Druck auf konzentriert, der Rückstand wurde mit Ether (500 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Pentan verrieben, filtriert und getrocknet, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-[{[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (6,70 g, 88%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 123–126°C
    Rf 0,16 (Hexan : Isopropanol = 98 : 2)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,97 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 2,06 (1H, dt, 13 und 6,5 Hz), 2,09 (1H, m), 2,31 (1H, dd, J = 15 und 3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,77 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 10 Hz), 4,90 (1H, d, J = 10 Hz), 4,94 (1H, d, J = 15 Hz), 5,05 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,42 (1H, m), 5,95 (1H, br d), 6,36 (1H, br d), 7,26 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 431 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 2635, 2098, 1733, 1640, 1540, 1363, 1153, 696 cm–1
    Gefunden: C 69,30; H 8,96; N 6,54;
    C25H38N2O4 erfordert C 69,74; H 8,90; N 6,51%
  • Herstellung 3. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester
    Figure 00800001
  • a) Ein Gemisch von Palladiumacetat (52 mg, 0,23 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (141 mg, 0,46 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) wurde 1 Minute bei Raumtemperatur beschallt, bis sich eine cremfarbene Suspension bildete. Diese Suspension wurde über eine Pasteur-Pipette zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (Herstellung 2) (861 mg, 2,0 mMol), 3-Methyl-4-phenylbrombenzol (M. Gomberg, J. C. Pernert, J. Amer. Chem. Soc., 1926, 48, 1372–84, und siehe auch Herstellung 19B) (1,32 g, 5,34 mMol) und Triethylamin (1,28 ml, 9,29 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gegossen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : Essigsäureethylester) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäure-tert-butylester als einen farblosen Schaum (1,91 g, 69%). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), auch vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde im nächsten Schritt (siehe Schritt b, nachstehend) genommen.
  • Rf 0,52 (Dichlormethan : Essigsäureethylester = 9 : 1) δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer) 1,00 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 2,26 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 9 und 15 Hz), 2,71 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,04 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 14 Hz), 6,51 (1H, br d), 7,19 (11H, komplex), 7,36 (2H, t, J = 8 Hz).
  • b) Eine Lösung von (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäure-tert-butylester (1,91 g, 3,2 mMol) in Ethanol (80 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (120 mg) bei 3 bar und 20°C für 16 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (2,07 g, 108%) als einen farblosen Schaum, der für den nächsten Schritt ohne Reinigung genommen wurde (siehe Beispiel 1).
  • Rf 0,52 (Dichlormethan : Essigsäureethylester = 9 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,99 (9H, s), 1,38 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (4H, komplex), 2,20 (3H, s), 2,29 (1H, m), 2,53 (4H, m), 4,16 (1H, d, J = 9 Hz), 5,05 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,97 (1H, br d), 6,42 (1H, br d), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (8H, komplex), 7,36 (2H, t, J = 7 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 599 (MH+)
    Gefunden: C 75,86; H 8,44; N 4,60;
    C38H50N2O4 erfordert C 76,22; H 8,42; N 4,68%
  • Beispiel 33/Herstellung 4. (3R)-6-[(3-Chlor-4-phenyl)phenyl]-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexansäure
    Figure 00820001
  • a) Ein Gemisch von Palladiumacetat (24 mg, 0,1 mMol) und Tri(2-methylphenyl)phosphin (61 mg, 0,2 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde 1 Minute bei Raumtemperatur beschallt, bis sich eine cremfarbene Suspension bildete. Diese Suspension wurde über Pasteur-Pipette zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure- tert-butylester (Herstellung 2) (861 mg, 2,0 mMol), (3-Chlor-4-phenyl)phenyltrifluormethansulfonat (Herstellung 9) (740 mg, 2,2 mMol) und Triethylamin (420 μl, 3,0 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 22 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere Mengen an Reagenzien und Katalysator wurden dann wie nachstehend zugegeben: (3-Chlor-4-phenyl)phenyltrifluormethansulfonat (200 mg, 0,59 mMol), Triethylamin (420 μl, 3,0 mMol), Palladiumacetat (35 mg, 0,145 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (89 mg, 0,29 mMol) und das Erhitzen wurde weitere 8 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gegossen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol : Essigsäureethylester = 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (3R,5E)-6-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester als einen farblosen Schaum (936 mg, 76%). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt genommen (siehe b, nachstehend).
  • Rf 0,14 (Toluol : Essigsäureethylester = 10 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer). 0,96 (9H, s), 1,37 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,29 (1H, m), 2,36 (1H, dd, J = 3 und 15 Hz), 2,45 (1H, m), 2,61 (1H, dd, J = 9 und 15 Hz), 2,73 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,02 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 5,85 (1H, br d), 6,09 (1H, dt, J = 6,5 und 15 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15 Hz), 6,49 (1H, br d), 7,18 (8H, komplex), 7,37 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 617 (MH+)
  • b) Ein Gemisch von (3R,5E)-6-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (936 mg, 1,52 mMol) und p-Toluolsulfonylhydrazid (1,41 g, 7,60 mMol) in Toluol (15 ml) wurde unter Stickstoff 4 h unter Rückfluss gerührt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch mit Ether (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), 0,5 M Salzsäure (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt, unter Gewinnung von (3R)-6-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert-butylester (701 mg, 74%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,36 (Hexan : Essigsäureethylester = 5 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 1,43–1,70 (4H, komplex), 2,32 (1H, m), 2,60 (4H, m), 4,18 (1H, d, J = 9 Hz), 5,09 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,95 (1H, br d), 6,47 (1H, br d), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (7H, komplex), 7,42 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 620 (MH+)
  • c)(3R)-6-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexansäure-tert-butylester (665 mg, 1,07 mMol) wurde in wasserfreiem Dioxan (30 ml) gelöst und in einem Eis-Wasser-Bad unter Stickstoff gekühlt. Chlorwasserstoffgas wurde durch die gerührte Lösung für 15 Minuten geleitet, bis die Lösung gesättigt war. Die Lösung wurde 3 h gerührt und dann unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck dreimal aufkonzentriert, bis sich ein farbloses Gummi ergab, das nach Zugabe von Hexan und Essigsäureethylester kristallisierte. Der weiße Feststoff wurde aus Essigsäureethylester/Diisopropylether umkristallisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung (325 mg, 54%).
  • Fp. 154–155,5°C (aus Essigsäureethylester/Diisopropylether).
    Rf 0,38 (Ether : Hexan : Essigsäure = 70 : 30 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD (nur teilweiser Austausch von Amid NH-Signalen war deutlich) 1,03 (9H, s), 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,48 (2H, m), 1,52 (2H, m), 2,39 (1H, dd, J = 3 und 14 Hz), 2,53 (2H, m), 2,61 (1H, dd, J = 9 und 14 Hz), 2,86 (1H, m), 4,36 (1H, s), 5,00 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17 (7H, komplex), 7,36 (5H, komplex), 7,76 (0,5H, br d), 8,47 (0,8H, br d).
    LRMS (Thermospray) m/z = 562 (MH+)
    Gefunden: C 70,29; H 6,98; N 4,91;
    C33H39ClN2O4 erfordert C 70,38; H 6,98; N 4,97%
  • Beispiel 34/Herstellung 5. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure.
    Figure 00850001
  • a) Ein Gemisch von Palladiumacetat (20 mg, 0,08 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (50 mg, 0,16 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (Herstellung 2) (700 mg, 1,63 mMol), 3-Fluor-4-phenoxybrombenzol (Herstellung 10) (479 mg, 1,79 mMol) und Triethylamin (340 μl, 2,43 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 14 h unter Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Palladiumacetat (20 mg, 0,08 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (50 mg, 0,16 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde weitere 9 h erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (100 ml) gegossen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 9 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (3R,5E)-3-({((1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hex-5-ensäure-tert-butylester als ein farbloses Öl (949 mg). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomere, das (5Z) und (4E), zusammen mit dem Alkenausgangsmaterial (10%), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch der Alkene wurde für den nächsten Schritt genommen (siehe b, nachstehend).
  • Rf 0,24 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer) 1,02 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 6 Hz), 2,26 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 9 und 17 Hz), 2,74 (1H, m), 4,23 (1H, d, J = 10 Hz), 5,06 (1H, Pentett, J = 6 Hz), 5,98 (1H, m), 6,02 (1H, br d), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 6,50 (1H, br d), 6,94 (3H, m), 7,07 (2H, komplex), 7,27 (8H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 617 (MH+)
  • b) Eine Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure-tert-butylester (949 mg, 1,53 mMol), Ammoniumformiat (474 mg, 7,51 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (100 mg) in Methanol (10 ml) wurde 16 h bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(([(1R)-1-phenyl ethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl]hexansäure-tert-butylester (876 mg, 92%) als einen farblosen Schaum, der für den nächsten Schritt ohne Reinigung genommen wurde.
  • Rf 0,29 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,98 (9H, s), 1,26 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,44 (3H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,23 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,52 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 10 Hz), 5,08 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 6,48 (1H, br d), 6,58 (1H, br d), 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (3H, m), 7,01 (1H, t, J = 7 Hz), 7,19 (8H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 619 (MH+)
  • c) Trifluoressigsäure (2 ml) wurde tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure-tert-butylester (876 mg, 1,41 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (6 ml) unter Stickstoff bei 20°C gegeben. Die Lösung wurde 16 h gerührt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck auf konzentriert (zweimal). Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 75 : 25 : 1) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Gummi (784 mg, 98%).
  • Rf 0,21 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 75 : 25 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,96 (9H, s), 1,40 (3H, m), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 1,58 (1H, m), 2,42 (3H, m), 2,68 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 10), 5,04 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,35 (1H, br d), 6,73 (1H, d, J = 6 Hz), 6,82 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 6 Hz), 7,11 (7H, d, J = 8 Hz), 7,20 (7H, komplex).
    LRMS (APCI) m/z = 563 (MH+)
  • Beispiel 35/Herstellung 6. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)hexansäure.
    Figure 00880001
  • a) Ein Gemisch von Palladiumacetat (20 mg, 0,08 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (50 mg, 0,16 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (Herstellung 2) (578 mg, 1,23 mMol), 1-Jod-3-methyl-4-phenoxybenzol (Herstellung 11) (384 mg, 1,35 mMol) und Triethylamin (300 μl, 2,14 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (100 ml) gegossen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 9 : 1 und dann 4 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)hex-5-ensäure-tert-butylester als einen orangen Schaum (615 mg). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), zusammen mit dem Alkenausgangsmaterial (10%), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch der Alkene wurde für den nächsten Schritt genommen (siehe b, nachstehend).
  • Rf 0,5 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer) 1,02 (9H, s), 1,26 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,19 (3H, s), 2,29 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,74 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 10 Hz), 5,04 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,91 (1H, br d), 6,00 (1H, dt, J = 16 und 8 Hz), 6,35 (1H, d, J = 16 Hz), 6,51 (1H, br d), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,06 (2H, m), 7,26 (8H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 613 (MH+)
  • b) Eine Lösung von (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (615 mg, 1,00 mMol), Ammoniumformiat (310 mg, 4,9 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (65 mg) in Methanol (8 ml) wurde 16 h bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-methyl-4-phenoxyphenyl]hexansäure-tert-butylester (550 mg, 90%) als einen Schaum, der für den nächsten Schritt ohne Reinigung genommen wurde.
  • Rf 0,5 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,33-1,60 (4H, m, durch andere Peaks verdeckt), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,30 (1H, m), 2, 48 (2H, m), 2,57 (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,22 (1H, br d), 6,44 (1H, br d), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz), 6,86 (3H, m), 6,99 (2H, m), 7,26 (7H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 615 (M+)
  • c) Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)hexansäure-tert-butylester (550 mg, 0,9 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff bei 20°C gegeben. Die Lösung wurde 1 h gerührt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Salzsäure (2M) verdünnt und mit drei Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Zwei Portionen Toluol wurden zugegeben und eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein gelbes Gummi (640 mg), das mit Toluol und Trifluoressigsäure verunreinigt war.
    Rf 0,18 (Dichlormethan : Methanol = 99 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 0,99 (9H, s), 1,44 (3H, m), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,57 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,43 (3H, m), 2,71 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 10 Hz), 5,06 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,77 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8 Hz), 6, 93 (1H, s), 7,00 (1H, t, J = 8 Hz), 7,10 (8H, komplex), 7,46 (1H, d, J = 10 Hz), 7,74 (2H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 558 (M+)
  • Herstellung 7. (2S,3R)-3-Carboxy-2-ethoxy-hex-4-ensäuremethylester
    Figure 00900001
  • a) n-Butyllithium (23,0 ml, 2,5M in Hexanen, 57,5 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (9,63 ml, 69,0 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Stickstoff bei –78°C gegeben. Der Reaktionskolben wurde in ein Eis-Wasser-Bad für 10 Minuten gesetzt, dann auf –78°C erneut gekühlt. Wasserfreies Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von Maleinsäure-(S)-diisopropylester (6,0 g, 27,0 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml). Das Gemisch wurde auf –20°C erwärmen lassen und 8 h gerührt. Das Gemisch wurde dann erneut auf –78°C gekühlt und frisch destilliertes Allyljodid (2,75 ml, 30 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde auf –40°C erwärmen lassen und 36 h gerührt. Das Gemisch wurde in eiskalte 5%ige wässrige Zitronensäure (150 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 80 : 20) gereinigt, unter Gewinnung eines Gemisches von (2S,3R)- und (2S,3S)-Isopropyl-2-hydroxy-3-(2-propyloxycarbonyl)-5-hexensäure (5,42 g, 76%) (14 : 1) als ein schwach gelbes Öl.
  • Rf 0,63 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (Hauptisomer) 1,19 (6H, m), 1,26 (6H, m), 2,39 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,87 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 6,5 Hz, OH), 4,19 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,07 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,79 (1H, m); (Peaks bewertbar als das Nebenisomer) 2,29 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,06 (1H, d), 4,40 (1H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 276 (MNH4 +), 259 (MH+).
