KR20010023656A - 골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제 - Google Patents

골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 토토머, 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3및 X는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1및 R2는 수소, 아미노산, 펩티딜, 알킬 또는 아릴 잔기를 나타내고,
R3은 히드록시, 저급 알콕시, 또는 -NR31R32(여기서, R31및 R32는 독립적으로 수소, 아미노산, 펩티딜, 알킬 또는 아릴 잔기를 나타낸다) 잔기를 나타내고,
X는 아미노산 또는 펩타이드를 나타내고,
R4는 수소, 히드록시, 아미노 또는 C1-C4알킬을 나타내고,
m은 0 내지 5의 수를 나타내고,
R5는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 잔기, 및 치환기 또는 간헐적인 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-C11알킬 그룹을 나타낸다.

Description

골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를 함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제{PEPTIDES CONTAINING AN ARGININE MIMETIC FOR THE TREATMENT OF BONE METABOLIC DISORDERS, THEIR PRODUCTION, AND DRUGS CONTAINING THESE COMPOUNDS}
건강한 개체에서, 골의 형성 및 퇴화 과정은 실질적으로 평형을 이룬다. 즉 골아세포 및 파골세포의 활성은 균형을 이룬다. 그러나, 이러한 평형이 파골세포 쪽으로 기울어지고/지거나 골아세포에 불리하게 되면, 골 중량의 감소 및 골 구조 및 기능의 부정적 변화를 초래하게 된다.
현재까지, 에스트로겐, 칼시토닌 및 비스포스포네이트와 같은 골 흡수 억제제가 골 대사성 질환의 치료에 주로 사용되고 있다. 그러나, 이러한 물질의 사용은 제한되고, 또한 모든 경우에서 바람직한 효과를 나타내지는 않는다. 결국, 골 형성에 자극적인 효과를 갖고 이미 감소된 골 질량을 증가시키기 위해 기여하는 화합물은 골 질환의 치료에 특히 중요하다.
PTHrP(107-111) 및 그의 펩타이드 유도체가 골 재흡수의 억제에 대한 긍정적인 영향을 갖는 것으로 공지되어 있다(국제 공개공보 제 WO 9210511 호; 제 WO 9424153 호). 그러나, 발린(Valin) 등의 문헌[J. Cell Physiol. 170(2), 209-15(1997)]에는 UMR 106 세포에 대한 PTHrP(107-111)의 항-증식성 영향이 기재되어 있다. 휘트필드(Whitfield) 등의 문헌[J. Cell Physiol. 166(1), 1-11(1996)]에는 PTHrP(107-111)에 의한 PKC 및 각질 세포 증식의 조절에 대한 자극 효과가 증명되어 있지만, 칼리(Kali) 등의 문헌[Endocrinology 136(3), 842-8(1995)]에는 PTHrP(107-111)에 의한 파골세포의 자극이 기재되어 있다.
본 발명은 골 질환의 치료를 위한 신규한 펩타이드 모의체, 이의 제조 방법, 및 이들 화합물을 함유한 약제에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 펩타이드 모의체가 골 형성 자극 효과를 가져서 골 질환의 일반적인 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 펩타이드 모의체가 골 형성이 방해되는 경우에 매우 적합하게 사용될 수 있고, 즉 이들은 골다공증, 골이 쉽게 부서지는 질환 등 과 같은 골격 시스템의 골감소 질환의 치료, 뿐만 아니라 기형 교정 및 치과 교정 조치, 골절 치료, 골접합술, 가관절에서와 같은 골 재생 및 골유도의 국부적 촉진, 및 혼입되는 골 이식에 특히 적합하다.
이러한 특성으로 인해, 본 발명의 펩타이드 모의체는 골다공증의 예방에 또한 사용된다.
또한, 골 대사작용에 대한 본 발명의 펩타이드 모의체의 영향으로 인해, 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약제는 류마티스성 관절염, 골관절염 및 변성 관절증의 국부 및 전신 치료를 위한 기본을 구성한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 토토머, 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 X는 동일하거나 상이할 수 있고,
R1및 R2는 수소, 아미노산, 펩티딜, 알킬 또는 아릴 잔기를 나타내고,
R3은 히드록시, 저급 알콕시, 또는 -NR31R32(여기서, R31및 R32는 독립적으로 수소, 아미노산, 펩티딜, 알킬 또는 아릴 잔기를 나타낸다) 잔기를 나타내고,
X는 아미노산 또는 펩타이드를 나타내고,
R4는 수소, 히드록시, 아미노 또는 C1-C4알킬을 나타내고,
m은 0 내지 5의 수를 나타내고,
R5는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 잔기, 및 치환기 또는 간헐적인 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-C11알킬 그룹을 나타낸다.
X는 바람직하게는 ω-아미노산 또는 디펩타이드 세리닐알라릴이고, R4는 바람직하게는 메틸 또는 히드록시를 나타내고, R1및 R2는 서로에 대해 독립적으로 바람직하게는 수소이고, R2는 바람직하게는 히드록시 또는 아미노이고, m은 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1이다. (CHR4)mR5잔기는 특히 바람직하게는 단백질원성 또는 비단백질원성 아미노산의 Cα에 부착된 잔기를 나타낸다.
예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수성 암모니아, C1-C4알킬 아민(예: 트리에틸아민) 또는 염산과 같은 무기성 또는 유기성 염기 또는 무기산으로 화합물을 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조되는, 알칼리 금속 염, Ca 또는 Mg 염과 같은 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 아세트산 염 또는 염산 염이 약학적으로 허용가능한 염으로서 주로 제조된다. 염은 통상적으로 물/아세톤으로부터 재결정되어 정제된다.
본 발명의 화합물의 전구 약물은 생체내에서 약학적으로 활성인 화합물로 전환되는 것이다. 가장 통상적인 전구 약물은 에틸에스테르와 같은 카복실산 에스테르이다.
펩티딜은 펩타이드 잔기를 나타낸다. 펩타이드는 단백질원성 또는 비단백질원성의 동일하거나 상이한 아미노산 2 내지 10개로 이루어진 잔기인 것으로 이해된다. 2 내지 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드가 바람직하고, 2개의 아미노산을 갖는 것이 특히 바람직하다.
아미노산 잔기는 통상적으로 단백질원성 또는 비단백질원성의 아미노산의 잔기를 의미한다. 비단백질원성 아미노산은 치환기 또는 간헐적인 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 α-, β-, γ- 및 ω-아미노카복실산으로 이해된다.
바람직한 ω-아미노산은 -HN-(CH2)n-CO이고, 상기 식에서 n은 1 내지 10이고, -(CH2)n- 그룹은 분지되거나 분지되지 않을 수 있다.
