KR20010033990A - 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

치환기가 본원에 기재된 값을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들의 용매 화합물은 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제로서 유용하다.

Description

매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 {Matrix Metalloprotease Inhibitors}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로타아제 (MMP), 특히 MMP-3, MMP-12 및 MMP-13을 억제하는 특정 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 이들은 MMP, 특히 MMP-3, MMP-12 및 MMP-13을 억제함으로써 완화될 수 있는 상태의 포유류를 치료하는데 유용하다.
MMP는 일반적인 생리적 방법 및 병리적 상태의 부분 모두로서, 세포외 매트릭스 단백질의 리모델링, 회복 및 퇴화와 관련된, 구조적으로 유사한 아연-함유 메탈로프로테아제의 군을 구성한다. 이들은 높은 파괴 잠재력을 가지기 때문에, MMP는 종종 폐쇄 조절하에 존재하게 되고, MMP 조절 실패는 다수 상태의 요소로서 관련되어 있다. MMP가 중요한 것으로 여겨지는 상태의 예로는 뼈 재구성, 자궁중 배아 이식, 염증 부위로의 면역 세포의 침윤, 배란, 정자 발생, 환부 회복중의 조직 리모델링 및 장기 분화, 예를 들어 정맥 및 당뇨병성 궤양, 욕창, 결장 궤양, 예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병, 십이지장 궤양, 섬유증, 종양의 인접 지역으로 국소 침입, 제1 부위에서 제2 부위로의 종양 세포의 전이성 확산 및 관절염에서의 조직 파괴, 피부병, 예를 들어 이영양성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염 또는 색전성 현상으로부터 야기되거나 악화되는 상태, 예를 들어 만성 또는 급성 심장 또는 뇌 경색증을 포함하는 것들이 있다.
MMP-3 및 MMP-13이 관련된 상태는 조직 파괴, 예를 들어 정맥 및 당뇨병성 궤양, 욕창, 결장 궤양, 예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병, 십이지장 궤양 및 관절염에서의 조직 파괴, 피부병, 예를 들어 이영양성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염 또는 색전성 현상으로부터 야기되거나 악화되는 상태, 예를 들어 만성 또는 급성 심장 또는 뇌 경색증을 포함한다.
특정 MMP의 또다른 중요한 기능은 프로테아제 도메인으로부터 프로-도메인을 격리함으로써 다른 MMP를 비롯한 다른 효소들을 활성화하는 것이다. 따라서, 특정 MMP는 다른 MMP의 활성을 조절하는데 작용하므로, 한 MMP의 과생산은 다른 것에 의한 세포외 매트릭스의 과도한 단백질분해를 야기할 수 있다.
MMP-3의 과도한 생산은 수많은 질병 및 상태의 기초가 되는 병리학적 조직 파손의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, MMP-3은 골 관절염 및 류마티스양 간절염 환자의 활액막 및 연골에서 발견되므로, MMP-3은 이러한 질병에 의해 야기된 관절 손상에 관련되어 있다 (문헌 [K. L. Sirum, C. E. Brinkerhoff, Biochemistry, 1989, 28, 8691; Z. Gunja-Smith, H. Nagasse, J. F. Woessner, Biochem. J., 1989, 258, 115] 참조). MMP-13은 또한 골 관절염 및 류마티스양 관절염의 병리학에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다 (문헌 [M. Stahle-Backdahle, B. Sandstedt, K. Bruce, A. Lindahl, M. G. Jimenez, J. A. Vega, C. Lopez Otin, Lab. Invest., 1997, 76, 717-28; O. Lindy, Y. T. Konttinen, T. Sorsa, Y. Ding, S. Santavirta, A. Ceponis, C. Lopez Otin, Arthritis Rheum. 1997, 40, 1391-9] 참조).
MMP-3의 과-발현은 또한 많은 조직 손상 및 만성 환부의 만성증, 예를 들어 정맥 및 당뇨병성 궤양 및 욕창에 대해 원인이 되는 것으로 여겨진다 (문헌 [M. Vaalamo, M. Weckroth, P. Puoakkainen, J. Kere, P. Saarinen, J. Lauharanta, U. K. Saarialho-Kere, Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52-59] 참조).
정상 및 만성의 환부를 치유하는 동안에, MMP-1은 환부 연부에서의 각질세포 이동에 의해 발현된다 (문헌 [U. K. Saarialho-Kere, S. O. Kovacs, A. P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66] 참조). 시험관내 콜라겐 유형 I 매트릭스상의 각질세포 이동에는 MMP-1이 필요하고, 비선택적인 MMP 억제제 SC44463 ((N4-히드록시)-N1-[(1S)-2-(4-메톡시페닐)메틸-1-((1R)-메틸아미노)카르보닐)]-(2R)-2-(2-메틸프로필)부탄디아미드)의 존재에 의해 완전히 억제된다는 것을 암시하는 증거가 있다 (문헌 [B. K. Pilcher, J, A, Dumin, B. D. Sudbeck, S. M. Krane, H. G. Welgus, W. C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1-13] 참조). 시험관내 각질세포 이동은 효과적으로 환부를 치유하는데 필수적이다.
MMP-2 및 MMP-9는 각각 확장된 리모델링 단계 및 재상피형성의 개시동안의 환부 치유에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 보인다 (문헌 [M. S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M. Maekaenen, M. Kylmaeniemi, Lab, Invest., 1994, 70, 176-82] 참조). 효능있고 비선택적인 MMP 억제제 BB94 ((2S,3R)-5-메틸-3-{[(1S)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일}-2-[(2-티에닐티오)메틸]헥사노히드록스아민산, 바디마스탯 (batimastat))은 최하부 막의 내피성 세포의 침입을 억제하므로 혈관형성을 억제한다 (문헌 [G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P. D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293-8] 참조). 이러한 방법에 활성 MMP-2 및(또는) 9가 필요하다는 증거가 있다.
따라서, MMP-1 및(또는) 2 및(또는) 9를 억제하는 비선택적인 MMP 억제제는 환부 치유를 손상시키는 것으로 예상된다. 상기 기재한 바와 같이, MMP-14는 MMP-2의 활성에 대해 원인이 되므로, MMP-14의 억제는 또한 손상된 환부 치유를 야기할 수 있다.
MMP-3의 생산은 또한 조직 손상 및 결장 (문헌 [S. L. Pender, S. P. Tickle, A. J. Docherty, D. Howie, N. C. Wathen, T. T. MacDonald, J. Immunol., 1997, 158, 1582; C. J. Bailey, R. M. Hembry, A. Alexander, M. H. Irving, M. E. Grant, C. A. Shuttleworth, J. Clin. Pathol., 1994, 47, 113-6] 참조) 또는 십이지장 (문헌 [U.K. Saarialho-Kere, M. Vaalamo, P. Puolakkainen, K. Airola, W. C. Parks, M. L. Karjalainen-Lindsberg, Am. J. Pathol., 1996, 148, 519-26] 참조)의 궤양형성의 상태에 관련된 것으로 여겨진다. 또한 MMP-1 및 MMP-2는 이러한 상태의 치유 단계 동안에 필요한 것으로 보인다. 선택적인 MMP-3 억제제는 비선택적인 억제제보다 더욱 효과적일 것이다.
MMP-3은 또한 피부병, 예를 들어 이영양성 수포성 표피박리증 (문헌 [T. Sato, K. Nomura, I. Hashimoto, Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428]) 및 포진성 피부염 (문헌 [K. Airola, M. Vaalamo, T. Reunala, U. K. Saarialho-Kere, J. Invest. Dermatology, 1995, 105, 184-9])에 관련되어 있다.
MMP-3에 의한 아테롬성 경화증 플라크의 파열은 심장 또는 뇌 경색증을 야기할 수 있다 (문헌 [F. Mach, et al., Circulation, 1997, 96, 396-9]). 따라서, MMP-3 억제제는 색전증 현상, 예를 들어 만성 또는 급성 심장 또는 뇌 경색증에 의해 야기되거나 악화된 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.
MMP-12 (대식세포 엘라스타제)는 아테롬성 경화증, 위장 궤양 및 기종의 병리학에 기여하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 아테롬성 경화증 발달 토끼 모델에서, MMP-12는 대식세포 거품 세포에 의해 풍부하게 발현된다 (문헌 [S. Matsumoto, et al, Am. J. Pathol. 1998, 153, 109]). MMP-12는 또한 궤양성 대장염 및 크론병을 앓는 환자들에게서 발견되는 것과 같이, 인간 위 궤양에서 탈락 점막 상피의 근처에서 대식세포에 의해서 풍부하게 발현된다 (문헌 [M. Vaalamo, et al, Am. j. Pathol., 1998, 152, 1005]). MMP-12는 흡연에 의한 폐 손상의 진행에 대해 중요한 것으로 여겨진다. 흡연으로 유발된 기종 모델에서, MMP-12 유전자가 결핍된 쥐들에서는 상태가 발달되지 않은 반면에, 야생형 쥐는 명백한 폐 손상으로 고통받았다 (문헌 [RD Hautamaki, et al, Science, 1997, 277, 2002]).
MMP의 최근 논문에 대해서는 문헌 [Zask et al, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315; 및 Beckett et al, Drug Discovery Today, vol 1(no. 1), 1996, 16-26]을 참고한다.
다양한 MMP에 대한 다른 명칭 및 이들에 의해 작용하는 기질을 하기 표에 나타내었다 (상기 자스크 (Zask) 등의 문헌).
효소 다른 명칭 바람직한 기질
MMP-1 콜라게나아제-1, 간질성 콜라게나아제 콜라겐 I, II, III, VII, X, 젤라틴
MMP-2 젤라티나아제 A, 72kDa 젤라티나아제 젤라틴, 콜라겐 IV, V, VII, X, 엘라스틴, 파이브로넥틸; 프로-MMP-13을 활성화함
MMP-3 스트로멜리신-1 프로테오글리켄, 라미니, 파이브로넥틴, 젤라틴
MMP-7 펌프, 매트릴리신 프로테오글리캔, 라미닌, 파이브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐 IV, 엘라스틴; 프로-MMP-1 및 -2를 활성화함
MMP-8 콜라게나아제-2, 호중구 콜라게나아제 콜라겐 I, II, III
MMP-9 젤라티나아제 B, 92kDa 젤라티나아제 젤라틴, 콜라겐 IV, V, 엘라스틴
MMP-12 대섹세포 메탈로엘라스타제 엘라스틴, 콜라겐 IV, 파이브로넥틴, 프로-MMP-2 및 -3을 활성화함
MMP-13 콜라게나아제-3 콜라겐 I, II, III, 젤라틴
MMP-14 MT-MMP-1 프로-MMP-2 및 -13을 활성화함, 젤라틴
MMP-15 MT-MMP-2 알려지지 않음
MMP-16 MT-MMP-3 프로-MMP-2를 활성화함
MMP-17 MT-MMP-4 알려지지 않음
상기 논문에 기재된 것들을 포함하는 많은 간행물에서는 MMP 억제제로서 화학식[여기서,"A"는 "알파"기로 알려져 있고, XCO는 카르복실산 또는 히드록스아민산 잔기와 같은 아연 결합기임]의 화합물 "GENMMP"를 기재하고 있다.
벡켓 (Beckett) 등의 논문에서는 막대한 범위의 기들이 화합물의 거동에 명백하게 영향을 끼치지 않고 P2' 위치에서 내성이 있을 수 있다는 것을 기술하고 있다.
국제 특허 출원 제WO96/33165호 및 제WO96/33161호 (브리티시 바이오텍 파마슈티칼즈 리미티드 (British Biotech Pharmaceyticals Ltd.)에는 특히 P1'이 치환될 수 있는 페닐(C1-C6)알킬이고 P3'이 CHRxRy기 (여기서, Rx및 Ry는 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴 고리임)인 화학식 "GENMMP"의 화합물이 일반적으로 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 사람 섬유모세포 콜라게나아제 (MMP-1) 및 72KDa 젤라티나아제 (MMP-2)에 비해 MMP-3 및 MMP-7의 선택적인 억제제인 것이라 설명되어 있다.
국제 특허 출원 제WO96/16027호 (신텍스 인크. (Syntex Inc.) 및 아고우론 파마슈티칼즈 인크. (Agouron Pharmaceuticals Inc.))에는 COX가 CO2H 및 CONHOH를 포함하고, P1'이 치환될 수 있는 아릴(C0-4알킬렌)을 포함하는 R2X기이고, P3'이 2p가 0 내지 4인 (CH2)pR7이고, 단 p가 0이 아닐 경우, R2X는 비페닐알킬이고, R7이 아릴 또는 헤테로아릴인, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 "GENMMP"의 화합물이 개시되어 있다. p가 0,2 또는 3인 화합물이 바람직하고, p가 0이고 COX가 CO2H 또는 CONHOH인 화합물은 매트릴리신 (즉, MMP-7) 억제에 바람직하다고 설명되어 있다.
상기 문헌 제WO96/16027호로부터의 화학식 "GENMMP"의 수많은 화합물들, 예를 들어 X는 OH이고, P1'은 임의로 4'-치환된 비아릴프로필기이고, P2'는 이소부틸이고, P3'은 4-메톡시카르보닐페닐인 화합물들이 아고우론 그룹 (1997년 1월 미국 콜로라도 스팀보트 스프링스에서 약물 및 생물 유기화학에 관한 제2 동계 회의)에 의해 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 MMP-3/MMP-2 선택성을 완화하는데 불량하다고 보고되었다. 알파-치환기를 사용하고 4-메톡시카르보닐페닐 잔기를 4-메틸티오페닐기에 의해 치환함으로써 MMP-3/MMP-2 선택성을 매우 강화시킨다는 것이 밝혀졌다.
벡켓의 (상기) 논문은 또한, X가 OH이고, P1'이 비페닐프로필이고, P2'가 t-부틸이고, P3'이 4-피리딜인 화학식 "GENMMP"의 아고우론 화합물 (논문 #31)을 언급하고 있다. 이러한 화합물은 MMP-3 및 MMP-2에 대한 Ki값이 거의 동일하므로, MMP-2에 비해 MMP-3이 선택적이지는 않다.
국제 특허 출원 제WO95/12603호 (신텍스)는 MMP-3 및 MMP-7 억제제라 여겨지는, P3'이 치환된 페닐 잔기이고 P1'이 아릴알킬을 포함하는 상기 화학식 "GENMMP"의 화합물을 개시하고 있다.
본 발명자들은 이제 MMP-3, MMP-12 및 MMP-13에 대해 양호한 활성을 갖고, MMP-1, 2, 9 및 14와 같은 다른 MMP에 비해 MMP-3에 대해 양호한 선택성을 갖는 MMP 억제제 화합물의 군을 알게 되었다. 이러한 화합물의 군에 대하여 MMP-3 선택성은 현저하게 P1' 및 P3' 치환기의 특정 조합에 따른다는 것을 알게 되었는데, 이는 상기 기재된 기술로부터 예측할 수 없는 효과이다.
따라서, 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
상기 식에서,
R1은 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고,
R2는 플루오로, 인돌릴, 이미다졸릴, SO2(C1-4알킬), C5-7시클로알킬, 또는 보호될 수 있는 OH, SH, CONH2, CO2H, NH2또는 NHC(=NH)NH2기에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 C5-7시클로알킬이거나, 또는 보호될 수 있는 OH, C1-6알콕시, 벤질옥시 또는 벤질티오에 의해 치환될 수 있는 벤질이고,
상기 OH, SH, CONH2, NH2또는 NHC(=NH)NH2기에 대한 임의의 보호기는 C1-6알킬, 벤질, C1-6알카노일로부터 선택되고, 상기 CO2H에 대한 임의의 보호기는 C1-6알킬 또는 벤질로부터 선택되고,
R3, R5및 R6은 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고,
R4는 CH3, Cl 또는 F이고,
X는 HO 또는 HONH이고,
Y는 직접 결합 또는 0이고,
Z는 하기 화학식 a 또는 화학식 b의 기이고,
[여기서, R10은 C1-4알킬, C1-4알콕시메틸, 히드록시(C2-4알킬), 카르복시(C2-4알킬) 또는 (아미노 또는 디메틸아미노)C2-4알킬이고,
R11은 할로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 피리딜이고,
R14는 H, OH, CH3또는 할로임]
Ar은 하기 화학식 c, d 또는 e의 기이다.
[여기서, A는 N 또는 CR12이고,
B는 N 또는 CR13이고,
단, A 및 B 모두가 동시에 N은 아니고,
R7및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 F이고,
R8, R12및 R13은 H, CN, C1-6알킬, 히드록시(C1-6알킬), 히드록시(C1-6알킬)알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, (아미노 또는 디메틸아미노)C1-6알킬, CONH2, OH, 할로, C1-6알콕시, (C1-6알콕시)메틸, 피페라지닐카르보닐, 피페리디닐, C(NH2)=NOH 또는 C(=NH)=NHOH이고, 단, R8, R12및 R13중 두 개 이상은 H임]
"알콕시"기의 알킬 잔기를 비롯한 "알킬"기 및 "알케닐"기는 탄소수가 허용하는 경우 분지형 또는 직선형일 수 있다.
"할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 발명의 화합물은 MMP 억제제이고, 특히 MMP-1,2,9 및(또는) 14에 비해 양호한 선택성을 갖는, 특히 효능있고 선택적인 MMP-3 억제제이다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 유용한 MMP-12 및(또는) 13 억제 활성을 갖는다.
바람직하게, R1은 H, OH, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다.
더욱 바람직하게, R1은 H, OH, n-프로필 또는 에톡시이다.
가장 바람직하게, R1은 H이다.
바람직하게 R2는 인돌릴, C1-6알킬티오, SO2(C1-4알킬), C5-7시클로알킬, OH 또는 SH에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 C5-7시클로알킬 또는 벤질이다.
더욱 바람직하게, R2는 OH, SO2(C1-4알킬) 또는 C5-7시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 시클로헥실 또는 벤질이다.
그러나, 더욱 바람직하게, R2는 시클로헥실메틸, 이소프로필, 1-메틸시클로헥실, t-부틸, C(CH3)2SO2CH3, 벤질 또는 C(CH3)2OH이다.
그러나 더욱 바람직하게 R2는 이소프로필, t-부틸 또는 벤질이다.
가장 바람직하게 R2는 t-부틸이다.
바람직하게, Z는 화학식 a,[여기서, R10은 C1-4알킬, C1-4알콕시메틸 또는 히드록시(C2-4알킬)이고, R11은 할로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜임]의 기이거나, 또는이다.
더욱 바람직하게 Z는 화학식 a,[여기서, R10은 C1-4알킬, C1-4알콕시메틸 또는 히드록시(C2-4알킬)이고, R11은 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일임]의 기이거나, 또는이다.
그러나 더욱 바람직하게 Z는 화학식 a,[여기서, R10은 CH3, CH20CH3또는 CH2OH이고, R11은 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일임]의 기이거나, 또는이다.
가장 바람직하게, Z는이다.
바람직하게 R3은 H이다.
바람직하게 R4는 Y가 O일 경우 F이다.
바람직하게 R4는 Y가 직접 결합일 경우 Cl 또는 CH3이다.
바람직하게 R5는 H이다.
바람직하게 R6는 H이다.
바람직하게 Ar은 하기 화학식 c의 기이다.
＜화학식 c＞
상기 식에서,
A는 CR12이며 B는 CR13이고,
R7및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 F이고,
R8및 R13은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CN, CONH2, CH3또는 OCH3이고,
R12는 H, C1-6알킬, CN, 히드록시(C2-6알킬), (아미노 또는 디메틸아미노)C2-6알킬, CONH2, OH, 할로, C1-6알콕시, (C1-6알콕시)메틸, 피페라지닐카르보닐, 피페리디닐, C(NH2)=NOH 또는 C(=NH)=NHOH이다.
더욱 바람직하게 Ar은 하기 화학식 c의 기이다.
＜화학식 c＞
A는 CR12이며 B는 CR13이고, R7, R8및 R9는 H이다.
그러나 더욱 바람직하게 Ar은 하기 화학식 c의 기이다.
