KR910003335B1 - 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 - Google Patents

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톰슨 바르니쉬 이안
크리스토퍼 다닐레윅츠 존
제임스 케이트
메리 리더 사무엘스 길리안
케니스 테렡트 니콜라스
제임스 위테스 마틴
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화이자 인코포레이티드
알렌 제이.스피겔
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Abstract

내용 없음.

Description

스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
본 발명은 고혈압 및 심부전증과 같은 다양한 심장혈관계 질환의 치료를 포함하는 다양한 치료학적 영역에 유용한 이뇨제인 일련의 스피로-치환된 글루타르아미드 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 아연-의존성인 중성 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11의 억제제이다. 상기 효소는 심방의 나트룸이뇨성 인자(ANF)를 포함하며, 심장에서 분비되고 효능있는 혈관확장, 이뇨 및 나트륨 이뇨활성을 갖는 수개의 펩타이드 호르몬의 분해에 포함된다. 즉, 중성 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11을 억제시키는, 본 발명의 화합물은 ANF의 생물학적 효과를 가능하게 할 수 있다. 즉, 특히 본 발명의 화합물은 고혈압, 심부전증, 앙기나(angina), 신부전증, 월경전기중후군, 주기성 부종, 메니에르(Menieres)병, 알도스테론과 다중(1차 및 2차) 및 과 칼슘뇨증을 포함하는, 수많은 질환 치료에 있어서 유용성을 갖는 이뇨제이다. 또한 ANF의 효과를 강력하게 하는 그들의 능력으로 인해서 본 발명의 화합물은 녹내장의 치료에 유용성을 갖는다. 중성 엔도펩티다제 F.C.3.4.24.11을 억제시키는 그들의 또 다른 능력의 결과로 인해 본 발명의 화합물은 예를 들어 천식, 염증, 통증, 간질, 정신성 질환, 치매 및 노인성 착란, 비만 및 위장장애(특히 설사 및 자극성 장 증후군)의 치료, 위산분비의 조절 및 레닌과다증(hyperreninaemia)의 치료를 포함하는 다른 치료학적 영역에서 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 생물학적 전구체는 하기의 일반식 (Ⅰ)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기 식에서, A는 포화되거나 모노-불포화될 수 있고, 임의로 또다른 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 카보사이클릭 환에 용합될 수 있는 4 내지 7원 카보사이클릭 환율 형성하며 : B는 (CH2)m (여기서, m은 1 내지 3의 정수이다)이고 : R 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 벤젠 또는 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이며 : R1은 H 또는 C1-C4알킬이고 : R2- 및 R3는 각각 독립적으로 H, OH, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며 : R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴(C2-C6알키닐), C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, C1-C6알콕시, -NR6, R7, -NR8COR9-NR8SO2R9또는 포화 헤테로사이클릭 그룹이거나, 할로, 하이드록시, C1-C6알콕시, C2-C6하이드록시알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알콕시), C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시(C1-C4알콕시), 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시 -NR6R7, -NR8COR9, NR8SO2R9, -CONR6R7, -SH, -S(O)Rp11, COR11는 -COR2R12중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-C6알킬이고 : R6및 R7은 각기 독립적으로 H, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬(하이드록시 또는 C1-C4알콕시에 의해 임의로 치환됨), 아릴, 아릴(C1-C4알킬), C2-C6알콕시알킬 또는 헤테로 사이클일이거나 두 그룹 R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐, 피레리디노, 모르플리노, 피페라지닐 또는 N-(C1-C4알킬) -피페라지닐 그룹을 형성하며 : R8은 H 또는 C1-C4알킬이고 : R9는 C1-C4알킬, CF3, 아릴, 아릴(C1-C4알킬), 아릴(C1-C4알콕시), 헤테로사이클일, C1-C4알콕시 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다)이며 : R10은 C3-C4알킬, 아릴, 헤테로사이클일 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다)이고 : R11은 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클일이며 : R12는 H 또는 C1-C4알킬이고 : p는 0,1 또는 2이다.
상기 정의에서, 다른 설명이 없는한, 세 개 이상의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 아릴은 예를들어, 하나 이상의 OH, CN, CF3, C1-C4알킬, 알콕시, 할로, 카바모일, 아미노술포닐, 아미노, 모노 또는 디(C1-C4알킬)아미노 또는 (C1-C4알카노일)아미노 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 할로는 풀루오로, 클로로, 부로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 헤테로사이클일은 5 또는 6원 질소, 산소, 또는 황을 함유하는 헤테로사이클릭 그룹을 의미하며, 다른 언급이 없는한, 포화 또는 불포화될 수 있으며 임의로 환에 추가의 산소 하나 또는 1 내지 3개의 질소원자를 포함할 수 있으며 임의로 벤조 융합되거나 예를 들어, 하나 이사의 할로, C1-C4알킬, 하이드록시, 카바모일, 벤질, 옥소, 아미노 또는 모노 또는 디-(C1-C4알킬) 아미노 또는 (C1-C4알카노일)아미노 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클의 특별한 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미디졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥산일, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 퀸옥살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤즈이미다졸릴이 포함되며, 각각은 앞서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 수개의 비대칭 중심을 함유하므로 에난티오머 및 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 본 발명은 분리된 개개의 이성체 뿐만아니라 이성체의 혼합물을 모두 포함한다.
산성 중심을 함유하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기와 함께 형성된 무-녹성염이다. 예로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 디에틸아민과 같은 아민과의 염이 포함된다. 염기성 중심을 갖는 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 산과 함께 산 부가염을 형성할 수 있다. 예로는 염산염, 부롬화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산연 또는 인산수소염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 락트산염, 말레산염, 숙신산염 및 타타르산염이 포함된다.
상기 정의에서 용어 생물학전 전구체는 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 생물학적으로 분해가능한 유도체를 의미하여, 이는 동물 또는 사람에게 투여시, 체내에서 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하기 위해 전환된다.
바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물의 한 그룹은 A가 (CH2)n이고, n이 3 내지 6이며, R 및 R4가 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 벤질인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물의 그룹은 A가 (CH2)4이고, R1이 H 이며, B는 (CH2)2인 화합물, 즉, R, R2, R3, R4및 R5가 일반식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식 (Ⅱ) 화합물이다. :
Figure kpo00002
또한 바람직하게는 R 및 R4가 모두 H(이산)인 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)화합물 뿐만아니라 R 및 R4중 하나 또는 모두가 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 상기 화합물들의 생물학적으로 불안정한 모노 및 디-에스테르 유도체가 있다.
용어 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성그룹은 R 및 R4가 모두 H인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 이산을 유리시키기 위해 체내에서 용이하게 분해될 수 있는 에스테르를 제공하는 그룹을 의미함이 그 해당 분야에 잘 공지되어 있다. 수많은 상기의 에스테르 그룹은 예를 들어 페니실린 범위 또는 ACE-억제제 고혈압 치료제의 경우에 잘 공지되어 있다.
생물학적으로 불안정한 예비-약제 에스테르와 같은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)화합물의 경우에는 경구투여에 적절한 일반식 (Ⅰ) 화합물을 제공함에 있어서 특히 유용하다. 어떤 특정한 에스테르-형성 그룹의 적합성은 통상적인 동물 또는 시험관내에서의 효소 가수분해 연구로 평가할 수 있다. 따라서, 최적 효과를 위해 바람직하게, 에스테르는 단지 흡수 후에 가수분해되어야만 하고, 따라서, 에스테르는 소화효소에 의해 흡수되기 전에는 가수분해되지 않아야 하나 단, 예를들어, 간효소에 의해서 용이하게 가수분해되어야 한다. 상기 방법에 있어서 활성 이산은 경구 흡수된 후 혈류내에 방출된다.
저급 알킬 에스테르(특히 에틸) 및 벤질 에스테르를 첨가함에 있어서, 적절한 생물학적으로 불안정한 에스테르에는 알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환된 그의 유도체, 아로일 옥시알킬 에스테르, 아릴에스테르, 아르알킬에스테르, 및 할로알킬에스테르를 포함하는 알카노일옥시알킬에스테르(여기서, 상기의 알카노일 또는 알킬 그룹은 1내지 8개의 탄소원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄이고, 상기의 아릴 그룹은 하나 이상의 C1-C4알킬 또는, C1-C4알콕시 그룹 또는 할로원자로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 인단일이다)가 포함된다.
따라서, 에틸 및 벤젠이 아닌 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 R 및 R4의 예로는 하기의 화합물이 포함된다.
1-( 2, 2-디에틸부티릴옥시)에틸
2-에틸프로피오닐옥시메틸
1-(2-에틸프로피오닐옥시)에틸
1-(2, 4-디메틸벤조일옥시)에틸
α-벤조일옥시벤질
1-(벤조일옥시)에틸
2-메틸-1-프로피오닐옥시-1-프로필
2, 4, 6-트리메틸벤조일옥시메틸
1-(2, 4, 6-트리메틸벤조일옥시)에틸
피발로일옥시메틸
펜에틸
펜프로필
2, 2, 2-트리플루오로에틸
1-또는 2-나프틸
2, 4-디메틸페닉
4-3급-부틸페닐 및 5-인단일
상기 화합물중에서 특히 바람직한 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹은 5-인단일 이다.
R 및 R4중 하나 또는 모두 C1-C6알킬, 특히 에틸, 또는 벤질인 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 또한 생체내에서의 그들의 가수분해로 인해 활성이고, 또한, R 및 R4모두 H인 이산제조에 있어서 유용한 중간체이다. 특히 모노-벤질 및 모노-에틸에스테르는 생체내에서 신속히 가수분해하여 이산을 생성한다는 사실이 발견되었다.
일반식 (Ⅱ)의 또 다른 바람직한 그룹에 있어서, R은 H이고, R2도 H이며, R3는 CH3또는 C2H5이고, R4는 H이다. 특히 바람직한 화합물은 R, R2, R3및 R4가 각각 H이고 카복시 그룹 CO2R4가 사이클로핵산환의 3- 또는 4-위치에 결합되는 화합물이며, 가장 특별하게는 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 가지는 화합물이다.
그들의 우수한 경구 활성으로 인해 특별히 관심이 모아지는 화합물은 R, R2및 R3가 각각 H이고, R4가 에틸이며, 에톡시카보닐그룹이 사이클로헥산 환의 3-의치에 결합되고 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 가지는 이반식(Ⅱ)의 모노-에틸 에스테르이다.
그룹 R5가 바람직하게는 C2-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C5알키닐, C5-C6사이클로알킬, C5-C6사이클로알케닐, C1-C4알킬술폰아미도 또는 테트라하이드로푸라닐이거나 C1-C3알콕시, C1-C6알콕시(C2-C4알콕시), C3-C6사이클로알킬, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, C2-C4알카노일, C2-C4알콕시카보닐아미노, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도 또는 벤조일 아미노에 의해 치환된 C1-C3알킬이다.
따라서 특별하고 바람직한 한 측면에 있어서, 본 발명은 R 및 R4가 모두 H이고, R2및 R3가 모두 H이며, 그룹 CO2R4가 시이클로헥산 환의 4-위치에 결합되고 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 가지며, R5가 n-프로필, 메톡시에틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-부티닐, 사이클로헥센일, 테트라하이드로푸라닐, 4-피리딜메틸, 2-이미다졸릴메틸, 아세톤일, 에틸술포닐메틸, 벤젠술폰아미도메틸, n-프로필술폰아미도 또는 1-메톡시카보닐아미노에틸인 일반식 (Ⅱ)의 이카복실산을 제공한다.
특히 바람직한 개개의 화합물은
(3-1{-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시 에틸)프로파노산, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-부티닐)프로파노산, 3-{1-(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(3-테트라하이드로푸라닐)프로파노산, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(n-프로펠술폰아미도)프로파노산을 포함한다.)
다른 특별하고 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 R 및 R4가 모두 H이고, R2및 R3가 모두 H이며, 그룹 CO2R4가 사이클로헥산환의 3-위치에 붙으며, 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 가지고, R5가 n-프로필, 2-메톡시에톡시메틸, 2-부티닐, 2-프로펜일, 2-부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일 사이클로프로필메틸, 테트라하이드로푸라닐, 4-피리딜메틸, n-프로필술포닐아미노, 벤젠술포닐아미노메틸, 또는 벤조일아미노메틸인 일반식 (Ⅱ)의 아카복실산을 제공한다.
특히 바람직한 개개의 화합물은 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-부티닐)프로파노산, (3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜닐}-2-(2-메톡시 에톡시메틸)프로파노산, 3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-부티닐)프로파노산, 및 3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(n-프로필술폰아미도 프로파노산을 포함한다.
다른 특별하고, 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 R이 H이고 R4가 에틸이며, R2및 R3가 모두 H이고, 에톡시카보닐그룹이 사이클로헥산환의 3-위치에 결합되며, 시스-입체화학을 가지고, R5가 2-메톡시에톡시메틸, n-프로필, 2-부티닐, 2-프로펜일, 사이클로헥센일, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 테트라하이드로푸라닐, 4-피리딜메틸, 벤젠술폰아미도메틸, 벤조일아미노메틸, 또는 n-프로필술폰아미도인 일반식 (Ⅱ)의 모노에틸에스테르를 제공한다.
특히 바람직한 개개의 화합물은 3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산, 3-1{1-[(시스-3-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(n-프로필)프로파노산, 3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-부티닐)프로파노산, 및 3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(n-프로필술폰아미드)프로파노산을 포함한다.
또 다른 특별하고 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 R 및 R4중 하나 또는 모두가 5-인단일인 일반식(Ⅱ)의 생물학적으로 불안정한 에스테르 유도체를 제공한다.
특히 바람직한 개개의 화합물은 5-인단일에스테르, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 5-인단일에스테르, 및 3-{1-[(시스-4-{5--인단일옥시카보닐}사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산을 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 수많은 상이한 방법으로 제조된다. 기본적인 방법에는 원하는 글루타르아미드를 생성하기 위해 아민과 결합하는 부분적으로 보호된 스피로-치환된 글루타르산 유도체의 합성을 포함한다. 아민에 있어서 카복실산 그룹이, 유리되거나 R5가 특정 반응성 그룹일 경우에, 커플링(coupling)단계 동안에 보호가 요구되며 상기 보호 그룹을 공정의 최종단계에서 제거한다.
합성 경로가 도식 1에 기술되어 있다. (여기서, A, B, R1, R2및 R3상기 정의한 바와 같고, R5는 필요에 따라 보호된 특정 반응성 그룹을 갖는 R5에 대해 정의한 바와 같으며, R13및 R14는 H를 제외한 R 및 R4에 대한 정의와 같거나, 그들은 통상적인 카복실산 보호그룹이다):
[도식 1]
Figure kpo00003
일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)화합물의 반응 통상적인 아미드 커플링 기술을 사용하여 수행한다. 즉 한공정에 있어서 반응은 반응물을 디이미드 축합제(예 : 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카보디이미드, 또는 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드)를 사용하여, 유용하게는 1-하이드록시벤조트리아졸 및 유기염기(예 : N-메틸모르플린)의 존재하에 유기용매(예 : 디클로로메탄)에 용해시켜 수행한다. 반응은 일반적으로 실온에서 12내지 24시간후에 완결된 다음에 생성물을 통상적인 방법, 즉, 물로 세척하거나 요소 부생성물을 제거하기 위해 여과하고, 용매를 증발시킴으로써 분리한다. 생성물은 필요에 따라, 결정화 또는 크로마토그래프로 다시 정제할 수 있다. 일반식(Ⅴ)의 화합물은 R 및 R4가 C1-C6알킬 또는 벤질인 일반식(Ⅰ) 화합물을 포함한다.
몇몇 경우에 보호형태로 결합된 생성물은 통상적인 화학적 변환반응을 거쳐 추가의 일반식(Ⅴ) 화합물을 제조할 수 있다. 즉 예를 들어 R5'가 에스테르 그룹을 함유하는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 가수분해하거나 수소화하여 카복실산을 생성할 수 있으며, 이는 다시, 예를 들어 아민과 반응하여 아미드 유도체를 생성할 수 있다.
R5가 치환되거나 보호된 아미노 그룹(예 : 벤질아미노, 디벤질아미노, 벤질옥시카보닐아미노 또는 3급-부틸옥시카보닐아미노 그룹)을 함유 하는 유사한 화합물을 적절한 수소화 또는 가수분해에 의해 유리아민으로 전환시킬 수 있다. 생성된 아민은 다시 반응시킬수 있는데, 즉 예를 들어 술포닐 할라이드와 반응시켜 상응하는 술폰아미드를 생성하며, 산 염화물 또는 무수물로 아실화하여 상응하는 아미드를 생성시킬수 있고, 이소시아네이트와 반응시켜 요소 유도체를 생성하고 클로로포르메이트 또는 N-(아릴옥시카보닐)숙신이미드와 반응시켜 알콕시카보닐아미노 및 아릴옥시카보닐아미노 생성물을 각각 생성시킬 수 있다. 다른 반응으로는, 예를 들어 설파이드의 산화로 상응하는 설폭사이드 또는 술폰 유도체를 생성하며, 말단 올래핀의 박커(Wacker) 산화로 상응하는 메틸 케톤을 생성하고, 이는 결국 다시 반응시킬 수 있는데, 예를 들어 환원적 아민화로 상응하는 아민을 생성하며, 상기 화합물을 함유하는 벤질옥시의 수소화로 알콜을 생성하고, 아지드 그룹을 환원시켜 아민을 아민을 생성하거나, 사이클로알켄을 환원시켜 사이클로알칸을 생성시킬 수 있다. 상기의 모든 변환반응은 전체적으로 통상적이며 적절한 조건하에 수행되며 그들의 공정에 사용되는 시약은 그 해당분야에 다른 변환 및 가능성이 있을 것으로 잘 공지되어 있을 것이다.