상기 아미노산의 예는 L- 및 D- 아미노산으로, 예를 들면, 2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜타노산, 2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜타노산, 2-아미노-3-메톡시부타노산, 2,3-디아미노프로피온산, 2-아미노-2-메틸-3-히드록시프로파노산, 2-아미노-2-메틸부탄이산, 2-아미노-3-히드록시-3-메틸부타노산, 2-아미노-3-히드록시-3-메틸부타노산, 2,3-디아미노프로피온산, 2-아미노-2-메틸-3-히드록시프로파노산, 2-아미노-2-메틸부탄이산, 2-아미노-2-메틸부타노산, 2-아미노-2-메틸-4-펜테노산, 2-아미노-3-메톡시프로파노산, 1-아미노-1-사이클로헥산카복실산, 1-아미노-1-사이클로펜탄카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 2-(2-푸릴)글리신, 2-아미노-3-플루오로부티르산, 2-아미노이소부티르산, 3-클로로알라닌, 3-플루오로노르류신, 3-플루오로발린, 3-플루오로알라닌, 3-메톡시발린, 알파-시아노알라닌, 알파-메틸류신, 베타-클로로알라닌, 베타-시아노알라닌, 베타-히드록시류신, 베타-히드록시아스파르산, 3-히드록시아스파르산, 2-아미노부티르산, 알릴글리신, 감마-메틸류신, 호모세린, 노르류신, 노르발린, 3급-류신, 2,3-디아미노프로피온산, 2,3-디아미노숙신산, 2-아미노-4-펜테노산, 2-아미노부티르산, 2-아미노헵타노산, 2-사이클로프로필-2-메틸글리신, 4-티아이소류신, 알로트레오닌, 알파-메틸아스파르산, 알파-메틸세린, 베타-히드록시노르발린, 베타-메틸아스파르산, 호모시스테인, 호모세린, 노르류신, 노르발린, O-메틸세린, 페니실라민, 프로파르가일글리신, 베타-히드록시아스파르산, 비닐글리신, 베타-히드록시아스파르산, H-4,5-디하이드로-LEU-OH, H-알파-MeVAL-OH, H-프로파르가일-GLY-OH, H-알로-ILE-OH, H-PRA-OH, H-트랜스-4,5-디하이드로-LYS-OH, 3-히드록시아스파르산, 6-히드록시노르류신, 알로-이소류신, 알릴 글리신, 알파-아미노-N-부티르산, 감마-메틸류신, 호모세린, 노르발린, 페니실라민, 3급-류신, 비닐글리신, 메소-알파,베타-디아미노숙신산, O-카바모일-세린, S-메틸시스테인, 2-아미노-2-메틸부탄이산, 2-플루오로-베타-알라닌, 베타-알라닌, 베타-아미노부티르산, 2,3-디아미노숙신산, 베타-아미노이소부티르산, 이소세린이 있다.
바람직한 아미노산은 알라닌, 세린, 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 트레오닌, 히스티딘, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 히드록시프롤린, 히드록시라이신, 오르니틴, 사르코신, 트라넥삼산, Cha(사이클로헥실알라닌), 아미노부티르산, 아미노발레르산 및 아미노프로피온산이다.
저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시를 나타내고, 바람직하게는 메톡시이다.
알킬은 통상적으로 선형 또는 분지된 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기를 의미한다.
아릴은 통상적으로 탄소수 6 내지 14의 탄소환 잔기, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 잔기를 나타내고, 상기 잔기는 하나 이상의 치환기를 임의로 가질 수 있고, 치환되지 않거나 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 잔기가 바람직하다.
모노사이클릭 잔기는 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리 시스템으로 이해되고, 이는 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 간헐적인 헤테로원자를 가질 수 있고, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 푸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 또는 1,2,4-트리아졸릴 잔기일 수 있다. 특히, 저급 알킬, 알콕시 및 할로겐이 치환될 수 있다.
바람직하게는, R5에서 언급된 바이사이클릭 잔기는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 데칼리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥신돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 푸리닐 잔기이고, 특히 인돌릴, 나프틸, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 및 벤조푸라닐 잔기이다.
용어 "수 개"는 모노사이클 또는 바이사이클에서의 헤테로원자와 관련되어 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개를 의미하고, 가장 바람직한 헤테로원자는 질소이다.
용어 "수 개"는 치환기 또는 치환과 관련되어 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 가장 바람직하게는 1개 또는 2개를 의미한다.
R5에서 모노사이클 또는 바이사이클의 치환기는 할로겐, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐메틸, 디할로겐메틸, 트리할로겐메틸, 포스포노, 알킬포스포노, 디알킬포스포노, SO2NH2, SO2NH(알킬), SO2N(알킬)2, SO2(알킬), 아세틸, 포르밀, 니트릴, COOH, COO-알킬, -OC(O)-알킬, -NHC(O)O-알킬, O(CO)O-아릴, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH알킬, -NHC(O)-아릴이다.
바람직한 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 할로게닐, 특히 클로로, 아미노, 아세틸, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시알킬 및 C0-C4알킬카본산이다.
화학식 I의 화합물의 제조는 공지된 방법에 따라서 수행된다. 유리하게는, 제조는 각각 하기 화학식 II, III 및 IV의 전구체를 사용하여 수행된다:
상기 식에서,
Y는 반응식 1, 2 및 3에 나타낸 과정에 따른 카복실 그룹을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물은 신규하고, 화학식 IV의 주쇄 구조를 포함하는 화합물의 직접적인 합성에 유용하다. R9에 대한 바람직한 잔기는 Fmoc이다.
상기 식에서,
단계 a) 내지 d)는 각각 a) NaBH3CN/MeOH/RT, b) PhCOCl/py/DMAP/RT, c) DBU/톨루엔/RT/16hr, d) DIBAL-H/THF/-78℃를 나타내고,
R6은 벤조일 그룹, 알킬옥시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹과 같은 보호기를 나타내고,
R7은 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 3급-부틸과 같은 저급 알킬을 나타내고,
R8은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 토실 또는 4-니트로페닐 잔기와 같은 알킬 또는 아릴 잔기를 나타내지만, 바람직하게는 메틸 또는 토실 잔기를 나타내고,
L은 통상적으로 메탄- 또는 트리플루오로메탄설폰산과 같은 설폰산 잔기 또는 p-톨루엔설핀산 잔기, 또는 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 또는 아세테이트를 나타낸다.
MHal은 NaCl, NaBr, KI, MgCl2또는 MgBr2와 같은 할로겐화 금속을 나타낸다.
일반식 5의 화합물은 문헌[J.O.C. 48, 1129-31(1983)]에 기재되어 있다. 일반식 5의 알콜을 일반식 6의 설폰산 에스테르 또는 아세트산 에스테르로 전환시키는 것은 표준 방법에 따라 수행된다. 트리페닐포스핀(Ph3P)의 존재하에 N-클로로-, N-브로모- 또는 N-요오도숙신이미드(NCS, NBS, NIS)를 사용하여 일반식 5의 알콜을 일반식 6의 할라이드로 전환시키는 것은 상응하는 문헌[예: Tetrahedron Asym. 4, 1619-24(1993)]의 방법과 동일하게 수행된다. 승온에서 DMSO중 할로겐화 금속을 사용하는 말론산 에스테르의 디카복실화가 잘 알려져 있다[참조: T. L. 957(1973)]. 일반식 9의 화합물은 문헌[JACS 114, 7324-25(1992)]에 기재되어 있다. 일반식 11의 알릴 알콜을 생성하는 일반식 10의 화합물의 에폭사이드 개환반응은 문헌[Tetrahedron 24, 5827-30(1968)]과 동일하게 수행된다. 클라이젠(Claisen) 전위 반응에 의한 일반식 13의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 전환은 문헌[Tetrahedron 52, 941-54(1996)]과 동일하게 수행된다.