＜화학식 c＞
A는 CR12이며 B는 CR13이고, R7, R8및 R9는 H이고,
R12는 H, C1-6알킬, CN, 히드록시(C2-6알킬), (아미노 또는 디메틸아미노)C2-6알킬, CONH2, OH, 할로, C1-6알콕시, (C1-6알콕시)메틸, C(NH2)=NOH 또는 C(=NH)=NHOH이고,
R13은 H, OCH3, CN, CONH2, CH3또는 F이다.
그러나 더욱 바람직하게 Ar은 페닐, 3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐, 3-카르바모일페닐 또는 4-히드록시아미디노페닐이다.
가장 바람직하게 Ar은 페닐 또는 3-메톡시페닐이다.
물질의 바람직한 군은 치환기가 실시예에 기재된 값을 갖는 화합물 및 이들의 염이다.
즉, R1은 H, OH, n-프로필 또는 에톡시이고,
R2는 t-부틸, 이소프로필 또는 벤질이고,
Z는 화학식[여기서, R10은 CH3, CH20CH3또는 CH2OH이고, R11은 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일임]의 기이거나, 또는이고,
R3은 H이고,
R4는 CH3, Cl 또는 F이고,
R5는 H이고,
R5는 H이고,
Ar은 페닐, 3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐, 3-카르바모일페닐 또는 4-히드록시아미디노페닐이다.
또다른 바람직한 군은 하기 실시예의 화합물 및 이들의 염이다.
가장 바람직한 물질은 하기 실시예 3, 4, 8, 14,15, 16, 22, 29, 30, 31 및 32 이하의 화합물 중에서 선택된 물질 및 이들의 염이다.
제약상 허용되는 염은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 예를 들어 상기 기재된 기술에 언급된 것들을 포함하며, 문헌 [Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 의한 것들을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산수소산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 글루코산염, 유산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루코산염, 포름산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가 염은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 예를 들어 상기 기재된 기술에 언급된 것들을 포함하며, 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염 및 디에탄올아민과 같은 비독성 아민의 염을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 특정 중심과는 별도로 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 2 개 이상의 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 특정 중심과는 별도로, Z 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 개별 입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 면은 상기 정의를 따른 화합물 또는 염 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
그러나 본 발명의 또다른 면은 상기 정의를 따른, 약제로서 사용되는 화합물 또는 염이다.
본 발명의 또다른 면은 1종 이상의 매트릭스 메탈로프로타아제, 특히 MMP-3 및(또는) MMP-12 및(또는) MMP-13에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의를 따른 화합물 및 염을 사용하는 것이다.
본 발명의 역시 또다른 면은 1종 이상의 매트릭스 메탈로프로타아제, 특히 MMP-3 및(또는) MMP-12 및(또는) MMP-13에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법이다.
치료라 함은 MMP-매개 상태의 확정된 증상의 예방 뿐만 아니라 완화를 포함한다는 것을 알 것이다.
본 발명은 또한 하기 및 하기 실시예에 기재되어 있는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 기술자들은 본 발명의 화합물이 본원에 상세히 기재되어 있는 방법 이외의 방법, 하기에 기재되어 있는 방법의 변형 및(또는) 당업계에 공지된 방법 및 이들의 변형에 의해 제조될 수 있다는 것을 알 것이다. 합성, 작용기 변형, 보호기의 사용 등에 대한 적합한 안내는 예를 들어, 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" by J March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis-The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991), and PJ Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994)]에 있다.
하기 방법에서, 달리 한정되지 않는 한, 치환기는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
＜방법 1＞
X가 OH인 화학식 I의 화합물은, 화합물 II의 다른 부분의 실질적인 변형을 야기하지 않는 조건에서 X1이 카르복시기로 변형될 수 있는 기인 하기 화학식 II의 상응하는 화합물을 통해 얻을 수 있다. 이러한 기의 적합한 예에는 CO2(t-부틸 또는 메틸)이 있다. t-부틸기는 0 ℃ 내지 20 ℃와 같은 적합한 온도하에 무수 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 적합한 용매에서 염화수소 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)와 같은 산과의 반응에 의해 분해할 수 있다. 메틸 에스테르는 적합하게 실온의 테트라히드로푸란/물의 혼합물과 같은 적합한 용매계에서 수산화리튬과 같은 수산화물에 의해 가수분해할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 당업계에 공지되고, 하기 제조예에서, 예를 들어 공지된 화학 분야에 의해 제공될 수 있는 적합한 아민 및 산 유도체를 커플링함으로써 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
＜방법 2＞
히드록실아민으로 X가 OH인 화학식 I의 화합물을 처리하여, 예를 들면 0 ℃ 내지 20 ℃와 같은 적합한 온도의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 적합한 용매 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타니니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 ("HATU", 문헌 [Tet. Letts. (1994) 35, 2279]에 기재되어 있는 시약)와 같은 커플링제 중에서 3차 아민 (예, 디이소프로필에틸아민)과 같은 적합한 염기에 의해 히드록실아민염 (예, 히드로클로라이드)으로부터 발생에 의해 X가 OH인 하기 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 X가 NHOH인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
X는 OH인 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법 및 본원에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
＜방법 3＞
O-알릴히드록실아민으로 X가 OH인 화학식 I의 화합물을 처리하여, 예를 들면 0 ℃ 내지 20 ℃와 같은 적합한 온도의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 및 커플링제, 예를 들어 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 ("PyAOP")와 같은 펩타이드 커플링제 중에서 3차 아민 (예, 디이소프로필에틸아민)과 같은 적합한 염기에 의해 O-알릴히드록실아민염 (예, 히드로클로라이드)으로부터의 발생에 의해 X가 OH인 하기 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 X가 NHOH인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 단계는 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.
이러한 커플링 방법은 일반적으로 문헌 [Tet. Letts. (1994) 35, 2279]에 기재되어 있다.
화학식 III의 화합물은 수성 에탄올의 환류 온도와 같은 적합한 온도하에 수성 에탄올과 같은 적합한 용매중에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 아세테이트와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 암모늄 포르메이트로 처리함으로써, X가 NHOH인 화학식 I의 화합물로 변형할 수 있다.
＜방법 4＞
X가 NHOH이고, R1이 OH인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 히드록실아민과의 반응, 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 나트륨 메톡사이드와 같은 적합한 염기와 히드로클로라이드와 같은 히드록실아민염으로부터의 발생에 의해 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 제조예에 예시된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
＜방법 5＞
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물과의 교차-커플링에 의해 하기 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 식에서, X2는 t-부틸 또는 메틸 에스테르기와 같은 보호된 산이고, LG는 I, Br 또는 OSO2CF3와 같은 교차-커플링 이탈기이다. 교차-커플링 반응은 50 ℃ 내지 150 ℃와 같은 적합한 온도에서 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 적합한 용매중에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기와 함께 비스(트리-o-톨릴)포스핀 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
이러한 유형의 반응은 일반적으로 문헌 [Heck의 Tet. Letts. (1984) 25, 2271] 및 수많은 다른 문헌에 기재되어 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 제조예에 기재되어 있는 것과 같은 변형과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 제조예에 기재되어 있는 것과 같은 변형과 같은 통상적인 방법 및 문헌 [Synthesis (1984) 709; J. Chem Soc Perkin Trans I (1977) 1841; J Org Chem (1994) 59, 6095; 상기 문헌, (1979) 44, 4444 및 Tet. Letts. (1997) 38, 1749]을 참고로 하여 제조할 수 있다.
이러한 반응으로부터 얻어진 생성물은 X2가 상기 화학식 V의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 VIIa 및 VIIB의 화합물의 혼합물이다.
화학식 VIIa 및 VIIb의 화합물을 촉매 존재하의 수소화반응과 같은 통상적인 방법을 사용하여 올레핀 결합을 환원시키거나, 또는 예를 들어 p-톨루엔술포닐 히드라지드로부터 발생될 수 있는 디이미드와 반응시키고, 보호된 산 잔기 X2를 탈보호시킴으로써 X가 OH인 화학식 I의 화합물로 변형시킬 수 있다.
통상적인 기술, 예를 들어 상기 그린 앤드 ??츠 (Green and Wuts) 및 코시엔스키 (Kocienski)의 문헌에 기재되어 있는 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있는 본 발명 화합물의 합성동안의 다른 보호 방법 및 수반되는 탈보호 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
바람직하거나 필요에 따라 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염으로 전환된다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상적으로 화학식 I의 화합물의 용액과 바람직한 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 적절히 제조될 수 있다. 이러한 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수거할 수 있거나, 용매의 증발과 같은 다른 수단에 의해 수거할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 문헌으로부터 잘 공지된 방법에 의하여 본 발명의 다른 특정 화합물로 상호전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원의 방법 및 실시예에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용한 그의 적합한 변형 방법에 의해 제공될 수 있다. 본원에 기재된 합성 전환 방법은 목적 화합물을 효과적으로 합성할 수 있도록 다양한 상이한 순서로 수행될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 숙련된 화학자들은 주어진 표적 화합물의 합성반응을 위한 가장 효과적인 순서를 위해 그의 판단 및 기술을 사용할 것이다.
본 발명의 화합물 및 염은 통상적인 방법에 의해 분리되고 정제될 것이다.
부분 입체 이성질체의 분리는 통상적인 기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 적합한 염 또는 이들의 유도체의 입체 이성질성 혼합물의 분별 결정, 크로마토크래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 각 거울상 이성질체는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 또는 적합한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 H.P.L.C.와 같은 분할법, 또는 상응하는 라세미체와 적합하게 광학 활성인 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성되는 부분 입체 이성질성 염의 분별 결정법에 의해서도 또한 제조될 수 있다.
사람에게 사용할 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 목적 투여 경로 및 표준 제약상 실행을 고려하여 선택된 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여할 것이다. 예를 들어, 이들 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 포함하는 정제 형태로 또는 캡슐 또는 소란을 단독 또는 부형제와의 혼합물로, 또는 향미제 또는 착색제를 포함하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 혀밑 투여를 포함하는 경구로 투여될 수 있다. 본 화합물 또는 염은 경구 투여 후 특정 시간 동안 캡슐 또는 정제를 지연 분해하는 결장 또는 십이지장을 표적으로 하는 캡슐 또는 정제로 혼입될 수 있다. 분해는 십이지장 또는 결장중의 박테리아에 대한 제제의 감도에 의해 제어될 수 있으므로, 위장관의 표적 영역에 도달하기 전에는 실질적인 분해가 발생하지 않는다. 본 화합물 또는 염은 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로, 근육내로 또는 피하적으로 주입될 수 있다. 비경구적 투여를 위해서, 이들은 용액을 혈액과 등장성으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코오스와 같은 다른 물질들을 포함할 수 있는 무균 수용액 또는 현탁액의 형태로 가장 잘 사용된다. 이들은 무균 크림, 젤, 현탁액, 로션, 연고, 가루 분말, 분무, 약물-혼입된 드레싱 또는 피부 패치의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 또는 유성 에멀션으로 구성된 크림에 혼입될 수 있거나, 또한 이들은 백색 왁스 연질 파라핀 기재로 구성된 연고에 혼입될 수 있거나, 셀룰로오스 또는 폴리아크릴레이트 유도체 또는 다른 점도 개질제와의 히드로겔로서, 또는 건조 분말 또는 액체 분무 또는 부탄/프로판, HFA 또는 CFC 추진제와의 에어로졸로서, 또는 약물-혼입된 드레싱 또는 툴 (tull) 드레싱으로서, 백색 연질 파라핀 또는 폴리에틸렌 글리콜 침지 게이지 드레싱 또는 히드로겔, 히드로콜로이드, 알긴산염 또는 필름 드레싱과 혼입될 수 있다. 본 화합물 및 염은 또한 안약으로서 적절한 완충액, 점도 개질제 (예, 셀룰로오스 유도체), 방부제 (예, 벤즈알코늄 클로라이드 (BZK)) 및 톤 조절제 (예, 염화나트륨)과 함께 눈안으로 투여될 수 있다. 이러한 제제화 기술은 당업계에 잘 공지되어 있다.
모든 이러한 제제들은 또한 적절한 안정제 및 방부제를 포함할 수 있다.
사람 환자에게 경구 및 비경구로 투여하기 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 1일 투여량 수준은 약 0.001 내지 20, 바람직하게 0.01 내지 20, 더욱 바람직하게 0.1 내지 10, 및 가장 바람직하게 0.5 내지 5 mg/kg (단일 또는 분할된 투여량)일 것이다. 따라서 본 화합물의 정제 또는 캡슐은 적절하게 1회 또는 2회 이상의 투여를 위해 활성 화합물 0.1 내지 500, 바람직하게 50 내지 200 mg을 포함할 것이다.
만성 환부가 있는 사람 환자에게 국소 투여를 하기 위하여, 본 화합물의 1일 투여량의 수준은 현탁액 또는 다른 제제로 0.01 내지 50 mg/ml, 바람직하게 0.3 내지 30 mg/ml일 수 있다.
의사들은 어떠한 경우에도 각 환자에게 가장 적합한 사실상의 투여량을 결정할 것인데, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화한다. 상기 투여량은 평균인 경우의 예이고, 물론 각 경우에 따라 더 높거나 낮은 투여량 범위가 당연하고 이러한 것은 본 발명의 범위내에 있다.
＜시험 방법＞
MMP 1, 2, 3, 9, 12, 13 및 14에 의한 발혈광단 펩티드 분해를 억제하는 본 화합물의 능력이 하기에 기재되어 있다.
MMP 2, 3, 9, 및 14에 대한 분석은 문헌 [Knight et al. Fed. Euro. Biochem. Soc., 296(3), 263-266; 1992]에 기재된 원래의 프로토콜을 하기 기재된 바와 같이 약간 변형한 것을 기준으로 한다.
＜MMP-1의 억제＞
(i) 효소 제조
촉매성 도메인 MMP-1은 화이자 센트랄 리써치 (Pfizer Central Research)에서 제조하였다. 37 ℃에서 20 분 동안 1 mM의 최종 농도로 아미노페닐머큐릭 아세테이트 (APMA)를 첨가하여 MMP-1의 원액 (1 μM)을 활성화시켰다. MMP-1을 이어서 트리스-HCl 분석 완충액 (50 mM 트리스, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnSO4, 0.05 % Brij 35, pH 7.5)으로 10 nM의 농도로 희석하였다. 분석에서 사용한 효소의 최종 농도는 1 nM이었다.
(ii) 기질
분석에서 사용한 발형광단 기질은 문헌 [Bickett et al, Anal. Biochem, 212, 58-64, 1993]에 최초로 기재되어 있는 바와 같은 Dnp-Pro-β-시클로헥실-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2이었다. 분석에서 사용한 최종 기질 농도는 10 nM이었다.
(iii) 효소 억제의 결정
디메틸 술폭사이드에 시험 화합물을 용해하고, 분석 완충액으로 희석하여, 1 % 이하의 디메틸 술폭사이드가 존재하도록 하였다. 시험 화합물 및 효소를 96웰 (well) 평판의 각 웰에 첨가하고, 37 ℃에서 15 분간 궤도 진탕기에서 평형이 되도록 한 후, 기질을 첨가하였다. 이어서 평판들을 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한 후 여기 파장 355 nm 및 방출 파장 440 nm에서 형광계 (영국 아일레스버리 BMG 랩 테크놀로지 (Lab Technologies)의 플루오로스타 (Fluorostar))를 사용하여 형광 (기질 분해)을 결정하였다. 억제제의 효능은 시험 화합물 농도의 범위를 사용하여 얻은 기질 분해의 양으로부터 측정하고, 얻어진 투여-응답 곡선으로부터 IC50값 (효소 활성을 50 % 억제하는데 필요로 하는 억제제의 농도)을 계산하였다.
＜MMP-2, MMP-3 및 MMP-9의 억제＞
(i) 효소 제조
촉매성 도메인 MMP-2, MMP-3 및 MMP-9를 화이자 센트랄 리써치에서 제조하였다. 1 mM의 최종 농도로 아미노페닐머큐릭 아세테이트 (APMA)를 첨가하여 MMP-2, MMP-3 및 MMP-9의 원액 (1 μM)을 활성화시켰다. MMP-2 및 MMP-9에 최종 농도 1 mM의 APMA를 첨가하고, 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. MMP-3은 2 mM의 APMA를 첨가하여 활성화하고, 37 ℃에서 3 시간 동안 배양하였다. 효소를 이어서 트리스-HCl 분석 완충액 (100 mM 트리스, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.16 % Brij 35, pH 7.5)으로 10 nM의 농도로 희석하였다. 분석에서 사용한 효소의 최종 농도는 1 nM이었다.
(ii) 기질
본 스크린에서 사용한 발형광단 기질은 문헌 [Nagase et al, J. Biol. Chem., 269(33), 20952-20957, 1994]에 최초로 기재되어 있는 바와 같은 Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2(Bachem Ltd, Essex, UK 제품)이었다. 이러한 기질은 MMP 2, 3 및 9에 대한 균형 가수분해 속도 (각각, 54,000, 59,400 및 55,300 s-1M-1의 kcat/km)를 갖기 때문에 선택하였다. 분석에서 사용한 최종 기질 농도는 5 μM이었다.
(iii) 효소 억제의 결정
디메틸 술폭사이드에 시험 화합물을 용해하고, 시험 완충 용액 (상기와 같음)으로 희석하여, 1 % 이하의 디메틸 술폭사이드가 존재하도록 하였다. 시험 화합물 및 효소를 96웰 평판의 각 웰에 첨가하고, 37 ℃에서 15 분간 궤도 진탕기에서 평형이 되도록 한 후 기질에 첨가하였다. 이어서 평판들을 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한 후 여기 파장 328 nm 및 방출 파장 393 nm에서 형광계 (영국 아일레스버리 BMG 랩 테크놀로지의 플루오로스타)를 사용하여 형광 (기질 분해)을 결정하였다. 억제제의 효능은 시험 화합물 농도의 범위를 사용하여 얻은 기질 분해의 양으로부터 측정하고, 얻어진 투여-응답 곡선으로부터 IC50값 (효소 활성을 50 % 억제하는데 필요로 하는 억제제의 농도)을 계산하였다.
＜MMP-12의 억제 (사람 대식세포 엘라스타제)＞
(i) 효소 제조
촉매성 도메인 MMP-12 (200 ㎍/ml)를 사용하였다. MMP-12를 이어서 pH 7.4의 트리스-HCl 분석 완충액 (50 mM 트리스, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnSO4, 0.02 % Brij 35)으로 240 ng/ml로 희석하였다. 분석에서 사용한 효소의 최종 농도는 60 ng/ml이었다.
(ii) 기질
본 분석에서 사용한 발형광단 기질은 DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2이었다. 분석에서 사용한 최종 기질 농도는 10 μM이었다.
(iii) 효소 억제의 결정
시험 화합물을 디메틸 술폭사이드에 용해하고, 분석 완충액으로 희석하여, 1 % 이하의 디메틸 술폭사이드가 존재하도록 하였다. 시험 화합물 및 효소를 96웰 평판의 각 웰에 첨가하고, 실온에서 15 분간 궤도 진탕기에서 평형이 되도록 한 후 기질을 첨가하였다. 이어서 평판들을 실온에서 2 시간 동안 배양한 후 여기 파장 360 nm 및 방출 파장 460 nm에서 형광계를 사용하여 형광 (기질 분해)을 결정하였다. 억제제의 효능은 시험 화합물 농도의 범위를 사용하여 얻은 기질 분해의 양으로부터 측정하고, 얻어진 투여-응답 곡선으로부터 IC50값 (효소 활성을 50 % 억제하는데 필요로 하는 억제제의 농도)을 계산하였다.
＜MMP-13의 억제＞
(i) 효소 제조
사람 재조합형 MMP-13을 판 베라 코오퍼레이션 (Pan Vera Corporztion) (위스콘신 매디슨)에서 제조하고, 화이자 (코넥티커트주 그로톤)에서 특성화하였다. 37 ℃에서 2 시간 동안 2 mM APMA로 원액 1.9 mg/ml를 활성화시켰다. MMP-13을 이어서 pH 7.5의 분석 완충액 (50 mM 트리스, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnSO4및 0.02 % Brij 35)으로 5.3 nM로 희석하였다. 분석에서 사용한 효소의 최종 농도는 1.3 nM이었다.
