KR920007230B1 - 사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 고혈압 치료제 - Google Patents

사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 고혈압 치료제 Download PDF

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쥬릭 코바일리키 리스자드
제임스 케이트
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화이자 인코포레이티드
데이비드 존 우드
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Abstract

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Description

사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 고혈압 치료제
본 발명은 고혈압 및 심부전증을 포함한 여러가지 심장혈관 질환의 치료에 유용한 고혈압 치료제인 사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 유도체들에 관한 것이다.
본 출원인의 유럽 특허원 제274234호에서, 본 발명의 발명자들은 아연-의존 중성 엔도펩티다제 E.C.3.4.24.11의 억제제이고, 따라서 심방 나트륨 이뇨성 인자의 생리학적 효과를 상승시킬 수 있으며, 특히 여러 가지 심장혈관 질환의 치료시 유용한 나트륨 이뇨제, 고혈압 치료제 및 이뇨제로서 중요한 사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 유도체에 대해 기술하였다.
본 발명의 화합물들은 또한 효소 E.C.3.4.24.11의 억제제일뿐만 아니라, 혈압 조절에 개입되는 또 다른 효소인 안지오텐신 전환효소를 억제할 수 있다. 따라서, 여러가지 형태의 고혈압 및 이와 관련된 심장혈관 질환(예 : 울혈성 심부전증 및 녹내장)의 치료시 특히 유용한 상기 화합물들은 또한 혈압 조절시 개입되는 두가지 주요 효소를 억제시킴으로써 이중의 약리학적 작용을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화할물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체 (bioprecursor) 이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, 4는 포화되거나 단일불포화될 수 있는 5 또는 6원 카보사이클릭환을 완성하며; R1은 H 또는 (C1-C4)알킬이며; R 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 벤질 또는 생체 내에서 불안정한 에스테르-형성 그룹이고; Y는 직접 결합이거나 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이며; R2는 H, 아릴, 헤테로사이클릴, R6CONR5-, R7NR5CO-, R7NR5SO2또는 R8SO2NR5- 그룹 이고 단 R2가 H, 아릴 또는 헤테로사이클릴일 경우, Y는 직접 결합이 아니며; R5는 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬이고; R6은 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 (C1-C6)알킬 또는 일반식
Figure kpo00002
의 그룹이며; R9는 H, OH, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, R12CONH-, R12SO2NH- 또는 (R13)2N-이고; R10및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, R10이 H이고 R11이 아미노(C1-C6)알킬, 이미다졸릴메틸, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 메틸티오(C1-C6)알킬이거나, 두 그룹 R10및 R11은 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 6원 카보사이클릭환 또는 아미노, (C2-C4)알카노일 또는 아로일에 의해 임의로 치환될 수 있는 피롤리딘 또는 피페라딘환을 형성하며; R12는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬이고; R13는 각각 H, (C1-C6) 알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬이거나, 두개의 R13그룹은 결합된 질소원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 N-(C1-C4)알킬-피페라지닐 그룹을 형성하며, R7은 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬 또는 일반식
Figure kpo00003
(여기서, R10및 R11은 상기 정의한 바와 같다)의 그룹이고; R14는 (R13)2NCO-, R12OCH2- 또는 R15OCO-(여기서, R12및 R13은 상기 정의한 바와 같다)이며; R15는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, R8은 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬 이며;
Figure kpo00004
그룹[여기서, 이 그룹들은 융합된 벤젠환에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, OH, 할로 또는 CF3에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고; R16은 H, 할로, 4-OH, 4-(C1-C6알콕시); 4-(C3-C7사이클로알콕시), 4-(C2-C6알케닐옥시), 4-[(C1-C6알콕시)카보닐옥시], 4-[(C3-C7사이클로알콕시)카보닐옥시] 또는 3-(C1-C4알킬) SO2NH-이며; R20은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C2-C6)알카노일 또는 할로이다.
상기 정의에 있어서, 다른 언급이 없는 한, 탄소수 3 이상의 알킬그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 본 발명에서 사용된 아릴은 하나 이상의 OH, CN, CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, 카바모일, 아미노설포닐, 아이노, 모노 또는 디(C1-C4알킬)아미노 또는 (C1-C4알카노일)아미노 그룹으로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소 그룹을 뜻한다. 할로는 풀루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
헤테로사이클릴은, 다른 언급이 없는 한, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 환내에 추가의 산소 또는 1 내지 3개의 질소원자를 임의로 포함할 수 있고, 예를들어 하나 이상의 할로, (C1-C4)알킬, 하이드록시, 카바모일, 벤질, 옥소, 아미노 또는, 모노 또는 디-(C1-C4알킬)아미노 또는 (C1-C4알카노일)아미노 그룹으로 임의로 치환되거나 벤조융합될 수 있는 질소, 산소 또는 황-함유 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴의 예에는 상기한 바와 같이 각각 임의로 치환될 수 있는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피페리디노, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러개의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 에난티오머 또는 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명에서는 이성체들의 흔합물뿐만 아니라 분리된 개개의 이성체들로 포함된다.
산중심을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 비독성염을 형성하는 염기와의 염이다. 이러한 염의 예에는 알칼리 또는 알칼리토금속염(예 : 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염), 또는 아민과의 염(예 : 디에틸아민)이 포함된다. 염기중심을 갖는 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 산과 함께 산부가염을 형성한다. 이러한 화합물의 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 석시네이트, 타트레이트, 토실레이트 및 라우릴 설페이트가 포함된다.
상기 정의중 용어 생체 전구체는 생물학적으로 분해될 수 있는, 약제학적으로 허용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유도체로서 동물 또는 사람에게 투여시, 체내에서 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다. 이러한 유도체의 예에는 일반식(Ⅰ)의 생체내에서 불안정한 에스테르 유도체 및 아미드 또는 아미노산 유도체가 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 화합물은 A가 (CH2)4이고, R1이 H인 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물이다 :
Figure kpo00005
상기식에서, R, R2, R3및 R4는 일반식(Ⅰ)에 대해 상기한 바와 같다.
추가로 바람직한 화합물은 하나 이상의 R 및 R4가 생체내에서 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물, 및 생체내에서 불안정한 이의 모노 및 디-에스테르 유도체이다.
생체내에서 불안정한 에스테르-형성 그룹은 체내에서 쉽게 분해되어 R 및 R4가 모두 H인 상응하는 일반식 (Ⅰ)의 이산을 유리시킬 수 있는 에스테르를 제공하는 그룹을 의미하는 것으로 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 에스테르 그룹은 예를들어 페니실린 분야 또는 ACE-억제제 고혈압 치료제의 경우에 다수 공지되어 있다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 경우에 있어서, 상기한 예비약제 에스테르가 경구투여용으로 적합한 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제공하는데 특히 유리하다. 특정 에스테르-형성 그룹의 적합성은 통상적인 동물 또는 시험관내 효소 가수분해 연구에 의해 검정될 수 있다. 따라서, 바람직하게는 최적의 효과를 위해, 에스테르는 흡수후 가수분해되어야만 하므로, 흡수되기전에 소화효소에 의해서는 잘 가수분해되지 않아야 하나, 예 를들어 소화관벽, 혈장 또는 간효소에 의해서는 쉽게 가수분해 되어야만 한다. 이러한 방법으로, 활성 이산은 경구흡수 후 혈류내에 방출된다.
저급 알킬 에스테르(특히 에틸) 및 벤질 에스테르 뿐만 아니라, 다른 생체내에서 불안정한 에스테르에는 알카노일옥시알킬 에스테르 및 알킬, 사이클로알릴 및 아릴-치환된 유도체, 아로일옥시알킬 에스테르, 아릴에스테르, 아르알킬에스테르, 할로알킬에스테르, 및 하이드록시알킬 에스테르 및 이의 케탈 유도체[여기서, 알카노일 또는 알킬그룹의 탄소수는 1 내지 8이며, 직쇄 또는 측쇄이고, 아릴그릅은 하나 이상의 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐 그룹, 또는 할로원자에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 인다닐이다]가 포함된다.
생체내에서 불안정한 에스테르 그룹인 R 및 R4그룹의 예에는 에틸, 인다닐, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 아세토닐, 글리세릴, 피발로일옥시메틸, 5-(4-메틸, 1,3-디옥솔렌-2-오닐)메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실카복시에틴, 사이클로헥실아세톡시에틸, 프로피오닐옥시이소부틸, 헥사노일옥시에틸, 펜타노일옥시에틸, 아세톡시에틸, 아세톡시벤질, 펜타노일옥시벤질, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸, 부틸옥시카보닐옥시에틸, 이소부틸옥시카보닐에틸 및 에톡시카보닐옥시에틸이 포함된다.