상기 식에서,
단계 a) 내지 f)는, 각각 a) Ac2O/피리딘/DMAP, b) 4N HCl/16hr; (14)/EtN(i-Pr)2, c) (16), R7=Et/HMDS/n-BuLi/-78℃, d) 1N HCl/THF/RT/30분, e) Boc2O/EtN(i-Pr)2/아세토니트릴/16hr, f) LiOH/THF-MeOH-H2O이고,
R6및 R7은 상기 반응식 1에 기재된 바와 같다.
상기 식에서,
a) 내지 e)는 각각 a) HDMS/n-BuLi/-78℃, b) CH3COOH/THF/RT/30분, c) R9Cl/EtN(i-Pr)2/THF/16hr, d) 4N HCl/디옥산, e) EtN(i-Pr)2/아세토니트릴을 나타내고,
R6및 R7은 상기 반응식 1에 기재된 바와 같고,
R9는 Fmoc 또는 Troc와 같은 다른 보호기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 모든 통상적인 무독성 담체, 보조제 및 첨가제 내의 액체 또는 고체 형태 또는 분무약으로서 경구, 장내, 비경구, 국소, 비측, 폐 또는 직장 경로로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 국부적으로 골 위에/내에 적용될 수 있다(선택적으로는 외과 수술과 함께). 용어 "비경구"는 피하내, 혈관내, 및 근육내 공급 또는 주입을 포함한다. 경구 투여형은, 예를 들면 정제, 캡슐, 피복된 정제, 시럽, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서제 등일 수 있고, 이는 향미료, 감미료, 착색제 및 방부제 등으로부터 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여형은 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토즈, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 전분, 만니톨, 메틸셀룰로스, 활석, 고분산된 규산, 고분자량의 지방산(예: 스테아르산), 땅콩유, 올리브유, 파라핀, 미글리올, 젤라틴, 우무, 스테아르산 마그네슘, 밀랍, 세틸 알콜, 레시틴, 글리세롤, 동물성 및 식물성 지방, 고형의 고분자량 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 정제, 캡슐, 장용피제 등의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 무독성 담체와 함께 활성 성분을 함유한다. 정제, 캡슐, 장용피제 등은 위장에서의 부작용을 방지하거나 장관에서의 지연된 흡수로 인한 연장된 활성을 나타내기 위하여 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 적합한 피복물을 가질 수 있다. 무균의 주사가능한 수성 또는 유성 용액 또는 현택액이 주사 매질로서 바람직하게 사용되고, 이는 안정화제 및 용액화제와 같은 통상적인 첨가제를 함유한다. 상기의 첨가제는 예를 들면, 물, 등장의 염수, 1,3-부탄디올, 지방산(예: 올레산) 모노- 및 디글리세라이드, 또는 미글리올일 수 있다. 직장내 투여에 있어서, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같이 통상적인 온도에서 고체이고 직장내 온도에서 액체인 모든 적합한 비자극성 첨가제가 사용될 수 있다. 분무 투여에 있어서, 약학적으로 통상적인 담체 매질이 사용된다. 외부 적용에 있어서, 약학적으로 통상적인 첨가제와 함께 크림, 팅크, 젤, 용액 또는 현탁액이 사용된다. 투여량은 적용 방식, 종, 연령 및/또는 개별적인 상태 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 일일 투여량 또는 투여 간격당 투여량은 약 1 내지 1000mg/사람, 바람직하게는 약 10 내지 250mg/사람이고, 한번에 섭취될 수 있거나 수회에 걸쳐 분배될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로 골의 위에/내에 적용될 수 있다(선택적으로 외과 수술과 함께). 골의 위에/내에 직접적으로 적용하는 것은 용액 또는 현탁액으로, 편리하게는 주입 또는 주사에 의해, 국부적으로 또는 담체에 지지된 채로 수행될 수 있다. 예를 들면, 담체 지지된 화학식 I의 화합물은 젤, 페이스트, 고체 또는 이식물 위의 피복물의 형태로 적용될 수 있다.
담체로서, 생체 적합성이고 바람직하게는 생분해성인 물질이 사용된다. 바람직하게는, 물질 자체는 추가로 상처 치료 또는 골 생성을 유도한다.
국소 적용에 있어서, 화학식 I의 화합물을 중합체 겔 또는 필름에 삽입하여 이들을 고정시키고 이러한 제제를 치료 될 골의 지점에 직접 적용하는 것이 바람직하다. 이러한 중합체 기재 겔 또는 필름은 예를 들면 글리세롤, 메틸셀룰로스, 히아루론산, 폴리에틸렌 옥사이드 및/또는 폴리옥사머 등으로 구성된다. 콜라겐, 젤라틴 및 알기네이트가 또한 적합하고 예를 들면 국제 공개공보 제 WO 93/00050 호 및 제 WO 93/20859 호에 기재되어 있다. 다른 중합체는 폴리락트산(PLA), 및 락트산 및 글리콜산의 공중합체(PLPG)[참조: Hollinger et al., J. Biomed. Master. Res. 17, 71-82(1983)], 및 "탈염된 골 매트릭스(Demineralized Bone Matrix: DBM)" 골 유도체[참조: Guterman et al., Kollagen Rel. Res. 8, 419-4319(1988)]이다. 예를 들면, TGFβ를 흡수하기 위해 사용되는 것과 같은 중합체가 또한 적합하고 EP-A 0,616,814 호 및 EP-A 0,567,391 호에 기재되어 있고, 또한 국제 공개공보 제 WO 91/18558 호에 따른 합성 골 매트릭스가 또한 적합하다.
치환골을 이식하는 경우 통상적으로 사용하는 물질 또는 다른 치료 활성 물질이 또한 화학식 I의 화합물에 대한 담체로서 적합하다. 이러한 담체는 또한 황산 칼슘, 인산 삼칼슘, 히드록시아파타이트 및 그의 생분해성 유도체, 및 다중산무수물에 기초한다. 이러한 생분해성 담체와는 별도로, 생분해성은 아니지만 생체 적합성인 담체가 또한 적합하다. 예를 들면, 이러한 담체는 소결된 히드록시아파타이트, 생유리, 알루미네이트 또는 다른 세라믹 물질(예: 칼슘 알루미네이트 포스페이트)이다. 바람직하게는, 이러한 물질은 특히 폴리락트산, 히드록시아파타이트, 콜라겐 또는 인산 삼칼슘과 같은 상기 생분해성 물질과 혼합하여 사용된다. 다른 분해성 중합체는 예를 들면 미국 특허 제 4,164,560 호에 기재되어 있다.
