JPH0912554A - フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 - Google Patents
フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤Info
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- JPH0912554A JPH0912554A JP16612195A JP16612195A JPH0912554A JP H0912554 A JPH0912554 A JP H0912554A JP 16612195 A JP16612195 A JP 16612195A JP 16612195 A JP16612195 A JP 16612195A JP H0912554 A JPH0912554 A JP H0912554A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
プロピル］−２−｛２−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニキシ］アセチルアミノ｝−１−フェノキシ酢
酸などの一般式（Ｉ）で示されるフェノキシ酢酸誘導
体。 式中、ＸはＨ、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基など、
ＲはＨ、アルキル基など、Ａは式−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ
−、−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−、−（ＣＨ2）ｍ−
ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−を、ｍ、ｎは０〜２を示す。 【効果】トロンボキサンＡ2およびロイコトリエンＤ4拮
抗作用等を有し、抗アレルギー剤として有用である。
プロピル］−２−｛２−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニキシ］アセチルアミノ｝−１−フェノキシ酢
酸などの一般式（Ｉ）で示されるフェノキシ酢酸誘導
体。 式中、ＸはＨ、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基など、
ＲはＨ、アルキル基など、Ａは式−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ
−、−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−、−（ＣＨ2）ｍ−
ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−を、ｍ、ｎは０〜２を示す。 【効果】トロンボキサンＡ2およびロイコトリエンＤ4拮
抗作用等を有し、抗アレルギー剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェノキシ酢酸
誘導体及びこれを含有する医薬製剤に関する。
誘導体及びこれを含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】トロンボキサンＡ2やロ
イコトリエンＤ4類は、脳梗塞や心筋梗塞などの重篤な
虚血性疾患や気管支喘息などのアレルギー性炎症と深い
関わりが示唆されており、これまで幾つものトロンボキ
サンＡ2拮抗剤やロイコトリエンＤ4拮抗剤、合成酵素阻
害剤が次々と開発されているが実際の病態においては複
数のケミカルメディエーターの関与が明かにされてお
り、既存の単一の酵素阻害剤や受容体拮抗剤などでは充
分な治療効果が得られていない。
イコトリエンＤ4類は、脳梗塞や心筋梗塞などの重篤な
虚血性疾患や気管支喘息などのアレルギー性炎症と深い
関わりが示唆されており、これまで幾つものトロンボキ
サンＡ2拮抗剤やロイコトリエンＤ4拮抗剤、合成酵素阻
害剤が次々と開発されているが実際の病態においては複
数のケミカルメディエーターの関与が明かにされてお
り、既存の単一の酵素阻害剤や受容体拮抗剤などでは充
分な治療効果が得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述した問
題点を鑑みてトロンボキサンＡ2拮抗作用に加えロイコ
トリエンＤ4拮抗作用をも併せ持つ化合物およびこれを
含有する医薬製剤を提供することにある。
題点を鑑みてトロンボキサンＡ2拮抗作用に加えロイコ
トリエンＤ4拮抗作用をも併せ持つ化合物およびこれを
含有する医薬製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、新規なフ
ェノキシ酢酸誘導体を種々合成し、それらの生理作用を
鋭意研究した結果、本発明に係わるフェノキシ酢酸誘導
体がトロンボキサンＡ2拮抗作用とともにロイコトリエ
ンＤ4拮抗作用を有することを見い出し、このことによ
り上述した単一の合成酵素阻害剤や受容体拮抗剤が持つ
問題点を解決できる事を見い出し本発明を完成するに至
った。上記目的に沿う本発明は下記の通りである。
ェノキシ酢酸誘導体を種々合成し、それらの生理作用を
鋭意研究した結果、本発明に係わるフェノキシ酢酸誘導
体がトロンボキサンＡ2拮抗作用とともにロイコトリエ
ンＤ4拮抗作用を有することを見い出し、このことによ
り上述した単一の合成酵素阻害剤や受容体拮抗剤が持つ
問題点を解決できる事を見い出し本発明を完成するに至
った。上記目的に沿う本発明は下記の通りである。
【０００５】（１）下記一般式（Ｉ）で示されるフェノ
キシ酢酸誘導体である。
キシ酢酸誘導体である。
【０００６】
【化２】
【０００７】（式１中、Ｘは水素原子、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基を示し、Ｒは
低級アルキル基あるいは水素原子を示し、Ａは式−Ｏ−
（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ
−、−（ＣＨ2）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−、−（Ｃ
Ｈ2)ｍ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−を示す。ｍ、ｎはそ
れぞれ独立に０から２の整数を示す。）
基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基を示し、Ｒは
低級アルキル基あるいは水素原子を示し、Ａは式−Ｏ−
（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ
−、−（ＣＨ2）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−、−（Ｃ
Ｈ2)ｍ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−を示す。ｍ、ｎはそ
れぞれ独立に０から２の整数を示す。）
【０００８】（２）上記（１）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体を含有するトロンボキサンＡ2拮抗剤である。
誘導体を含有するトロンボキサンＡ2拮抗剤である。
【０００９】（３）上記（１）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体を含有するロイコトリエンＤ4拮抗剤である。
誘導体を含有するロイコトリエンＤ4拮抗剤である。
【００１０】（４）上記（１）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体を含有する抗アレルギー剤である。
誘導体を含有する抗アレルギー剤である。
【００１１】また本発明の一般式（１）で表される化合
物は生理学的に許容される塩であってもよく、このよう
な塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、クエン
酸、コハク酸，メタンスルホン酸等の有機酸との塩、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモ
ニウム、トリエチルアミン、トロメタミン等の有機塩基
との塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩が含ま
れる。
物は生理学的に許容される塩であってもよく、このよう
な塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、クエン
酸、コハク酸，メタンスルホン酸等の有機酸との塩、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモ
ニウム、トリエチルアミン、トロメタミン等の有機塩基
との塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩が含ま
れる。
【００１２】本発明の一般式（Ｉ）で示されるフェノキ
シ酢酸誘導体は、一般式（II）で示されるスルホン誘導
体（式II中、ＸおよびＡは前述と同義）とブロム酢酸ア
ルキルとを反応させ、必要に応じ加水分解する事により
得られる。
シ酢酸誘導体は、一般式（II）で示されるスルホン誘導
体（式II中、ＸおよびＡは前述と同義）とブロム酢酸ア
ルキルとを反応させ、必要に応じ加水分解する事により
得られる。
【００１３】
【化３】
【００１４】なお、一般式（II）で示されるスルホン誘
導体は一般式（III）で示されるスルホン誘導体（式III
中、Ｘは前述と同義）と一般式（IV）で示されるカルボ
ン酸（式IV中、Ａは前述と同義)を縮合させ、引き続き
脱保護を行って得られる。
導体は一般式（III）で示されるスルホン誘導体（式III
中、Ｘは前述と同義）と一般式（IV）で示されるカルボ
ン酸（式IV中、Ａは前述と同義)を縮合させ、引き続き
脱保護を行って得られる。
【００１５】
【化４】
【００１６】
【化５】
【００１７】本発明のフェノキシ酢酸誘導体は、トロン
ボキサンＡ2拮抗剤及びロイコトリエンＤ4拮抗剤として
使用され投与量は症状により異なるが一般に成人一日量
１０〜２０００mg好ましくは２０〜６００mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよ
い。投与方法は投与に適した任意の形態を取ることがで
き、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
ボキサンＡ2拮抗剤及びロイコトリエンＤ4拮抗剤として
使用され投与量は症状により異なるが一般に成人一日量
１０〜２０００mg好ましくは２０〜６００mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよ
い。投与方法は投与に適した任意の形態を取ることがで
き、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
【００１８】本発明のフェノキシ酢酸誘導体は有効成分
もしくは有効成分の一つとして単独または通常の方法で