  • b) Trifluormethansulfonsäureethylester (1,45 ml, 11,2 mMol) wurde zu einem Gemisch von (2S,3R)- und (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-propyloxycarbonyl)-5-hexensäureisopropylester (14 : 1) (1,45 g, 5,6 mMol) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridin (2,88 g, 14,0 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 5,5 h bei 45°C, 18 h bei 20°C und 24 h bei 45°C unter Stickstoff gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde auf das Obere einer Kurzsäule mit Kieselgel aufgetragen und mit Essigsäureethylester eluiert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und durch Flashchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 85 : 15) weiter gereinigt, unter Gewinnung von (2S,3R)-2-Ethoxy-3-(2-propyloxycarbonyl)-5-hexensäureisopropylester (627 mg, 39%).
  • Rf 0,62 (Hexan : Essigsäureethylester = 70 : 30)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,17 (6H, m), 1,24 (6H, m), 2,24 (1H, dt, J = 13 und 6,5 Hz), 2,36 (1H, dt, J = 13 und 6,5 Hz), 2,83 (1H, m), 3,38 (1H, dq, J = 9,5 und 7,5 Hz), 3,62 (1H, J = 9,5 und 7,5 Hz), 3,92 (1H, d, J = 8 Hz), 5,02 (4H, m), 5,70 (1H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 304 (MNH4 +), 287 (MH+).
  • c) Ein Gemisch von (2S,3R)-2-Ethoxy-3-(2-propyloxycarbonyl)-5-hexensäureisopropylester (500 mg, 1,75 mMol) und Lithiumhydroxidhydrat (154 mg, 3,67 mMol) in Methanol : Wasser = 1 : 1 (6 ml) wurde 22 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. NMR zeigte unvollständige Reaktion, sodass weiteres Lithiumhydroxidhydrat (154 mg, 3,67 mMol) und Methanol : Wasser = 1 : 1 (6 ml) zugegeben wurde und das Gemisch auf 50°C für 20 h erhitzt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und Toluol wurde zugegeben und einige Male eingedampft. Der Rückstand wurde über Natriumhydroxidpellets im Vakuum getrocknet und dann im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • δH (400 MHz, CD3OD) 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,26 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,46 (1H, m), 3,35 (1H, dq, J = 9,5 und 7,5 Hz), 3,45 (1H, dq, J = 9,5 und 7,5 Hz), 3,72 (1H, d, J = 7 Hz), 4,94 (2H, teilweise durch HOD-Peak verdeckt), 5,84 ( 1H, m).
  • d) Zu einer gerührten Suspension von Dilithium-(2S,3R)-2-ethoxy-3-(prop-3-enyl)butandioat (393 mg, von c, vorstehend) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,6 ml) wurde unter Stick stoff bei 0°C tropfenweise Trifluoracetanhydrid (2,62 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h gerührt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Toluol wurde zugegeben und einige Male eingedampft. Das erhaltene Gummi wurde in wasserfreiem Methanol (2 ml) bei 0°C gelöst und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumdihydrogencitratlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung der Titelverbindung (220 mg) als ein schwach gelbes Öl. Eine Hauptverunreinigung wurde durch 1H NMR deutlich, die das (2S,3S)-Isomer sein könnte.
  • Rf 0,3 (Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 95 : 5 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,42 (1H, dq, J = 9,5 und 7,5 Hz), 3, 68 (m), 3,74 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 6 Hz), 4,94 (2H, m), 5,74 (1H, m).
  • Beispiel 36/Herstellung 8. (2S,3R)-3-([(1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-phenylethyl)aminocarbonyl)propyl)aminocarbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure.
    Figure 00940001
  • a) N-(Dimethyhaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (214 mg, 1,12 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch von (2S,3R)-3-Carboxy-2-ethoxy-hex-4-ensäuremethylester (Herstellung 7) (210 mg, 0,97 mMol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (139 mg, 1,02 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Nach 1 h wurde (2S)-Amino-3,3-dimethyl-N-[(1R)-1-phenylethyl)butanamidhydrochlorid (Herstellung 1) (276 mg, 1,02 mMol) zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,18 μl, 1,02 mMol). Nach weiteren 30 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 17 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat gesättigt und mit Essigsäureethylester (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organi schen Lösungen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert, in Ether (50 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 60 : 40) gereinigt, unter Gewinnung von (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-hex-5-ensäuremethylester (181 mg, 43%) als einen farblosen Feststoff (einzelnes Diastereomer laut 1H NMR). Fp. 131–134°C.
  • Rf 0,4 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,31 (1H, dt, 14 und 8 Hz), 2,51 (1H, dt, 14 und 6,5 Hz), 2,68 (1H, m), 3,42 (1H, dq, J = 16 und 7 Hz), 3,66 (1H, dq, J = 16 und 7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,05 (1H, d, J = 5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 9 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10 Hz), 5,07 (1H, d, J = 18 Hz), 5,14 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,70 (1H, dddd, J = 6,7, 10 und 18 Hz), 6,42 (1H, br d), 7,06 (1H, br d), 7,29 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 433 (MH+)
  • b) Ein Gemisch von Palladiumacetat (12 mg, 0,05 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (30 mg, 0,10 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Minute beschallt, bis sich eine cremfarbene Suspension bildete. Diese Suspension wurde über eine Pasteur-Pipette zu einer gerührten Lösung von (2S,3R)-3-({[(1S)2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxyhex-5-ensäuremethylester (415 mg, 0,96 mMol), 3-Fluor-4-phenoxy-brombenzol (Herstellung 10) (400 mg, 1,50 mMol) und Triethylamin (280 μl, 2,0 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (70 ml) gegossen und mit 5%iger wässriger Zitronensäure (20 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzen triert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : Essigsäureethylester) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hex-5-ensäuremethylester als einen schwach gelben Schaum (359 mg, 69%). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch der Alkene wurde für den nächsten Schritt genommen (siehe c, nachstehend).
  • Rf 0,36 (Dichlormethan : Essigsäureethylester = 10 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer). 1,01 (9H, s), 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,26 (1H, m), 3,69 (1H, m und 3H, s, überlappend), 4,06 (1H, d, J = 4 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,10 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 6,03 (1H, dt, J = 16 und 8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16 Hz), 6,42 (1H, br d), 6,95 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (3H, m), 7,22 (1H, m), 7,28 (6H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 636 (MNH4 +)
  • c) Eine Lösung von (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hex-5-ensäuremethylester (350 mg, 0,566 mMol) in Ethanol (15 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (60 mg) bei 3 bar und 20°C für 16 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Cyclohexan gelöst und eingedampft (zweimal), unter Gewinnung von (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl]hexansäuremethylester (368 mg, 105%) als einen farblosen Schaum, der für den nächsten Schritt ohne Reinigung genommen wurde.
    Rf 0,29 (Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,01 (9H, s), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,61 (3H, m), 1,75 (1H, m), 2,58 (3H, m), 3,41 (1H, dq, J = 10 und 7 Hz), 3,61 (1H, dq, J = 10 und 7 Hz), 3,70 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9 Hz), 5,12 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 6,38 (1H, br d), 6,83 (1H, d, J = 10 Hz), 6,87 (1H, d, J = 12 Hz), 6,93 (4H, m), 7,03 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,20 (1H, m), 7,29 (6H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 638 (MNH4 +)
  • d) Lithiumhydroxidhydrat (116 mg, 2,83 mMol) wurde zu einer Lösung von (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäuremethylester (368 mg, 0,566 mMol) in Methanol : Wasser = 10 : 1 (5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 5%iger wässriger Zitronensäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und 5%iger wässriger Zitronensäure (20 ml) verteilt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan : Methanol = 20 : 1 bis 10 : 1) ergab die Titelverbindung (62 mg, 18%) als ein farbloses Glas und einige gemischte Fraktionen. Diese wurden vereinigt und durch Flashchromatographie (Elution mit Essigsäureethylester : Hexan : Essigsäure = 33 : 66 : 1 bis 50 : 50 : 1) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (37 mg, 11%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 185–187°C.
    Rf 0,23 (Ether : Hexan : Essigsäure = 70 : 30 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) (NB einige der Verschiebungen sind Konzentrations-abhängig) 1,02 (9H, s), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, m), 1,69 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,68 (1H, m), 3,35 (1H, dq, J = 10 und 7 Hz), 3,66 (1H, dq, J = 10 und 7 Hz), 4,31 (1H, s), 5,02 (1H, q, J = 7 Hz), 6,87 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7 Hz), 7,13 (1H, m), 7,19 (2H, t, J = 7 Hz), 7,28 (4H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 607 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3330, 2980, 1643, 1593, 1508, 1493, 1217, 700 cm–1
  • Herstellung 9. Trifluormethansulfonsäure-(3-chlor-4-phenyl)phenylester.
    Figure 00980001
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (755 μl, 4,45 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 2 Minuten zu einer gerührten Lösung von (3-Chlor-4-phenyl)phenol (759 mg, 3,71 mMol) (Internationale Anmeldung 97/20815) und wasserfreiem Pyridin (785 μl, 9,65 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 0°C und dann 2,5 h bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von Ether/Hexan (200 ml, 50 : 50) gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Ether = 20 : 1) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (1062 mg, 85%), das beim Stehen bei Raumtemperatur für einige Tage kristallisierte.
  • Fp. 43–44°C.
    Rf 0,27 (Hexan)
    δH (300 MHz, CDCl3) 7,27 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz), 7,29 (7H, br s).
    LRMS (EI) m/z = 336 (M+)
  • Herstellung 10. 3-Fluor-4-phenoxy-brombenzol.
    Figure 00980002
  • Wässriges Natriumhydroxid (5,5 ml, 1M, 5,5 mMol) wurde zu einem Gemisch von 4-Brom-2-fluorphenol (0,96 g, 5,0 mMol) und Diphenyljodoniumbromid (1,99 g, 5,5 mMol) in Wasser (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss er hitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und filtriert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende, dunkel-orange Öl wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein oranges Öl (1,2 g, 90%).
  • Rf 0, 36 (Hexan)
    δH (400 MHz, CDCl3) 6,90 (3H, m), 7,06 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,30 (3H, m).
  • Herstellung 11. 1-Jod-3-methyl-4-phenoxybenzol.
    Figure 00990001
  • Wässriges Natriumhydroxid (33 ml, 1M, 33 mMol) wurde zu einem Gemisch von 4-Jod-2-methylphenol (7,0 g, 29,9 mMol) und Diphenyljodoniumbromid (11,89 g, 32,9 mMol) in Wasser (120 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (4 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende dunkel-orange Öl wurde durch wiederholte Flashchromatographie (Elution mit Hexan für die erste Säule, dann Pentan für die zweite) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein oranges Öl (7,84 g, 84%).
  • Rf 0,78 (Hexan)
    δH (400 MHz, CDCl3) 2,23 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, m), 7,10 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 310 (MH+)
  • Herstellung 12. (2S,3R)-3-Carboxy-2-propyl-hex-5-ensäure-tert-butylester
    Figure 01000001
  • a) n-Butyllithium (2,2 ml, 2,5M in Hexanen, 5,6 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (0,73 ml, 5,6 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) unter Stickstoff bei –5°C gegeben. Nach 1 h wurde die Lösung auf –70°C gekühlt und N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) (3 ml) wurde zugegeben. Dann wurde eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]pent-4-ensäure (535 mg, 2,5 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) tropfenweise innerhalb 15 Minuten, unter Halten der Reaktionstemperatur bei –70°C, zugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde tropfenweise 1-Jodpropan (680 mg, 4,0 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde bei –70°C für 1 h, dann –40°C für 2 h gerührt und schließlich auf 0°C erwärmen lassen. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zwischen 5%iger wässriger Zitronensäure (150 ml) und Ether (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Zitronensäure (75 ml), Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung eines schwach gelben Öls. Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 80 : 20 : 2) ergab (2R,3R)- und (2R,3S)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäure (472 mg, 74%) als ein farbloses Öl mit Diastereomerenverhältnis 97 : 3.
  • Rf 0,31 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 80 : 20 : 2)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für 2R,3R-Isomer) 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,58 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60 (1H, dt, J = 6 und 8 Hz), 2, 74 (1H, dt, J = 6 und 7,5 Hz), 5, 06 (1H, d, J = 10 Hz), 5,10 (1H, d, J = 17 Hz), 5,74 (1H, ddt, J = 17,10 und 7,5 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 256 (schwach M+), 200 (Basispeak, MH+ – t-Bu)
    FTIR νm ax (Film) 2970, 1730, 1370, 1250, 1160 cm–1
  • b) Das Gemisch von (2R,3R)- und (2R,3S)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäuren (97 : 3 von a, vorstehend) (3, 05 g, 11, 9 mMol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (35 ml) gelöst und tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (von n-Butyllithium (19,2 ml, 2,5M in Hexanen, 48 mMol) und Diisopropylamin (7,0 ml, 50 mMol)) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) bei –70°C gegeben. Das Gemisch wurde auf –10°C erwärmen lassen, 30 Minuten gerührt und dann auf 0°C für 2 h erwärmen lassen. Die Lösung wurde dann auf –70°C gekühlt und Methanol (15 ml) wurde schnell über eine Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und zwischen 5%iger wässriger Zitronensäure (150 ml) und Ether (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Zitronensäure (50 ml), Wasser (3 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung eines schwach gelben Öls. Reinigung durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure) ergab (2R,3S)- und (2R,3R)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäure (3,05 g, 100%) als ein farbloses Öl mit einem Diastereomerenverhältnis von 58 : 42.
    Rf 0,31 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 80 : 20 : 2)
  • Die Zuordnung der Stereochemie für die zwei Isomeren wurde wie nachstehend gemacht. Ein Gemisch von (2R,3S)- und (2R,3R)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)-hexansäuren (Verhältnis 1 : 3) in Ethanol wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (3 bar) hydriert und dann mit Chlorwasserstoff in trockenem Dichlormethan/Dioxan (4°C, 4 h) behandelt, unter Gewinnung eines Gemisches von (2R,3S)- und (2R,3R)-2,3-Diprop-1-ylbutandisäuren (Verhältnis 1 : 3), welche in der Literatur bekannt sind (Bull. Chem. Soc. (Frankreich) 1975, 2189). Prüfung durch Protonen-NMR-Spektrum (Aceton-d6) zeigte δH 2,70 (2H, m, CHCO2H, Hauptisomer) und δH 2,55 (2H, m, CHCO2H, Nebenisomer).
