HU202482B - Process for producing spiro-substituted glutaramide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing spiro-substituted glutaramide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU202482B
HU202482B HU875576A HU557687A HU202482B HU 202482 B HU202482 B HU 202482B HU 875576 A HU875576 A HU 875576A HU 557687 A HU557687 A HU 557687A HU 202482 B HU202482 B HU 202482B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
cis
formula
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU875576A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45487A (en
Inventor
Ian Thompson Barnish
John Christopher Danilewicz
Keith James
Gillian Mary Ryder Samuels
Nicholas Kenneth Terrett
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629663A external-priority patent/GB8629663D0/en
Priority claimed from GB878715722A external-priority patent/GB8715722D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of HUT45487A publication Critical patent/HUT45487A/hu
Publication of HU202482B publication Critical patent/HU202482B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/08—1,4-Dioxepines; Hydrogenated 1,4-dioxepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.
A találmány tárgya eljárás új, spiro-helyettesített glutár amid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek diuretikus hatásúak és így felhasználhatók a gyógyászat különböző területem, beleértve 25 különböző kardiovaszkuláris rendellenességeket, így például a magas vérnyomást és a szívelégtelenséget.
A találmány szerinti vegyületek inhibitorai a cinkfüggő, neutrális endopeptidáznak (E.C.3.424.11.). Ez az enzim részt vesz számos peptidhormon, így többek 30 között a szívpitvari (atriális) natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. Az ANF-et a szív választja ki és igen hatékony értágító, diuretikus és natriuretikus hatású. így tehát a találmány szerinti vegyületek a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) gátlása útján potenci- 35 alják az ANF biológiai hatásait Közelebbről a találmány szerinti vegyületek diuretikus ágensek, amelyek sokféle megbetegedés, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség, angina, veseelégtelenség, premenstruális szindróma, ciklikus ödéma, Menier-kór.hiperal- 40 doszteronizmus (primer és szekunder) és fokozott kalciumvizelés (hiperkalcuria) kezelésére használhatók.
Az ANF hatásait potenciáló képességükre tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a zöldhályog (glaukóma) kezelésére is. A neutrális endopepti- 45 dáz (E.C.3.4.24.11.) hatását gátló képességűkre tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a gyógyászat további területein, igy például asztma, gyulladások, fájdalom, epilepszia, emocionális zavarok, elmebaj és öregkori zavarodottság, az elhízás és 50 gasztrointesztinális rendellenességek (különösen a hasmenés és az irritálható bél szindróma) kezelésére, a gyomorsav-kiválasztás modulálására és a túlzott veseműködés (hiperreninaemia) kezelésére.
A találmány szerinti vegyűletekhez szerkezetileg 55 legközelebb álló ismert vegyületek a WO 86/006 sz. PCT-közrebocsátási iratból ismert fájdalomcsillapító és magas vérnyomást csökkentő hatású N-szubsztituált butiramid-származékok, azonban hasonló vagy azonos hatású vegyületek még nem váltak ismertté.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben R és R4 közűi az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogénatomot vagy naftil- vagy 5-indanilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R5 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkinil-, 3-7 szánatomot tartalmazó cikloalkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkenil- vagy aminocsoport; vagy -NH-COR9 vagy -NHSO2R9 általános képletű csoport (ezekben a képletekben R9 jelentése 14 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, benzilvagy trifluor-metilcsoport); vagy tetrahidrofuranilcsoport, vagy pedig olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely egy vagy kettő helyettesítővel helyettesített, éspedig a következőkkel: halogénatom vagy hidroxi-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, 5- vagy 6-tagú, egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, 5- vagy 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, 6-8 tagú, kettő oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, izoindolinon-2-il-csoport; -NR6R7 általános képletű csoport - ebben a képletben R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy benzilcsoportot jelentenek -;
-NR8COR9’ általános képletű csoport - ebben a képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R9’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 60 furanilcsoport
HU 202 482 B
-NR8SO2R9” általános képletű csoport - ebben a képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R9” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-tienil-, 3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il~ vagy 2,4-dimetill,3-tiazol-5-ilcsoport
-CONR8R7’ általános képletű csoport - ebben a képletben R7 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomot tartalmazó dkloalkil-, összesen 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-vagy 1,3-tiazol2-il-csoport vagy R7’ morfolinocsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, és R8 jelentése a korábban megadott -SO2R10 általános képletű csoport - ebben a képletben R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport -;
-COR11 általános képletű csoport - ebben a képletben R11 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -; vagy
-CO2R12 általános képletű csoport - ebben a képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítása is.
Az (I) általános képlet helyettesítői esetében - ha csak másképpen nem jelezzük - a három vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek számos aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, és így enantiomerek és diasztereomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozik az egyes izomerek és az izomerelegyek előállítása is.
Savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a nem toxikus sókat képező bázisokkal alkotott sók. Ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük az alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsókat, továbbá a kalciumsókat és aminokkal, így például dietil-aminnal képzett sókat. A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal savaddiciós sókat is képezhetnek Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hídrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, cifrátokat, fumarátokat, glükonátokat, laktatókat, maleátokat, szukcinátokat és a tartarátokat.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R és R4 hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az R vagy R4 helyén naftil- vagy 5-indanücsoportot hordozók, azaz biolabilis pro-drug észterek különösen előnyösek orális beadás esetén. Ezek az észterek ellenállóak hidrolízissel szemben az emésztő enzimek általi abszorpciót megelőzően, de könnyen hidrolizálhatók például a máj enzimjei által. Ilyen módon a hatásos dikarbonsav a véráramba jut az orális abszorpciót követően.
A naftil- és az 5-indanilcsoportok közül különösen előnyös biolabilis észterképző csoport az 5-indanilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, R2 hidrogénatomot jelent és R4 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R, R2 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent és a -CO2R4 képletű karboxilcsoport a ciklohexángyűrű 3- vagy 4- helyzetében kapcsolódik. Ezek közül is különösen előnyösek azok, amelyek cisz-konf igurációjúak az amidcsoportra vonatkoztatva.
Az R5 csoport előnyös jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkinü-, 5- vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfon-amido- vagy tetrahidrofuranilcsoport, vagy ha R5 olyan, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, amely 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi- (2-4 szénatomot tartalmazó)- alkoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 4-piridil-, 2-imidazolil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonamido-, fenil-szulfon-amido- vagy benzoil-aminocsoporttal szubsztituált.
Különösen előnyös csoportot alkotnak tehát azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, R2 hidrogénatomot jelent, a -CO2R4 csoport a ciklohexángyűrű 4-helyzetében kapcsolódik és cisz-konfigurációjú az amidcsoporthoz képest, továbbá R5 jelentése η-propil-, metoxi-etil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, 2-butinil-, ciklohexenil-, tetrahidrofuranil-, 4-piridil-metil-, 2-imidazolil-metil-, acetonil-, etil-szulfonil-metil-, fenil-szulfon-antido-metil-, n-propil-szulfon-amidovagy l-(metoxi-karbonil-amino)-etilcsoport.
Különöses előnyős konkrét vegyületek a következő vegyületek:
341-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-cikIopentil}-2-(n-propil)-propionsav,
3414(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoilJ-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etil)-propionsav,
3414(c^^-^boxi-ciÜohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav,
341 -[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-butinil)-propionsav,
341 -[(cisz-4-karboxi-cÜdohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(3-tetrahidrofuranil)-propionsav, és
341 -[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoilJ-ciklopentil}-2-(n-propil-szulfon-amido)-propionsav.
Egy másik különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű dikarbonsavak, amelyek képletében R és R4 jelentése egyaránt hidrogén3
HU 202 482 Β atom, R2 hidrogénatomot jelent, a -CO2R4 csoport a ciklohexángyürű 3-helyzetében kapcsolódik és az amidcsoporthoz képest cisz-konf igurációjú, továbbá R5 jelentése η-propil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, 2-butinil-, 2-propenil-, 2-butenil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, ciklopropil-metil-, tetrahidrofuranil-, 4-piridil-metil-, n-propil-szulfonil-amino-, fenil-szulfonil-amino-metil- vagy benzoil-aminometil csoport.
Ebből a csoportból különösen előnyös konkrét vegyületek a következő vegyületek:
3-{l-Kcisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(n-propil)-propionsav,
341 -[(cisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metü)-propionsav,
341 '[(cisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-242-butinil)-propionsav és
3414(cisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(n-propil-szulfon-amido)-propionsav.
Egy még további különösen előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletü biolabilis észterszármazékok, amelyek képletében R és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik 5-indanilcsoportot jelent.
Ebből a csoportból különösen előnyös konkrét vegyületek a kővetkező vegyületek: 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentü}-2-(2-metoxi-e toxi-metil)-propionsav-5-indanil-észter és 34-1[(cisz-4-(5-indanil-oxi-karbonil)-ciklohexil]-karba moilj-ciklopentil -242-metoxi-etoxi-metil)-propionsav.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyület - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, R5’ jelentése azonos R5 korábban megadott jelentésével, de a reakcióképes csoportok adott esetben védettek lehetnek, míg R13 és R14 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil-, naftil- vagy 5-indanilcsoportot jelent - R13 és R14 észtercsoportjai közül egyet vagy mindkettőt eltávolítunk úgy, hogy ha R13 és R14 közül mindkettő egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent, akkor mindkettőt eltávolítjuk, vagy ha R13 és R14 közül az egyik naftilvagy 5-indanilcsoportot és a másik 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent, akkor az utóbbit eltávolítjuk, és ha R5’ védőcsoportot tartalmaz, akkor ezt a védőcsoportot is eltávolítjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
Az (V) általános képletű vegyületek előállításának lényege az, hogy először előállítunk egy részlegesen védett, spiro-szubsztituált glutársav-származékot, amelyet azután egy aminhoz kapcsolunk a megfelelő glutáramid előállítása céljából. A kapcsolási lépéshez az amin-karboxilcsoportját - ha szabad vagy R5’ jelentésében bármely másik reakcióképes csoportot meg kell védeni és az ilyen védőcsoportokat az eljárás végső lépéseként el kell távolítani. Ezt a szintézissort az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (ΠΙ) és a (IV) általános képletű vegyületek reagál4 tatását szokásos kondenzálási módszerekkel hajthatjuk végre. Az egyik ilyen ismert módszer értelmében a reakciópartnereket feloldjuk egy szerves oldószerben, például diklór-metánban, egy dilmld típusú kondenzálószert, például l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propilj-karbodiimidet vagy Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet használva, előnyösen 1-hldroxi-benztriazol és egy szerves bázis, például N-metü-morfolin jelenlétében. A reakció általában 12-24 órán belül teljes szobahőmérsékleten. A terméket ezután hagyományos módszerekkel különíthetjük el. Például a karbamid mellékterméket vizes mosással vagy szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A terméket kívánt esetben kristályosítással vagy kromatografálással tovább tisztíthatjuk.
Egyes esetekben a kondenzálás során kapott terméket védett formában további ismert kémiai átalakításoknak vethetjük alá más (V) általános képletű vegyületek előállítása céljából. így például az R5’ helyén észtercsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket hidrozilálhatjuk vagy hidrogénezhetjük a megfelelő karbonsavak előállítására, amelyeket azután például egy aminnalreagáltathatunk, amid-származékokat kapva.
Hasonló módon az R5’ helyén helyettesített vagy védett aminocsoportot (például benzil-amino-, dibenzil-amino-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoportot) tartalmazó (V) általános képletű vegyületek a megfelelő szabad aminokká alakíthatók hidrogénezéssel vagy hidrolízissel. Az így kapott aminok tovább reagáltathatók, így például egy szulfonil-halogeniddel végzett reagáltatás során egy megfelelő szulfon-amid, egy savkloriddal vagy savanhídriddel végzett reagáltatás során egy megfelelő amid, egy izocianáttal végzett reagáltatás során egy megfelelő karbamid-származék és egy klór-hangyasav-észterrel vagy N-(aril-oxi-karbonil)-szukcinimiddel végzett reagáltatás során egy megfelelő alkoxikarbonil-amlno-, illetve aril-oxi-karboml-aminoszármazék képződik Egyéb reagáltatások közé tartozik például egy szulfidnak a megfelelő szulfoxid- vagy szulfon-származékká oxidálása; olefin-típusú kettős kötést tartalmazó végcsoportnak a megfelelő metilketon-származékká alakítása Wacker-oxidádó útján, majd az utóbbi vegyület adott esetben végzett továbbreagáltatása például reduktív aminálással a megfelelő aminná: benzil-oxicsoportot tartalmazó vegyület hidrogénezése egy megfelelő aminná; egy azid redukálása a megfelelő alkohollá; vagy egy cikloalkén redukálása a megfelelő cikloalkán-származékká. Mindezek az átalakítások annyira közismertek hogy végrehajtásukhoz megfelelő reakciókörülmények és reagensek megválasztása az átlagos tudású szakember számára semmiféle nehézséget nem jelent.
Az (V) általános képletű diészterek tovább reagáltathatók (I) általános képletű monoészter- vagy dikarbonsav-származékokká, azaz olyan (I) általános képletű vegyűletekké, amelyek képletében R és R4 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent. A reagáltatás körülményei az (V) általános
HU 202 482 B képletü vegyület R1 3 és R14 helyettesítőinek pontos jellegétől és számos egyéb tényezőtől függnek. így például, ha R13 és R14 egyaránt benzilcsoportot jelent, akkor az (V) általános képletü vegyület hidrogénezésekor R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü dikarbonsavat fogunk kapni. Alternatív módon, ha R13 és R14 közül az egyik benzil- és a másik alkilcsoport, akkor a hidrogénezés eredményeképpen egy monoésztert kapunk termékként. Ezt azután tovább hidrolizáljuk, amikor megint csak egy dikarbonsavat kapunk termékként. Ha R13 és R14 közül az egyik terc-butilcsoport, akkor az (V) általános képletü vegyűletet trifluor-ecetsawal kezelve a megfelelő savat kapjuk. Az R13 és R14 helyén benzil- vagy rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó diésztert trimetil-szililjodiddal reagáltatva is előállíthatok termékként a megfelelő dikarbonsavak. Ha az R5 helyettesítő telítetlen, akkor a védőcsoport lehasítását nem redukáló körülmények között kell végrehajtani, így például ha R és R4 közül valamelyik benzilcsoport, akkor ez trimetil-szilü-jodiddal végzett kezelés útján lehasítható.
Miként az R5’ helyettesítő jelentésében előforduló különböző védőcsoportok eltávolítására különböző módszerek vannak, a korábbiakban ismertetett módon termékként előállított monoészterek vagy dikarbonsavak is a legkülönbözőbb utólagos kémiai átalakításoknak vethetők alá. Mindegyik esetben a terméket szabad karbonsav formájában különíthetjük el, vagy pedig egy megfelelő bázissal semlegesíthetjük és ezután só formájában különíthetjük el.