(ii) 기질
본 스크린에서 사용한 발형광단 기질은 Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2이었다. 분석에서 사용한 최종 기질 농도는 10 μM이었다.
(iii) 효소 억제의 결정
디메틸 술폭사이드에 시험 화합물을 용해하고, 분석 완충액으로 희석하여, 1 % 이하의 디메틸 술폭사이드가 존재하도록 하였다. 시험 화합물 및 효소를 96웰 평판에 첨가하였다. 각 웰에 기질을 첨가하여 반응을 개시하였다. 96웰 평판상에서 여기 파장 360 nm 및 방출 파장 460 nm에서 형광계 (매사추세츠주 프라밍햄 소재의 퍼셉티브 바이오시스템즈, 인크. (PerSeptive Biosystems, Inc.)의 시토플루오르 (Cytofluor) II)을 사용하여 형광 강도를 결정하였다. 억제제의 효능은 시험 화합물 농도의 범위를 사용하여 얻은 기질 분해의 양으로부터 측정하고, 얻어진 투여-응답 곡선으로부터 IC50값 (효소 활성을 50 % 억제하는데 필요로 하는 억제제의 농도)을 계산하였다.
＜MMP-14의 억제＞
(i) 효소 제조
촉매 도메인 MMP-14를 독일 비엘레펠트 (Bielefeld) 대학 화학 학부 생화학부의 체슈 (Tschesche) 교수로부터 구입하였다. 25 ℃에서 20 분간 원액 10 μM을 활성화하고 트립신 (영국 도르셋 소재의 시그마 (Sigma)) 5 ㎍/ml를 첨가하였다. 이어서 대두 트립신 억제제 (영국 도르셋 소재의 시그마) 50 ㎍/ml을 첨가하여 트립신 활성을 중화한 후 이 효소 원액을 트리스-HCl 분석 완충액 (100 mM 트리스, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.16 % Brij 35, pH 7.5)으로 10 nM로 희석하였다. 분석에서 사용한 효소의 최종 농도는 1 nM이었다.
(ii) 기질
본 스크린에서 사용한 발형광단 기질은 문헌 [Will et al, J. Biol. Chem., 271(29), 17119-17123, 1996]에 최초로 기재되어 있는 바와 같은 Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem Ltd, Essex, UK 제품)이었다. 분석에서 사용한 최종 기질 농도는 10 μM이었다.
MMP 2, 3 및 9에 대해 기재된 바와 같이 시험 화합물에 의한 효소 억제도 결정하였다.
실시예의 특정 화합물에 대한 몇몇 활성도 데이타가 하기 표에 나타나 있다.
실시예 6, 8, 9, 14, 15 및 22의 화합물은 8 내지 65 nM 범위의 MMP-3 IC50값을 갖고, 195 내지 930의 MMP-3/MMP-2 선택도를 갖는다.
＜실시예 및 제조예＞
개방 유리 모세관 및 갈렌캠프 (Gallenkamp) 융점 장치를 사용하여 융점을 결정하고, 이를 보정하지 않았다. 배리안 유나이티 이노바 (Varian Unity Inova)-400, 배리안 유나이티 이노바-300 또는 부루커 (Bruker) AC300 분광계를 사용하여 핵 자기 공명 (NMR) 데이타를 얻고, 테트라메틸실란으로부터의 ppm으로 인용하였다. 질량 분석 (MS) 데이타를 핀니간 매트. (Finnigan Mat.) TSQ 7000 또는 피존즈 인스트루먼츠 트리오 (Fisons Instruments Trio) 1000에서 얻었다. 인용된 이온 계산히 및 실측치는 최저 질량의 동위원소 조성에 관한 것이다. 적외선 (IR) 스펙트럼을 니콜렛 매그나 (Nicolet Magna) 550 푸리어 (Fourier) 변형 적외선 스펙트럼계를 사용하여 측정하였다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 (담슈타트의 E. 머크 (Merck)의 키젤겔 (Kieselgel) 60, 230-400 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피에 관한 것이다. E. 머크의 키젤겔 60 F254판을 TLC에 사용하고, 화합물을 UV 광, 5 % 수성 과망간산칼륨 또는 드래젠도르프 (Dragendorff)의 시약 (수성 아질산나트륨과 함께 분무됨)을 사용하여 가시화하였다. 헥산은 b.p. 65 내지 70 ℃인 헥산의 혼합물 (hplx 급)을 의미한다. 에테르는 디에틸 에티르를 의미한다. 아세트산은 빙아세트산을 의미한다. 1-히드록시-7-아자-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (HOAt), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타니니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (HATU) 및 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP)를 페셉티브 바이오시스템즈 유. 케이. 리미티드 (PerSeptive Biosystems U. K. Ltd.)로부터 구입하였다. "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미한다. 플래시 크로마토그래피용 역상 실리카겔은 플루카 (Fluka) (플루카 100, C18, 40-63 μ)로부터 얻었다. 펜탄은 h.p.l.c. 급 n-펜탄 (b.p. 35-37 ℃)를 의미한다.
주의: 4-아미노비페닐의 특정 유도체들은 하기 제조예에 기재되어 있다. 4-아미노비페닐은 사람 발암물질로 알려져 있다. 따라서 유사물질은 주의하여 다루어야 한다. 참고를 위해 문헌 [Yuta, K., Jurs, P.C., J. Med. Chem. (1981), 24(3), 241-51; You, Z., Brezzell, M. D., Das, S. K., Hooberman, B. H., Shinsheimer, J. E. Mutat. Res. (1994), 320(1-2), 45-58; Hecht, S. S., et al, J. Med. Chem. (1979), 22(8), 981-7]을 참고할 수 있다.
＜실시예 1＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥산산
20 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (5 ml)중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트(제조예 3) (285 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 4 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하고, 감압하에서 농축하고 (2 회), 에테르로 분쇄하여 무색 고체 (210 mg, 82 %)를 얻었다.
m.p. 160-162 ℃ (에틸 아세테이트로부터)
Rf0.17 (헥산/에테르/아세트산=50:50:1)
HPLC 체류 시간 7.3 분 (페노메넥스 마젤렌 (Phenomenex Magellen) C18실란화 실리카 겔 (5 μ), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산=70:30:0.1 (1 ml/분)으로 용리하고, u.v. (220 nm)로 검출함)
C34H42N2O4의 원소 분석
실측값 : C, 75.22; H, 7.73; N, 5.16;
이론값 : C, 75.25; H, 7.80; N, 5.16%
＜실시예 2＞
(2R)-2-{3-[3-클로로-(4-페닐)페닐]프로필}-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)부탄디아미드
a) 0 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (1 ml) 중의 (3R)-6-[(3-클로로-4-페닐)페닐]-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥산산 (제조예 4) (66 mg, 0.117 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (78 μℓ, 0.456 mmol)의 교반 용액에 O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 (17 mg, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이드 (79 mg, 0.152 mmol)을 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 1 시간이 더 지난 후에, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)에 붓고, 5 % 수성 시트르산 (2 x 10 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 10 ml)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 에테르 (3 ml)에 현탁하고 여과하여 (2R)-2-{3-[3-클로로-(4-페닐)페닐]프로필}-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (58 mg, 82 %)를 백색 고체로 얻었다.
b) 에탄올/물 (4:1, 4 ml) 중의 (2R)-2-{3-[3-클로로-(4-페닐)페닐]프로필}-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (56 mg, 0.091 mmol)과 암모늄 포르메이트 (59 mg, 0.93 mmol)의 교반 혼합물을 질소하에서 가열 환류하여 무색 용액을 얻었다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 아세테이트 (3.4 mg, 0.00465 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 40 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 갈색 용액을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 10 ml)으로 세척하고 건조 (Na2SO4)하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=5:1로 용리)로 정제하여 (2R)-2-{3-[3-클로로-(4-페닐)페닐]프로필}-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)부탄디아미드 (46 mg, 88 %)를 무색 고체로 얻었다.
m.p. 107-109 ℃
Rf0.43 (C18실란화 실리카 겔, 메탄올:물=5:1)
C33H40ClN3O4·0.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 67.69; H, 6.90; N, 7.19;
이론값 : C, 67.51; H, 7.04; N, 7.16%
＜실시예 3＞
N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
a) 0 ℃ 질소하에서 무수 디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 (3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]-헥산산 (실시예 1) (974 mg, 1.79 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (1.56 ml, 8.97 mmol)의 교반 용액에 O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 (295 mg, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.40 mg, 2.69 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4.25 시간이 더 지난 후에, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)에 붓고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 200 ml)로 세척하였다. 수성 세척물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 에테르 (3 ml)에 현탁하고 여과한 후 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 N1-[(1S-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}-(N4-3-프로펜일옥시)부탄디아미드 (640 mg, 60 %)를 백색 고체로 얻었다.
Rf0.31 (에틸 아세테이트/헥산=1:1)
b) 에탄올/물 (4:1, 25 ml) 중의 N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}-(N4-3-프로펜일옥시)부탄디아미드 (794 mg, 1.32 mmol)와 암모늄 포르메이트 (419 mg, 6.64 mmol)의 교반 혼합물을 질소하에서 가열 환류하여 무색 용액을 얻었다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 아세테이드 (40 mg, 0.066 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 90 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 갈색 용액을 에틸 아세테이트 (250 mg)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 10 ml)으로 세척하고 건조시켜 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔, 메탄올/물=5:1로 용리)로 정제한 후 메탄올/디이소프로필 에테르로 분쇄하여 N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드 (440 mg, 59 %)를 무색 고체로 얻었다.
m.p. 114-116.5 ℃
Rf0.23 (C18실란화 실리카 겔, 메탄올:물=5:1)
C33H43N3O4·0.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 72.60; H, 8.02; N, 7.31;
이론값 : C, 72.63; H, 7.80; N, 7.47%
＜실시예 4＞
N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-[3-(3-플루오로-4-페녹시페닐)프로필]-(N4-히드록시)부탄디아미드
0 ℃ 질소하에서 무수 디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 (3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥산산 (제조예 5) (731 mg, 1.30 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (220 ㎕, 1.30 mmol)의 교반 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타니니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (740 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 25 분 후에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (271 mg, 3.90 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (880 ㎕, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)에 붓고, pH 7 포스페이트 완충 용액 (3 x 50 ml), 포화 수성 염화나트륨 (50 ml)로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 고체로서 표제 화합물 (275 mg, 24 %)을 얻었다. 정제 hplc (페노메넥스 C18 마젤렌 컬럼, 150 x 20 mm, 5 μ팩킹, 20 ml/분 아세토니트릴:수성 포스페이트 완충액 (8.3 mM, pH 7.2)=1:1, 체류 시간 13.5 분)에 의해 샘플 (130 mg)을 더 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 여과하고 50 ℃ 진공에서 건조시켜 백색 고체 50 mg을 얻었다.
m.p. 136-137 ℃
Rf0.39 (디클로로메탄:메탄올:포화 수성 암모니아=90:10:1)
C33H40FN3O5·0.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 68.14; H, 6.94; N, 7.21;
이론값 : C, 68.08; H, 7.01; N, 7.22%
＜실시예 5＞
N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-(2R)-2-[3-(3-메틸-4-페녹시페닐)프로필}부탄디아미드
20 ℃ 질소하에서 무수 디메틸포름아미드 (5 ml)중의 (3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-메틸-4-페녹시페닐)헥산산 (제조예 6) (640 mg, 1.15 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (198 ㎕, 1.15 mmol)의 교반 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타니니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (655 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 25분 후에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (239 mg, 3.44 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (792 ㎕, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)에 붓고, pH 7 포스페이트 완충 용액 (3 x 50 ml), 포화 수성 염화나트륨 (50 ml)로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 우선, 디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1로 용리함으로써 크로마토그래피하여 황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=95:5로 용리)에 의해 더 정제하여 오렌지색 오일을 얻었고, 이를 디클로로메탄/디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (25 mg, 4 %)를 얻었다.
Rf0.27 (디클로로메탄:메탄올=90:10)
＜실시예 6＞
N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(3S)-에톡시-(2R)-2-[3-(3-플루오로-4-페녹시페닐)프로필]-(N4-히드록시)부탄디아미드
0 ℃ 질소하에서 무수 디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중의 (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노카르보닐)프로필]아미노카르보닐)-2-에톡시-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥산산 (제조예 8) (94 mg, 0.155 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (54 ㎕, 0.31 mmol)의 교반 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타니니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (88 mg, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 45 분 후에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (32 mg, 0.465 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (81 ㎕, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)에 붓고, pH 7 포스페이트 완충 용액 (3 x 30 ml), 포화 수성 염화나트륨 (30 ml)로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=95:5:0.5로 용리)로 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물 (43 mg, 34 %)을 얻었다.
Rf0.32 (디클로로메탄:메탄올:포화 수성 암모니아=95:5:0.5)
C35H44FN3O6·0.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 66.79; H, 7.05; N, 6.66;
이론값 : C, 66.65; H, 7.17; N, 6.66%
＜실시예 7＞
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]-2-프로필헥산산
실시예 1의 방법에 따라, tert-부틸(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]-2-프로필헥사노에이트 (제조예 13)(360 mg, 0.56 mmol)을 무수 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 처리한 후, 메탄올로부터 재결정하여 무색 고체로서 표제 화합물 (163 mg, 50 %)를 얻었다. 모액에서 메탄올로부터 제2 생성물 (45 mg, 14 %)을 얻었다.
m.p. 212-215 ℃ (메탄올로부터)
Rf0.4 (디클로로메탄/메탄올/아세트산=90:10:1)
C37H48N2O4·0.33MeOH ·1.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 72.60; H, 8.14; N, 4.59;
이론값 : C, 72.62; H, 8.45; N, 4.54%
＜실시예 8＞
N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-4-페닐)페닐]프로필}-(3S)-프로필부탄디아미드
실시예 4의 방법에 따라, (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]-2-프로필헥산산 (실시예 7) (130 mg, 0.22 mmol)을 히드록실아민 히드로클로라이드 (45.9 mg, 0.66 mmol)와 20 ℃에서 15 시간 동안 반응시킨 후 동일한 마무리 처리를 하고, 조생성물을 에테르로 분쇄하여 무색 고체로서 표제 화합물 (64 mg, 49 %)를 얻었다.
Rf0.31 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 아세트산=90:10:1)
C37H49N3O4·0.75H2O의 원소분석
실측값 : C, 72.14; H, 8.18; N, 6.85;
이론값 : C, 72.46; H, 8.30; N, 6.85%
＜실시예 9＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-[3-(3-플루오로-4-페녹시페닐)프로필]부탄디아미드
실온 질소하에서 무수 메탄올 (1 ml) 중의 무수 히드록실아민 히드로클로라이드 (45 mg, 0.67 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (35 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 아르보셀 (Arbocel) 여과 조제 패드를 통해 신속히 여과하여, 무수 메탄올 (1 ml)로 세척하였다. 무수 메탄올 (1 ml)중의 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-플루오로-4-페녹시)페닐]펜탄아미드 (제조예 15) (103 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올/물=4:1로 용리하여 C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ)상에서에 이어 정상 실리카 겔 (디클로로메탄:메탄올로 기울기 용리)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 무색 고체 (25 mg, 26 %)로서 얻었다.
m.p. 90-95 ℃
Rf0.38 (디클로로메탄:메탄올=90:10)
C35H40FN3O5·0.4H2O의 원소분석
실측값 : C, 65.94; H, 6.89; N, 6.95;
이론값 : C, 65.96; H, 6.84; N, 6.99%
＜실시예 10＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
실시예 9의 방법에 따라, (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (제조예 16) (440 mg, 0.73 mmol)을 히드록실아민과 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올/물=4:1에 이어 5:1로 용리)에 의해 정제하여, 무색 고체 (339 mg, 81 %)를 얻었다.
m.p. 95-97 ℃
Rf0.16 (디클로로메탄:메탄올=95:5)
C34H43N3O5·0.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 70.50; H, 7.58; N, 7.23;
이론값 : C, 70.62; H, 7.58; N, 7.27%
＜실시예 11＞
(2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[3-플루오로-(4-페닐)페닐]프로필}-(N4-히드록시)부탄디아미드
a) 실시예 2의 방법에 따라, (3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-플루오로-4-페닐)페닐]헥산산 (제조예 17) (426 mg, 0.78 mmol)을 O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 (128 mg, 1.17 mmol)와 반응시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:이소프로판올로 기울기 용리)에 의해 정제한 후, 에테르 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여 백색 고체로서 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[3-플루오로-(4-페닐)페닐]프로필}-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (260 mg, 55 %)를 얻었다.
m.p. 182-186 ℃
Rf0.32 (헥산:이소프로판올=10:1)
C36H44FN3O4·0.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 70.91; H, 7.33; N, 6.84;
이론값 : C, 70.80; H, 7.43; N, 6.88%
b) 실시예 2의 방법에 따라, 에탄올/물 (4:1, 5 ml) 중의 팔라듐 촉매하에서 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[3-플루오로-(4-페닐)페닐]프로필}-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (210 mg, 0.35 mmol)을 암모늄 포르메이트 (110 mg, 1.75 mmol)와 2 시간 동안 환류하에서 반응시켰다. 마무리 처리 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아로 기울기 용리)에 의해 정제한 후, 에테르로 분쇄하여 무색 고체로서 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[3-플루오로-(4-페닐)페닐]프로필}-(N4-히드록시)부탄디아미드 (120 mg, 61 %)를 얻었다.
Rf0.25 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C33H40FN3O4·0.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 70.02; H, 7.25; N, 7.52;
이론값 : C, 70.00; H, 7.21; N, 7.42%
＜실시예 12＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-(2S)-에톡시-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥산산
테트라히드로푸란:물=3:2 (10 ml) 중의 메틸(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]-헥사노에이트 (제조예 18) (384 mg, 0.64 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 수화물 (30 mg, 0.71 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 에테르로 분쇄하여 무색 고체로 표제 화합물 (196 mg, 52 %)을 얻었다.
C36H46N2O5·0.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 73.11; H, 7.89; N, 4.79;
이론값 : C, 73.12; H, 7.92; N, 4.74%
＜실시예 13＞
N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(3S)-에톡시-(N4-히드록시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-프로필)페닐]프로필}부탄디아미드
0℃ 질소하에서 무수 디메틸포름아미드 (3 ml)중의 (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]-헥산산 (실시예 12) (169 mg, 0.29 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.29 mmol)의 교반 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타니니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (164 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 60 분 후에 히드록실아민 히드로클로라이드 (60 mg, 0.86 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (81 ㎕, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하여 물로 세척하였다. 수성층을 에테르 (2 회) 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=97.5:2.5:0.5에 이어 96:4:0.5로 용리)로 반복 정제하여 백색 발포체로 표제 화합물 (20 mg, 11 %)을 얻었다.