일반식(Ⅴ)의 디에스테르는 다시 반응시켜 R 및 R4중 하나 또는 모두가 H인 일반식(Ⅰ)의 모노에스테르 또는 이산 유도체를 생성시킬 수 있다. 사용되는 조건은 일반식(Ⅴ) 화합물에 존재하는 그룹 R13및 R14의 엄밀한 특성에 따를 것이고, 수많은 변화가 가능하다. 즉, 예를 들어 R13및 R14가 모두 벤질인 경우에, 생성물을 수소화시켜 R 및 R4가 모두 H인 일반식(Ⅰ)의 이산을 생성시킬 것이다. 또 다른 방법으로 R13및 R14중 하나가 벤질이고 다른 하나는 알킬일 경우에 수소화시켜 모노에스테르 생성물을 생성시킬 것이다. 그 다음에 경우에 따라서 이를 가수 분해시켜 이산 생성물을 다시 수득할 수 있다. R13및 R14중 하나가 3급-부틸일 경우에, 일반식(Ⅴ)화합물을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상응하는 산을 생성한다. R13및 R14가 벤질 또는 저급 알킬인 디에스테르 생성물은 또한 트리메틸실릴요오다이드로 처리하여 이카복실산 생성물을 생성시킬 수 있다. R13및 R14를 위한 몇몇 다른 카복실산 보호그룹을 사용할 경우에 그 다음에 최종단계에서 확실히 적절한 조건을 사용하여 이를 제거하여야 하며, 이로써 일반식(Ⅰ)의 에스테르 또는 이산생성물을 생성한다. 환 A 또는 치환체 R5가 불포화된 경우에, 탈보호는 비-환원적 방법에 의해 수행해야 하는데, 즉 예를 들어 R 및 R4중 하나가 벤질일 경우에, 그들은 트리메틸실릴요오다이드로 처리하여 제거할 수 있다.
R5'에 존재할 수 있는 특정 보호그룹의 제거뿐만아니라, 수많은 화학전 변환 반응이 상술한 바와 같은 최종 모노-에스테르 또는 이산 생성무에 대해 가능하다. 각각의 경우에 생성물은 유리 카복실산으로서 수득될 수 있거나 적절한 염기로 중화시켜 염 형태로 분리시킬 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 출발물질인 스피로-치환된 글루타르산 모노에스테르는 하기 반응도식에 제시된 바와 같은 수많은 상이한 공정에 의해 제조할 수 있다.
[도식 2]
Figure kpo00004
일반식(Ⅵ) 아크릴레이트는 시판되고 있는 공지된 화합물이거나 문헌의 방법(예 : 적절히 치환된 말론산모노-에스테르를 부수적인 탈카복실화에 의한 파라포롬알데히드와 반응 시킴]에 따른 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
아크릴레이트를 강염기(예 : 리튬 디이소프로필아미드)로 처리한 적절한 사이클로 알칸 또는 사이클로 알켄카복실산으로부터 유도된 2가 음이온과 직접 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 글루타르산 모노에스테르를 생성한다. 다른 방법으로, 산을 3-브로모프로피오네이트와 반응시켜 상응하는 에스테르(Ⅷ)를 생성한다. 그 다음에 이를 저온에서 강염기(예:리튬 디이소프로필아미드)와의 반응에 의해 알킬화시켜 2가 음이온을 생성시킨 다음 적절한 일반식 R5-X의 화합물(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들어 트리플루오메탄 술포닐옥시 또는 할로 바람직하게는 브로모이다.) 또는 미켈(Michael)부가 수용체(예 : 비닐술폰)를 가함으로써 다시 일반식(Ⅲ)의 글루타르산 모노에스테르를 수득한다.
일반식(Ⅳ)의 아민은 일반적으로 시판되고 있는 공지된 화합물이거나 문헌의 방법(예:B가 (CH2)2인 경우에 상응하는 벤조산을 환원시킨다)에 따른 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
R 및 R4 중 하나 또는 모두가 생물학적으로 불안정한 에스테르 형성 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상술된 바와 같은 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 도식 1에 제시한 방법의 한 변화에 있어서, R13이 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 R14가 벤질 그룹인 적절한 일반식(Ⅳ)의 화합물과 결합시키고, 생성물을 수소화시켜 R이 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이고, R4가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킨다.
R13이 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식(Ⅲ)의 글루타릭 모노에스테르는 먼저 유리카복실 그룹, 예를들어 그의 펜아실 에스테르를 보호시키고 ; 사용한 특별한 보호그룹에 적합한 통상적인 방법을 사용하여 R13을 제거하며 ; 예를들어 일반식 R17X'의 할라이드와 반응시키거나 일반식R17OH의 알콜 및 디이미드 축합제와 반응(여기서, R17은 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이고, X'는 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로이다)시킴으로써, 원하는 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹과의 에스테르를 형성하고 ; 최종적으로 통상적인 방법, 예를들어, 아연 및 빙초산과의 반응에 의해 펜아실 보호그룹을 제거함으로써 R13이 통상적인 선택적으로 제거가능한 카복실산 보호그룹(예 : 3급-부틸)인 일반식(Ⅲ)의 상응하는 화합물로부터 제조한다.
그 다음에 생성물은 상기 정의한 바와 같은 커플링 기술을 사용하여 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시키고 벤질그룹 R14는 최종적으로 통상적인 촉매적 수소화에 의해 제거하여 R이 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이며 R4가 H인 일반식(Ⅰ)의 생성물을 생성한다.
본 방법의 다른 변환에 있어서, R14가 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식(Ⅳ)의 아민을 R13이 통상적인 선택적으로 제거가능한 보호그룹(예 : 벤질그룹)인 일반식(Ⅲ)의 화합물과 결합시킨다. 그 다음에 결합된 생성물을 탈보호시키고 ; 따라서 R13이 벤질인 경우에, 생성물을 수소화시켜 R이 H이고, R4가 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성한다.
다른 방법에 있어서, R 및 R4중 하나가 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R13또는 R14중 하나를 제거하기 위해 탈보호시킨 다음, 예를들어, 일반식R17X'(여기서, R17및 X'는 상기 정의한 바와 같다)의 할라이드와 반응시켜 에스테르화시키고, 최종적으로 다른 보호그룹을 제거하여 모노에스테르 생성물을 수득함으로써 R13및 R14가 모두 선택적으로 제거가능한 보호그룹인 일반식(Ⅴ)의 적합한 화합물로부터 제조한다.
따라서, 본 방법의 한 변환에 있어서, R13이 3급-부틸이고 R14가 벤질인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 R이 H이고 R4가 벤질인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성한다. 에스테르화는 예를들어, 먼저 모노-벤질 에스테르를 탄산세슘으로 중화시켜 그의 세슘염으로 전환시킨 다음 불활성 유기용매(예:디메틸포름아미드)중에서 밤새 교반하여 일반식 R17X의 할라이드와 반응시켜 성취한다. 그 다음에 벤질그룹 R4를 통상적인 촉매적 수소화로 제거하여 R이 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이고 R4가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성한다.
본 발명의 또다른 변환으로서 R14를 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 제거하고, 에스테르화 및 탈보호시켜 R이 H이고 R4가 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성한다.
최종적으로, 또다른 방법으로써, R 및 R4가 모두 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 화합물은 단독의 에스테르화 단계, 예를들어, 상술한 바와 같은 일반식 R17X의 할라이드와 반응시키거나 카보디이미드 커플링제 존재하에 알콜과 반응시켜 R 및 R4가 모두 H인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 이산으로부터 제조할 수 있다.
상기의 모든 단계 및 선택적인 변환 및 방법에서의 적절한 커플링 및 보호방법이 표준 교본 및 후술되는 실시예를 참고로 그 해당분야의 전문가에게 잘 공지될 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제(E. C. 3. 4. 24. 11)의 효능있는 억제제이다. 이 효소는 수많은 펩타이드 호르몬의 분해를 포함하며, 특히 우리는 상기 효소가 심방의 나트륨이뇨성 인자(ANF)의 분해에 포함된다는 사실을 발견했다. 상기 호르몬은 심장에서 분비되는 관련된 나트륨이뇨성 펩타이드계로 이루어져 있으며, 이들 중 사람의 주요한 순환형태는 α-hANP(참조 : G.A.Sangella and G.A.MacGreggor, Nature, 1984, 309, 666 및 S.A.Atlas 및 Others, Nature, 1984, 309, 717-725)로서 언급되는 28개의 아미노산 펩타이드임이 공지되어 있다. 따라서, 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11에 의해 ANF의 분해를 방지하므로써, 본 발명의 화합물은 그의 생물학적 효과를 강력하게 할 수 있고, 본 화합물은 상술한 바와같은 수많은 질환에 유용한 이뇨제 및 나트륨이뇨제이다.
중성 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11에 대한 활성은 문헌[참조 : J.T.Gafford, R.A.Skidgel, E.G.Erdos and L.B.Hersh, Biochemistry, 1983, 32, 3265-3271]에 기술된 분석에 입각한 방법을 사용하여 평가한다. 방법은 래트의 신장으로부터 중성 엔도펩티다제를 제조함으로써 히푸릴-L-페닐알라닐-L-아르기닌으로부터의 방사능 표지된 히푸르산 방출률의 50% 감소가 요구되는 화합물의 농도를 측정하는 것이 포함된다.
이뇨제로서의 화합물의 활성은 염수를 주입시킨 의식있는 마우스의 우린 방출 및 나트륨 이온 분비를 증가시키는 그들의 능력을 측정함으로써 결정한다. 본 시험에서, 수컷 마우스(Charles River CD 1, 22-28g)를 순화시키고 밤새 대사울에서 굶긴다. 마우스는 체중의 2.5%와 등용적의 염수용액에 용해시킨 시험 화합물을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여한다. 미리 중량을 잰 튜브에서 2시간 동안 매시간마다 우린 샘플을 수거하고 전해질 농도를 분석한다. 시험 동물로부터의 우린용적 및 나트륨이온 농도를 단지 염수만 주입시킨 대조용 그룹과 비교한다.
고혈압, 울혈성 심부전증 또는 신부전증의 치유적이거나 예방약학적 치료에 있어서 사람에 투여시, 본 화합물의 경구투여 용량은 일반적으로 평균 성인 환자(70㎏)에 대해 하루 10내지 1500㎎의 범위일 수 있다. 따라서, 전형적인 성인 환자에 대해, 개개의 정제 또는 캡슐제는 단독으로 또는 다용량으로, 하루에 1회 또는 수회분으로 나누어 투여시 약제학적으로 허용되는 적절한 비히클 또는 담체중에 활성 화합물 2 내지 300㎎을 함유한다. 정맥내 투여시 용량은 전형적으로 요구에 따라 단일용량당 5 내지 500㎎의 범위 이내이다. 실제로 의사가 개개의 환자에게 가장 적절하고 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화될 수 있는 실제 용량을 결정할 것이다. 상기 용량은 평균 경우의 예시화이나 물론, 각각의 경우에 더 높거나 더 낮은 용량이 효과적일 수 있고, 이 용량도 본 발명의 범위이내에 속한다.
인체용으로서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 의도하는 투여경로 및 표준 약제학적 실습에 따라 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 예를들어, 그들은 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합된 캡슐제 또는 오불레(ovules)제, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 현탁제의 형태로서 경구투여될 수 있다. 그들은 비경구적으로, 예를들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사할 수 있다. 비경구적 투여시, 그들은 다른 물질, 예를들어, 혈액과의 등장용액을 만드는 충분한 염 또는 글루코오즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용한다.
화합물은 단독으로 투여될 수 있으나 또한 의사가 성립된 의학적 실습에 따라 어떤 특정 환자의 혈압의 조절을 최적화하거나 울혈성 심부전증, 신부전증 또는 다른 장애를 치료하기 위해 다른 제제와 함께 투여할 수 있다. 따라서 화합물은 고혈압 치료시 혈압의 조절을 용이하게 하는 다양한 심장혈관계, 예를들어 캅토프릴(captopril) 또는 에날라프릴(enalapril)과 같은 ACE 억제제 ; 또는 울형성 심부전공을 치료하기 위한 디기탈리스(digitalis) 또는 다른 강심제 또는 ACE 억제제와 함께 공-투여할 수 있다. 다른 가능성으로는 의사가 특정 환자 또는 속해있는 상태의 치료에 적절하다고 결정할 수 있는 칼슘 길항제(예 : 니페디핀 또는 딜티아젬), 베타-차단제(예 : 아테노롤) 또는 알파-차단제(예 : 프라조신)와 함께 공-투여할 수 있다.
상기에 추가하여, 화합물은 또한 외생적인 ANF, 또는 그의 유도체 또는 이뇨/나트륨이뇨 활성을 갖는 관련 펩타이드 또는 펩타이드 단편이나 펩타이드에 관련된 다른 ANF-유전자(예 : D.L.Vesery et at. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1987, 143, 186)와 함께 투여할 수 있다.
따라서, 또다른 측면에 있어서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생물학적 전구체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제용, 특히 사람에 있어서 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 신부전증의 치료를 위한, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생물학적 전구체를 포함한다.
최종적으로, 중성 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11이 심방 나트륨이뇨성 인자(ANF)의 분해에 포함되며 중성 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11의 억제제인 화합물이 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11에 의한 ANF의 분해를 방지하는데 사용됨으로써 그의 이뇨 및 나트륨이뇨 활성을 강력하게 한다는 우리의 발견에 입각하여 ; 본 발명은 ANF의 분해를 방지함으로써 고혈압, 심부전증, 앙기나, 신부전증, 월경전기 증후군, 주기성 부종, 메니에르병, 알도스테론과다증(1차 및 2차), 과칼슘뇨증 또는 녹내장 치료시 이뇨 및 나트륨이뇨 작용을 효과있게 하는 약제의 제조시 중성 엔도펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11를 억제시키는 능력을 갖는 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조방법 및 제조시 사용하기 위한 중간체의 제조방법이 하기 실시예에 기술되어 있으며, 이중 실시예 1 내지 14에는 일반식(Ⅳ)의 특정 출발물질의 제조방법이 기술되어 있고, 실시예 81 내지 216에는 일반식(Ⅴ) 디에스테르의 제조방법이 기술되어 있으며, 실시예 217 내지 415 및 439 내지 440 에는 R 및 R4중 하나 또는 모두가 H인 일반식(Ⅰ)의 모노 및 디카복실산의 제조방법이 기술되어 있고, 실시예 416 내지 438에는 R 및 R4중 하나 또는 모두가 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 다양한 예비-약제의 제조방법이 기술되어 있다.
[실시예 1]
2-(2-메톡시에틸)프로페노산 벤질에스테르
디벤질모노말로네이트(28.43g, 0.1몰)를 질소하에, 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 수소화 나트륨의 교반된 현탁액(3.15g, 오일중의 80%분산 ; 0.105몰)에 1시간에 걸쳐 가하고, 온도를 40℃로 상승시킨다. 2-메톡시에틸 브로마이드(13.9g, 0.1몰)를 생성된 맑은 용액에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 밤새 환류시킨다. 물을 가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 증발시켜 조 액체(30.94g)를 수득한다. 에테르 및 헥산(용적비 2 : 8)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔(700g)상에서 크로마토그래피하여 무색 액체의 2-메톡시에틸-말론산 디벤질에스테르(15.6g)을 수득한다. 이를 디옥산(150㎖)에 용해시키고 물(40㎖)중의 수산화칼륨(2.55g, 45.44 밀리몰) 용액을 0℃에서 교반하에 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매는 진공하에 증발시킨다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출하여 반응하지 않은 디에스테르를 제거한다. 그 다음에 수성상을 2N 염산(50㎖)으로 산성화시키고 에테르로 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 증발시켜 무색 오일상의 모노-에스테르(8.95g, 78%)를 수득한다.
파라포름알데히드(1.6g, 53.34밀리몰)를 피리딘(70㎖)중의 조 모노-에스테르(8.95g, 35.48밀리몰) 및 피페리딘(502㎎, 5.9밀리몰)의 교반된 용액에 가한다. 60℃에서 2.5시간 동안 교반시킨후에, 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부어 진한 염산으로 산성화시킨 다음 에테르로 추출한다. 이어서 유기추출물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 연속적으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜, 진공하에 증발시켜 액체(7.42g)를 수득하며, 이를 실리카겔(300g)상에서 크로마토그래피한다. 에테르 및 헥산(용적비 2 : 8)의 혼합물로 용출시켜 무색 액체의 요구하는 프로페노산 벤질 에스테르(7.13g, 92%)를 수득한다.