A kiindulási anyagként használt (IQ) általános képletü spiro-szubsztituált glutársav-monoészterek a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A (IV) általános képletü akrilátok ismert, kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek vagy pedig a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy egy megfelelően helyettesített malonsav-monoésztert paraformaldehiddel reagáltatunk egyidejű dekarboxilezés közben.
Az akrilátot azután egy megfelelő cikloalkán- vagy cikloalkén-karbonsav és egy erős bázis, például lítium-diizopropil-amid reagáltatása útján kapott dianionnal reagáltatjuk közvetlenül, egy (ΠΙ) általános képletü glutársav-monoésztert kapva. Alternatív módon úgy járhatunk el, hogy a cikloalkán- vagy cikloalkénkarbonsavat egy 3-bróm-propionáttal reagáltatjuk, egy megfelelő (VIQ) általános képletü észtert kapva. Ezt azután egy erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal alkilezzük alacsony hőmérsékleten és a kapott dianiont egy R5’ -X általános képletü vegyülettel - a képletben X jelentése kilépő csoport, például trifluor-metil-szulfonil-oxicsoport vagy halogénatom, előnyösen brómatom - vagy egy Michael-addíciós akceptorral, például egy vinil-szulfonnal addíciós reakcióba visszük, a megfelelő (ΙΠ) általános képletü glutársav-monoésztert kapva.
A (IV) általános képletü aminok általában ismert, kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyületek vagy pedig ismert módon elcállíthatók a megfelelő benzoesav redukálása útján.
Az R és R4 közül az egyik helyén biolabilis észterképző csoportként naftil- vagy 5-indanilcsoportot tartalmazó vegyületek a fentiekben ismertetett módszerekhez hazonló módszerekkel állíthatók elő.
így például az 1. reakcióvázlat szerinti szintézissor egyik változata értelmében egy, R13 helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyűletet egy, R14 helyén benzilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyülettel kondenzálunk, majd a kapott kőztíterméket hidrogénezzük, olyan (I) általános képletü terméket kapva, amely R helyén biolabilis észterképző csoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmaz.
Az R13 helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletü glutársav-monoészterek a megfelelő, R13 helyén hagyományos, szelektíven eltávolítható karboxi-védőcsoportot, például terc-butilcsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletü vegyületekbói állíthatók elő úgy, hogy először a szabad karboxilcsoportot megvédjük, például a megfelelő fenacilészterré alakítjuk, ezután az R13 helyettesítőt az adott védőcsoportnak megfelelő hagyományos módszerek valamelyikével eltávolítjuk, és ezután észtert képzünk a kívánt biolabilis észterképző csoporttal, azaz például egy R17X’ általános képletü halogeniddel vagy egy R17OH általános képletü alkohollal és egy díimid típusú kondenzálószerrel végzünk reagáltatást - ezekben a képletekben R17 jelentése biolabilis észterképző csoport és X’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom-, és végül a fenacil-védőcsoportot hagyományos módon, például cink és jégecet keverékével végzett reagáltatása útján eltávolítjuk.
Egy így kapott megfelelő kiindulási anyagot ezután egy (IV) általános képletü aminnal reagáltatunk a korábbiakban ismertetett kondenzálási módszerek valamelyikével, végül pedig az R14 benzilcsoportot hagyományos katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, olyan (I) általános képletü terméket kapva, amelynek képletében R jelentése biolabilis észterképző csoport és R4 jelentése hidrogénatom.
Ennek az eljárásnak egy másik alternatív megvalósítási módja értelmében R14 helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó (TV) általános képletü amint kondenzálunk R13 helyén hagyományos szelektíven eltávolítható karboxi-védőcsoportot, például benzilcsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletü vegyülettel, majd a kondenzálással kapott köztitermék védőcsoportját eltávolítjuk, például R13 benzilcsoport jelentése esetén hidrogénezéssel, egy olyan (I) általános képletü terméket kapva, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent és R4 jelentése biolabilis észterképző csoport.
Alternatív módon az R és R4 helyettesítők közül az egyik helyén biolabilis észterképző csoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek előállíthatók a megfelelő, R13 és R14 helyén egyaránt szelektíven eltávolítható védőcsoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületből R13 vagy R14 eltávolítása, majd észtere5
HU 202 482 B zés, például valamely Rl7X’ általános képletű halogenidvegyűlettel - a képletben R17 és X’ jelentése a korábban megadott - végzett reagáltatás és végül a másik védőcsoport eltávolítása útján.
Ezen alternatív módszer egy változata értelmében R13 helyén terc-butilcsoportot és R14 helyén benzilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsawal reagáltatunk, R helyén hidrogénatomot és R4 helyén benzilcsoportot tartalmazó köztiterméket kapva. Az észterezést úgy hajtjuk végre, hogy a monobenzil-észtert céziumsójává alakítjuk cézium-karbonáttal végzett semlegesítés útján, majd a céziumsót keverés közben egy szerves oldószerben, például dimetil-formamidban egy éjszakán át egy R17X’ általános képletű halogeniddel reagál tatjuk. Az R4 helyén álló benzilcsoportot azután hagyományos katalitikus hidrogénezéssel távolít juk el, R helyén biolabilis észterképző csoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapva.
Az utóbbi alternatív módszer egy másik változata értelmében az (V) általános képletű vegyületból az R14 védőcsoportot távolít juk el, ezután az előbb ismertetett módon észterezünk és a másik védőcsoportot eltávolítjuk és így egy, R helyén hidrogénatomot és R4 helyén biolabilis észterezőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A konkrét céloknak megfelelő kondenzálási módszerek és védőcsoportok bejuttatására vagy lehasítására alkalmas módszerek kiválasztása az átlagos tudású szakember számára semmiféle nehézséget nem jelent.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti vegyületek a neutrális endopeptidáz (E.C.3.4.24.11.) hatásos inhibitorai. Ez az enzim részt vesz számos peptidhormon lebontásában. Közelebbről, mi ismertük fel, hogy részt vesz a szívpitvari natriuretikus faktor (ANF) lebontásában. Ez az utóbbi hormon a szív által kiválasztott, rokon szerkezetű natriuretikus peptidek családjából áll, amelyek közül az embereknél előforduló fő forma a-hÁNP néven ismeretes, 28 aminosavból álló peptid (lásd például Sagnella, G. A. és Mac Greggor G. A.: Natúré, 309. 666 [1984] és Atlas, S. A.: Natúré, 309.717-725 [1984]. így tehát a találmány szerinti vegyületek az ANF-nek az endopeptidáz E.C.3.4.24.11. által történő lebontását megakadályozva potenciáim képesek az ANF biológiai hatását, és így a találmány szerinti vegyületeket diuretikus és natriuretikus ágensként lehet használni számos korábban ismertetett betegség kezelésénél.
A neutrális endopeptidázzal (E.C.3.424.11.) szembeni aktivitás kiértékelése a Gafford, J. T., Skidgel, R. A, Erdős, E G. és Hersh, L. B. által a Biochemisty, 32. 3265-3271 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett kiértékelési módszeren alapul. A módszer végrehajtása során megállapíthatjuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely 51%-kal csökkenti hippuril-Lfenil-alanil-L-argininből, patkányveséből nyert neutrális endopeptidáz készítmény hatására felszabaduló, radioaktívan jelzett hippursav felszabadulási sebességét.
Néhány jellegzetes találmány szerinti dikarbonsav mólokban kifejezett ICso-értékét az alábbiakban adjuk meg.
5 Kiviteli példa száma ICso
217. 5,0x10“®
218. 5,3x10-®
219. 2,5x10-®
10 220. 3,3x10-®
221. 9,3x10®
222. 4,9x10®
223. 7,6x10-®
224. 2,2 xlO7
15 225. 8,3x10-®
226. 62% 10~6-nál
227. 58% 10“6-nál
228. 8,9x10®
229. 4,4x10-®
20 230. 9,5x10-®
231. 2,0 x 10“7
232. 1,2 xl0-7
233. 8,0x10®
234. 9,3 x 10-®
25 316. 4,3 x 10-®
317. 49% 10~6-uál
318. 2,9x10®
319. 2,5x10“®
320. 1,1 X 107
30 321. 3,6x10-®
324. 8,2x10“®
325. 5,0x10®
326. 3,0x10-®
327. 4,7x10-®
35 328. 3,4x10®
329. 4,2x10®
330. 1,0 XlO7
331. 4,6x10®
332. 1,8x10“®
40 333. 2,1 x 10-®
334. 2,3x10“®
335. 3,2 xl07
336. 2,9x10®
337. 5,6 xlO7
45 338. 2^x10-®
339. 3,8x10-®
340. 5,9X10®
341. 7,2x10®
342. 9,3x10-®
50 343. 1,5 XlO7
344. 5,4x10®
345. 6,0x10-®
346. 6,0x10“®
347. 9,9x10-®
55 348. 1,1 x io-7
349. 8,9x10-®
350. 3,5x10-®
351. 1,2x10-®
352. 4,6x10-®
60 353. 5,5x10-®
HU 202 482 B
Kiviteli példa száma ICso
354. 3,5 xlO-8
355. 7,1 x 108
356. 5,6 xl0~8
357. 1,5 xl0“8
358. 6,6 XlO7
359. 3,6 xl0“8
360. 2,1 x 10“8
361. 3,6 xlO8
362. 3.5 XlO'8
363. 3,0 XlO8
364. 5.9X10”8
365. 2,6 XlO7
366. 3,4xl0-8
367. 7,7X1O-8
368. 1,1 X ΙΟ8
369. 2,7x10-8
370. 3,9xl0-8
371. 1,5x10-8
372. 2,9x10-8
373. 7,0x10-8
374. 3,1 x ΙΟ8
375. 2,3x10-8
376. 2,9x10-8
377. 5,3x10-8
378. 4,5x10-8
379. 5,8x10-8
380. 1,6x10-8
381. 1,4 X ΙΟ’8
382. 1,4 XlO”7
383. 4^ X ΙΟ’8
384. 5,1 X ΙΟ-8
385. 3,9x10-8
386. 57% 10-6-nál
387. 1,3 XlO7
388. 9,0x10-8
389. 7,1 X ΙΟ8
390. 3,1 X ΙΟ'8
A találmány szerinti vegyületek díuretikus ágensként kifejtett aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük sóoldattal terhelt, eszméletüknél lévő egereknél a vizeletkibocsátás és a nátriumion-kiválasztás növelésében kifejtett képességüket. A kísérlet során nagyméretű tartályokban Charles River CDI törzsbeli, 22-28 g tömegű hím egereket akklimatizálódni hagyunk egy éjszakán át, táplálékot nem adva. Az egereknek a kísérleti vegyületet a farki vénán át intravénásán adjuk be a testtömeg 2,5%-ának megfelelő mennyiségű telített vizes nátrium-klorid-oldatban oldva. Előre lemért kémcsövekbe 2 órán át óránként vizeletmintákat veszünk, majd a mintákat elektrolittartalomra vizsgálatnak vetjük alá. A vizelettérfogatot és a nátriumion-koncentrációt a kísérleti állatok esetén összehasonlítjuk olyan kontrollcsoport megfelelő adataival, amelynek csak telített nátrium-kloridoldatot injektáltunk.
Embernél a magas vérnyomás, kongesztiv szívelégtelenség vagy veseelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelésénél a napi dózis általában lOés 1500 mg között mozog átlagos tömegű (70 kg) felnőttre. így tehát jellegzetesen egy felnőtt 2-300 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat kaphat egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. A tabletták és a kapszulák a hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Int10 ravénás beadás esetés a jellegzetes egyszeri dózis 5500 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt az aktuális dózist, amely a leginkább célszerű egy adott beteg esetében, és ez a dózis többek között az adott beteg korától, tömegétől és a kezelésnél jelent15 kező hatástól függ. A fentiekben említett dózisok példaszerűek egy átlagos esetre, de természetesen individuális esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokra lehet szükség.
A humán gyógyászatban az (I) általános képletű ve20 gyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, általában azonban alkalmazásuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott keverékeik formájában történik. így például beadhatók orálisan olyan tabletták formájában, amelyek segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, továbbá kapszulákban vagy ovulumokban önmagukban vagy az említett anyagokkal alkotott keverékek formájában, vagy pedig ízesítő- és/vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók for30 májában. Beadhatók injektálással parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parentális beadás esetén a leginkább célszerűen steril vizes oldat forrná jában használhatók, mely oldat tartalmazhat más anyagokat, például az oldatot a vér35 relizotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt. Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók önmagukban, de más olyan hatóanyagokkal kombinációban, amelyeket az orvos célszerűnek talál a vérnyomás szabályozásának optimalizálásához vagy kongesztiv szívelégtelenség vagy veseelégtelenség vagy más rendellenességek kezelésére. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók különböző kardiovaszkuláris ágensek, így ACE-inhibitorok, például Captoril vagy En alapril kíséretében a magas vérnyomás keze45 lésénél a vérnyomás szabályozásának megkönnyítésére, vagy pedig digitális vagy más szívstimuláns vagy egy ACE-inhibitor kíséretében kongesztiv szívelégtelenség kezelésére. További lehetőségként jelentkezik egyidejűleg kalcium-antagonisták (például Nifedipine vagy Diltiazem), béta-blokkolók (például Atenolol) vagy alfa-blokkolók (például Prazosin) használata, akezelőorvos belátása szerint
A fentieken túlmenően a találmány szerinti vegyületek beadhatók exogén ANF vagy ennek valamelyik származéka vagy egy rokon szerkezetű diuretikus/natriuretikus hatású peptid vagy peptidfragmens vagy más, ANF-génnel rokon peptid (például a Vesely, D. L. és munkatársai által a Biochem. Biophys. Rés. Comm., 143.186 [1987] szakirodalmi helyen ismertetett pep60 tidek) kíséretében.
HU 202 482 B
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ismert módon, a komponensek összekeverésével állíthatók elő.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1-14. példákban különböző (VI) általános képletű kiindulási vegyületek, a 15-69. példákban a (Hl) általános képletű glutársav-származékok, a 64.-74. példákban különböző (IV) általános képletű aminok, a 75-202. példákban az (V) általános képletű diészterek, a 203-384. és 403.406. példákban R és R4 közül az egyik vagy mindkét helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű mono- és dikarbonsavak és a 416-438. példákban R és R4 közül az egyik vagy mindkettő helyén biolabilis észterképző csoportot hordozó különböző pro-drug észterek előállítását ismertetjük
A 217. példától kezdődően a példákban számokkal jelölt vékonyréteg-kromatografáláshoz használt futtatószerek összetétele a következő.