Rf0.25 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C36H47NaN3의 HRMS (양이온 전기분무)
실측값 : m/z=624.3403
이론값 : m/z=624.3413
＜실시예 14＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥산산
실시예 1의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (제조예 19) (535 mg, 0.85 mmol)를 무수 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하여 감압하에서 농축하고 (2 회), 에틸아세테이트로부터 재결정하여 무색 고체 (387 mg, 80 %)를 얻었다.
m.p. 184-186 ℃ (에틸 아세테이트로부터)
Rf0.47 (헥산:에테르:아세트산=50:50:1)
C35H44N2O5의 원소분석
실측값 : C, 73.32; H, 7.73; N, 4.80;
이론값 : C, 73.40; H, 7.74; N, 4.89%
＜실시예 15＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)헥산산
실시예 1의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)헥사노에이트 (제조예 21) (660 mg, 1.0 mmol)를 무수 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 3 시간 동안 처리하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하여 감압하에서 농축하고 (2 회), 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색 고체 (326 mg, 54 %)를 얻었다. 모액을 재결정하여 추가로 107 mg (18 %)을 얻었다.
m.p. 155.5-157.5 ℃ (에틸 아세테이트로부터)
Rf0.34 (헥산:에테르:아세트산=50:50:1)
C36H46N2O6의 원소분석
실측값 : C, 71.77; H, 7.69; N, 4.61;
이론값 : C, 71.73; H, 7.69; N, 4.65%
＜실시예 16＞
(2R)-N-1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[(3-메틸-4-페닐)페닐]프로필}-(N-4-히드록시)부탄디아미드
a) 실시예 2의 방법에 따라, (3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥산산 (실시예 14) (347 mg, 0.61 mmol)을 O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 (81 mg, 0.73 mmol)와 반응시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1로 용리)에 의해 정제한 후, 에테르 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여 백색 고체로서 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[(3-메틸-4-페닐)페닐]프로필}-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (306 mg, 80 %)를 얻었다.
m.p. 117-120 ℃
Rf0.28 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)
b) (2S)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[(3-메틸4-페닐)페닐]프로필}-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (300 mg, 0.48 mmol)과 암모늄 포르메이트 (300 mg, 4.76 mmol)의 교반 혼합물을 고온의 에탄올/물 (4:1, 6 ml) 중에 용해하여 무색 용액을 얻었다. 에탄올/물 (4:1, 2 ml) 중의 팔라듐 아세테이트 (4 mg, 0.018 mmol)과 트리페닐포스핀 (9.6 mg, 0.037 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 60 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 갈색 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 50 ml)로 세척하고 건조하여 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=4:1로 용리)로 정제한 후 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-1-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[(3-메틸-4-페닐)페닐]프로필}-(N4-히드록시)부탄디아미드 (226 mg, 80 %)를 백색 고체로 얻었다.
m.p. 92-96 ℃
Rf0.57 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C35H45N3O5·0.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 70.95; H, 7.85; N, 7.00;
이론값 : C, 70.98; H, 7.74; N, 7.09%
＜실시예 17 및 18＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[4-(4-시아노페닐)-3-메틸페닐]프로필}부탄디아미드 및 (N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[4-(4-히드록시아미디노)페닐-3-메틸페닐]프로필}부탄디아미드
실시예 9의 방법에 따라, (2R)-5-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드 (제조예 22) (384 mg, 0.62 mmol)를 히드록실아민과 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=70:30에 이어 80:20으로 용리)로 정제하여 2개의 분획물을 얻었다. 처음 용리된 생성물은 Rf0.38 (디클로로메탄:메탄올=90:10)의 (N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[4-(4-시아노페닐)-3-메틸페닐]프로필}부탄디아미드로 확인되었고, 이를 디이소프로필에테르로 분쇄하여 백색 고체 (115 mg, 31 %)를 얻었다.
m.p. 103-109 ℃
C35H42N4O5·0.1EtOAc ·0.4H2O의 원소분석
실측값 : C, 69.26; H, 7.15; N, 9.10;
이론값 : C, 69.16; H, 7.15; N, 9.11%
두번째로 용리된 생성물은 Rf0.20 (디클로로메탄:메탄올=90:10)의 (N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[4-(4-히드록스아미디노)페닐-3-메틸페닐]프로필}부탄디아미드로 확인된 백색 고체 (84 mg, 21 %)이었다.
m.p. 131-135 ℃
C35H45N5O6·0.1CH3OH ·0.9H2O의 원소분석
실측값 : C, 64.86; H, 7.21; N, 10.28;
이론값 : C, 64.74; H, 7.31; N, 10.75%
＜실시예 19＞
(N4,3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[4-(3-시아노페닐)-3-메틸페닐]프로필}부탄디아미드
실온 질소하에서 무수 메탄올 (1 ml)중의 무수 히드록실아민 히드로클로라이드 (56 mg, 0.80 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (43 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고 아르보셀 여과 조제 패드를 통해 신속히 여과하여, 무수 메탄올 (1 ml)로 세척하였다. 무수 메탄올 (1 ml)중의 (2R)-5-{[4-(3-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드 (제조예 24) (123 mg, 0.20 mmol)을 혼합물에 4 ℃에서 첨가하여5 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하여 9 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=3:1로 용리)에 의해 정제하였다. 잔류물을 에탄올에 이어 에틸 아세테이트와 함께 비등시키고 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 비결정질 백색 고체로서 표제 화합물 (58 mg, 48 %)을 얻었다. 뚜렷한 융점이 없었다.
Rf0.11 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C35H42N4O5·0.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 69.12; H, 7.20; N, 9.04;
이론값 : C, 69.17; H, 7.13; N, 9.22%
＜실시예 20＞
(2R)-2-{3-[4-(3-카르바모일페닐)-3-메틸페닐]프로필}-(N4,3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]부탄디아미드
실시예 19의 방법에 따라, (2R)-5-{[4-(3-카르바모일페닐)-3-메틸]페닐-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드 (제조예 26) (126 mg, 0.20 mmol)을 히드록실아민과 실온에서 13 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=3:2로 용리)에 의해 정제하였다. 잔류물을 에탄올에 이어 에틸 아세테이트와 함께 비등시키고 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (74 mg, 60 %)을 얻었다.
m.p. 85-100 ℃
Rf0.04 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C35H44N4O6·1.33H2O의 원소분석
실측값 : C, 65.35; H, 7.29; N, 8.57;
이론값 : C, 65.61; H, 7.34; N, 8.74%
＜실시예 21＞
(3R)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-[(1S)-2-메틸]-1-프로필}아미노)카르보닐]-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥산산
실시예 1의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-[(1S)-2-메틸]-1-프로필}아미노)카르보닐]-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (제조예 28) (700 mg, 1.14 mmol)를 무수 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 4 시간 동안 처리하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 비등시키고 (2 회), 디에틸 에테르로부터 재결정하여 무색 고체로서 표제 화합물 (506 mg, 79 %)을 얻었다.
m.p. 141-144 ℃
Rf0.28 (펜탄:에틸 아세테이트:아세트산=50:50:1)
C34H42N2O5의 원소분석
실측값 : C, 72.86; H, 7.52; N, 5.04;
이론값 : C, 73.09; H, 7.58; N, 5.01%
＜실시예 22＞
(3R)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-펜틸에틸]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥산산
실시예 1의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-펜틸에틸]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (제조예 30) (920 mg, 1.39 mmol)를 무수 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 4 시간 동안 처리하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 비등시키고 (2 회), 디에틸 에테르로부터 재결정하여 무색 고체로서 표제 화합물 (665 mg, 79 %)을 얻었다.
m.p. 152-157 ℃
Rf0.27 (펜탄:에틸 아세테이트:아세트산=50:50:1)
C38H42N2O5의 원소분석
실측값 : C, 75.02; H, 6.96; N, 4.63;
이론값 : C, 75.22; H, 6.98; N, 4.62%
＜실시예 23＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-{[(1R)-1-(4-피리딜)에틸아미노]카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥산산 히드로클로라이드
0 ℃ 질소하에서 디옥산 (15 ml) 중의 tert-부틸-(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-{[(1R)-1-(4-피리딜)에틸아미노]카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥사노에이트 (제조예 31) (285 mg, 0.47 mmol)의 용액에 염화수소 가스를 포화될 때까지 버블링하였다. 이 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (390 mg, 88 %)을 얻었다.
m.p. 132 ℃ (분해)
Rf0.16 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=75:25:1)
C33H41N3O4·HCl ·1.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 65.43; H, 7.28; N, 6.72;
이론값 : C, 65.28; H, 7.47; N, 6.92%
＜실시예 24＞
N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-([(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
a) 실시예 2의 방법에 따라, (3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-{[(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4페닐)페닐]-헥산산 (제조예 32) (330 mg, 0.57 mmol)을 O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 (76 mg, 0.68 mmol)와 반응시켰다. 조생성물을 고온 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써 정제하여 백색 고체로서 N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-([(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐)프로필]-(N4-3-프로페닐옥시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드 (219 mg, 64 %)를 얻었다.
m.p. 187-189 ℃
Rf0.21 (에틸 아세테이트)
b) 실시예 2의 방법에 따라, 에탄올/물 (4:1, 8 ml) 중의 팔라듐 촉매하에서 N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-([(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐)프로필]-(N4-3-프로페닐옥시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드 (219 mg, 0.37 mmol)을 암모늄 포르메이트 (230 mg, 3.66 mmol)와 1.25 시간 동안 환류하에 반응시켰다. 마무리 처리 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=4:1로 용리)에 의해 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-([(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드 (122 mg, 60 %)를 얻었다.
m.p. 112-114 ℃
Rf0.33 (C18실란화 실리카, 메탄올:물=5:1)
C33H42N4O4·0.33H2O ·0.33DIPE의 원소분석
실측값 : C, 70.13; H, 7.83; N, 9.48;
이론값 : C, 70.20; H, 7.80; N, 9.63%
＜실시예 25＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(4-피리딜)에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 811]의 방법에 의해 라세미 아민의 (-)-타르타르산 염 ([α]D 20= -16.7。 (c=0.20, H2O))을 재결정함으로써 (R)-(+)-1-(4-피리딜)에틸아민을 제조하였다. 염화나트륨으로 포화된 과량의 수성 수산화나트륨에 타르타르산염을 용해하고 디클로로메탄으로 수회 추출함으로써 유리 염기를 유리하였다. 유리 염기를 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
a) 0℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (4 ml)중의 (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (제조예 33) (198 mg, 0.40 mmol), (R)-(+)-1-(4-피리딜)에틸아민 (49 mg, 0.40 mmol) 및 콜리딘 (53 ㎕, 0.40 mmol)의 교반 용액에 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (208 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 이 용액을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 물 (100 ml)에 붓고, 고체 염화나트륨???? 첨가하여 상 분리하였다. 층들을 분리하고 유기층을 5 % 수성 탄산수소나트륨 (2 x 75 ml)로 세척하고 고체 염화나트륨을 더 첨가하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:5로 기울기 용리)로 정제하고 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(4-피리딜)에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (104 mg, 43 %)를 얻었다.
m.p. 167-170 ℃
Rf0.10 (헥산:에틸 아세테이트=1:3)
C36H45N3O5·1.2H2O ·0.13EtOAc의 원소분석
실측값 : C, 69.04; H, 7.31; N, 6.68;
이론값 : C, 69.32; H, 7.71; N, 6.64%
b) 실시예 19의 방법에 따라, (상기 a로부터의) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(4-피리딜)에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (86 mg, 0.14 mmol)를 히드록실아민과 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=3:1로 용리)로 정제하였다. 잔류물을 에탄올에 이어 에틸 아세테이트와 함께 비등시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (45 mg, 56 %)을 얻었다.
m.p. 100-110 ℃
Rf0.10 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C33H42N4O5·0.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 67.88; H, 7.44; N, 9.42;
이론값 : C, 67.90; H, 7.43; N, 9.06%
＜실시예 26＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(3-피리딜)에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 811]의 방법에 의해 라세미 아민의 (-)-타르타르산 염 ([α]D 20= -20.1。 (c=1.67, H2O))을 재결정함으로써 (R)-(+)-1-(3-피리딜)에틸아민을 제조하였다. 염화나트륨으로 포화된 과량의 1 M 수성 수산화나트륨에 타르타르산염을 용해하고 디클로로메탄으로 수회 추출함으로써 유리 염기를 유리하였다. 유리 염기를 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
a) 실시예 25 (a)의 방법에 따라, (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (제조예 33) (86 mg, 0.14 mmol)을 (R)-(+)-1-(3-피리딜)에틸아민 유리 염기 (49 mg, 0.40 mmol)와 실온에서 3 시간 동안 반응시킨 후, 동일한 마무리 처리를 하고, 디이소프로필 에테르로 조생성물을 분쇄하여 백색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(3-피리딜)에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (165 mg, 69 %)를 얻었다.
m.p. 172-176 ℃
Rf0.10 (헥산:에틸 아세테이트=1:3)
b) 실시예 19의 방법에 따라, (상기 a로부터의) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(3-피리딜)에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (142 mg, 0.24 mmol)를 히드록실아민과 실온에서 17 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=60:40 내지 80:20으로 용리)에 의해 정제하여 담황색 고체를 얻었다. 이 고체를 역상 크로마토그래피 (메탄올:물=75:25로 용리)로 반복 정제하였다. 생성물을 에탄올에 이어 에틸 아세테이트와 함께 비등시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 36 %)을 얻었다.
m.p. 85-95 ℃
Rf0.11 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C33H42N4O5·0.67H2O의 원소분석
실측값 : C, 67.52; H, 7.44; N, 9.52;
이론값 : C, 67.57; H, 7.44; N, 9.55%
＜실시예 27＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
a) 실시예 25 (a)의 방법에 따라, (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (제조예 33) (150 mg, 0.30 mmol)을 (S)-(+)-2-페닐글리시놀 (41 mg, 0.30 mmol)과 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)에 붓고, 0.5 M 수성 제일인산나트륨 (2 x 50 ml) (고체 염화나트륨을 첨가하여 상 분리함)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (80 mg, 43 %)를 얻었다.
m.p. 206-209 ℃
Rf0.33 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=50:50:1)
C37H46N2O5·0.33H2O의 원소분석
실측값 : C, 71.46; H, 7.53; N, 4.59;
이론값 : C, 71.59; H, 7.58; N, 4.51%
b) 실시예 19의 방법에 따라, (상기 a로부터의) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (66 mg, 0.11 mmol)를 히드록실아민과 실온에서 17 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=60:40 내지 80:20으로 기울기 용리)에 의해 정제하였다. 잔류물을 에탄올에 이어 에틸 아세테이트와 함께 비등시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (35 mg, 54 %)을 얻었다.
m.p. 80-90 ℃
Rf0.06 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C34H43N3O6·0.67H2O ·0.25DIPE의 원소분석
실측값 : C, 67.91; H, 7.71; N, 6.58;
이론값 : C, 67.99; H, 7.69; N, 6.70%
＜실시예 28＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-2,3-히드로-1H-인덴-1-일]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
a) 실시예 25 (a)의 방법에 따라, (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (제조예 33) (150 mg, 0.30 mmol)을 (R)-(-)-1-아미노인단 (40 mg, 0.30 mmol)과 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)에 붓고, 0.5 M 수성 제일인산나트륨 (2 x 50 ml) 및 5 % 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) (고체 염화나트륨을 첨가하여 상 분리함)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:1 내지 2:1로 기울기 용리)로 정제하고 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (135 mg, 74 %)를 얻었다.
Rf0.76 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=50:50:1)
C38H46N2O5·0.33EtOAc의 원소분석
실측값 : C, 74.06; H, 7.61; N, 4.47;
이론값 : C, 73.81; H, 7.66; N, 4.38%
b) 실시예 19의 방법에 따라, (상기 a로부터의) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (105 mg, 0.17 mmol)를 히드록실아민과 실온에서 17 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=60:40 내지 85:15로 기울기 용리)에 의해 정제하였다. 잔류물을 에탄올에 이어 에틸 아세테이트와 함께 비등시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (60 mg, 60 %)을 얻었다.
m.p. 100-120 ℃
Rf0.10 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C35H43N3O5·0.33H2O의 원소분석
실측값 : C, 70.94; H, 7.50; N, 6.81;
이론값 : C, 71.05; H, 7.44; N, 7.10%
＜실시예 29＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[3-메틸-(4-페닐)페닐]프로필}부탄디아미드
a) 실시예 25 (a)의 방법에 따라, (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (제조예 33) (198 mg, 0.40 mmol)을 (1S)-2-메톡시-1-페닐에틸아민 (61 mg, 0.40 mmol)과 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)에 붓고, 0.5 M 수성 제일인산나트륨 (2 x 50 ml) 및 5 % 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) (고체 염화나트륨을 첨가하여 상 분리함)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1 내지 1:1로 기울기 용리)로 정제하고 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (172 mg, 68 %)를 얻었다.
Rf0.53 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=50:50:1)
C38H48N2O6의 원소분석
실측값 : C, 72.41; H, 7.76; N, 4.50;
이론값 : C, 72.49; H, 7.72; N, 4.48%
b) 실시예 9의 방법에 따라, (상기 a로부터의) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (142 mg, 0.22 mmol)를 히드록실아민과 실온에서 17 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=3:1로 용리)에 의해 정제하였다. 잔류물을 에탄올에 이어 에틸 아세테이트와 함께 비등시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (109 mg, 82 %)을 얻었다.
m.p. 100-110 ℃
Rf0.07 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
C35H45N3O6·0.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 68.71; H, 7.64; N, 6.65;
이론값 : C, 68.60; H, 7.57; N, 6.86%
＜실시예 30＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필}부탄디아미드
a) 실시예 25 (a)의 방법에 따라, (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드 (제조예 34) (150 mg, 0.28 mmol)을 (R)-1-페닐에틸아민 (35 ㎕, 0.28 mmol)과 실온에서 2.5 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)에 붓고, 0.5 M 수성 제일인산나트륨 (2 x 50 ml) 및 5 % 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) (고체 염화나트륨을 첨가하여 상 분리함)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=35:65로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드 (133 mg, 76 %)를 얻었다.
Rf0.49 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=50:50:1)
b) 실시예 19의 방법에 따라, (상기 a로부터의) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드 (133 mg, 0.21 mmol)를 히드록실아민 (59 mg, 0.85 mmol)과 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=3:2 내지 4:1로 기울기 용리)에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (57 mg, 45 %)을 얻었다.
m.p. 98-100 ℃
Rf0.20 (디클로로메탄:메탄올=95:5)
C35H45N3O6·0.2H2O의 원소분석
실측값 : C, 69.17; H, 7.55; N, 6.87;
이론값 : C, 69.22; H, 7.53; N, 6.92%
＜실시예 31＞
(N4, 3S)-디히드록시-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(2R)-2-{3-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필}부탄디아미드
a) 실시예 25 (a)의 방법에 따라, (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드 (제조예 34) (220 mg, 0.42 mmol)를 (1S)-2-메톡시-1-페닐에틸아민 (63 mg, 0.42 mmol)과 실온에서 2.5 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 ml)에 붓고, 0.5 M 수성 제일인산나트륨 (2 x 50 ml) 및 5 % 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) (고체 염화나트륨을 첨가하여 상 분리함)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=30:70 내지 60:40으로 기울기 용리)로 정제하여 백색 고체를 얻고 이를 플래시 크로마토그래피 (소르브밀 C60, (20-40 μ) 실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트=35:65로 용리)로 1 회 더 정제하여 백색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드 (191 mg, 69 %)를 얻었다.
Rf0.37 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)
b) 실시예 19의 방법에 따라, (상기 a로부터의) (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드 (191 mg, 0.29 mmol)를 히드록실아민과 실온에서 17 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=60:40 내지 70:30으로 기울기 용리)에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (81 mg, 44 %)을 얻었다.
m.p. 82-89 ℃
Rf0.40 (디클로로메탄:메탄올=90:10)
C36H47N3O7·0.4H2O의 원소분석
실측값 : C, 67.47; H, 7.52; N, 6.55;
이론값 : C, 67.46; H, 7.52; N, 6.56%
＜실시예 32＞
(2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-2-{3-[3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일]프로필}부탄디아미드
a) 실시예 2의 방법에 따라, (3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-{[(1S)-2-메톡시-페닐에틸]아미노]카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일]헥산산 (실시예 15) (603 mg, 1.0 mmol)을 O-알릴히드록실아민 히드로클로라이드 (134 mg, 1.2 mmol)와 반응시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1 내지 1:2로 기울기 용리)로 정제한 후, 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=95:5:0.5로 용리)로 반복 정제하여 무색 발포체로서 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일]프로필}-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (397 mg, 60 %)를 얻었다.
m.p. 76-79 ℃
Rf0.35 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)
C39H51N3O6의 원소분석
실측값 : C, 70.89; H, 7.85; N, 6.27;
이론값 : C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39%
b) 실시예 2의 방법에 따라, 에탄올/물 (4:1, 10 ml) 중의 팔라듐 촉매하에서 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-2-{3-[3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일]프로필}-(N4-3-프로페닐옥시)부탄디아미드 (380 mg, 0.58 mmol)을 암모늄 포르메이트 (366 mg, 5.80 mmol)와 1 시간 동안 환류하에 반응시켰다. 마무리 처리 후에, 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피 (C18실란화 실리카 겔 (40-63 μ), 메탄올:물=4:1로 용리)에 의해 무색 고체로서 정제하여 (2R)-N1-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-(N4-히드록시)-2-{3-[3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일]프로필}부탄디아미드 (260 mg, 73 %)를 얻었다.
m.p. 166-168 ℃
Rf0.29 (역상 tlc, 메탄올:물=4:1)
C36H47N3O6·0.5H2O의 원소분석
실측값 : C, 69.06; H, 7.80; N, 6.65;
이론값 : C, 68.99; H, 7.72; N, 6.70%
＜제조예 1＞
(2S)-아미노-3,3-디메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]부탄아미드, 히드로클로라이드.
a) 4 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (350 ml) 중의 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-카르복시)프로필]카르바메이트 (34.7 g, 150 mmol) (문헌 [Fluka Chemicals; J. Pospisek, K. Blaha, Coll. Czech. Chem. Commun., 1977, 42, 1069-76])와 1-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (22.3 g, 165 mmol)의 교반 혼합물에 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (35.47 g, 185 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, (R)-(1-페닐)에틸아민 (19.14 g, 158 mmol)에 이어 N-메틸모르폴린 (16.7 g, 165 mmol)을 첨가하였다. 30 분이 더 지난 후에, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 17 시간 후에, 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (400 ml)와 물 (400 ml) 사이에 분배하였다. 유기 용액을 5 % 수성 시트르산 (2 x 400 ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (500 ml)으로 순차적으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과 건조시켜 무색 고체로서 (2S)-tert-(부톡시카르보닐)아미노-3,3-디메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]부탄아미드 (47.5 g, 94 %)을 얻었다.
m.p. 166-169 2 ℃
Rf0.7 (헥산:에테르:아세트산=30:70:1)
C19H30N2O3의 원소분석
실측값 : C, 68.30; H, 9.08; N, 8.39;
이론값 : C, 68.23; H, 9.04; N, 8.38%
b) 무수 디클로로메탄 (600 ml)과 디옥산 (150 ml)의 혼합물에 (2S)-tert-(부톡시카르보닐)아미노-3,3-디메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]부탄아미드 (46.4 g, 139 mmol)을 용해하고 4 ℃로 냉각하였다. 염화수소를 포화 용액이 형성될 때까지 용액을 통해 버블링하였다. 4 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물 (38.0 g, 100 %)를 얻었다.