작용 부위에서 화학식 I의 화합물을 연속적으로 방출하는 담체를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 예를 들면, 미국 오하이오주 톨레도 소재의 이노베이티브 리서치 오브 아메리카(Innovative Research of America)에 의해 제조된 "서방성 펠렛"이 특히 이러한 목적을 위하여 특히 적합하다. 하루당 1 내지 10mg/kg의 일일 투여량으로 수 일 동안, 바람직하게는 100일 이하 동안 화학식 I의 화합물을 방출하는 펠렛을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
실시예에서 언급된 화합물 및 청구의 범위에 언급된 치환기의 모든 의미를 조합하여 유도될 수 있는 화합물과는 별도로, 하기 유도체 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 하이드로클로라이드 및 트리플루오로아세테이트가 본 발명의 의미에 바람직하다.
사용된 축약어는 하기와 같다:
Aba = 아미노부티르산
Ac = 아세틸
Ada = (1-아미디노-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)알라닌
Ala = 알라닌
Ava = 아미노발레르산
Bn = 벤질
Boc = 3급-부틸옥시카보닐
Bu = 부틸
Cbz = 벤질옥시카보닐
Cha = 시클로헥실알라닌
DBU = 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데스-7-엔
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
Et = 에틸
Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카보닐
Gly = 글리신
HMDS = 헥사메틸디실라잔
i-Pr = 이소프로필
Me = 메틸
NMM = N-메틸모르폴린
Ph = 페닐
Phe = 페닐알라닌
Pro = 프롤린
py = 피리딘
RT = 실온
Ser = 세린
t-Bu = 3급-부틸
TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TCP = 트리틸 클로라이드-플리스티렌
THF = 테트라하이드로푸란
Thr = 트레오닌
Troc = 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
Trp = 트립토판
Tyr = 티로신
tB = 지속 시간
Val = 발린
또한, 아미노산에 대하여 한 개의 문자 코드를 사용하였다.
본 발명에 있어서, 실시예에서 언급된 화합물 및 바람직한 화합물로 청구의 범위에서 언급된 치환기의 모든 의미의 조합으로 유도될 수 있는 화합물 이외에 하기 펩타이드 모의체가 바람직하다.
바람직한 화합물은 하기와 같다:
1) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(인돌-2-일)-프로피온산
2) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(7-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
3) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-벤조[b]티오펜-2-일-프로피온산
4) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(6-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
5) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(6-히드록시-인돌-2-일)-프로피온산
6) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
7) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
8) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,4-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
9) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
10) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,6-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
11) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(5-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
12) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-히드록시-3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
13) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,7-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
14) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(7-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
15) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,6-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
16) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
17) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,4-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
18) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,7-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
19) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(7-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
20) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(5-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
21) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(7-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
22) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-푸란-2-일-프로피온산
23) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-푸란-2-일-3-히드록시-프로피온산
24) [5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-티오펜-2-일)-아세트산
25) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-티오펜-2-일)-프로피온산
26) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(피롤-2-일)-프로피온산
27) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로피온산
28) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-히드록시-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로피온산
29) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(5-에틸-티오펜-2-일)-프로피온산
30) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(5-프로필-티오펜-2-일)-프로피온산
31) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-프로피온산
32) 5-[2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-2-카복시-에틸]-2-메틸-푸란-3-카복실산
33) 5-[2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-2-카복시-에틸]-2-에틸-푸란-3-카복실산
34) 5-[2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-2-카복시-에틸]-2-메틸-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
35) 5-[2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-2-카복시-에틸]-2-프로필-푸란-3-카복실산
36) 3-(5-아세틸이미노-4,5-디하이드로-티오펜-2-일)-2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-히드록시-프로피온산
37) 5-[2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-2-카복시-에틸]-2-이소부틸-푸란-3-카복실산
38) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-시클로펜트-1-에닐-프로피온산
39) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-히드록시-3-티오펜-2-일-프로피온산
40) [5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-(3-메틸-벤조[b]티오펜-7-일)-아세트산
41) [5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-페닐-아세트산
42) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,4-디히드록시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
43) [5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-(4-히드록시-페닐)-아세트산
44) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-페닐-부티르산
45) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
46) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-히드록시-숙신산
47) 2-[[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-카복시-메틸]-벤조산
48) 5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-(3-옥소-2,3-디하이드로-이속사졸-5-일)-아세트산
49) [5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-시클로헥실-아세트산
50) [5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-시클로헥사-1,4-디에닐-아세트산
51) [5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-시클로헥사-1,5-디에닐-아세트산
52) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-히드록시-3-피리딘-3-일-프로피온산
53) 2-[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-히드록시-3-피리딘-4-일-프로피온산
54) 4-[[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-카복시-메틸]-2-히드록시-벤조산
55) 4-[[5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-카복시-메틸]-벤조산
56) 2-[5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-3-페닐설파닐-부티르산
57) [5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-(테트라졸-5-일)-아세트산
58) [5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-(인돌-3-일)-아세트산
59) [5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-(3,4-디히드록시-페닐)-아세트산
60) [5-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노]-(3,5-디히드록시-페닐)-아세트산
61) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(인돌-2-일)-프로피온산
62) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(7-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
63) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-벤조[b]티오펜-2-일-프로피온산
64) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(6-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
65) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(6-히드록시-인돌-2-일)-프로피온산
66) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
67) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3-메틸-벤졸푸란-2-일)-프로피온산
68) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,4-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
69) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
70) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,6-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
71) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(5-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
72) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-히드록시-3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
73) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,7-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
74) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(7-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
75) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,6-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
76) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
77) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,4-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
78) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,7-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
79) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(7-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
80) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(5-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
81) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(7-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
82) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-푸란-2-일-프로피온산
83) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-푸란-2-일-3-히드록시-프로피온산
84) [4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-티오펜-2-일-아세트산
85) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-티오펜-2-일-프로피온산
86) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(피롤-2-일)-프로피온산
87) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로피온산
88) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-히드록시-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로피온산
89) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(5-에틸-티오펜-2-일)-프로피온산
90) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(5-프로필-티오펜-2-일)-프로피온산
91) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-프로피온산
92) 5-[2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-2-카복시-에틸]-2-메틸-푸란-3카복실산
93) 5-[2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-2-카복시-에틸]-2-에틸-푸란-3-카복실산
94) 5-[2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-2-카복시-에틸)-2-메틸-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
95) 5-[2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-2-카복시-에틸]-2-프로필-푸란-3-카복실산
96) 3-(5-아세틸이미노-4,5-디하이드로-티오펜-2-일)-2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-히드록시-프로피온산
97) 5-[2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-2-카복시-에틸]-2-이소부틸-푸란-3-카복실산
98) [2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-시클로펜트-1-에닐-프로피온산
99) [2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-히드록시-3-티오펜-2-일-프로피온산
100) [4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-(3-메틸-벤조[b]티오펜-7-일)-아세트산
101) [4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-페닐-아세트산
102) [2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,4-디히드록시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
103) [4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-(4-히드록시-페닐)-아세트산
104) [2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-페닐-부티르산
105) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
106) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-히드록시-숙신산
107) 2-[[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-카복시-메틸)-벤조산
108) 5-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-(3-옥소-2,3-디하이드로-이속사졸-5-일)-아세트산
109) [4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-사이클로헥실-아세트산
110) [4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-시클로헥사-1,4-디에닐-아세트산
111) [4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-시클로헥사-1,5-디에닐-아세트산
112) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-히드록시-3-피리딘-3-일-프로피온산
113) 2-[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-히드록시-3-피리딘-4-일-프로피온산
114) 4-[[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-카복시-메틸]-2-히드록시-벤조산
115) 4-[[4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-카복시-메틸)-벤조산
116) 2-[4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-3-페닐설파닐-부티르산
117) [4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-(테트라졸-5-일)-아세트산
118) [4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-(인돌-3-일)-아세트산
119) [4-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-(3,4-디히드록시-페닐)-아세트산
120) [4-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-부티릴아미노]-(3,5-디히드록시-페닐)-아세트산
121) 2-[3-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(인돌-2-일)-프로피온산
122) 2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(7-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
123) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-벤조[b]티오펜-2-일-프로피온산
124) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(6-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
125) 2-[6-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(6-히드록시-인돌-2-일)-프로피온산
126) 2-[2-[2-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3-메틸-인돌-2-일)-프로피온산
127) 2-[3-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
128) 2-[2-[2-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
129) 2-[6-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
130) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
131) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-히드록시-3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
132) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,7-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
133) 2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(7-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
134) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,6-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
135) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
136) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
137) 2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(3,7-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
138) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(7-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
139) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
140) 2-[6-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(7-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
141) 2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-푸란-2-일-프로피온산
142) 2-[3-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-푸란-2-일-3-히드록시-프로피온산
143) [3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-티오펜-2-일-아세트산
144) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-티오펜-2-일-프로피온산
145) 2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(피롤-2-일)-프로피온산
146) 2-[3-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로피온산
147) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-에틸-티오펜-2-일)-프로피온산
148) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-프로필-티오펜-2-일)-프로피온산
149) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-프로피온산
150) 5-[2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-2-카복시-에틸]-2-메틸-푸란-3-카복실산
151) 5-[2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-2-카복시-에틸]-2-에틸-푸란-3-카복실산
152) 5-[2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-2-카복시-에틸]-2-메틸-피롤-3-카복실산 에틸 에스테르
153) 5-[2-[6-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-2-카복시-에틸]-2-프로필-푸란-3-카복실산
154) 5-[2-[3-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-2-카복시-에틸]-2-이소부틸-푸란-3-카복실산
155) 2-[2-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-시클로펜트-1-에닐-프로피온산
156) 2-[3-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-히드록시-3-티오펜-2-일-프로피온산
157) 2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-(3,4-디히드록시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
158) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐-부티르산
159) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
160) 2-[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-3-히드록시-숙신산
161) [3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-시클로헥사-1,4-디에닐-아세트산
162) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-히드록시-3-피리딘-3-일-프로피온산
163) 4-[[6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-카복시-메틸]-2-히드록시-벤조산
164) 2-[3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-페닐설파닐-부티르산
165) [6-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노]-(인돌-3-일)-아세트산
166) [3-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-(3,5-디히드록시-페닐)-아세트산
167) [2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(6-히드록시-인돌-2-일)-프로피온산
168) [2-[2-[2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,6-디메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산
169) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
170) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(7-에틸-3-메틸-벤조푸란-2-일)-3-히드록시-프로피온산
171) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-티오펜-2-일-프로피온산
172) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-메틸-티오펜-2-일)-프로피온산
173) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(5-히드록시메틸-푸란-2-일)-프로피온산
174) 3-(5-아세틸이미노-4,5-디하이드로-티오펜-2-일)-[2-[2-(2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-히드록시-프로피온산
175) [2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-페닐-아세트산
176) [2-[2-(2-아미노-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디히드록시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
177) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-프로피온산
178) 2-[[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-카복시-메틸)-벤조산
179) 2-[2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-3-히드록시-3-피리딘-4-일-프로피온산
180) [2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-(테트라졸-5-일)-아세트산
181) [2-[2-[2-(2-아미노-3-히드록시-부티릴아미노)-3-(1-카밤이미돌릴-2,5-디하이드로-피롤-3-일)-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노]-(3,4-디히드록시-페닐)-아세트산
하기 실시예는 본 발명 화합물의 합성에 대한 변형을 예시한다. 화합물의 구조를1H-,13C-NMR-s 스펙트럼 및 선택적으로 질량-스펙트럼에 의해 수득하였다. 물질의 순도를 C, H, N 분석 및 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
실시예 1
(±)-3-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-2-히드록시카보닐)-에틸-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)카복사미딘[Boc-Ada(Boc)2OH]
a) 4-옥소-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸에스테르
(참조: J. Cooper et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1313-1318)
THF 100mL중 수소화나트륨 1.58g(66mmol)의 환류 현탁액에 THF 100mL중 N-3급-부틸옥시카보닐-글리신 에틸 에스테르 12.79g(60mmol) 및 에틸 아크릴레이트 7.15g(66mmol)의 용액을 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 혼합물을 추가로 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 투명한 용액을 실온까지 냉각시키고, 100mL 에테르/100mL 물에 붓고 1N 염산으로 격렬하게 교반하면서 산성화시켜 메틸 오렌지로 확인하였다. 층을 분리하고 수층을 에테르로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 짧은 경로로 증류하여 4-옥소-피롤린-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸에스테르 10.92g(71%)을 융점 119 내지 122℃(0.2mbar)의 무색 오일로서 수득하였고, 이를 냉동실에서 장기간 방치하여 고형화시켰다.