C13H16O3의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.69, H ; 7.24
이론치(%) : C ; 70.89, H ; 7.32
[실시예 2 내지 4]
하기의 화합물들은 출발물질로서 2-메톡시에틀-브로마이드 대신에 프로필요오다이드, 2-비닐피리딘 또는 3급-부틸 아크릴레이트를 각각 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00005
[실시예 5]
2-(2-메틸티오에틸)프로페노산 벤질에스테르
수소화나트륨(0.96g, 광유중의 50% 현탁액)를 무수 디메틸포름아미드(50㎖)중의 3급-부틸 벤질 말로네이트(5g)의 교반된 용액에 가하고, 질소대기하에서 0℃로 유지시킨다. 15분간 교반시킨 후에, 디메틸 포름아미드(10㎖)중의 2-클로로에틸-메틸 설파이드(2.21g)를 적가하면서 반응몰의 온도는 10℃이하로 유지시킨다. 반응물을 실온으로 가온시키고 물을 주의깊게 가하면서 15분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 100㎖씩으로 2회 추출하고, 에틸아세테이트 추출물은 물로 4회 세척하여, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 오일상의 4-메틸티오-2-3급-부틸옥시카보닐-부타노산 벤질에스테르(6.4g)를 수득한다. 이 생성물을 0℃질소하에서 강렬하게 교반하면서 트리플루오로아세트산(50㎖)에 용해시킨다. 45분간 교반시킨후에, 트리플루오로아세트산을 35℃이하의 감압하에서 증발시킨다. 최종적인 미량의 트리풀루오로아세트산을 사염화탄소 20㎖씩으로 3회 함께 비등시켜 제거하고, 오일성 잔사를 남긴후, 이를 피리딘(20㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 피페리딘(0.44㎖) 및 파라포름알데히드(1.47g)를 가하고, 혼합물을 60℃의 질소하에서 2시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 주의깊게 빙수에 붓고, 진한 황산을 사용하여 pH를 1로 맞춘다. 혼합물을 에테르 100㎖씩으로 2회 추출하고, 에테르 추출물을 건조(Na2SO4)시켜 감압하에 증발시킨후 오일상의 조생성물(5.4g)을 수득한다. 이를 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물로 용출시켜, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 무색오일상의 표제에스테르(1.22g)을 수득한다.
C13H16O3S(0.25H2O)의 원소분석
실측치(%) : C ; 69.69, H ; 6.55
이론치(%) : C ; 64.85, H ; 6.91
[실시예 6]
2-(2-펜에틸)프로페노산 벤질에스테르
벤질알콜(50㎖)로 세척한, 티타늄 테트라에톡사이드(7.72㎖, 33.8밀리몰)를 질소하에서 벤질알콜(400㎖)중의 2-(2-페닐에틸)프로페노산 에틸에스테르(20.23g, 99밀리몰)용액에 가한다. 생성된 용액을 100℃의 질소하에서 18시간 동안 교반시켜, 실온으로 냉각시키고 1N 염산(140㎖)으로 산성화한다. 그 다음에 혼합물을 에테르 및 헥산(용적비 1 : 1)의 혼합물로 추출한다. 유기 추출물을 포화수성 중탄산나트륨으로 세척하여 수성 상중에 형성되는 걸쭉한 침전을 생성한 다음, 이는 분리시 에테르/헥산으로 재-추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고, 용매는 진공하에 증발시킨다. 과량의 벤질알콜을 증류(63℃, 2토르(torr))시켜 갈색오일상의 조생성물을 수득한다. 중량비의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 헥산(용적비 2 : 8 내지 4 : 6)으로 용출시켜, 실리카겔(600g)상에서 크로마토그래피하여 요구하는 에스테르(19.04g, 72%)를 수득하며, 이는 더 이상의 정제없이 사용된다.
[실시예 7]
2-[2-(1-옥소이소인돌리닐)메틸]프로페노산 3급-부틸 에스테르
디메틸포름아미드(20㎖)중의 이소인돌리논(2.13g, 16밀리몰) 용액을 질소하의 실온에서 무수 디메틸포름아미드(20㎖)중의 80% 수소화나트륨(0.53g, 17.6밀리몰)의 교반된 현탁액에 가한다. 2시간 후에 오렌지색의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 무수 디메틸포름아미드(5㎖)중의 3급-부틸-2-부로모 메틸프로펜에이트(3.52g, 16밀리몰)용액을 서서히 가한다. 0℃에서 0.5시간이 경과한 후에 반응혼합물을 디에틸에테르에 붓고 용액을 물로 4회 세척하여 염산으로 2회 희석시키고 수성 탄화수소나트륨으로 2회 희석시킨다. 건조(Na2SO4)시킨 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 황색오일(3.0g)을 수득한다. 디클로로메탄/헥산 및 디클로로메탄/디에틸에테르 혼합물로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 무색 오일상의 순수한 표제 프로펜에이트(2.06g,47%)를 수득한다.
C16H19NO3의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.12, H ; 7.10, N ; 5.03
이론치(%) : C ; 70.31, H ; 7.01, N ; 5.12
[실시예 8 내지 9]
하기 화합물들은 적절한 아민 출발물질을 사용하고 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 용매로서 수소화나트륨 및 디메틸포름아미드 대신에 각각 아세토니트릴을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00006
[실시예 12]
2-(벤질옥시카보닐메틸)프로페노산 3급-부틸 에스테르
-78℃에서 디클로로메탄(200㎖)중의 2-(벤질옥시카보닐메틸)프로페노산(25.0g, 114.0밀리몰)의 교반된 용액의 농축된 이소부틸렌(50㎖) 및 진한 황산(1㎖)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 72시간 동안 방치해둔다. 그 후 용액을 10% 탄산나트륨 용액 200㎖씩으로 3회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조 및 증발시켜 엷은 황색오일상의 목적하는 에스테르(28.4g, 90%)를 수득한다.
C16H20O4의 원소분석
실측치(%) : C ; 69.60, H ; 7.35
이론치(%) : C ; 69.55, H ; 7.30
[실시예 13]
2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로페노산 벤질 에스테르
1, 1'-카보닐디이미다졸(8.10g, 50밀리몰)을 실온에서 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 3급-부톡시카보닐세린 벤질 에스테르(14.75g, 50밀리몰) 및 트리에틸아민(5.05g, 50밀리몰)의 교반된 용액에 소량씩 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고, 유기상을 묽은 염산, 물 및 수성 탄산 나트륨으로 연속해서 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 오일(14g)을 수득한다. 헥산 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출시켜 실리카 상에서 크로마토그래피하여 황색오일상의 표제 프로페노에이트(10.98g, 79%)를 수득한다.
Rf 0.5(실리카 ; 디클로로메탄, 헥산 1 : 1)
[실시예 14]
2-(벤질옥시카보닐아미노)프로페노산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물은 문헌[참조 : Recl.Trav.Chim.Pays-Bas, 1964, 83, 99)]에 기술된 것과는 다른 경로로 제조된 N-벤질옥시카보닐-O-벤질-L-세린 3급-부틸에스테르를 통해 수득한다. 물(200㎖) 및 디옥산(100㎖)중의 O-벤질-L-세린(25.0g, 128밀리몰)의 교반된 용액에 실온에서 탄산나트륨(7.46g, 70밀리몰)을 가한다. 디옥산(100㎖)중의 디벤질디카보네이트(36.1g, 126밀리몰)의 용액을 적가하고 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 디옥산을 진공하에 증발시키고 수성 잔사는 디에틸에테르로 추출한다. 진공하에 건조(Na2SO4)시킨 추출물을 증발시켜 백색 고체를 수득하며, 이를 헥산으로 세척하여 조 N-벤질옥시카보닐-O-벤질-L-세린(39.57g, 95%)를 수득한다. 이 물질을 디클로로메탄중의 이소부틸렌(360㎖) 및 진한 황산(2㎖)으로 처리한다. 반응 혼합물을 3일간 압력용기내의 실온에서 진탕시킨다. 혼합물을 묽은 탄산수소나트륨으로 세척하여 디클로로메탄을 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고, 묽은 탄산수소나트륨으로 세척하여, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 증발시킨다. 디에틸 에테르-디클로로메탄 혼합물로 용출시켜 실리카상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하여 오일상의 N-벤질옥시카보닐-O-벤질-L-세린 3급-부틸 에스테르(36.66g, 79%)를 수득한다.
C22H27NO5의 원소분석
실측치(%) : C ; 68.90, H ; 7.06, N ; 3.46
이론치(%) : C ; 68.55, H ; 7.06, N ; 3.63
상기 화합물(36.06g, 94밀리몰)을 무수 3급-부탄올(500㎖)에 용해시키고 질소하의 실온에서 칼륨 3급-부톡사이드(12.59g, 112밀리몰)로 처리한다. 2시간 후에 반응혼합물을 2N 염산(50㎖) 및 물(350㎖)에 붓고 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 용매는 진공하에 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄-헥산 혼합물로 용출시켜 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일상의 표제 화합물(22.59g, 80%)을 수득한다. Rf 0.65(실리카 ; 50% 디에틸에테르-헥산). 원소분석은 실온에서의 중합화로 인해 제외된다. 생성물은 0℃이하에서 보관한다.
[실시예 15]
3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로파노산 벤질에스테르
n-부틸 리튬(헥산 2.5M, 18.16㎖, 45.4밀리몰)을 질소하에서 -40℃ 내지 -20℃를 유지하면서 무수 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 디이소프로필아민(4.59g, 45.4밀리몰)의 교반된 용액에 적가한다. -20℃에서 30분간 계속해서 교반시킨 다음 무수 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 사이클로펜탄 카복실산(2.59g, 22.7밀리몰)을 -20℃을 유지하면서, 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온이 되게하고 다시 1시간 동안 교반시킨 다음 -73℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(2-메톡시에틸)프로페노산 벤질에스테르(5.0g, 22.7밀리몰)를 -70℃이하로 유지하면서 적가한다. -77℃에서 2시간이 경과한 후에, 혼합물을 신속하게 0℃로 가온시켜, 5N 염산으로 산성화시키고 헥산으로 추출한다. 헥산 추출물을 물 및 포화수성 중탄산나트륨(용적비 1:1)의 혼합물로 7회 세척하여 반응하지 않은 사이클로펜탄 카복실산을 제거한다. 추출물을 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 증발시켜 실리카겔(600g)상에서 크로마토그래피한 엷은 황색오일(6.3g)을 수득한다. 순수한 에틸 아세테이트로 변화시키기 위해 에틸아세테이트 및 헥산(용적비 3 : 7)의 혼합물을 출발로 구배 용출시켜 무색오일상의 원하는 생성물(4.0g, 53%)을 수득한다.
C19H26O5의 원소분석
실측치(%) : C ; 68.39, H ; 7.99
이론치(%) : C ; 68.24, H ; 7.84
방치를 연장시켜 물질을 고체화하고 헥산으로부터 재결정화시킬 경우에 백색 고체가 수득된다. 융점 41내지 42℃
[실시예 16 내지 28]
하기 화합물들은 실시예 2 내지 14의 적절한 프로페노산 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조한다. 실시예 16 및 17은 각각 생성물이 오일상으로 수득된다. 실시예 24 및 25는 염산염으로서 분리된다. 2몰 당량의 디리티오사이클로펜탄 카복실산 2가 음이온이 실시예 20 내지 28의 제조시 사용된다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(1) 0.1 CH2Cl2와의 용매화물
[실시예 29 내지 34]
하기 화합물들은 단, 출발물질로서 사이클로펜탄 카복실산 대신에 적절한 사이클로알칸 또는 사이클로알켄을 사용하여, 음이온을 적절한 2-프로필프로페노산 벤질에스테르 또는 2-(2-메톡시에틸)프로페노산 벤질에스테르와 반응시켜, 실시예 15의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00009
[실시예 35]
3-(1-카복시사이클로펜틸)프로파노산 3급-부틸 에스테르
질소 대기하의 -20℃에서 무수 테트라하이드로푸란(300㎖)중의 리튬 디이소프로필아미드(0.43몰)의 교반된 용액에 사이클로펜탄 카복실산(22.7g, 0.20몰)을 가한다. 용액을 실온으로 가온시키고 2시간 후에 -10℃로 냉각시켜 카뉼레(cannula) 삽입하여 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 3급-부틸-3-브로모프로피오네이트(44.4g, 0.21몰)의 교반된 용액에 가한다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 방치해둔다. 염산(3N,250㎖)을 주의깊게 가하고, 이어 디에틸에테르(500㎖)를 가한 후 층을 분리한다. 수성층을 디에틸에테르(300㎖)로 세척하고 에테르층을 합하여, 물(300㎖)로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조 및 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 디에틸에테르(300㎖)에 용해시키고 또 다른 사이클로펜탄 카복실산이 더 이상 잔류하지 않을때까지 포화 탄산수소나트륨 용액 100㎖씩으로 3회 세척한다. 그 다음에 디에틸에테르 용액을 10% 탄산나트륨 용액 150㎖씩으로 4회 추출하고, 수성상을 분리하여, 2N 염산으로 산성화시키고, 디에틸에테르 200㎖씩으로 3회 추출한다. 디에틸에테르층을 분리하고, 물(300㎖)로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조 및 증발시켜 용이하게 결정화되는 오일을 수득한다. 펜탄으로부터의 재결정화로 무색 고체(10.4g, 21%)를 수득한다. 융점 78 내지 81℃(펜탄으로부터)
C13H22O4의 원소분석
실측치(%) : C ; 64.70, H ; 9.18
이론치(%) : C ; 64.44, H ; 9.15
[실시예 36]
3-(1-카복시사이클로펜틸)프로파노산 에틸에스테르는 출발물질로서 에틸 3-브로모프로피오네이트를 사용하여 실시예 35의 방법에 따라 제조한다.)
C11H18O4의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.91, H ; 8.53
이론치(%) : C ; 61.66, H ; 8.47
[실시예 37]
3-(1-카복시사이클로펜틸)프로파노산 벤질에스테르는 실시예 35의 방법에 따라 벤질 3-브로모프로피오네이트로부터 제조되며, 오일상의 벤질에스테르를 수득한다.
C16H20O4의 원소분석
실측치(%) : C ; 69.76, H ; 7.18
이론치(%) : C ; 69.55, H ; 7.29
[실시예 38]
3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(메톡시메틸)프로파노산 3급-부틸에스테르
무수 테트라하이드로푸란중의 3급-부틸 3-(1-카복시사이클로펜틸)프로피오네이트(1.0g, 4.13밀리몰)의 용액을 질소하의 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 리튬 디이소프로필아미드(9.29밀리몰)의 교반된 용액에 가한다. 0.5시간 후에, 클로로메틸 메틸에스테르(0.53g, 6.58밀리몰)를 가하고 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 용액을 물에 붓고, 2N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하여 에틸아세테이트 50㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조 및 증발시켜 무색 오일을 수득하며, 이를 디에틸에테르 및 디클로로메탄 (용적비 1 : 9 내지 1 : 4)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 증발시켜 무색 오일상의 표제 화합물(0.78g, 66%)을 수득한다.
C16H26O4의 원소분석
실측치(%) : C ; 62.75, H ; 8.94
이론치(%) : C ; 62.91, H ; 9.15
[실시예 39 내지 69]
하기 화합물들은 출발물질로서 실시예 35, 36 또는 37의 적절한 프로파노산 에스테르 및 적절한 클로로, 브로모, 요오도 또는 일반식 R5'X의 트리플루오로메탄 술포닐옥시 유도체를 사용하여 실시예 38의 방법에 따라 제조한다. 실시예 50은 고체(융점 94 내지 96℃)로서 수득되며, 다른 생성물은 오일상이다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(1) CH3CO2H, 0.2 CH2Cl2와의 용매화물
(2) 0.25 H2O
(3) 0.5 C4H10O와의 용매화물
(4) 2-트리플루오로메틸술포닐옥시메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로푸란을 사용함
(5) 0.33 H2O
(6) 0.125 CH2Cl2와의 용매화물
(7) 0.125 H2O
(8) 헤미 수화물
[실시예 70]
시스-5-아미노-시스-2-에틸-r-1-사이클로헥산카복실산 메틸에스테르 염산염
5-아미노-2-에틸벤조산(7.0g, 42.37밀리몰)을 더운 에탄올(120㎖) 및 물(200㎖)에 용해시키고 백금(P1O2로부터 1.0g)상의 50psi(3.45bar)의 압력에서 2일간 수소화시킨다. 추가량의 촉매(1.0g)를 7시간 및 24시간 후에 가한다. 아비셀(avicel)을 통해 여과하고 진공하에 증발시켜 백색고체를 수득하며, 이를 물에 용해시키고 양이온 교환수지(Dow AG 50 W-X8)에 채운다. 0.5% 수성 피리딘으로 용출시키고, 진공하에 증발시켜 백색 고체의 조아미노산(5.81g)을 수득한다. 더운 아세톤으로 연마하여 소량의 출발물질을 제거한 다음, 아세톤 및 물의 혼합물 다음엔 아세토니트릴 및 물로부터 재결정화 하여 고융점의 백색고체인 시스-5-아미노-시스-2-에틸-r-1-사이클로헥산카복실산을 수득한다.