製剤担体あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、
散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液など
に製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは
賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギ
ン酸、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等があげられる。
もしくは有効成分の一つとして単独または通常の方法で
製剤担体あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、
散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液など
に製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは
賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギ
ン酸、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等があげられる。
【００１９】
【実施例】次に、実施例および試験例を示して、本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらになんら
限定されるものではない。 （実施例１）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニキシ］アセチルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合成 ｉ） ４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ酢酸
（１.００ｇ）のクロロホルム（１０ml）溶液に塩化チ
オニル（０.２８ml）を加え、室温にて２時間反応させ
た。反応溶液を濃縮し、これにクロロホルム（１０ml）
およびトリエチルアミン（１.８１ml）を加え、引き続
き、２−アミノ−４−［３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル］−１−（メトキシメトキシ）ベンゼ
ンのクロロホルム（１０ml）溶液を滴下し、室温にて一
夜反応させた。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出分画よ
り、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝
−２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］ア
セトアミド（１.３４ｇ）を得た。
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらになんら
限定されるものではない。 （実施例１）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニキシ］アセチルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合成 ｉ） ４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ酢酸
（１.００ｇ）のクロロホルム（１０ml）溶液に塩化チ
オニル（０.２８ml）を加え、室温にて２時間反応させ
た。反応溶液を濃縮し、これにクロロホルム（１０ml）
およびトリエチルアミン（１.８１ml）を加え、引き続
き、２−アミノ−４−［３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル］−１−（メトキシメトキシ）ベンゼ
ンのクロロホルム（１０ml）溶液を滴下し、室温にて一
夜反応させた。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出分画よ
り、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝
−２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］ア
セトアミド（１.３４ｇ）を得た。
【００２０】ii） Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ノキシ］アセトアミド（１.４２ｇ）のＴＨＦ−メタノ
ール（１５ml−１５ml）溶液に６規定の塩酸（２.８４m
l）を加え、室温にて一夜さらに７０℃で１時間反応さ
せた。放冷後、析出した結晶を瀘別し、メタノールで洗
浄を行い、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−
２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］アセ
トアミド（０.１９ｇ）を得た。
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ノキシ］アセトアミド（１.４２ｇ）のＴＨＦ−メタノ
ール（１５ml−１５ml）溶液に６規定の塩酸（２.８４m
l）を加え、室温にて一夜さらに７０℃で１時間反応さ
せた。放冷後、析出した結晶を瀘別し、メタノールで洗
浄を行い、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−
２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］アセ
トアミド（０.１９ｇ）を得た。
【００２１】iii） 無水炭酸カリウム（０.１２ｇ）を
アセトン（３ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−２−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェノキシ］アセトアミド（０.１８ｇ）およびブ
ロム酢酸エチル（０.０４ml）を加え、還流加熱下にて
４時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通し
て減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム溶出分画より、４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛２−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］アセチル
アミノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）を
得た。
アセトン（３ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−２−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェノキシ］アセトアミド（０.１８ｇ）およびブ
ロム酢酸エチル（０.０４ml）を加え、還流加熱下にて
４時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通し
て減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム溶出分画より、４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛２−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］アセチル
アミノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）を
得た。
【００２２】iv） ４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛２−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェノキシ］アセチルアミノ｝−１−フェ
ノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）のＴＨＦ（２.６ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.１６ml）を加
え、室温下で１時間反応させた。反応溶液を濃縮し、水
および希塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を
酢酸エチルで再結晶し、４−［３−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）プロピル］−２−｛２−［４−（２−キ
ノリルメトキシ）フェノキシ］アセチルアミノ｝−１−
フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）を得た。このものの分光
学的データは下記の構造式Ｖを支持する。
ルホニル）プロピル］−２−｛２−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェノキシ］アセチルアミノ｝−１−フェ
ノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）のＴＨＦ（２.６ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.１６ml）を加
え、室温下で１時間反応させた。反応溶液を濃縮し、水
および希塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を
酢酸エチルで再結晶し、４−［３−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）プロピル］−２−｛２−［４−（２−キ
ノリルメトキシ）フェノキシ］アセチルアミノ｝−１−
フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）を得た。このものの分光
学的データは下記の構造式Ｖを支持する。
【００２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−
ｄ6） δ：１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ），２.６４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６９Hz），３.０９−３.１４（２
Ｈ，ｍ），４.５６（２Ｈ，ｓ），４.６３（２Ｈ，
ｓ），５.３２（２Ｈ，ｓ），６.７９−６.８５（２
Ｈ，ｍ），６.９６−７.０５（２Ｈ，ｍ），７.５５−
７.５９（２Ｈ，ｍ），７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５
１Hz），７.７２−７.７７（１Ｈ，ｍ），７.８０−７.