GC/MS(HP 5890 II/HP 5972; 컬럼: HP 5, 30m×25mm×0.25㎛ 필름 두께, 운반 기체: 헬륨; 온도 경사: 50℃, 3분; 이후 20℃/분으로 250℃까지)
tR= 9.68분
b) 4-히드록시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸에스테르
30mL 메탄올중 4-옥소-피롤린-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸에스테르 5.15g(20mmol)의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 1.88g(30mmol) 및 메틸 오렌지 소량을 첨가하였다. 교반하면서, 1N 염산을 적가하여 pH를 3으로 조정하였다(색상이 황색에서 오렌지로 변화된다). 더 이상의 산이 소비되지 않을 때, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류한 황색 오일을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
GC/MS(HP 5890 II/HP 5972; 컬럼: HP 5, 30m×25mm×0.25㎛ 필름 두께, 운반 기체: 헬륨; 온도 경사: 50℃, 3분; 이후 20℃/분으로 250℃까지)
tR= 12.44분(부분입체이성질체가 분리되지 않음)
c) 4-벤조일옥시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸에스테르
피리딘 40mL중 상기 기재된 환원반응으로부터의 조질 4-히드록시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸에스테르 및 244mg(2mmol)의 DMAP의 빙냉 용액에 벤조일 클로라이드 3.51g(25mmol)을 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 얼음에 부었다. 유기층을 분리하고 물, 포화 황산 구리, 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류의 황색 오일을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
GC/MS(HP 5890 II/HP 5972; 컬럼: HP 5, 30m×25mm×0.25㎛ 필름 두께, 운반 기체: 헬륨; 온도 경사: 50℃, 3분; 이후 20℃/분으로 250℃까지)
tR= 17.28 및 17.38분(1:1-시스/트랜스 이성질체 혼합물)
d) 2,5-디하이드로피롤-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸 에스테르
무수 톨루엔 75mL중 상기 기재된 벤조일화 반응으로부터 수득된 조질 4-벤조일옥시-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸에스테르의 용액에 DBU 4.11(27mmol)을 첨가하였다. 진한 비균질 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이후, 출발 물질이 TLC 및 GC 분석에 의해 검출되지 않았다. 혼합물을 짧은 실리카 컬럼을 통하여 여과하고(페트롤에테르/에틸 아세테이트 1:1로 용리) 증발시켰다. 잔류하는 담황색 오일을 벌브-대-벌브(Bulb-to-Bulb) 증류하여 융점이 110℃/0.2mbar인 무색 오일로서 2,5-디하이드로피롤-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸 에스테르 4.16g(86%)을 수득하였다.
GC/MS(HP 5890 II/HP 5972; 컬럼: HP 5, 30m×25mm×0.25㎛ 필름 두께, 운반 기체: 헬륨; 온도 경사: 50℃, 3분; 이후 20℃/분으로 250℃까지)
tR= 11.94분
#장애가 있는 회전으로 인한 시그널의 이중 세트
e) 3-히드록시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸에스테르
-78℃로 냉각된 THF 50mL중의 2,5-디하이드로피롤-1,3-디카복실산 1-3급-부틸에스테르 3-에틸 에스테르 5.43g(22.5mmol)의 용액에 헥산중의 1N DIBAL-H 용액 50mL를 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. TLC 분석으로 출발 물질이 완전히 소비되었음을 확인하였고 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 1.90g의 물을 조심스럽게 첨가하고 15% 수성 NaOH 1.90g 및 물 5.70g을 첨가하였다. 백색 결정을 여과해 내고, 에테르로 완전히 세척하고, 조합된 여액을 증발시켰다. 잔류의 옅은 황색 오일을 벌브-대-벌브 증류시켜서 융점 130℃(0.2mbar)의 무색 오일로서 4.13g(93%)의 3-히드록시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 수득하였다.
GC/MS(HP 5890 II/HP 5972; 컬럼: HP 5, 30m×25mm×0.25㎛ 필름 두께, 운반 기체: 헬륨; 온도 경사: 50℃, 3분; 이후 20℃/분으로 250℃까지)
tR= 11.34분
#장애가 있는 회전으로 인한 시그널의 이중 세트
f) 3-아세톡시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸에스테르
피리딘 50mL중 3-히드록시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸에스테르 4.13g(20.7mmol)과 DMAP 244mg(2mmol)의 빙냉 용액에 아세트산 무수물 3.06g(30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 추가로 60분동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에 증발시키고, 에테르에 용해시키고, 포화 CuSO4, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발시키고 벌브-대-벌브 증류하여 융점 105℃(0.2mbar)의 무색 오일로서 3-아세톡시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸에스테르 4.82g(97%)을 수득하였다.
GC/MS(HP 5890 II/HP 5972; 컬럼: HP 5, 30m×25mm×0.25㎛ 필름 두께, 운반 기체: 헬륨; 온도 경사: 50℃, 3분; 이후 20℃/분으로 250℃까지)
tR= 11.87분
g) 3-아세톡시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)카복사미딘
무수 디옥산 10mL중 3-아세톡시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸에스테르 1.21g(5mmol)의 빙냉 용액에 디옥산중 4N 염화 수소 10mL를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 가열하지 않고 건조할 때까지 증발시키고, 이어서 수시간 동안 고 진공으로 진공화하였다. 진한 잔류물을 20mL 무수 아세토니트릴 및 에틸 디이소프로필아민 776mg(6mmol)에 현탁시키고, N,N'-비스-3급-부틸옥시카보닐-1H-피라졸-1-카복사미딘 1.71g(5.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후, 증발시키고 플래쉬(flash) 크로마토그래피(페트롤 에테르/에틸 아세테이트 3:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 3-아세톡시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)카복사미딘 1.87g(97%)을 무색의 점성 고체로서 수득하였다.
h) 3-(2-벤즈히드릴리덴아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)-카복사미딘
THF 8mL중 헥사메틸디실라잔 710mg(4.4mmol)과 n-부틸 리튬(헥산중 2.29mmol/g) 1.92 g(4.4mmol)로부터 0℃에서 바로 제조되어 -78℃로 냉각된 리튬 헥사메틸디실라자이드의 용액에 THF 8mL중 에틸 N-(디페닐메틸렌)-글리시네이트 1.069g(4mmol)의 용액을 첨가하였다. 오렌지색의 에놀레이트 용액을 30분동안 -78℃에서 교반한 후, THF 12mL중의 3-아세톡시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)카복사미딘 1.039g(3.7mmol) 및 Pd(PPh3)4426mg(0.4mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였고 추가로 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고 포화 NaHCO3을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(에틸아세테이트/페트롤 에테르 1:5 + 1% 트리에틸아민) 3-(2-벤즈히드릴리덴아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)-카복사미딘 1.03g(47%)을 무색의 무정형의 고체로서 수득하였다.
i) 3-(2-아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)카복사미딘
THF 2mL중의 3-(2-벤즈히드릴리덴아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘 118mg(0.2mmol)의 용액에 1N 염산 1mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 물(5mL)을 첨가하고, 수층을 분리하여 에테르로 2회 세척하였다. 1N NaHCO3를 첨가하여 수층을 pH를 8.5로 조정하고, 에테르로 5회 추출하였다. 조합된 에테르 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(클로로포름/메탄올 20:1) 3-(2-아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘 79mg(93%)을 무색 오일로서 수득하였다.
j) 3-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘
무수 아세토니트릴 1mL중 3-(2-아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐)카복사미딘 79mg(0.19mmol)의 용액에 에틸 디이소프로필아민 40mg(0.3mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(Boc2O) 65mg(0.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(페트롤 에테르/에틸 아세테이트 2:1) 3-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘 83mg(76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
NCOO-, C(CH3)3-시그널은 라인이 퍼짐으로 인해 보이지 않음.