(1) - izopropanol és metilén-klorid 15 térfo- 20 gatarányú elegye (2) = ecetsav, metanol és metilén-klorid 1:20:80 térfogatarányú elegye (3) - ecetsav, metanol és metilén-klorid 1:90:90 térfogatarányú elegye (10) - metil-izobutil-keton, ecetsav és víz 2:1:1 térfogatarányú elegye (11) - ecetsav, metanol és metilén-klorid 0,5:5:95 térfogatarányú elegye (12) - etil-acetát (13) - metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegye (14) - metilén-klorid és metanol 7:3 térfogatarányú elegye (15) - dietil-éter (16) - etil-acetát és metanol 87:3 térfogatarányú elegye (17) - metilén-klorid és metanol 8:2 térfogatarányú elegye (18) - toluol, dioxán és ecetsav 90:24:5 térfo- 40 gatarányú elegye.
1. példa
2-(2-metoxi-etil)-propénkarbonsav-benzil-észter
Nitrogén-atmoszférában 3,15 g 80%-os ásványok- 45 jós nátrium-hidrid-díszperzió (0,105 mól) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 28,43 g (0,1 mól) dibenzil-malonátot, az adagolás során az elegy hőmérsékletét 40 °C-ra emelkedni 50 hagyva. A kapott tiszta oldathoz hozzáadunk 13,9 g (0,1 mól) 2-metoxi-etil-bromidot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően vizet adagolunk, majd a vizes 5 elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 30,94 g mennyiségben nyers folyadékot kapva. Ezt azután 700 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 10 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 15,6 g mennyiségben színtelen folyadék formájában 2-metoxi-etil-malonsav-dibenzil-észtert kapunk. Ezt azután feloldjuk 150 ml dioxánban, majd a kapott oldatot 0 °C-on keverés közben hozzáadjuk 2,55 g (45,44 mmól) 15 kálium-hidroxid 40 ml vízzel kapott oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk a reagálatlan diészter eltávolítása céljából. Ezt követően a vizes fázist 50 ml 2 N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk 8,95 g (78%) mennyiségben színtelen olaj formájában a monoésztert kapva.
8,95 g (35,48 mmól) nyers monoészter és 502 mg (5,9 mmól) piperidin 70 ml piridinnel készült oldatához keverés közben 1,6 g (53,34 mmól) paraformaldehidet adunk, majd az így kapott reakcióele30 gyet ezután lehűtjük, jégre öntjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 7,42 g folyadékot kapunk, amelyet 300 g szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként dietil-éter és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. 7,13 g (92%) mennyiségben színtelen folyadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H16O3 képlet alapján:
számított: C% = 70,89, H% - 7,32;
talált: C% - 70,69, H% - 7,42;
2-4. példák
Az 1. példában ismertetett általános módszerrel a következő felsorolt vegyületek állíthatók elő, kiindulási anyagként 2-metoxi-etil-bromid helyett propiljodidot, 2-vinil-piridint, vagy terc-butil-akrilátot használva.
(IX) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
2 CH3(CH2)2- 76,37 8,01 (76,44 7,90)
HU 202 482 Β
Λ példa sorszáma R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
3 2-(piridin-2-il)-etü 75,95 (76,38 6,41 6,41 5,20 524)
4 (CH3)3CO2C(CH2)2- (70,48 (70,32 7,72 7,64)
5. példa
2-(2-metil-tio-etil)-propénkarbonsav-benzilészter
Nitrogén-atmoszférában 0 °C-on keverés közben 5 g terc-butil-malonát 50 ml vízmentes dimetil-fonnmiddal készült oldatához hozzáadunk 0.96 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd 15 percen át tartó keverést követően cseppenként beadagoljuk 2,21 g 2-klór-etil-metil-szulfid 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 15 órán át keverjük Ezután óvatosan vizet adunk hozzá, majd 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk Az extraktumokat vízzel négyszer mossuk, vízmentesen nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk Ekkor 6,4 g mennyiségben olaj formájában 4-metil-tio-2-(terc-butil-oxi-karbonil)vajsav-benzil-észtert kapunk Ezt a terméket feloldjuk nitrogén-atmoszférában 0 °C-on intenzív keverés közben 50 ml trifluor-ecetsavban, majd a kapott olda- 30 tót 45 percen át keverjük és ezután a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson, 35 °C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk A trifluor-ecetsav utolsó nyomait 20-20 ml szén-tetrakloriddal háromszor végzett azeotróp desztillálás útján távolítjuk el. A kapott olajos 35 maradékot feloldjuk 20 ml piridinben, majd ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,44 ml píperidint és 1,47 g paraformaldehidet. Az így kapott reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 60 °C-on tartjuk 2 órán át, majd óvatosan jéghideg vízbe öntjük és az így kapott vizes 40 elegy pH-értékét tömény kénsavval 1-re beállítjuk Ezt követően 100-100 nd dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk Olaj formájában 5,4 g mennyiségben nyers terméket kapunk amelyet szilikagélen kromatografálunk eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használva. így 122 g mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a Ci3H16O2S XH2O képlet alapján:
számított: C% - 64,85, H%-8,91;
talált: C% - 64,69, H% - 6,55.
6. példa
2-(2-fenetil)-propénkarbonsav-benzil-észter
Nitrogén-atmoszférában 20,23 g (99 mmól) 2-(2fenil-etil)-propénkarbonsav-etil-észter 400 ml benzilalkohollal készült oldatához hozzáadunk 50 ml benzilalkohollal átöblített, 7,72 g (33,8 mmól) titán-tetraetilátot. Az így kapott oldatot nitrogén-atmoszférában 100 °C-on 18 órán át keverjük majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 140 ml 1N sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ekkor kapott elegyet die15 til-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk majd az extraktumot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, amikor a vizes fázisban sűrű csapadék válik ki. Ezt azután dietiléter és hexán elegyével végzett visszaextrahálás út20 ján elkülönítjük Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A fölös benzilalkoholt 63 °C-on és 2 torr nyomáson ledesztilláljuk, amikor 25 barna színű olaj formájában a nyers terméket kapjuk. Ezt azután 600 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő térfogatarényokban (2:8 - 4:6) metilén-kloridot tartalmazó hexánt használva. így 19,04 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
7. példa
2-[2-( l-oxo-izoindolinil)-metiljpropénkarbonsav-terc-butil-észter Nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 0,53 g (17,6 mmól) 80%-os nátrium-hidrid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 2,13 g (16 mmól) izoindolinon 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 2 óra elteltével a narancsszínű szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadjuk 3,52 g (16 mmól) 2-(bróm-metil)-propénkarbonsav-terc-butilészter 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült 45 oldatát. 0 °C-on 0,5 órán át való állás után a reakcióelegyet dietil-éterbe öntjük, mjd az ekkor kapott oldatot négyszer vízzel, kétszer híg sósavoldattal, és kétszer híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött vég50 zett szárítás és az oldószer vákuumban végzett elpárolog tatása után 3,0 g mennyiségben sárga olajat kapunk. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és hexán, valamint diklór-metán és dietil-éter elegyeit használva. így 2,06 55 g (47%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H19NO3 képlet alapján:
számított: C% - 70,31 H% - 7,01, N% - 5,12;
talált: C%-70,12,H%-7,10,N%-5,03.
HU 202 482 B
8.-11. példák
A 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként megfelelő aminokat, további nátrium-hidrid és dimetil-formamid helyett bázisként kálium-karbonátot, illetve oldószerként acetonitrilt használva a (X) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
(X) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) vagy
vékonyrét eg-kromat C ográfia H N
8 ch3 1 C6H5CH2N-CH2 Rf0,5 (szüikagél: Et2O, CH2CI2. 1:9)
9 ciklohexil-metil- -amino-metü Rf0.65 (szilikagél: Et2O)
10 CH2CH3 1 C6H5CH2N-CH2 74,41 (74,14 9,39 9,15 5,38 5,09)
11 <C6H5CH2)2N-CH2 78,09 (78,30 8,20 8,06 4,18 4,15)
12. példa
2-(benzil-oxi-karbonil-jnetil)-propénkarbonsavterc-biail-észter
-78 °C-on keverés közben 25,0 g (114,0 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-metil)-propénkarbonsav 200 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 50 ml kondenzált izobutilént és 1 ml tömény kénsavat. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 72 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 200-200 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor mossuk, magnézium^zulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 28,4 g (90%) mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a Ci 6H20O4 képlet alapján: számított: C% - 69,55, H% = 7,30;
talált: C% = 69,90, H% = 7,35.
13. példa
2-(terc-buioxi-karboml-armno)propénkarbonsav-benzil-észter Szobahőmérsékleten keverés közben 14,75 g (50 mmól) terc-butoxi-karbonil-szerin-benzil-észter és 5,05 g (50 mmól) trietil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 8,10 g (50 mmól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és dietil-éterbe öntjük. A szerves fázist ezután egymás után híg sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 14 g olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és dlklór-metán elegyet használva. így 10,98 g (79%) mennyiségben sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf értéke
0,5 szilikagélen, futtatószerként diklór-metán és hexán 1:1 térfogatarányú elegyet használva.
14. példa
2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propénkarbonsav-terc-butil-észter
A cím szerinti vegyületet N-(benzil-oxi-karbonil)O-benzil-L-szerin-terc-butil-észteren át állíthatjuk elő. Az utóbbi vegyületet viszont a Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 83, 99 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett módszertől eltérő módon állítottuk elő. Keverés közben szobahőmérsékleten 25,0 g (128 mmól) O-benzil-L-szerin 200 ml víz és 100 ml dioxán elegyével készült oldatához hozzáadunk 7,46 g (70 mmól) nátrium-karbonátot. Az így kapott elegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk 36,1 g (126 mmól) dibenzil-dikarbonát 100 ml dioxánnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk és a vizes maradékot dietíl-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot hexánnal mosva 39,57 g (95%) mennyiségben nyers N-(benzü-oxi-karbonil)-O-benzil-L-szerint kapunk Ehhez az anyaghoz ezután hozzáadjuk 360 ml izobutilén és 2 ml tömény kénsav diklór-metánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nyomás alá helyezhető reakcióedényben szobahőmérsékleten 3 napon át rázatjuk, majd híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a diklór-metánt elpárologtatjuk A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográ-101
HU 202 482 B metán elegyeit használva. így 36,66 g (79%) menynyiségben olaj formájában N-(benzil-oxi-karbonü)O-benzil-L-szerin-terc-butil-észtert kapunk Elemzési eredmények a C22 H27 NO5 képlet alapján:
számított: C% - 68,55 H% - 7,06, N% - 3,63; talált: C% - 68,90, H% - 7,06, N% - 3,46.
Ebből a vegyületből 36,06 g-ot (94 mmól) feloldunk 500 ml vízmentes terc-butanolban, majd a kapott oldathoz nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 12,59 g (112 mmól) kálium-terc-butilátot adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet 50 ml 2N sósavoldat és 350 ml víz elegyébe öntjük majd dietil-éterrel extraháljuk Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és hexán elegyet használva. így 22,50 g (80%) mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, Rf értéke 0,65 szilikagélen, futtatószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Elemzési eredményeket nem tudtunk kapni a szobahőmérsékleten végbemenő polimerizáció következtében. A terméket 0 °C alatti hőmérsékleten kell tárolni.
15. példa
3-(l-karboxi-ciklopendl)-2-(2-metoxi-etil)propionsav-benzjl-észter 30
Nitrogén-atmoszférában keverés közben 4,59 g (45,4 mmól) düzopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18,16 mmól 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (45,4 mmól), az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét - 40 °C és - 200 között tartva. A keverést -20 °C-on 0,5 órán át folytatjuk, majd 5 perc leforgása alatt beadagoljuk 2,59 g (22,7 mmól) ciklopentán-karbonsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a 40 hőmérsékletet -20 °C-on tartva. Az így kapott reakcióelegyet 1,5 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 1 órán át keverjük és ezután — 73 °C-ra visszahűtjük Ezt követően csep5 penként beadagoljuk 5,0 g (22,7 mmól) 2-(2-metoxietil)-propén-karbonsav-benzil-észter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét -70 °C alatt tartva. Az így kapott reakcióelegyet - 77 °C-on tart10 juk 2 órán át, majd gyorsan 0 °C-ra felmelegítjük, 5N sósavoldattal megsavanyítjuk és hexánnal extraháljuk. A hexános extraktumot víz és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével hétszer mossuk a reagálatlan 15 ciklopentán-karbonsav eltávolítása céljából. Az extraktumot ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 6,3 g halványsárga olajat 600 g szilikagélen kromatografáljuk, gradiens eluálást végezve úgy, 20 hogy etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével kezdjük az eluálást, majd ezután tiszta etü-acetátra váltunk. így 4,0 g (53%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk Hosszabb állás után az anyag megszilárdul, és ha 25 hexánból átkristályosítjuk, 41-42 °C olvadáspontú fehér csapadékot ad.
Elemzési eredmények a C19H26O5 képlet alapján: számított: C% - 68,24, H% = 7,84;
talált: C% - 68,39, H% = 7,99.
16-28. példák
A 15. példában ismertetett eljárással a következő vegyületek állíthatók elő a 2-14. példák szerinti megfelelő propénkarbonsav-észtereket használva ki35 indulási anyagként. A 16. és 17. példák termékeitől eltekintve a termékeket olaj formájában kapjuk A 24. és 25. példákban a termékeket hidrokloridsó formájában különítjük el. A 20. és 28. példák szerinti vegyületek előállításánál 2 mólekvivalens dilitiociklopentán-karbonsav-dianiont használunk (XI) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R R5 Elemzési eredmények, % (a számított értékek zárójelben) C Η N
16 C6H5CH2- CH3(CH2)2- 71,93 8,09 (71,67 8,23)
17 C6H5CH2- C6H5(CH2)2- 75,77 7,49 (75,76 7,42)
18 C6H5CH2- 2-(piridü-2- -il)-etil Rf0,2 (szilikagél; CH3OH, CH2CI2. CH3CO2H, 10:90:1)
19 C6H5CH2- (CH3)3CO2C(CH2)2- Rf0,7 (szilikagél; Et2O)
-111
HU 202 482 B
A példa sorszáma R R5 Hemzésferedmények, % (a számított értékek zárójelben) C Η N
20 cóh5ch2- (CH3)3CO2CNH- 64,40 7,67 3,55 (64,43 7,47 3,58)
21 C6H5CH2- (CH3)S(CH2)2- 64,88 7,29 (65,12 7,48)
22 (CH3)3C- C6H5CH2O2CCH2- 67,52 7,88 (67,67 7,74)
23 (CH3)3C- izoindolinon- 2-il-metil- Rf0,3 (szilikagél; CH30H, CH2CI2,1:9)
24 CH3)3C- ch3 1 C6H5CH2NCH2- (Rf0,5 (szilikagél; CH30H, CH2a2,1:9)
25 <ch3)3c- ciklohexü- metil-amino- metil Rf0,5 (szilikagél; CH30H, CH2C12,1:9)
26 (Ch3)3c- ch2ch3- 1 C6H5CH2NCH2- 69,76 9,06 3,55 (69,70 8,91 3,521)
27 (ch3)3c- (C6H5CH2)NCH2- 74,38 8,41 2,91 (74,47 8,26 3,10)
28 (CH3)3C- C6H5CH2OCONH- 64,33 7,71 3,29 (64,43 7,47 3,58)
1) 0,1 mól CH2Cl2“dal képzett szolvát
29. példa
3-(l-karboxi-cikIopentil)-propic>nsav-terc-butilészter
Nitrogén-atmoszférában - 20 °C-on keverés közben 0,43 mól lítium-diizopropil-amid 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 22,7 g (0,20 mól) ciklopentán-karbonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsék- 45 letre melegedni hagyjuk és 2 óra elteltével -10 °Cra lehűtjük Ekkor kanül segítségével hozzáadjuk keverés közben 44,4 g (0,21 mól) 3-bróm-propionsavterc-butil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd az így kapott oldatot szobahőmér- 50 sékletre melegedni és 1 éjszakán át állni hagyjuk.