본 발명의 바람직한 양태로, 그룹 R3은 4-하이드록시벤질이고, 이에 결합된 탄소원자의 입체화학적 배열은 (S)이며 그룹 NHCH(R3)CO2R4가 L-티로신으로부터 유도된다. 추가로 바람직한 양태는 R3이 4-메톡시벤질 또는 3-메탄설폰아미도벤질인 화합물이다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, R2는 H이고, Y는 (CH2)3이거나, R2는 페닐이고, Y는 (CH2)2이다.
본 발명의 또 다른 양태로, R2는 R6CONR5이며, Y는 CH2이고, R3는 4-하이드록시벤질, 4-메톡시벤질 또는 3-메탄설폰아미도벤질이며, R6은 일반식 R9R10R11C-의 그룹[여기서, R9은 (R13)2N-, R12SO2NH- 또는 R12CONH-이고, R10은 아미노(C1-C6)알킬이며, R11은 H이다]이다. 특히 바람직한 화합물은 Y가 CH2이고, R2가 R6CONH-이며, R6CO가 (S)-리실 또는 N2-치환된 (S)-리실[여기서, R9는 NH2, R12CONH, R12SO2NH이고, R10은 4-아미노부틸이며, R11은 H이다]인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다. R12에 대해 바람직한 치환체는 메틸 및 페닐이다.
본 발명의 특히 바람직한 개개의 화합물에는 N-[1-(2-(S)-카복시-3-(S)-리실아미노프로필)-1-사이클로-펜탄카보닐]-(S)-티로신, N-{1-[2(S)-카복시-3-(N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)티로신, N-{(1[2(S)-카복시-3-(N2-2-푸로일-(S)-리실아미노)-프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-티로신, N-{1-[2(S)-카복시-3-(N2-아세틸-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-4-메톡시페닐알라닌, N-[1-(2-카복시-3-(S)-리실아미노프로필-1-사이클로펜탄카보닐]-3-메탄설폰아미도페닐알라닌, N-{1-[2-카복시-3-(N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-3-메탄설폰아미도페닐알라닌, N-{1-[2(S)-카복시-3-(N2-아세틸-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-3-메탄설포닐아미도페닐알라닌, 및 N -{1-[2(S)-카복시-3-(N2-페닐설포닐-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-티로신, 및 이의 염 및 생체내에서 불안정한 에스테르 유도체가 포함된다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 여러가지 상이한 공정에 의해 제조할 수 있다.
(a) 하나의 방법으로, 아미노산 에스테르 유도체와 커플링시켜 목적하는 글루타르아미드를 수득하는, 부분적으로 보호된 사이클로알킬-치환된 글루타르산 유도체의 합성이 포함된다. R2및 R3에서의 반응성 그룹은 커플링 단계동안 보호를 요하며, 이러한 보호그룹은 공정의 최종 단계에서 제거한다.
합성 경로는, A 및 R1이 상기 정의한 바와 같으며 R2' 및 R3'이 R2및 R3에 대해 정의한 바와 동일(경우에 따라 반응성 그룹이 보호된다)하고 R17및 R18이 R 및 R4에 대해 정의한 바와 동일(단, H 제외)하거나 통상적인 카복실산 보호그릅인 하기의 반응도식으로 설명될 수 있다 :
Figure kpo00006
일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 반응은 통상적인 아미드 커플링 기술을 사용하여 달성할 수 있다. 따라서, 하나의 방법으로, 반응은 유리하게는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 유기 염기(예 : N-메틴모르폴린)의 존재하에서 디이미드 축합제[예 : 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드]를 사용하여 유기 용매(예 : 디클로로메탄)에 용해된 반응물에 의해 달성된다. 반응을 일반적으로 실온에서 12 내지 24시간 후에 종료시킨 후, 생성물은 통상적인 방법으로, 즉 물로 세척하거나 여과시켜 우레아 부산물을 제거하고 용매를 증발시킴으로써 분리할 수 있다. 생성물은 경우에 따라 결정화 또는 크로마토그라피에 의해 추가 정제할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물에는 R 및 R4가 (C1-C6)알킬 또는 벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다.
일반식(Ⅴ)의 디에스테르를 연속적으로 반응시켜 R 및 R4중 하나 또는 둘다가 H인 일반식(Ⅰ)의 모노에스테르 또는 이산 유도체를 수득한다. 사용조건은 일반식(Ⅴ)의 화합물중에 존재하는 그룹 R17및 R18의 정확한 특성에 좌우되며 여러가지 변화가 있을 수 있다. 따라서, 예를들어 R17및 R18이 모두 벤질일 경우, 생성물을 수소화시키면 R 및 R4가 모두 H인 일반식(Ⅰ)의 이산이 수득된다. R17및 R18중의 하나가 벤질 이고, 다른 하나가 알킬일경우, 수소화시키면 모노에스테르 생성물이 수득된다. 그런 다음, 상기 생성물을 경우에 따라 가수분해시켜 이산 생성물을 수득한다. R17및 R18중의 하나가 3급-부틸일 경우, 트리플루오로아세트산 또는 하이드로클로라이드를 사용하여 일반식(Ⅴ)의 화합물을 처리하면 상응하는 산을 수득할 수 있다. 몇몇 다른 카복실산 보호그룹을 R17또는 R18에 대해 사용할 경우, 일반식(Ⅰ)의 에스테르 또는 이산 생성물을 수득하기 위해 최종단계에서 카복실산 보호그룹을 제거하기 위한 매우 적합한 조건을 사용하여야 한다. 예를들어 R17또는 R18이 트리메틸실릴에틸일 경우, 카복실산 보호그룹은 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 제거할 수 있다. R2' 및 R3'에 존재하는 모든 보호그룹도 또한 제거되어야 하며, 이 보호그룹의 제거는 R17및 R18에 존재하는 보호그룹의 제거와 동시에 수행할 수 있으며, 또한 사용된 특정 보호그룹에 적합한 공정을 사용하여 별도 단계로 수행할 수도 있다. 따라서, 예를들어 R2'이 치환되거나 보호된 아미노그룹(예 : 벤질아미노, 디벤질아미노, 벤질옥시카보닐아미노 또는 3급-부틸옥시카보닐아미노 그룹)을 함유할 경우, 화합물을 적합한 수소화 또는 가수분해에 의해 유리 아민으로 전환시킬 수 있다.
(b) 또 하나의 방법으로서, R2가 R6CONR5- 또는 R8SO2NR5-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 일반식(Ⅵ)의 아민을 일반식 R6CO2H(여기서, R6은 상기 정의한 바와 같다)의 카복실산 또는 일반식 R8SO2Cl(여기서, R8은 상기 정의한 바와 같다)의 설포닐 클로라이드, 또는 R6및 R8이 상기 정의한 바와 같으며 반응성 그룹이 임의로 보호된 카복실산의 반응성 유도체와 반응시켜, 예를들어 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한 후, 보호그룹이 존재할 경우 이를 제거하고, 경우에 따라, 에스테르 생성물을 추가로 가수분해하여, R 및 R4가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00007
상기식에서, A, Y, R1, R3, R5, R17및 R18은 상기 정의한 바와 같으며, R6'은 R(에 대해 상기 정의한 바와 같은 그룹으로서 반응성 그룹이 임의로 보호된다.
이와 유사하게, 설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 설폰아미드를 수득한다.
일반식(Ⅵ)의 아민 및 일반식 R6CO2H 또는 R8SO2Cl의 화합물의 반응은 상기한 바와 같은 통상적인 아미드 커플링 기술을 사용하여 수득할 수 있으며, 설포닐 화합물을 사용할 경우에는 상응하는 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 계속되는 보호그룹의 제거는 상기한 바와 같은 적합한 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 아민은 R2'이 일반식 R19NR5-(여기서, R19은 아미노-보호그룹이며, R5는 상기 정의한 바와 같다)의 보호된 아민인 일반식(Ⅲ)의 산을 사용하여, 상기한 방법(a)에서 대략적으로 서술한 방법과 동일한 방법에 따라 제조한다.