C9H17NO4의 원소분석
실측치(%) : C ; 63.02, H ; 10.28, N ; 8.13
이론치(%) : C ; 63.13, H ; 10.00, N ; 8.18
메탄올(100㎖)중의 상기 산(3.35g, 19.56밀리몰)의 빙냉 현탁액을 교반시켜 염화수소로 포화시키고 생성된 용액을 실온에서 밤새 방치시킨다. 진공하에 용매를 증발시키고 잔사는 디에틸에테르로 연마하여 디에틸에테르 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화하여 미세한 백색 결정의 원하는 메틸에스테르 염산염(3.57g, 82%)를 수득한다. 융점 200 내지 201℃
C10H19NCl의 원소분석
실측치(%) : C ; 53.86, H ; 9.05, N ; 6.14
이론치(%) : C ; 54.17, H ; 9.09, N ; 6.32
[실시예 71]
시스-3-아미노-시스-5-메틸-r-1-사이클로헥산카복실산 메틸에스테르 염산염
3-아미노-5-메틸벤조산(7.2g, 47.6밀리몰)을 수소화시키고 실시예 70에 기술한 바와 같이 후처리하여, 고융점의 백색고체인 사이클로헥산 카복실산(3.30g, 44%)을 수득한다.
C8H15NO2의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.81, H ; 9.67, N ; 8.80
이론치(%) : C ; 61.12, H ; 9.62, N ; 6.91
산(3.17g, 20.16밀리몰)을 전술한 바와 같이 메탄올중의 염화수소로 에스테르화시켜 백색고체상의 메틸에스테르 염산염(3.35g, 80%)를 수득한다. 융점 172.5 내지 173.5℃
C9H17NO2·HCl 원소분석
실측치(%) : C ; 52.36, H ; 8.63, N ; 6.62
이론치(%) : C ; 52.04, H ; 8.73, N ; 6.74
[실시예 72]
시스-3-아미노-시스-5-메틸-r-1-사이클로헥산카복실산 에틸에스테르 염산염
시스-3-아미노-시스-5-메틸-r-1-사이클로헥산카복실산(2.0g)을 에탄올 및 염화수소와 에스테르화하여 에틸에스테르 염산염(1.4g, 75%)을 수득한다.
C10H20NO2Cl의 원소분석
실측치(%) : C ; 51.23, H ; 8.52, N ; 7.13
이론치(%) : C ; 54.17, H ; 9.09, N ; 6.32
[실시예 73]
시스-3-아미노-시스-4-에틸-r-1-사이클로헥산카복실산 메틸에스테르 염산염
3-아미노-4-에틸벤조산(14.0g, 84.7밀리몰)을 수소화시키고 실시예 70에 기술한 바와같이 후처리하여, 가벼운 경섬유질 백색고체인 사이클로헥산 카복실산(6.36g, 43%)을 수득한다. 융점 250℃
C9H17NO2·0.2H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.83, H ; 9.80, N ; 8.13
이론치(%) : C ; 61.82, H ; 10.03, N ; 8.01
실시예 70에서 기술한 바와 같이 상기 산(6.0g, 35.04밀리몰)을 에스테르화하여 백색 고체의 메틸에스테르 염산염(7.02g, 90%)을 수득한다. 융점 161.5 내지 162℃
C10H19NO2·HCl의 원소분석
실측치(%) : C ; 53.79, H ; 9.13, N ; 6.33
이론치(%) : C ; 54.17, H ; 9.09, N ; 6.32
[실시예 74]
시스-3-아미노-시스-4-에틸-r-1-사이클로헥산카복실산 메틸에스테르 염산염
시스-3-아미노-시스-4-에틸-r-1-사이클로헥산카복실산(2.5g)을 에탄올 및 염화수소로 에스테르화하여 에틸에스테르 염산염(2.0g, 75%)을 수득한다.
C11H22NO2Cl의 원소분석
실측치(%) : C ; 54.31, H ; 9.53, N ; 5.92
이론치(%) : C ; 56.04, H ; 9.41, N ; 5.94
[실시예 75]
시스-3-아미노-시스-4-메틸-r-1-사이클로헥산카복실산 메틸에스테르 염산염
3-아미노-4-메틸벤조산(3.2g, 21.2밀리몰)을 수소화시키고, 단 양이온 교환 크로마토그래피는 하지 않고, 실시예 42에 기술된 바와 같이 후처리하여, 백색고체의 사이클로헥산 카복실산(1.31g, 39%)을 수득한다. 융점 258 내지 261℃(분해)
C8H15NO2의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.03, H ; 9.89, N ; 8.90
이론치(%) : C ; 61.11, H ; 9.62, N ; 8.91
실시예 42에 기술된 바와 같이 에스테르화하여 흡습성의 발포체인 메틸에스테르 염산염(1.31g, 87%)을 수득한다.
C9H17NO2의 원소분석
실측치(%) : C ; 51.84, H ; 8.99, N ; 6.73
이론치(%) : C ; 52.03, H ; 8.73, N ; 6.74
[실시예 76]
시스-3-아미노사이클로헥산 카복실산 에틸에스테르 염산염
시스-3-아미노사이클로헥산 카복실산 염산염(5.25g, 36.7밀리몰)을 에탄올 및 염화수소와 상술한 바와같이 에스테르화하여, 백색고체의 에틸에스테르 염산염(6.62g, 87%)을 수득한다. 융점 163 내지 164℃
(글씨가 안보임)의 원소분석
실측치(%) : C ; 51.94, H ; 8.73, N ; 6.47
이론치(%) : C ; 52.03, H ; 8.73, N ; 6.74
[실시예 77]
시스-3-아미노사이클로헥산 카복실산 벤질에스테르 파라-톨루엔 설포네이트
시스-3-아미노사이클로헥산 카복실산 염산염(8.78g, 49밀리몰)을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 톨루엔(150㎖) 중의 벤질알콜(26.4g, 0.24몰) 및 파라-톨루엔 술폰산 일수화물(11.17g,0.59)과 24시간 동안 환류시킨다. 냉각시키고 디에틸에테르를 가하여 원하는 벤질에스테르를 백색고체(18.68g, 94%)로서 결정화시킨다. 융점 148 내지 150℃
C21H27NO5S의 원소분석
실측치(%) : C ; 62.21, H ; 6.75, N ; 3.34
이론치(%) : C ; 62.20, H ; 6.71, N ; 3.45
[실시예 78]
시스-4-아미노사이클로헥산 카복실산 벤질에스테르 파라-톨루엔 설포네이트
본 에스테르는 실시예 77에 기술된 방법에 따라 시스-4-아미노사이클로헥산 카복실산 염산염으로부터 제조하며 97% 수율의 백색 고체로서 수득한다. 융점 172 내지 174℃
C21H27NO5S의 원소분석
실측치(%) : C ; 62.21, H ; 6.61, N ; 3.33
이론치(%) : C ; 62.20, H ; 6.71, N ; 3.45
[실시예 79]
트란스-3-아미노-1-프로필-r-1-사이클로헥산카복실산 메틸에스테르
(a) 무수 테트라하이드로푸란(15㎖)중의 3-사이클로펜텐카복실산(7.5g, 66.9밀리몰)을 질소하에서 -60℃에서 무수 테트라하이드로푸란(150㎖)중의 디이소프로필아민(19.7㎖, 0.14몰) 및 헥산중의 2.5M n-부틸리튬(56.2㎖, 0.14몰)로부터 제조되는 리튬 디이소프로필아미드의 교반된 용액에 적가한다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음 맑은 용액이 수득되도록, 다시 1시간 동안 교반시킨다. 인도프로판(7.18㎖, 73.6밀리몰)을 -60℃에서 적가하고, 혼합물을 다시 실온으로 가온시킨 다음 밤새 교반시킨다. 용액을 15℃로 냉각시키고, 물(10㎖)을 가한 다음 2N 염산을 사용하여 pH 3으로 만든다. 유기층을 분리하고 수성상을 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물은 포화염 용액으로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하며, 이는 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출시켜, 실리카겔(200g) 상에서 크로마토그래피하여 흡습성 고체의 1-프로필-3-사이클로팬텐 카복실산(7.96g, 77%)을 수득한다.
(b) 사염화탄소(20㎖)중의 브롬(7.28g, 45밀리몰)을 사염화탄소(30㎖)중의 상기 생성물(6.39g, 41밀리몰)의 교반된 용액에 6내지 10℃에서 적가한다. 30분 후에 용매를 진공하에 증발시키고 잔류하는 디브로모 유도체는 메틸에틸케톤(500㎖)중의 탄산칼륨(6.8g, 49밀리몰)과 함께 1시간 15분 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 소량씩 증발시켜 잔사를 에테르에 용해시킨다. 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 오일을 수득하며, 이는 실리카겔(120g) 상에서 크로마토그래피한다. 헥산중에서 증가하는 비율의 에틸아세테이트(용적비 35 : 75 내지 60 : 40)로 구배 용출시켜 엷은 오렌지색 오일의 6-엔도-브로모-4-프로필-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(8.79g, 91%)을 수득한다.
(c) 무수 에탄올(35㎖)중의 단계(b)로부터 수득된 브로모-락톤(4.0g, 17.2)을 50psi(3.45bar)에서 산화마그네슘(6.92g, 0.172몰) 및 목탄상의 10% 팔라듐(800㎎)상에서 수소화시킨다. 40시간 동안 계속해서 환원시키고 ; 7시간 및 24시간 후에 각각 촉매(1.0g)를 더 가한다. 혼합물은 아비셀을 통해 여과하고, 용매는 진공하에 증발시키며 잔사는 헥산중에서 증가하는 비율의 에테르로 용출시켜, 실리카겔(150g)상에서 크로마토그래피하여 무색오일상의 4-프로필-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(1.13g, 42%)을 수득한다.
(d) 단계 (c)로부터 수득된 락톤(1.13g, 7.28밀리몰)을 진한 황산(0.5㎖)을 함유하는 메탄올(30㎖)중에서 1시간 15분 동안 환류시킨다. 혼합물을 소량씩 증발시키고 잔사는 에테르 및 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 무색 오일상의 시스-3-하이드록시-1-프로필-r-1-사이클로펜탄카복실산 메틸에스테르(0.94g, 70%)를 수득한다.
(e) 파라-톨루엔술포닐클로라이드(1.43g, 7.5밀리몰)를 피리딘(10㎖)중의 단계(d)로부터 수득한 하이드록시에스테르의 빙냉용액(930㎎, 5밀리몰)에 획분 적가한다. 혼합물을 밤새 점차적으로 실온으로 가온시켜, 18시간 후에 빙수에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 1N 염산, 물, 포화중탄산나트륨 및 물로 연속해서 세척한다. 건조(MgSO4) 및 진공하에 증발시켜 오일을 수득하며, 이는 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출시켜 실리카겔(80g)상에서 크로마토그래피하여 원하는 3-파라-톨루엔술포닐 유도체(1.5g, 89%)를 수득한다. 이 화합물(1.45g, 4.3밀리몰)을 메탄올(20㎖)와 함께 18시간 동안 환류시킨다. 대부분의 메탄올을 진공하에 증발시키고 잔사는 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 증발시켜 오일을 수득하며, 이는 실리카겔(40g)상에서 그로마토그래피한다. 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 구배 용출시켜 무색 오일상의 트란스-3-아지도-1-프로필-r-1-사이클로펜탄카복실산 메틸에스테르(0.79g, 89%)를 수득한다.
(f) 메탄올(25㎖)중의 단계 (e)로부터 수득된 아지드(730㎎, 3.4밀리몰)를 목탄상의 10% 팔라듐(80㎎)상의 50psi 압력에서 4시간동안 수소화시킨다. 혼합물은 아비셀 단 컬럼을 통해 여과하고 진공하에 증발시켜 엷은 황색의 흡습성 오일상인 원하는 표제 아민(619㎎, 97%)을 수득한다.
C10H19NO2·2H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 54.93, H ; 9.59, N ; 5.79
이론치(%) : C ; 54.27, H ; 10.47, N ; 6.33
[실시예 80]
트란스-3-아미노-시스-4-하이드록시-1-프로필-r-1-사이클로펜탄카복실산 메틸에스테르
(a) 실시예 48(b)로부터 수득된 6-엔도-브로모-4-프로필-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(2.0g, 8.6밀리몰)을 진한 황산(0.15㎖)을 함유하는 메탄올(30㎖)중에서 1시간 15분 동안 환류시킨다. 혼합물은 소량씩 증발시키고 잔사를 에테르 및 물 사이에 분배시킨다. 유기추출물을 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고 감압하에 증발시켜 오일상의 시스-3-브로모-시스-4-하이드록시-1-프로필-r-1-사이클로펜탄카복실산 메틸에스테르(2.18g, 98%)를 수득한다.
(b) 단계 (a)로부터 수득된 생성물(2.14g, 8.1밀리몰)을 메탄올(25㎖) 및 물(15㎖)2중의 나트륨아지드(2.10g, 32.3밀리몰)와 함께 환류시킨다. 48시간 후에 추가량의 나트륨아지드(1.0g)를 가하고 4일간 계속해서 반응시킨다. 대부분의 메탄올은 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔사는 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고 진공하에 증발시켜 오일을 수득하며, 이는 실리카겔(100g)상에서 크로마토그래피한다. 헥산중에서 증가하는 비율의 에틸아세테이트로 구배 용출시켜 무색오일상의 트란스-3-아지도-시스-4-하이드록시-1-프로필-r-1-사이클로펜탄카복실산 메틸에스테르(1.24g, 68%)를 수득한다.
(c) 단계 (b)로부터 수득된 아지드를 실시예 50(f)에 기술된 바와같이 환원시켜 오일상의 원하는 아미노 에스테르(1.06g, 98%)를 수득한다.
C10H19NO3·0.25H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 58.142, H ; 9.32, N ; 6.31
이론치(%) : C ; 58.37, H ; 9.53, N ; 6.81
[실시예 81]
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에틸)프로파노산 벤질에스테르
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(1.15g, 6밀리몰)을 무수 메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로파노산벤질 에스테르(1.0g, 3밀리몰), 시스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 벤질에스테르 p-톨루엔 설포네이트(1.21g, 3밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(405㎎, 3밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(910㎎, 9밀리몰)의 빙냉의 교반된 혼합물에 가한다. 30분후에 혼합물을 실온이 되게하고 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사는 에테르 및 물에 분배시킨다. 유기 추출물을 물, 2N 염산, 물, 포화수성중탄산 나트륨 및 물로 연속해서 세척한다. 건조(MgSO4) 및 진공하에 증발시켜 오일(1.6g)을 수득하며, 이는 에테르 및 헥산(용적비 1 : 1)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔(110g)상에서 크로마토그래피하여 무색오일상의 원하는 디에스테르(1.12g, 67%)를 수득한다.
C33H43NO6의 원소분석
실측치(%) : C ; 72.07, H ; 8.00, N ; 2.52
이론치(%) : C ; 72.10, H ; 7.89, N ; 2.55
[실시예 82 내지 161]
R13및 R14가 각각 C1-C6알킬 또는 벤질인 일반식(Ⅴ)의 하기 화합물들은 일반식(Ⅳ)의 적절한 아민과 커플링된 실시예 15 내지 69로부터 수득된 일반식(Ⅲ)의 적절한 글루타르산 유도체를 출발로 실시예 81의 일반적인 방법에 따라 제조한다. 생성물은 고무질 및 오일상으로 수득된다. 사이클로알칸 치환체 R2및 CO2R4입체화학은 1-카바모일 치환체에 관해 제시된 것이다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(1) 0.25 수화물
(2) 0.5 수화물
(3) 0.2 CH2Cl2와의 용매화물
(4) 아민(T.P.Johnston et al, J.Med. Chem., 1971, 14, 600)
(5) 0.1 CH2Cl2와의 용매화물
(6) 0.5 CH2Cl2와의 용매화물
(7) 0.75 수화물
(8) 0.143 CH2Cl2와의 용매화물
Figure kpo00018
[실시예 160]
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일}사이클로펜틸]-2-에틸티오메틸프로파노산 3급-부틸 에스테르
(a) 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 사이클로펜탄 카복실산 디리티오 2가 음이온(실시예 15에 기술된 사이클로펜탄 카복실산(2.58g)으로부터 제조됨)을 실온에서 30분 동안 염화 아연(1.85g)으로 처리하고 이어서, -78℃에서 3급-부틸 2-브로모메틸 프로페노에이트(5.0g)로 처리한다. 반응 혼합물을 후처리하고 상술한 바와 같이 정제된 오일상의 생성물 3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-메틸렌프로파노산 3급-부틸 에스테르(5.1g, 89%)를 수득한다.
C14H22O4의 원소분석
실측치(%) : C ; 66.16, H ; 8.89
이론치(%) : C ; 66.11, H ; 8.72
(b) 실시예 81의 방법에 따라 상기 산(4.96g)을 시스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(4.06g)과 커플링시켜 오일로서 (3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}2-메틸렌프로파노산 3급-부틸 에스테르(6.2g,78%)를 수득한다.
C23H37NO5의 원소분석
실측치(%) : C ; 67.94, H ; 9.35, N ; 3.54
이론치(%) : C ; 67.78, H ; 9.15, N ; 3.44
(c) 상기 디에스테르(1.38g, 3.4밀리몰)를 순수한 에탄티올(0.375㎖, 5.1밀리몰) 및 N-벤질트리메틸 암모늄 하이드록사이드(7방울)로 처리한다. 질소하에 5일간 방치한 후 혼합물을 디에틸에테르중에 용해하고, 묽은 염산, 묽은 중탄산 나트륨, 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일(1.09g)을 수득한다. 용출제로서 디에틸에테르 및 디클로로메탄의 혼합물을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 오일상으로 표제 화합물(0.51g, 32%)을 수득한다.