Ezt követően a reakcióelegyhez óvatosan hozzáadunk 250 ml 3N sósavoldatot, majd 500 ml dietilétert és a fázisokat elválni hagyjuk. A vizes fázist 300 ml dietíl-éterrel mossuk, majd az éteres fáziso- 55 kát egyesítjük 300 ml vízzel mossuk magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A kapott olajat felvesszük 300 ml dietil-éterrel. majd az így kapott oldatot 100-100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor mossuk, míg már to12 vábbi mennyiségű ciklopentán-karbonsav nem marad. Ezt követően a dietü-éteres oldatot 150-150 ml 40 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal négyszer extraháljuk, az egyesített vizes fázist pedig 2N sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietü-éteres fázist 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott olaj könynyen kristályosodik. Pentánból végzett átkristályosítás után 10,4 g (21%) mennyiségben színtelen csapadékot kapunk amelynek olvadáspontja 78-81 °C (pentánból kristályosítva).
Elemzési eredmények a C13H22O4 képlet alapján: számított: C% = 64,44, H% -9,15; talált: C% = 64,70, H% - 9,18.
30. példa
A 35. példában ismertetett módon 3-bróm-propionsav-etil-észterből kiindulva 3-(l-karboxi-ciklopentil)-propionsav-etil-észter állítható elő.
Elemzési eredmények a Ci 1H18O4 képlet alapján: számított: C% - 61,66, H% - 8,47;
talált: C% - 61,91, H%- 8,53.
-121
HU 202 482 B
37. példa
A 35. példában ismertetett módon eljárva 3-brómpropionsav-benzil-észterből 3-(karboxi-ciklopentil)propionsav-benzil-észter állítható elő olaj formájában:
Elemzési eredmények a C6H20O4 képlet alapján: számított: C% - 69,55Ji% - 7,29;
talált: C%-69,76#% = 7,18.
32. példa
3-( l-kaiboxi-ciklopentíl)-2-(metoxi-metil)-propionsav-terc-buál-észter
Nitrogén-atmoszférában —78 ’C-on keverés közben 9,29 millimól lítium-diizopropil-amid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzá- 15 adjuk 1,0 g (4,13 millimól) 3-(l-karboxi-ciklopentil)-propionsav-terc-butil-észter vízmentes tetrahidrofuránoal készült oldatát, majd 0,5 óra elteltével 0,53 g (6,58 mollimól) klór-metil-metü-étert adagolunk és a reakcióelegyet 16 óra leforgása alatt szó- 20 bahőmérsékletre melegedni hagyjuk Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük a vizes elegy pH-értékét 2N sósavoldattal 3-ra beállítjuk és ezután 50-50 ml etilacetáttal háromszor extrahálást végzünk Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen olajat szüikagélen 5 kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerkánt dietiléter és diklór-metán 1:9 és 1:4 térfogatarányok között változó összetételű elegyeit használva. A megfelelő frakciók bepárlásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában 0,78 g (66%) 10 mennyiségben.
Elemzési eredmények a Ci 5H26OS képlet alapján: számított: C% = 62,91, H% = 9,15;
talált: C% = 62,75, H% = 8,94.
33-63. példák
Akövetkezőkbenismertetettvegyületeketa 32.példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a 29., 30. vagy 31. példák valamelyike szerinti propionsav-észtert és megfelelő RSX általános képletü klór-, bróm-, jód- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxid-származékot használva· Az 50. példa szerinti vegyület csapadék (olvadáspontja94-96Q, a többi vegyület olaj.
(XI) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
33 (CH3)3C- 2-piridil-metil 62,38 (61,94 7,40 7,72 3,47 3,42(D
34 (CH3)3C- CH3O(CH2)3- Rf0,45 (szilikagél, Et2Ö, hexán, 2:1)
35 <CH3)3C- C2H5O(CH2)2- 64,94 <64,94 9,55 9,62) -
36 (CH3)3C- CH3O(CH2)2OCH2- 61,86 (61,79 9,15 9,15) -
37 (CH3)3C- pirazin-2-ü- metil 64,35 (64,65 8,06 7,84 8,14 8,38)
38 (CH3)3C- CH2=CH-CH2- 67,72 (68,05 9,47 9,28) -
39 (CH3)3C- l-benzil-2H-imidazol- 4-il-metil 69,28 (69,87 7,58 7,82 6,55 6,79)
40 (CH3)3C- piridin-4-il- metil 67,52 (67,53 8,01 8,20 4,24 4,15)(2)
41 (CH3)3C- CH3-C=C-CH2- 68,70 (69,36 8,78 8.90)
42 (CH3)3c- C6H5CH2O-(CH2)4- Rf 0,85 (szilikagél Et2O, CH2CI2 1:4)
-13HU 202 482 Β
A példa sorszáma R R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
43 (CH3)3c- Br-(CH2)4- 55,35 (55,07 7,87 8,27) -(3)
44 (ch3)3c- CH3O 1- CöHs-CH- 69,90 (69,59 8,41 8,34) -
45 (ch3)3c- 1-ciklohexén- -3-il 70,55 (70,77 9,44 9,38) -
46 (CH3)3C- tetrahidrofurán- 2-il-metil (4) Rf 0,4 (szilikagél; Et2O,CH2a2 1:1)
47 c2h5- CH3OCH2CH2OCH2- Rf0,15 (szilikagél; Et2O, hexán 1:1)
48 C2H5- CH3(CH2)2- 65,40 (65,60 9,51 9,44) -
49 (CH3)3C- ch3ch2co- 64,22 (64,41 8,94 8,78) -
50 C2H5- ch2-chch2- 65,91 (66,11 8,60 8,72)
51 (CH3)3c- ch3ch-chch2- 67,70 67,85 9,44 9,54(4)
52 (ch3)3c- ciklopropil- metil Rf 0,91 (szilikagél; etil-acetát, toluol, 1:1)
53 (CH3)3C- ciklopentil 69,32 (69,64 9,47 9,74
54 (CH3)3c- tetrahidrofurán- 2-il 65,42 (65,36 8,49 9,03)
55 (ch3)3c- tetrahidrofurán- 3-il 66,03 (65,36 9,11 9,03)
56 (ch3)3c- 1,4-dioxa-cik- loheptán-6-il 62,01 (62,05 8,77 8,87)(5)
57 (CH3)3C- ch3 1 ch3och2ch- 62,83 (63,28 9 42 9^83)(6)
58 <ch3)3c- C6H5CH2- 71,19 (71,26 8,68 8,41)
59 (ch3)3c- C6H5CH2O-3-(benzil- -oxil)-benzil 73,34 (73,57 7,97 7,83/7)
-141
HU 202 482 Β
A példa sorszáma R R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
60 (CH3)3C- C6H5CH2O2C-3- (benzil-oxi-karbonil)- benzil Rí 0,61 (szilikagél Et2O, CH2C12, 1:4)
61 C6H5CH2- CH3CsC-CH2- 70,75 3,03 (70,85 3,30)(8)
62 ch3ch2- ch3=c-ch2- 66,69 8,79
63 ch3ch2- 1-ciklohexén- 3-il 69,28 9,05 (69,36 8,90)
(1) szolvát mól CH3CO2H és 0,2 CH2CI2 oldószerekkel (2) 0,25 H2O (3) szolvát 0,5 mól C4H1 oO oldószerrel (4) 2-(trifluor-metfl-szulfonil-oxi-metil)2,3,4,5-tetrahidrofuránt használva (5) 0,33 H2O (6) szolvát 0,25 mól Η2Ο2 oldószerrel (7) 0,125 H2O (8) hemlhidrát
64. példa cisz-5-amno-cisz-2-etil-R-l-ciklohexánkarbonsav-metil-észter-hidroklorid
7,0 g (42,37 millimól) 5-amino-2-etil-benzoesavat feloldunk 120 ml forró etanol és 200 ml víz elegyében, majd az így kapott elegyet 1.0 g platinaoxidból készített platina mint katalizátor fölött 3,45 bar nyomáson és 45 °C hőmérsékleten 2 napon át hidrogénezzük. 7 óra, illetve 24 óra elteltével további 1,0-1,0 g mennyiségű katalizátort adagolunk. Avicel márkanevű szűrőanyagon végzett szűrés és vákuumban végzett bepárlás után fehér csapadékot kapunk, amelyet vízben feloldunk és az így kapott vizes oldatot felvisszük Dow AG 50 W*X8 márkanevű kationcserélő gyantára. A gyantát 0,5%-os vizes piridinnel eluáljuk majd az eluátumot vákuumban bepároljuk. Ekkor a nyers aminosavat kapjuk 5,81 g mennyiségben fehér csapadékként. Ezt azután forró acetonnal eldörzsöljük a kis mennyiségű kiindulási anyag eltávolítása céljából, majd aceton és víz, ezután pedig acetonitril és víz elegyéből kétszeres átkristályosítást végzünk. Ekkor 3,4 g mennyiségben magas olvadáspontú fehér csapadék formájában cisz-5-amino-cisz-2-etil-R-l -ciklohexán-karbonsavat kapunk.
Elemzési eredmények a C9H1 7NO2 képlet alapján: számított: C% - 63,13; H% - 10,00, N% - 8,18;
talált C% - 63,02, H% - 10,28, N% - 8,13.
Ebből a savból 3,35 g (19,56 millimól) 100 ml metanollal készült, jéghideg szuszpenziójához keverés közben a telítéshez szükséges mennyiségű gázalakú hidrogén-klorÍdot vezetünk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ezután pedig dietil-éter és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így az előállítani kívánt cím szerinti vegyületet kapjuk 3,57 g (82%) menynyiségben 200-201 °C olvadáspontú finom fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C10H19NO2 xHCl képlet alapján:
számított: C% - 54,17; H% - 9,09, N% - 6,32; talált C% - 53,86, H%- 9,05, N%- 6,14.
65, példa cisz-3-amino-cisz-5-metil-R-l -ciklohexán-karbonsav-metil-észter-hidmklorid
Ί2 g (47,6 millimól) 3-amino-5-metil-benzoesavat a 64. példában ismertetett módon hidrogénezünk, majd feldolgozunk, amikor 3,30 g (44%) mennyiségben a megfelelő ciklohexán-karbonsav-származékot kapjuk magas olvadáspontú fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a CeHi 5NO2 képlet alapján: számított
C% = 61,12; H% - 9,62, N% - 6,91; talált C% = 60,81, H% - 9,67, N% - 8,80.
Ha ebből a savból 3,17 g-ot (20,16 millimól) észterezésnek vetünk alá hidrogén-kloridban metanollal a korábbiakban ismertetett módon, akkor 3,35 g (80%) mennyiségben 172,5-173,5 °C olvadáspontú fehér csapadékként a dm szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a Ci 9H1 γΝφ x HC1 képlet alapján:
számított: C% - 52,04, H% - 8,63, N% - 6,74; talált: C% - 52,36, H% - 8,63, N% - 6,62.
66. példa cisz-3-amino-cisz-5-metil-R-l-ciklohexún-karbonsav-etil-észter-hidroklorid
Ha 2,0 g cisz-3-amino-cisz-5-metil-R-l-ciklohexán-karbonsavat etanollal és hidrogén-kloriddal észterezünk, akkor 1,4 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk
-151
HU 202 482 B
Elemzési erednények a C10H20NO2CI képlet alapján:
számított: C% - 54,17, H% - 9,09, N% - 6,32;
talált: C% - 51,23, H%- 8,52, N%- 7,13.
67. példa cisz-3-amino-cisz-4-etil-R-l-ciklohexdn-karbonsav-metil-észter-hidroklorid
14,Og (84,7 millimól) 3-amino-4-etil-benzoesavat a
64. példában ismertetett módon hidrogénezünk, majd feldolgozunk, 6,36 g (43%) mennyiségben a megfelelő ciklohexán-karbonsav-származékot kapva 250 °C-nál magasabb olvadáspontú, kissé rostos szerkezetű, fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C9H17NO2 x 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C% - 61,82, H% -10,03, N% - 8,01;
talált: C% - 61,83, H%-9,80, N%-8,13.
Ha ebből a savból 6,0 g-ot (35,04 millimól) a 64. példában ismertetett módon észterezünk, akkor 7,02 g (90%) mennyiségben 161,5-162 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elenzési eredmények a Ci0H19NO2 x HCI képlet alapján:
számított: C% - 54,17, H% - 9,09, N% - 6,32;
talált: C% - 53,79, H%-9,13, N%-6,33.
68. példa cisz-3-amino-cisz-4-etil-R-l-ciklohexán-karbonsav-etil-észter-hidroklorid
Ha 2,5 g cisz-3-amino-cisz-4-etil-R-l-ciklohexánkarbonsavat etanollal és hidrogén-kloriddal észterezünk, akkor 2,0 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci 1H22NO2CI képlet alapján:
számított: C% - 56,04, H% - 9,41, N% - 5,94; talált: C% - 54,31, H% - 9,53, N% - 5,92.
69. példa cisz-3-amino-cisz-4-metil-R-l-ciklohexárt-karbonsav-metil-észter-hidroklorid
3,2 g (21,2 millimól) 3-amino-4-metil-benzoesavat a 36. példában ismertetett módon hidrogénezünk, majd feldolgozunk, kationcserélő gyantán végrehajtott kromatografálást azonban nem alkalmazunk. így 1,31 g (39%) mennyiségben a megfelelő ciklohexánkarbonsav-származékot kapjuk 258-261 °C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a CgH 15NO2 képlet alapján: számított: C% - 61,11, H%-9,62, N%-8,91;
talált: C% - 61,03, H% - 9,89, N% - 8,90.