  • c) Eine Lösung von (2R,3S)- und (2R,3R)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäure (3,04 g, 11,9 mMol) (Diastereomerenverhältnis 58 : 42) und Cäsiumbicarbonat (2,30 g, 11,9 mMol) in Wasser (35 ml) und Acetonitril (90 ml) wurde 5 Minuten bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand gelöst und viermal aus Toluol eingedampft. Das erhaltene Gummi wurde unter Hochvakuum 30 Minuten getrocknet, dann in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid (50 ml) gelöst. Jodmethan (3,41 g, 24 mMol) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 20°C 17 h gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen Ether (250 ml) und Wasser (250 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet MgSO4 und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung eines Gemisches von (2R,3S)- und (2R,3R)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäuremethylestern als ein gelbes Öl (3,0 g, 94%). DC (Pentan : Ether = 10 : 1) zeigte zwei Produktflecken mit Rf 0,41 und 0,30.
  • d) Das Gemisch von (2R,3S)- und (2R,3R)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäuremethylestern von c) vorstehend wurde durch Flashchromatographie (Pentan : Ether = 20 : 1 dann 10 : 1) getrennt, unter Gewinnung von zwei Fraktionen. Das zuerst eluierte Produkt wurde als (2R,3S)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäuremethylester (1,78 g, 56%, Rf 0,41 (Pentan : Ether = 10 : 1) als ein farbloses Öl identifiziert.
  • δH (400 MHz, CDCl3) 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,56 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,54 (1H, dt, 3 und 10 Hz), 2,69 (1H, 4,5 und 10 Hz), 366 (3H, s), 5,00 (1H, d, J = 10 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17 Hz), 5,72 (1H, ddt, J = 17,10 und 7 Hz).
    C15H26O4 erfordert C 66, 61; H 9,77;
    Gefunden: C 66,64; H 9,69%
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 2970, 1730, 1370, 1150 cm–1
  • Das zweite eluierte Produkt wurde als (2R,3R)-3-[{2-Methyl-prop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäuremethylester (760 mg, 24%, Rf 0,30 (Pentan : Ether = 10 : 1) als farbloses Öl identifiziert.
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (1H, m), 1, 35 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1, 55 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,58 (1H, dt, 5 und 9 Hz), 2,71 (1H, dt, 5 und 9 Hz), 3,66 (3H, s), 5,02 (1H, d, J = 10 Hz), 5,08 (1H, d, J = 16 Hz), 5,76 (1H, m).
    C15H26O4 erfordert C 6,70; H 9,81;
    Gefunden: C 66,64; H 9,69%
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 2970, 1730, 1370, 1160 cm–1
  • e) Ein Gemisch von (2R,3S)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexaoat (1,49 g, 5,51 mMol) und wasserfreiem Lithiumjodid (11 g, 82 mMol) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) wurde 17 h unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt wurde, wurde es in 20%ige wässrige Zitronensäure (500 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Zitronensäure (2 × 150 ml), Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, getrocknet MgSO4 und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch wiederholte Flashchromatographie (erste Säule eluierte mit Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 80 : 20 : 2, zweite Säule eluierte mit einem Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure- Gradienten) gereinigt, unter Gewinnung von (2R,3S)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäure (788 mg, 56%) als ein farbloses Öl.
  • Rf 0,3 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 80 : 20 : 2)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,62 (1H, m), 2,26 (1H, dt, J = 10 und 7,5 Hz), 2,38 (1H, dt, J = 7,5 und 10 Hz), 2,58 (1H, dt, J = 3 und 10 Hz), 2,70 (1H, dt, 5 und 9 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10 Hz), 5,08 (1H, d, J = 18 Hz), 5,76 (1H, ddt, J = 18,10 und 7,5 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 257 (schwach MH+)
    Gefunden: C 65,30; H 9,44%
    C14H24O4 erfordert C 65,60; H 9,44
  • Herstellung 13. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]-(2S)-propylhexansäure-tert-butylester
    Figure 01040001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 2 wurde (2R,3S)-3-[(2-Methylprop-2-yl)oxycarbonyl]-2-(3-propen-1-yl)hexansäure (380 mg, 1,48 mMol) mit (2S)-Amino-3,3-dimethyl-N-[(1R)-1-phenyl-ethyl]butanamidhydrochlorid (Herstellung 1) (441 mg, 1,62 mMol) für 1 h bei 4°C und dann 72 h bei 20°C umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat gesättigt und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde in Ether (500 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Pentan verrieben, filtriert und getrocknet, unter Gewinnung von (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-(1-propyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (579 mg, 80%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 180–183°C.
    Rf 0,51 (Hexan : Isopropanol = 90 : 10)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,02 (9H, s), 1,22–1,50 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,08 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J = 4 und 10 Hz), 2,52 (1H, dt, J = 3 und 10 Hz), 4,18 (1H, d, J = 9 Hz), 4,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,09 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,53 (1H, ddt, J = 9,5, 16,5 und 7 Hz), 6,03 (1H, br d), 6,24 (1H, br d), 7,26 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 473 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3320, 2970, 2930, 1725, 1640, 1540, 1370, 1150, 700 cm–1
    Gefunden: C 71,09; H 9,46; N 6,10;
    C28H44N2O9 erfordert C 71,15; H 9,38; N 5,93%
  • b) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 3 wurde (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-(1-propyl)hex-5-ensäure-tert-butyl-ester (543 mg, 1,15 mMol) mit 3-Methyl-4-phenylbrombenzol (356 mg, 1,44 mMol) unter Palladiumkatalyse in einem Gemisch von wasserfreiem Acetonitril und Dimethylformamid (2 : 5, 7 ml) bei 90°C für 17 h umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, in Essigsäureethylester (100 ml) gegossen und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester) gereinigt, unter Gewinnung von (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]-2-(1-propyl)hex-5-ensäure-tert-butylester als ein farbloses Gummi (460 mg, 63%). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde in dem nächsten Schritt (siehe c, nachstehend) genommen.
  • Rf 0,46 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer) 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03 (9H, s), 1,32 (2H, m), 1,46 (9H, s, 3H, d, J = 7 Hz und 2H, m, überlappend), 2,22 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,48 (2H, m), 2,60 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 9 Hz), 4,93 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,85 (1H, br d), 6,05 (1H, dt, J = 14 und 7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 14 Hz), 6,27 (1H, br d), 7,20 (11H, komplex), 7,37 (2H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 639 (MH+)
  • c) (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]-2-(1-propyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (437 mg, 0,68 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (50 mg) bei 3 bar und 20°C für 17 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester) ergab (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]-2-(1-propyl)hexansäure-tert-butylester (395 mg; 62%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,38 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,85 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03 (9H, s), 1,26 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,48 (4H, m und 3H, d, J = 7 Hz, überlappend), 2,20 (3H, s), 2,29 (1H, m), 2,48 (4H, m), 4,24 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,02 (1H, br d), 6,29 (1H, br d), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (7H, komplex), 7,32 (1H, d, J = 7 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 641 (MH+)
    Gefunden: C 76,71; H 8,97; N 4,35;
    C41H56N2O4 erfordert C 76,84; H 8,81; N 4,37%
  • Herstellung 14. (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid.
    Figure 01070001
  • a) Ein Gemisch von (2S,3R)- und (2S,3S)-2-Hydroxy-3-(2-propyloxycarbonyl)-5-hexensäureisopropylester (6,28 g, 24,3 mMol) (Isomerenverhältnis = 14 : 1) (Herstellung 7, Schritt a) und Kaliumhydroxid (4,09 g, 72,9 mMol) in Dioxan : Wasser (50 ml, 5 : 2) wurde unter Stickstoff bei 90°C für 18 h erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und abwärts an einer Ionenaustauschsäule (Dowex 50X8, 300 g) durch Elution mit Wasser, bis keine weitere Disäure eluierte, heruntergeleitet. Das Elutionsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, gelöst und aus Ethanol zweimal, dann Ether (zweimal) eingedampft und unter Vakuum getrocknet, unter Gewinnung von (2S,3R)-2-Hydroxy-3-(prop-3-en-1-yl)butandisäure (wachsartiger gelber Feststoff, 4,85 g, >100%, enthielt Ethanol und Ether) als die Hauptkomponente eines 8 : 1 Gemisches von Isomeren, welches direkt für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • δH (300 MHz, CDCl3) 2,47 (1H, dt, J = 7,5 und 15,5 Hz), 2,60 (1H, m), 3,00 (1H, dt, J = 4 und 6 Hz), 4,26 (1H, d, J = 4 Hz), 5,09 (1H, d, J = 10 Hz), 5,15 (1H, d, J = 18 Hz), 5,83 (1H, m).
  • b) Die rohe Disäure von a) vorstehend wurde in einem Gemisch von Dimethylformamid (36 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (133 ml) bei Raumtemperatur gelöst und p-Toluolsulfonsäurehydrat (231 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Tage auf 30°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, unter Gewinnung von 7,5 g eines Öls, das (4S)-4-[(1R)-1-Carboxy-but-3-enyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-5-on als die Hauptkomponente, zusammen mit Dimethylformamid und p-Toluolsulfonsäure, enthielt.
  • δH (400 MHz, CDCl3) 1,53 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,47 (1H, dt, J = 7,5 und 15,5 Hz), 2,71 (1H, dt, J = 7,5 und 15,5 Hz), 3,00 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 10 Hz), 5,16 (1H, d, J = 16 Hz), 5,80 (1H, m).
  • c) Eine Portion des rohen (4S)-4-[(1R)-1-Carboxy-but-3-enyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-5-ons von b) vorstehend (berechnet aus dem NMR, das 1,54 g, 7,19 mMol enthält) und 1-Hydroxy-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (1,09 g, 7,55 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurden vermischt und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,60 g, 8,27 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C 1,5 h gerührt. (2S)-Amino-3,3-dimethyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]butanamidhydrochlorid (Herstellung 1) (2,15 g, 7,55 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (1,37 ml, 7,55 mMol). Nach weiteren 45 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und pH 7 wässrigem Phosphatpuffer (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der erhaltene Schaum kristallisierte bei Zugabe von Ether und der weiße Feststoff (1,89 g) wurde abfiltriert. Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl)amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid als einen weißen Feststoff (1,30 g, 42%, als ein einzelnes Diastereomer).
  • Fp. 178–180°C.
    Rf 0,25 (Dichlormethan : Ether = 90 : 10)
    δH (300 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,51 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,47 (1H, dt, J = 15 und 7,5 Hz), 2,58 (1H, dt, 15 und 7,5 Hz),2,70 (1H, dt, J = 11 und 5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9 Hz), 4,50 (1H, d, J = 5 Hz), 4,99 (1H, d, J = 10 Hz), 5,08 (2H, m), 5,67 (1H, m), 5,67 (1H, br d), 6,45 (1H, br d), 7,27 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 431 (MH+)
  • Herstellung 15. (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-fluor-4-phenoxy)phenyl]pentanamid
    Figure 01090001
  • a) Ein Gemisch von Palladiumacetat (17 mg, 0,075 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (46 mg, 0,15 mMol) in wasser freiem Acetonitril (2 ml) wurde 1 Minute bei Raumtemperatur beschallt, bis sich eine cremefarbene Suspension bildete. Diese Suspension wurde über eine Pasteur-Pipette zu einer gerührten Lösung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (650 mg, 1,5 mMol), 1-Brom-3-fluor-4-phenoxybenzol (Herstellung 10) (587 mg, 2,26 mMol) und N-Ethylmorpholin (348 μl, 3,0 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (2,5 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (100 ml) gegossen und mit 5%iger wässriger Zitronensäure (30 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : Ether) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)pent-4-enamid als einen schwach gelben Schaum (210 mg, 22%). 1H NMR ließ vermuten, dass Alkenisomere ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt (siehe b, nachstehend) genommen.
  • Rf 0,36 (Dichlormethan : Ether = 10 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer) 1,00 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,58 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,77 (2H, m), 4,18 (1H, d, J = 9 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,88 (1H, br d), 6,01 (1H, dt, 16 und 7 Hz), 6, 43 (1H, d, J = 16 Hz), 6,58 (1H, br d), 6,94 (4H, m), 7,08 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,24 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 618 (MH+), 542 (M+ – (CH3)2CO2)
  • b) Eine Lösung von (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)pent-4-enamid (210 mg, 0,34 mMol) in Ethanol : Essigsäureethylester = 5 : 1 (10 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (20 mg) bei 3 bar und 20°C für 3 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, unter Gewinnung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)pentanamid (103 mg, 49%) als einen farblosen Feststoff, der für Beispiel 9 ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Rf 0,71 (Dichlormethan : Methanol = 90 : 10)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, s und 2H m, überlappend), 1,85 (2H, m), 2,58 (3H, m), 4,16 (1H, d, J = 10 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8 Hz), 5,06 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,92 (1H, br d), 6,55 (1H, br d), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (3H, m), 7,06 (1H, t, J = 7 Hz), 7,26 (8H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 619 (MH+)
  • Herstellung 16. (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(15)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid
    Figure 01110001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 15a) wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dime thyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (Herstellung 14) (860 mg, 2,0 mMol) mit 1-Brom-3-methyl-4-phenylbenzol (740 mg, 3,0 mMol) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss in Acetonitril für 16 h umgesetzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester (3 × 50 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : Methanol = 97,5 : 2,5) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pent-4-enamid als einen lederfarbenen Schaum (480 mg, 40%). 1H NMR ließ vermuten, dass Alkenisomeren ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt (siehe b, nachstehend) genommen.
  • Rf 0,59 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer). 1,03 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,54 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,71 (1H, dt, J = 15 und 7,5 Hz), 2,77 (1H, q, J = 6 Hz), 2,85 (1H, dt, J = 15 und 7,5 Hz), 4,18 (1H, d, J = 9 Hz), 4,58 (1H, d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,87 (1H, br d), 6,13 (1H, dt, 16 und 7 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 6,58 (1H, br d), 7,23 (10H, komplex), 7,38 (3H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 521 (M+ – (CH3)2CO2).