８５（１Ｈ，ｍ），７.８８−７.９０（１Ｈ，ｍ），
８.０２−８.０６（１Ｈ，ｍ），８.１２−８.１５（１
Ｈ，ｍ），８.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５１Hz） 形
状：無色アモルファス
ｄ6） δ：１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ），２.６４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６９Hz），３.０９−３.１４（２
Ｈ，ｍ），４.５６（２Ｈ，ｓ），４.６３（２Ｈ，
ｓ），５.３２（２Ｈ，ｓ），６.７９−６.８５（２
Ｈ，ｍ），６.９６−７.０５（２Ｈ，ｍ），７.５５−
７.５９（２Ｈ，ｍ），７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５
１Hz），７.７２−７.７７（１Ｈ，ｍ），７.８０−７.
８５（１Ｈ，ｍ），７.８８−７.９０（１Ｈ，ｍ），
８.０２−８.０６（１Ｈ，ｍ），８.１２−８.１５（１
Ｈ，ｍ），８.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５１Hz） 形
状：無色アモルファス
【００２４】
【化６】
【００２５】（実施例２）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］プロピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成 ｉ） ４−（２−キノリルメトキシ）フェニルプロピオ
ン酸（０.８９ｇ）のクロロホルム（１５ｍl）溶液に塩
化チオニル（０.２６ml）を加え、室温にて１.５時間さ
らに５０℃で０.５時間反応させた。反応溶液を濃縮
し、これにクロロホルム（１０ml）およびトリエチルア
ミン（１.２１ml）を加え、引き続き、２−アミノ−４
−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］
−１−（メトキシメトキシ）ベンゼンのクロロホルム
（１０ml）溶液を滴下し、室温にて一夜反応させた。反
応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１→６：５）溶出画分により、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−３−［４
−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオンアミ
ド（１.３４ｇ）を得た。
ル］−２−｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］プロピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成 ｉ） ４−（２−キノリルメトキシ）フェニルプロピオ
ン酸（０.８９ｇ）のクロロホルム（１５ｍl）溶液に塩
化チオニル（０.２６ml）を加え、室温にて１.５時間さ
らに５０℃で０.５時間反応させた。反応溶液を濃縮
し、これにクロロホルム（１０ml）およびトリエチルア
ミン（１.２１ml）を加え、引き続き、２−アミノ−４
−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］
−１−（メトキシメトキシ）ベンゼンのクロロホルム
（１０ml）溶液を滴下し、室温にて一夜反応させた。反
応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１→６：５）溶出画分により、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−３−［４
−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオンアミ
ド（１.３４ｇ）を得た。
【００２６】ii） Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］プロピオンアミド（０.２６ｇ）のＴＨＦ
（５ml）溶液に６規定の塩酸（０.５１ml）を加え、室
温にて一夜反応させた。反応溶液を濃縮し、水を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶
し、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオン
アミド（０.２２ｇ）を得た。
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］プロピオンアミド（０.２６ｇ）のＴＨＦ
（５ml）溶液に６規定の塩酸（０.５１ml）を加え、室
温にて一夜反応させた。反応溶液を濃縮し、水を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶
し、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオン
アミド（０.２２ｇ）を得た。
【００２７】iii） 無水炭酸カリウム（０.１５ｇ）を
アセトン（５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］プロピオンアミド（０.２２ｇ）および
ブロム酢酸エチル（０.０５ml）を加え、環流加熱下に
て２.５時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライト
を通して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃
縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム溶出画分により得られた
粗結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミ
ノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.２０ｇ）を得
た。
アセトン（５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］プロピオンアミド（０.２２ｇ）および
ブロム酢酸エチル（０.０５ml）を加え、環流加熱下に
て２.５時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライト
を通して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃
縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム溶出画分により得られた
粗結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミ
ノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.２０ｇ）を得
た。
【００２８】iv） ４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.２０ｇ）のＴＨＦ（４ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.１８ml）を加
え、室温下で１時間さらに４０℃で３時間反応させた。
反応溶液を濃縮し、水および希塩酸を加え弱酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、４−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロ
ピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）
を得た。このものの分光学的データは下記の構造式VIを
支持する。
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.２０ｇ）のＴＨＦ（４ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.１８ml）を加
え、室温下で１時間さらに４０℃で３時間反応させた。
反応溶液を濃縮し、水および希塩酸を加え弱酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、４−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロ
ピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）
を得た。このものの分光学的データは下記の構造式VIを
支持する。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−
ｄ6） δ：１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ），２.５６−
２.６７（２Ｈ，ｍ），２.７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.７
８Hz），２.９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.７８Hz），３.０
７−３.１２（２Ｈ，ｍ），４.６０（２Ｈ，ｓ），５.