Rf0.46 (헥산:이소프로판올:농축 수성 암모니아=80:20:1)
C14H22N2O.HCl ·H2O의 원소분석
실측값 : C, 61.98; H, 8.71; N, 10.09;
이론값 : C, 62.09; H, 8.56; N, 10.34%
＜제조예 2＞
tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트
4 ℃ 질소하에서 무수 디메틸포름아미드 (60 ml) 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]펜트-4-에논산 (문헌 [A.L. Castelhano, S.L. Bender, J. G. Deal, S. Horner, T. J. Liak, Z. Yuan, 국제 특허 제WO96/16027 (1996)]) (3.80 g, 17.8 mmol)과 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (2.49 g, 18.3 mmol)의 교반 혼합물에 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (4.21 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에, (2S)-아미노-3,3-디메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]부탄아미드 히드로클로라이드 (제조예 1) (5.10 g, 18.8 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (2.42 g, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 30 분이 더 지난 후에, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 17 시간 후에, 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (400 ml)와 물 (400 ml) 사이에 분배하였다. 수성상을 탄산수소나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에테르 (500 ml)에 용해하고 물로 세척하여 (3 x 200 ml) 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔류물을 펜탄으로 분쇄하고, 여과 건조시켜 무색 고체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (6.70 g, 88 %)을 얻었다.
m.p. 123-126 ℃
Rf0.16 (헥산:이소프로판올=98:2)
C25H38N2O4의 원소분석
실측값 : C, 69.30; H, 8.96; N, 6.54;
이론값 : C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51%
＜제조예 3＞
tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]-헥사노에이트
a) 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중의 팔라듐 아세테이트 (52 mg, 0.23 mmol)와 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (141 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 크림색 현탁액이 형성될 때까지 1 분 동안 실온에서 초음파처리를 하였다. 질소하에서 무수 아세토니트릴 (15 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (제조예 2) (861 mg, 2.0 mmol), 3-메틸-4-페닐브로모벤젠 (문헌 [M. Gomberg, J.C. Pernert, J. Amer. Chem. Soc., 1926, 48, 1372-84, 1372-84] 및 제조예 19 b 참조)(1.32 mg, 5.34 mmol) 및 트리에틸아민 (1.28 ml, 9.29 mmol)의 교반 용액에 이 현탁액을 파스퇴르 피펫으로 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 24 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 붓고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 100 ml)로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트로 기울기 용리)로 정제하여 무색 발포체로서 주로 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (1.91 gm, 69 %)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여주고 있다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
Rf0.52 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1)
b) 에탄올 (80 ml) 중의 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (1.91 gm, 3.2 mmol)을 3 바아 및 20 ℃에서 목탄 (120 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 16 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (2.07 gm, 108 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다 (실시예 1 참조).
Rf0.52 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1)
C38H50N2O4의 원소분석
실측값 : C, 75.86; H, 8.44; N, 4.60;
이론값 : C, 76.22; H, 8.42; N, 4.68%
＜실시예 33/제조예 4＞
(3R)-6-[(3-클로로-4-페닐)페닐]-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥산산
a) 무수 아세토니트릴 (1 ml) 중의 팔라듐 아세테이트 (24 mg, 0.1 mmol)와 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (61 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 크림색 현탁액이 형성될 때까지 1 분 동안 실온에서 초음파처리를 하였다. 질소하에서 무수 아세토니트릴 (3 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (제조예 2) (861 mg, 2.0 mmol), (3-클로로-4-페닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 9) (740 mg, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민 (420 ㎕, 3.0 mmol)의 교반 용액에 이 현탁액을 파스퇴르 피펫으로 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 22 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 또한 (3-클로로-4-페닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg, 0.59 mmol, 트리에틸아민 (420 ㎕, 3.0 mmol), 팔라듐 아세테이트 (35 mg, 0.145 mmol) 및 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (89 mg, 0.29 mmol)과 같은 시약 및 촉매 일정량을 첨가하고 8 시간 동안 더 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 50 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔:에틸 아세테이트=9:1로 용리)로 정제하여 무색 발포체로서 주로 tert-부틸(3R,5E)-6-[3-클로로-(4-페닐)페닐]-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (936 mg, 76 %)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
Rf0.14 (톨루엔:에틸 아세테이트=10:1)
b) 질소하에서 톨루엔 (15 ml) 중의 tert-부틸(3R,5E)-6-[3-클로로-(4-페닐)페닐]-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (936 mg, 1.52 mmol)와 p-톨루엔술포닐 히드라지드 (1.41 gm, 7.60 mmol)의 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에테르 (150 ml)로 희석하고, 물 (50 ml), 0.5 M 염산 (50 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (50 ml)로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트로 기울기 용리)에 의해 정제하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-6-[3-클로로-(4-페닐)페닐]-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥사노에이트 (701 mg, 74 %)얻었다.
Rf0.36 (헥산:에틸 아세테이트=5:1)
c) 무수 디옥산 (30 ml)에 tert-부틸(3R)-6-[3-클로로-(4-페닐)페닐]-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥사노에이트 (655 mg, 1.07 mmol)을 용해하고, 질소하의 빙수조에서 냉각하였다. 염화수소 가스를 15 분 동안 용액이 포화될 때까지 교반 용액을 통해 버블링하였다. 이 용액을 3 시간 동안 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하고, 감압하에서 3 회 농축하여 헥산 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정화된 무색 고무를 얻었다. 백색 고체를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 (325 mg, 54 %)를 얻었다.
m.p. 154-155.5 ℃ (에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터)
Rf0.38 (에테르:헥산:아세트산=70:30:1)
C33H39ClN2O4의 원소분석
실측값 : C, 70.29; H, 6.98; N, 4.91;
이론값 : C, 70.38; H, 6.98; N, 4.97%
＜실시예 34/제조예 5＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥산산
a) 질소하에서 무수 아세토니트릴 (3 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (제조예 2) (700 mg, 1.63 mmol), 3-플루오로-4-페녹시-브로모벤젠 (제조예 10) (479 mg, 1.79 mmol) 및 트리에틸아민 (340 ㎕, 2.43 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 아세테이트 (20 mg, 0.08 mmol)와 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 14 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 추가로 팔라듐 아세테이트 (20 mg, 0.08 mmol) 및 트리(2-메틸페닐)포스핀 (50 mg, 0.16 mmol)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 9 시간 동안 더 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 50 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 주로 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-플루오로-4-페녹시페닐)헥스-5-에노에이트 (949 mg)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 알켄 출발 물질 (10 %)과 함께 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
Rf0.24 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)
b) 메탄올 (10 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-플루오로-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (949 mg, 1.53 mmol), 암모늄 포르메이트 (474 mg, 7.51 mmol) 및 목탄 (100 mg) 상의 10 % 팔라듐의 용액을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-플루오로-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (876 mg, 92 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Rf0.29 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)
c) 20 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (6 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (876 mg, 1.41 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 16 시간 동안 교반하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하고, 감압하에서 농축하였다 (2 회). 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=75:25:1로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고무 (784 mg, 98 %)로 얻었다.
Rf0.21 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=75:25:1)
＜실시예 35/제조예 6＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-메틸-4-페녹시페닐)헥산산
a) 질소하에서 무수 아세토니트릴 (3 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (제조예 2) (578 mg, 1.23 mmol), 1-요오도-3-메틸-4-페녹시벤젠 (제조예 11) (384 mg, 1.35 mmol) 및 트리에틸아민 (300 ㎕, 2.14 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 아세테이트 (20 mg, 0.08 mmol)와 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 24 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 포화 수성 염화나트륨 (2 x 50 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1에 이어 4:1로 용리)로 정제하여 오렌지색 발포체로서 주로 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-메틸-4-페녹시페닐)헥스-5-에노에이트 (615 mg)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 알켄 출발 물질 (10 %)과 함께 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
Rf0.5 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)
b) 메탄올 (8 ml) 중의 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-메틸-4-페녹시페닐)헥스-5-에노에이트 (615 mg, 1.00 mmol), 암모늄 포르메이트 (310 mg, 4.9 mmol) 및 목탄 (65 mg) 상의 10 % 팔라듐의 용액을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하여 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (550 mg, 90 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Rf0.5 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)
c) 20 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3-메틸-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (550 mg, 0.9 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 ml)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염산 (2M)으로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 톨루엔을 2 번에 나누어 첨가하고, 증발시켜 톨루엔 및 트리플루오로아세트산으로 오염된 표제 화합물을 황색 고무 (640 mg)로 얻었다.
Rf0.18 (디클로로메탄:메탄올=99:1)
＜제조예 7＞
메틸(2S,3R)-3-카르복시-2-에톡시-헥스-4-에노에이트
a) -78 ℃ 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 (10 ml)중의 디이소프로필아민 (9.63 ml, 69.0 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (23.0 ml, 헥산 중 2.5 M, 57.5 mmol)을 적가하였다. 반응 플라스크를 빙수조에 10 분 동안 배치한 후 -78 ℃로 재냉각하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 ml)을 첨가한 후, 무수 테트라히드로푸란 (20 ml)중의 (S)-디이소프로필 말레이트 (6.0 gm, 27.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -20 ℃로 가온하고 8 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 -78 ℃로 재냉각하고, 새롭게 증류한 알릴 요오다이드 (2.75 ml, 30 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 -40 ℃로 가온하고 36 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙냉 5 % 수성 시트르산 (150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=80:20으로 용리)로 정제하여 연황색 오일로서 (2S,3R)- 및 (2S,3S)-이소프로필 2-히드록시-3-(2-프로필옥시카르보닐)-5-헥세노에이트의 혼합물 (5.42 gm, 76 %) (14:1)을 얻었다.
Rf0.63 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)
b) (2S,3R)- 및 (2S,3S)-이소프로필 2-히드록시-3-(2-프로필옥시카르보닐)-5-헥세노에이트와 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (2.88 g, 14.0 mmol)의 혼합물 (1.45 gm, 5.6 mmol) (14:1)에 에틸 트리플루오로메탄술폰 (1.45 ml, 11.2 mmol)을 첨가하고, 질소하에서 이 혼합물을 45 ℃에서 5.5 시간, 20 ℃에서 18 시간 및 45 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 혼합물을 실리카 겔의 단컬럼 최상부에 적용하고 에틸 아세테이트로 용리하였다. 여액을 감압하에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15)로 정제하여 (2S,3R)-이소프로필 2-에톡시-3-(2-프로필옥시카르보닐)-5-헥세노에이트 (627 mg, 39 %)를 얻었다.
Rf0.62 (헥산:에틸 아세테이트=70:30)
c) 메탄올:물=1:1 (6 ml)중의 (2S,3R)-이소프로필 2-에톡시-3-(2-프로필옥시카르보닐)-5-헥세노에이트 (500 mg, 1.75 mmol)와 수산화리튬 수화물 (154 mg, 3.67 mmol)의 혼합물을 실온 질소하에서 22 시간 동안 교반한 후 감압하에서 농축하였다. NMR이 불완전한 반응을 나타내었으므로, 수산화리튬 수화물 (154 mg, 3.67 mmol) 및 메탄올:물=1:1 (6 ml)를 더 첨가하고, 이 혼합물을 50 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고 감압하에서 농축하고, 톨루엔을 첨가하고 수회 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 수산화나트륨 펠렛에서 건조시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
d) 0 ℃ 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 (2.6 ml) 중의 디리튬 (2S,3R)-2-에톡시-3-(프로프-3-에닐)부탄디오에이트 (상기 c로부터 393 mg)의 교반 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (2.62 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고 수회 증발시켰다. 얻어진 고무를 0 ℃ 무수 메탄올 (2 ml)에 용해하고 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. 이 용액을 감압하에서 농축한 후 잔류물을 포화 수성 제일시트르산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 ( NaSO4) 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 연황색 오일 (220 mg)로 얻었다. 대다수의 불순물은1H NMR로 분명한데 (2S,3S) 이성질체일 수 있다.
Rf0.3 (디클로로메탄:메탄올:아세트산=95:5:1)
＜실시예 36/제조예 8＞
(2S,3R)-3-([(1S)-2,2-디메틸-1-({(1R)-1-페닐에틸]아미노카르보닐)프로필]아미노카르보닐)-2-에톡시-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥산산
a) 0 ℃ 질소하에서 무수 디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 메틸(2S,3R)-3-카르복시-2-에톡시-헥스-4-에노에이트 (제조예 7) (210 mg, 0.97 mmol)과 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (139 mg, 1.02 mmol)의 교반 혼합물에 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (214 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에 (2S)-아미노-3,3-디메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]부탄아미드 히드로클로라이드 (제조예 1)(276 mg, 1.02 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (0.18 ㎕, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 30 분이 더 지난 후에, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 17 시간 후에, 이 혼합물을 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (50 ml)에 분배하였다. 수성 층을 탄산수소나트륨로 포화하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에서 농축하고 에테르 (50 ml)에서 용해하고 물 (3 x 20 ml)으로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=60:40으로 용리)로 정제하여 무색 고체로서 (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-펜닐에틸]아미노}카르보닐)-2-에톡시-헥스-5-에노에이트 (181 mg, 43 %)(1H NMR에 의해 단일 부분 입체 이성질체로 밝혀짐)을 얻었다.
m.p. 131-134℃
Rf0.4 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)
b) 무수 아세토니트릴 (1 ml) 중의 팔라듐 아세테이트 (12 mg, 0.05 mmol)와 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (30 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 크림색 현탁액이 형성될 때까지 1 분 동안 실온에서 초음파처리를 하였다. 질소하에서 무수 아세토니트릴 (1 ml) 중의 (2S,3R)-3-([(1S)-2,2-디메틸-1-({(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-헥스-5-에노에이트 (415 mg, 0.96 mmol), 3-플루오로-4-페녹시-브로모벤젠 (제조예 10)(400 mg, 1.50 mmol) 및 트리에틸아민 (280 ㎕, 2.0 mmol)의 교반 용액에 이 현탁액을 파스퇴르 피펫으로 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 16 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ml)에 붓고, 5 % 수성 시트르산 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 (50 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 연황색 발포체로서 주로 메틸(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥스-5-에노에이트 (359 mg, 69 %)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 c 참조).
Rf0.36 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=10:1)
c) 에탄올 (15 ml) 중의 메틸(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥스-5-에노에이트 (350 mg, 0.566 mmol)의 용액을 3 바아 및 20 ℃에서 목탄 (60 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 16 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산중에 용해하고 증발시켜 (2 회) 무색 발포체로서 메틸(2R,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (368 mg, 105 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Rf0.29 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)
d) 메탄올:물=10:1 (5 ml) 중의 메틸(2S,3R)-3-({[1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (368 mg, 0.566 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (116 mg, 2.83 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안교반하였다. 이 용액을 5 % 수성 시트르산으로 중화하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 5 % 수성 시트르산 (20 ml) 사이에 분배하고, 포화 수성 염화나트륨 (20 ml)으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=20:1 내지 10:1으로 용리)로 정제하여 무색 유리로서 표제 화합물 (62 mg, 18 %) 및 약간의 혼합 분획물을 얻었다. 이들을 합하고 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=33:66:1 내지 50:50:1로 용리)로 재정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (37 mg, 11 %)을 얻었다.
m.p. 185-187 ℃
Rf0.23 (에테르:헥산:아세트산=70:30:1)
＜제조예 9＞
(3-클로로-4-페닐)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
0 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 중의 (3-클로로-4-페닐)페놀 (759 mg, 3.71 mmol) (국제 특허 제97/20815호)와 무수 피리딘 (785 ㎕, 9.65 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (755 ㎕, 4.45 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안에 이어 20 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르/헥산 (200 ml, 50:50)의 혼합물에 붓고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 프래시 크로마토그래피 (헥산:에테르=20:1로 용리)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1062 mg, 85 %)을 얻었는데 실온에서 수일 동안 정치시킬 경우 결정질화하였다.
＜제조예 10＞
3-플루오로-4-페녹시-브로모벤젠
물 (20 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로페놀 (0.96 gm, 5.0 mmol)과 디페닐요오도늄 브로마이드 (1.99 gm, 5.5 mmol)의 혼합물에 수성 수산화나트륨 (5.5 ml, 1M, 5.5 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 여과하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류하는 진한 오렌지색 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산으로 용리)로 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (1.2 gm, 90 %)를 얻었다.
＜제조예 11＞
1-요오도-3-메틸-4-페녹시벤젠
물 (120 ml) 중의 4-요오도-2-메틸페놀 (7.0 gm, 29.9 mmol)과 디페닐요오도늄 브로마이드 (11.89 gm, 32.9 mmol)의 혼합물에 수성 수산화나트륨 (33 ml, 1M, 33 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 100 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류하는 진한 오렌지색 오일을 플래시 크로마토그래피 (첫번째는 헥산으로, 이어서 두번째는 펜탄으로 용리)로 반복 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (7.84 gm, 84 %)를 얻었다.
＜제조예 12＞
tert-부틸(2S,3R)-3-카르복시-2-프로필-헥스-5-에노에이트
a) -5 ℃ 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 (3 ml)중의 디이소프로필아민 (0.73 ml, 5.6 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (2.2 ml, 헥산 중 2.5 M, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후 용액을 -70 ℃로 냉각하고 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU)(3 ml)을 첨가하였다. 이어서 반응 온도를 -70 ℃로 유지하면서 무수 테트라히드로푸란 (6 ml)중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]펜트-4-에논산 (535 mg, 2.5 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 1-요오도프로판 (680 mg, 4.0 mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안에 이어 -40 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 최종적으로 0 ℃로 가온하였다. 메탄올 (1 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 5 % 수성 시트르산 (150 ml)와 에테르 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 5 % 수성 시트르산 (75 ml), 물 (3 x 200 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하여 연황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=80:20:2로 용리)로 정제하여 부분 입체 이성질 비율 97:3인 무색 오일로서 (2R,3R)- 및 (2R,3S)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥산산 (472 mg, 74 %)를 얻었다.