Ha a 36. példában ismertetett módon észterezünk, akkor 1,31 g (87%) mennyiségben higroszkópos hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C9H17NO2XHQ képlet alapján számított: C% - 52,03, H% - 8,73, N% = 6,74;
talált: C% - 51,84, H%-8,99, N%-6,73;
70. példa cisz-3-amino-ciklohexán-karbonsav-etil-észter-hidroklorid Ha 5,25 g (36,7 millimól) cisz-3-amino-aiklohexánkarbonsav-hidroklorídot a korábbiakban ismertetett módon etanollal és hidrogén-kloriddal észterezünk, akkor 6,62 g (87%) mennyiségben 163-164 ’C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C9H17NO2XHCI képlet alapján számított: C% = 52,03, H% - 8,73, N% = 6,74; talált: C% » 51,94, H% = 8,73, N%-6,47;
71. példa cisz-3-amino-ciklohexán-karbonsav-benyl-észter-p-toluol-szulfonát
8,78 g (49 millimól) cisz-3-amino-ciklohexán-karbonsav-hidroklorid, 26,4 g (0,24 mól) benzilalkohol, és 11,17 g (0,59 mól) p-toluol készült elegyét DeanStark típusú vízszeparáló feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk majd lehűtjük és dietil-étert adunk hozzá. Ekkor az előállítani kívánt benzilészter kikristályosodik 18,68 g (94%) mennyiségben 148-150 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C21H27NO5S képlet alapján;
számított: C% - 62,20, H% - 6,71, N% - 3,45; talált: C% - 62,21, H% - 6,75, N% - 3,34.
72. példa cisz-4-armno-ciklohexán-karbonsav-benzilés&er-p-toluol-szylfonát
A 71. példában ismertett módon cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-hidrokloridból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 97%-os hozammal 172-174 ’C olvadáspontú fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C21H27NO5S képlet alapján:
számított: C% - 62,20, H% - 6,71,N%- 3,45; talált: C%-62,21,H%-6,61,N%-3,33.
73. példa transz-3-amino-l-propil-R-l-ciklopentán-karbonsav-metil-észter
a) Nitrogén-atmoszférában keverés közben -60 ’C-on 19,7 ml (0,14 mól) diizopropü-aminból és 56,2 ml (0,14 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-litium-oldatból előállított lítium-diizopropil-amid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,5 g (66,9 millimól) 3-ciklopentén-karbonsav 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 1 órán át keverjük Az így kapott tiszta oldathoz - 60 °C-on cseppenként hozzáadunk 7,18 ml (73,6 millimól) jód-propánt, majd a reakcióelegyet ismét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 1 éjszakán át keverjük A kapott oldatot ezt követően lehűtjük 15 °C-ra, majd
-161
HU 202 482 Β ml vizet adunk hozzá és a vizes elegy pH-értéké t2N sósavoldattal 3-ra beállítjuk A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 7,96 g (77%) mennyiségben higroszkópos csapadék formájában l-propil-3-ciklopenténkarbonsavat kapunk
b) 6-10 °C-on az előző lépésben kapott termékből 6,39 g (41 millimól) 30 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 7,28 g (45 millimól) elemi bróm 20 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát, majd az adagolás befejezését követő 0,5 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A visszamaradt dibróm-származékot 1,25 órán át 6,8 g (49 millimól) kálium-karbonáttal 500 ml metil-etil-ketonban visszafolyató hűtő segítségével forraljuk majd a reakcióelegyet szűrjük kis térfogatra betöményítjük és a maradékot dietil-éterrel felvesszük Az így kapott oldatot vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk Az ekkor kapott olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk gradiens-eluálást végezve, 35:75 és 60:40 térfogatarányok között etil-acetát és hexán elegyeit használva. így 8,79 g (91%) mennyiségben gyengén narancsszínű olaj formájában 6-endo-bróm-4-propil-2oxa-biciklo[2.2.1 ]beptán-3-ont kapunk
c) a fenti b) lépésben kapott bróm-laktonból 4,0 g (17,2 millimól) 35 ml vízmentes etanollal készült oldatát 6,92 g (0,172 mól) magnézium-oxid és 800 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45 bar nyomáson hidrogénezzük A redukálást 40 órán át végezzük miközben 7 óra, illetve 24 óra elteltével további 1,0-1,0 g katalizátort adagolunk A redukálás befejezése után a reakcióelegyet Avicel márkanevű szűrőanyagon átszűrjük majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk növekvő térfogatarányokban dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva. így 1,13 g (42%) mennyiségben színtelen olajként 4-propil-2-oxa-biciklo[2.2.1]heptán-3-ont kapunk
d) A fenti c) lépésben kapott laktonból 1,13 g (7,28 millimól) és 0,15 ml tömény kénsav 30 ml metanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,25 órán át forraljuk majd a reakcióelegyet kis térfogatra betöményítjük és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így 0,94 g (70%) mennyiségben színtelen olajként cisz-3-hidroxi-l-propil-R-l-ciklopentán-karbonsav-metil-észtert kapunk
e) A fenti d) lépésben kapott hidroxi-észterből 930 mg (5 millimól) 10 ml piridinnel készült, jéghideg oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,43 g (7,5 millimól) p-toluol-szulfonil-klorídot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 18 óra elteltével pedig jéghideg vízbe öntjük Az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk majd a szerves extraktumot egymás után IN sósavoldattal vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk A kapott olajat 80 g szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 1,5 g (89%) mennyiségben az előállítani kívánt 3-p-toluol-szulfonil-szánnazékot kapjuk Ebből a vegyületből 1,45 g (4,3 millimól) és 1,11 g (17 millimól) nátrium-azid 20 ml metanol és 10 ml víz elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd az etanol túlnyomó részét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk Az ekkor kapott olajat 40 g szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 0,79 g (89%) mennyiségben színtelen olajként transz-3-azido-lpropil-R-l-ciklopentán-karbonsav-metfl-észtert kapunk.
f) A fenti e) lépésben kapott azidból 730 mg (3,4 millimól) 25 ml metanollal készült oldatát 80 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45 bar nyomáson 4 órán át hidrogénezzük majd a reakcióelegyet rövid Avicel-oszlopon átszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk így 619 mg (97%) mennyiségben halványsárga higroszkópos olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C10H19NO2 x 2 H2O képlet alapján:
számított: C% - 54,27, H% - 10,47, N% - 6,33; talált: C% - 54,93, H% - 9,59, N% - 5,79.
74. példa transz-3-amino-cisz-4-hidroxi-l-propil-R-lciklopentán-karbonsev-metil-észter
a) A 73. példa b) lépésében ismertetett módon előállított 6-endo-bróm-4-propü-2-oxa-biciklo[2.2.1.]heptán-3-onból 2,0 g (8,6 millimól) és 0,15 ml tömény kénsav 30 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,25 órán át forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk A szerves fázist vízzel mossuk megnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így 2,18 g (98%) mennyiségben olajként cisz-3-bróm-cisz-4-hidroxi-l -propil-R-l-ciklopentán-karbonsav-metil-észtert kapunk
b) A fenti a) lépésben kapott termékből 2,14 g (8,1 millimól) és 2,10 g (32,3 millimól) nátrium-azid 25 ml metanol és 15ml víz elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk majd további 1,0 g nátrium-azidot adagolunk és a forralást 4 napon át folytatjuk Ezt követően a metanol túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk majd a maradékot metilén-kloriddal extrabáljuk Az extraktumot vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és
-171
HU 202 482 B vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetátot növekvő térfogatarányokban tartalmazó hexánnal gradiens-eluálást végezve. így 1,24 g (68%) mennyiségben színtelen olajként transz-3-azido-cisz-4-hidroxi-l-propÍlR-1 -ciklopentán-karbonsav-metil -észtert kapunk.
c) A fenti b) lépésben kapott azidot a 73. példa f) lépésében ismertetett módon redukáljuk, amikor 1,06 g (98%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C10H19NO3 x 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C% - 58,37, H% - 9,55, N% = 6,81, talált:: C% - 58,14, H%-9,32, N%-6,31.
75. példa
3-{l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-ettl)-propionsav-benzil-és&er
Keverés közben 1,0 g (3 millimól) 3-( 1 -karboxi-ciklopentil)-2-(-metoxi-etil)-propionsav-benzil-észter, 1,21 g (3 millimol) cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsavbenzil-észter-p-toluol-szulfonát, 405 mg (3 míllimól) 1-hidroxi-benztriazol és 910 mg (9 millimól) N-metilmorfolin 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készült, jéghideg elegyéhez hozzáadunk 1,15 g (6 míllimól) l-etil-3-[(3-dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hid rokloridot, majd 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vízzel, 2N sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákummban bepároljuk. A kapott 1,6 g olajat 110 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,12 g (67%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C33H43NO6 képlet alapján: számított: C% = 72,10, H% = 7,89, N% = 2,55;
talált:: C% = 72,07, H% = 8,00, N% = 2,52.
76-145. példák
Az R13 és R14 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek a 75. példában ismertetett általános módszerrel állíthatók elő, a 15-63. példákban ismertetett (ΙΠ) általános képletű megfelelő glutársavszármazékokat (IV) általános képletű megfelelő aminokhoz kapcsolva. A képződött termékek gyanták vagy olajok A cikloalkán-gyűrű R2 és CO2R4 helyettesítőinek sztereokémiái konfigurációját az 1-karbamoil-szubsztituensre vonatkozva adjuk meg.
(XV) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R R5 R2 -CO2R4 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
76 C6H5CH2- CH3(CH2)3- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 74,21 (74,26 8,16 8,12 2,80 2,62)
77 C6H5CH2- C6H5(CH2)2- H 4-CO2C2H5 (cisz) 73,20 σ4,26 7,69 8,12 2,60 2,63)
78 C6H5CH2- 2-(piridin-2-il) etil H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 74,53 (74,47 7,74 7,43 4,83 4,69)
79 C6H5CH2- (CH3)3CO2C(CH2)- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 71,72 (71,70 7,95 7,97 2,38 2,26)
80 C0H5CH2- (CH3)3CO2CNH- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 68,23 (68,27 7,71 7,69 4,59 4,55/2)
81 C6H5CH2- CH3S(CH2)2- H 4-CO2C2H5W (cisz) 66,24 (66,77 8,24 8,21 3,22 2,78)
82 (CH3)3C- C6H5CH2O2CCH2- H 4-CO2C2H5 (cisz) 68,51 (68,48 8,38 8,34 2,50 2,58)
83 <CH3)3C- izoindolinon-2-il- metil H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) Rf0,8 (szilikagél;Et2O)
84 (CH3)3c- ch3 1 C6H5CH2NCH2- H 3-CO2C2H5W (cisz) Rf0,4 (szilikagél; Ét20, CH2 CI2 1:9)
-18HU 202 482 B
Apélda sorszáma R R5 R2 -CO2R4 Elemzés eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
85 (CH3)3c- ciklohexil-metil- amino-metil H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) Rf0,85 (szilikagél; CH3OH, CH2CI215)
86 (CH3)3C- CH3OCH2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 69,56 8,78 2,82 (69,43 8,64 2,79)
87 <CH3)3C- pirid-2-il- metil H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 70,60 8,20 4,92 (70,49 7,91 4,95)(3)
88 (CH3)3C- CH3O(CH2)3- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 70,32 9,02 2,56 (70,29 8,94 2,64)
89 (CH3)3C- C2H3O(CH2)2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 70,22 8,93 2,69 (70,29 8,94 2,64)
90 (ch3)3c- CH3O(CH2)2OCH2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 67,82 8,53 2,47 (68,23 8,68 2,57)
91 (CH3)3C- pirazm-2-il-metil H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 68,51 7,85 7,66 (68,79 7,94 7,52
92 (CH3)3C- CH2-CH-CH2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 72,13 8,65 3,18 (72,40 8,71 2,81)
93 (CH3)3c- l-benzü-2H-imi- dazol-4-il-metil H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 71,70 7,51 6,42 (71,67 7,91 6,60)(2)
94 (CH3)3c- piridin-4-il-metíl H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 71,75 8,14 5,22 (72,23 8,08 5,11)
95 (CH3)3C- CH3-C=C-CH2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 72,84 8,55 2,83 (73,05 8,50 2,75)
96 (CH3)3C- Br(CH2)4- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 62.81 7,76 2,26 (62,83 7,82 2,36)
97 (CH3)3C- och3 1 C6H5-CH- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 72,74 8,30 2,49 (72,76 8,20 2,42)
98 (CH3)3C- l-ciklohexén-3-il H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 73,60 8,82 2,60 (73,71 8,81 2,61)
99 (CH3)3C- tetrahidrofurán-2-il- metil H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 70,10 8,94 2,56 (70,36 8,77 2,56/1)
100 C2H5- CH3O(CH2)2OCH2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 66,69 8,67 2,78 (66,43 8,28 2,66(5)
101 C2H5- CH3(CH2)2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 71,20 9,00 3,14 (71,30 8,76 2,97)
102 C6H5CH2- CH3(CH2)2- 4-C2H5 (cisz) 3-CO2CH3(cisz) 71,60 8,95 2,73 (71,72 8,93 2,88)
-19HU 202 482 Β
A példa sorszáma R R5 R2 -CO2R4 Elemzési eredmények, % (számítón értékek zárójelben)
C H N
103 C6H5CH2- CH3(CH2)2- 5-CH3 (cisz 3-CO2CH3(cisz) 71,29 (71,30 8,39 8,76 2,90 2,97)
104 C6H5CH2- CH3O(CH2)2- 6-C2H5 (cisz) 3-CO2CH3 (cisz) 68,97 (68,96 8,48 8,59 2,68 2,77(6)