３４（２Ｈ，ｓ），６.７３−６.８２（２Ｈ，ｍ），
６.９２−６.９８（１Ｈ，ｍ），７.１５−７.２１（１
Ｈ，ｍ），７.５３−７.５９（２Ｈ，ｍ），７.６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２３Hz），７.７２−７.７７（１
Ｈ，ｍ），７.８０−７.８９（２Ｈ，ｍ），８.０２−
８.０７（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２
３Hz），８.８３（１Ｈ，brs） 形状：無色アモルフ
ァス
ｄ6） δ：１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ），２.５６−
２.６７（２Ｈ，ｍ），２.７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.７
８Hz），２.９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.７８Hz），３.０
７−３.１２（２Ｈ，ｍ），４.６０（２Ｈ，ｓ），５.
３４（２Ｈ，ｓ），６.７３−６.８２（２Ｈ，ｍ），
６.９２−６.９８（１Ｈ，ｍ），７.１５−７.２１（１
Ｈ，ｍ），７.５３−７.５９（２Ｈ，ｍ），７.６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２３Hz），７.７２−７.７７（１
Ｈ，ｍ），７.８０−７.８９（２Ｈ，ｍ），８.０２−
８.０７（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２
３Hz），８.８３（１Ｈ，brs） 形状：無色アモルフ
ァス
【００３０】
【化７】
【００３１】（実施例３）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］アクリロイルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成 ｉ） ４−（２−キノリルメトキシ）けい皮酸（０.８
３ｇ）および２−アミノ−４−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−１−（メトキシメトキ
シ）ベンゼン（１.００ｇ）のＤＭＦ（１０ml）溶液に
ＷＳＣ（０.６２ｇ）およびＨＯＢＴ（０.４４ｇ）を加
え、室温にて一夜反応させた。反応溶液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶
出画分により得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、
Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プ
ロピル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］アクリロア
ミド（１.３６ｇ）を得た。
ル］−２−｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］アクリロイルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成 ｉ） ４−（２−キノリルメトキシ）けい皮酸（０.８
３ｇ）および２−アミノ−４−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−１−（メトキシメトキ
シ）ベンゼン（１.００ｇ）のＤＭＦ（１０ml）溶液に
ＷＳＣ（０.６２ｇ）およびＨＯＢＴ（０.４４ｇ）を加
え、室温にて一夜反応させた。反応溶液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶
出画分により得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、
Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プ
ロピル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］アクリロア
ミド（１.３６ｇ）を得た。
【００３２】ii） Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］アクリロアミド（１.１８ｇ）のＴＨＦ（２
４ml）溶液に６規定の塩酸（２.３６ml）を加え、室温
にて一夜反応させた。反応溶液を濃縮し、水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶
し、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］アクリロア
ミド（０.４１ｇ）を得た。
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］アクリロアミド（１.１８ｇ）のＴＨＦ（２
４ml）溶液に６規定の塩酸（２.３６ml）を加え、室温
にて一夜反応させた。反応溶液を濃縮し、水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶
し、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］アクリロア
ミド（０.４１ｇ）を得た。
【００３３】iii） 無水炭酸カリウム（０.２０ｇ）を
アセトン（４.５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］アクリロアミド（０.３０ｇ）お
よびブロム酢酸エチル（０.０７ml）を加え、環流加熱
下にて４時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライト
を通して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃
縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：
０→１００：１）溶出画分により得られた粗結晶を酢酸
エチルで再結晶し、４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）を得た。
アセトン（４.５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］アクリロアミド（０.３０ｇ）お
よびブロム酢酸エチル（０.０７ml）を加え、環流加熱
下にて４時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライト
を通して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃
縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：
０→１００：１）溶出画分により得られた粗結晶を酢酸
エチルで再結晶し、４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）を得た。
【００３４】iv） ４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.１７ｇ）のＴＨＦ（５ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.２１ml）を加
え、４０℃で１.５時間反応させた。放冷後、反応溶液
に６規定の塩酸（０.０７ml）、続いて飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をクロロホルム
で再結晶し、５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２｛３−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フェノキシ
酢酸（０.０７ｇ）を得た。このものの分光学的データ
は下記の構造式VIIを支持する。
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.１７ｇ）のＴＨＦ（５ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.２１ml）を加
え、４０℃で１.５時間反応させた。放冷後、反応溶液
に６規定の塩酸（０.０７ml）、続いて飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をクロロホルム
で再結晶し、５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２｛３−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フェノキシ
酢酸（０.０７ｇ）を得た。このものの分光学的データ
は下記の構造式VIIを支持する。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−
ｄ6） δ：１.８８−２.０１（２Ｈ，ｍ），２.６０−
２.６８（２Ｈ，ｍ），３.０５−３.１０（２Ｈ，
ｍ），４.６６（２Ｈ，ｓ），５.４０（２Ｈ，ｍ），
６.７０−６.７８（３Ｈ，ｍ），７.０２−７.１０（２
Ｈ，ｍ），７.５１−７.６１（６Ｈ，ｍ），７.６４−
７.６８（１Ｈ，ｍ），７.７２−７.７８（１Ｈ，
ｍ），７.８０−７.９２（３Ｈ，ｍ），８.０１−８.０
６（１Ｈ，ｍ），８.１３−８.１８（１Ｈ，ｍ），８.