C25H43NO5S의 원소분석
실측치(%) : C ; 64.23, H ; 9.14, N ; 2.98
이론치(%) : C ; 63.93, H ; 9.23, N ; 2.98
[실시예 161]
(3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-에틸술포닐메틸프로파노산)3급-부틸 에스테르
메타-클로로퍼벤조산(0.36g, 2.09밀리몰)을 0℃에서 디클로로메탄(25㎖)중의 (3-{1-[(시스-4-에톡시 카보닐사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}-2-에틸티로메틸프로파논산) 3급-부틸 에스테르(0.49g, 1.04밀리몰)의 교반용액에 가한다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반한 다음, 메타-클로로퍼벤조산(0.36g)을 가하고 용약을 24시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(25㎖)으로 희석하고, 묽은 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서, 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 디에틸에테르 및 디클로로메탄의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 결정성 고체로서 표제 술폰(0.38g, 73%)를 수득한다.
C25H43NO7S의 원소분석
실측치(%) : C ; 59.49, H ; 8.73, N ; 2.64
이론치(%) : C ; 59.85, H ; 8.64, N ; 2.79
[실시예 162]
(3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-카복시에틸)프로파노산)벤질 에스테르
(3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-[2-(3급-부톡시카보닐)에틸]프로파노산 벤질 에스테르(3.72g, 6밀리몰)를 트리풀로오로아세트산(35㎖)중에 용해하고 0℃에서 24시간 동안 방치시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 백색 고체(1.93g)를 수독하고, 일르 디에틸에테르로부터 재결정하여 백색 고체로서 융점이 103내지 104℃인 표제 산(1.43g, 42%)를 수득한다.
C33H41NO7의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.16, H ; 7.47, N ; 2.45
이론치(%) : C ; 70.31, H ; 7.33, N ; 2.49
[실시예 163]
(3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-(2-이소프로필카바모일에틸)프로파노산)벤질 에스테르
(3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-(2-카복시에틸)프로파노산 벤질 에스테르(0.41g, 0.73밀리몰)을 무수 디클로로메탄(20㎖)중에 용해하고 계속하여 실온에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(0.28g, 1.46밀리몰), N-메틸모르폴린(0.22g, 2.18밀리몰), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.10g, 0.74밀리몰)로 처리한다. 10분간 교반시킨 후, 이소프로필아민(0.065g, 94밀리몰)을 가하고 혼합물을 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 유기상을 물, 이어서 묽은 염산 및 수성 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 오일(0.46g)을 수득한다. 용출제로서 디클로로메탄 및 디에틸에테르-디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 오일상의 표제 프로파노산 유도체(0.09g, 20%)를 수득한다. Rf 0.65(실리카 ; 메탄올, 디클로로메탄 1 : 9)
[실시예 164 내지 169]
하기 화합물을 적절한 아민을 사용하여 실시예 163의 방법에 따라 제조한다. 생성물은 고무질로서 분리된다.
Figure kpo00019
[실시예 170]
(3-1{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)바마모일]사이클로펜틸]-2-(2-카바모일에틸)프로파노산)벤질 에스테르
(3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-{2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸카바모일]에틸}-프로파노산벤질에스테르(실시예164)(0.37g, 0.52밀리몰)를 트르플루오로아세트산(10㎖)중에 용해한다. 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후 진홍색 반응 혼합물을 빙수에 붓고 탄산 수소 나트륨으로 염기화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄-디에틸에테르 및 메탄올-디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 에스테르(110㎎, 38g)를 수득한다. Rf 0.25(실리카 ; 에틸 아세테이트)
[실시예 171]
(3-{11-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}-2-(부티노일마미노)프로파노산)벤질 에스테르 벤질 에스테르
0℃에서 디에틸에테르(50㎖)중의 (3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로파노산)벤질 에스테르(0.71g,1.2밀리몰)를 수성 염화수소로 포화시킨다. 실온에서 2시간 후에 용매를 진공하에 증발시키고 생성된 잔사를 무수 디클로로메탄(30㎖)중에 용해한다. 0℃에서 트리에틸아민(0.16㎖, 5.9밀리몰)에 이어서 부타노일 클로라이드(0.18㎖, 1.8밀리몰)을 가하고 0.75시간 동안 교반을 지속시킨다. 반응 혼합물을 묽은 수성 중탄산 나트륨에 이어서 1N 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킨다. 조 생성물을 용출제로서 디에틸에테르-디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정재하고, 계속하여 예비층 크로마토그래피(10% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 표제아미드(0.15g, 22%)를 수득한다. Rf 0.7(실리카 ; 메탄올, 디클로로메탄 1 : 9)
[실시예 172]
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)프로파노산)벤질 에스테르
메타-클로로-퍼벤조산(0.17g, 80%)을 실온에서 디클로롤메탄(5㎖),(2-(2-메틸티오에틸)-3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산중의 벤질 에스테르(0.2g) 용액에 가하고 반응 혼합물을 3일동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 건조 증발시키고 잔사를 에테르 및 수성 탄산 수소 나트륨(5%)으로 분리한다. 유기상 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일상의 조 생성물(0.2g)을 수득한다. 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1 : 3) 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일상의 술폰(0.15g)을 수득한다.
C29H41NO6S의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.20, H ; 7.60, N ; 2.48
이론치(%) : C ; 60.74, H ; 7.83, N ; 2.53
[실시예 173]
2-(카복시메틸)-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
2-(벤질옥시카보닐메틸)-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(3.50g, 6.45밀리몰)를 테트라하이드로푸란(100㎖)중에 용해시키고 수호하의 50p.s.i.(3.5바아)에서의 실온에서 탄소상의 5% 팔라듐 촉매(200㎎)와 함께 교반시킨다. 36시간 후에 촉매는 여과하여 제거하고 용매는 증발시켜 무색오일상의 생성물(2.8g, 96%)을 수득한다.
C24H39NO7S의 원소분석
실측치(%) : C ; 63.28, H ; 8.70, N ; 3.20
이론치(%) : C ; 63.55, H ; 8.67, N ; 3.09
[실시예 174]
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(모프폴리노카보닐메틸)프로파노산) 3급-부틸 에스테르
2-(카복시메틸)-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 2.21밀리몰)를 실온에서 무수 디클로로메탄(50㎖)중의 모르폴린(230㎎, 2.65밀리몰), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(845㎎, 4.41밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(675㎎, 4.41밀리몰) 및 트리에틸아민(893㎎, 8.84밀리몰)의 용액에 가한다. 4일 후에 용매를 증발시키고 잔사는 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켜 1N 염산(50㎖), 물(50㎖) 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액 (50㎖)으로 세척한다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조 및 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 디에틸에테르에 이어서 에틸아세테이트로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 황색 포움형의 표제 생성물(790㎎, 68%)을 수득한다.
C28H46N2O7의 원소분석
실측치(%) : C ; 64.63, H ; 9.09, N ; 5.23
이론치(%) : C ; 64.34, H ; 8.87, N ; 5.36
[실시예 175]
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-[(2-메톡시에틸)카바모일메틸]프로파노산 3급-부틸 에스테르
모르폴린 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여 실시예 174의 방법에 따라 제조하여 엷은 황색오일상의 표제 생성물(740㎎, 66%)을 수득한다.
C27H46N2O7의 원소분석
실측치(%) : C ; 63.77, H ; 9.32, N ; 5.28
이론치(%) : C ; 63.50, H ; 9.08, N ; 5.49
[실시예 176]
2-(2-아세토닐)-3-{1-[(시스-4-벤질욕시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-(2-프로페닐)프로파노산 3급-부틸 에스테르(400㎎, 0.80밀리몰)를 물(0.7㎖) 및 디메틸포름아미드(51㎖)의 혼합물에 용해시키고 팔라듐 디클로라이드(15㎖) 및 염화제이구리(25㎎)와 함께 60℃에서 18시간 동안 교반시키면서 용액을 통해 공기를 버블(bubble)시킨다. 용액을 냉각시키고, 디에틸에테르(20㎖) 및 1N 염산(20㎖)을 가하고 층을 분리한다. 수성층을 추가의 디에틸에테르(200㎖)로 추출하고 유기층을 합하여, 황산마그네슘상에서 건조, 증발시키고 잔사는 디에틸에테르 및 펜탄(용적비 2 : 1)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜 엷은 황색오일상의 표제 생성물(210㎎, 51%)을 수득한다. Rf 0.2(실리카 ; 디에틸에테르, 헥산 2 : 1)
[실시예 177]
2-(2-아세토닐)-3-{1-[)시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-프로페닐)프로파노산을 실시예 176에 기술한 방법으로 산화시켜 표제 생성물을 수득한다.
C25H41NO6의 원소분석
실측치(%) : C ; 66.00, H ; 9.16, N ; 3.15
이론치(%) : C ; 66.49, H ; 9.15, N ; 3.10
[실시예 178]
2-(2-아세토닐)3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
디아스테레오머 A 및 B
2-(2-아세토린)-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐 사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(1.00g, 2.2밀리몰)를 메탄올(20㎖)에 용해시키고 벤질아민(1.5㎖, 13.8밀리몰), 5N 메탄올성 염화수소(0.8㎖) 및 나트륨사아노보로하이드라이드(0.14g, 2.2밀리몰)로 연속해서 처리하고 3A분자체(10)를 가한다. 흑색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 추가의 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.23g, 3.7밀리몰)를 가하고 5N 에탄올성 염화수소 및 벤질아민을 사용하여 용액의 pH를 7로 맞춘다. 16시간 후에 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트 및 1M 수성 탄산나트륨에 분배시킨다. 유화제를 분산시키기 위해 염화나트륨을 사용하여 에틸아세테이트 50㎖씩 4회 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 오렌지색의 오일상(4g)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 용출시켜 실리카 상에서 커럼 크로마토그래피로 정제하여 두 개의 표제 디아스테레오머를 수득한다. 디아스테레오머 A(490㎎, 41%), Rf 0.41(실리카 ; 메탄올, 에틸 아세테이트 5 : 95)
C32H50N2O5의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.52, H ; 9.52, N ; 5.62
이론치(%) : C ; 70.81, H ; 9.29, N ; 5.16
디아스테레오머 B(650㎎, 54%) Rf 0.27(실리카 ; 메탄올, 에틸아세테이트, 5 : 95)
C32H50N2O5의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.75, H ; 9.22, N ; 5.49
이론치(%) : C ; 70.81, H ; 9.92, N ; 5.16
[실시예 179]
2-(1-N-벤질아미노프로필)-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐 사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물은 2-프로피오닐-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐 사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸에스테르로부터 실시예 178의 방법에 따라 제조하여 오일을 수득한다.
C32H50N2O5의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.96, H ; 9.47, N ; 5.22
이론치(%) : C ; 70.81, H ; 9.29, N ; 5.16
[실시예 180]
2-에틸아미노메틸-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
2-(N-벤질-N-에틸아미노메틸)-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐 사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-프로파노산 3급-부틸 에스테르(3.38g, 6.2밀리몰)를 에탄올(60㎖)에 용해시키고 30p.s.i.(2바아)의 실온에서 16시간 동안 탄소상의 20% 수산화팔라듐상에서 수소화시킨다. 촉매는 아르바셀 패드(Arbacell pad)를 통해 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 증발시킨다.
잔사는 메탄올-티클로로메탄 혼합물로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 오일상의 표제 화합물(2.35g, 83%)을 수득한다.
C25H44N2O5·0.1CH2Cl2의 원소분석
실측치(%) : C ; 65.51, H ; 9.57, N ; 6.14
이론치(%) : C ; 65.37, H ; 9.66, N ; 6.08
[실시예 181 내지 185]
하기의 실시예를 실시예 181 내지 183의 경우는 적절한 N-벤질아민을 그리고 실시예 184 및 185의 경우는 적절한 N,N-디벤질아민을 출발로 실시예 180의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00020
[실시예 186]
2-아미노-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이콜로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
10% 수성에탄올(320㎖)중의 3급-부틸 에스테르(8.11g, 15밀리몰)를 탄소상 10% 팔라듐 상에서 4시간 동안 30p.s.i.(2바아)에서 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 50㎖씩 3회에 걸쳐 함께 비등화 시켜 건조하여 고무질과 같은 조 표제 화합물을(6.86g) 수득한다. Rf 0.6(실리카 ; 메탄올, 디클로로메탄 5 : 95)
[실시예 187]
2-아미노-3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-프로파노산 3급-부틸 에스테르
상술한 바와 같은 3급-부틸 에스테르의 수소화 반응에 의해 고무질과 같은 표제 아민을 수득한다.
C22H38N2O5의 원소분석
실측치(%) : C ; 64.75, H ; 9.35, N ; 6.36
이론치(%) : C ; 64.36, H ; 9.33, N ; 6.82
[실시예 188]
2-벤젠설폰아미도-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
2-아미노-3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(0.605g, 1.48mmol)를 건성 디클로로메탄(25㎖)에 용해시켜 0℃에서 트리에틸아민(0.45g, 4.4mmol) 및 벤젠 설폰닐 클로라이드(0.24㎖, 1.84mmol)로써 처리한다. 질소하에 상온에서 16시간동안 교반한 후, 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르(25㎖)에 용해시키고, 묽은 염산, 묽은 탄산수소나트륨 및 물로써 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공하에 증발하여 조 생성물을 수득한다. 디에틸 에테르-디클로로메탄 혼합물로 용출시킨 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 백색 포움으로서 순수 표제 화합물(0.60g, 74g)을 수득한다.
C28H42N2O7S 원소분석
실측치(%) : C ; 61.38, H ; 7.85, N ; 5.06
이론치(%) : C ; 61.06, H ; 7.69, N ; 5.09
[실시예 189 내지 213]
하기 화합물은 실시예 188의 일반적 방법에 따라 적절한 아민으로 출발하여 적절한 술포닐 클로라이드 반응시켜 술폰아미드 생성물을 수득하거나 산 클로라이드, 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 N-릴옥시카보닐옥시)-석신이미드와 반응시켜 각각 아미드, 우레아, 알콕시 카보닐아미노 또는 아랄킬옥시보닐아미노 생성물을 수득한다. 생성물은 시스-3- 및 시스-4-사이클로헥산 카복실산 에스테르이다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예 214]
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일}사이클로펜틸]-2-(4-( 안보임 )프로파노산 3급-부틸 에스테르
2-(4-벤질옥시부틸)-3-(1-카복시사이클로펜틸)프로파노산 3급-부틸 에스테르 2-(4-벤질옥시부틸)-3-(1-카복시사이클로펜틸)프로파노산 3급-부틸 에스테르(1g, 2.48mmol)를 에탄올(35㎖)에 용해시키고 50p.s.i(3.45바아)의 수소하에 탄소 촉매상 5% 팔라듐(250㎎)과 함께 상온에서 교반시킨다. 3시간 후 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄(40㎖)에 용해시키고 시스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 벤질 에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염(1.5g, 3.70mmol), 1-(3-디메틸아니모프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 염(1.22g, 6.37mmol), 1-하이드록시 벤조트리아졸 하이드레이트(0.97g, 6.34mmol) 및 트리에틸아민(1.28g, 12.65밀리몰)을 가한다. 상온에서 3시간 후, 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시킨다. 용액을 물(50㎖), 1N염산(50㎖) 물(50㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(50㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 펜탄(1 : 1 용적비)의 혼합물로써 용출시킨 실리카상에서 크로마토그래피하고 적절한 분획을 합성하고 증발시켜 엷은 오렌지 오일로서 표제 생성물(921㎎, 61%)을 수득한다.
C31H47NO6의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.29, H ; 8.94, N ; 2.64
이론치(%) : C ; 70.05, H ; 9.08, N ; 2.59
[실시예 215]
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(4-펜타노일옥시부틸)프로파노산 3급-부틸 에스테르
바레릴 클로라이드(0.2㎖, 1.98mmol)를 건성 피리딘(5㎖)중의 3급-부틸 에스테르(0.7g, 1.32mmol)의 혼합된 빙냉 용액에 적가한다. 혼합물을 상온에서 밤새동안 방치한 후 얼음을 가해, 2N 염산의 첨가에 의해 pH가 3이 되도록 조절하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다.
유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 고무물질을 수득하고, 이것을 디에틸 에스테르의 증가한 비율을 함유하는 헥산으로 용출시킨 실리카상에서 크로마토그래피하여 고무질로서 표제 생성물을 수득한다.
C36H55NO7의 원소분석
실측치(%) : C ; 70.06, H ; 8.91, N ; 2.58
이론치(%) : C ; 70.44, H ; 9.03, N ; 2.28
[실시예 216]
2-(4-아지도부틸)-3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
3급-부틸 에스테르(3.1g, 5.24mmol)를 클로로포름(60㎖)중의 테트라메틸구아나디늄아지드(1.4g, 8.86mmol) 및 요오드화 칼륨(60㎖)의 용액에 가한다.
이 용액을 환류하에 3일동안 가열한 후, 물(50㎖씩 2회)로써 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 노란색 오일로서 생성물(2.9g, 100%)을 수득한다.