Rf0.31 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=80:20:2)
b) 무수 테트라히드로푸란 (35 ml)중에 (상기 a로부터의) (2R,3R)- 및 (2R,3S)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥산산의 혼합물 (97:3)(3.05 g, 11.9 mmol)을 용해하고, -70 ℃에서 (n-부틸리튬 (19.2 ml, 헥산 중의 2.5 M, 48 mmol) 및 디이소프로필아민 (7.0 ml, 50 mmol)로부터의) 무수 테트라히드로푸란 (25 ml)중의 리튬 디이소프로필아미드의 교반 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 -10 ℃로 가온하여 30 분 동안 교반하고, 2 시간 동안 0 ℃로 가온하였다. 이어서 이 용액을 -70 ℃로 냉각하고 메탄올 (15 ml)을 주사기로 신속히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 5 % 수성 시트르산 (150 ml)과 에테르 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 5 % 수성 시트르산 (50 ml), 물 (3 x 200 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하여 연황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산으로 기울기 용리)로 정제하여 부분 입체 이성질 비율 58:42인 무색 오일로서 (2R,3S)- 및 (2R,3R)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥산산 (3.05 g, 100 %)를 얻었다.
Rf0.31 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=80:20:2)
두개의 이성질체에 대한 입체화학을 하기에 열거하였다. 에탄올 중의 (2R,3S)- 및 (2R,3R)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥산산 (비율 1:3)을 목탄위의 10 % 팔라듐에서 수소화한 후 (3 bar), 건조 디클로로메탄/디옥산 중의 염화수소로 처리하여 (4 ℃, 4 시간), 문헌 [Bull. Chem. Soc. (France) 1975, 2189]에 공지되어 있는 (2R,3S)- 및 (2R,3R)-2,3-디프로프-1-일부탄디온산 (비율 1:3)을 얻었다. 양자 NMR 스펙트럼의 시험 (아세톤-d6)은 δH2.70 (2H, m, CHCO2H, 주이성질체) 및 δH2.55 (2H, m, CHCO2H, 부이성질체)를 보여 주었다.
c) 물 (35 ml)과 아세토니트릴 (90 ml) 중의 (2R,3S)- 및 (2R,3R)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥산산 (3.04 g, 11.9 mmol)(부분 입체 이성질 비율 58:42) 및 탄산수소세슘 (2.30 g, 11.9 mmol)의 용액을 20 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 용해하고 톨루엔으로부터 4 회 중발시켰다. 얻어진 고무를 높은 진공하에서 30 분 동안 건조한 후, 무수 N,N-디메틸아세트아미드 (50 ml) 중에 용해하였다. 요오도메탄 (3.41 g, 24 mmol)을 첨가하고 용액을 20 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하고 에테르 (250 ml)와 물 (250 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (3 x 200 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하여 황색 오일로서 (2R,3S)- 및 (2R,3R)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥사노에이트 (3.0 g, 94 %)를 얻었다. TLC (펜탄:에테르=10:1)은 Rf0.41 및 0.30인 두 생성물의 점을 보여주고 있다.
d) c)로부터의 메틸(2R,3S)- 및 (2R,3R)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥사노에이트의 화합물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄:에테르=20:1에 이어 10:1)로 분리하여 두 분획물을 얻었다. 첫번째 용리된 생성물은 무색 오일로서 메틸(2R,3S)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥사노에이트 (1.78 g, 56 %, Rf0.41 (펜탄:에테르=10:1))로 확인되었다.
C15H26O4의 원소분석
실측값 : C, 66.61; H, 9.77;
이론값 : C, 66.64; H, 9.69%
두번째 용리된 생성물은 무색 오일로서 메틸 (2R,3R)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥사노에이트 (760 mg, 24%, Rf0.30 (펜탄:에테르=10:1))로 확인되었다.
C15H26O4의 원소분석
실측값 : C, 66.70; H, 9.81;
이론값 : C, 66.64; H, 9.69%
e) 질소하에서 무수 피리딘 (50 ml) 중의 (2R,3S)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥사노에이트 (1.49 g, 5.51 mmol)과 무수 요오드화리튬 (11 g, 82 mmol)를 환류하에서 17 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 20 % 수성 시트르산 (500 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하였다. 유기층을 5 % 수성 시트르산 (2 x 150 ml), 물 (3 x 250 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (첫번째 컬럼은 헥산:에틸 아세테이트:아세트산으로 기울기 용리)로 반복 정제하여 무색 오일로서 (2R,3S)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥산산 (788 mg, 56 %)을 얻었다.
Rf0.3 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=80:20:2)
C14H24O4의 원소분석
실측값 : C, 65.30; H, 9.44;
이론값 : C, 65.60; H, 9.44%
＜제조예 13＞
tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]-(2S)-프로필헥사노에이트
a) 제조예 2의 방법에 따라, (2R,3S)-3-[(2-메틸프로프-2-일)옥시카르보닐]-2-(3-프로펜-1-일)헥산산 (380 mg, 1.48 mmol)을 (2S)-아미노-3,3-디메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]부탄아미드 히드로클로라이드 (제조예 1)(441 mg, 1.62 mmol)을 4 ℃에서 1 시간 동안에 이어 20 ℃에서 72 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 탄산수소나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에테르 (500 ml)에 용해하고 물로 세척하여 (3 x 200 ml) 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔류물을 펜탄으로 분쇄하고, 여과 건조시켜 무색 고체로서 tert-부틸(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-(1-프로필)헥스-5-에노에이트 (579 mg, 80 %)을 얻었다.
m.p. 180-183 ℃
C28H44N2O4의 원소분석
실측값 : C, 71.09; H, 9.46; N, 6.10;
이론값 : C, 71.15; H, 9.38; N, 5.93%
b) 제조예 3의 방법에 따라, 무수 아세토니트릴과 디메틸포름아미드 (2:5, 7 ml)중의 팔라듐 촉매하에서 tert-부틸(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-(1-프로필)헥스-5-에노에이트 (543 mg, 1.15 mmol)을 3-메틸-4-페닐브로모벤젠 (356 mg, 1.44 mmol)을 90 ℃에서 17 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트로 기울기 용리)로 정제하여 무색 고무로서 주로 tert-부틸(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]-2-(1-프로필)헥스-5-에노에이트 (460 mg, 63 %)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여주고 있다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 c 참조).
c) 에탄올 (50 ml) 중의 tert-부틸(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]-2-(1-프로필)헥스-5-에노에이트 (437 mg, 0.68 mmol)을 3 바아 및 20 ℃에서 목탄 (50 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 17 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트로 기울기 용리)로 정제하여 무색 발포체로서 tert-(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]-2-(1-프로필)헥사노에이트 (395 mg, 62 %)를 얻었다.
Rf0.38 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)
C41H56N2O4의 원소분석
실측값 : C, 76.71; H, 8.97; N, 4.35;
이론값 : C, 76.84; H, 8.81; N, 4.37%
＜제조예 14＞
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드
a) 90 ℃ 질소하에서 디옥산:물 (50 ml, 5:2) 중의 이소프로필(2S,3R)- 및 (2S,3S)-2-히드록시-3-(2-프로필옥시카르보닐)-5-헥사노에이트 (6.28 gm, 24.3 mmol)(이성질체 비율=14:1)(제조예 7, 단계 a)와 수산화칼륨 (4.09 g, 72.9 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 물 (200 ml)로 희석하고 이온 교환 컬럼 (다웩스 (Dowex) 50X8, 300 g)을 통과시켜 물로 더 이상의 이산이 용리되지 않을 때까지 용리하였다. 용리액을 감압하에서 농축하여 용해하고 에탄올 (2 회)에 이어 에테르 (2 회)로부터 증발시킨 후, 진공하에서 건조시켜 이성질체의 8:1 혼합물의 주성분으로서 (2S,3R)-2-히드록시-3-(프로프-3-엔-1-일)부탄디온산 (왁스성 황색 고체, 4.85 g, 100 % 초과, 에탄올 및 에테르를 포함)을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b) 실온에서 디메틸포름아미드 (36 ml)와 2,2-디메톡시프로판 (133 ml)의 혼합물에 상기 a)로부터 조 이산물을 용해하고, p-톨루엔술폰산 수화물 (231 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 ℃에서 2.5 일 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 디메틸포름아미드 및 p-톨루엔술폰산과 함께 (4S)-4-[(1R)-1-카르복시-부트-3-에닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-온을 주성분으로서 포함하는 오일 7.5 g을 얻었다.
c) 무수 디클로로메탄 (30 ml) 중의 상기 b)로부터의 조 (4S)-4-[(1R)-1-카르복시-부트-3-에닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-온 (1.54 g, 7.19 mmol인 것으로 NMR로 계산됨) 및 1-히드록시-7-아자-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (1.09 g, 7.55 mmol)의 부분을 혼합하고 0 ℃ 질소하에서 냉각하였다. N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.60 g, 8.27 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. (2S)-아미노-3,3-디메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]부틸아미드 히드로클로라이드 (제조예 1)(2.15 g, 7.55 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.37 ml, 7.55 mmol)을 첨가하였다. 45 분이 더 지난 후에, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 3 시간 후에 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)와 pH 7 수성 포스페이트 완충액 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 탄산수소나트륨, 염수로 포화시키고 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 에테르를 첨가하여 얻어진 발포체를 결정화하고 백색 고체 (1.89 g)를 여과하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체로서 (2S)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (1.30 g, 42 %, 단일 부분 입체 이성질체)를 얻었다.
＜제조예 15＞
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]-5-[(3-플루오로-4-페녹시)페닐]펜탄아미드
a) 무수 아세토니트릴 (2 ml) 중의 팔라듐 아세테이트 (17 mg, 0.075 mmol)와 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (46 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 크림색 현탁액이 형성될 때까지 실온에서 1 분 동안 초음파처리를 하였다. 질소하에서 무수 아세토니트릴 (2.5 ml) 중의 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (650 mg, 1.5 mmol), 1-브로모-3-플루오로-4-페녹시벤젠 (제조예 10)(587 mg, 2.26 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (348 ㎕, 3.0 mmol)의 교반 용액에 이 현탁액을 파스퇴르 피펫으로 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 16 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 5 % 수성 시트르산 (30 ml), 포화 수성 염화나트륨 (50 ml)로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:에테르로 기울기 용리)로 정제하여 연황색 발포체로서 주로 (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]-5-(3-플루오로-4-페녹시페닐)펜트-4-엔아미드 (210 mg, 22 %)를 얻었다.1H NMR은 알켄 이성질체가 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
b) 에탄올:에틸 아세테이트=5:1 (10 ml) 중의 (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]-5-(3-플루오로-4-페녹시페닐)펜트-4-엔아미드 (210 mg, 0.34 mmol)의 용액을 3 바아 및 20 ℃에서 목탄 (20 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 3 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 무색 고체로서 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]-5-(3-플루오로-4-페녹시페닐)펜탄아미드 (103 mg, 49 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 실시예 9에 사용하였다.
＜제조예 16＞
(2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]-5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드
a) 제조예 15 a)의 방법에 따라, (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (제조예 14)(860 mg, 2.0 mmol)을 아세토니트릴 중의 1-브로모-3-메틸-4-페닐벤젠 (740 mg, 3.0 mmol)와 팔라듐 촉매하에서 환류하면서 16 시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)와 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=97.5:2.5로 기울기 용리)로 정제하여 담황색 발포체로서 주로 (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)]펜트-4-엔아미드 (480 mg, 40 %)를 얻었다.1H NMR은 알켄 이성질체가 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
b) 에탄올 (20 ml) 중의 (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)]펜트-4-엔아미드 (480 mg, 0.80 mmol)의 용액을 3 바아 20 ℃에서 목탄 (48 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 4 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 크림색 고체로서 (2R)-2-[(4'S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (440 mg, 92 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 실시예 10에 사용하였다.
＜실시예 37/제조예 17＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-플루오로-4-페닐)페닐]헥산산
제조예 3의 방법의 단계 a) (1-브로모-3-메틸-4-페닐벤젠 대신 1-브로모-3-플루오로-4-페닐벤젠을 사용함) 및 b)를 수행하여 무색 고무로서 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-플루오로-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (997 mg, 83 %)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여주고 있다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-플루오로-(4-페닐)페닐]-헥사노에이트 (702 mg, 72 %)
C37H47FN2O4의 원소분석
실측값 : C, 73.66; H, 7.88; N, 4.64;
이론값 : C, 73.73; H, 7.86; N, 4.65%
c) 제조예 1의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-플루오로-(4-페닐)페닐]-헥사노에이트 (650 mg, 1.08 mmol)을 트리플루오로아세트산으로 20 ℃에서 4 시간 동안 처리하여 표제 화합물 (470 mg, 80 %)을 얻었다.
m.p. 165-168 ℃ (디이소프로필 에테르로 분쇄한 후)
Rf0.38 (에테르:헥산:아세트산=70:30:1)
C33H39FN2O4의 원소분석
실측값 : C, 72.52; H, 7.24; N, 5.09;
이론값 : C, 72.50; H, 7.19; N, 5.12%
FTIRυmax.(KBR 디스크)3300, 3070, 3030, 2965, 1710, 1633, 1543, 764, 700 ㎝-1
＜제조예 18＞
메틸(3R)-3-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-(2S)-에톡시-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥사노에이트
a) 제조예 15 a)의 방법에 따라, 아세토니트릴 중에서 메틸 (2R,3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-헥스-5-에노에이트 (415 mg, 0.96 mmol), (제조예 8a)(396 mg, 1.37 mmol)을 1-브로모-3-메틸-4-페닐벤젠 (340 mg, 0.92 mmol)와 팔라듐 촉매하에서 환류하면서 16 시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ml)에 붓고 5% 수성 시트르산 (20 ml), 포화 수성 염화나트륨 (50 ml)으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트로 기울기 용리)로 정제하여 연황색 발포체로서 주로 (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (415 mg, 75 %)를 얻었다.1H NMR은 두 개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여주고 있다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
b) 에탄올 (20 ml) 중의 (2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (415 mg, 0.70 mmol)의 용액을 3 바아 20 ℃에서 목탄 (40 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 2 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산에 용해하고 증발시켜 (2 회) 무색 발포체로서 메틸(2S,3R)-3-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-2-에톡시-6-(3-플루오로-4-페녹시페닐)헥사노에이트 (384 mg, 91 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 실시예 12에 사용하였다.
＜제조예 19A＞
tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트
a) 0 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (50 ml) 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]펜트-4-에논산 (2.13 g, 10 mmol), N-tert-루신 벤질 에스테르 (2.834 g, 11 mmol) (문헌 [N. Moss et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 2178]), N-메틸모르폴린 (2.40 ml, 22 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.836 g, 12 mmol)의 교반 혼합물에 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (2.298 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각조에서 천천히 실온으로 가온하였다. 20 시간 후에 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 ml)에 붓고, 5 % 수성 시트르산 (2 x 100 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 70 ml) 및 염수 (70 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류 오일을 펜탄을 첨가하여 결정화하였다. 이 고체를 여과하고 건조시켜 무색 고체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(벤질옥시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (4.068 g, 97 %)를 얻었다.
b) 제조예 3 a)의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(벤질옥시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (2.085 g, 5.0 mmol)을 3-메틸-4-페닐브로모벤젠 (1.855 g, 7.5 mmol)과 N-에틸모르폴린을 염기로 사용하여 아세토니트릴중의 팔라듐 촉매하에서 16.5 시간 동안 반응시켰다. 상기에서와 같이 마무리 처리하고, 플래시 크로마토그래피 (첫번째 컬럼은 헥산:에테르=4:1, 두번째 컬럼은 톨루엔:에테르=20:1로 용리)로 반복 정제하여 연황색 고무로서 주로 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(벤질옥시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (2.205 gm, 75 %)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여주고 있다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 c 참조).
c) 에탄올/물=4:1 (44 ml) 중의 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(벤질옥시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (2.205 g, 3.78 mmol)을 3 바아 실온에서 목탄 위의 10 % 팔라듐에서 6 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 에탄올로 잘 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해하여 증발시키고 (3 회), 에테르에 용해하여 증발시키고 (2 회), 최종적으로 에테르에 용해하고 헥산을 첨가하여 오일로서 침전시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(카르복시)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (1.817 g, 97 %)를 얻었다.
m.p. 51-56 ℃
d) 0 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중의 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(카르복시)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (496 mg, 1.0 mmol), (1S)-2-메톡시-1-페닐에틸아민 (151 mg, 1.0 mmol)(문헌 [J.Amer.Chem.Soc., 1995, 177, 10885) 및 콜리딘 (267 ㎕, 2.0 mmol)의 교반 용액에 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (522 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에 이 용액을 20 ℃에서 2.75 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ml)에 붓고 5 % 수성 시트르산 (2 x 50 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 순차적으로 세척하였다. 이 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1로 용리)로 정제하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (537 mg, 85 %)를 얻었다.
＜제조예 19B＞
tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트
a) 3-메틸-4-페닐브로모벤젠을 하기와 같은 별법으로 합성하였다.
아세톤 (60 ml) 중의 5-브로모-2-요오도-톨루엔 (5.01 g, 16.9 mmol), 페닐보론산 (2.26 g, 18.5 mmol), 팔라듐 아세테이트 (190 mg, 0.85 mmol), 트리페닐포스핀 (440 mg, 1.68 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 (25 ml)을 탈가스화하고 질소하에서 환류하면서 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 에테르 (200 ml)와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (100 ml)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (헥산으로 용리)로 정제하여 3-메틸-4-페닐브로모벤젠 (3.298 g, 79 %)를 얻었다.
b) 질소하에서 요오드의 결정을 포함하는 무수 테트라히드로푸란 (23 ml) 중의 마그네슘 부스러기 (turnings)(1.33 g, 50 mmol)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 3-메틸-4-페닐브로모벤젠 (12.36 mg, 50.0 mmol)의 용액을 기계적으로 교반하면서 환류하에 적가하였다. 첨가를 끝낸 후에 혼합물을 무수 테트라히드로푸란 (55 ml)로 희석하고 1 시간 동안 가열을 계속하였다. 아릴마그네슘 브로마이드 용액을 실온으로 냉각한 후, -40 ℃ 질소하에서 테트라히드로푸란 (125 ml) 중의 글루타민 무수물 (6.27 g, 55 mmol)의 용액에 주사기로 적가하였다. -40 ℃에서 90 분 후에 혼합물을 0 ℃로 가온하고 염산 (1M, 250 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에테르 (500 ml)로 추출하여 염수 (200 ml)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=95:5로 용리)로 정제하여 연갈색 오일로서 5-(3-메틸-4-페닐)페닐-5-옥소펜탄산 (8.6 g, 60 %)를 얻었는데, 이는 후에 결정화되었다.
m.p. 91-94 ℃
C18H18O3의 원소분석
실측값 : C, 76.49; H, 6.48;
이론값 : C, 76.57; H, 6.43%
c) 0 ℃ 질소하에서 트리플루오로아세트산 (5 ml) 중의 5-(3-메틸-4-페닐)페닐-5-옥소펜탄산 (1.0 g, 3.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (1.4 ml, 8.75 mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고 디클로로메탄 (3 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다. 이 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=95:5로 용리)로 정제하여 [5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄산과 트리에틸실란올 (1.1 g)의 3:1 혼합물을 얻었다. 이 물질을 헥산 (5 ml)에 용해하고 탄산수소나트륨 (290 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하여 [5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜타노에이트 (820 mg, 80 %)을 얻었다. 이 물질을 염산으로 처리하고 용매를 추출하여 점성질 무색 고무로서 유리 산을 얻었다.
C18H20O2의 원소분석
실측값 : C, 80.40; H, 7.59;
이론값 : C, 80.56; H, 7.51%
d) -10 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (60 ml) 중의 [5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄산 (6.80 g, 25.3 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.1 ml, 35.5 mmol)를 적가하였다. 디메틸포름아미드 (2 방울)을 첨가하고, 10 분후에 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5 시간 후에, 이 용액을 감압하에서 농축하고, 그 잔류물을 무수 톨루엔에 용해하여 감압하에서 농축하였다 (2 회). 잔류물을 헥산 (150 ml)에 용해하고 17 시간 동안 유지한 후, 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하여 여과 케이크를 헥산으로 더 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 [5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜타노일 클로라이드 (7.1 g, 97 %)를 얻었다.