２５−８.３０（１Ｈ，ｍ），９.１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
形状：無色アモルファス
ｄ6） δ：１.８８−２.０１（２Ｈ，ｍ），２.６０−
２.６８（２Ｈ，ｍ），３.０５−３.１０（２Ｈ，
ｍ），４.６６（２Ｈ，ｓ），５.４０（２Ｈ，ｍ），
６.７０−６.７８（３Ｈ，ｍ），７.０２−７.１０（２
Ｈ，ｍ），７.５１−７.６１（６Ｈ，ｍ），７.６４−
７.６８（１Ｈ，ｍ），７.７２−７.７８（１Ｈ，
ｍ），７.８０−７.９２（３Ｈ，ｍ），８.０１−８.０
６（１Ｈ，ｍ），８.１３−８.１８（１Ｈ，ｍ），８.
２５−８.３０（１Ｈ，ｍ），９.１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
形状：無色アモルファス
【００３６】
【化８】
【００３７】（実施例４）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（２−｛１−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）−
１−フェノキシ酢酸の合成 ｉ） ［３−（２−キノリルメトキシ）ベンゼンカルボ
キサミド］酢酸（０.３６ｇ）および２−アミノ−４−
［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−
１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（０.４０ｇ）のＤ
ＭＦ（５ml）溶液にＷＳＣ（０.２６ｇ）およびＨＯＢ
Ｔ（０.１８ｇ）を加え、室温にて一夜反応させた。反
応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１→３：１）溶出画
分により得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−２−｛１
−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］カルボニ
ルアミノ｝アセトアミド（０.８７ｇ）を得た。
ル］−２−（２−｛１−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）−
１−フェノキシ酢酸の合成 ｉ） ［３−（２−キノリルメトキシ）ベンゼンカルボ
キサミド］酢酸（０.３６ｇ）および２−アミノ−４−
［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−
１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（０.４０ｇ）のＤ
ＭＦ（５ml）溶液にＷＳＣ（０.２６ｇ）およびＨＯＢ
Ｔ（０.１８ｇ）を加え、室温にて一夜反応させた。反
応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１→３：１）溶出画
分により得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−２−｛１
−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］カルボニ
ルアミノ｝アセトアミド（０.８７ｇ）を得た。
【００３８】ii） Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリルメト
キシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.８７ｇ）のＴＨＦ（１７ml）溶液に６規定の塩酸
（１.７５ml）を加え、室温にて２.５時間さらに５０℃
で１時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチル−ＴＨＦで抽出し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残
渣をクロロホルムで再結晶し、Ｎ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.５０ｇ）を得た。
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリルメト
キシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.８７ｇ）のＴＨＦ（１７ml）溶液に６規定の塩酸
（１.７５ml）を加え、室温にて２.５時間さらに５０℃
で１時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチル−ＴＨＦで抽出し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残
渣をクロロホルムで再結晶し、Ｎ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.５０ｇ）を得た。
【００３９】iii） 無水炭酸カリウム（０.３２ｇ）を
アセトン（１０ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒド
ロキシ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.５０ｇ）およびブロム酢酸エチル（０.１１ml）を
加え、環流加熱下にて２.５時間反応させた。放冷後、
反応溶液をセライトを通して減圧濾過を行った。瀘液を
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（１００：０→１００：２）溶出画分により得
られた粗結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（２−
｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］カル
ボニルアミノ］アセチルアミノ）−１−フェノキシ酢酸
エチル（０.３６ｇ）を得た。
アセトン（１０ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒド
ロキシ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.５０ｇ）およびブロム酢酸エチル（０.１１ml）を
加え、環流加熱下にて２.５時間反応させた。放冷後、
反応溶液をセライトを通して減圧濾過を行った。瀘液を
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（１００：０→１００：２）溶出画分により得
られた粗結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（２−
｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］カル
ボニルアミノ］アセチルアミノ）−１−フェノキシ酢酸
エチル（０.３６ｇ）を得た。
【００４０】iv） ４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−（２−｛１−［３−（２−
キノリルメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセ
チルアミノ）−１−フェノキシ酢酸エチル（０.３６
ｇ）のＴＨＦ（７ml）溶液に２規定の水酸化リチウム水
溶液（０.３７ml）を加え、４０℃で１.５時間反応させ
た。放冷後、反応溶液に１規定の塩酸（０.７４ml）、
続いて飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（２−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニ
ル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）−１−フェノ
キシ酢酸（０.３２ｇ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記の構造式VIIIを支持する。
ルホニル）プロピル］−２−（２−｛１−［３−（２−
キノリルメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセ
チルアミノ）−１−フェノキシ酢酸エチル（０.３６
ｇ）のＴＨＦ（７ml）溶液に２規定の水酸化リチウム水
溶液（０.３７ml）を加え、４０℃で１.５時間反応させ
た。放冷後、反応溶液に１規定の塩酸（０.７４ml）、
続いて飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（２−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニ
ル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）−１−フェノ
キシ酢酸（０.３２ｇ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記の構造式VIIIを支持する。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−
ｄ6） δ：１.９０−２.０１（２Ｈ，ｍ），２.６０−
２.６８（２Ｈ，ｍ），３.０３−３.１２（２Ｈ，
ｍ），４.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０４Hz），４.６０
（２Ｈ，ｓ），５.４４（２Ｈ，ｓ），６.７４−６.８
３（２Ｈ，ｍ），７.１６−７.２１（１Ｈ，ｍ），７.