  • b) Eine Lösung von (2R,5E)-3-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pent-4-enamid (480 mg, 0,80 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (48 mg) bei 3 bar und 20°C für 4 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von (2R)-2-[[4'S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (440 mg, 92%) als einen cremfarbenen Feststoff, der für Beispiel 10 ohne Reinigung verwendet wurde.
    Rf 0,53 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,03 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,46 (3H, m), 4,20 (1H, d, J = 10 Hz), 4,47 (1H, d, J = 5 Hz), 5,07 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,99 (1H, br d), 6,55 (1H, br d), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (5H, komplex), 7,40 (2H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 600 (MH+), 523 (Basispeak, M+ – (CH3)2CO2).
  • Beispiel 37/Herstellung 17. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-fluor-4-phenyl)phenyl]hexansäure
    Figure 01130001
  • Dem Verfahren von Herstellung 3 für Schritte a) (unter Verwendung von 1-Brom-3-fluor-4-phenylbenzol anstelle von 1-Brom-3-methyl-4-phenylbenzol) und b) wurde gefolgt, unter Gewinnung von:
    (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-fluor-(4-phenyl)phe nyl]hex-5-ensäure-tert-butylester als ein farbloses Gummi (997 mg, 83%). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt genommen.
  • Rf 0,23 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer). 0,96 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,28 (1H, dt, J = 14 und 7 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 4 und 15 Hz), 2,44 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 8 und 15 Hz), 2,73 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 9 Hz), 5,03 (1H, Pentett, J = 6,5 Hz), 5,88 (1H, br d), 6,06 (1H, dt, J = 7,5 und 15 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15 Hz), 6,48 (1H, br d), 7,06 (2H, m), 7,19 (5H, m), 7,30 (2H, m), 7,39 (2H, t, J = 8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 602 (MH+) und
    (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-fluor-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (702 mg, 72%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,28 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s), 1,37 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 1,50 (3H, m), 1,61 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,55 (4H, m), 4, 16 (1H, d, J = 9 Hz), 5,06 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,90 (1H, br d), 6,42 (1H, br d), 6,89 (2H, m), 7,22 (7H, komplex), 7,40 (2H, t, J = 7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 603 (MH+)
    C37H47FN2O4 erfordert C 73,66; H 7,88; N 4,64;
    Gefunden: C 73,73; H 7,86; N 4,65%
  • c) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 1 wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-fluor-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (650 mg, 1,08 mMol) mit Trifluoressigsäure bei 20°C für 4 h behandelt, unter Gewinnung der Titelverbindung (470 mg, 80%).
    Fp. 165–168°C (nach Verreibung mit Diisopropylether).
    Rf 0,38 (Ether : Hexan : Essigsäure = 70 : 30 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,87 (9H, s), 1,43 (3H, d, J = 7 Hz), 1,42 (4H, m), 2 20 (1H, dd, J = 3 und 15 Hz), 2,44 (3H, m), 2,79 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 10 Hz), 4,89 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,97 (2H, m), 7,16 (5H, komplex), 7,32 (2H, m), 7,45 (4H, m), 7,65 (1H, br d), 8,27 (1H, br d), 11,97 (1H, br s).
    C33H39FN2O4 erfordert C 72,52; H 7,24; N 5,09;
    Gefunden: C 72,50; H 7,19; N 5,12%
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3300, 3070, 3030, 2965, 1710, 1633, 1543, 764, 700 cm–1
  • Herstellung 18. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-(2S)-ethoxy-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäuremethylester
    Figure 01150001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 15 a) wurde (2S,3R)-3-(([(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amina}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-hex-5-ensäuremethylester (415 mg, 0,96 mMol) (Herstellung 8a) (396 mg, 0, 92 mMol) mit 1-Brom-3-methyl-4-phenylbenzol (340 mg, 1,37 mMol) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss in Acetonitril für 16 h umgesetzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (70 ml) gegossen und mit 5%iger wässriger Zitronensäure (20 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäu reethylester) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäuremethylester als einen schwach gelben Schaum (415 mg, 75%). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, die (5Z) und (4E), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt (siehe b, nachstehend) genommen.
  • Rf 0,51 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (5E)-Isomer). 1,02 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,24 (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,45 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 3,69 (1H, m und 3H, s, überlappend), 4,11 (1H, d, J = 4 Hz), 4,14 (1H, d, J = 10 Hz), 5,12 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,14 (1H, dt, 16 und 8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,50 (1H, br d), 7,24 (11H, komplex), 7,40 (3H, m).
  • b) Eine Lösung von (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäuremethylester (415 mg, 0,70 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (40 mg) bei 3 bar und 20°C für 2 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Cyclohexan gelöst und eingedampft (zweimal), unter Gewinnung von (2S,3R)-3-({[1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäuremethylester (384 mg, 91%) als einen farblosen Schaum, der für Beispiel 12 ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Rf 0,48 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,01 (9H, s), 1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, d, J = 7 Hz), 1,65 (3H, m), 1,80 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,40 (1H, dt, J = 16 und 8 Hz), 3,62 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9 Hz), 5,13 (1H, Pentett, J = 7 Hz); 6,41 (1H, br d), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 7 Hz), 7,29 (7H, komplex), 7,40 (3H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 602 (MH+).
  • Herstellung 19A. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester
    Figure 01170001
  • a) N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (2,298 g, 12 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch von (2R)-2-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]pent-4-ensäure (2,13 g, 10 mMol}, L-tert-Leucinbenzylester (2,834 g, 11 mMol) (N. Moss et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2178), N-Methylmorpholin (2,40 ml, 22 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,836 g, 12 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur mit dem Kühlbad am Ort erwärmen lassen. Nach 20 h wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (250 ml) gegossen und mit 5%iger wässriger Zitronensäure (2 × 100 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 70 ml), Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das zurückbleibende Öl kristallisierte bei Zugabe von Pentan. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(benzyloxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (4,068 g, 97%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 55–57°C.
    Rf 0,37 (Hexan : Essigsäureethylester = 10 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 0,95 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,15 (1H, dt, 16 und 6,5 Hz), 2,39 (2H, m), 2,59 (1H, d, J = 10 Hz), 2,68 (2H, m), 4,50 (1H, d, J = 10 Hz), 5,00 (1H, d, J = 10 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12 Hz), 5,71 (1H, m), 6,35 (1H, br d), 7,34 (5H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 418 (MH+)
  • b) Durch das Verfahren von Herstellung 3 a) wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(benzyloxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (2,085 g, 5,0 mMol) mit 3-Methyl-4-phenylbrombenzol (1,855 g, 7,5 mMol) unter Palladiumkatalyse, unter Verwendung von N-Ethylmorpholin, als Base unter Rückfluss in Acetonitril für 16,5 h unter Rückfluss umgesetzt. Aufarbeitung wie vorher, gefolgt von Reinigung durch wiederholte Flashchromatographie (erste Säule Hexan : Ether = 4 : 1, zweite Säule Toluol : Ether = 20 : 1) ergab hauptsächlich (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(benzyloxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]-hex-5-ensäure-tert-butylester als ein schwach gelbes Gummi (2,205 g, 75%). ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt (siehe c, nachstehend) genommen.
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,45 (1H, dd, 3 und 17 Hz), 2,54 (1H, dt, J = 15 und 6,5 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 9 und 17 Hz), 2,77 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 10 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12 Hz), 6,16 (1H, dt, J = 18 und 7 Hz), 6,42 (2H, m), 7,29 (13H, komplex).
  • c) Eine Lösung von (3R,5E)-3-(([(1S)-2,2-Dimethyl-1-(benzyloxycarbonyl)propyl}amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäure-tert-butylester (2,205 g, 3,78 mMol) in Ethanol/Wasser = 10 : 1 (44 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle bei 3 bar und Raumtemperatur für 6 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe unter gutem Waschen mit Ethanol filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und eingedampft (dreimal), in Ether gelöst und eingedampft (zweimal) und schließlich in Ether gelöst und als ein Öl durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(carboxy)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (1,817 g, 97%) als einen farblosen Schaum, Fp. 51–56°C.
  • Rf 0,38 (Hexan : Ether : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,94 (9H, s), 1,37 (9H, s und 1H, m, überlappend), 1,50 (3H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,39 (1H, dd, J = 10 und 15 Hz), 2,53 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 10 Hz), 7,05 (3H, m), 7,29 (3H, m), 7,40 (2H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, br d).
    LRMS (Thermospray) m/z = 513 (MNH4 +).
  • d) 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (522 mg, 1,0 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-(([(1S)-2,2-Dimethyl-1-(carboxy)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (496 mg, 1,0 mMol), (1S)-2-Methoxy-1-phenylethylamin (151 mg, 1,0 mMol) (J. Amer. Chem. Soc., 1995, 117, 10885) und Collidin (267 μl, 2,0 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Nach 1 h wurde die Lösung bei 20°C 2,75 h gerührt. Das Gemisch wurde in Essigsäureethylester (70 ml) gegossen und nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäure (2 × 50 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-[{[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (537 mg, 85%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,16 (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,40 (9H, s und 1H m, überlappend), 1,55 (2H, m), 1,68 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (1H, m), 2,55 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,62 (2H, d, J = 5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 8 und 5 Hz), 6,35 (1H, br d), 6,44 (1H, br d), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (8H, komplex), 7,39 (2H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 630 (MH+)
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 3320, 2930, 1729, 1643, 1543, 1370, 1157 und 700 cm–1
  • Herstellung 19B. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester
    Figure 01210001
  • a) Eine alternative Synthese von 3-Methyl-4-phenylbrombenzol ist wie nachstehend: Ein Gemisch von 5-Brom-2-jodtoluol (5,01 g, 16,9 mMol), Phenylboronsäure (2,26 g, 18,5 mMol), Palladiumacetat (190 mg, 0,85 mMol), Triphenylphosphin (440 mg, 1,68 mMol) und 2M wässrigem Natriumcarbonat (25 ml) in Aceton (60 ml) wurde entgast und unter Stickstoff 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zwischen Ether (200 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck unter Gewinnung eines gelben Öls aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan) ergab 3-Methyl-4-phenylbrombenzol (3,298 g, 79%).
  • b) Eine Lösung von 3-Methyl-4-phenylbrombenzol (12,36 g, 50,0 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise unter Rückfluss zu einer Suspension von Magnesiumspänen (1,33 g, 50 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (23 ml), das einen Jodkristall enthielt, unter Stickstoff unter mechanischem Rühren gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (55 ml) verdünnt und das Erhitzen für 1 h fortgesetzt. Die Arylmagnesiumbromidlösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und dann tropfenweise über eine Spritze zu einer Lösung von Glutarsäureanhydrid (6,27 g, 55 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (125 ml) unter Stickstoff bei –40°C gegeben. Nach 90 Minuten bei –40°C wurde das Gemisch auf 0°C erwärmen lassen und Chlorwasserstoffsäure (1M, 250 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether (500 ml) extrahiert, mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) gereinigt, unter Gewinnung von 5-(3-Methyl-4-phenyl)-phenyl-5-oxopentansäure als ein schwach braunes Öl (8,6 g, 60%), das anschließend kristallisierte. Fp. 91–94°C.
  • Rf 0,26 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) 2,11 (2H, Pentett, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7 Hz), 7,31 (3H, m), 7,42 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 283 (MH+)
    Gefunden: C 76,49; H 6,48;
    C18H18O3 erfordert C 76,57; H 6,43
  • c) Triethylsilan (1,4 ml, 8,75 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 2 Minuten zu einer gerührten Lösung von 5-(3-Methyl-4-phenyl)phenyl-5-oxopentansäure (1,0 g, 3,5 mMol) in Trifluoressigsäure (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Das Gemisch wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) gereinigt, unter Gewinnung eines 3 : 1 Gemisches von [5-(3-Methyl-4-phenyl)phenyl]pentansäure und Triethylsilanol (1,1 g). Dieses Material wurde in Hexan (5 ml) gelöst und Natriumhydrogencarbonat (290 mg, 3,5 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben und filtriert, unter Gewinnung von Natrium-[5-(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentansäure (820 mg, 80%). Behandlung von diesem Material mit Salzsäure und Lösungsmittelextraktion ergab die freie Säure als ein viskoses, farbloses Gummi.
  • δH (400 MHz, CDCl3) 1,74 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,43 (2H, m), 2,65 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (3H, m), 7,42 (2H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 286 (MNH4 +).
    Gefunden: C 80,40; H 7,59;
    C18H20O2 erfordert C 80,56; H 7,51
  • d) Oxalylchlorid (3,1 ml, 35,5 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von [5-(3-Methyl-4-phenyl)phenyl]pentansäure (6,80 g, 25,3 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) unter Stickstoff bei –10°C gegeben. Dimethylformamid (2 Tropfen) wurde zugegeben und nach 10 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 5 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand wurde in wasserfreiem Toluol gelöst und unter vermindertem Druck auf konzentriert (zweimal). Der Rückstand wurde in Hexan (150 ml) gelöst, 17 h stehen lassen, dann durch Arbocel-Filterhilfe unter Waschen des Filterkuchens mit weiterem Hexan filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von 5-[(3-Methyl-4-phenyl)phenyl]pentanoylchlorid (7,1 g, 97%).
  • δH (400 MHz, CDCl3) 1,77 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,36 (5H, m).
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (9,92 ml, 2,5M in Hexanen, 24,8 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 4-(S)-Benzyloxazolidin-2-on (4,39 g, 24,8 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 ml) unter Stickstoff bei –70°C gegeben. Das Gemisch wurde auf –50°C für 30 min erwärmen lassen, dann erneut auf –70°C gekühlt. Eine Lösung von [5-(3-Methyl-4-phenyl)phenyl]pentanoylchlorid (7,1 g, 24,8 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise innerhalb 15 min zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch auf 0°C erwärmen lassen, wonach 20%ige wässrige Ammoniumchloridlösung (75 ml) schnell zugegeben wurde. Nachdem für 15 Minuten gerührt wurde, wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (250 ml) extrahiert und die organische Phase mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Pentan : Essigsäureethylester = 20 : 1 bis 2 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 4-(S)-Benzyl-3-{[5-(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanoyl}oxazolidin-2-on (9,66 g, 91%) als ein farbloses Öl.