C31H46N4O5의 원소분석
실측치(%) : C ; 66.86, H ; 8.40, N ; 9.85
이론치(%) : C ; 67.12, H ; 8.36, N ; 10.10
[실시예 217]
3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에틸)프로파노산
무수 에탄올(30㎖) 및 물(20㎖)중의 벤질 에스테르(1.08g)를 30p.s.i. 압력에서 목탄 촉매상 5% 팔라듐(200㎎)
상에 상온에서 2시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 아비셀의 짧은 컬럼을 통해 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 1N 수산화나트륨(4㎖)에 용해시키고 에테르로 세척한다. 수성층을 2N 염산으로 산성화시키고 메틸 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 물로써 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 감압에서 증발시켜 백색 포움으로서 원하는 2가산(620㎎, 83%)을 수득한다.
C19H31NO6, 0.05 CH2Cl2, 0.5 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.07, H ; 7.64, N ; 4.07
이론치(%) : C ; 59.89, H ; 8.46, N ; 3.67
[실시예 218 내지 231]
하기 화합물은 적절한 디벤질 에스테르로 출발하여 실시예 217의 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 235 내지 238]
하기 화합물은 적절한 모노 또는 디벤질 에스테르로 출발하여 실시예 217의 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00025
[실시예 241]
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-[3-(N-메틸카바모일)페닐메틸]프로파노산 3급-부틸 에스테르
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-[3-(벤질옥시카보닐)페닐메틸]프로파노산 3급-부틸 에스테르(370㎎, 0.60mmol)를 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고 50p.s.i.(3.45바아)의 수소 대기하에 탄소촉매상 5% 팔라듐(50㎎)과 함께 5시간 동안 교반시킨다. 추가의 촉매(50㎎)을 가하고 수소화 반응을 48시간 동안 계속한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시키면 노란색 오일을 수득하게 된다. 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물(용적비 1 : 4 내지 1 : 1)로써 용출시킨 실리카겔상에 크로마토그래피하면 무색 오일을 수득하게 된다. 오일(240㎎)을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(170㎎, 0.91mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(140㎎, 0.91mmol), 트리에틸아민(182㎎, 1.80mmol) 및 건성 메틸렌 클로라이드(20㎖)중의 메틸아민 하이드로클로라이드(31㎎, 0.45mmol의 용액에 가하고, 혼합물을 상온에서 6일 동안 교반시킨다. 용매를 가압하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분리시킨다. 수성층을 2N 염산으로 산성화시키고, 분리하여 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 유기 분획을 합성하여 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액 ; 물 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)하고 감압하에 증발시키면 노란색 오일을 수득하게 되며, 이것을 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(용적비 1:1)로써 용출시킨 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 메틸렌 클로라이드와 함께 비등시키면 무색 오일로서 원하는 아미드(200㎎, 80%)를 수득하게 된다.
C31H46N2O6·1/8 CH2Cl2의 원소분석
실측치(%) : C ; 67.58, H ; 8.80, N ; 5.22
이론치(%) : C ; 67.57, H ; 8.42, N ; 5.06
[실시예 242]
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바몽리]사이클로펜틸}-2-(메톡시메틸)프로파노산
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(메톡시메틸)프로파노산 3급-부틸 에스테르(483㎎, 0.96밀리몰)를 0℃에서 무수 트리플루오로아세트산(5㎖)에서 용해시킨다. 18시간후에 용매를 증발시키고 생성된 오일은 디클로로메탄 20㎖씩 4회를 함께 비등시킨다. 오일을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 세척물이 중성이 될 때까지 물 50㎖씩으로 7회 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 무색 오일(415㎎, 97%)을 수득한다.
C25H35NO6의 0.75 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 65.07, H ; 7.66, N ; 3.05
이론치(%) : C ; 65.41, H ; 8.01, N ; 3.05
[실시예 243 내지 316]
하기 화합물들은 R13이 3급-부틸인 일반식(Ⅴ)의 적절한 에스테르를 출발로 실시예 242의 방법에 따라 제조한다. 화합물은 시스-3- 및 시스-4-사이클로헥산-카복실산 에스테르이다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
(1) 실시예 214의 에스테르를 사용함.
[실시예 315]
3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(메톡시메틸)프로파노산
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(메톡시메틸)프로파노산(390mg, 0.88밀리몰)을 테트라하이드로푸란(25㎖) 및 물(10㎖)에 용해시키고, 50p.s.i.(3.45바아)의 수소대기하에서 탄소상의 5% 팔라듐 촉매(100㎎)와 함께 3.5시간 동안 교반시킨다. 촉매는 여과하여 제거하고 용매는 증발시켜 황색 고무질을 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 20㎖씩으로 3회 추출한다. 수성층을 분리하고, 2N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트 50㎖씩으로 2회 추출한다. 유기층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시키며 잔사는 디클로로메탄과 함께 비등시켜 무색 포움형의 표제 생성물(264㎎, 85%)을 수득한다.
C18H29NO6, 0.15 CH2Cl2의 원소분석
실측치(%) : C ; 59.02, H ; 7.89, N ; 3.73
이론치(%) : C ; 59.21, H ; 8.02, N ; 3.80
[실시예 316 내지 321]
하기 실시예는 적절한 에스테르를 출발로 실시예 315의 방법에 따라 제조한다. 생성물은 시스-3- 및 시스-4-사이클로헥산 카복실산이다.
Figure kpo00032
[실시예 322]
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(사이클로헥실)프로파노산
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-엔일)프로파노산(185mg,0.441밀리몰)을 무수 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 촉매로서 목탄상의 5% 팔라듐(10㎎)상의 50p.s.i.(3.45바아)에서 수소화시킨다. 용액을 여과하고 용매는 증발시켜 무색 고무질의 표제 화합물(180㎎, 97%)을 수득한다.
C24H39NO5·H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 65.56, H ; 9.05, N ; 3.31
이론치(%) : C ; 65.57, H ; 9.39, N ; 3.18
[실시예 323]
3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-에톡시에틸)프로파노산
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-에톡시에틸)프로파노산(225mg,0.476밀리몰)을 1, 4-디옥산(20㎖), 에탄올(4㎖) 및 물(6㎖)에 용해시키고, 1N 수난화나트륨용액(2.4㎖, 2.4밀리몰)으로 처리한다. 실온에서 20시간 후에, 용액을 1/2 용적으로 증발시키고, 물(20㎖)로 희석하여 디에틸에테르로 세척한다. 수성층을 분리하고, 2N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트 20㎖씩으로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키며 용매를 증발시켜 무색 포움상의 표제 생성물(161㎎, 88%)을 수득한다.
C20H33NO6, 0.2 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.89, H ; 8.29, N ; 3.62
이론치(%) : C ; 62.06, H ; 8.69, N ; 3.62
[실시예 324 내지 389]
하기의 실시예는 적절한 에스테르를 출발로 실시예 323의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
[실시예 392]
3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(4-하이드록시부틸)프로파노산, 칼슘염
3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(4-벤질옥시부틸)프로파노산(742mg,1.48밀리몰)을 촉매로서 탄소상의 10% 팔라듐(74㎎)을 함유하는 무수 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 혼합물을 50p.s.i.(3.45바아)의 실온에서 20시간동안 수소화시킨다. 추가의 촉매(70㎎)을 가하고 혼합물을 동일한 조건하에서 다시 4.5시간 동안 수소화시킨다. 용액을 여과하고, 용매는 진공하에 증발시키며 잔사는 디클로로메탄과 6회에 걸쳐 함께 비등시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨용액 50㎖씩으로 2회 추출한다. 수성 추출물을 2N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트 50㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 용매는 증발시켜 무색 포움형의 표제 산(556㎎, 92%)을 수득한다. 이를 에탄올(15㎖)에 용해시키고 물(3㎖)중의 수산화칼슘(71㎎) 현탁액을 가한다. 혼합물을 30℃에서 45분간 교반시킨 다음, 여과 및 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하며 용매는 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 연마하여 진공하의 70℃에서 2일간 건조시켜 백색고체의 칼슘염을 수득한다.
융점 116 내지 120℃
C44H72N2O12Ca의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.30, H ; 8.32, N ; 3.61
이론치(%) : C ; 61.37, H ; 8.43, N ; 3.25
[실시예 393]
3-{[(1-시스-5-카복시-시스-2-메틸-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에틸)프로파노산
에탄올(20㎖) 및 물(15㎖)중의 3-{1-[(시스-5-메톡시카보닐-시스-2-메틸-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에틸)프로파노산 벤질 에스테르(630㎎, 1.29밀리몰)를 50p.s.i.(3.45바아)의 압력에서 목탄상의 5% 팔라듐 촉매(200㎎)상에 실온에서 3시간 동안 수소화시킨다. 현탁액을 아비셀단 컬럼을 통해 여과시키고 용매는 감압하에 증발시킨다. 고무질로서 수득된 모노에스테르(490㎎)를 1N 수산화나트륨(5㎖)에 용해시키고 용액을 에테르로 세척한다. 에테르 세척물을 물로 추출하고 합한 수용액을 감압하의 40℃에서 증발시켜 5㎖가 되게 한 다음, 실온에서 밤새 방치시킨다.
생성된 맑은 용액을 2N 염산으로 산성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 포움형의 원하는 이산(411㎎, 83%)의 수득한다.
C20H33NO6, 0.25 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.95, H ; 8.58, N ; 3.69
이론치(%) : C ; 61.91, H ; 8.70, N ; 3.61
[실시예 394 내지 403]
하기의 실시예는 R13이 벤질이고 R14가 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅴ)의 적절한 에스테르를 출발로 실시예 393의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
(1) 헤미수화물
(2) 0.8 H2O
[실시예 404]
2-(4-아미노부틸)-3-{1-[시스-4-카복시-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란(150㎖) 및 물(75㎖)중의 2-(4-아지도부틸)-3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(2.73g,5.11밀리몰)를 50p.s.i.(3.45바아)의 수소하의 실온에서 탄소상의 5% 팔라듐 촉매(250㎎)와 함께 2.5시간동안 교반시킨다. 이후에 촉매는 여과하여 제거하고, 용매는 증발시키며 잔사는 디에틸 에테르 50㎖씩으로 3회 연마하여 무색 고체의 표제 생성물(1.45g,65%)을 수득한다. 융점 186 내지 190℃(분해)
C24H42N2O5, 0.33 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 64.80, H ; 9.69, N ; 5.92
이론치(%) : C ; 64.83, H ; 9.67, N ; 6.30
[실시예 405]
2-(40아세트아미도부틸)-3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르
2-(4-아미노부틸)-3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(280㎎, 0.64밀리몰)를 디클로로메탄(30㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(152㎎, 1.51밀리몰) 및 아세트산 무수물(78㎎, 0.76밀리몰)로 처리한다. 실온에서 20분이 경과한 후에 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켜 1N 염산(50㎖) 및 물 50㎖씩으로 2회 세척한다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조 및 증발시켜 무색 포움을 수득한다. 메탄올 및 디클로로메탄(용적비 1 : 19 내지 1 : 4)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 적절한 분획을 증발시켜 무색 포움형의 표제 생성물(273㎎, 89%)을 수득한다.
C26H44N2O5의, 0.6 CH2Cl2의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.09, H ; 8.68, N ; 4.99
이론치(%) : C ; 60.10, H ; 8.57, N ; 5.27
[실시예 406]
2-(아미노부틸)-3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산
2-(아미노부틸)-3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 2.28밀리몰)를 0℃에서 트리플루오로아세트산(8㎖)에 용해시킨다. 이 온도에서 3일이 경과한 후에 용매를 증발시키고 잔사는 디클로로메탄 50㎖씩으로 3회를 함께 비등시킨다. 생성된 갈색 오일을 피리딘 및 물(용적비 3 : 100)로 용출시켜 이온 교환수지(Bio-Rad AG 50W-X8, 30㎖)를 통화시켜 정제하고, 적절한 분획을 증발시켜 무색 포움혀의 표제 생성물(700㎎, 80%)을 수득한다.
C20H34N2O5, 0.1 C5H5N, 0.3 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.97, H ; 9.08, N ; 7.69
이론치(%) : C ; 62.21, H ; 8.94, N ; 7.43
[실시예 407]
2-(4-아세트아미도부틸)-3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산
2-(4-아세트아미도부틸)-3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}프로파노산 3급-부틸 에스테르(270㎎, 0.58밀리몰)를 0℃에서 트리플루오로아세트란(4㎖)에 용해시킨다. 20시간 후에 용매를 증발시키고 생성된 오일은 디클로로메탄 20㎖씩 3회를 함께 비등시킨다. 오일을 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 세척물이 중성이 될 때까지 물 20㎖씩으로 7회 세척한다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조, 및 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 20㎖씩으로 2회 세척한 포화 탄산나트륨 용액(20㎖)에 용해시키고, 2N 염산으로 산성화시킨다음, 에틸 아세테이트 20㎖씩으로 3회 추출한다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조 및 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란과 함께 비등시켜 무색 포움형의 표제 생성물(110㎎, 45%)을 수득한다.
C22H36N2O5·C4H8O의 원소분석
실측치(%) : C ; 62.58, H ; 8.71, N ; 5.27
이론치(%) : C ; 62.88, H ; 8.93, N ; 5.64
[실시예 408]
3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(이미다조-2-일메틸)프로파노산
수성 에탄올(80㎖, 용적비 1:1)중의 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(1-벤질-이미다졸-2-일-메킬)프로파노산(실시예 147)(800㎎,1.5밀리몰)을 목탄상의 5% 팔라듐(400㎎)상에서 30p.s.i.(2바아)의 압력하에 7시간동안 수소화시킨다. 촉매는 여과하여 제거하고 용매는 감압하에 증발시킨다. 생성물을 1N 수산화나트륨(6㎖)에 용해시키고, 양이온 교환수지(Dow, AG 50 W-X8)에 채운다. 0 내지 5%로 농도를 증가시키면서, 수성 피리딘으로 용출시키고, 용출제를 증발시켜 백색 포움형의 표제 이산(270㎎, 34%)을 수득한다.
C20H29N3O5·H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 58.76, H ; 7.50, N ; 10.18
이론치(%) : C ; 58.66, H ; 7.63, N ; 10.26
[실시예 409]
3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실-카바모일]사이클로펜틸}-2-[2-(2-티아졸릴카바모일)에틸]프로파노산
3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}-2-[2-(2-티아졸릴카바모일)에틸]프로파노산 벤질 에스테르(1200㎎, 0.18밀리몰) 및 아니졸(121㎎, 1.1밀리몰) 용액을 0℃의 질소하에 가한다. 실온에서 16시간동안 교반시킨후에 혼합물을 포화수성 탄산수소나트륨에 붓고, 여과하여 수성 여액을 묽은 염산으로 산성화한다. 용액을 고체의 염화나트륨으로 포화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 건조(Na2SO4)시키며, 용매는 진공하에 증발시켜 표제 화합물(50㎎, 58%)을 수득한다. Rf. 0.4(실리카, CH2Cl2, CH3OH, CH3CO2H, 90 : 10 : 1).
[실시예 410]
2-아미노-3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-프로파노산
2-벤질옥시카보닐아미노-3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)-카바모일]사이클로펜틸}-프로파노산(260㎎, 0.56밀리몰)을 에탄올(20ml) 및 물(2ml)의 혼합물에 용해시키고, 30 p.s.i(2바아)의 실온에서 3시간동안 수소화시킨다. 아르바셀을 통해 여과하고 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하며, 이는 메탄올에 용해시켜, 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 크림성-고체의 표제 화합물(33㎎, 18%)을 수득한다.
C16H26N2O3, 0.2CH3OH, 1.0H2O의 원소분석
실측치(%) : C : 55.72, H : 8.00, N : 7.65
이론치(%) : C : 55.46, H: 8.72, N : 7.99
[실시예 411]
3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-[2-(하이드록시)에톡시메틸]프로파노산
3-{1-[(시스-4-카복시-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-[2-(메톡시)에톡시메틸]프로파노산(0.80g, 2밀리몰)을 무수 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고 0℃의 질소하에서 트리메틸실릴 요오다이드(1.4ml, 10밀리몰)로 처리한다. 0℃에서 6시간 후에, 반응물을 빙-냉의 묽은 탄산수소나트륨에 붓고 디클로로메탄으로 세척한다. 수성상을 진한 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회 추출한다. 첫번째 추출물은 출발물질을 함유하며, 둘째 및 셋째 추출물은 합하여, 묽은 티오황산나트륨으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 잔사는 디클로로메탄과 함께 비등시키고 디클로로메탄으로 세척하여 유리 모양의 포움형의 표제 화합물(0.22g, 29%)을 수득한다.
C19H31NO7, 0.1CH2Cl2, 0.25H2O의 원소분석
실측치(%) : C : 57.24, H : 8.07, N : 3.42
이론치(%) : C : 57.58, H: 8.02, N : 3.52
[실시예 412]
3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜트-3-엔일}-2-프로필프로파노산
헥사메틸디실란(1.78g, 12.19밀리몰) 및 요오드(2.8g, 11.05밀리몰)를 65℃ 질소하의 교반하에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 사이클로헥산(30ml, 300밀리몰)에 이어서 사염화탄소(30ml)중의 3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜트-3-엔일}-2-프로필프로파노산 벤질 에스테르(1.78g, 3.35밀리몰)을 가하여 혼합물을 65 내지 70℃에서 교반시키고, 반응물을 박층 크로마토그래피시킨다. 18시간 후에 트리메틸실릴 요오다이드(2.0g, 10.05밀리몰)를 가하고 다시 24시간 후에 추가로(4.0g, 20밀리몰)가한다. 다시 7시간 후에 혼합물을 냉각시켜 메틸렌 클로라이드 및 물의 혼합물에 붓는다.