따라서, 상기한 방법의 변형에 있어서, 아미노산 유도체와의 커플링 반응은 R2가 일반식 R19R5N-(여기서, R19및 R5는 모두 벤질이다)의 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용하여 수행한다. 또한, R19및 R5가 모두 S-α-메틸벤질일 경우, 일반식 (Ⅴ)의 화합물의 S-이성체를 분리시킬 수 있다. 일반식 (Ⅴ)의 커플링된 생성물을 수소화시켜 R5가 H인 일반식 (Ⅵ)의 아민을 수득한다. 그후, 이를 예를들어 일반식 R6'CO2H(여기서, R6'은 R9R10R11C-이며, R9는 보호된 아미노, R12CONH- 또는 R12SO2NH-이고, R10은 N-보호된-4-아미노부틸이며, R11은 H이다)의 보호된 리신 유도체와 반응시키고, 생성물을 탈보호시켜 R6CO가 (S)-리실 또는 N2-치환된-(S)-리실인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
(c) R2가 R7NR5CO- 또는 R7NR5SO2인 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 하기 일반식의 카복실산 또는 설폰산을 사용하여 출발시키고, 일반식 R7R5NH의 아민과 반응시킨 다음, 보호그룹이 존재할 경우 이를 제거한 후, 경우에 따라 에스테르 생성물을 수소화 또는 가수분해시켜, R 및 R4가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법으로 상기 방법과 거의 동일할 방법으로 제조한다 :
Figure kpo00008
상기식에서, A, Y, R1, R3, R17및 R18은 상기 정의한 바와 같다.
(d) 상기한 방법의 추가의 변형 방법에 있어서, 커플링은 R3'이 구조식
Figure kpo00009
의 그룹인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용하여 수행한다. 계속해서 니트로그룹을 환원시킨 후 일반식(C1-C4)알킬 SO2Cl의 설포닐 할라이드를 사용하여 생성물을 설폰화시킴으로써 R3'이 구조식
Figure kpo00010
의 그룹인 상응하는 일반식(V)의 화합물을 수득한다.
R 및 R4중 하나 또는 둘 모두가 생체내에서 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 R 또는 R4에 대해 적합한 에스테르 그룹을 사용하여 상기에 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
R2'에 존재할 수 있는 보호그룹을 모두 제거할 뿐만 아니라, 상기한 최종 모노에스테르 또는 이산 생성물에 대한 많은 화학적 변형 반응을 수행할 수 있다. 각각의 경우, 생성물은 유리 카복실산으로서 수득할 수 있거나, 적합한 염기를 사용하여 중성화시킨 후 염의 형태로 분리시킬 수 있다.
상기한 모든 단계 및 이의 변형방법에 대해 적합한 커플링 및 보호 방법, 및 그 공정은 적합한 참고문헌 및 이후에 제시될 실시예를 참고하면 선행기술분야의 전문가에게 잘 이해될 것이다.
일반식(Ⅲ)의 출발 스피로-치환된 글루타르산 모노에스테르는 유럽 특허원 제274234호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 아미노산 에스테르는 시판되는 널리 공지된 화합물이거나 선행 문헌에 따를 표준방법에 의해 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제(E.C.3.4.24.11)의 강력한 억제제이다. 이 효소는 특히 심방 나트륨 이뇨성 인자(ANF)를 분해시키는 것을 포함하여 많은 단백질 호르몬을 분해시키는데 개입한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 엔도펩티다제 E.C.3.4.24.11에 의해 ANF가 분해되는 것을 방지함으로써 생리학적 효과를 강화할 수 있으며, 따라서 많은 질환[예 : 고혈압, 심부전증, 앙기나, 신부전증, 월경전기 증후군, 중기성 부종, 메니에르 질환, 과알도스테론중(일차 및 이차) 및 과칼슘뇨증]에 대해 이뇨제, 나트륨 이뇨제 및 고헐압 치료제로 사용된다. 또한, ANF 효과를 제공하는 이들의 효능 때문에, 녹내장의 치료에 이 화합물들을 사용할 수 있다. 또한 중성 엔도펩티다제 E.C.3.4.24.11를 억제하는 상기한 효과의 결과로서, 본 발명의 화합물들은 다른 치료학적 분야(예 : 천식, 감염, 통증, 간질, 정신질환, 치매증 및 노인성 착란, 비만증 및 위장질환, 특히 설사 및 자극성 장증후군의 치료, 위산분비 조절 및 과레닌혈증 치료)에도 활성을 나타낸다.
중성 엔도펩티다제 E.C.3.4.21.11에 대한 활성을 하기 문헌에 기술된 검정방법을 기본으로 한 방법을 사용하여 검정한다[참조 J.T.Gafford, R.A.Skidgel, E.G.Erdos 및 L.B.Hersh, Biochemistry, 1983,32, 3265-2371]. 상기한 방법에는 래트 신장으로부터의 중성엔도펩티다제를 사용하여 히푸릴-L-페닐알라닐-L-아르기닌으로부터 방사성 표지된 히푸르산을 방출시키는 속도를 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 측정하는 방법이 포함된다.
상기한 바와 같이, 본 발명이 화합물은 또한 안지오텐신 전환 효소의 억제제이기도 하다. 본 발명의 화합물은, 심근층에 대한 허헐성 손상의 제한, 과여과 손상에 대한 신장보호, 좌심실비대 방지 또는 역전, 기억 증진, 인식기능조절, 치매증 치료, 및 관상동맥 혈관 형성 수술 또는 관상동맥 측관 수술을 수행한 후의 재 폐쇄방지를 포함하여, ACE 억제제가 유용한 것으로 공지되어 있는 추가의 여러가지 질환을 치료하는데 유용하다. 상기한 효소에 대한 이들의 활성은 하기 문헌에 기술되어 있는 검정방법을 기본으로 한 변형방법을 이용하여 검정한다(참조 : Rohrbach, M.S., Anal. Biochem., 1978, 84, 272). 상기한 방법에는 래트 신장으로부터 분리시킨 안지오텐신 전환효소를 사용하여 히푸릴-L-히스티딜-L-류신으로부터 방사성 표지된 히프르산을 방출시키는 속도를 50% 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 측정하는 과정이 포함된다.
억제활성을 또한 하기 문헌에 기술된 방법을 사용하여 마취시킨 래트에 정맥내 주사하여 생체내에서 측정할 수 있다[참조 : I.L.Natoff등, Journal of Pharmacological Methods, 1981, 5, 305 및 D.M.Gross등, J.Pharmacol, Exp.Ther., 1981, 216, 552]. 안지오텐신 I (50ng 거환)을 정맥내 주사함으로써 생성된 감압 반응을 50% 감소시키는데 필요한 억제제의 투여량을 측정한다.
이뇨제로서의 화합물의 활성은 식염수를 주사한 의식이 있는 마우스에서 뇨 배출량 및 나트륨이온 배출을 증가시킬 수 있는 능력을 측정함으로써 결정한다. 이 시험에 있어서, 숫컷 마우스(Charles River CDI, 22-28g)을 메타보울(metabowl)에서 적응시키고 일야 단식시킨다. 마우스의 꼬리정맥을 통해 체중의 2.5%에 상응하는 용적의 식염수 용액에 용해시킨 시험 화합물을 정맥내 주사한다. 예비계량된 튜브에서 뇨 샘플을 두시간동안 한시간에 한번씩 수집하고, 전해질 농도를 분석한다. 시험동물로부터의 뇨 용적 및 나트륨 이온농도를 식염수만을 주사한 대조그룹과 비교한다.
화합물의 고혈압 치료활성은 염이 부족하고 이뇨제를 충분히 먹인 자발적 고혈압 래트, 염이 부족한 신장 고혈압 도그 또는 DOCA/염 고혈압 래트에 경구 또는 정맥내 투여한 후 혈압강하를 측정함으로써 평가한다.
고혈압, 울혈성 심부전증 또는 신부전증을 치료하거나 예방하기 위해 사람에 투여시, 화합물의 경구투여량은 일반적으로 평균적인 성인환자(70㎏)의 경우 하루 3 내지 1500㎎ 범위일 수 있다. 따라서, 통상적인 성인 환자의 경우, 하루에 한번 또는 수회에 걸려 단일 또는 다수 용량으로 투여하기 위한 각각의 정제 또는 캡슐제는, 약제학적으로 허용되는 적합한 비히클 또는 담체증에 활성 화합물 1 내지 500㎎을 함유한다. 정맥내 투여용량은 통상적으로 단일용량당 1 내지 500㎎ 범위일 수 있다. 실제로, 개별적인 환자에 가장 적합한 실제 투여량을 의사가 결정할 것이며, 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 실제 투여량이 달라질 것이다. 상기한 용량은 평균적인 경우를 예시할뿐이며, 보다 많거나 적은 투여량 범위가 유리할 경우도 있을 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 속한다.