105 C6H5CH2- CH3O(CH2)2- 6-CH3 (cisz) 3-CO2CH3 (cisz) 68,80 (68,96 8,50 8,48 2,84 2,87)
106 C6H5CH2- CH3(CH2)2- 6-CH3 (cisz) 3-CO2CH3 (cisz) 71,39 (71,30 8,88 8,76 2,74 2,97)
107 C6H5CH2- CH3(CH2)2- 6-CH3 H 3-CO2CH2C6H5 (cisz) 73,51 (73,64 8,06 8,14 2,82 2,60(1)
108 C6H5CH2- CH3O(CH2)2- H 4-CO2C(CH3)3 (cisz) 69,52 (69,87 8,98 8,80 2,58 2,72)
109 C6H5CH2- CH3CH2CH2- H 4-CO2C(CH3)3 (cisz) 72,49 (72,11 8,88 9,08 2,70 2,80)
110 CH3CH2 CH3-C=C-CH2- H 4-CO2C(CH3)3 (cisz) 69,19 (69,77 8,78 9,23 3,42 3,13)
111 C6H5CH2- CH3-OC-CH2- H 4-CO2C(CH3)3 (cisz) 72,84 (73,05 8,55 8,50 2,63 2,70)
112 CH3CH2- -ciklohexén- -3-il H 4-CO2C(CH3)3 (cisz) 70,02 (70,04 9,29 9,55 2,77 2,92(1)
113 (CH3)3c- tetrahidro- furán-3-il H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 71,06 (70,56 8,40 8,60 2,88 2,65)
114 (CH3)3C- 3-(benzil-oxi- karbonil)-benzil H 4-CO2C5H5 (cisz) 70,22 (70,17 8,08 8,04 2,11 2,21)(7)
115 (CH3)3C- 3-(benzil-oxi)- H 4-CO2CH2C6H5 75,40 8,18 2,07
benzil (cisz) (75,31 7,86 2,14)
116 (CH3)3c- tetrahidro- furán-2-íl H 4-CO2C5H5 (cisz) 66,79 (67,06 9,52 9,31 3,08 3,01)
117 <ch3)3c- 1,4-dioxa-cildo- heptán-6-il H 4-CO2C2H5 (cisz) 62,98 (63,32 8,67 8,87 2,97 2,71/1)
118 (CH3)3c- CH3 1 CH3OCH2CH- H 4-CO2C5H5 (cisz) 67,01 (66,78 9,84 9,70 2,98 3,00)
119 (CH3)3C- C6H5CH2- H 4-CO2CH2C6H5 (cisz) 73,57 (73,94 8,49 8,30 2,58 2,53/1)
120 (CH3)3C- C6H5CH2O2-CNH- H 4-CO2C2H5 (cisz) 66,52 (66,15 8,18 8,14 5,10 5,14)
-20HU 202 482 B
A példa sorszáma R R5 R2 -CO2R4 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
121 (CH3)3C- CH2CH3 1 C6H5CH2NCH2 H 4-CO2C2H5 (cisz) 69,46 9,22 5,14 (69,37 9,11 5,03/3)
122 (CH3)3C- CH2=CHCH2- H 4-CO2C2H5 (cisz) 68,94 9,55 3,16 (68,93 9,49 3,22)
123 (CH3)3C- CH3CH2CO- H 4-CO2C2H5 (cisz) 66,47 9,27 2,84 (66,49 9,15 3,10)
124 (CH3)3C- (C6HsCH2)2- ΝΟΪ2- H 4-CO2C2H5 (cisz) 73,38 8,87 4,42 (73,48 8,67 4,68)
125 C2H5- CH2-CHCH2- H 4-CO2C(CH3)3 (cisz) 68,92 9,33 3,16 (68,93 9,49 3,22)
126 <CH3)3C- (C6H5CH2)2NCH2- H 3-CO2C2H5 (cisz) Rf0,5 (szilikagél, Et2O, CH2a2l:9)
127 (CH3)3C- C6H5CH2O2CNH- H 3-CO2C2H5 (cisz) 66,06 8,20 4,92 (66,15 8,14 5,14)
128 (CH3)3C- CH3CH=CHCH2- H 3-CO2C2H5 (cisz) 69,71 9,54 2,67 (69,45 9,64 3,12)
129 C6H5CH2- CH3O<CH2)2- 2-OH (cisz) 4-CO2CH3 (cisz) 64,59 7,88 3,19 (64,91 7,88 2,79/5)
130 (CH3)3C- CH3O(CH2)2OCH2- H 3-CO2C2H5 (cisz) 64,34 9,37 3,35 (64,57 9,38 2,90)
131 (CH3)3C- CH3O(CH2)2OCH2- H 3-CO2CH2C6H5 (cisz) 67,55 8,71 2,73 (68,23 8,68 2,57)
132 (CH3)3C- tetrahidrofurán- 3-il H 3-CO2C2H5 (cisz) 65,73 9,12 2,75 (67,79 8,34 2,95(2)
133 (CH3)3C- CH3-C=C-CH2- H 3-CO2C2H5 (cisz) 67,43 8,99 3,33 (67,08 9,23 3,13)
134 C6H5CH2- CH3-CH2CH2- H 3-CO2C2H5 (cisz) 71,08 8,67 2,88 (71,31 8,76 2,97)
135 C6H5CH2- CH3O(CH2)2- OCH2- H 3-CO2CH2C6H5 (cisz) 70,57 7,81 2,25 <70,52 7,83 2,421
136 C6H5CH2- CH3O(CH2)2- och2- H 3-CO2C2H5 (cisz) 66,73 8,35 2,59 (67,28 8,37 2,71)
137 C6H5CH2- ch3ch2ch2- H 3-CO2CH2C6H5 (cisz) 73,42 8,13 2,73 (73,64 8,14 2,60/1)
138 (CH3)3C- l-ciklohexén-3-il H 3-CO2C2H5 (cisz) 68,18 9,06 3,28 (68,71 8,89 3,34)
-211
HU 202 482 B
A példa sorszáma R R5 R2 -CO2R4 Bemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
139 (CH3)3C- cildopropil- metil H 3-CO2C2H5 (cisz) Rf 0,73 (szilikagél; etil-acetát,toluol, 1:1)
140 (CH3)3C- ciklopentü H 3-CO2C2H5 (cisz) Rf0,89 (szilikagél; etil-acetát)
141 (CH3)3C- C6H5CH2O- (CH2)4- H 3-CO2C2H5 (cisz) 69,89 9,22 2,88 (69,93 9,24 2,47)(2)
142 (CH3)3C- CH2=CH-CH2- H 3-CO2C2H5 (cisz) 68,06 9,25 3,22 (68,23 9,51 3,18/1)
143 (CH3)3C- CH3-C = C-CH2- H 3-CO2CH2C6H5 (cisz) 71,56 8,34 2,64 (71,78 8,55 2,70)(2)
144 C6H5CH2- ch3ch2ch2- 5-CH3 (cisz) 3-CO2C2H5 (cisz) Rf 0,92 (szilikagél; etil-acetát)
145 C6H5CH2- ch3ch2ch2- 6-C2H5 (cisz) 6-CO2C2Hj (cisz) 7,14 8,92 2,77 (70,73 8,92 2,74)(8)
146. példa
3-{-[(cisz-4-etoxi-karbonil-citíohexil)-líarbamoil]~cildopentil}-2-(etil-tio-meril)-propionsavterc-buiil-észter
a) 2,58 g ciklopentán-karbonsavból a 15. példában ismertetett módon előállított ciklopentán-karbonsavdilitio-dianion 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,85 g cink-kloridot, az így kapott elegyet 30 percen át állni hagyjuk és ezután -78°C-on 5,0 g 2-(bróm-metü)-propénkarbonsavterc-butü-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet a korábbiakban ismertetett módon feldolgozzuk, majd a terméket a korábbiakban ismertetett módon tisztítjuk így 5,1 g (89%) mennyiségben olajként 3-(l-karboxi-ciklopentü)-2-metilén-propionsav-terc-butil-é sztert kapunk.
Elemzési eredmények a C14H22O4 képlet alapján: számított: C% = 66,11, H% = 8,72;
talált: C% = 66,16, H% = 8,89.
b) A fenti a) lépésben kapott savból 4,96 g-ot a 75. példában ismertetett módon 4,06 g cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-etü-észterrel kapcsolunk, amikor 6,2 g (78%) mennyiségben 3-{-[(cisz-4-etoxi-karbonüciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-metüén-propi onsav-terc-butil-észtert kapunk.
Elemzési eredmények a C23H37NO5 képlet alapján:
számított: C% = 67,78, H% = 9,15, N% = 3,44; talált: C% = 67,94, H% = 9,35, N% = 3,54.
c) A fenti b) lépésben kapott vegyületból 1,38 ghoz (3,4 millimól) hozzáadunk 0,375 ml (5,1 millimól) tioetanolt és 7 csepp N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában tartjuk 5 napon át. Ezt követően a reakcióelegyet feloldjuk dietü-éterben, majd a kapott oldatot híg sósavoldattal, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott 1,09 g sárga olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil35 éter és diklór-metán elegyét használva. így 0,51 g (32%) mennyiségben olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C25H43NO5S képlet alapján:
számított: C% = 63,93, H% = 9,23, N% = 2,98;
talált: C% = 64,23, H% = 9,14, N% = 2,98.
147. példa
3-{-[ (cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karba45 moil]-ciklopentil}-2-(etil-szulfonil-metil)propionsav-terc-butil-észter 0 °C-on keverés közben 0,49 g (1,04 millimól) 3{-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoü]ciklopentü}-2-(etil-tio-metil)-propionsav-terc-bu50 til-észter 25 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g (2,09 millimól) 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, további 0,36 g 3klór-perbenzoesavat adunk hozzá és a keverést 24 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 25 ml diklór-metánnal hígítjuk, egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárol juk A maradékot szüikagélen kromatografáljuk, eluáló-221
HU 202 482 B szerként dietil-éter és diklór-metán elegyét használva. így 0,38 g (73%) mennyiségben kristályos csapadékként a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
Elemzési eredmények a C25H43NO7S képlet alapján:
számított: C% - 59,85, H% - 8,64, N% - 2,79;
talált: C% - 59,49, H% - 8,73, N% - 2,64.
148. példa
3-fl-[(cisz-4-ben&l-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-karboó-eríl)-propionsav-benzil-észter
3,72 g (6 millimól) 3-{-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-[2-(tercbutoxi-karbomil)-etil]-propionsav-benzil-észtert feloldunk 35 ml trifluor-ecetsavban, majd a kapott oldatot 0 °C-on 24 órán át állni hagyjuk Ezt követően az oldatot jéghideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, 1,93 g mennyiségben fehér csapadékot kapva. Ezt azután dietil-éterből átkristályosítva 1,43 g (42%) mennyiségben 103-104 °C olvadáspontú fehér csapadék 25 formájában a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
Elemzési eredmények a C33H41NO7 képlet alapján:
számított: C%-70,31, H%-7,33, N%-2,49;
talált: C% - 70,16, H% - 7,47, N% - 2,45.
149. példa
3-{l-[(dsz-4-ben&l-oxi-karbonil-ciJdohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-[2-(izopropil-karí>amoil)-etil-propionsav-benzil-észter 5 Szobahőmérsékleten 0,41 g (0,73 millimól) 162. példa szerinti vegyület 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 0,28 g (1,46 mülimól) l-[3-(dhnetil-amino)-propil]-3-etílkarbodiimid-hidrokloridot, 0,22 g (2,18 millimól) N10 metil-morfolint és 0,10g (0,74 millimól) 1-hidroxibenztriazilt, majd 10 percen át tartó keverést követően még 0,065 g (94 millimól) izopropil-amint adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 15 diklór-metánnal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, híg vizes sósavoldattal és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egymás után mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákummban bepároljuk. A kapott 0,46 g olajat sziiikagélen oszlopkro20 matografáljuk, eluálószerként diklór-metánt, illetve dietüén és diklór-metán elegyek használva. így 0,09 g (20%) mennyiségben olajként a cím szerinti vegyület kapjuk. Rf értéke 0,65 szilikagélen, futtatószerként metanol és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használva.
150-155. példák
A következő vegyületeket a 149. példában ismertetett módon állíthatjuk elő megfelelő aminokat használ30 va. A kapott terméket gyanta formájában különítjük el (XXH) általános képletü vegyületek
A példa sorszáma R16 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
150 2,4-dimetoxi- benzil-amino Rf0,6 (szilikagél, Et2O)
151 (CH3)2N- Rf 0,6 (szilikagél, Et2O)
152 CH3NH- 70,65 7,66 4,83 (70,81 7,69 4,86)
153 ciklopentil-amino 72,17 8,10 4,61 (72,35 7,99 4,44)
154 (ΧΧΠΙ) általános képletü vegyület 70,25 7,89 4,19 (70,88 7,93 4,24)
155 tiazol-2-il-amino 66,67 6,86 6,31 (66,95 6,71 6,51)
-231
HU 202 482 B
156. példa
3-{l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-cikJopentil}-2-(2-karmíiboil-etil)propionsav-benzil-és&er
0,37 g (0,52 millimól) 164. példa szerinti vegyület 10 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kapott, erősen rózsaszín reakcióelegyet jéghideg vízbe önt jük és a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és díetil-éter, illetve metanol és diklór-metán elegyeit használva. így 110 mg (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf értéke 0,25 szilikagélen, futtatószerként etü-acetátot használva.
157. példa
3-{l-[(cisz-4-benzil-oú-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2(butanoil-amino)propionsav-benzil-észter °C-on 0,71 g (1,2 millimól) 3-{H(cisz-4-benziIoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionsav-benzU-észter 50 ml dietil-éterrel készült oldatát gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd a telített oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és ezután vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 30 ml vízmentes diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz 1 °C-on először 0,16ml (5,9 millimól) trietü-amint, ezután pedig 0,18 ml (1,8 millimól) butanoil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd további 0,18 ml (1,8 millimól) butanoil-kloridot adunk hozzá és a keverést 0,75 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután egymás után híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, IN nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, dietil-éter és diklór-metán elegyeivel eluálva. Ezt követően preparatív vékonyréteg-kromatografálással további tisztítást végzünk, futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,15 g (22%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf értéke 0,7 szilikagélen, futtatószerként metanol és diklór-metán 1:9 térfogatarányú elegyét használva.
158. példa
3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-cildohexil)-karbamoil]-citíopentilJ-2-[2-(metíl-szulfoníl)-etil]propionsav-b&vál-észter
Szobahőmérsékleten 0,2 g 3-{ 1 -[(cisz-4-benzü-oxikarbonü-ciklohexü)-karbamoü]-cüdopentU}-2-[24 metil-tio)-etil-propionsav-benzil-észter 5 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 0,17 g 80 %os 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 3 napon át keverjük és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A maradékot dietil-éter és
5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,2 g mennyiségben olaj formájában nyers terméket kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként hexán és etilacetát 1:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,15 g mennyiségben olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C29H41NO6S képlet alapján:
számított: C% - 60,74, H%- 7,83, N%- 2,53; talált: C% - 60,20, H% - 7,60, N% - 2,48.
159. példa
3-[ 1 -[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexiI)-karbamoil]-ciklopenül}-2-(karboxi-metil)-propionsav-terc-butil-észter
3,50g (6,45 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonilciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(benzil-oxi-ka rbonü-metü)-propionsav-terc-butü-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 200 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten keverés közben 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. 36 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 2,8 g (96%) mennyiségben színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C24H39NO7 képlet alapján:
számított: C% = 63,55, H% = 8,67, N% - 3,09; talált: C% - 63,28, H% - 8,70, N% - 3,20.