유기상을 포화염수로 세척하고 0.1N 수산화나트륨으로 추출한다. 알칼리성 추출물을 디에틸에테르로 세척하고, 진한 염산을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시켜 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물은 포화 염수로 세척하며, 건조(MgSO4)시키고 용매는 진공하에 증발시켜 황색 포움형의 표제 이산(1.05g)을 수득한다. 증량분의 메탄올(용적 1 내지 5%)를 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출시켜, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 엷은 황색 포움형의 순수한 생성물(650㎎, 55%)을 수득한다.
C19H29NO5, 0.6 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 62.69, H ; 8.11, N ; 3.99
이론치(%) : C ; 62.99, H ; 8.40, N ; 3.87
[실시예 413 내지 415]
하기 화합물들은 적절한 디벤질에스테르로 부터 실시예 412의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00040
[실시예 416]
3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산
1-(2,2-디메틸부티릴옥시)에틸 에스테르
(a) 3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산(0.5g,1.02밀리몰)을 아세토니트릴(20㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 물(10㎖) 중의 탄산 세슘(1.0g) 용액을 용액의 pH가 약 8이 될때까지 적가한다. 세슘염 용액을 실온에서 15분간 교반시키고 진공하에 증발건조시킨다. 잔사는 톨루엔과 3회 그 다음엔 아세토니트릴과 4회에 걸쳐 함께 비등시켜 물로부터 분리시킨다. 생성된 엷은 황색 포움을 무수 디메틸 포름아미드(40㎖)에 용해시키고, 디메틸포름아미드(1㎖)중의 1-(2, 2-디에틸부티릴옥시)클로로에탄(232㎎, 1.12밀리몰) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 비등시켜 미량의 디메틸포름아미드를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고 2M 염산 10㎖ 씩으로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시켜 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 디에틸에테르 및 디클로로메탄(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜 무색고무질의 원하는 디에스테르(355㎎, 53%)를 수득한다.
C37H57NO9의 원소분석
실측치(%) : C ; 67.53, H ; 8.87, N ; 2.23
이론치(%) : C ; 67.35, H ; 8.71, N ; 2.12
(b) 상기 (a)로 부터 수득된 생성물(318㎎, 0.482밀리몰)을 에탄올(27㎖) 및 물(3㎖)의 혼합물에 용해시키고, 목탄상의 10% 팔라듐 촉매(30㎎)상의 50p.s.i.(3.45바아)에서 4시간 동안 수소화시킨다. 반응혼합물을 여과하고 용매는 진공하에 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄 50㎖씩으로 4회를 비등시켜 백색 포움형의 원하는 화합물(275㎎, 100%)을 수득한다.
C30H51NO9의 원소분석
실측치(%) : C ; 63.60, H ; 9.22, N ; 2.46
이론치(%) : C ; 63.24, H ; 9.02, N ; 2.46
[실시예 417 내지 428]
하기 화합물들은 세슘염과 적절한 클로로화합물과의 반응에 의해 실시예 416의 방법에 따라 제조한다. 생성물은 포움형 또는 고무질로서 수득된다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[실시예 429]
3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 1-나프틸 에스테르 헤미수화물
(a) 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-[(1-펜아실옥시카보닐)-사이클로펜틸]프로파노산 3급-부틸 에스테르
무수 탄산칼슘(18.0g, 0.130몰)을 무수 디메틸포름아미드(100㎖)중의 펜아실브로마이드(13.0g,0.0653몰) 및 3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 3급-부틸 에스테르(21.34g, 0.0645몰)의 교반된 용액에 가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간동안 교반시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트(150㎖) 및 물(100㎖)에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 물(50㎖), 1N 염산 50㎖씩 3회, 및 포화중탄산나트륨 수용액(50㎖)으로 연속해 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고 오일을 수득한 다음, 이를 헥산-에틸아세테이트로 경사 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공하에 증발시켜 무색 오일상의 표제 화합물(16.0g, 55%)을 수득한다. Rf(실리카) 0.71(에틸아세테이트/톨루엔, 1 : 1) ; 0.91(디에틸 에테르)
(b) 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-[(1-펜아실옥시카보닐)사이클로펜틸]프로파노산
무수 트리플루오로아세트산(40㎖)을 0℃에서 무수 메틸렌클로라이드(50㎖)중의 앞의 생성물(8.0g, 0.0178몰)의 교반된 용액에 20분에 걸쳐 적가한다. 그 다음에 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물이 상당히 암색이 될때까지, 3시간동안 계속해서 교반시킨다. 진공하에 증발시켜 암색 오일을 수득하고, 이를 메틸렌클로라이드 50㎖ 씩 3회를 함께 비등시킨 다음, 포화 중탄산나트륨수용액(100㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 디에틸에테르 50㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 50㎖식으로 2회 세척하고, 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 50㎖씩으로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다. 여액을 진공하에 증발시켜 엷은 황색 오일상의 표제 화합물(6.98g, 100%)을 수득한다. Rf(실리카) 0.89(메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아, 80 : 20 : 1)
(c) 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-{1-[(1-펜아실옥시카보닐)-사이클로펜틸}프로파노산 1-나프틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 앞의 생성물(1.0g, 2.55밀리몰)의 교반된 빙-냉 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸(0.38g, 2.80밀리몰), 1-나프톨(1.83g, 12밀리몰), N-메틸모르폴린(0.33g, 3.31밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(0.64g, 3.31밀리몰)을 연속적으로 가한다. 10분후에, 용액을 오일로 농축시켜, 이를 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 용해시킨다. 후자의 용액을 물(50㎖), 2N 염산 25㎖씩 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 25㎖씩 2회 및 포화염수 25㎖로 2회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다. 진공하에 여액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산-에틸아세테이트 기울기로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공하에 증발시켜 오일상의 표제 디에스테르(0.90g, 68%)를 수득한다. Rf(실리카) 0.57(에틸아세테이트/헥산, 1 : 1)
(d) 3-[(1-카복시사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)-프로파노산 1-나프틸 에스테르
활성 아연 분말(0.9g, 13밀리몰)을 실온에서 빙초산(10㎖)중의 상기 디에스테르(0.9g, 1.74밀리몰)의 교반된 용액에 가한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 휠터 패드를 빙초산 10㎖씩 2회 이어서 메틸렌클로라이드 20㎖씩 2회 세척한다. 합한 모액 및 세척물을 진공하에 증발시키고 생성된 오일은 먼지 톨루엔 20㎖씩으로 2회, 그 다음엔 메틸렌 클로라이드 20㎖씩으로 3회를 함께 비등시켜, 디에틸에테르 (50㎖)에 용해시킨다. 에테르 용액을 포화 중탄산나트륨수용액 20㎖씩으로 3회 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다. 진공하에 여액을 증발시켜 오일을 수득하며, 이를 클로로포름 내지 클로로포름중의 5% 메탄올 용출기울기를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 적절한 분획을 증발시켜 오일상의 표제 화합물(0.63g, 91%)을 수득한다. Rf(실리카) 0.18 내지 0.36(에틸아세테이트/헥산, 1:1)
(e) 3-{1-[(시스-4-벤질옥시카보닐-사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 1-나프틸 에스테르
무수 메틸렌클로라이드(20㎖)중의 앞의 생성물(0.77g, 1.92밀리몰)의 교반된, 빙-냉 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸(0.29g, 2.11밀리몰), 시스-4-아미노-사이클로헥산-카복실산 벤질에스테르 p-톨루엔 설포네이트(0.78g, 1.92밀리몰), N-메틸모르폴린(0.45g, 4.42밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(0.48g, 2.50밀리몰)을 연속적으로 가한다. 10분 후에, 생성된 용액을 실온에서 18시간 교반시켜 오일로 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시켜 물 25㎖씩 2회, 1N 염산 25㎖씩 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 25㎖씩 2회 및 포화염수 25㎖로 2회 세척한 다음에, 무수 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다. 진공하에 여액을 증발시켜 오일을 수득하며, 이를 용출제로서 헥산-에틸아세테이트(3 : 2)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공하에 증발시켜 오일상의 표제 화합물(0.94g, 79%)을 수득한다. Rf(실리카) 0.20(에틸아세테이트/헥산, 2 : 3), 0.77(에틸아세테이트)
(f) 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 1-나프틸에스테르 헤미수화물
5% 수성 에탄올 중의 앞의 생성물(0.80g, 1.3밀리몰)의 교반된 용액을 60p.s.i.(4.1바아)의 실온에서 목탄산의 10% 팔라듐 촉매(80㎎)상에서 4.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액은 진공하에 증발시킨다. 생성된 그룹을 메틸렌 클로라이드 20㎖씩 3회에 걸쳐 함께 비등시켜 점착성 백색 포움형의 표제 에스테르(0.64g, 92%)를 수득한다.
C30H39NO7, 0.5 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 67.81, H ; 7.62, N ; 2.68
이론치(%) : C ; 67.39, H ; 7.54, N ; 2.62
[실시예 430 내지 433]
하기 화합물은 단계 429(c)의 에스테르화를 위해 적절한 방향족 알콜을 사용하며, 실시예 429의 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[실시예 434]
3-{1-[(시스-4-{5-인단일옥시카보닐}사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시)프로파노산
(a) 시스-4-벤질옥시카보닐아미노사이클로헥산 카복실산의 제조방법
탄산나트륨(4.03g, 38밀리몰)을 디옥산(80㎖) 및 물(40㎖)의 혼합물중의 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산(10.0g, 69밀리몰)의 교반된 용액에 소량씩 가한다. 15분후에 디옥산(40㎖)중의 디벤질디카보네이트(19.47g, 68밀리몰)용액에 이어서 물(40㎖)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 잔사를 디에틸에테르 및 물사이로 분배시킨다. 유기상을 묽은 염사 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 오일상의 시스-4-벤질옥시카보닐아미노사이클로헥산 카복실산(14.5g, 75%)을 수득한다.
C15H19NO4의 원소분석
실측치(%) : C ; 64.88, H ; 6.98, N ; 5.13
이론치(%) : C ; 64.97, H ; 6.91, N ; 5.05
(b) 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산-5-인단일에스테르
무수 메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 부분(a)로부터 수득한 생성물(1.70g, 6.13밀리몰)의 교반된, 빙-냉용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(0.92g, 6.77밀리몰), 5-인단올(2.0g, 15밀리몰), N-메틸모르폴린(0.80g, 7.92밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디아미드 염산염(1.53g, 7.98밀리몰)을 연속적으로 가한다. 10분 후에, 생성된 용액을 실온에서 18시간동안 교반시켜 오일로 농축시킨 다음에 메틸렌 클로라이드(150㎖)에 용해시킨다. 후자의 용액을 물 50㎖씩 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 25㎖씩 2회, 2N 염산 25㎖씩 2회 및 포화 염수 25㎖씩으로 2회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조 및 여과한다. 진공하에 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이는 헥산-에틸아세테이트(4 : 1)로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제한다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공하에 증발시켜, 이를 디에틸에테르 및 n-펜탄의 혼합물로부터 결정화시킨 백색고체의 표제화합물(2.20g, 91%)을 수득한다. 융점 68 내지 69℃
C24H27NO4의 원소분석
실측치(%) : C ; 73.30, H ; 7.04, N ; 3.43
이론치(%) : C ; 73.26, H ; 6.92, N ; 3.56
(c) 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산 5-인단일 에스테르 염산염 1/4 수화물
에탄올(50㎖) 및 진한 염산(3㎖)중의 앞의 생성물(1.10g, 2.8밀리몰)의교반된 용액을 목탄상의 10% 팔라듐 촉매(110㎎)상의 60p.s.i.(4.1바아) 실온에서 2시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액은 진공하에 증발시켜, 헥산-테트라하이드로푸란으로부터 결정화된 크림성 고체의 표제화합물(0.77g, 91%)을 수득한다. 융점 : 163 내지 164℃
C16H21NO2; HCl ; 0.25 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 63.86, H ; 7.52, N ; 4.70
이론치(%) : C ; 63.98, H ; 7.54, N ; 4.66
(d) 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-[(1-펜아실옥시카보닐)사이클로펜틸]프로파노산 벤질 에스테르
무수 탄산칼륨(10.55g, 0.076몰)을 무수 디에틸포름아미드(100㎖)중의 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-[(1-펜아실옥시카보닐)사이클로펜틸]프로파노산(실시예 14(b),15.0g, 0.038몰) 및 벤질브로마이드(6.53g, 0.038몰)의 교반된 용액에 가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간동안 교반시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(150㎖) 및 물(100㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 물(50㎖), 1N 염산(50㎖), 및 포화중탄산나트륨 수용액(50㎖)으로 연속적으로 세척한 다음에, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과에 이어, 용매를 진공하에 제거하고 오일상의 표제 벤질 에스테르(16.2g, 88%)를 수득한다. Rf(실리카) 0.69(에틸아세테이트/톨루엔, 1 : 1), 0.88(에틸아세테이트).
(e) 3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 벤질 에스테르
활성아연 분말(5.0g, 0.076몰)을 실온에서 빙초산(50㎖)중의 앞의 생성물(8.0g, 0.0165몰)의 교반된 용액에 가한다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 휠터 패드를 빙초산으로 세척한다. 합한 모액 및 세척물을 진공하에 증발시키고 오일성 잔사를 먼저 톨루엔 40㎖씩 3회에 걸쳐 함께 비등시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액(100㎖)에 용해시킨다. 이 수용액을 n-헥산 50㎖씩으로 3회 세척하고, 2M 염산을 이용하여 pH 3 내지 4로 산성화시켜 디에틸에테르 100㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 진공하에 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 40㎖씩 2회에 걸쳐 함께 비등시켜 황색 오일상의 표제화합물(5.15g, 84%)을 수득한다. Rf(실리카) 0.25 내지 0.50(에틸아세테이트), 0.85(메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아, 80 : 20 : 1).
(f) 3-{1-[(시스-4-{5-인단일옥시카보닐}사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프노파노산 벤질 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 앞의 생성물(0.91g, 2.52밀리몰)의 교반된, 빙-냉 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸(0.38g, 2.74밀리몰), 무수메틸렌 클로라이드(20㎖)중의 부분(c)로부터 수득한 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산 5-인단일에스테르 염산염 1/4 수화물(0.77g, 2.52밀리몰)용액에, N-메틸모르폴린(0.58g, 5.74밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염(0.63g, 3.25밀리몰)을 연속적으로 가한다. 10분후에, 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반시켜 오일로 농축시킨 다음 메틸렌클로라이드(250㎖)로 희석시킨다. 후자의 용액을 50㎖씩 2회, 2N 염산 50㎖씩 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 50㎖씩 2회 및 포화염수 50㎖씩으로 2회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조 및 여과시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산 및 에틸아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제한다. 적절한 분획을 합하고 용매는 진공하에 증발시켜 오일상의 표제 디에스테르(1.40g, 91%)를 수득한다. Rf(실리카) 0.33(에틸아세테이트/헥산, 1 : 1)
(g) 3-{1-[(시스-4-{5-인단일옥시카보닐}사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산
에탄올(50㎖)중의 앞의 생성물(1.40g, 2.3밀리몰)의 교반된 용액을 목탄상의 10% 팔라듐 촉매(140㎖)상의 60p.s.i.(4.1바아) 실온에서 18시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액은 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드 40㎖씩 3회에 걸쳐 함께 비등시켜 오일상의 표제 화합물(0.95g, 81%)을 수득한다. Rf(실리카) 0.90(메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아, 80 : 20 : 1)
C29H41NO7·0.2 CH2Cl2의 원소분석
실측치(%) : C ; 66.25, H ; 7.70, N ; 2.72
이론치(%) : C ; 65.84, H ; 7.83, N ; 2.63
[실시예 435]
3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 헤미수화물
(a) 옥살릴 클로라이드(0.26g, 2.1밀리몰)을 무수 메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 벤질 에스테르(0.50g, 1.37밀리몰)의 교반된, 빙-냉 용액에 가하고, 이어서 무수 디메틸포름아미드 1방울을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 3.5시간동안 교반시키고, 용매는 진공하에서 증발시켜 잔사를 메틸렌 클로라이드 25㎖씩 3회에 걸쳐 함께 비등시킨다. 상기와 같이 수득된 순수한 산염화물을 무수 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 시스-4-아미노사이클로헥산 카복실산 에틸에스테르 염산염(0.28g, 1.37밀리몰)의 빙-냉 용액으로 처리한 다음, 무수 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 트리에틸아민(0.42g, 4.11밀리몰) 용액으로 교반하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨 다음에 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석하여 2N 염산 50㎖씩 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 50㎖씩 2회 및 포화염수 50㎖씩으로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트(3 : 2)의 혼합물로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 적절한 분획을 합하고 용매를 진공하에 증발시켜 오일상의 3-{1-[(시스-4-에톡시카보닐사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 벤질 에스테르(0.51g, 72%)를 수득한다. Rf(실리카) 0.40(에틸아세테이트/헥산, 1 : 1)
(b) 5% 수성 에탄올(40㎖)중의 부분(a)로부터 수득한 생성물(0.50g, 0.965밀리몰)의 교반된 용액을 목탄상의 10% 팔라듐 촉매(50㎖)상의 60p.s.i.(4.1바아) 및 실온에서 18시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액은 진공하에 증발시켜 고무질을 수득하며, 이를 메틸렌 클로라이드 40㎖씩 3회에 걸쳐 함께 비등시켜 고진공하에서 건조시켜 고무질의 원하는 에틸에스테르(0.41g, 100%)를 수득한다.