사람에게 사용할 경우, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 의도한 투여경로 및 표준 약제학적 관례에 따라 선택한 약제학적 담체와의 혼합물로 투여할 수도 있다. 예를들어 상기한 화합물은, 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제, 단독으로 또는 부형제와의 혼합물을 함유하는 캡슐제 또는 포낭, 또는 방향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서제 또는 현탁제의 형태로 경구투여할 수 있 다. 이들은 예를들어 정맥내, 점막내, 피하내로 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여시, 이들은 다른 물질(예 : 혈액과 등장성인 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈)을 함유할 수 있는 살균성 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다.
이러한 화합물은 혈압을 조절하거나 심장병 또는 신부전증을 치료하는데 유익할 수 있는 다른 약제와 공-투여할 수 있다. 따라서, 예를들어 이들은 특정 환자 또는 질환 상태에 적합한 것으로 의사에 의해 결정될 수 있는 다기탈리스 또는 또 다른 심장-자극 약제, α-차단제, β-차단제, 외인성 ANF, 칼륨 경로 활성화제 또는 또 다른 이뇨제와 공-투여할 수 있다.
따라서, 추가의 양태로, 본 발명은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 생체 전구체를 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 특히 사람의 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 신부전증을 치료하기 위한 약제로 사용하기 위한 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 생체 전구체를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이의 제제에 사용하기에 적합한 매질은 하기 실시예에서 기술할 것이다.
[실시예 1]
N-11-(2-3급-부틸옥시카보닐-3-디벤질아미노프로필)-1-사이클로펜탄카보닐] -O-3급-부틸 -(S)-티로신-3급-부틸 에스테르.
무수 디클로로메탄(100㎖)중에서 빙냉시킨 1-(2-3급-부틸옥시카보닐-3-디벤질아미노프로필)-1-사이클로펜탄 카복실산(12.7g, 27mmol) 용액에 1-하이드록시벤즈트리아졸(4.2g, 31mmol) 및 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(7g, 36mmol)를 가하고, 생성용액을 0℃에서 30분동안 교반시킨다. 이 용액에 O-3급-부틸티로신-3급-부틸 에스테르 (8.4g, 28.6mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.25g, 52mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 일야 정치시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 모빌유를 메틸렌 클로라이드 용해시킨 후, 물(2X), 2N 염산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(1X)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고, 증발시켜 조생성물을 고무로서 수득한다. n-헥산을 사용하여 재결정화시켜 융점이 82 내지 87℃인 표제화합물(13g, 69%)을 고체로서 수득한다. 상층액을 증발시키고 추가로 재결정화 시킴으로써 추가 배치의 물질을 수득한다.
C45H62N2O6에 대한 원소분석;
실측치(%) C; 74.12, H; 8.69, N; 3.87
이론치(%) C; 74.34, H; 8.59, N; 3.85
[실시예 2 내지 38]
실시예 1의 일반적인 방법에 따라 적합한 카복실산으로부터 출발하여 적합한 아미노산 에스테르화 커플링시켜 하기의 화합물을 제조한다. 다른 언급이 없는 한, 일반식 -NHCH(R3)CO2R4의 그룹은 입체 화학적 배열이 (S)인 천연적으로 존재하는 아미노산으로부터 유도한다 :
Figure kpo00011
실시예 33 내지 35는 입체화학적 배열이 (S,S)인 분리된 이성체이다 .
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 39]
1-(2-벤질옥시 카보닐펜틸)-1-사이클로펜탄카보닐-3-메탄설폰아미도-(R, S)-페닐알라닌 벤질 에스테르
(a) 메탄올(200㎖)중 1-(2-벤질옥시카보닐펜틸)-1-사이클로펜탄카보닐-3-니트로-(R,S)-페닐알라닌 벤질 에스테르(3g, 499mmol), 아연분말(7g, 107mmol) 및 암모늄 클로라이트(7g, 131mmol)의 혼합물을 24시간동안 환류가열시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 2N 수산화나트륨 용액을 가함으로써 PH 12로 염기성화시킨 후, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 1-(2-벤질옥시카르보닐펜틸)-1-사이클로펜탄카보닐-3-아미노-(R,S)-페닐알라닌 벤질 에스테르(2.36g)를 오일로서 수득한다.
(b) 디클로로메탄(5㎖)중 상기한 (a)로 부터의 아민(0.236g, 0.41mmol)용액에 메탄 설포닐 클로라이드(0.56g, 0.49mmol)및 피리딘(0.039g, 0.49mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용액을 디클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 시트르산(1N, 3×75㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(3×5㎖) 및 물로 세척시킨 후, 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일을, 디클로로메탄올로 용출시킨 후 디클로로메탄 및 에탄올(98 : 2) 혼합물로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을(0.17g)을 점성 오일로서 수득한다.
[실시예 40]
1-(2-3급-부틸옥시카보닐-3-디벤질아미노프로필)-1-사이클로펜탄카보닐-3-메탄설폰아미도-(R,S)-페닐알라닌 에틸 에스테르.
실시예 5로 부터의 1-(2-3급-부틸옥시카보닐-3-디벤질아미노프로필)-1-사이클로펜탄카보닐-3-니트로-(R,S)-페닐알라닌 에틸 에스테르로 부터 출발하여 실시예 39의 방법을 수행하여 표제 화합물(3.17g, 72%)을 오일로서 수득한다.
[실시예 41]
1-(2-카복시펜틸)-1-사이클로펜탄카보닐-3-메탄설폰아미도-(R,S)-페닐알라닌.
에탄올(5㎖) 및 물(1㎖)중의 1-(2-벤질옥시카보닐펜틸)-1-사이클로펜탄카보닐-3-메탄설폰아미도-(R,S)-페닐알라닌 벤질 에스테르(0.16g) 용액을 Pd/c 촉매(10%, 0.016㎎)상에서 3psi(2bar)의 압력 및 실온하에 3시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 증발시켜 발포체를 수득한다. 디에틸 에테르를 사용하여 연마한 후 진공건조시켜 표제 화합물(0.45g)을 유리로서 수득한다.
C22H32N3O7· 0.SH2O에 대한 원소분석;
실측치(%) : C; 55.37, H; 6.97, N; 5.69
이론치(%) : C; 55.33, H; 6.96, N; 5.87
[실시예 42 및 47]
하기 화합물은 상응하는 벤질 에스테르를 촉매 수소화시켜 실시예 41의 방법을 수행함으로써 제조한다 :
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 47]
N-[1-(2-카복시-4-페닐부틸)-1-사이클로펜탄카보닐]-(S)-티로신.
메탄올(8㎖)중의 N-[1-(2-벤질옥시카보닐-4-페닐부틸)]-1-사이클로펜탄카보닐-(S)티로신 메틸 에스테르(0.8g, 1.47mmos)용액을 10% Pd/c(100㎎)상에서 수소대기(25psi,1.7bar)하에 실온에서 2시간동안 수소화시킨다. 반응혼합물을 "아르바셀"패드(arbacal pad)를 통해 여과시키고 증발건조시킨다. 잔류물을 수성 수산화나트륨(0.5M, 10㎖)중에서 재용해시키고 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성염산(10%)을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 수성상을 디에틸 에테르(X2)로 추출한 후, 합한 유기상을 NaSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(0.27g, 40%)을 발포체로서 수득한다.
C26H31NO6· 0.25H2O에 대한 원소분석;
실측치(%) : C; 67 24, H; 6.85, N; 3.26
이론치(%) : C; 67.54, H; 6.97, N; 3.03
[실시예 48 내지 55]
촉매 수소화시킨 후 생성된 모노 에스테르를 실시예 47의 방법에 따라 가수분해시킴으로써 하기 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 56]
N-[1-(3-아미노프로필-2-(S)-3급-부틸옥시카보닐)-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신 3급-부틸 에스테르.