160. példa
3-{l-[(cisz-4-etoxi-kariJonil-ciklohexU)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(morfolino-ka]tonil-metil)-pmpionsav-terc-butil-észter Szobahőmérsékleten 230 mg (2,65 millimól) morfolin, 845 mg (4,41 millimól) l-[3-(dimetü-amino)-propflj-3-etfl-karbodümid-hidrokloridsó, 675 mg (4,41 millimól) 1 -hidroxi-benztriazal-hidrát és 893 mg (8,84 millimól) trietil-amin 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,0 g (2,21 millimól) 341 -[(cisz-4-etoxi-karbonil-cíklohexil)-karbamoil]-c üdopentü}-2-(karboxi-metü)-propionsav-terc-butüésztert, majd a kapott reakcióelegyet 4 napon át állni hagyjuk Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk majd a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük Az így kapott oldatot 50 ml IN sósavoldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A kapott narancsszínű olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként dietilétert, majd etü-acetátot használva. így 790 mg (68%) mennyiségben, sárga színű hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C28H46N2O7 képlet alapján:
számított: C% - 64,34, H% - 8,87, N% - 5,36; talált: C% - 64,63, H% - 9,09, N% - 5,23.
-241
HU 202 482 Β
161. példa
3-( 1-((cisz~4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-[(metoxi-metil)-karbamoilmetilj-propionsav-terc-butil-észter A160. példában ismertetett módon járunk el, morfolin helyett 2-metoxi-etil-amint használva. így 740 mg (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a C27H46N2O7 képlet alapján:
számított: C% - 63,50, H% - 9,08, N% - 5,49; talált: C% - 63,77, H% - 9,32, N% - 5,28.
162. példa
3-{ l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentilJ-2-(2-acetonil)-propionsav-terc-butil-észter
400mg (0,80 millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzfl-oxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-propenü)-propionsav-terc-butil-észter 0,7 ml víz és 5 ml dimetü-formamid elegyével készült oldatát 15 mg palládium-dikloriddal és 25 mg réz(H)-kioriddal 60 °C-on 18 órán át keverjük, miközben a reakcióelegyen levegőt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml dietil-étert és 20 ml IN sósavoldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk A vizes fázist további 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és pentán 2:1 térfogatarányú elegyet használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük majd bepároljuk így 210 mg (51 %) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk Rf értéke 0,2 szilikagélen, futtatószerként dietil-éter és hexán 2:1 arányú elegyét használva.
163. példa
3-{ 1 ~í(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-acetoml)-propionsavterc-butil-észter
3-{ 1 -[(cisz-4-etoxi-karbonü-ciklohexil)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(2-propenü)-propionsavat a 162. példában ismertetett módon oxidálunk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C25H41NO6 képlet alapján:
számított: C% - 66,49, H%-9,15, N%-3,10;
talált: C% - 66,00, H% - 9,16, N% - 3,15.
164. példa
3-(1 -[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-[2-(N-benzil)-amino-propil]-propionsav-terc-buül-észter (A és B diasztereomerek)
1,00 g (2,2 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonilciklohexfl)-karbamofl]-ciklopentil}-2-(2-acetonil)propionsav-terc-butü-észter 20 ml metanollal készült oldatához egymás után hozzáadunk 1,5 ml (13,8 millimól) benzil-amint, 0,8 ml 5N metanolos hidrogén-klorid-oldatot, 0,14 g (2,2 millimól) nátrium-ciano-bórhidridet és 10 g 0,3 hm szemcseméretű molekulaszitát. Az így kapott fekete színű oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük majd további 0,23 g (3,7 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá, és ezután a pH-értéket 7-re beállítjuk 5N metanolos hidrogén-klorid-oldat és benzü-amin adagolásával. 16 óra elteltével az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk majd a maradékot megosztjuk etfl-acetát és 1 mólos vizes nátrium-karbonát-oldat között A vizes fázist 50-50 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk nátrium-kloridot használva az emulziók diszpergálása céljából. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk majd bepároljuk A kapott 4 g narancsszínű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát és hexán elegyeivel eluálva. Az eluálás eredményeképpen a cím szerinti kétféle diasztereomer képződik Egyrészt 490 mg (41%) mennyiségben az A diasztereomert kapjuk amelynek Rf értéke 0,41 szilikagélen, futtatószerként metanol és etil-acetát 595 térfogatarányú elegyét használva.
Elemzési eredmények a C32H50N2O5 képlet alapján:
számított: C% - 70,81, H% = 9,29, N% = 5,16; talált: C% - 70,52, H% - 9,52, N% - 5,62.
Másrészt 650 mg (54%) mennyiségben a B diasztereomert kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,27 szilikagélen, futtatószerként metanol és etil-acetát 5:95 térfogatarányú elegyét használva.
Elemzési eredmények a C32H50N2O5 képlet alapján:
számított: C% - 70,81, H% - 9,92, N% - 5,16; talált: C% - 70,75, H% - 9,22, N% - 5,49.
165. példa
3-{l-[(cisz-4-etoxi-kaiboml-ciklohexü)-karba^ moil]-ciktopentil}-2-[l-(N-benzil)-aminopropil)-propionsav-terc-butil-észter A cím szerinti vegyület a 164. példában ismertetett módon 341 -[(cisz-4-etoxi-karbonü-ciklohexil)-karbamoü]-ciklopentil}-2-propionü-propionsav-tercbutil-észterből állítható elő olaj formájában.
Elemzési eredmények a C32H50N2O5 képlet alapján:
számított: C% - 70,81, H% - 9,29, N% - 5,16; talált: C% - 70,96, H% - 9,47, N% - 5,22.
166. példa
3-(l-[(cisz-4-etoM-kaiboml-ciklohexjl)-karbamoilJ-ciklopentil}-2-(etil-amino-metil)-propionsav-terc-butil-észter
Szobahőmérsékleten 3,38 g (6,2 millimól) 341 -[(cisz4-etaxÍ-karboiul-ciklohexil)-karbamofl]-ciklopentil}-2(N-benzü-N-etü-amino-metü)-propionsav-terc-butilészter 70 ml etanollal készül toldatát 20 tömeg% fém tartalmú szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátor jelenlétében 2 bar nyomáson 16 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort Arbacell márkanevű szűrőanyagból készült szűrőrétegen átszűrjükésa szűrletet vákuumban bepároljukAmaradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és dikiór-metán ele25
-251
HU 202 482 B gyeit használva. így 2,35 g (83%) mennyiségben olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C25H44N2O5 x 0,1 CH2Q2 képlet alapján:
számított: C% - 65,37, H% - 9,66, N% - 6,08; 5 talált: C% - 65,51, H% - 9,57, N% - 6,14.
167-171. példák
A 166. példában ismerteit általános módszerrel a 167-169. példák vonatkozásában megfelelő N, N-benzil-aminokból kindulva a következőkben felsorolt vegyületek állíthatók elő.
Apélda sorszáma R R5 -CQ2R4 Elemzési eredmények % (számított értékek zárójelben) C Η N
167 <CH3)3C- ch3 1 NH2CHCH2- Adiasztereomer 4-CO2C2H5 (cisz) Rf0,23 (szilikagél CH2CI2. CH3OH, NH4OH, 90:10:1)
168 (CH3)3C- CH3 1 NH2CHCH2- Bdiasztereomer 4-CO2C2H5 (cisz) RrO^O (szilikagél CH2C12. CH3OH, NH4OH, 90:10:1)
169 (CH3)3C- CH2CH3 1 NHC2CH- 4-CO2C2H5 (cisz) Rf 0,41+0,39 (szilikagél CH2CI2. CH3OH, NH4OH. 90:10:1)
170 (CH3)3C- NH2CH2- 4-CO2C2H5 (cisz) 64,80 9,28 6,76 (65,08 9,50 6,60)
171 (CH3)3c- NH2CH2- 3-CO2C2H5 (cisz) 64,76 9,63 6,55 (65,06 9,50 6,60)
172. példa
3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoilJ-ciklopentilJ-2-anúno-propionsav-tercbutil-észter
8,11 g (15 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonilciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(benzil-oxi-ka rbonil-amino)-propionsav-terc-butil-észter320ml 10 40 térfogat%-os vizes etanollal készült oldatát 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 bar nyomáson 4 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk A maradékot 50-50 ml diklór-me- 45 tannal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá, majd szárítjuk így 6,86 g mennyiségben gyanta formájában a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk Rf-értéke 0,6 szilikagélen, futtatószerként metanol és diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használva.
173. példa
3-{l-[(cisz-3-etoM-karbonil-cikloheMl)-karbamoilJ-ciklopentilJ-2-amino-propionsav-tercbutil-észter
A 172. példában ismertetett módon 3-[l-I(cisz-3etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2 -(benzil-oxi-kerbonil-amino)-propionsav-terc-butilésztert hidrogénezve, a cím szerinti vegyület állítható elő gyanta formájában.
Elemzési eredmények a C22H38N2O5 képlet alap35 ján:
számított: C% - 64,36, H% - 9,33, N% - 6,82;
talált: C% - 64,75, H%-9,35, N% = 6,36
174. példa
3-f1 -[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil)-2-(fenil-szulfon-amido)-propionsav-terc-butil-észter °C-on 0,605 g (1,48 millimól) 3-{l-[(cisz-4~etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2amino-propionsav-terc-butil-észter 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,45 g (4,4 millimól) trietil-amint és 0,24 ml (1,84 millimól) fenil-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában szobahőmér50 sékleten 16 órán át keverjük Ezt kővetően a diklórmetánt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 25 ml dietil-éterrel felvesszük A kapott oldatot híg sósavoldattal, híg nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát 55 fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként dietil-éter és diklór-metán elegyeit használva. így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk 0,60 g (74%) mennyiségben fehér hab 60 formájában.
-261
HU 202 482 B
Elemzési eredmények a C28H42N2O7S képlet alapján:
számított: C% - 61,06, H% - 7,69, N% - 5,09; talált: C% - 61,38, H% - 7,85, N% - 5,06.
175-199. példák
A 174. példában ismertetett általános módszerrel kiindulási anyagként megfelelő aminokat és megfelelő szulfonil-kloridokat használva egyrészt szulfonamid-azármazékokat, másrészt savkloridokat, izocianátokat, klór-hangyasav-észtereket vagy N-(ariloxi-karbonil-oxi)-szukcinimideket használva a megfelelő amid-, karbamid-, alkoxi-karbonil-aminovagy aralkoxi-karbonil-amino-származékok állíthatók elő. A termékek cisz-3- és cisz-4-ciklohexánkarbonsav-észterek.
(XXIV) általános képletű vegyületek
Apétda sorszáma R R5 -CO2R4 Elkülönített forma Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) C Η N
175 (CH3)3C- C6H5CH2-CONH- 4-CO2C2H5 szilárd op. 122-126°C 68,15 8,36 5,17 (68,15 8,39 5,30)
176 (ch3)3c- C6H5CH2NHCONH- 4-CO2C2H5 olaj 65,87 8,37 7,58 (66,27 8,34 7,73)
177 (ch3)3c- CH3(CH2)2-SO2NH- 4-CO2C2H5 olaj 57,65 8,60 5,30 (58,11 8,58 5,42)
178 (ch3)3c- C6H5CH2-SO2NH- 4-CO2C2H5 fehér szilárd op. 133-135°C 61,59 7,94 4,69 (61,67 7,85 4,96)
179 (ch3)3c- ch2ch3 1 C6H5CH2OCONCH2- 4-CO2C2H5 olaj 67,51 835 5,02 (67,55 839 4,78)
180 <ch3)3c- ch2ch3 1 2-furil-CONCH2 4-CO2C2H5 olaj 65,74 832 5,21 (65,91 8,48 5,13)
181 <ch3)3c- ch2ch3 1 CH3SO2NCH2- 4-CO2C2H5 olaj (0,5 H2O) 57,67 8,48 5,17 (57,45 834 5,12)
182 (ch3)3c- ch3 1 C6H5CH2OCONH-CHCH2- Adiasztereomer 4-CO2C2H5 szilárd op. 89-90“C 67,87 9,09 4,67 (67,55 839 438)
183 <ch3)3c- CH3 1 C6H5CH2OCONH-CHCH2 Bdiasztereomer 4-CO2C2H5 olaj (0,25 CH2CI2) 65,71 831 4,60 (65,68 8,37 4,61)
184 (ch3)3c- ch3 1 CH2OCONH-CHCH2- Adiasztereomer 4-CO2C2H5 szilárd op. 122-124OC 62,96 8,77 5,06 (63,50 9,08 5,49)
185 (ch3)3c (CH3 1 CH3OCONH-CHCH2- Bdiasztereomer 4-CO2C2H5 olaj 63,04 8,66 4,83 (63,50 9,08 5,49)
-271
HU 202 482 B
Apélda sorszáma R R5 -CO2R4 Elkülönített forma Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) C Η N
186 (CH3)3C- CH2CH3 1 C6H5CH2OCONH-CH- 4-CO2C2H5 olaj (0,08 C2CI2) 66,90 8,34 4,61 (66,91 852 4,72)
187 (CH3)3C- C6H5OONHCH2- 4-CO2C2H5 hab 67,87 8,40 5,29 (68,15 8,39 5,30)
188 (CH3)3C- C3CONHCH2- 4-CO2C2H5 olaj (0,3 H2O) 6356 9,03 6,15 (63,53 9,10 5,93)
189 (CH3)3C- (CH3(CH2)2SO2NHCH2- 4-CO2C2H5 hab 5854 8,48 5,50 (58,84 8,74 5,28)
190 (CH3)3C- CÓH5SO2NHCH2- 4-CO2C2H5 hab 60,55 7,89 4,87 (61,68 7,85 4,96)
191 (CH3)3C- CFSO3NH- 4-CO2C2H5 szilárd op. 111-113°C 50,88 720 4,97 (50,91 6,87 5,16)
192 (CH3)3C- CF3SQ2NHCH2- 3-CO2C2H5 hab 52,33 728 5,00 (51,79 7,06 5,03)
193 (CH3)3C- CH3(CH2)2SO2NH- 3-CO2C2H5 olaj 58,30 8,81 557 (58,11 858 5,42)
194 (CH3)3C- CÓH5SO2NHCH2- 3-CO2C2H5 hab (0,5 H2O) 60,62 7,98 4,96 (6071 7,91 4,88)
195 (CH3)3C- 2,4-dimetil-tiazd- 5-il-szulfonil- amino-metíl 3-CO2C2H5 olaj (0,25 H2O) 55,54 7,45 6,65 (55,65 759 6,95)
196 (CH3)3C- 35-dimetil-izoxazol-4-Íl- szulfonil-amino-metil 3-CO2C2H5 olaj (0,25 H2O) 57,11 7,72 7,05 (57,17 7,80 7,14)
197 (CH3)3C- C6H5CONHCH2- 3-CO2C2H5 olaj 67,52 8,35 5,27 (67,57 8,41 5,25)
198 (CH3)3C- 4-metoxi-fenil-azulfanil- amino-metil 3-CO2C2H5 bab 56,39 751 4,75 (56,82 7,42 4,91)
199 (CH3)3C- 3-CO2C2H5 hab 60,77 7,72 4,87 (6058 7,80 4,71)
200. példa
3-{l-[(cisz-4-benziloxi-karbonil-cikIokexU)- 50 karbamoiI]-ciklopentil}-2-(4-hidroxi-butil)propionsav-terc-butil-észter
Szobahőmérsékleten 1 g (2,48 millimól) 2-(4-benziloxi-butfl)-3-(l -karboxi-ciklopentil)-propionsav-tercbutü-észter 35 ml etanollal készült oldatát 250 mg 5 tö- 65 meg% fémtartalmú szénhordozás palládiumkatalizátar jelenlétében 3,45 bar nyomáson keverés közben hidrogénezzük, majd 3 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 60 g (3,70 millimól) cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-benzil-észter-p-toluol-szulfonátsót, 1,22 g (6,37 millimól) 1 -[3-(dimetfl-amino)-propil]-3-etil-karbodiímid-hidrokloridsót, 0,97 g (6,34 millimól) 1-hidroxibenztriazol-hidrátot és 1,28 g (12,65 millimól) trietüamint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot 50 ml vízzel, 50 ml IN sósavoldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egymás után mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáraljuk. A maradékot szilikagélen
-281
HU 202 482 B kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és pentán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat kombináljuk, majd bepároljuk. így 912 mg (61%) mennyiségben halvány narancsszínű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C31H47NO6 képlet alapján:
számított: C% = 70,05, H% - 9,08, N% = 2,59; talált: C% - 70,29, H% - 8,94, N% - 2,64.