  • Rf 0,4 (Pentan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 1,79 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,70 (2H, m), 2,79 (1H, dd, J = 10 und 13 Hz), 3,01 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J = 3 und 13 Hz), 4,19 (2H, m), 4,70 (1H, m), 7,06-7,43 (13H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 445 (MNH4 +).
    FTIR (KBr-Scheibe) 2930, 1784, 1700, 1387, 1350, 1211, 702 cm–1
    Gefunden: C 75,43; H 6,65; N 3,08
    C28H29NO3·0,3CH2Cl2 erfordert C 75,03; H 6,59; N 3,09%
  • e) Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (31,3 ml, 1M in Tetrahydrofuran, 31,3 mMol) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 4-(S)-Benzyl-3-([5-(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanoyl}oxazolidin-2-on (13,39 g, 31,3 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei –75°C gegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung von Bromessigsäure-tert-butylester (4,95 ml, 33,5 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise innerhalb 20 min zugegeben, unter Halten der Temperatur unter –70°C. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 h gerührt, dann auf 50°C erwärmen lassen, wobei bei dem Punkt 20%ige wässrige Ammoniumchloridlösung (150 ml) unter schnellem Rühren zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf 10°C erwärmen lassen und dann in ein Gemisch von Essigsäureethylester (400 ml) und Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Pentan : Ether = 20 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (3R)-3-[(4-(S)-4-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)carbonyl)-6-(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester als farbloses Öl (10,4 g, 61%).
  • Rf 0,6 (Pentan : Ether = 1 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 1,45 (9H, s), 1,58 (1H, m), 1,74 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,51 (1H, dd, J = 5 und 18 Hz), 2,65 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J = 3 und 15 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5 Hz), 4,25 (1H, m), 4, 68 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,08 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (10H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 542 (MH+), 560 (MNH4 +).
    Gefunden: C 74,55; H 7,40; N 2,44
    C34H39NO5·0,1Ether·0,2EtOAc
    erfordert C 74,60; H 7,40; N 2,47%
    FTIR νmax (KBr-Scheibe) 2980, 2930, 1780, 1725, 1700, 1388, 1350, 1157, 768, 702 cm–1.
  • f) 30%iges wässriges Wasserstoffperoxid (12,75 ml, 114 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (3R)-3-[(4-(S)-4-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)carbonyl]-6-(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (10,3 g, 19,0 mMol) in Tetrahydrofuran : Wasser (3 : 1, 400 ml) bei 0°C gegeben. Dann wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (1,595 g, 38,0 mMol) in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C und 1 h bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0°C gekühlt und eine Lösung von Natriumsulfit (15,56 g, 123,5 mMol) in Wasser (80 ml) wurde tropfenweise innerhalb 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 2,5 h schnell gerührt, dann 2M Salzsäure (ca. 8 ml) zugegeben, um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein halbes Volumen aufkonzentriert, durch die Zugabe von 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (400 ml und 2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Pentan : Ether = 15 : 1 bis 1 : 4) gereinigt, unter Gewinnung von (3R)-3-(Carboxy)-6-(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (7,05 g, 97%) als ein farbloses Öl.
  • Rf 0,5 (Pentan : Ether : Essigsäure = 30 : 70 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 1,45 (9H, s), 1,63 (1H, m), 1,77 (4H, m), 2,26 (3H, m), 2,42 (dd, J = 5 und 17 Hz), 2,65 (3H, m), 2,87 (1H, m), 7,06 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (5H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 400 (MNH4 +).
    [α]D = +12,9° (c = 0,716, Methanol, 25°C)
    FTIR νmax (Film) 2980, 2930, 1730, 1705, 1485, 1368, 1157, 764, 702 cm–1.
    Gefunden: C 74,96; H 8,06;
    C28H39O4·0,1H2O erfordert C 75,01; H 7,92
  • g) N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,50 g, 18,26 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch von (2S)-Amino-3,3-dimethyl-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]butanamidhydrochlorid (Herstellung 1a) (6,78 g, 17,43 mMol – enthält 1 Mol-Äguiv. Dioxan), (3R)-3-(Carboxy)-6-(3-methyl-4-phenyl)phenyl)hexansäure-tert-butylester (6,35 g, 16,6 mMol), 1-Hydroxy-1,2,3-benzotriazolhydrat (2,80 g, 20,75 mMol) und Diisopropylethylamin (5,9 ml, 34,03 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (82 ml) unter Stickstoff bei 4°C gegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 17 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (600 ml) gegossen und nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäure (2 × 250 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 250 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde erneut in Ether gelöst und eingedampft, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (10,35 9,99%) als einen farblosen Schaum.
  • Gefunden: C 73,99; H 8,31; N 4,51
    C39HN52O5·0,04EtOAc
    erfordert C 74,38; H 8,34; N 4,43%
  • Herstellung 20. 4-Jod-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzol
    Figure 01270001
  • a) Eine Lösung von 2-Brom-5-nitrotoluol (40,0 g, 185 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (600 ml) wurde zu Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (9,77 g, 9,25 mMol) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Eine Lösung von 3-Methoxyphenylboronsäure (31,5 g, 207 mMol) in Ethanol (150 ml) wurde zugegeben. Schließlich wurde 2M wässrige Natriumcarbonatlösung (800 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter schnellem mechanischem Rühren 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 98 : 2, dann 95 : 5 ergab 1-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-4-nitrobenzol (40,55 g, 90%).
  • Rf 0,22 (Hexan : Essigsäureethylester = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) 2,38 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6 88 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, s).
  • b) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-4-nitrobenzol (23,4 g, 96 mMol) wurde in einem Gemisch von Ethanol und Essigsäureethylester (3 : 1, 470 ml) gelöst und über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (2,3 9) bei 3 bar und 20°C für 2 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe unter Waschen mit Essigsäureethylester filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von 4-Amino-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzol (20,8 g, 100%) als ein rosa-farben-braunes Öl.
  • Rf 0,06 (Hexan : Essigsäureethylester = 90 : 10)
    δH (400 MHz, CDCl3) 2,22 (3H, s), 3,65 (2H, br s), 3,84 (3H, s), 6,59 (2H, m), 6,87 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, m).
  • c) Eine gerührte Lösung von 4-Amino-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzol (5,0 g, 23,4 mMol) und Jod (2,97 g, 25,8 mMol) in Toluol (120 ml) wurde auf 50°C erhitzt und eine Lösung von Isoamylnitrit (3,46 ml, 25,8 mMol) in Toluol (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 90°C erhitzt und gekühlt. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit überschüssiger 5%iger wässriger Natriummetabisulfitlösung zum Entfernen von Jod gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch wiederholte Flashchromatographie (erste Säule Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester, beginnend mit reinem Hexan; zweite Säule eluierte mit Hexan) gereinigt, unter Gewinnung von 4-Jod-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzol als ein schwach oranges Öl (5,63 g, 74%).
  • Rf 0,49 (Hexan : Essigsäureethylester = 90 : 10)
    δH (400 MHz, CDCl3) 2,23 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (1H, s).
  • Herstellung 21. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenyl-ethyl)amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure-tert-butylester
    Figure 01290001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 3 a) wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(benzyloxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (2,085 g, 5,0 mMol) mit 4-Jod-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzol (Herstellung 20) (889 mg, 2,13 mMol) unter Palladiumkatalyse unter Verwendung von N-Ethylmorpholin als Base unter Rückfluss in Acetonitril für 14,5 h umgesetzt. Aufarbeitung wie vorher, gefolgt von Reinigung durch Flashchromatographie (Hexan : Essigsäureethylester = 10 : 1), ergab hauptsächlich (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(benzyloxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hex-5-ensäure-tert-butylester als ein schwach gelbes Gummi (1,043 g, 80%). 1H NMR ließ vermuten, dass zwei Alkenisomeren, das (5Z) und (4E), ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt (siehe b, nachstehend) genommen.
  • δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (9H, s), 1,43 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,36 (1H, m), 2,45 (1H, dd, 3 und 17 Hz), 2,55 (1H, dt, J = 14 und 7), 2,68 (1H, dd, J = 9 und 17 Hz), 2,77 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 10 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12 Hz), 6,16 (1H, dt, J = 18 und 7 Hz), 6,40 (2H, m), 6, 85 (3H, m), 7,30 (9H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 614 (MH+)
  • b) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 19 c) wurde (3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(benzyloxycarbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hex-5-ensäure-tert-butylester (1,040 g, 1,69 mMol) über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(carboxy)propyl]amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure-tert-butylester (664 mg, 75%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,33 (Hexan : Ether : ssigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,42 (9H, s), 1,47 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,77 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,63 (3H, m), 3,83 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 10 Hz), 6,43 (1H, br d), 6,87 (3H, m), 7,03 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 526 (MH+)
  • c) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 19 d) wurde (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-(carboxy)propyl)amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure-tert-butylester (660 mg, 1,26 mMol) mit (1S)-2-Methoxy-1-phenylethylamin (190 mg, 1,260 mMol) umgesetzt. Aufarbeitung wie vorstehend, gefolgt von Flashchromatographie (Elution mit Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1), ergab (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl)amino}carbonyl)propyl)amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure-tert-butylester (672 mg, 81%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,16 (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,40 (9H, s und 1H, m, überlappend), 1,55 (2H, m), 1,68 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,33 (1H, m), 2,56 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,63 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 9 Hz), 5,13 (1H, dt, J = 8 und 5 Hz), 6,35 (1H, br d), 6,45 (1H, br d), 6,86 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (6H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 659 (MH+).
    Gefunden: C 72,15; H 8,21; N 4,17;
    C40H54N2O6·1/2H2O erfordert C 71,93; H 8,30; N 4,19%
  • Herstellung 22. (2R)-5-{[4-(4-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pentanamid.
    Figure 01310001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 15 a) wurde (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (Herstellung 14) (430 mg, 1,0 mMol) mit 1-(4-Cyanophenyl)-4-jod-2-methylbenzol (Herstellung 23) (479 mg, 1,5 mMol) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss in Acetonitril für 16 h umgesetzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester (3 × 30 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan : Methanol = 97,5 : 2,5) gereinigt, unter Gewinnung von hauptsächlich (2R,4E)-5-{[4-(4-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid als einen lederfarbenen Schaum (403 mg, 65%). 1H NMR liefe vermuten, dass Alkenisomeren ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt (siehe b, nachstehend) genommen.
  • Rf 0,41 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (4E)-Isomer). 1,00 (9H, s, 1,46 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,54 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,70 (1H, m), 2,81 (2H, m), 4,20 (1H, d, J = 9 Hz), 4,60 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,04 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, dt, 16 und 7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,58 (1H, d, J = 9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15–7,30 (7H, m), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 564 (MH+ – Aceton), 547.
  • b) eine Lösung von (2R,4E)-5-{[4-(4-Cyanophenyl)-3-methyl] phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (403 mg, 0,65 mMol) in Ethanol (70 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (40 mg) bei 3 bar und 20°C für 5,5 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von (2R)-5-{[4-(4-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pentanamid (384 mg, 61%) als einen farblosen Feststoff, der für Beispiel 17 ohne Reinigung verwendet wurde.
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,00 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,62 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,60 (3H, m), 4,18 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 6 Hz), 5,08 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,00–7,10 (3H, m), 7,15-7,30 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7,5 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 624 (MH+), 641 (MNH4 +).
  • Herstellung 23. 1-(4-Cyanophenyl)-4-jod-2-methylbenzol
    Figure 01330001
  • a) Ein Gemisch von 2-Brom-5-nitrotoluol (7,05 g, 32,67 mMol), 4-Cyanophenylboronsäure (Tet. Lett., 1993, 34, 8237) (6,0 g, 40,83 mMol), Cäsiumfluorid (11,02 g, 72,53 mMol) und Tri-(2-methylphenyl)phosphin (1,0 g, 3,27 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (240 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 40 min gerührt. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (1,50 g, 1,63 mMol) wurde zugegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann 4 h auf 80°C erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert, unter Gewinnung von rohem 1-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-nitrobenzol (9,78 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Rf 0,89 (Dichlormethan)
    δH (300 MHz, CDCl3) 2,35 (3H, s), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 8,18 (1H, s).
  • b) 1-(4-Cyanophenyl)-2-methyl-4-nitrobenzol (9,7 g, 40,76 mMol) wurde in einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan (1 : 1, 400 ml) gelöst und über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (970 mg) bei 3 bar und 20°C für 18 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester 20 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 4-Amino-1-(4-cyanophenyl)-2-methylbenzol (2,5 g, 30%) als ein braunes Öl.
  • Rf 0,20 (Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s), 3,75 (2H, br s), 6,60 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 226 (MNH4 +).
  • c) Eine Suspension von 4-Amino-1-(4-cyanophenyl)-2-methylbenzol (250 mg, 1,2 mMol) in konz. Salzsäure (1,3 ml) und Wasser (1,6 ml) bei 0°C wurde mit einer Lösung von Natriumnitrit (183 mg, 2,65 mMol) in Wasser (1 ml) innerhalb 10 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und dann eine Lösung von Kaliumjodid (840 mg, 5, 06 mMol) in Wasser (2 ml) innerhalb 10 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h auf 90°C erhitzt, dann gekühlt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%iger wässriger Natriummetabisulfitlösung (4 × 30 ml) zum Entfernen von Jod gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester 20 : 1 bis 10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 1-(4-Cyanophenyl)-4-jod-2-methylbenzol als einen weißen Feststoff (263 mg, 69%).
  • Rf 0,62 (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 319 (MH+).
  • Herstellung 24. (2R)-5-{[4-(3-Cyanophenyl)-3-methyl] phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pentanamid.