N-[1-(2-3급-부틸옥시카보닐-3-디벤질 아미노프로필)-1-사이클로펜 탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신 3급-부틸 에스테르(실시예 1, 19g)를 에탄올 : 물 혼합물(8 : 1,300㎖)에 용해시키고 탄소(2g) 상의 20% 수산화팔라듐상에서 수소대기(60psi, 4.1bar)하에 실온에서 수소화시킨다. 24시간 후, 용액을 솔카플록 패드(Solkafloc pad)를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 결정화시킨다. 이를 헥산을 사용하여 연마시키고, 냉각시킨 후, 여과하여 융점이 122 내지 127℃인 순수한 에난티오머 표제 화합물(6g, 42%)을 고체로 수득한다.
C31H50N2O6에 대한 원소분석;
실측치(%) : C; 67.90, H; 9.33, N; 5.08
이론치(%) : C; 68.09, H; 9.22, N; 5.12
[실시예 57 내지 78]
하기 화합물을, 상응하는 출발물질로 부터 실시예 56의 방법에 따라 수득한다 :
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 79]
N-[1-(2-(S)-3급-부틸옥시카보닐-3-N-메틸아미노프로필)-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신 3급-부틸 에스테르.
a) 무수 디클로로메탄(17㎖)중의 N-[1-(3-아미노프로필-2-(S)-3급-부틸옥시카보닐)-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신 3급-부틸 에스테르(2.0g, 1당량) 및 N-메틸모르폴린(0.55g, 1.5당량)용액을 빙냉시키고, 디클로로메탄(3㎖)중의 트리플루오로아세트산 무수물(1.0g, 1.3당량)을 20분에 걸쳐 적가한다. 용액을 30분 동안 교반시킨후, 추가의 트리플루오로아세트산 무수물(0.5g)을 가하고, 용액을 추가로 30분동안 교반시킨다. 반응혼합물을 디에틸 에테르(10㎖)로 회석시키고, 물(2×10㎖) 및 묽은 염산(2×10㎖)으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 N-[1-(2-(S)-3급-부틸옥시카보닐-3-트리플루오로아세트아미 도프로필)-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신 3급-부틸 에스테르(2.2g, 94%)를 황색고무로서 수득한다.
b) 무수 디메틸포름아미드(10㎖)중에서 냉각교반시킨 상기한 생성물(2.2g, 1.0당량) 및 메틸 요오다이드(2.0g; 0.9㎖, 4.0당량) 용액에 무수 탄산칼륨(1g; 2.0당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 가온시키고, 일야교반시킨다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 물(10㎖) 및 묽은 염산(5×5㎖)으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 3-N-메틸트리플루오로아세트아미드 유도체(1.95g, 87%)를 황색고무로서 수득한다.
c) 에탄올(10㎖)중에서 빙냉-교반시킨 상기한 트리플루오로아세트아미드(1.94g, 1.0당량)용액을 수산화 나트륨(0.14g, 1.2당량)을 가하고, 실온으로 가온시켜 1시간동안 반응을 수행한다. 반응흔합물을 감압하에서 증발건조시키고, 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(5㎖)의 혼합물로 희석시킨다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(10㎖)로 재추출시킨다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 용매를 증발시켜, 정치시 결정화되는 오일을 수득한다. 헥산으로 재결정화하여 융점이 105 내지 109℃인 표제 화합물(1.24g, 75%)를 수득한다.
C32H52N2O6에 대한 원소분석;
실측치 (%) : C; 68.85, H; 9.41, N; 4.90
이론치 (%) : C; 68.54, H; 9.35, N; 4.99
[실시예 80]
N-{1-[3-카복시-2(R,S)-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-O-3급-부틸(S)-티로신 에틸 에스테르
a) 무수 디클로로메탄(40㎖)중에서 0℃로 냉각시킨 1-[3-벨질옥시카보닐-2-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카복실산(2.55g, 6.53mmol)용액을 1-하이드록시벤즈트리아졸(0.97g, 7.18mmol), N -메틸모르폴린(0.86g, 8.32mmol) 및 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드(1.63g, 8.32mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반시킨다. O-3급-부틸(S)-티로신 에틸 에스테르(1.739, 6.53mmol)를 가하고, 실온으로 가온시켜 반응을 수행하고 일야 교반시킨다. 그후, 감압하에서 반응물로부터 용매를 제거하고, 생성된 고무를 실온에서 추가로 48시간동안 정치시킨다. 그후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(2×30㎖)간에 분배시킨다. 유기상을 분리시킨 후, 물(2×30㎖) 및 포화된 식염수(30㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 용매를 증발시켜 조생성물을 오일로서 수득한다. 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피를 수행하여 N-{1-[3-[벤질옥시카보닐-2-(R,S)-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄}카보닐-O-3급-부틸-(S)-티로신 에틸 에스테르(2.56g, 60%)를 황색 오일로서 수득한다.
C37H51NO8에 대한 원소분석;
실측치 (%) : C; 69.31, H; 8.49, N; 2.49
이론치 (%) : C; 69.67, H; 8.06, N; 2.20
b) 상기한 생성물(2.48g, 3.89mmol)을 에탄올 : 물의 혼합물(9 : 1,66㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(250mg)상에서 수소대기(60psi, 4.1bar)하에 실온에서 5시간 동안 수소화시킨다. 반응혼합물을 솔카플록 패드를 통해 여과시키고, 여액을 증발건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(3X)으로 공비증류시켜 조생성물을 백색 발포체로서 수득한다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔상 크로마토그래피를 수행 하여 표제 화합물(1.83g, 86%)을 백색 발포체로서 수득한다.
C30H45NO8에 대한 원소분석;
실측치 (%) : C; 65.48, H; 8.33, N; 1.92
이론치(%) : C; 65.79, H; 8.28, N; 2.56
[실시예 81]
N-{1-[3-(N2, N6-디벤질옥시카보닐-(S)-리실아미노)-2-(S)-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르
무수 디클로로메탄(10㎖)중에서 0℃로 냉각시킨 N-[1-(3-아미노프로필-2(S)-3급-부틸옥시카보닐)-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르(실시예 56, 0.4g, 0.73mmol)용액을 1-하이드록시벤즈트리아졸(0.13g. 0.88mmol) 및 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.21g, 0.88mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시킨다. N2,N6-디벤질옥시카보닐-(S)-리신(0.33g, 0.80mmol)을 가한 후, 실온으로 가온시켜 반응을 수행하고, 일야 교반시킨다. 반응혼합물을 메틸렌 클로라이드(5㎖)로 희석시키고 물(2×10㎖), 묽은 염산(1M, 2×10㎖), 수성 탄산수소나트륨(10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 조생성물을 오일로서 수득한다. 헥산과 에틸 아세테이트의 흔합물로 용출시키는 실리카 겔상 크로마토그래피를 수행 하여 표제 화합물(0.55g, 85%)을 발포체로서 수득한다.
C53H14O11에 대한 원소분석;
실측치 (%) : C; 67.47, H; 7.99, N; 5.74
이론치 (%) : C; 67.49, H; 7.91, N; 5.94
[실시예 88 내지 144]
하기 화합물들은, 실시예 81의 방법에 따라 실시예 56 내지 79의 적합한 아민을 사용하여 적합한 아미노산과 커플링시켜 제조한다. Z는 벤질옥시카보닐 N-보호그룹을 나타내고, BOC는 3급-부틴옥시카보닐그룹을 나타낸다. 다른 언급이 없는 한, R2및 R3은 입체화학적 배열이 (S)인 천연 아미노산으로 부터 유도 한다 :
Figure kpo00024
실시예 85 내지 91, 107, 108, 118 내지 141 및 143은, 실시예 76 내지 78로 부터의 입체화학적 배열이 (S)인 일반식(Ⅵ)의 적합한 아민으로 부터 유도한다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예 145 내지 150]
하기 화합물은, 적합한 아민을 사용하여 실시예 81의 방법에 따라 제조한다 :
Figure kpo00035
[실시예 151 내지 152]
하기 화합물은, 실시예 79의 N-메틸 아민으로부터 출발하여 실시예 81의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00036
[실시예 153 내지 156]
하기 화합물은 실시예 80의 산을 출발물질로 하여 적합한 아민과 커플링시켜 실시예 81의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00037
[실시예 157]
N-[1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노-2-(R,S)-트리메틸실릴에톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르
빙냉된 디클로로메탄(50㎖)중의 N-[1-[3-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노-2(R,S)-트리메틸실릴에톡시카보닐 프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸(S)-티로신-3급-부틸 에스테르(2.5g, 3.1mmol)의 용액을 피리딘(1.25g, 15.8mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(860mg, 7.5mmol)로 처리하고, 실온에서 일야 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 시트르 산간에 분배시킨다. 합한 추출물을 묽은 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 증발건조시켜 황색 발포체를 수득하여 헥산, 에틸 아세테이트 및 메탄올(80 : 20 : 5)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제화합물(1.92g, 69%)을 무색 발포체로서 수득한다.