C22H37NO7·0.5 H2O의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.48, H ; 8.79, N ; 3.30
이론치(%) : C ; 60.52, H ; 8.77, N ; 3.21
[실시예 436]
3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 벤질 에스테르
(a) 시스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 3급-부틸 에스테르 염산염
시스-4-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산(실시예 19(a), 14.5g, 52밀리몰)을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 액체 이소부틸렌(100㎖), 및 진한 황산(1.0㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 압력병에 넣고 봉하여 밤새 진탕시켜 실온으로 가온시킨다. 과량의 이소부틸렌을 유출시키고, 묽은 중탄산나트륨 용액을 가하여 진공하에 용매를 제거한다. 잔사는 디에틸에테르 및 묽은 수성 중탄산나트륨사이에 분배시키고 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조 및 증발시켜 오일(35g)을 수득한다. 디에틸에테르 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출시켜 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 0℃에서 n-펜탄으로부터 결정화하여 융점이 73 내지 74℃인 백색침상의 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥산카복실산 3급-부틸 에스테르(3.77g, 22%)를 수득한다. 이를 에탄올(200㎖)에 용해시키고 목탄상의 10% 팔라듐 촉매상의 30p.s.i.(2.0바아) 실온에서 4시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 용매는 감압하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시켜, 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 수득하며, 이를 무수 디에틸에테르에 용해시키고 pH 3으로 에테르성 염화수소로 처리한다. 생성된 침전물을 수거하고 건조시켜 백색고체의 표제 에스테르 염산염(2.34g, 90%)을 수득한다. 융점 180℃(분해)
C11H21NO2HCl의 원소분석
실측치(%) : C ; 55.95, H ; 9.35, N ; 5.68
이론치(%) : C ; 56.04, H ; 9.41, N ; 5.94
(b) 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 벤질 에스테르
부분(a)로부터 수득한 아민염산염(1.37g, 5.76밀리몰)을 실시예 434(e)로부터 수득한 3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 벤질 에스테르(1.98g, 5.4밀리몰)과 결합한 다음 실시예 434(f)의 방법에 따라 반응시켜 오일상의 표제 디에스테르(2.23g, 75%)를 수득한다.
C31H47NO7의 원소분석
실측치(%) : C ; 68.39, H ; 8.75, N ; 2.37
이론치(%) : C ; 68.22, H ; 8.68, N ; 2.57
(c) 벤질 에스테르
상기의 부분(b)로부터 수득된 생성물(2.23g, 4.09밀리몰)을 무수 트리풀루오로아세트산(20㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 0 내지 4℃로 밤새 방치해둔다. 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하고 잔사는 수성중탄산나트륨(50㎖)에 용해시켜 디에틸에테르 100㎖씩으로 3회 추출한다. 수성상을 묽은 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄과 함께 비등시키고 진공하에 건조시켜 오일을 수득하며, 이를 방치시켜 결정화하여 ( 본문안보임 ) 벤질 에스테르(1.40g, 70%)를 수득한다. 융점 83 내지 85℃
( 본문안보임 )의 원소분석
실측치(%) : C ; 65.97, H ; 8.17, N ; 2.87
이론치(%) : C ; 66.24, H ; 8.03, N ; 2.86
[실시예 437]
3-{1-[(시스-4-(2,2-디메틸프로판오일옥시메톡시카보닐)사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸프로파노산
(a) 물(5㎖)중의 탄산 세슘(133㎎, 0.41밀리몰)용액을 아세토니트릴(15㎖)중의 벤질 에스테르(400㎎, 0.82밀리몰)용액에 가하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 2회 함께 비등시켜 포움형의 세슘염을 수득한다. 이를 디메틸포름아미드(2㎖)에 현탁시키고, 클로로메틸피발레이트(148㎎, 0.98밀리몰)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 디에틸에테르(30㎖)를 가하고 용액을 물로 세척하여, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사는 에틸아세테이트 및 헥산(1 : 5)의 혼합물로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 무색 고무질의 3-{1-[(시스-4-(2,2-디메틸프로판오일옥시메톡시카보닐)사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 벤질 에스테르(510㎎, 100%)를 수득한다.
C33H19NO9의 원소분석
실측치(%) : C ; 65.45, H ; 8.17, N ; 2.49
이론치(%) : C ; 65.65, H ; 8.18, N ; 2.32
(b) 메탄올(18㎖) 및 물(12㎖)중의 상기 부분(a)로부터 수득한 디에스테르(450㎎, 0.75밀리몰)의 용액을 탄소상의 5% 팔라듐 촉매(50㎎)상의 50p.s.i.(3.45바아) 실온에서 5시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액은 감압하에 증발시켜 무색 고무질의 원하는 피발로일옥시메틸에스테르(265㎎, 69%)를 수득한다.
C26H43NO9의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.56, H ; 8.50, N ; 2.8
이론치(%) : C ; 60.80, H ; 8.44, N ; 2.73
[실시예 438]
3-{1-[(시스-4-{5-인단일옥시카보닐}사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 5-인단일 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드(30㎖)중의 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산(0.50g,1.25밀리몰)의 교반된, 빙-냉 용액에, 1-하이드로시벤조트리아졸(0.37g, 2.76밀리몰), 5-인단올(0.67g, 5.0밀리몰), N-메틸모르폴린(0.33g, 3.3밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(0.62g, 3.2밀리몰)을 연속적으로 가한다. 10분후에, 생성된 용액을 실온에서 18시간동안 교반시켜 오일로 농축시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(120㎖)로 희석하고 용액을 물 20㎖씩 2회, 포화 중탄산나트륨 수용액 20㎖씩 2회 및 포화 염수 20㎖씩으로 2회 세척하여, 무수 황산 마그네슘상에서 건조 및 여과한다. 진공하에 여액을 증발시켜 오일을 수득하며, 이를 헥산-에틸 아세테이트 용출기울기를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 적절한 분획을 합하고 진공하에 증발시켜 오일사의 표제 비스-5-인단일 에스테르(0.52g, 65%)을 수득한다. Rr(실리카) 0.50(에틸 아세테이트).
C38H49NO7·0.1 CH2Cl2의 원소분석
실측치(%) : C ; 71.35, H ; 8.01, N ; 2.06
이론치(%) : C ; 71.50, H ; 7.74, N ; 2.19
[실시예 439]
3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(3-클로로프로필)프로파노산
3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-(3-클로로페닐)프로파노산 3급-부틸 에스테르는 출발물질로서 실시예 35의 프로파노산 에스테르 및 1-클로로-3-요오도프로판을 사용하여, 실시예 38의 방법에 따라 제조한다.
생성물은 오일(71%)로서 분리된다. Rr0.38(실리카 : 클로로포름, 헥산, 2-프로판올, 2-프로필아민, 200 : 100 : 20 : 1)
상기 글루타르산 유도체를 실시예 81의 방법에 따라 시스-3-아미노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르와 결합시켜 오일상의 3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐 사이클로헥실)카보미일]사이클로펜틸}-2-[2-(페닐술포닐)에틸]프로파노산 3급-부틸 에스테르(77%)를 수득한다.
C25H42Cl NO5의 원소분석
실측치(%) : C ; 63.31, H ; 9.01, N ; 2.94
이론치(%) : C ; 63.60, H ; 8.97, N ; 2.97
상기 디에스테르는 실시예 242의 방법에 따라 트리플루오로아세트산으로 처리l하여 오일상의 수득한다.
C21H34CINO5의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.13, H ; 8.30, N ; 3.10
이론치(%) : C ; 60.63, H ; 8.24, N ; 3.37
상기의 모노에스테르는 실시예 323의 방법을 사용하여 가수분해시켜 고무질의 표제 이산(80%)을 수득한다.
C15H30ClNO5의 원소분석
실측치(%) : C ; 58.77, H ; 7.79, N ; 3 33
이론치(%) : C ; 58.83, H ; 7.80, N ; 3.61
[실시예 440]
3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-[2-[2-(페닐술포닐)에틸]프로파노산
3-(1-카복시사이클로펜틸)-2-[2-(페닐술포닐)에틸]-프로파노산 3급-부틸 에스테르는 출발물질로서 실시예 35의 프로파노산 에스테르 및 페닐비닐술폰을 사용하여, 실시예 38의 방법에 따라 제조한다. 생성물은 오일상(15%)으로 분리된다.
C21H30O6S·0.13 CH2Cl2의 원소분석
실측치(%) : C ; 60.25, H ; 7.24
이론치(%) : C ; 60.24, H ; 7.24
상기의 글루타르산 유도체를 실시예 81의 일반적인 방법을 사용하여 시스-3-아미노-사이클로헥산카복실산 에틸에스테르와 결합시켜 포움형의 3-{1-[(시스-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-[2-(페닐술포닐)에틸]프로파노산 3급-부틸 에스테르(71%)를 수득한다.
C30H45NO7S의 원소분석
실측치(%) : C ; 63.53, H ; 8.02, N ; 2.38
이론치(%) : C ; 63.91, H ; 8.05, N ; 2.48
상기의 디에스테르는 실시예 242의 방법을 사용하여 트리플루오로아세트산으로 처리하여 포움형의 3-{1-[(시스-3-에톡시카보닐-사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-[2-(페닐술포닐)에틸]프로파노산(96%)을 수득한다.
C26H37NO7S의 원소분석
실측치(%) : C ; 61.90, H ; 7.54, N ; 2.86
이론치(%) : C ; 61.51, H ; 7.35, N ; 2.76
상기의 모노에스테르는 실시예 323의 방법을 사용하여 가수분해시켜 포움형의 표제 이산(95%)을 수득한다.
C24H33NO7S·0.5 H2O·0.1CH3CO2C2H5의 원소분석
실측치(%) : C ; 59.00, H ; 6.83, N ; 2.51
이론치(%) : C ; 58.92, H ; 7.04, N ; 2.81

Claims (19)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생물학적 전구제.
    Figure kpo00045
    상기식에서, A는 포화되거나 모노-불포화될 수 있고, 임의로 또다른 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 카보사이클릭 환에 융합될 수 있는 4 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하며 ; B는 (CH2)m(여기서, m은 1 내지 3의 정수이다)이고 ; R 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 벤질 또는 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이며 ; R1은 H 또는 C1-C4알킬이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 H, OH, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며 ; R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴(C2-C6알키닐), C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, C1-C6알콕시, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8SO2R9또는 포화헤테로사이클릭 그룹이거나, 할로, 하이드록시, C1-C6알콕시, C2-C6하이드록시알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알콕시), C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시(C1-C4알콕시), 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -CONR6R7, -SH, -S(O)pR10, -COR11또는 -CO2R12중에서 선택된 하나 이상의 치환제로 치환된 C1-C6알킬이고 ; R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬(하이드록시 또는 C1-C4알콕시에 의해 임의로 치환됨), 아릴, 아릴(C1-C4알킬), C2-C6알콕시-알킬 또는 헤테로사이클일이거나, 두 그룹 R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디노, 모르포리노, 피페라지닐 또는 N-(C1-C4알킬)-피페라지닐 그룹을 형성하며 ; R8은 H 또는 C1-C4알킬이고 ; R9는 C1-C4알킬, CF3,아릴, 아릴(C1-C4알킬), 아릴(C1-C4알콕시), 헤테로사이클일, C1-C4알콕시 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한바와 같다)이며 ; R10은 C1-C4알킬, 아릴, 헤테로사이클일 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다)이고 ; R11은 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클일이며 ; R12는 H 또는 C1-C4알킬이고 ; p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A가 (CH2)n이고, n이 3 내지 6의 정수이며, R 및 R4가 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 벤질인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A가 (CH2)4이고, R1이 H이며, B가 (CH2)2인 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물.
    Figure kpo00046
    상기식에서, R, R2, R3, R4및 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서, R 및 R4가 모두 H인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R 및 R4중 하나가 H이고, 다른 하나는 C1-C6알킬, 벤질 또는 다른 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이거나, R 및 R4가 모두 C1-C6알킬, 벤질 또는 다른 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R 및 R4중 하나가 H이고, 다른 하나는 에틸 또는 벤질인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이 1-(2,2-디에틸부티릴옥시)에틸, 2-에틸프로피오닐옥시메틸, 1-(2-에틸프로피오닐옥시)에틸, 1-(2,4-디메틸벤조일옥시)에틸, α-벤조일옥시벤질, 1-(벤조일옥시)에틸, 2-메틸-1-프로피오닐옥시-1-프로필, 2, 4, 6-트리메틸벤조일옥시메틸, 1-(2, 4, 6-트리메틸벤조일옥시)에틸, 피발로일옥시메틸, 펜에틸, 펜프로필, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 1-또는 2-나프틸, 2, 4-디메틸페닐, 4-3급-부틸페닐, 또는 5-인단일인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, 생물학적으로 불안정한 에스테르-형성 그룹이 5-인단일인 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서, R, R2, R3및 R4가 각각 H이고 카복시 그룹 CO2R4가 사이클로헥산환의 3-또는 4-위치에 결합되며 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 갖는 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서, R, R2및 R3가 각각 H이고 R4는 C2H5이며, 에톡시카보닐 그룹이 사이클로헥산환의 3-위치에 결합되고 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 갖는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C2-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C5알키닐, C5-C6사이클로알킬, C5-C6사이클로알케닐, C1-C4알킬술폰아미도 또는 테트라하이드로푸라닐이거나, C1-C3알콕시, C1-C6알콕시(C2-C4알콕시), (C3-C6사이클로알킬, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, C2-C4알카노일, C2-C4알콕시카보닐아미노, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬 술폰아미도, 아릴술폰아미도, 헤테로아릴술폰아미도 또는 벤조일아미노에 의해 치환된 C1-C3알킬인 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서, R 및 R4가 모두 H이고, R2및 R3가 모두 H이며, 그룹 CO2R4가 사이클로헥산환의 4-위치에 결합되고 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 가지며, R5가 n-프로필, 메톡시에틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-부티닐, 2-사이클로헥센일, 테트라하이드로푸라닐, 4-피리딜메틸, 2-이미다솔릴메틸, 아세톤일, 에틸술포닐메틸, 벤젠술폰아미도메틸, n-프로필술폰아미도 또는 1-메톡시카보닐아미노에틸인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서, R 및 R4가 모두 H이고, R2및 R3가 모두 H이며, 그룹 CO2R4가 시이클로헥산환의 3-위치에 결합되고 아미드 그룹에 대하여 시스-입체화학을 가지며, R5가 n-프로필, 2-메톡시에톡시메틸, 2-부티닐, 2-프로펜일, 2-부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-사이클로헥센일, 사이클로프로필메틸, 테트라하이드로푸라닐, 4-피리딜메틸, n-프로필술포닐 아미노, 벤젠술포닐아미노메틸 또는 벤조일아미노메틸인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
  14. 제 3 항에 있어서, R이 H이고, R4가 에틸이며, R2및 R3가 모두 H이고, 에톡시카보닐 그룹이 사이클로헥산환의 3-위치에 결합되며 시스-입체화학을 가지고, R5가 2-메톡시에톡시메틸, n-프로필, 2-부타닐, 2-프로펜일, 사이클로헥센일, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 테트라하이드로푸라닐, 4-피리딜메틸, 벤젠술폰아미도메틸, 벤조일아미노메틸 또는 n-프로필술폰 아미도인 일반식(Ⅱ)의 화합물.
  15. 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-부티닐)프로파노산, 3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(3-테트라하이드로푸라닐)프로파노산, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(n-프로필술폰아미도)-프로파노산, 3-{1-[(시스-3-카복시 사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(n-프로필)프로파노산, 3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산, 3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-부티닐)프로파노산, 3-{1-[(시스-3-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산, 3-{1-[(시스-4-카복시사이클로헥실)카바모일]사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산 5-일단일 에스테르, 또는 3-{1-[(시스-4-{5-인단일옥시카보닐}사이클로헥실)카바모일]-사이클로펜틸}-2-(2-메톡시에톡시메틸)프로파노산인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  16. 고협압, 울혈성 심부전증 또는 신부전증을 치료하기 위한, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 제 1 항에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생물학적 전구체를 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 약제, 특히 고혈압, 울혈성 심부전증 또는 신부전증의 치료를 위한 약제에 사용하기 위한, 제 1 항에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생물학적 전구체.
  18. 고혈압, 울혈성 심부전증, 또는 신부전증의 치료시 ANF의 분해를 방지함으로써 그의 이뇨 및 나트륨이뇨 작용을 발휘하게 하는 약제의 제조를 위한, 중성 엔토펩티다제 E. C. 3. 4. 24. 11를 억제하는 능력을 가진 화합물의 용도.
  19. 고혈압, 울혈성 심부전증, 또는 신부전증의 치료를 위한 제 1 항에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도.
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