３４−７.４０（２Ｈ，ｍ），７.５２−７.６１（３
Ｈ，ｍ），７.６７−７.７８（３Ｈ，ｍ），７.７９−
７.８２（１Ｈ，ｍ），７.８５−７.９１（１Ｈ，
ｍ），８.０３−８.１２（２Ｈ，ｍ），８.２４−８.２
９（１Ｈ，ｍ），８.４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９.２１
（１Ｈ，ｂｒｓ） 形状：無色アモルファス
ｄ6） δ：１.９０−２.０１（２Ｈ，ｍ），２.６０−
２.６８（２Ｈ，ｍ），３.０３−３.１２（２Ｈ，
ｍ），４.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０４Hz），４.６０
（２Ｈ，ｓ），５.４４（２Ｈ，ｓ），６.７４−６.８
３（２Ｈ，ｍ），７.１６−７.２１（１Ｈ，ｍ），７.
３４−７.４０（２Ｈ，ｍ），７.５２−７.６１（３
Ｈ，ｍ），７.６７−７.７８（３Ｈ，ｍ），７.７９−
７.８２（１Ｈ，ｍ），７.８５−７.９１（１Ｈ，
ｍ），８.０３−８.１２（２Ｈ，ｍ），８.２４−８.２
９（１Ｈ，ｍ），８.４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９.２１
（１Ｈ，ｂｒｓ） 形状：無色アモルファス
【００４２】
【化９】
【００４３】（実施例５）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］マロニルジアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合成 ｉ） Ｎ−［（３−（２−キノリルメトキシ）フェニ
ル］マロンアミド酸（０.８１ｇ）のクロロホルム（１
０ml）溶液に塩化チオニル（０.２６ml）を加え、５０
℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、これにクロ
ロホルム（１０ml）およびトリエチルアミン（１.００m
l）を加え、引き続き、２−アミノ−４−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−１−（メトキ
シメトキシ）ベンゼンのクロロホルム（１０ml）溶液を
滴下し、室温にて三日間反応させた。反応溶液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１００：０→１００：２）溶出画により、Ｎ−｛５
−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］
−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−Ｎ−［３−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］マロンアミド
（０.２６ｇ）を得た。
ル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］マロニルジアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合成 ｉ） Ｎ−［（３−（２−キノリルメトキシ）フェニ
ル］マロンアミド酸（０.８１ｇ）のクロロホルム（１
０ml）溶液に塩化チオニル（０.２６ml）を加え、５０
℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、これにクロ
ロホルム（１０ml）およびトリエチルアミン（１.００m
l）を加え、引き続き、２−アミノ−４−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−１−（メトキ
シメトキシ）ベンゼンのクロロホルム（１０ml）溶液を
滴下し、室温にて三日間反応させた。反応溶液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１００：０→１００：２）溶出画により、Ｎ−｛５
−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］
−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−Ｎ−［３−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］マロンアミド
（０.２６ｇ）を得た。
【００４４】ii） Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］マロンアミド（０.２６ｇ）のＴＨＦ（８m
l）溶液に６規定の塩酸（０.５３ml）を加え、室温にて
１.５時間さらに５０℃で１時間反応させた。反応溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−
ＴＨＦで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得ら
れた残渣をクロロホルムで再結晶し、Ｎ−｛５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］マロンアミド（０.２２ｇ）を得
た。
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］マロンアミド（０.２６ｇ）のＴＨＦ（８m
l）溶液に６規定の塩酸（０.５３ml）を加え、室温にて
１.５時間さらに５０℃で１時間反応させた。反応溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−
ＴＨＦで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得ら
れた残渣をクロロホルムで再結晶し、Ｎ−｛５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］マロンアミド（０.２２ｇ）を得
た。
【００４５】iii） 無水炭酸カリウム（０.１４ｇ）を
アセトン（５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］マロンアミド（０.２２ｇ）およびブロ
ム酢酸エチル（０.０４ml）を加え、環流加熱下にて２.
５時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通し
て減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１００：０→１００：２）溶出画分により得られた粗
結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛Ｎ−［３−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］マロニルジアミ
ノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.０８ｇ）を得
た。
アセトン（５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］マロンアミド（０.２２ｇ）およびブロ
ム酢酸エチル（０.０４ml）を加え、環流加熱下にて２.
５時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通し
て減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１００：０→１００：２）溶出画分により得られた粗
結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛Ｎ−［３−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］マロニルジアミ
ノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.０８ｇ）を得
た。
【００４６】iv） ４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］マロニルジアミノ｝−１−フェ
ノキシ酢酸エチル（０.０８ｇ）のＴＨＦ（２ml）溶液
に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.０９ml）を加
え、４０℃で１時間、さらに５０℃で０.５時間反応さ
せた。放冷後、反応溶液に１規定の塩酸（０.１８m
l）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロ
ピル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フ
ェニル］マロニルジアミノ｝−１−フェノキシ酢酸
（０.３２ｇ）を得た。このものの分光学的データは下
記の構造式IXを支持する。
ルホニル）プロピル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］マロニルジアミノ｝−１−フェ
ノキシ酢酸エチル（０.０８ｇ）のＴＨＦ（２ml）溶液
に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.０９ml）を加
え、４０℃で１時間、さらに５０℃で０.５時間反応さ
せた。放冷後、反応溶液に１規定の塩酸（０.１８m
l）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロ
ピル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フ
ェニル］マロニルジアミノ｝−１−フェノキシ酢酸
（０.３２ｇ）を得た。このものの分光学的データは下
記の構造式IXを支持する。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−
ｄ6） δ：１.９４−２.００（２Ｈ，ｍ），２.５５−
２.６２（２Ｈ，ｍ），３.０４−３.１２（２Ｈ，
ｍ），３.５８（２Ｈ，ｓ），４.５２（２Ｈ，ｓ），
５.３４（２Ｈ，ｓ），６.７０−６.７８（４Ｈ，
ｍ），６.７９−６.８４（２Ｈ，ｍ），７.１３−７.２
１（２Ｈ，ｍ），７.５２−７.５９（３Ｈ，ｍ），７.