C44H76N4O11SSi에 패한 원소분석;
실측치 (%) : C; 58.64, H; 8.50, N; 6.01
이론치 (%) : C; 58.89, H; 8.54, N; 6.24
[실시예 158]
(S,S,S) 이성체로 출발하여 상기한 실시예에서와 동일한 방법으로 N-[1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부톡시카보닐-(S)-리실아미노)-2(S)-트리메틸실릴에톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르를 수득하여 완전히 분리된 물질을 제조한다.
실측치(%) : C ; 59.20, H : 8.60, N ; 6.23
[실시예 159]
N-[1-[3- (N6-벤질옥시카보닐-N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)-2(R, 5)-에톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-(S)-티로신 에틸 에스테르
상응하는 N6-벤질옥시카보닐 유도체로부터 출발하여 상기한 방법을 수행하여 표제 화합물을 수득한다. C38H54N4O11S(0.75CH2Cl2)에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 56.61, H ; 6.80, N ; 6.67
이론치(%) : C ; 55.50, H ; 6.67, N ; 6.88
[실시예 160]
N-(1-[3-(N6-3급-부톡시카보닐-N2-아세틸-(S)-리실아미노)2(S)-트리메 틸실릴에톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐]-3-메탄설폰아미도-(S)-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르
적합한 디에스테르를 메탄설포닐 클로라이드 대신 아세틸-(S)-리실아미노) 2(S)-트리메틸실릴에톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄 카보닐)-3-메탄설폰아미도-(S)-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르
적합한 디에스테르를 메탄설포닐 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드와 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 157에서의 방법을 수행하여 표제화합물인 N2-아세틸 유도체를 무색의 발포체로서 수득한다.
[실시예 161]
N-(1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노-2(R, S) -카복시프로필]1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란(20ml)중의 N-[1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시 카보닐-(S)-리실아미노-2-(R, S)-트리메틸실릴에톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐]-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르(1.80g, 2.0m㏖) 용액을 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늠 플루오라이드(1M, 3㎖, 3.0m㏖) 용액으로 처리하고 질소하에 60℃로 가열시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 묽은 시트르산간에 분배시킨 후, 합한 추출물을 식염수로 세척하고, 용매를 증발건조시켜 발포체를 수득한 후, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 헥산(4 : 1 : 5)으로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제화합물(1.17g, 74%)을 발포체로서 수득한다.
C39H64,N4O11S· H2O에 대한 원소부석 :
실측치(%) : C ; 57.49, H ; 7.89, N ; 6.93
이론치(%) : C ; 57.46, H ; 8.16, N ; 6.87
[실시예 162]
실시예 158에서 제조된 (S, S, S)이성체로부터 상기한 방법과 동일한 방법으로 완전히 분리된 물질을 제조하여 N-[1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부톡시카보닐- (S)-리실아미노-2(S)-카복시프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르를 수득한다.
C39H64N4O11S에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 59.01, H ; 8.21, N ; 6.87
이론치 (%) : C ; 58.77, H ; 8.09, N ; 7.03
[실시예 163]
N-[1-[3-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)리실아미노)-2(R,S)-3급-부틸옥시보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신
N-[1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노)-2(R,S)-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신에틸에스테르(2.21g, 2.68m㏖)를 아세톤 (5.5㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(5.36㎖, 5.38m㏖)을 가한다. 실온에서 10분동안 교반시킨 후, 용액을 수성 시트르산(10%)을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 그후, 아세톤을 회전증발기상에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출한다. 유기상을 분리하고, 포화된 식염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제화합물(1.89g, 88%)을 백색 발포체로서 수득한다.
C39H64N4O11S에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 58.49, H ; 8.01, N ; 6.64
이론치(%) : C ; 58.77, H ; 8.09, N ; 7.03
[실시예 164]
N-[1-[3-N2-메탄설포닐-N6-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노-2-(S)-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신
실시예 143의 분할된 출발물질을 실시예 163의 방법에 따라 수행하여 표제화합물을 수득한다.
C39H64N4O11S(0.66H2O)에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 58.17, H ; 8.09, N ; 6.42
이론치(%) : C ; 57.89, H ; 8.14, N ; 6.93
[실시예 165]
N-[1-[3-(N6-벤질옥시카보닐-N6-메탄설포닐-(S)-리실아미노)-2-(5)-카복시프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-벤질-(S)-티로신 벤질 에스테르
a) 수성 에탄올(9 : 1, 80㎖)중의 1-(3-비스(S)-α-메틸벤질)아미노-2-(S)-부톡시카보닐프로필)사이클로펜탄 카복실산(4.5g, 1당량)용액에 수성수산화 나트륨(1N,9.2㎖,1당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 20% 수산화 팔라듐(0.5g)상에서 60psi(4.1bar) 및 실온하에 일야 수소화시킨다. 추가로 0.5g의 촉매를 가하고, 박층 크로마토그래피가 반응이 종료되었음을 나타낼 때까지 추가로 5시간동안 계속해서 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 공비시키고, 아민 생성물을 최종적으로 디클로로메탄에 용해시킨후, 다음의 반응에 직접 사용한다.
b) 무수 디클로로메탄(20㎖)중의 N2-트리클로로에톡시카보닐-N6-벤질옥시카보닐-(S)-리신(4.17g)의 빙냉된 용액에 1-하이드록시벤즈트리아졸(1.49g) 및 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드(4.46g)를 가하고, 생성된 용액을 0℃에서 30분동안 교반시킨다. 이 용액에, (a) 단계로부터의 디클로로메탄(10㎖)중의 1-(2-(S)-3급-부톡시카보닐-3-아미노프로필)사이클로펜탄 카복실산 나트륨염 용액(10㎖)을 가하고, 반응을 실온으로 가온시켜 수행GKS 후, 일야 교반시킨다. 반응물을 증발건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)잔에 분배시킨다. 층을 분리시키고, 유기상을 물(2×10㎖), 1N 염산(2×10㎖), 수성 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발 시켜 조생성물을 오일로서 수득한다. 이를 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카겔(160g) 상에서 크로마토그래피시킨다. 목적하는 분획을 합하고, 농축시킨 후, 톨루엔과 공비시켜 순수한 생성물(4. 28g, 66%)을 발포체로서 수득한다.
c) 디클로로메탄(20㎖)중의 상기 물질(4.63g)의 활성 에스테르를 (b)단계에 기술된 방법에 따라 제조하고, 디클로로메탄(20㎖)중의 O-벤질-(S)-티로신 벤질 에스테르 토실레이트염 (3.48g) 및 N-메틸모르 폴린(1.33g)용액으로 0℃에서 처리한다. 반응을 실온으로 가온시켜 수행하고, 일야 교반시킨다. 그후, 용액을 증발건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(2×10㎖), 1N염산(2×10㎖), 수성 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 조생성물(8.02g)을 오일로서 수득한다. 이를 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카겔(130g)상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜 순수한 커플링 생성물(4.32g, 68%)을 발포체로서 수득한다.
d) 아세트산 (25㎖)중의 단계(c)로부터의 생성물(4.32g)의 냉각된 용액에 활성화된 아연 분말(4g)을 한꺼번에 가하고, 반응을 실온으로 가온시켜 수행하여 교반시킨다. 90분 후, 고체 잔류물을 여과시켜 제거하고, 물로 세척한다. 합한 여액 및 세척액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(X3)을 사용하여 공비시킨 후, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과 시킨 후, 증발시켜 아민 생성물을 고무로서 수득한다.
e) 무수 디클로로메탄(20㎖)중의 교반시킨 단계(d)로부터의 아민(3.38g) 및 N-메틸모르폴린(0.48g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.49g)를 가하고, 반응을 실온으로 가온시켜 수행하여, 일야 교반시킨다. 반응혼합물을 디클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고, 물(2×10㎖), 0.1M 염산(10㎖) 및 식염수로 세척시킨 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 조설폰아미드(4g)를 발포체로서 수득한다. 이를, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카겔(65g)상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 N-메탄 설포닐 생성물(2.9g, 79%)을 발포체로서 수득한다.
f) 트리플루오로아세트산(15㎖)을 0℃로 냉가시킨 무수 디클로로메탄(15㎖)중의 단게(e)로부터의 생성물(2.87g) 및 아니솔(0.4g)의 교반된 용액에 적가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖)에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨(2×10㎖), 0.1M 염산 및 식염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 이를, 헥산 에틸 아세테이트 및 1% 아세트산의 혼합물로 용출시키는 실리카겔(60g)상에서 크로마토그래피시켜 표제화합물(2.6g, 97%)을 발포체로서 수득한다. 이 물질을 수성 에탄올성 탄산세슘을 사용하여 세슘염으로 전환시킨다.