    Figure 01350001
  • a) Palladiumacetat (12,2 mg, 0,050 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (Herstellung 14) (430 mg, 1,0 mMol), 1-(3-Cyanophenyl)-4-jod-2-methylbenzol (Herstellung 25) (457 mg, 1,50 mMol), Tri-(2-methylphenyl)phosphin (30 mg, 0,10 mMol) und N-Ethylmorpholin (190 μl, 1,5 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 14 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, mit Wasser (100 ml), 0,5 M wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester = 3 : 1 bis 1 : 1), unter Gewinnung von hauptsächlich (2R,4E)-5-{[4-(3-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}-2- [(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid als einen lederfarbenen Schaum (385 mg, 62%). 1H NMR ließ vermuten, dass Alkenisomeren ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt (siehe b, nachstehend) genommen.
  • Rf 0,27 (Dichlormethan : Essigsäureethylester = 10 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (4E)-Isomer). 1,01 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,55 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,70 (1H, m), 2,82 (2H, m), 4,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 5 Hz), 5,04 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7 Hz), 6,16 (1H, dt, 16 und 7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10–7,40 (8H, komplex), 7,54 (2H, m), 7,62 (1H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 639 (MNH4 +).
    Gefunden: C 72,88; H 7,05; N 6,63;
    C38H43N3O5·0,25H2O erfordert C 72,88; H 7,00; N 6,71%
  • b) Eine Lösung von (2R,4E)-5-{[4-(3-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (359 mg, 0,58 mMol) in Ethanol (35 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf Aktivkohle (35 mg) bei 3 bar und 20°C 6 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester, dann Diethylether azeotrop behandelt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester 5 : 1 bis 1 : 1), dann mit Pentan verrieben und kristallisiert unter Gewinnung von (2R)-5-{[4-(3-Cyanophenyl)-3-methyl]phenyl}]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pentanamid (139 mg, 38%), als einen weißen Feststoff, der für Beispiel 19 verwendet wurde.
  • Rf 0,40 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,60 (3H, m), 4,20 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,08 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,98–7,08 (3H, m), 7,20 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,60 (1H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 641 (MNH4 +).
    Gefunden: C 72,99; H 7,36; N 6,75;
    C38H45N3O5 erfordert C 73,17; H 7,27; N 6,74%
  • Herstellung 25. 1-(3-Cyanophenyl)-4-jod-2-methylbenzol.
    Figure 01370001
  • a) Eine Lösung von 2-Brom-5-nitrotoluol (8,82 g, 40,83 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) wurde zu einer Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,35 g, 2,04 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Eine Lösung von 3-Cyanophenylboronsäure (J. Med. Chem., 1997, 40, 4208) (9,0 g, 61,25 mMol) in Ethanol (45 ml) wurde zugegeben und 10 min gerührt. Schließlich wurde 2M wässrige Natriumcarbonatlösung (234 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), unter vermindertem Druck auf konzentriert und mit Diethylether verrieben, unter Gewinnung von 1-(3-Cyanophenyl)-2-methyl-4-nitrobenzol (8,48 g, 87%) als einen braunen Feststoff.
  • Rf 0,74 (Hexan : Essigsäureethylester 1 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 2,35 (3H, s), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52–7,68 (3H, m), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, s).
  • b) 1-(3-Cyanophenyl)-2-methyl-4-nitrobenzol (3,0 g, 12,61 mMol) und Zinn(II)chloriddihydrat wurden in Ethanol (30 ml) suspendiert und 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Nachdem es abgekühlt war, wurde das Gemisch auf Eis gegossen und durch die Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von 4-Amino-1-(3-cyanophenyl)-2-methylbenzol (1,8 g, 69%) als ein gelbes Öl.
  • Rf 0,36 (Hexan : Essigsäureethylester = 2 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s), 3,75 (2H, br s), 6,60 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42–7,60 (4H, m).
  • c) Eine Suspension von 4-Amino-1-(3-Cyanophenyl)-2-methyl-benzol (2,5 g, 12,0 mMol) in konz. Salzsäure (13 ml) und Wasser (16 ml) bei 0°C wurde mit einer Lösung von Natriumnitrit (1,83 g, 26,5 mMol) in Wasser (10 ml) innerhalb 10 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und dann wurde eine Lösung von Kaliumjodid (8,40 g, 50,6 mMol) in Wasser (20 ml) innerhalb 10 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h auf 80°C erhitzt, dann gekühlt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit überschüssiger 5%iger wässriger Natriummetabisulfitlösung zum Entfernen von Jod gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester 20 : 1 bis 10 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von 1-(3-Cyanophenyl)-4-jod-2-methylbenzol als einen weißen Feststoff (l,105 g, 29%).
  • Rf 0,67 (Hexan : Essigsäureethylester = 4 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45–7,75 (6H, komplex).
    LRMS (APCI) m/z = 319 (MH+).
  • Herstellung 26. (2R)-5-{[(3-Carbamoylphenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pentanamid.
    Figure 01390001
  • a) Palladiumacetat (10,4 mg, 0,042 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (Herstellung 14) (366 mg, 0,85 mMol), 1-(3-Carbamoylphenyl)-4-jod-2-methylbenzol (Herstellung 27) (300 mg, 0,89 mMol), Tri-(2-methylphenyl)phosphin (27 mg, 0,09 mMol) und N-Ethylmorpholin (115 μl, 0,89 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann 3 h unter Rückfluss erhitzt. Palladiumacetat (10,4 mg, 0,042 mMol) wurde zugegeben und 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Weitere Portionen Palladiumacetat (10,4 mg, 0,042 mMol) wurden in Intervallen von 60 Minuten zugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss, bis die Reaktion 8 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Acetonitril (10 ml) verdünnt und durch Arbocel-Filterhilfe filtriert, unter Waschen mit Essigsäureethylester (100 ml). Das Filtrat wurde mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : Essigsäureethylester = 10 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (2R,4E)-5-{[4-(3-Carbamoylphenyl)[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid als einen gelben Schaum (175 mg, 32%).
  • Rf 0,20 (Dichlormethan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,02 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,54 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,70 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,88 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,04 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 5,94 (2H, br s), 6,00 (1H, d, J = 7 Hz), 6,12 (1H, dt, J = 16 und 7 Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,14 (1H, m), 7,18–7,36 (5H, komplex), 7,40–7,52 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 7,5 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 657 (MNH4 +).
    Gefunden: C 70,59; H 7,16; N 6,42;
    C38H45N3O6·0,2EtOAc erfordert C 70,89; H 7,14; N 6,39
  • b) Eine Lösung von (2R,4E)-5-{[4-(3-Carbamoylphenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]pent-4-enamid (160 mg, 0,25 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (25 mg) bei 3 bar und 20°C für 8 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester, dann Diethylether, azeotrop behandelt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester 5 : 1 bis 1 : 3) gereinigt, dann mit Diethylether azeotrop behandelt, unter Gewinnung von (2R)-5-{[4-(3-Carbamoylphenyl)-3-methyl]phenyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl) propyl]pentanamid (82 mg, 51%) als einen weißen Feststoff, der für Beispiel 20 verwendet wurde.
  • Rf 0,17 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 3)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,92 (9H, s), 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40–1,60 (9H, komplex), 1,78 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,40-2,60 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 9 Hz), 4,46 (1H, d, J = 9 Hz), 4,92 (1H, Pentett, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (2H, m), 7,12 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, br s), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,80 (3H, m), 8,00 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J = 7 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 664 (MNa+).
    Gefunden: C 70,26; H 7,59; N 6,36;
    C38H47N3O6·0,25EtOAc erfordert C 70,56; H 7,44; N 6,33%
  • Herstellung 27. 1-(3-Carbamoylphenyl)-4-jod-2-methylbenzol.
    Figure 01410001
  • Kaliumhydroxid (1,21 g, 21,6 mMol) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Cyanophenyl)-4-jod-2-methylbenzol (1,27 g, 4,0 mMol) in Ethanol (50 ml) gegeben und 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem es gekühlt wurde, wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von Rohprodukt (1,08 g). Das Rohprodukt (540 mg) wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : ge-sättigem methanolischem Ammoniak 100 : 2,5 bis Dichlormethan : Essigsäureethylester 1 : 1 bis Dichlormethan : Essigsäureethylester : Essigsäure 100 : 100 : 4) gereinigt, dann mit Ethanol, Essigsäureethylester und Diethylether azeotrop behandelt, unter Gewinnung von 1-(3-Carbamoylphenyl)-4-jod-2-methylbenzol (310 mg, 46%) als einen lederfarbenen Feststoff.
  • Fp. 138–141°C
    Rf 0,40 (Dichlormethan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 2,5)
    δH (400 MHz, DMSO) 2,18 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, br s), 7,48 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 355 (MNH4 +).
  • Herstellung 28. (3R)-3-(({({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)[(1S)-2-methyl]-1-propyl}amino)carbonyl]-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester.
    Figure 01420001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 19 a) wurde N-tert-Butoxycarbonyl-L-valin (868 mg, 4,0 mMol) mit (1S)-2-Methoxy-1-phenylethylamin (604 mg, 4,0 mMol) 72 h umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Zitronensäure (100 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und un ter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Produkt wurde mit Diisopropylether verrieben, filtriert und getrocknet, unter Gewinnung von (2S)-tert-(Butoxycarbonyl)amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-methylbutanamid (1,11 g, 79%) als einen farblosen Feststoff.
  • Fp. 112–113°C.
    Rf 0,71 (Dichlormethan : Methanol : konz. Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,96 (6H, d, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 2,18 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,64 (2H, m), 3,92 (1H, m), 5,00 (1H, br s), 5,18 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,32 (5H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 351 (MH+).
  • b) (2S)-tert-(Butoxycarbonyl)amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-methylbutanamid (1,11 g, 3,17 mMol) wurde in einem Gemisch von wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) und Dioxan (15 ml) gelöst und auf 4°C gekühlt. Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung unter Rühren geleitet, bis sich eine gesättigte Lösung bildete. Nach dem Rühren für 4 h bei 4°C wurde die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan azeotrop behandelt, unter Gewinnung von (2S)-Amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-methylbutanamidhydrochlorid (948 mg, 104%) als einen schwach gelben Schaum.
  • δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,20 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,02 (1H, m), 5,10 (1H, m), 7,20–7,35 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (3H, br s), 8,18 (1H, d, J = 7,5 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 251 (MH+).
  • c) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 2 wurde (2R)-2-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]pent-4-ensäure (646 mg, 3,02 mMol) mit (2S)-Amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-methylbutanamidhydrochlorid (von b) vorstehend) (908 mg, 3,17 mMol) für 1 h bei 4°C und dann 18 h bei 20°C umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht erneut mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (durch Elution mit Dichlormethan : Methanol 98 : 2) gereinigt, unter Gewinnung von (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-methyl]-1-propyl]amino}carbonyl]hex-5-ensäure-tert-butylester (1,08 g, 80%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 155–157°C.
    Rf 0,36 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,94 (3H, d, J = 7 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 2,15 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,65 (2H, d, J = 5 Hz), 4,26 (1H, t, J = 7,5), 4,96 (1H, d, J = 9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 18 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 5 und 7 Hz), 5,66 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7 Hz), 7,30 (5H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 447 (MH+).
  • d) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 15 a) wurde (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-methyl-1-propyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (von c) vorstehend) (1,08 g, 2,42 mMol) mit 4-Jod-2-methyl-1-phenylbenzol (Herstellung 29) (1,07 g, 3,63 mMol) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss in Acetonitril für 18 h umgesetzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt und nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäure (50 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), gesättigter wässriger Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan : Essigsäureethylester = 30 : 1 bis 3 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-methyl-1-propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phe nyl)phenyl]hex-5-ensäure-tert-butylester als einen schwach braunen Schaum (980 mg, 66%).
  • Rf 0,35 (Dichlormethan : Essigsäureethylester = 4 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,96 (3H, d, J = 7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 2,18 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,36 (1H, m), 2,40–2,58 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,75 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,62 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,30 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 4,5 und 7 Hz), 6,10 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 7 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (2H, m), 7,20–7,38 (9H, komplex), 7,40 (2H, m).
    Gefunden: C 74,43; H 7,85; N 4,57;
    C34H43Na3O5 erfordert C 74,48; H 7,90; N 4,57%
  • e) Eine Lösung von (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenyl-ethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-methyl-1-propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäure-tert-butylester (von d) vorstehend) (930 mg, 1,51 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (75 mg) bei 3 bar und 20°C für 17 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Pentan : Essigsäureethylester 10 : 1 bis 2 : 1) gereinigt und mit Diethylether verrieben, unter Gewinnung von (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-methyl-1-propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (748 mg, 81%) als einen farblosen Schaum, der in Beispiel 21 verwendet wurde.
  • Rf 0,35 (Pentan : Essigsäureethylester = 2 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,70 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,45–2,66 (4H, komplex), 3,32 (3H, s), 3,60 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 4,5 und 7 Hz), 6,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20–7,36 (8H, komplex), 7,40 (2H, m).
    Gefunden: C 74,39; H 8,24; N 4,59;
    C38H50N2O5 erfordert C 74,32; H 8,27; N 4,61%
  • Herstellung 29. 4-Jod-2-methyl-1-phenylbenzol.
    Figure 01460001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 25(a) wurde 2-Brom-5-nitrotoluol (15 g, 69,4 mMol) mit Phenylbromsäure (12,7 g, 104,1 mMol) unter Palladiumkatalyse, unter Verwendung von 2M wässrigem Natriumcarbonat als Base, unter Rückfluss in Dimethoxyethan für 16 h behandelt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch abgetrennt, die organische Schicht wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen (zweimal). Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan bis Hexan : Essigsäureethylester = 95 : 5) gereinigt, unter Gewinnung von 2-Methyl-4-nitro-1-phenylbenzol als einen gelben Feststoff (12,7 g, 86%).
  • Rf 0,33 (Hexan : Essigsäureethylester = 95 : 5)
    δH (300 MHz, CDCl3) 2,40 (3H, s), 7,20–7,50 (6H, komplex), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, s).