６４−７.７５（２Ｈ，ｍ），７.７９−７.８７（２
Ｈ，ｍ），８.０１−８.０５（２Ｈ，ｍ），８.２１−
８.２５（１Ｈ，ｍ），１０.２３（１Ｈ，ｓ），１０.
７０（１Ｈ，ｓ） 形状：無色アモルファス
ｄ6） δ：１.９４−２.００（２Ｈ，ｍ），２.５５−
２.６２（２Ｈ，ｍ），３.０４−３.１２（２Ｈ，
ｍ），３.５８（２Ｈ，ｓ），４.５２（２Ｈ，ｓ），
５.３４（２Ｈ，ｓ），６.７０−６.７８（４Ｈ，
ｍ），６.７９−６.８４（２Ｈ，ｍ），７.１３−７.２
１（２Ｈ，ｍ），７.５２−７.５９（３Ｈ，ｍ），７.
６４−７.７５（２Ｈ，ｍ），７.７９−７.８７（２
Ｈ，ｍ），８.０１−８.０５（２Ｈ，ｍ），８.２１−
８.２５（１Ｈ，ｍ），１０.２３（１Ｈ，ｓ），１０.
７０（１Ｈ，ｓ） 形状：無色アモルファス
【００４８】
【化１０】
【００４９】（実施例６）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛３−［３−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］プロピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成 ｉ） ３−（２−キノリルメトキシ）フェニルプロピオ
ン酸（０.８３ｇ）および２−アミノ−４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−１−（メト
キシメトキシ）ベンゼン（１.００ｇ）のＤＭＦ（１５m
l）溶液にＷＳＣ（０.８３ｇ）およびＨＯＢＴ（０.４
６ｇ）を加え、室温にて二日間反応させた。反応溶液に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出画分により、Ｎ−｛５−［３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシ
メトキシ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメト
キシ）フェニル］プロピオンアミド（１.２９ｇ）を得
た。
ル］−２−｛３−［３−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］プロピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成 ｉ） ３−（２−キノリルメトキシ）フェニルプロピオ
ン酸（０.８３ｇ）および２−アミノ−４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−１−（メト
キシメトキシ）ベンゼン（１.００ｇ）のＤＭＦ（１５m
l）溶液にＷＳＣ（０.８３ｇ）およびＨＯＢＴ（０.４
６ｇ）を加え、室温にて二日間反応させた。反応溶液に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出画分により、Ｎ−｛５−［３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシ
メトキシ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメト
キシ）フェニル］プロピオンアミド（１.２９ｇ）を得
た。
【００５０】ii） Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］プロピオンアミド（１.２９ｇ）のＴＨＦ−
メタノール（１３ml−１３ml）溶液に６規定の塩酸
（２.６ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反応溶
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、水を加
え、酢酸エチル−ＴＨＦで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−［３−（２
−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオンアミド
（１.０５ｇ）を得た。
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］プロピオンアミド（１.２９ｇ）のＴＨＦ−
メタノール（１３ml−１３ml）溶液に６規定の塩酸
（２.６ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反応溶
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、水を加
え、酢酸エチル−ＴＨＦで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−［３−（２
−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオンアミド
（１.０５ｇ）を得た。
【００５１】iii） 無水炭酸カリウム（０.２０ｇ）を
アセトン（６ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］プロピオンアミド（０.３０ｇ）および
ブロム酢酸エチル（０.０７ml）を加え、環流加熱下に
て１時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通
して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム溶出画分より得られた粗結
晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２
−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝
−１−フェノキシ酢酸エチル（０.３０ｇ）を得た。
アセトン（６ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］プロピオンアミド（０.３０ｇ）および
ブロム酢酸エチル（０.０７ml）を加え、環流加熱下に
て１時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通
して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム溶出画分より得られた粗結
晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２
−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝
−１−フェノキシ酢酸エチル（０.３０ｇ）を得た。
【００５２】iv） ４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.３０ｇ）のＴＨＦ（６ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.３８ml）を加
え、室温下で４時間さらに６０℃で０.５時間反応させ
た。反応溶液に６規定の塩酸（０.１３ml）および飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル−ＴＨＦで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を酢
酸エチルで再結晶し、５−［３−（４−クロロベンゼン
スルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２−キノ
リルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−
フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）を得た。このものの分光
学的データは下記の構造式Ｘを支持する。
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.３０ｇ）のＴＨＦ（６ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.３８ml）を加
え、室温下で４時間さらに６０℃で０.５時間反応させ
た。反応溶液に６規定の塩酸（０.１３ml）および飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル−ＴＨＦで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を酢
酸エチルで再結晶し、５−［３−（４−クロロベンゼン
スルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２−キノ
リルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−
フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）を得た。このものの分光
学的データは下記の構造式Ｘを支持する。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−
ｄ6） δ：１.７８−１.８９（２Ｈ，ｍ），２.５４−
２.６１（２Ｈ，ｍ），２.７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３
７Hz），２.９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３７Hz），３.１
８−３.２５（２Ｈ，ｍ），４.６４（２Ｈ，ｓ），５.