-70 ℃ 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 (70 ml)중 4-(S)-벤질옥사졸리딘-2-온 (4.39 g, 24.8 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (9.92 ml, 헥산중의 2.5 M, 24.8 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 -50 ℃로 30 분 동안 가온한 후, -70 ℃로 재냉각하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 [5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜타노일 클로라이드 (7.1 g, 24.8 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 후, 이 혼합물을 0 ℃로 가온한 후 20 % 수성 암모늄 클로라이드 (75 ml)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이드 (250 ml)로 추출하고, 유기상을 물 (3 x 250 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄:에틸 아세테이트=20:1 내지 2:1로 기울기 용리)로 정제하여 무색 오일로서 4-(S)-벤질-3-{[5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜타노일}옥사졸리딘-2-온 (9.66 g, 91 %)를 얻었다.
C28H29NO3·0.3CH2Cl2의 원소분석
실측값 : C, 75.43; H, 6.65; N, 3.08;
이론값 : C, 75.03; H, 6.59; N, 3.09%
e) -75 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (100 ml)중 4-(S)-벤질-3-{[5-(3-메틸-4-페닐)페닐]펜타노일}옥사졸리딘-2-온 (13.39 g, 31.3 mmol)의 교반 용액에 나트륨 헥사메틸디실라지드 (31.3 ml, 테트라히드로푸란 중의 1 M, 31.3 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 후, 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (4.95 ml, 33.5 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하고 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 -50 ℃로 30 분 동안 가온하고, 이 시점에서 20 % 수성 암모늄 클로라이드 (150 ml)를 신속히 교반하며 첨가하였다. 이 혼합물을 10 ℃로 가온한 후 에틸 아세테이트 (400 ml)와 물 (200 ml)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하여 물 (3 x 250 ml)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄:에테르=20:1로 기울기 용리)로 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸(3R)-3-[(4-(S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]-6-(3-메틸-4-페닐)페닐)헥사노에이트 (10.4 g, 61 %)를 얻었다.
Rf0.6 (펜탄:에테르=1:1)
C34H39NO5·0.1에테르·0.2EtOAc의 원소분석
실측값 : C, 74.55; H, 7.40; N, 2.44;
이론값 : C, 74.60; H, 7.40; N, 2.47%
f) 0 ℃에서 테트라히드로푸란:물 (3:1, 400 ml)중의 tert-부틸(3R)-3-[(4-(S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐]-6-(3-메틸-4-페닐)페닐)헥사노에이트 (10.3 g, 19.0 mmol)의 용액에 30 % 수성 과산화수소 (12.75 ml, 114 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서 수산화리튬 일수화물 (1.595 ml, 38.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 내지 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃로 재냉각하고, 물 (80 ml) 중의 아황산나트륨 (15.56 g, 123.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 신속히 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 2 M 염산 (ca. 8 ml)을 첨가하여 pH 6으로 조절하였다. 이 혼합물을 감압하에서 부피가 반이 되도록 농축하고, 2 M 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화하고, 디클로로메탄 (400 ml 및 2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄:에테르=15:1에 이어 1:4로 기울기 용리)로 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸(3R)-3-(카르복시)-6-(3-메틸-4-페닐)페닐)헥사노에이트 (7.05 g, 97 %)를 얻었다.
C24H30O4·0.1H2O의 원소분석
실측값 : C, 74.96; H, 8.06;
이론값 : C, 75.01; H, 7.92%
g) 4 ℃ 질소하에서 무수 디클로로메탄 (82 ml)중의 (2S)-아미노-3,3-디메틸-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]부탄아미드 히드로클로라이드 (제조예 1a)(6.78 g, 17.43 mmol, 1 몰당량의 디옥산을 포함), tert-부틸(3R)-3-(카르복시)-6-(3-메틸-4-페닐)페닐)헥사노에이트 (6.35 g, 16.6 mmol), 1-히드록시-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (2.80 g, 20.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.9 ml, 34.03 mmol)의 교반 혼합물에 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.50 g, 18.26 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 17 시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 ml)에 붓고 5 % 수성 시트르산 (2 x 250 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 x 250 ml) 및 염수 (200 ml)로 순차적으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르에 용해하고 증발시켜 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (10.35 g, 99 %)을 얻었다.
C39H52N2O5·0.04EtOAc의 원소분석
실측값 : C, 73.99; H, 8.31; N, 4.51;
이론값 : C, 74.38; H, 8.34; N, 4.43%
＜제조예 20＞
4-요오도-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸벤젠
a) 실온 질소하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9.77 gm, 9.25 mmol)에 1,2-디메톡시에탄 (600 ml) 중의 2-브로모-5-니트로톨루엔 (40.0 gm, 185 mmol)의 용액을 첨가하였다. 에탄올 (150 ml) 중의 3-메톡시페닐보론산 (31.5 gm, 207 mmol)의 용액을 첨가하였다. 최종적으로 2M 수성 탄산나트륨 (800 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 신속한 기계적인 교반을 하면서 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=98:2에 이어 95:5로 용리)로 정제하여 1-(3-메톡시페닐)-2-메틸-4-니트로벤젠 (40.55 gm, 90 %)를 얻었다.
b) 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물 (3:1, 470 ml)에 1-(3-메톡시페닐)-2-메틸-4-니트로벤젠 (23.4 gm, 96 mmol)을 용해하여 3 바아 20 ℃에서 목탄 (2.3 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 2 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 분홍빛이 도는 갈색 오일로서 4-아미노-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸벤젠 (20.8 gm, 100 %)를 얻었다.
c) 톨루엔 (120 ml) 중의 4-아미노-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸벤젠 (5.0 gm, 23.4 mmol)및 요오드 (2.97 gm, 25.8 mmol)의 교반 용액을 50 ℃로 가열하고, 톨루엔 (50 ml) 중의 이소-아밀 니트리트 (3.46 ml, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 냉각하였다. 톨루엔을 감압하에서 제거하여, 그 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 과량의 5% 수성 나트륨 메타비술파이트로 세척하여 요오드를 제거하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (첫번째 컬럼은 순수한 헥산으로 시작하여 헥산:에틸 아세테이트로 기울기 용리, 두번째 컬럼은 헥산으로 용리)로 반복 정제하여 연오렌지색 오일로서 4-요오도-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸벤젠 (5.63 gm, 74 %)를 얻었다.
＜제조예 21＞
tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)헥사노에이트
a) 제조예 3 a)의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(벤질옥시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (2.085 g, 5.0 mmol)을 4-요오도-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸벤젠 (제조예 20)(889.5 mg, 2.13 mmol)과 환류하면서 염기로서 N-에틸모르폴린을 사용하여 아세토니트릴중에서 팔라듐 촉매하에 14.5 시간 동안 반응시켰다. 상기에서와 같이 마무리 처리하고, 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 반복 정제하여 연황색 고무로서 주로 tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(벤질옥시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)헥스-5-에노에이트 (1.043 gm, 80 %)를 얻었다.1H NMR은 두개의 알켄 이성질체, (5Z) 및 (4E)가 또한 존재한다는 것을 보여주고 있다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
b) 실시예 19 c)의 방법에 따라, tert-부틸(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(벤질옥시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일]헥스-5-에노에이트 (1.040 g, 1.69 mmol)를 목탄 위의 10 % 팔라듐에서 수소화하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(카르복시)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3'메톡시-2-메틸비펜-4-일)헥사노에이트 (664 mg, 75 %)을 얻었다.
c) 실시예 19 d)의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-(카르복시)프로필]아미노}카르보닐)-6-(3'메톡시-2-메틸비펜-4-일)헥사노에이트 (660 mg, 1.26 mmol)을 (1S)-2-메톡시-1-페닐에틸아민 (190 mg, 1.260 mmol)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 마무리 처리하고, 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)-6-[3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)헥사노에이트 (672 mg, 81 %)를 얻었다.
Rf0.16 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)
C40H54N2O6·½H2O의 원소분석
실측값 : C, 72.15; H, 8.21; N, 4.17;
이론값 : C, 71.93; H, 8.30; N, 4.19%
＜제조예 22＞
(2R)-5-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드
a) 제조예 15 a)의 방법에 따라, (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (제조예 14)(430 mg, 1.0 mmol)을 1-(4-시아노페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠 (제조예 23)(479 mg, 1.5 mmol)과 아세토니트릴중의 팔라듐 촉매하에서 16 시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)와 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=97.5:2.5로 용리)로 정제하여 담황색 발포체로서 주로 (2R,4E)-5-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (403 mg, 65 %)를 얻었다.1H NMR은 알켄 이성질체가 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
b) 에탄올 (70 ml) 중의 (2R,4E)-5-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (403 mg, 0.65 mmol)를 3 바아 20 ℃에서 목탄 (40 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 5.5 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 무색 고체로서 (2R)-5-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드 (384 mg, 61 %)을 얻었고, 이를 정제하지 않고 실시예 17에서 사용하였다.
＜제조예 23＞
1-(4-시아노페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠
a) 실온 질소하에서 1,2-디메톡시에탄 (240 ml) 중의 2-브로모-5-니트로톨루엔 (7.05 gm, 32.67 mmol), 4-시아노페닐보론산 (문헌 [Tet.Lett., 1993, 34, 8237])(6.0 gm, 40.83 mmol), 불화세슘 (11.02 gm, 72.53 mmol) 및 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (1.0 gm, 3.27 mmol)의 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.50 gm, 1.63 mmol)을 첨가하여 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하여 물로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하여 조 1-(4-시아노페닐)-2-메틸-4-니트로벤젠 (9.78 gm)을 얻었는데, 이는 더 정제하지 않고 사용하였다.
b) 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물 (1:1, 400 ml)에 1-(4-시아노페닐)-2-메틸-4-니트로벤젠 (9.7 gm, 40.76 mmol)을 용해하고, 3 바아 20 ℃에서 목탄 (970 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 18 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=20:1 내지 1:1로 기울기 용리)로 정제하여 갈색 오일로서 4-아미노-1-(4-시아노페닐)-2-메틸벤젠 (2.5 gm, 30 %)를 얻었다.
c) 0 ℃에서 농축 염산 (1.3 ml) 및 물 (1.6 ml) 중의 4-아미노-1-(4-시아노페닐)-2-메틸벤젠 (250 mg, 1.2 mmol)의 현탁액을 물 (1 ml) 중의 아질산나트륨 (183 mg, 2.65 mmol)의 용액으로 10 분에 걸쳐 처리하였다. 이 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 물 (2 ml) 중의 요오드화칼륨 (840 mg, 5.06 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 냉각하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 30 ml)으로 추출하고 5 % 수성 나트륨 메타비술파이트 (4 x 30 ml)로 세척하여 요오드를 제거하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=20:1에 이서 10:1로 기울기 용리)로 정제하여 백색 고체로서 1-(4-시아노페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠 (263 mg, 69 %)를 얻었다.
＜제조예 24＞
(2R)-5-{[4-(3-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드
a) 질소하에서 무수 아세토니트릴 (3 ml) 중의 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (제조예 14)(430 mg, 1.0 mmol), 1-(3-시아노페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠 (제조예 25)(457 mg, 1.50 mmol), 트리-(2-메틸페닐)포스핀) (30 mg, 0.10 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (190 ㎕, 1.5 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 아세테이트 (12.2 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 14 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 물 (100 ml), 0.5 M 수성 제일인산나트륨 (50 ml) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml)으로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1 내지 1:1로 기울기 용리)로 정제하여 담황색 발포체로서 주로 (2R,4E)-5-{[4-(3-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (385 mg, 62 %)를 얻었다.1H NMR은 알켄 이성질체가 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
Rf0.27 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=10:1)
C38H43N3O5·0.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 72.88; H, 7.05; N, 6.63;
이론값 : C, 72.88; H, 7.00; N, 6.71%
b) 에탄올 (35 ml) 중의 (2R,4E)-5-{[4-(3-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (359 mg, 0.58 mmol)를 3 바아 20 ℃에서 목탄 (35 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 6 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트에 이어 디에틸 에테르와 함께 비등시켰다. 잔류 오일을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1로 기울기 용리)로 정제한 후 펜탄으로 분쇄하고 결정화시켜 백색 고체로서 (2R)-5-{[4-(3-시아노페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드 (139 mg, 38 %)을 얻었고, 이를 실시예 19에서 사용하였다.
C38H45N3O5의 원소분석
실측값 : C, 72.99; H, 7.36; N, 6.75;
이론값 : C, 73.17; H, 7.27; N, 6.74%
＜제조예 25＞
1-(3-시아노페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠
a) 실온 질소하에서 1,2-디메톡시에탄 (100 ml)중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.35 gm, 2.04 mmol)의 용액에 1,2-디메톡시에탄 (150 ml)중의 2-브로모-5-니트로톨루엔 (8.82 gm, 40.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 에탄올 (45 ml) 중의 3-시아노페닐보론산 (문헌 [J.Med.Chem., 1997, 40, 4208])(9.0 gm, 61.25 mmol)의 용액을 첨가하여 10 분 동안 교반하였다. 최종적으로, 2M 수성 탄산나트륨 (234 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 갈색 고체로서 1-(3-시아노페닐)-2-메틸-4-니트로벤젠 (8.48 gm, 87 %)을 얻었다.
b) 에탄올 (30 ml)에 1-(3-시아노페닐)-2-메틸-4-니트로벤젠 (3.0 gm, 12.61 mmol) 및 염화주석(II) 이수화물을 현탁하여 70 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 얼음에 붓고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화하였다. 이어서 이 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하여 황색 오일로서 4-아미노-1-(3-시아노페닐)-2-메틸벤젠 (1.8 gm, 69 %)를 얻었다.
c) 농축 염산 (13 ml) 및 물 (16 ml) 중의 4-아미노-1-(3-시아노페닐)-2-메틸벤젠 (2.5 gm, 12.0 mmol)의 현탁액을 0 ℃에서 물 (10 ml) 중의 아질산나트륨 (1.83 gm, 26.5 mmol)의 용액으로 10 분에 걸쳐 처리하였다. 이 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 물 (20 ml) 중의 요오드화칼륨 (8.40 gm, 50.6 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 냉각하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 과량의 5% 수성 나트륨 메타비술파이트로 세척하여 요오드를 제거하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 20:1 내지 10:1로 기울기 용리)로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-시아노페닐)-요오도-2-메틸벤젠 (1.105 gm, 29 %)를 얻었다.
＜제조예 26＞
(2R)-5-{[4-(3-카르바모일페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드
a) 질소하에서 무수 아세토니트릴 (3 ml) 중의 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (제조예 14)(366 mg, 0.58 mmol), 1-(3-카르바모일페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠 (제조예 27)(300 mg, 0.89 mmol), 트리-(2-메틸페닐)포스핀) (27 mg, 0.09 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (115 ㎕, 0.89 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 아세테이트 (10.4 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 3 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 팔라듐 아세테이트 (10.4 mg, 0.042 mmol)을 첨가하여 60 분 동안 환류하였다. 팔라듐 아세테이트 (10.4 mg, 0.042 mmol)을 60 분의 간격으로 더 첨가한 후, 반응을 8 시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고 아세토니트릴 (10 ml)로 희석하고 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척하였다. 여액을 5 % 수성 탄산수소나트륨 (50 ml)로 세척하고 건조하여 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1로 기울기 용리)로 정제하여 황색 발포체로서 (2R,4E)-5-{[4-(3-카르바모일페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (175 mg, 32 %)를 얻었다.
C38H45N3O6·0.2EtOAc의 원소분석
실측값 : C, 70.59; H, 7.16; N, 6.42;
이론값 : C, 70.89; H, 7.14; N, 6.39%
b) 에탄올 (50 ml) 중의 (2R,4E)-5-{[4-(3-카르바모일페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜트-4-엔아미드 (160 mg, 0.25 mmol)를 3 바아 20 ℃에서 목탄 (25 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 8 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트에 이어 디에틸 에테르와 함께 비등시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:3으로 기울기 용리)로 정제한 후 디에틸 에테르와 함께 비등시켜 백색 고체로서 (2R)-5-{[4-(3-카르바모일페닐)-3-메틸]페닐}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)프로필]펜탄아미드 (82 mg, 51 %)을 얻었고, 이를 실시예 20에서 사용하였다.
C38H47N3O6·0.25EtOAc의 원소분석
실측값 : C, 70.26; H, 7.59; N, 6.36;
이론값 : C, 70.56; H, 7.44; N, 6.33%
＜제조예 27＞
1-(3-카르바모일페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠
에탄올 (50 ml)중의 1-(3-시아노페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠 (1.27 gm, 4.0 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.21 gm, 21.6 mmol)을 첨가하여 16 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하여 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하여 조생성물 (1.08 gm)을 얻었다. 조생성물 (540 mg)을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:포화 메탄올산 암모니아 100:2.5에 이어 디클로로메탄:에틸 아세테이트 1:1에 이어 디클로로메탄:에틸 아세테이트:아세트산 100:100:4로 기울기 용리)로 정제한 후, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르와 함께 비등시켜 담황색 고체로서 1-(3-카르바모일페닐)-4-요오도-2-메틸벤젠 (310 mg, 46 %)를 얻었다.
＜제조예 28＞
tert-부틸(3R)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-[(1S)-2-메틸]-1-프로필}아미노)카르보닐]-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트
a) 제조예 19 a)의 방법에 따라, N-tert-부톡시카르보닐-L-발린 (868 mg, 4.0 mmol)을 (1S)-2-메톡시-1-페닐에틸아민 (604 mg, 4.0 mmol)과 72 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)와 물 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 5 % 수성 시트르산 (100 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ml)으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 생성물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 무색 고체로서 (2S)-tert-부틸-(부톡시카르보닐)아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-메틸부탄아미드 (1.11 g, 79 %)를 얻었다.
b) 무수 디클로로메탄 (15 ml)와 디옥산 (15 ml)의 혼합물에 (2S)-tert-부틸-(부톡시카르보닐)아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-메틸부탄아미드 (1.11 g, 3.17 mmol)를 용해하여 4 ℃로 냉각하였다. 염화수소를 용액을 통해 교반하면서 포화 용액이 형성될 때까지 버블링하였다. 4 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 비등시켜 연황색 발포체로서 (2S)-아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-메틸부탄아미드 히드로클로라이드 (948 mg, 104 %)을 얻었다.
c) 제조예 2의 방법에 따라, (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]펜트-4-에논산 (646 mg, 3.02 mmol)을 (b로부터의) (2S)-아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-메틸부탄아미드 히드로클로라이드 (908 mg, 3.17 mmol)와 4 ℃에서 1 시간 동안에 이어 20 ℃에서 18 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)와 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ml) 사이에 분배하였다. 이 층을 분리하여 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=98:2로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸(3R)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-메틸-1-프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (1.08 g, 80 %)를 얻었다.
d) 제조예 15 a)의 방법에 따라, 아세토니트릴중의 팔라듐 촉매하에서 (상기 c)로부터의) tert-부틸(3R)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-메틸-1-프로필]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (1.08 g, 2.42 mmol)를 4-요오도-2-메틸-1-페닐벤젠 (제조예 29)(1.07 g, 3.63 mmol)와 18 시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고 5 % 수성 시트르산 (50 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 포화 수성 염수 (50 ml)로 순차적으로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=30:1 내지 3:1로 기울기 용리)로 정제하여 연갈색 발포체로서 (3R,5E)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-메틸-1-프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (980 mg, 66 %)를 얻었다.
C38H48N2O5의 원소분석
실측값 : C, 74.43; H, 7.85; N, 4.57;
이론값 : C, 74.48; H, 7.90; N, 4.57%
e) 에탄올 (50 ml) 중의 (상기 d)로부터의) tert-부틸(3R,5E)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-메틸-1-프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (930 mg, 1.51 mmol)를 3 바아 20 ℃에서 목탄 (75 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 17 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄:에틸 아세테이트=10:1 내지 2:1로 기울기 용리)로 정제하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-[({({[(1S)-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-메틸-1-프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (748 mg, 81 %)를 얻었고, 이를 실시예 21에서 사용하였다.