C46H57N4O11SCS에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 54.81, H ; 5.70, N ; 5.21
이론치 (%) : C ; 55.92, H ; 5.57, N ; 5.43
[실시예 166]
N-[1-[3-(N6-벤질옥시카보닐-N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)-2-(S)-피 발로일옥시메톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-벤질-(S)-티로신 벤질 에스테르
피발로일옥시메틸클로라이드(0.12g)를 무수 디메틸포름아미드(6㎖)중의 실시예 165로부터의 세슘염(0.55g)의 교반된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 물(5×10㎖), 1N 염산 (2×10㎖) 및 수성 탄산수소나트륨(10㎖)으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 조생성물(0.7g)을 연황색 오일로서 수득한다. 이를, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카겔(12g)상에서 크로마토그래피시켜 표제화합물(0.465g, 88%)을 발포체로서 수득한다.
[실시예 167 내지 170]
하기 화합물은, 실시예 165의 세슘염을 사용하여 적합한 클로라이드와 반응시켜 실시예 166의 방법에 따 라 제조한다 :
Figure kpo00038
[실시예 171]
N-{1-[3-(N6-벤질옥시카보닐-N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)-2-(S)-인 다닐옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-0-벤질-(S)-티로신 벤질에스테르
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(25㎖)중의 실시예 165(f)로부터의 산(1.0g) 및 하이드록시벤즈트리아졸(0.17g)의 용액에 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.28g)를 가한다. 10분후, N-메틸 모르폴린(0.42g), 인다놀(0.42g) 및 디메틸아미노피리딘(10㎎)을 가하고, 혼합물을 72시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(2×10㎖), 2M 염산(2×10㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 조생성물을 오일로서 수득한다. 이를, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 인다닐 에스테르(0.93g, 69%)를 발포체로서 수득한다.
[실시예 172]
N-{1-[3-(N6-3급-부틸옥시카보닐-N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)-2(S)-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이플로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신-5-인다닐 에스테르
실시예 164의 산을 출발물질로 하여 상기 방법을 수행하여 티로신 5-인다닐 에스테르를 발포체로서 수득한다.
C48H72N4O11S에 대한 원소분석 ;
실측치(%) : C ; 62.37, H ; 8.04, N ; 5.93
이론치(%) : C ; 63.13, H ; 7.95, N ; 6.14
[실시예 173]
N-{1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노)-2(S)-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-O-에톡시카보닐-(S)-티로신 에틸 에스테르
무수 디클로로메탄(20㎖)중의 N-(1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노)-2-(S)-3급 부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-(S)-티로신-에틸에스테르(0.7041g, 0.916m㏖), 트리에틸아민(0.2781g,0.75m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.0112g)의 빙냉된 용액에 에틸 클로로프로메이트(0.1093g, 1.007m㏖)를 가한다. 그후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류오일을 에틸 아세테이트(5㎖) 및 2N 염산(50㎖)간에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기상을 탄산수소나트륨 포화용액 (50㎖) 및 식염수(50㎖)로 세척한 후, MgSO4상에서 최종적으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 조생성물을 오일로서 수득한다. 이를, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제화합물(0.367g, 48%)을 백색 발포체로서 수득한다.
C39H64N4O13S에 대한 원소분석 ;
실측치(%) : C ; 56.68, H ; 7.36, N ; 6.65
이론치(%) : C ; 56.50, H ; 7.78, N ; 6.76
[실시예 174]
N-{1-[3-(N2-메탄설포닐-N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노)-2- (R,S)-3급-부톡시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-사이클로헥실옥시카보닐-(S)-티로신 사이클로헥실 에스테르
표제 화합물은, 실시예 116의 화합물을 출발 물질로 하여 사이클로헥실 클로로포르메이트와 반응시켜 실시예 173과 유사한 방법으로 수행하여 표제화하물(1.672g, 81%)을 백색 발포체로서 수득한다.
C48H76N4O13S에 대한 원소분석 ;
실측치(%) : C ; 60.69, H ; 816, N ; 6.14
이론치(%) : C ; 60.73, H ; 8.07, N ; 5.90
[실시예 175]
N-{1-[2-(S)-3급-부틸옥시카보닐-3-(N6-부틸옥시카보닐-N2-에틸-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-O-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르
수성 에탄올(80%, 10㎖)중의 N-{1-[2-(S)-3급-부틸 옥시카보닐-3-(N6-3급-부틸옥시카보닐-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐-O-3급-부틸-(S) -티로신-3급-부틸 에스테르(507㎎) 및 아세트알데하이드(31㎎)의 빙냉 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(45㎎)를 한꺼번에 가하고, 1N 염산을 사용하여 PH를 5로 조절한다. 생성용액을 실온으로 가온시키고, 1.5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트간에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기상을 소랑의 수성 탄산수소나트륨으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을, 1% 디에틸아민을 포함하는 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 Rf가 0.55(실리카 : CH2Cl2,CH3OH,NH4OH , 90 : 10 : 1)인 표제화합물(370mg, 64%)을 오일로서 수득한다.
[실시예 176]
N-{1-[3-(N2,N6-디벤질옥시카보닐-(S)-리실아미노)-2(S)-카복시프로필]-1-사이 클로펜탄카보닐}-(S)-티로신
무수 디클로로메탄(10㎖)중의 N-(1-[3-(N2, N6-디벤질옥시카보닐-(S)-리실아미노)-2-3급-부틸옥시카보닐프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-0-3급-부틸-(S)-티로신-3급-부틸 에스테르(실시예 81로부터, 0.445g, 0.47m㏖) 및 아니솔(0.765g, 7 1m㏖) 용액에 염화수소개스가 포화될 때까지 통과시킨다. 침전물이 형성된다. 1.5시간동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 무수 디클로로메탄으로 공비시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액간에 분배시킨다. 상을 분리하고, 유기상을 추가의 탄산수소나트륨 수용액 2분획으로 세척한다. 합한 유기상을 디에틸 에테르로 재추출시키고, 1M 염산을 사용하여 PH를 2로 산성화시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트(2X)로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4상에서 건조시킨후, 여과하고, 용매를 증발시켜 발포체를 수득한 후, 메틸렌 클로라이드와 공비시켜 표제화합물(0.325g, 85%)을 고체 발포체로 수득한다.
C41H50N4O110.4CH2Cl2에 대한 원소분석 ;
실측치(%) : C ; 62.81, H ; 6.68, N ; 6.92
이론치(%) : C ; 61.17, H ; 6.33, N ; 6.93
[실시예 177]
N-[1-(2(S)-카복시-3-(S)-리실아미노프로필)-1-사이클로펜탄카보닐]-(S) -티로신
실시예 176으로부터의 생성물(0.247g, 0.32m㏖)을 에탄올 :물 혼합물(9 : 1,20㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(100㎎)상에서 수소 대기 (60psi, 4.1bar)하에 실온에서 수소화시킨다. 반응혼합물을 솔카플록 패드를 통해 여과시키고, 여액을 증발건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(3X)으로 공비시켜 표제화합물(0.12g, 74%)을 발포체로서 수득한다.
C25H38N4O70.65H2O에 대한 원소분석 ;
실측치(%) : C ; 56.87, H ; 7.76, N ; 10.36
이론치(%) : C ; 57.93, H ; 7.64, N ; 10.81
[실시예 178 내지 213]
하기 화합물은, 상응하는 3급-부틸 또는 벤질 에스테르/3급-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐-보호된 화합물로부터 출발하여 실시예 176 및 117의 탈보호공정을 적합하게 수행하여 제조한다. 다른 언급이 없는 한, 리신 및 티로신 화합물로 부터 유도된 화합물들의 입체화학적 배열은 (S)이다.