３２（２Ｈ，ｓ），６.７３−６.８９（４Ｈ，ｍ），
６.９９−７.０１（１Ｈ，ｍ），７.１４−７.２１（１
Ｈ，ｍ），７.４３−７.５８（４Ｈ，ｍ），７.６１−
７.６７（１Ｈ，ｍ），７.８２−７.９４（３Ｈ，
ｍ），７.９９−８.０２（１Ｈ，ｍ），８.２８−８.３
４（１Ｈ，ｍ），９.０５（１Ｈ，ｂｒｓ） 形状：
無色アモルファス
ｄ6） δ：１.７８−１.８９（２Ｈ，ｍ），２.５４−
２.６１（２Ｈ，ｍ），２.７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３
７Hz），２.９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３７Hz），３.１
８−３.２５（２Ｈ，ｍ），４.６４（２Ｈ，ｓ），５.
３２（２Ｈ，ｓ），６.７３−６.８９（４Ｈ，ｍ），
６.９９−７.０１（１Ｈ，ｍ），７.１４−７.２１（１
Ｈ，ｍ），７.４３−７.５８（４Ｈ，ｍ），７.６１−
７.６７（１Ｈ，ｍ），７.８２−７.９４（３Ｈ，
ｍ），７.９９−８.０２（１Ｈ，ｍ），８.２８−８.３
４（１Ｈ，ｍ），９.０５（１Ｈ，ｂｒｓ） 形状：
無色アモルファス
【００５４】
【化１１】
【００５５】（試験例）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける本発
明の化合物のＴＸＡ2およびＬＴＤ4に対する拮抗作用の
ＩＣ50値を以下の実験系を用いて求めた。体重３００−
５００ｇのハートレイ系雄性モルモットより摘出した気
管切片を３７℃のｔｙｒｏｄｅ液中、酸素（９５％）−
二酸化炭素（５％）の混合ガス通気のマグヌス槽にそれ
ぞれ０.５ｇの負荷をかけて懸垂した。約１時間安定さ
せた後、マグヌス槽にＵ−４６６１９もしくはＬＴＤ4
を各々１０-7Ｍ、１０-8Ｍの濃度で加えた。この時の収
縮反応に対して、本発明の化合物を加えた際の収縮反応
を測定し、ＩＣ50値を算出した。結果を表１に示す。
明の化合物のＴＸＡ2およびＬＴＤ4に対する拮抗作用の
ＩＣ50値を以下の実験系を用いて求めた。体重３００−
５００ｇのハートレイ系雄性モルモットより摘出した気
管切片を３７℃のｔｙｒｏｄｅ液中、酸素（９５％）−
二酸化炭素（５％）の混合ガス通気のマグヌス槽にそれ
ぞれ０.５ｇの負荷をかけて懸垂した。約１時間安定さ
せた後、マグヌス槽にＵ−４６６１９もしくはＬＴＤ4
を各々１０-7Ｍ、１０-8Ｍの濃度で加えた。この時の収
縮反応に対して、本発明の化合物を加えた際の収縮反応
を測定し、ＩＣ50値を算出した。結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のフェノキシ酢酸誘導体のＬＤ50値は３００mg／
kgであり、高い安全性が確認された。
齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のフェノキシ酢酸誘導体のＬＤ50値は３００mg／
kgであり、高い安全性が確認された。
【００５８】
【発明の効果】本発明によれば新規なフェノキシ酢酸誘
導体及びこれを含有する医薬製剤が提供される。本発明
のフェノキシ酢酸誘導体は、トロンボキサンＡ2拮抗剤
でありしかもロイコトリエンＤ4拮抗剤であるため、ト
ロンボキサンＡ2やロイコトリエンＤ4が関与する疾患で
ある血栓症や喘息などのアレルギー症に対して有効な予
防薬として使用することができる。
導体及びこれを含有する医薬製剤が提供される。本発明
のフェノキシ酢酸誘導体は、トロンボキサンＡ2拮抗剤
でありしかもロイコトリエンＤ4拮抗剤であるため、ト
ロンボキサンＡ2やロイコトリエンＤ4が関与する疾患で
ある血栓症や喘息などのアレルギー症に対して有効な予
防薬として使用することができる。
Claims (4)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体。 【化１】 （式１中、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
あるいは低級アルコキシ基を示し、Ｒは低級アルキル基
あるいは水素原子を示し、Ａは式−Ｏ−（ＣＨ2）ｍ
−、−（ＣＨ2）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ｎ−、−（ＣＨ2)ｍ−Ｎ
ＨＣＯ−（ＣＨ2）ｎ−を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立
に０から２の整数を示す。） - 【請求項２】請求項１に記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有するトロンボキサンＡ2拮抗剤。 - 【請求項３】請求項１に記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有するロイコトリエンＤ4拮抗剤。 - 【請求項４】請求項１に記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有する抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16612195A JPH0912554A (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16612195A JPH0912554A (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912554A true JPH0912554A (ja) | 1997-01-14 |
Family
ID=15825426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16612195A Pending JPH0912554A (ja) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0912554A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009090976A1 (ja) * | 2008-01-16 | 2009-07-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤 |
-
1995
- 1995-06-30 JP JP16612195A patent/JPH0912554A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009090976A1 (ja) * | 2008-01-16 | 2009-07-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤 |
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