C38H50N2O5의 원소분석
실측값 : C, 74.39; H, 8.24; N, 4.59;
이론값 : C, 74.32; H, 8.27; N, 4.61%
＜제조예 29＞
4-요오도-2-메틸-1-페닐벤젠
a) 제조예 25 a)의 방법에 따라, 2-브로모-5-니트로톨루엔 (15 gm, 69.4 mmol)를 페닐 보론산 (12.7 gm, 104.1 mmol)으로 2M 수성 탄산나트륨을 염기로 사용하여 디메톡시에탄 중의 팔라듐 촉매하에서 16 시간 동안 처리하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 분리하여 유기상을 디에틸 에테르로 희석하고 물로 세척하였다 (2 회). 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산에 이어 헥산:에틸 아세테이트=95:5로 기울기 용리)로 정제하여 황색 고체로서 2-메틸-4-니트로-1-페닐벤젠 (12.7 gm, 86 %)을 얻었다.
Rf0.33 (헥산:에틸 아세테이트=95:5)
b) 에탄올 (260 ml)에 2-메틸-4-니트로-1-페닐벤젠 (12.7 gm, 60 mmol)을 용해하여 3 바아 20 ℃에서 목탄 (1.27 gm) 위의 10 % 팔라듐에서 2 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 분홍빛이 도는 갈색 오일로서 4-아미노-2-메틸-1-페닐벤젠 (10.49 gm, 95 %)를 얻었다.
c) 이소-아밀 니트리트 (27 ml, 200. 2 mmol)로 디요오도메탄 (100 ml) 중의 4-아미노-2-메틸-1-페닐벤젠 (10.49 gm, 57.2 mmol)의 교반 용액을 5 분에 걸쳐 처리하였다. 이 혼합물을 75 ℃에서 45 분 동안에 이어 65 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 감압하 (95 ℃/30 mmHg)에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산으로 용리)로 정제하여 오일로서 4-요오도-2-메틸-1-페닐벤젠 (11.6 gm, 66 %)를 얻었다.
＜제조예 30＞
tert-부틸(3R)-3-({[({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트
a) 제조예 19 a)의 방법에 따라, N-tert-부톡시카르보닐-1-페닐알라닌 (1.06 mg, 4.0 mmol)을 (1S)-2-메톡시-1-페닐에틸아민 (604 mg, 4.0 mmol)과 72 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트 (200 ml)와 물 (200 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 5 % 수성 시트르산 (100 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ml)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 생성물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 (2S)-tert-(부톡시카르보닐)아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-페닐프로판아미드 (1.28 g, 81 %)을 얻었다.
m.p. 133-134 ℃
Rf0.76 (디클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아=90:10:1)
b) 무수 디클로로메탄 (15 ml)과 디옥산 (15 ml)의 혼합물에 (2S)-tert-(부톡시카르보닐)아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-페닐프로판아미드 (1.28 g, 3.2 mmol)를 용해하고 4 ℃로 냉각하였다. 교반하면서 염화수소를 포화 용액이 형성될 때까지 용액을 통해 버블링하였다. 4 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 이 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 비등시켜 연황색 발포체로서 (2S)-아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-페닐프로판아미드 히드로클로라이드 (1.11 g, 103 %)을 얻었다.
c) 제조예 2의 방법에 따라, (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]펜트-4-에논산 (658 mg, 3.07 mmol)을 (상기 b)로부터의) (2S)-아미노-N-[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]-3-페닐프로판아미드 히드로클로라이드 (1.08 mg, 3.23 mmol)와 4 ℃에서 1 시간 동안에 이어 20 ℃에서 18 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트 (100 ml)와 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ml) 사이에 분배하였다. 이 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과하여 백색 고체로서 tert-부틸(3R)-3-({[({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (1.35 g, 85 %)을 얻었다.
d) 제조예 15 a)의 방법에 따라, 아세토니트릴중의 팔라듐 촉매하에서 (상기 c)로부터의) tert-부틸(3R)-3-({[({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)헥스-5-에노에이트 (1.35 mg, 2.73 mmol)를 4-요오도-2-메틸-1-페닐벤젠 (제조예 29)(1.21 g, 4.09 mmol)와 18 시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고 5 % 수성 시트르산 (50 ml), 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml)로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=50:1에 이어 5:1로 기울기 용리)로 정제하여 연갈색 발포체로서 (3R,5E)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (1.1 g, 61 %)를 얻었다.
C42H48N2O5의 원소분석
실측값 : C, 76.10; H, 7.27; N, 4.20;
이론값 : C, 76.33; H, 7.32; N, 4.24%
e) 에탄올 (100 ml) 중의 tert-부틸(3R,5E)-3-[({({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥스-5-에노에이트 (1.03 g, 1.56 mmol)를 3 바아 20 ℃에서 목탄 (125 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 18 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄:에틸 아세테이트=10:1에 이어 2:1로 기울기 용리)로 정제하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 발포체로서 tert-부틸(3R)-3-({[({[(1S)-2-메톡시-1-페닐에틸]아미노}카르보닐)-(1S)-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (980 mg, 95 %)를 얻었고, 이를 실시예 22에서 사용하였다.
C42H50N2O5의 원소분석
실측값 : C, 76.03; H, 7.70; N, 4.25;
이론값 : C, 76.10; H, 7.60; N, 4.23%
＜제조예 31＞
tert-부틸-(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(4-피리딜)에틸아미노]카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥사노에이트
실시예 25 a)의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥사노에이트 (제조예 19c) (497 mg, 1.0 mmol)을 (R)-(+)-1-(4-피리딘)에틸아민 (122 mg, 1.0 mmol)과 실온에서 2.5 시간 동안 반응시킨 후, 상기에서와 같이 마무리 처리하여 백색 고체로서 tert-부틸-(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(4-피리딜)에틸아미노]카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥사노에이트 (460 mg, 77 %)를 얻었다.
Rf0.21 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)
＜실시예 38/제조예 32＞
(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-{[(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[(3-메틸-4-페닐)페닐]헥산산
a) 실시예 25 a)의 방법에 따라, tert-부틸(3R)-3-({[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (제조예 19c) (497 mg, 1.0 mmol)을 (R)-(+)-1-(3-피리딜)에틸아민 (122 mg, 1.0 mmol)과 실온에서 2.5 시간 동안 반응시킨 후, 상기에서와 같이 마무리 처리하고 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1에 이어 100 % 에틸 아세테이트로 기울기 용리)로 정제하고 무색 발포체로서 tert-부틸-(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (537 mg, 89 %)를 얻었다.
b) 0 ℃ 질소하에서 염화수소를 용액이 포화될 때까지 디옥산 (15 ml) 중의 tert-부틸-(3R)-3-({[(1S)-2,2-디메틸-1-({[(1R)-1-(3-피리딜)에틸아미노]카르보닐}프로필]아미노}카르보닐)-6-[3-메틸-(4-페닐)페닐]헥사노에이트 (285 mg, 0.47 mmol)의 용액을 통해 버블링하였다. 이 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (3 ml)에 용해하고 디에틸 에테르 (3 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 여과하여, 그 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (3 ml)에 용해하고 톨루엔 (3 ml)을 첨가하여 감압하에서 농축하였다. 최종적으로 잔류물에 디에틸 에테르 (5 ml)를 첨가하고 초음파 처리하여 백색 고체를 얻고, 이를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (338 mg, 65 %)로서 얻었다.
C33H41N3O4·HCl ·1.25H2O의 원소분석
실측값 : C, 65.78; H, 7.26; N, 6.72;
이론값 : C, 65.74; H, 7.63; N, 6.76%
＜제조예 33＞
(2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드
a) 제조예 2의 방법에 따라, (제조예 14b로부터의) (4S)-4-[(1R)-1-카르복시-부트-3-에닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-온 (2.39 g, 11.20 mmol)을 L-tert-루신 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (3.03 g, 11.76 mmol)와 4 ℃에서 1 시간 동안에 이어 20 ℃에서 17 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)에 용해하여 0.5 M 수성 제일인산나트륨 (2 x 200 ml), 5 % 포화 탄산수소나트륨 (200 ml) 및 물로 세척하고 건조하여 (MgSO4)감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:1에 이어 1:1로 기울기 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (2R)-N-[(1S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]펜트-4-엔아미드 (4.06 g, 87 %)을 얻었다.
C23H31NO6의 원소분석
실측값 : C, 66.13; H, 7.50; N, 3.36;
이론값 : C, 66.17; H, 7.48; N, 3.35%
b) 질소하에서 무수 아세토니트릴 (15 ml) 중의 (2R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-N-{(1S)-2,2-디메틸-1-[(벤질옥시)카르보닐]프로필}펜트-4-엔아미드 (2.0 g, 4.8 mmol), 4-요오도-2-메틸-1-페닐벤젠 (제조예 29)(2.1 g, 7.20 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (920 ㎕, 7.20 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 아세테이트 (58 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 환류를 계속하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼징한 후 환류하에서 가열하였다. 1 시간 후에 팔라듐이 침전하기 때문에, 팔라듐 아세테이트 (58 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고 환류룰 계속하였다. 2 시간이 더 지난 후에, 팔라듐 아세테이트 58 mg를 더 첨가하였다. 2 시간이 더 지난 후에, 혼합물에 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (304 mg, 1.0 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (58 mg, 0.24 mmol)를 첨가하여 2 시간 동안 환류한 후, 다시 트리-(2-메틸페닐)포스핀 (304 mg, 1.0 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (58 mg, 0.24 mmol)를 첨가하여 혼합물을 8 시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml)로 희석하고 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 이 층을 분리하고 유기 층을 물 (2 x 100 ml)로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 우선 크로마토그래피 (디클로로메탄:에틸 아세테이트=50:1에 이어 15:1로 기울기 용리)로 정제하여 황색 고무를 얻었다. 다시 플래시 크로마토그래피 (헥산:디에틸 에테르=10:1에 이어 1:1로 기울기 용리)로 정제하고 펜탄:디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜트-4-엔아미드 (710 mg, 25 %)를 얻었다.
C36H41NO6의 원소분석
실측값 : C, 73.96; H, 7.02; N, 2.41;
이론값 : C, 74.08; H, 7.08; N, 2.40%
c) 에탄올 (150 ml) 중의 (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜트-4-엔아미드 (1.24 gm, 2.12 mmol)를 3 바아 실온에서 목탄 (100 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 6 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 비등시켜 무색 발포체로서 (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3-메틸-4-페닐)페닐]펜탄아미드 (1.08 gm, 103 %)를 얻었다.
C29H37NO6·0.3H2O의 원소분석
실측값 : C, 69.50; H, 7.69; N, 2.69;
이론값 : C, 69.52; H, 7.56; N, 2.80%
＜제조예 34＞
(2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드
a) 제조예 15 a)의 방법에 따라, 아세토니트릴중의 팔라듐 촉매하에서 (2R)-N-[(1S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]펜트-4-엔아미드 (제조예 32a)(1.0 g, 2.4 mmol)를 4-요오도-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸벤젠 (제조예 20)(1.16 g, 3.59 mmol)와 16 시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 75 ml)와 포화 수성 탄산수소나트륨 (75 ml) 사이에 분배하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄:디에틸 에테르=97.5:2.5로 용리)로 정제하여 고체로서 (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜트-4-엔아미드 (1.08 mg, 74 %)를 얻었다.1H NMR은 알켄 이성질체가 또한 존재한다는 것을 보여준다. 알켄의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다 (하기 b 참조).
b) 에탄올 (75 ml) 중의 (2R,4E)-N-{(1S)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-2,2-디메틸프로필}-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)페닐]펜트-4-엔아미드 (534 mg, 0.87 mmol)를 3 바아 20 ℃에서 목탄 (50 mg) 위의 10 % 팔라듐에서 5.75 시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 아르보셀 여과 조제를 통해 여과하고 감압하에서 농축하고 에틸 아세테이트와 함께 비등시켜 백색 고체로서 (2R)-N-[(1S)-1-(카르복시)-2,2-디메틸프로필]-2-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-5-[(3'-메톡시-2-메틸비펜-4-일)프로필]펜탄아미드 (384 mg, 61 %)를 얻었고, 이를 정제하지 않고 실시예 31 및 31에서 사용하였다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들의 용매 화합물인 물질.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1은 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고,
    R2는 플루오로, 인돌릴, 이미다졸릴, SO2(C1-4알킬), C5-7시클로알킬, 또는 보호될 수 있는 OH, SH, CONH2, CO2H, NH2또는 NHC(=NH)NH2기에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 C5-7시클로알킬이거나, 또는 보호될 수 있는 OH, C1-6알콕시, 벤질옥시 또는 벤질티오에 의해 치환될 수 있는 벤질이고,
    상기 OH, SH, CONH2, NH2또는 NHC(=NH)NH2기에 대한 임의의 보호기는 C1-6알킬, 벤질, C1-6알카노일로부터 선택되고, 상기 CO2H에 대한 임의의 보호기는 C1-6알킬 또는 벤질로부터 선택되고,
    R3, R5및 R6은 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고,
    R4는 CH3, Cl 또는 F이고,
    X는 HO 또는 HONH이고,
    Y는 직접 결합 또는 0이고,
    Z는 하기 화학식 a 또는 화학식 b의 기이고,
    ＜화학식 a＞
    ＜화학식 b＞
    [여기서, R10은 C1-4알킬, C1-4알콕시메틸, 히드록시(C2-4알킬), 카르복시(C2-4알킬) 또는 (아미노 또는 디메틸아미노)C2-4알킬이고,
    R11은 할로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 피리딜이고,
    R14는 H, OH, CH3또는 할로임]
    Ar은 하기 화학식 c, d 또는 e의 기이다.
    ＜화학식 c＞
    ＜화학식 d＞
    ＜화학식 e＞
    [여기서, A는 N 또는 CR12이고,
    B는 N 또는 CR13이고,
    단, A 및 B 모두가 동시에 N은 아니고,
    R7및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 F이고,
    R8, R12및 R13은 H, CN, C1-6알킬, 히드록시(C1-6알킬), 히드록시(C1-6알킬)알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, (아미노 또는 디메틸아미노)C1-6알킬, CONH2, OH, 할로, C1-6알콕시, (C1-6알콕시)메틸, 피페라지닐카르보닐, 피페리디닐, C(NH2)=NOH 또는 C(=NH)=NHOH이고, 단, R8, R12및 R13중 두 개 이상은 H임]
  2. 제1항에 있어서, R1은 H, OH, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 물질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 인돌릴, C1-6알킬티오, SO2(C1-4알킬), C5-7시클로알킬, OH 또는 SH에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 C5-7시클로알킬, 또는 벤질인 물질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 화학식 a,[여기서, R10은 C1-4알킬, C1-4알콕시메틸 또는 히드록시(C2-4알킬)이고, R11은 할로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜임]의 기이거나, 또는인 물질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인 물질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Y가 O인 경우 F이고, R4는 Y가 직접 결합인 경우 Cl 또는 CH3인 물질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 물질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인 물질.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 화학식 c의 기인 물질.
    ＜화학식 c＞
    상기 식에서,
    A는 CR12이며 B는 CR13이고,
    R7및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 F이고,
    R8및 R13은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CN, CONH2, CH3또는 OCH3이고,
    R12는 H, C1-6알킬, CN, 히드록시(C2-6알킬), (아미노 또는 디메틸아미노)C2-6알킬, CONH2, OH, 할로, C1-6알콕시, (C1-6알콕시)메틸, 피페라지닐카르보닐, 피페리디닐, C(NH2)=NOH 또는 C(=NH)=NHOH이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, OH, n-프로필 또는 에톡시인 물질.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 OH, SO2(C1-4알킬) 또는 C5-7시클로알킬에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 시클로헥실, 또는 벤질인 물질.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 화학식 a,[여기서, R10은 C1-4알킬, C1-4알콕시메틸 또는 히드록시(C2-4알킬)이고, R11은 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일임]의 기이거나, 또는인 물질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 화학식 c의 기인 물질.
    ＜화학식 c＞
    상기 식에서,
    A는 CR12이며, B는 CR13이고, R7, R8및 R9는 H이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 물질.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 시클로헥실메틸, 이소프로필, 1-메틸시클로헥실, t-부틸, C(CH3)2SO2CH3, 벤질 또는 C(CH3)2OH인 물질.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 화학식 a,[여기서, R10은 CH3, CH20CH3또는 CH2OH이고, R11은 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일임]의 기이거나, 또는인 물질.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 화학식 c의 기인 물질.
    ＜화학식 c＞
    상기 식에서,
    A는 CR12이며, B는 CR13이고, R7, R8및 R9는 H이고,
    R12는 H, C1-6알킬, CN, 히드록시(C2-6알킬), (아미노 또는 디메틸아미노)C2-6알킬, CONH2, OH, 할로, C1-6알콕시, (C1-6알콕시)메틸, C(NH2)=NOH 또는 C(=NH)=NHOH이고,
    R13은 H, OCH3, CN, CONH2, CH3또는 F이다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 이소프로필, t-부틸 또는 벤질인 물질.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z는인 물질.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 페닐, 3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐, 3-카르바모일페닐 또는 4-히드록시아미디노페닐인 물질.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 t-부틸인 물질.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 페닐 또는 3-메톡시페닐인 물질.
  23. 제1항에 있어서, R1은 H, OH, n-프로필 또는 에톡시이고,
    R2는 t-부틸, 이소프로필 또는 벤질이고,
    Z는 화학식 a,[여기서, R10은 CH3, CH20CH3또는 CH2OH이고, R11은 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리딘-3-일임]의 기이거나, 또는이고,
    R3은 H이고,
    R4는 CH3, Cl 또는 F이고,
    R5는 H이고,
    R6은 H이고,
    Ar은 페닐, 3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐, 3-카르바모일페닐 또는 4-히드록시아미디노페닐인 물질.
  24. 제1항에 있어서, 본원의 실시예에 실질적으로 정의된 물질 및 그의 염 및 용매 화합물인 물질.
  25. 제1항에 있어서, 실시예 3, 4, 8, 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 및 32의 화합물중에서 선택되는 물질 및 그의 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 물질과 함께 상용성 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  27. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 물질.
  28. MMP, 특히 MMP-3 및(또는) MMP-12 및(또는) MMP-13에 의해 매개되는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 물질의 용도.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 물질 또는 제26항에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MMP, 특히 MMP-3 및(또는) MMP-12 및(또는) MMP-13에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  30. X1이 CO2(t-부틸 또는 메틸) 잔기인 화학식 II의 화합물을 가수분해하는 바와 같이 하기 화학식 II의 화합물을 변형시키는 것을 포함하는, X가 OH인 제1항에 따른 물질의 제조 방법.
    ＜화학식 II＞
    상기 식에서,
    X1은 카르복시로 변형될 수 있는 기이고,
    다른 치환기들은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  31. X가 OH인 화학식 I의 화합물을 히드록실아민 또는 히드록실아민 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, X가 NHOH이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 따른 물질의 제조 방법.
  32. 펩타이드 커플링제의 존재하에서 X가 OH인 화학식 I의 화합물을 O-알릴히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 III을 제공한 후, 적합한 촉매의 존재하에 암모늄 포르메이트에 의해 처리하는 것을 포함하는, X가 NHOH이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 따른 물질의 제조 방법.
    ＜화학식 III＞
  33. 하기 화학식 IV의 화합물을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, X가 NHOH이고, R1은 OH이고, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 따른 물질의 제조 방법.
    ＜화학식 IV＞
  34. 촉매의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 교차-커플링시켜 하기 화학식 VIIa 및(또는) VIIb의 화합물을 제조한 후, 올레핀 잔기를 환원시키고 보호된 산 잔기 X2를 탈보호시키는 것을 포함하는, X가 OH이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 따른 물질의 제조 방법.
    ＜화학식 V＞
    ＜화학식 VI＞
    ＜화학식 VIIa＞
    ＜화학식 VIIb＞
    상기 식에서, X2는 CO2CH3또는 (C02)(t-부틸)기와 같은 보호된 산이고, LG는 I, Br 또는 OSO2CF3와 같은 교차-커플링 이탈기이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  35. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매 화합물.
    ＜화학식 II＞
    상기 식에서, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제30항에 정의된 바와 같다.
  36. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매 화합물.
    ＜화학식 III＞
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제32항에 정의된 바와 같다.
  37. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매 화합물.
    ＜화학식 IV＞
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제33항에 정의된 바와 같다.
  38. 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매 화합물.
    ＜화학식 VIIa＞
    ＜화학식 VIIb＞
    상기 식에서, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar 및 Z는 제34항에 정의된 바와 같다.
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