  • b) 2-Methyl-4-nitro-1-phenylbenzol (12,7 g, 60 mMol) wurde in Ethanol (260 ml) gelöst und über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (1,27 g) bei 3 bar und 20°C für 2 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe, unter Waschen mit Essigsäureethylester, filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, unter Gewinnung von 4-Amino-2-methyl-1-phenylbenzol (10,49 g, 95%) als ein rosafarbenbraunes Öl.
  • δH (400 MHz, CDCl3) 2,20 (3H, s), 3,60 (2H, br s), 6,60 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H, m).
  • c) Eine gerührte Lösung von 4-Amino-2-methyl-1-phenylbenzol (10,49 g, 57,2 mMol) in Dijodmethan (100 ml) wurde mit Isoamylnitrit (27 ml, 200,2 mMol) innerhalb 5 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde 45 Minuten auf 75°C, dann 1 h auf 65°C, erhitzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch unter vermindertem Druck (95°C/30 mmHg) auf konzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (durch Elution mit Hexan) gereinigt, unter Gewinnung von 4-Jod-2-methyl-1-phenylbenzol (11,6 g, 66%) als ein Öl.
  • Rf 0,33 (Hexan)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 2,20 (3H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, s).
  • Herstellung 30. (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester.
    Figure 01480001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 19 a) wurde N-tert-Butoxycarbonyl-1-phenylalanin (1,06 mg, 4,0 mMol) mit (1S)-2-Methoxy-1-phenylethylamin (604 mg, 4,0 mMol) 72 h umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Zitronensäure (100 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Produkt wurde mit Diisopropylether verrieben, filtriert und getrocknet, unter Gewinnung von (2S)-tert-(Butoxycarbonyl)amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-phenylpropanamid (1,28 g, 81%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 133–134°C.
    Rf 0,76 (Dichlormethan : Methanol : konz. wässrigem Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s), 3,02 (1H, dd, J = 7 und 13 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 6 und 13 Hz), 3,22 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,56 (1H, dd, J = 4,5 und 10 Hz), 4,38 (1H, m), 5,05 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18–7,36 (10H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 399 (MH+).
  • b) (2S)-tert-(Butoxycarbonyl)amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-phenylpropanamid (1,28 g, 3,2 mMol) wurde in einem Gemisch von wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) und Dioxan (15 ml) gelöst und auf 4°C gekühlt. Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung unter Rühren geleitet, bis sich eine gesättigte Lösung gebildet hatte. Nach Rühren für 4 h bei 4°C wurde die Lösung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan azeotrop behandelt, unter Gewinnung von (2S)-Amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-phenylpropanamidhydrochlorid (1,11 g, 103%) als einen schwach gelben Schaum.
  • δH (400 MHz, CDCl3) 3,08 (1H, dd, J = 13 und 10 Hz), 3,20 (3H, s), 3,32 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J = 7,5 und 6,5 Hz), 4,44 (1H, m), 5,00 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (7H, komplex), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (3H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 299 (MH+).
  • c) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 2 wurde (2R)-2-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]pent-4-ensäure (658 mg, 3,07 mMol) mit (2S)-Amino-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]-3-phenylpropanamidhydrochlorid (von b) vorstehend) (1,08 mg, 3,23 mMol) für 1 h bei 4°C und dann 18 h bei 20°C umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht erneut mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung von (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (1,35 g, 85%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 122–125°C.
    Rf 0,47 (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s), 2,12 (1H, m), 2,26–2,40 (2H, m), 2,50–2,60 (2H, m), 3,00 (1H, dd, 8,5 und 14 Hz), 3,19 (1H, dd, 5,5 und 14 Hz), 3,20 (3H, s), 3,36 (1H, dd, 4,5 und 9,5 Hz), 3,50 (1H, dd, 4,8 und 9,5), 4,65 (1H, q, J = 7,5 Hz), 4,94–5,04 (3H, m), 5,60 (1H, m), 6,37 (2H, m), 7,18–7,35 (10H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 495 (MH+).
  • d) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 15 a) wurde (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)hex-5-ensäure-tert-butylester (von c) vorstehend) (1,35 g, 2,73 mMol) mit 4-Jod-2-methyl-1-phenylbenzol (Herstellung 29) (1,21 g, 4,09 mMol) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss in Acetonitril für 18 h umgesetzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt und mit 5%iger wässriger Zitronensäure (50 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Dichlormethan:Essigsäureethylester = 50 : 1 bis 5 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl)amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäure-tert-butylester als einen schwach braunen Schaum (1,1 g, 61%).
  • Rf 0,35 (Dichlormethan : Essigsäureethylester = 5 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,40–2,56 (2H, m), 2,56–2,75 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J = 7,5 und 14 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 6 und 14 Hz), 3,20 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J = 4,5 und 10 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 4,5 und 10 Hz), 4,65 (1H, q, J = 7,5 Hz), 5,00 (1H, dt, J = 4,5 und 7,5 Hz), 6,06 (1H, dt, J = 7 und 14 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 14 Hz), 6,44 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 7, 7,38 (16H, komplex), 7,40 (2H, m).
    Gefunden: C 76,10; H 7,27; N 4,20;
    C42H48N2O5 erfordert C 76,33; H 7,32; N 4,24
  • e) Eine Lösung von (3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hex-5-ensäure-tert-butylester (1,03 g, 1,56 mMol) in Ethanol (100 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (125 mg) bei 3 bar und 20°C für 18 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Pentan : Essigsäureethylester 10 : 1 bis 2 : 1) gereinigt und mit Diethylether verrieben, unter Gewinnung von (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (980 mg, 95%) als einen farblosen Schaum, der in Beispiel 22 verwendet wurde.
  • Rf 0,35 (Pentan : Essigsäureethylester = 2 : 1)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,40 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,48–1,70 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,56 (4H, m), 3,00 (1H, dd, J = 8 und 13 Hz), 3,20 (3H, s und 1H, dd, J = 5,5 und 13 Hz überlappend), 3,36 (1H, dd, J = 5 und 9 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 5 und 9 Hz), 4,65 (1H, q, J = 8 Hz), 5,00 (1H, dt, J = 5 und 8 Hz), 6,38 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14–7,35 (13H, komplex), 7,40 (2H, m).
    Gefunden: C 76,03; H 7,70; N 4,25;
    C42H50N2O5 erfordert C 76,10; H 7,60; N 4,23
  • Herstellung 31. (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(4-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester.
    Figure 01520001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 (a) wurde (3R)-3-({[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (Herstellung 19c)) (497 mg, 1,0 mMol) mit (R)-(+)-1-(4-Pyridyl)ethylamin (122 mg, 1,0 mMol) bei Raumtemperatur für 2,5 h umgesetzt, gefolgt von der gleichen Aufarbeitung, unter Gewinnung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(4-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (460 mg, 77%) als einen weißen Feststoff.
  • Rf 0,21 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 2)
    δH (400 MHz, CDCl3) 1,01 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,50–1,65 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,50–2,65 (4H, m), 4,20 (1H, d, J = 9 Hz), 5,04 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 6,15 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, m), 7,14 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,38 (2H, m), 8,45 (2H, d, J = 7,5 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 600 (MH+)
  • Beispiel 38/ Herstellung 32. (3R)-3-({[(15)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure.
    Figure 01530001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25(a) wurde (3R)-3-({[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (Herstellung 19c)) (497 mg, 1,0 mMol) mit (R)-(+)-1-(3-Pyridyl)ethylamin (122 mg, 1,0 mMol) bei Raumtemperatur für 2,5 h umgesetzt, gefolgt von der gleichen Aufarbeitung und Reinigung durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan Essigsäureethylester 4 : 1 bis 100% Essigsäureethylester), und ergab (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(3-pyridyl)-ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (537 mg, 89%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,33 (Essigsäureethylester)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,90 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,34 (9H, s), 1,20–1,34 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,30–2,50 (3H, m), 2,80 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,95 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,35 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,46 (1H, s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 600 (MH+).
  • b) Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung von (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure-tert-butylester (285 mg, 0,47 mMol) in Dioxan (15 ml) unter Stickstoff bei 0°C bis zur Sättigung eingeleitet. Die Lösung wurde 3 h bei 0°C gerührt, dann unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (3 ml) gelöst, Diethylether (3 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (3 ml) gelöst, Toluol (3 ml) wurde zugegeben und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Schließlich wurde Diethylether (5 ml) zu dem Rückstand gegeben, welcher beschallt wurde, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs, der filtriert wurde und getrocknet wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (338 mg, 65%).
  • Rf 0,06 (Essigsäureethylester : Hexan : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, CD3OD) 1,02 (9H, s), 1,40–1,60 (4H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,16 (3H, s), 2,30–2,58 (3H, m), 2,62 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,20 (1H, m), 5,15 (1H, Pentett, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,50 (2H, m), 8,80 (2H, m).
    LRMS (Thermospray) m/z = 544 (MH+)
    Gefunden: C 65,78; H 7,26; N 6,72;
    C33H41N3O4·HCl·1,25H2O
    erfordert C 65,74; H 7,63; N 6,76%
  • Herstellung 33. (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid.
    Figure 01550001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 2 wurde (4S)-4-[(1R)-1-Carboxy-but-3-enyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-5-on (Herstellung 14b) (2,39 g, 11,20 mMol) mit L-tert-Leucinbenzylesterhydrochlorid (3,03 g, 11,76 mMol) für 1 h bei 4°C und dann 17 h bei 20°C umgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst, mit 0,5M wässrigem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 200 ml), 5%iger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml), Wasser, gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Essigsäureethylester 10 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, unter Gewinnung von (2R)-N-[(1S)-1-[(Benzyloxy)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]pent-4-enamid (4,06 g, 87%) als einen weißen Feststoff.
  • Fp. 67–70°C.
    Rf 0,30 (Hexan : Diethylether = 1 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,95 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,30 (1H, m), 2,45 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8 Hz), 4,50 (1H, d, J = 8 Hz), 4,85 (1H, d, J = 8 Hz), 5,00 (1H, d, J = 16 Hz), 5,10 (2H, s), 5,60 (1H, m), 7,34 (5H, m), 8,12 (1H, d, J = 8 Hz).
    LRMS (Thermospray) m/z = 418 (MH+)
    Gefunden: C 66,13; H 7,50; N 3,36;
    C23H31NO6 erfordert C 66,17; H 7,48; N 3,35
  • b) Palladiumacetat (58 mg, 0,24 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R)-2-[(4S)-2,2-Dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-N-{(1S)-2,2-dimethyl-1-[(benzyloxy)carbonyl]propyl}-pent-4-enamid (2,0 g, 4,8 mMol), 4-Jod-2-methyl-1-phenylbenzol (Herstellung 29) (2,1 g, 7,20 mMol) und N-Ethylmorpholin (920 μl, 7,20 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann unter Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde wurde, aufgrund der Ausfällung von Palladium, Palladiumacetat (58 mg, 0,24 mMol) zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluss fortgesetzt. Nach weiteren 2 Stunden wurden weitere 58 mg Palladiumacetat zugesetzt. Nach weiteren 2 h wurden Tri-(2-methylphenyl)phosphin (304 mg, 1,0 mMol) und Palladiumacetat (58 mg, 0,24 mMol) zugegeben und das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt, wonach erneut Tri-(2-methylphenyl)phosphin (304 mg, 1,0 mMol) und Palladiumacetat (58 mg, 0,24 mMol) zugegeben wurden und das Gemisch 8 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt und durch Arbocel-Filterhilfe filtriert, um Palladium zu entfernen. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Zuerst Chromatographie unter Elution mit einer Gradientenelution mit Dichlormethan : Essigsäureethylester = 50 : 1 bis 15 : 1 ergab ein gelbes Gummi. Weitere Reinigung durch Flashchromatographie (Gradientenelution mit Hexan : Diethylether 10 : 1 bis 1 : 1) und Verreibung mit Pentan : Diethylether ergab (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(Benzyloxy)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5- oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pent-4-enamid als einen weißen Feststoff (710 mg, 25%).
  • Fp. 115°C–118°C
    Rf 0,30 (Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1)
    δH (300 MHz, CDCl3) 0,96 (9H, s), 1,54 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,65–2,90 (3H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,0 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,3 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,20 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz), 7,10–7,42 (13H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 584 (MH+).
    Gefunden: C 73,96; H 7,02; N 2,41;
    C36H41NO6 erfordert C 74,08; H 7,08; N 2,40%
  • c) Eine Lösung von (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(Benzyloxy)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pent-4-enamid (1,24 g, 2,12 mMol) in Ethanol (150 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (100 mg) bei 3 bar und Raumtemperatur für 6 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether azeotrop behandelt, unter Gewinnung von (2R)-N-[(15)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]pentanamid (1,08 g, 103%) als einen farblosen Schaum.
  • Rf 0,40 (Hexan : Essigsäureethylester : Essigsäure = 50 : 50 : 1)
    δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,95 (9H, s), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,50–1,66 (3H, m), 1,80 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,50 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 8 Hz), 4,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz).
    Gefunden: C 69,50; H 7,69; N 2,69;
    C29H37NO·0,3H2O erfordert C 69,52; H 7,56; N 2,80%
  • Herstellung 34. (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]pentanamid.
    Figure 01580001
  • a) Gemäß dem Verfahren von Herstellung 15 a) wurde (2R)-N-[(1S)-1-[(Benzyloxy)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]pent-4-enamid (Herstellung 32a) (1,0 g, 2,4 mMol) mit 4-Jod-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzol (Herstellung 20) (1,16 g, 3,59 mMol) unter Palladiumkatalyse unter Rückfluss in Acetonitril 16 h umgesetzt. Nachdem es gekühlt war, wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester (3 × 75 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (75 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan : Diethylether = 97,5 : 2,5) gereinigt, unter Gewinnung von (2R,4E)-N-{[1S)-1-[(Benzyloxy)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]pent-4-enamid als einen Feststoff (1,08 mg, 74%). 1H NMR ließ vermuten, dass Alkenisomeren ebenfalls vorlagen. Das Gemisch von Alkenen wurde für den nächsten Schritt genommen (siehe b, nachstehend).