k) 3-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-2-카복시-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘
5mL THF/메탄올/물(3:1:1)중 3-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-2-에톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘 267mg(0.63mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O 50mg(1.2mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 이후에, 출발 물질이 TLC에 의해 검출되지 않았다. 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 산성으로 만들고 물로 희석하여 에테르로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출액을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-2-카복시-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘(Boc-Ada(Boc2)-OH)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 2
(±)-3-(2-플루오레닐메톡시카보닐-아미노-2-히드록시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘[Fmoc-Ada(Boc)2OH]
a) (±)-3-(2-벤즈하이드릴리덴-2-3급-부톡시카보닐-에틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급 부틸 에스테르
THF 20mL중 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액[0℃에서 헥사메틸디실라잔 1.53g(9.5mmol) 및 n-BuLi(헥산중 2.32mmol/g) 4.09g(9.5mmol)으로부터 바로 제조됨]에 THF 20mL중 3급-부틸-N-(디페닐메틸렌)-글리시네이트 2.79g(9.5mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 오렌지 색의 에놀레이트 용액을 30분동안 -78℃에서 교반하고, 20mL THF중의 3-아세톡시메틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸에스테르 2.70g(8.6mmol) 및 Pd(PPh3)4243mg(0.21mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 추가로 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/페트롤 에테르 1:10 + 0.5% 트리에틸아민) 3-(2-벤즈히드릴리덴-2-3급-부톡시카보닐-에틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급 부틸 에스테르 3.70g(90%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
HR-MS(FAB+)
[M++H] C29H37N2O4계산값: 477.2753 측정값: 477.2769
[M++Na] C29H36N2O4Na 계산값: 499.2573 측정값: 499.2570
b) (±)-3-(2-아미노-2-3급-부톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF 10mL 및 물 5mL중의 3-(2-벤즈히드릴리덴-2-3급-부톡시카보닐-에틸-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급 부틸 에스테르 1.57g(3.3mmol)의 용액에 글라시알 아세트산 5mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. THF를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하여 고체 K2CO3(또는 NH3용액)를 조심스럽게 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 MgSO4로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(CH2Cl2/MeOH 20:1로 용리) 3-(2-아미노-2-3급-부톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 1.03g(100%)을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다.
HR-MS(FAB+)
[M++H] C16H29N2O4계산값: 313.2127 측정값: 313.2095
c) (±)-3-[2-(9-플루오레닐메톡시카보닐-아미노)-2-3급-부톡시카보닐-에틸]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF 15mL중 3-(2-아미노-2-3급-부톡시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 1.03g(3.3mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 0.46g(4.3mmol)의 빙냉 용액에 9-플루오레닐메틸 클로로포르미에이트 0.98 g(3.8mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 빙수에 붓고 수층을 에테르로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/페트롤 에테르 1:3) 3-[2-(9-플루오레닐메톡시카보닐-아미노)-2-3급-부톡시카보닐-에틸]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 1.70g(97%)을 무색의 무정형 고체로서 수득하였다.
HR-MS(FAB+)
[M++H] C31H38N2O6계산값: 535.2808 측정값: 535.2789
[M++Na] C31H38N2O6Na 계산값: 557.2628 측정값: 557.2643
d) (±)-3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-2-플루오레닐메톡시카보닐아미노-프로피온산 하이드로클로라이드
디옥산 5mL중 3-[2-(9-플루오레닐메톡시카보닐-아미노)-2-3급-부톡시카보닐-에틸]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 588mg(1.1mmol) 및 에틸렌 디티올 376mg(4mmol)의 용액에 디옥산중의 4N HCl 5mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 30분 후에, 무색 고체가 침전되기 시작하였다. 에테르 20mL를 첨가하고, 고체를 여과하고, 에테르로 완전히 세척하고 진공하에 건조시켜, (±)-3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-2-플루오레닐메톡시카보닐아미노-프로피온산 하이드로클로라이드 433mg(95%)을 가볍게 착색된 분말로서 수득하였다.
e) (±)-3-(2-플루오레닐메톡시카보닐-아미노-2-히드록시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘
아세토니트릴 5mL중 (±)-3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-2-플루오레닐메톡시카보닐아미노-프로피온산 하이드로클로라이드 400mg(0.96mmol)의 현탁액에 에틸 디이소프로필아민 258mg(2mmol)을 첨가한 후, N,N'-비스-3급-부틸옥시카보닐-1H-피라졸-1-카복사미딘 298mg(0.96mmol)을 첨가하였다. 비균질 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고 물을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(페트롤 에테르/에틸 아세테이트 1:1 + 1% 아세트산)에 의해 (±)-3-(2-플루오레닐메톡시카보닐-아미노-2-히드록시카보닐-에틸)-2,5-디하이드로피롤-1-(N,N'-디-3급-부톡시카보닐) 카복사미딘 123mg(21%)을 담황색의 무정형 고체로서 수득하였다.
HR-MS(FAB+)
[M++H] C33H41N4O8계산값: 621.2924 측정값: 621.2881
실시예 3
Ada-SAW
표제 화합물을 출발 물질로서 Fmoc-L-Trp-트리틸-폴리스티렌(1%)디비닐벤젠 수지[Fmoc-L-Trp-TCP; 로딩: 0.57mmol/g; 튀빈겐 소재의 펩켐(PepChem)에서 시판]를 사용하여 0.03mmol 스케일로 SyRo II 다중 펩타이드 합성기[보첨 소재의 멀티신테크(MiltiSynTech)에서 시판] 상에서 고체상 방식으로 합성하였다. 단백질원성 아미노산 Ala 및 Ser의 α-아미노 그룹을 9-플루올레닐메톡시카보닐(Fmoc)로 보호하고, Ser의 측쇄 히드록시 그룹을 3급-부틸로 보호하였다. 비단백질원성의 아미노산 Ada를 Boc-Ada(Boc2)-OH(실시예 1로부터)로서 사용하였다. Fmoc-보호된 아미노산을 DMF중에서 30분동안 6배 과량으로 커플링하였다. TBTU(1당량) 및 NMM(1당량)을 활성 시약으로서 사용하였다. Fmoc 그룹의 분리를 2×10분동안 피페리딘/디메틸포름아미드(1:1 v/v)에서 수행하였다. Boc-Ada(Boc2)-OH의 커플링을 보호된 아미노산(1.65배 과량) 0.048mmol 및 활성을 위한 당량의 TBTU 및 NMM을 사용하여 1시간동안 DMF에서 수동으로 수행하였다. 펩타이드를 2시간 이내에 아세트산/트리플루오로에탄올/디클로로메탄(30:10:70) 750㎕에 의해 수지로부터 분리시켰다. 동일한 용매 혼합물 150㎕로 5회 세척한 후, 여액을 혼합하고, 헵탄 10mL로 희석한 후, 농축시켰다. 상기 과정을 2회 반복하여 아세트산을 완전히 제거하였다. 오일성의 잔류물을 디옥산중의 4N 염화수소 5mL에 용해시켰다. 이 용액에 에탄디티올 270㎕를 첨가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 헵탄에 용해시키고, 에탄디티올이 거의 완전히 제거될 때까지 수회 다시 농축시켰다. 조질 펩타이드를 3급-부탄올/물(1:1)로부터 동결건조시키고 예비 HPLC로 정제하여 Ada-SAW 9.5mg을 무색 동결건조물로서 수득하였다(HPLC에 의한 순도〉90%).