Figure kpo00039
실시예 178 내지 187, 203 및 204는 입체화학적 배열이 (S, S)인 분할된 화합물로부터 유도한다.
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
[실시예 214 내지 245]
하기 화합물은, 실시예 176 및 177의 방법에 따라 적합한 3급-부틸 또는 벤질 에스테르/3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐-보호된 화합물을 HCl로 처리하고/하거나 수소화시켜 제조한다. 다른 언급이 없는 한, 리신 유도체의 입체화학적 배열은 (S)이다 :
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
(1)실시예 217은 아세트산중의 HBr을 사용하여 Z-탈보호시킴으로써 수행한다.
(2)실시예 227 내지 229 및 245를 제외하고, 화합물은 분할된(S, S)-이성체이다.
[실시예 246 내지 259]
하기 화합물들은 실시예 176 및 177의 방법에 따라 적합한 3급-부틸 또는 벤질 에스테르/3급-부톡시카 보닐 또는 벤질옥시카보닐-보호된 화합물을 HCl로 처리하고/하거나 수소화시킴으로써 제조한다. 다른 언급이 없는 한, 리신 및 티로신으로부터 유도된 화합물들의 입체 화학적 배열은 (S)이다. 실시예 249, 251, 252, 258 및 259는 충분히 분할된 (S, S, S) -이성체이다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051
[실시예 260 내지 260]
하기 화합물들은, 적합한 (S, S ,S)-이성체로부터 출발하여 실시예 176 또는 177의 방법에 따라 상응하는 N-부틸옥시카보닐 또는 N-벤질옥시카보닐 유도체를 탈보호시킴으로써 제조한다 :
Figure kpo00052
[실시예 264]
N-{1-[3-(N2-아세틸-(S)-리실아미노)-2-카복시프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-3-메탄설폰아미도-(R, S)-페닐알라닌
에탄올(10㎖)중의 N-{1-[3-(N2-아세틸-(S)-리실아미노)-2-카복시프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-3-메탄설폰아미드-(R,S)-페닐알라닌 에틸 에스테르(실시예 195로부터, 0.21g)용액을 수산화나트륨 용액(2N, 5㎖)으로 처리하고, 용액을 실온에서 3 1/2시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 강산성 이온-교환 수지 컬럼에 부은 후, 중성물질로 세척하고, 계속해서 생성물을 수성 피리딘(3%)으로 용출시킨다. 분획들을 함유하는 생성물을 증발시켜 융점이 160 내지 164℃인 표제 디카복실산(0.092g, 46%)을 유리로서 수득한다.
원소분석 : C28H43N5O9S(1.5H2O)
실측치(%) : C ; 51.32, H ; 6.86, N ; 10.75
이론치(%) : C ; 51.52, H ; 7.10, N ; 10.73
[실시예 264 내지 273]
하기 화합물들은, 적합한 에틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 264의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00053
실시예 267 및 273은 입체화학적 배열이 (S, S, S)인 분할된 화합물이다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055

Claims (13)

  1. 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
    Figure kpo00056
    상기식에서, A는 (CH2)4이고; R1은 H이며; R 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C5)알킬, (C6-C7) 사이클로알킬, 벤질, 2-(트리메틸실릴)에틸 또는 생체내에서 불안정한 에스테르-형성 그릅이고, Y는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬렌 그룹이며; R2는 H, 페닐, R6CONR5- 또는 R7NR5CO-이고 , R5는 H, 메틸 또는 벤질이며; R6및 R7은 일반식
    Figure kpo00057
    의 그룹이고; R9는 H, OH, 메틸, 하이드록시메틸, 페닐 (C1-C3)알킬, R12CONH-, R12SO2NH- 또는 (R13)2N- 이며; R10및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이거나, R10이 H이고 R11이 아미노(C1-C4)알킬, 이미다졸릴 메틸, 페닐, 4-하이드록시페닐, 벤질옥시 (C1-C2)알킬, 하이드록시메틸 또는 2-(메틸티오)에틸이거나; 두 그룹 R10및 R11결합된 탄소원자와 함께 5원 포화 카보사이플릭환 또는, 아미노 또는 벤조일에 의해 임의로 치환될 수 있는 피롤리디환을 형성하고; R12는 (C1-C4)알킬, 사이클로부틸, 페닐, 4-클로로페닐, 벤질, 2-푸릴 또는 3-피리딜이며; R13은 각각 독립적으로 H, (C1-C2)알킬 또는 벤질이고; R3은 일반식
    Figure kpo00058
    의 그룹이거나, 일반식
    Figure kpo00059
    또는
    Figure kpo00060
    의 그룹이며; R16은 H, 4-OH, 4-(C1-C3알콕시), 4-에톡시카보닐옥시, 4-사이클로헥실옥시카보닐옥시 또는 3-메탄설폰아미도이고; R20은 H, 메틸, 아세틸 또는 클로로이다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R4중 하나가 생체내에서 불안정한 에스테르-형성 그룹인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  3. 제2항에 있어서, 생체내에서 불안정한 에스테르-형성 그룹이 에틸, 5-인다닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3급-부틸, 3-펜틸, 사이클로헥실, 4-3급-부틸 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 벤질, 펜프로필, 피발로일옥시메틸, 5-(4-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐)메틸, 사이클로헥실메틸, 1-(사이클로헥실카복시)에틸, 1-(프로피오닐옥시)이소부틸, 1-(이소부티릴옥시)에틸 및 1-(벤조일옥시)에틸 중에서 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  4. 제3항에 있어서, 생체내에서 불안정한 에스테르 그룹이 피발로일옥시메틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  5. 제1항에 있어서, R3이 4-차이드록시벤질, 4-메톡시벤질 또는 3-메탄설폰아미도벤질이며, R3이 결합되어 있는 탄소원자의 입체화학적 배열이 (S)인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  6. 제1항에 있어서, Y가 CH2인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  7. 제1항에 있어서, R2가 일반식 R6CONR5의 그룹인 화합물 및 약제학석으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  8. 제7항에 있어서, R6이 일반식 R9R10R11C-[여기서, R9는 일반식 (R13)2N-, R12SO2NH- 또는 R12CONH-(여기서, R12및 R13은 제 1항에서 정의한 바와 같다)의 그룹이며, R10은 H이고, R11은 아미노 (C1-C4)알킬이다]의 그룹인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  9. 제8항에 있어서, R6CO가 일반식 R9R10R11C-CO[여기서, R9는 NH2, R12CONH 또는 R12SO4NH(여기서, R12는 제1항에서 정의한 바와 같다)이며, R10은 H이고 R11은 4-아미노부틸이다]의 (S)-리실 또는 N2-치환된 (S)-리실인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  10. 제9항에 있어서, R6CO가 (S)-리실, N2-메탄설포닐-(S)-리실, N2-아세틸(S)-리실 또는 N2-아세틸(S)-리실인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체 전구체.
  11. 제1항에 있어서, N-[1-(2-(S)-카복시-3-(S)-리실아미노프로필)-1-사이클로-펜탄카보닐]-(S)-티로신, N-{1-(2(S)-카복시-3-(N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-티로신, N-{1-[2(S)-카복시-3-(N2-2-푸로일-(S)-리실아미노)-프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-티로신, N{(1-2(S)-카복시-3-(N2-아세틸-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐)-(S)-4-메톡시페닐알라닌, N-[1-2(S)-카복시-3-(S)-리실아미노프로필-1-사이클로펜탄카보닐]-(S)-3-메탄설폰아미도페닐알라닌, N-{1-[2(S)-카복시-3-(N2-메탄설포닐-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-3-메탄설폰아미노페닐알라닌, N-{1-[2(S)-카복시-3-(N2-아세틸-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-3-메탄설폰아미도페닐알라닌, 및 N-{1-[2(S)=카복시-3-(N2-페닐설포닐-(S)-리실아미노)프로필]-1-사이클로펜탄카보닐}-(S)-티로신중에서 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 생체내에서 불안정한 에스테르 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 어느 한 항에서 청구된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 생체 전구체를 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 고혈압, 심부전증 또는 신부전증 치료용 약제학적 조성물.
  13. 고혈압, 심부전증 또는 신부전증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에서 청구된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 생체 전구체의 용도.
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