  • Rf 0,44 (Dichlormethan : Diethylether = 95 : 5)
    δH (400 MHz, CDCl3) (für das (4E)-Isomer). 0,95 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,54–2,90 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 5 Hz), 4,98 (1H, d, J = 12 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12 Hz), 6,20 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 9 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,86 (3H, m), 7,12–7,40 (9H, komplex).
    LRMS (Thermospray) m/z = 613 (MH+), 630 (MNH4 +).
  • b) Eine Lösung von (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(Benzyloxy)carbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)phenyl]pent-4-enamid (534 mg, 0,87 mMol) in Ethanol (75 ml) wurde über l0%igem Palladium-auf-Aktivkohle (50 mg) bei 3 bar und 20°C für 5,75 h hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel-Filterhilfe filtriert, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester azeotrop behandelt, unter Gewinnung von (2R)-N-[(1S)-1-(Carboxy)-2,2-dimethylpropyl]-2-[(4S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-[(3'-methoxy-2-nethylbiphen-4-yl)propyl]pentanamid (384 mg, 61%) als einen weißen Feststoff, der für Beispiele 30 und 31 ohne Reinigung verwendet wurde.
  • δH (400 MHz, DMSO-d6) 0,96 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,50–1,65 (3H, m), 1,80 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,50 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,15 (1H, d, J = 9 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9 Hz), 6,85 (3H, m), 7,00 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,32 (2H, t, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9 Hz), 12,50 (1H, br s).
    LRMS (Thermospray) m/z = 526 (MH+).

Claims (37)

  1. Substanz, die eine Verbindung der Formel (I) darstellt:
    Figure 01600001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein Solvat von einer der Einheiten, worin R1 H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder C2-4-Alkenyl darstellt; R2 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Indolyl, Imidazolyl, SO2(C1-4-Alkyl), C5-7-Cycloalkyl, oder mit einer gegebenenfalls geschützten OH-, SH-, CONH2-, CO2H-, NH2- oder NHC(=NH)NH2-Gruppe, C5-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, darstellt, oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit gegebenenfalls geschütztem OH, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy oder Benzylthio, darstellt, worin die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen für die Gruppen OH, SH, CONH2, NH2 und NHC(=NH)NH2 aus C1-6-Alkyl, Benzyl, C1-6-Alkanoyl ausgewählt sind, und worin die gegebenenfalls vorliegenden Schutzgruppen für das CO2H aus C1-6-Alkyl oder Benzyl ausgewählt sind, R3, R5 und R6 jeweils unabhängig aus H und F ausgewählt sind, R4 CH3, Cl oder F darstellt, X HO oder HONH darstellt, Y eine direkte Bindung oder 0 darstellt, Z entweder eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 01610001
    worin R10 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl, Hydroxy(C2-4-alkyl), Carboxy(C1-4-alkyl) oder (Amino- oder Dimethylamino) C2-4-alkyl darstellt, und R11 Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Methyl, darstellt; oder (b)
    Figure 01610002
    darstellt,R14 H, OH, CH3 oder Halogen darstellt, Ar eine Gruppe der Formel (c), (d) oder (e):
    Figure 01610003
    darstellt, worin A N oder CR12 darstellt, B N oder CR13 darstellt, mit der Maßgabe, dass A und B nicht beide N darstellen, R7 und R9 jeweils unabhängig H oder F darstellen, und R8, R12 und R13 H, CN, C1-6-Alkyl, Hydroxy(C1-6-alkyl), Hydroxy(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkoxy(C1-6)alkoxy, (Amino- oder Dimethylamino)C1-6-alkyl, CONH2, OH, Halogen, C1-6-Alkoxy, (C1-6-Alkoxy)methyl, Piperazinylcarbonyl, Piperidinyl, C(NH2)=NOH oder C(=NH)NHOH darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei von R8, R12 und R13 H darstellen.
  2. Substanz nach Anspruch 1, worin R1 H, OH, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt.
  3. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R2 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Indolyl, C1-6-Alkylthio, SO2(C1-4-Alkyl), C5-7-Cycloalkyl, OH oder SH, C5-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl, darstellt, oder R2 Benzyl darstellt.
  4. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Z eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 01620001
    darstellt, worin R10 C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxymethyl oder Hydroxy(C2-4-alkyl) darstellt und R11 Phenyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Methyl, darstellt, oder Z
    Figure 01620002
    darstellt.
  5. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R3 H darstellt.
  6. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R4 F darstellt, wenn Y 0 darstellt, und R4 Cl oder CH3 darstellt, wenn Y eine direkte Bindung darstellt.
  7. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R5 H darstellt.
  8. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R6 H darstellt.
  9. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar eine Gruppe der Formel (c)
    Figure 01630001
    darstellt, worin A CR12 darstellt und B CR13 darstellt, R7 und R9 jeweils unabhängig H oder F darstellen, R8 und R13 jeweils unabhängig H, F, Cl, CN, CONH2, CH3 oder OCH3 darstellen, und R12 H, C1- 6-Alkyl, CN, Hydroxy(C2- 6-alkyl), (Amino- oder Dimethylamino)C2- 6-alkyl, CONH2, OH, Halogen, C1- 6-Alkoxy, (C1- 6-Alkoxy)methyl, Piperazinylcarbonyl, Piperidinyl, C(NH2)NOH oder C(=NH)NHOH darstellt.
  10. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R1 H, OH, n-Propyl oder Ethoxy darstellt.
  11. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R2 C1- 6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, SO2(C1- 4-Alkyl) oder C5- 7-Cycloalkyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert mit C1- 6-Alkyl, darstellt, oder R2 Benzyl darstellt.
  12. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Z eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 01640001
    darstellt, worin R10 C1- 4-Alkyl, C1- 4-Alkoxymethyl oder Hydroxy(C2- 4-alkyl) darstellt und R11 Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyridin-3-yl darstellt, oder Z
    Figure 01640002
    darstellt.
  13. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar eine Gruppe der Formel (c)
    Figure 01640003
    darstellt, worin A CR12 darstellt, B CR13 darstellt und R7, R8 und R9 H darstellen.
  14. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R1 H darstellt.
  15. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R2 Cyclohexylmethyl, Isopropyl, 1-Methylcyclohexyl, t-Butyl, C(CH3)2SO2CH3, Benzyl oder C(CH3)2OH darstellt.
  16. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Z eine Gruppe der Formel (a):
    Figure 01650001
    darstellt, worin R10 CH3, CH2OCH3 oder CH2OH darstellt und R11 Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyridin-3-yl darstellt, oder Z
    Figure 01650002
    darstellt.
  17. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar eine Gruppe der Formel (c)
    Figure 01650003
    darstellt, worin A CR12 darstellt, B CR13 darstellt, R7, R8 und R9 H darstellen, R12 H, C1- 6-Alkyl, CN, Hydroxy(C2- 6-alkyl), (Amino- oder Dimethylamino)C1- 6-alkyl, CONH2, OH, Halogen, C1- 6-Alkoxy, (C1- 6-Alkoxy)methyl, C(NH2)=NOH oder C(=NH)NHOH darstellt, und R13 H, OCH3, CN, CONH2, CH3 oder F darstellt.
  18. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R2 Isopropyl, t-Butyl oder Benzyl darstellt.
  19. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Z eine Gruppe der Formel
    Figure 01660001
    darstellt.
  20. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Carbamoylphenyl oder 4-Hydroxyamidinophenyl darstellt.
  21. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin R2 t-Butyl darstellt.
  22. Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, worin Ar Phenyl oder 3-Methoxyphenyl darstellt.
  23. Substanz nach Anspruch 1, worin R1 H, OH, n-Propyl oder Ethoxy darstellt, R2 t-Butyl, Isopropyl oder Benzyl darstellt, Z eine Gruppe der Formel
    Figure 01660002
    darstellt, worin R10 CH3, CH2OCH3 oder CH2OH darstellt und R11 Phenyl, Pyridin-4-yl oder Pyridin-3-yl darstellt, oder Z
    Figure 01660003
    darstellt, R3 H darstellt, R4 CH3, Cl oder F darstellt, R5 H darstellt, R6 H darstellt und Ar Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Carbamoylphenyl oder 4-Hydroxyamidinophenyl darstellt.
  24. Substanz nach Anspruch 1, die aus den nachstehenden Verbindungen und Salzen und Solvaten davon ausgewählt ist: (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure; (2R)-2-{3-[3-Chlor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl](N4-hydroxy)butandiamid; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-[3-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)propyl]-(N4-hydroxy)butandiamid; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-[3-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)propyl]butandiamid; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(3S)-ethoxy-(2R)-2-[3-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)propyl]-(N4-hydroxy)butandiamid; (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]-2-propylhexansäure; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(3S)-propylbutandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-[3-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)propyl]butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[3-fluor-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(N4-hydroxy)butandiamid; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-(2S)-ethoxy-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(3S)-ethoxy-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure; (2R)-N-1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]propyl}-(N-4-hydroxy)butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(4-cyanophenyl)-3-methylphenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(lS)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(4-hydroxyamidino)phenyl-3-methylphenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[4-(3-cyanophenyl)-3-methylphenyl]propyl}butandiamid; (2R)-2-{3-[4-(3-Carbamoylphenyl)-3-methylphenyl]propyl}-(N4,3S)-dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(lR)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]butandiamid; (3R)-3-[({({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-[(1S)-2-methyl]-1-propyl}amino)carbonyl]-6-[3-methyl(4-phenyl)phenyl]hexansäure; (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-6-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-{[(1R)-1-(4-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäurehydrochlorid; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-l-({[(1R)-1-(4-pyridyl)ethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-(3-pyridyl)ethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (N9,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]}butandiamid; (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-2-{3-[3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl]propyl}butandiamid; (3R)-6-[(3-Chlor-4-phenyl)phenyl]-3-({[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)hexansäure; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-(3--methyl-4-phenoxyphenyl)hexansäure; (2S,3R)-3-([(1S)-2,2-Dimethyl-1-([(1R)-1-phenylethyl]aminocarbonyl)propyl]aminocarbonyl)-2-ethoxy-6-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)hexansäure; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-fluor-4-phenyl)phenyl]hexansäure; und (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-(3-pyridyl)ethylamino]carbonyl}propyl]amino}carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure.
  25. Substanz nach Anspruch 1, die aus den nachstehenden Verbindungen und den Salzen davon ausgewählt ist: N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-[3-(3-fluor-4-phenoxyphenyl)propyl](N4-hydroxy)butandiamid; N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}-(3S)-propylbutandiamid; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino)carbonyl)-6-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]hexansäure; (3R)-3-({[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]amino}caronyl)-6-(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)hexansäure; (2R)-N-1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-2-{3-[(3-methyl-4-phenyl)phenyl]propyl}-(N-4-hydroxy)butandiamid; (3R)-3-({[({[(1S)-2-Methoxy-1-pheny-ethyl]amino}carbonyl)-(1S)-2-phenylethyl]amino}carbonyl)-6--[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]hexansäure; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[3-methyl-(4-phenyl)phenyl]propyl}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1R)-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]}butandiamid; (N4,3S)-Dihydroxy-N1-[(1S)-2,2-dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(2R)-2-{3-[(3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl)propyl]}butandiamid; und (2R)-N1-[(1S)-2,2-Dimethyl-1-({[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyl]amino}carbonyl)propyl]-(N4-hydroxy)-2-{3-[3'-methoxy-2-methylbiphen-4-yl]propyl}butandiamid.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Substanz nach einem vorangehenden Anspruch, in Anmischung mit einem verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger.
  27. Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Verwendung als Arzneimittel.
  28. Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, vermittelt durch MMP, insbesondere MMP-3 und/oder MMP-12 und/oder MMP-13.
  29. Verfahren zur Herstellung einer Substanz nach Anspruch 1, worin X OH darstellt, umfassend Überführung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 01720001
    worin X1 eine Gruppe darstellt, die zu einem Carboxy überführt werden kann und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, z. B. durch Hydrolyse einer Verbindung (II), worin X1 eine CO2(t-Butyl- oder Methyl)-Einheit darstellt.
  30. Verfahren zur Herstellung einer Substanz nach Anspruch 1, worin X NHOH darstellt und R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X OH darstellt, mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminderivat.
  31. Verfahren zur Herstellung einer Substanz nach Anspruch 1, worin X NHOH darstellt und R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, über Behandlung der Verbindungen der Formel (I), worin X OH darstellt, mit O-Allylhydroxylamin oder einem Salz davon, in Gegenwart eines Peptidkupplungsmittels, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 01720002
    gefolgt von Behandlung mit Ammoniumformiat in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
  32. Verfahren zur Herstellung einer Substanz nach Anspruch 1, worin X NHOH darstellt, R1 OH darstellt und R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon
    Figure 01730001
  33. Verfahren zur Herstellung einer Substanz nach Anspruch 1, worin X OH darstellt und R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, das Kuppeln einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umfasst:
    Figure 01730002
    worin X2 eine geschützte Säure, wie eine CO2CH3- oder CO2(t-Butyl)gruppe, darstellt, und LG eine Kupplungsabgangsgruppe, wie I, Br oder OSO2CF3, darstellt und R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, in Ge genwart eines Katalysators, unter Herstellung einer Verbindung oder Verbindungen der Formel (VIIa) und/oder (VIIb), worin X2 wie vorstehend für Verbindungen der Formel (V) definiert ist und R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,
    Figure 01740001
    gefolgt von Reduktion der olefinischen Einheit und chutzgruppenentfernung der geschützten Säureeinheit X2.
  34. Verbindung der Formel (II)
    Figure 01740002
    worin das X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 30 definiert sind, oder ein Salz davon oder ein Solvat von einer der Einheiten.
  35. Verbindung der Formel (III)
    Figure 01750001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 32 definiert sind, oder ein Salz davon oder ein Solvat von einer der Einheiten.
  36. Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01750002
    worin R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 33 definiert sind, oder ein Salz davon oder ein Solvat von einer der Einheiten.
  37. Verbindung der Formel (VIIa) oder (VIIb)
    Figure 01760001
    worin X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar und Z wie in Anspruch 34 definiert sind, oder ein Salz davon oder ein Solvat von einer der Einheiten.
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