ESI-MS: m/z 543.3 M+
실시예 4
Ada-Ava-W
Fmoc 보호된 아미노발레르산을 사용하는 Fmoc-L-Trp-TCP 수지 50mg(0.03mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 실시예 3과 동일한 방식으로 제조하였다. Ada-Ava-W 6.2mg(HPLC에 의한 순도 〉 90%)을 무색 동결건조물로서 수득하였다.
ESI-MS: m/z 484.3 M+
실시예 5
Ada-Aba-W
Fmoc 보호된 아미노부티르산을 사용하는 Fmoc-L-Trp-TCP 수지 50mg(0.03mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 실시예 3과 동일한 방식으로 제조하였다. Ada-Aba-W 4.8mg을 무색 동결건조물로서 수득하였다(HPLC에 의한 순도 〉 90%).
ESI-MS: m/z 470.3 M+
실시예 6
T-Ada-SAW
표제 화합물을, 출발 물질로서 Fmoc-L-Trp-트리틸-폴리스티렌(1%)디비닐벤젠 수지(Fmoc-L-Trp-TCP; 로딩: 0.57mmol/g; 튀빈겐 소재의 펩켐에서 시판)를 사용하여 0.03mmol 스케일로 SyRo II 다중 펩타이드 합성기(보첨 소재의 멀티신테크에서 시판) 상에서 고체상 방식으로 합성하였다. 단백질원성 아미노산 Ala 및 Ser의 α-아미노 그룹을 9-플루올레닐메톡시카보닐(Fmoc)로 보호하고, Ser의 측쇄 히드록시 그룹을 3급-부틸로 보호하였다. 비단백질원성의 아미노산 Ada를 Fmoc-Ada(Boc2)-OH(실시예 2로부터)로서 사용하였다. Fmoc-보호된 아미노산을 DMF중에서 30분동안 6배 과량으로 커플링하였다. TBTU(1당량) 및 NMM(1당량)을 활성 시약으로서 사용하였다. Fmoc 그룹의 분리를 2×10분동안 피페리딘/디메틸포름아미드(1:1 v/v)에서 수행하였다. Boc-Ada(Boc2)-OH와 Thr의 커플링을, 보호된 아미노산 Boc-Ada(Boc2)-OH(1.65배 과량) 0.048mmol 및 Thr의 경우에 6배 과량을 사용하여 1시간동안 DMF에서 수동으로 수행하였다. TBTU 및 NMM의 당량을 활성을 위해 사용하였다. 펩타이드를 2시간 이내에 아세트산/트리플루오로에탄올/디클로로메탄(30:10:70) 750㎕에 의해 수지로부터 분리시켰다. 동일한 용매 혼합물 150㎕로 5회 세척한 후, 여액을 혼합하고, 헵탄 10mL로 희석한 후, 농축시켰다. 상기 과정을 2회 반복하여 아세트산을 완전히 제거하였다. 오일성의 잔류물을 디옥산중의 4N 염화수소 5mL에 용해시켰다. 이 용액에 에탄디티올 270㎕를 첨가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 헵탄에 용해시키고, 에탄디티올이 거의 완전히 제거될 때까지 수회 다시 농축시켰다. 조질 펩타이드를 3급-부탄올/물(1:1)로부터 동결건조시키고 예비 HPLC로 정제하여 T-Ada-SAW 2.6mg을 무색 동결건조물로서 수득하였다(HPLC에 의한 순도 〉 98%).
ESI-MS: m/z 644.3 M+
실시예 7
T-Ada-Ava-W
Fmoc 보호된 아미노발레르산을 사용하는 Fmoc-L-Trp-TCP 수지 50mg(0.03mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 실시예 6과 동일한 방식으로 제조하였다. T-Ada-Ava-W 2.7mg을 무색 동결건조물로서 수득하였다(HPLC에 의한 순도 〉 95%).
ESI-MS: m/z 585.3 M+
실시예 8
T-Ada-Aba-W
Fmoc 보호된 아미노부티르산을 사용하는 Fmoc-L-Trp-TCP 수지 50mg(0.03mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 실시예 6과 같은 동일한 방식으로 제조하였다. T-Ada-Aba-W 2.7mg을 무색 동결건조물로서 수득하였다(HPLC에 의한 순도 〉 95%).
ESI-MS: m/z 585.3 M+
실시예 9
생물학적 활성
화학식 I의 화합물을 시험관내 DNA-합성 검정법으로 시험하였다. 사용된 셀은 태아 래트 두개골로부터의 골아세포의 원발성 배양물이었다. 문헌[Pfeilschifter et al., Endocrinology 126, 703(1990)]에 공개된 동일한 방식으로 실험을 수행하였다.
화합물 실시예 대조군(100%)에 비교한 생물학적 활성(%)
0.001μg/mL 0.01μg/mL 0.1μg/mL 1.0μg/mL 10μg/mL
Ada-SAW (3) 122 148 199 162 188
Ada-Ava-W (4) 116 152 182 183 229
Ada-Aba-W (5) 173 184 228 223 261

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 토토머, 광학 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 X는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R1및 R2는 수소, 아미노산, 펩티딜, 알킬 또는 아릴 잔기를 나타내고,
    R3은 히드록시, 저급 알콕시, 또는 -NR31R32(여기서, R31및 R32는 독립적으로 수소, 아미노산, 펩티딜, 알킬 또는 아릴 잔기를 나타낸다) 잔기를 나타내고,
    X는 아미노산 또는 펩타이드를 나타내고,
    R4는 수소, 히드록시, 아미노 또는 C1-C4알킬을 나타내고,
    m은 0 내지 5의 수를 나타내고,
    R5는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 잔기, 및 치환기 또는 간헐적인 헤테로원자를 가질 수 있는 C1-C11알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 히드록시 또는 아미노를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 히드록시 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1, 2 또는 3을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    (CHR4)mR5가 단백질원성 또는 비단백질원성의 아미노산의 Cα에 부착된 잔기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  7. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R6은 보호기로서 벤조일 그룹, 알콕시카보닐 그룹 또는 벤질옥시카보닐 그룹을 나타내고,
    R9는 9-플루오레닐메톡시카보닐 또는 직접적인 합성에 유용한 다른 보호기를 나타내고,
    Y는 COOH 또는 COO-C1-C4-알킬을 나타낸다.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 1종 이상 포함하는 약학 제품.
  9. 골 질환의 치료를 위한 약제 제조에서의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
KR1020007002308A 1997-09-05 1998-09-02 골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제 KR20010023656A (ko)

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EP97115402.6 1997-09-05
EP97115402A EP0902036A1 (en) 1997-09-05 1997-09-05 Peptide containing an arginine mimetic for the treatment of osteoporosis, their production, and drugs containing these compounds
PCT/EP1998/005547 WO1999012970A1 (en) 1997-09-05 1998-09-02 Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds

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