201. példa
3-fl-[(cisz-4-benzil-oxi-karboml-ciklohexil)karbarnoiI]-ciklopentil}-2-(4-pentanoil oxi bittil)-propionsav-terc-butil-észter
0,7 g (0,32 millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzü-oxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-cildopentil}-2-(4-hidro xi-butil)-propiansav-terc-butil-észter 5 ml vízmentes piridinnel készült jéghideg oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,2 ml (1,98 millimól) valeril-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk és ezután jeget adunk hozzá. A jeges elegy pH-értékét 2N sósavoldattal 3-ra beállítjuk majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk majd bepároljuk A kapott gyantát szüikagélen kromatografáljuk eluálószerként növekvő térfogatarányokban díetíl-étert tartalmazó hexánt használva. így gyanta alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C36H55NO7 képlet alapján: számított: C% - 70,44, H% - 9,03, N% - 2,28;
talált* C% - 70,06, H% - 8,91, N% - 2,58.
202. példa
3-{ 1~[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamail]-ciklopentil}-2-(4-azido-butil)propionsav-terc-butil-és&er
1,4 g (8,86 millimól) tetrametil-guanidium-azid és mg kálium-jodid 60 kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 3,1 g (5,24 millimól) 3-fl-[(cisz-4benzil-oxi-karbonü-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopen tü}-2-(4-bróm-butü)-propionsav-terc-butü-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk Ezt követően a reakcióelegyet 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk így 2,9 (100%) mennyiségben sárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C31H46N4O5 képlet alapján:
számított: C% - 67,12, H% - 8,36, N% = 10,10; talált: C% - 66,86, H% - 8,40, N% - 9,85.
203. példa
3-{ 1 -[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoilJciklopentil}-2-(2-metoxi-etil)-propionsav Szobahőmérsékleten 1,08 g 3-{l-[(cisz-4-benziloxi-karbonil-eiklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-( 2-metoxi-etil)-propionsav-benzü-észter 30 ml vízmentes etanol és 20 ml víz elegyével készült oldatát 200 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük 2 bar nyomáson. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük majd a reakcióelegyet Avicell márkanevű szűrőanyagból készült rövid oszlopon átszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk A maradékot felvesszük 4 ml IN nátrium-hidroxi-oldattal, majd a kapott oldatot dietil-éterrel mossuk 2N sósavoldattal megsavanyítjuk és metilén-kloríddal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így 620 mg (83%) mennyiségben fehér hab alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk Rf - 0,45 (3)
Elemzési eredmények a Ci9H3iNOóX0,05 CH2CI2 x 0,5 H2O képlet alapján: számított: C% - 59,89, H% - 8,46, N% - 3,67;
talált: C% - 60,07, H% - 7,64, N% - 4,07.
204-217. példák
A 217. példában ismertetett módszerrel megfelelő dibenzü-észterekből kiindulva a következő vegyületek állíthatókelő.
(XXV) általános képletű vegyület
Apélda sorszáma R5 Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
204 CH3(CH2)2- hab Rf=10,7(3) 64,26 8,92 3,84 (64,56 8,84 3,96)
205 C6H5(CH2)2 hab (0,1 CH3CO2C2H5, O/7CH2CI2) Rí=10,5(3) 68,23 8,02 3,16 (68,33 7,95 3,26)
206 2-(piridin-2-il)-etil hab (UÓH2O Rf = 10,2(3) 63,44 7,83 5,80 (63,18 7,85 6,40
-291
HU 202 482 Β
Apélda sorszáma R5 ElktUönítettforma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
207 0 II (CH3)3CO-C-<CH2)2- hab Rf-10,25(13) (0,75H2O) 60,82 8,66 3,16 (60,97 8,57 3,09)
208 (CH3)2CHNHCO(CO2 habRr-10,6<13) (0,75 H2O) 6038 8,55 5,84 (60,32 8,63 6,40)
209 (CH3)2NCO(CH2)2- habRr-1025(3) (125H2O) 5827 8,65 5,90 (5825 8,50 6,47)
210 CH3NHCO(CH2)2- hab Rf-10,15(3) (0,75 H2O) 58,85 8,17 6,29 (58,59 8,23 6,83)
211 H2NCO(CH2)2- hab Rf-10,1(3) (12H2O) 5626 8,08 6,19 (55,73 8,12 6,84)
212 C6H5CONH- szilárd o.p. 208-9 °C 6425 7,49 6,00 (64,17 7,02 6,51)
213 CF3CONH- szilárd o.p.136 °C (bomlik) (0,75H2O) 49,68 6,41 6,13 (49,60 6,13 6,43)
214 CH3(CH2)2CONH- szilárd Rf-102<3) (025H2O) 59,77 8,17 6,77 (59,90 8,17 6,99)
215 ciklopentil-amino-karbonü-etil habRf -10,1(3) (03H2O) 62,98 8,63 5,77 (62,72 8,55 6,10)
216 (ΧΧΙΠ) képletű csoporttal helyettesített karboníl-etil habRf-10,1(3) (025H2O) 61,65 8,24 5,33 (61,90 8,42 5,77)
217 HÖ2C(CH2)2- habRf-1025(3) (025H2O) 58,91 8,06 3,32 (58,83 7,67 3,61)
218-221. példák megfelelő mono- vagy dibenzil-észterekből a követkeA 203. példában ismertetett általános módszerrel ző vegyületek állíthatók elő.
(XXVII) általános képletű vegyületek
Apékla sorszáma R R5 -CO2R4 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) Rf
C H N
218 H CH3(CH2)2- 4-CO2C 64,54 (64,56 8.83 8.84 3,93 3,96) 0,35 (3)
219 H CH3(CH2)2- 3-CO2C2H5- 65,88 (66,11 9,36 9,25 3,46 3,96)
-301
HU 202 482 B (XXVni) általános képletű vegyületek
Apélda sorszáma R5 R2 CO2R4 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
220 CH3CH2CH2- 5-CH3 cisz 3-CO2C2H5 (cisz) Rf0,8 (szilikagél, etil-acetát)
221 CH3CH2CH2- 6-CH2H5 (cisz) 3-CO2C2H5 (cisz) Rf0,67 (szilikagél, etil-acetát)
222. példa
3-f l-[(cisz~4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-cildopentil}-2-[3-(N-Tnetil-karbamoil)fenil-metil]-propionsav-terc-butil-észter 370 mg (0,60 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexü)-karbamoil]-ciklopentil}-2-[3-(benzUoxi-karbonil)-fenil-metil]-propionsav-terc-butil-ész tér 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 50 mg 5 20 tömeg% fém tartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében keverés közben 3,45 bar nyomáson 5 órán át hidrogénezzük, majd további 50 mg katalizátort adunk a reakcielegyhez és a hidrogénezést 48 órán át folytatjuk. Ezt kővetően a katalizátort kiszűrjük, 25 majd a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és etil-acetát 1:4 és 1:1 térfogatarányok között változó összetételű elegyeit használva. A kapott 240 mg színtelen olajat hozzáadjuk 170 mg (0,91 mii- 30 limól) 1 -etü-3-[3-(dimetü-amino)-propü]-karbodiimid-hidroklorid, 140 mg (0,91 millimól) 1 hidroxibenztriazol, 182 mg (1,80 millimól) trietil-amin és 31 mg (0,45 millimól) metil-amin-hidroklorid 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához, majd az 36 így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist 2N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd elválasztjuk és háromszor 40 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat egymás után telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 45 sárga olajat szüikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és pentán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül metilén-kloriddal végzett azeotróp desztillálás után 200 mg (80%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet 15 kapjuk.
Elemzési eredmények a C31H46N2O6X1/8 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C% = 67,57, H% = 8,42, N% - 5,06;
talált: C% = 67,58, H% = 8,80, N% - 5,22.
223. példa
3-{l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(metoxi-metil)propionsav °C-on 5 ml vízmentes trifluor-ecetsavban feloldunk 483 mg (096 millimól) 3—{l -[(cisz—4-benzil—oxikarbonü-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(met oxi-metü)-propionsav-terc-butü-észtert, mejd 18 óra elteltével az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradt olajat 20-20 ml diklór-metánnal négyszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá. Ezután az olajat felvesszük 50 ml diklór-metánnal, majd a kapott oldatot 50-50 ml vízzel hétszer mossuk, míg a mosófolyadék semleges kémhatású lesz. A szerves oldatot ezután magzézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk így 415 mg (97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C25H35NO6 X 0,75 H2O képlet alapján:
számított: C% -65,41, H% = 8,01, N% = 3,05;
talált: C% - 65.07, H% = 7,66, N% = 3,05.
224-295. példák
A 223. példában ismertetett általános módszerrel Rl 3 helyén terc-butü-csoportot tartalmazó megfelelő (V) általános képletű észterekből kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő. Ezek a vegyületek cisz-3és cisz-4-ciklohexán-karbonsav-észterek (XXVII) általános képletű vegyületek
Apélda sorszáma R5 -CO2R4 Ekülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
224 CH3CH2O(CH2)2- 4-CO2CH2C6H5 olaj 68,72 (68,47 8,23 8,30 2,86 2,96)
225 CH3O(CH2)3- 4-CO2CH2C6H3 olaj (0,75 H2O) 66,61 (66,57 8,22 8,38 2,88 2,88)
-31HU 202 482 Β
A példa sorszáma R5 -CO2R4 EkUlöoített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
226 CH3O(CH2)2OCH2- 4-CO2CH2C6H5 (0,25 H2O) Rf-0,2l(13) 0,26(11) 65,69 8,10 2,79 (65,63 8,06 2,83) 0,60(2) és 0,15(9)
227 piridm-2-il- metil 4-CO2CH2C6H5 gyanta Rf 0,7 (szüikagél; CH2CI2. CH3OH,CH3CO2H 90:10:1)
228 piridin-2-il- metil 4-CO2CH2C6H5 gyanta Rf 0,7 (szüikagél; CH2CI2, CH3OH,CH3CO2H 90:10:1)
229 CH2-CH-CH2- 4-CO2CH2C6H5 gyanta Rf 0,7 (szüikagél; CH3CO2C2H5)
230 CH3COCH2- 4-CO2CH2C6HS gyanta Rf 0,7 (szüikagél; CH2CI2, CH3OH,95:5)
231 1-benzil-2H-imidazol-4-fl-metil 4-CO2CH2C6H5 gyanta Rf 0,7 (szüikagél; CH2CI2. CH3OH,CH3CO2H 90:10:1)
232 piridin-4-il- metil 4-CO2CH2C6H5 gyanta Rf 0,7 (szüikagél; CH2Q2. CH3OH,CH3CO2H 90:10:1)
233 CH3-C=C-CH2- 4-CO2CH2C6H5 szilárd op. 126-128 °C 71,38 7,83 3,05 (71,49 7,78 3,09)
234 1-ciklohexén- 3-il 4-CO2CH2C6H5 gyanta 72,03 8,29 2,81 (72,32 8,16 2,91)
235 OCHj 1 C6H5-CH- 4-CO2CH2C6H5 olaj 71,29 7,69 2,64 (71,38 7,54 2,69)
236 tetrahidrofurán- 2-fl-metü 4-CO2CH2C6H5 olaj (0,2 H2O) 68,78 7,96 2,86 (68,74 8,12 2,86)
237 ch3 1 C6H5CH2NCH2- 3-CO2C2H5 hab (trifluor-acetátsó) 60,04 7,31 4,94 (59,37 7,04 4,78)
238 N-ciklohexü-N-metü- amino-metü 3-CO2CH2C6H5 olaj (hidroldoridsó) Rf 0,25 (szüikagél; CH3OH, CH2Cl2,l:9)
239 CH3O(CH2)2NHCOCH2- 4-CO2C2H5 hab Rf 0,15 (szüikagél; CH2Cl2> CH3OH,CH3CO2H 955:05)
240 morfolino-karbonü- metil 4-CO2C2H5 hab Rf 0,10 (szüikagél; CH3CO2C2H5)
241 izoindolin-2- fl-metil 4-CO2C2H5 hab Rf 0,5 (szüikagél; CH3OH, CH2C12,1:9)
242 CF3CO2(CH2)4-(1) 4-CO2CH2C6H5 hab 60,96 6,79 2,36 (61,15 6,72 2,46)
-32HU 202 482 Β
Apélda sorszáma R5 -CO2R4 Ekülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
243 C6H5CH2OCONH- 4-CO2C2H5 hab Rf 0,5 (szilikagél; CH3OH, CH2CI2,10:90)
244 C6H5SO2NH- 4-CO2C2H5 szilárd op. 175-177 °C 58,16 6,98 5,60 (58,28 6,93 5,67)
245 C6H5CH2CONH- 4-CO2C2H5 hab Rf 0,45 (szilikagél; CH3OH, CH2CI2,10:90)
246 C6H5CH2CONH- 4-CO2C2H5 hab Rf 0,3 (szilikagél; CH3OH, CH2a2.lO.-9O)
247 CH3(CH2)2SO2NH- 4-CO2C2H5 szilárd op. 159-162°C 55,02 8,13 5,89 (54,76 7,88 6,08)
248 QH5CH2SO2NH- 4-CO2C2H5 fehér csapadék op. 161-164’C 59,12 7,13 5,69 (59,03 7,13 5,51)
249 CH2CH3 1 C6H5CH2OCONCH2- 4-CO2C2H5 olaj (0,lCH2Cl2) 64,30 8,02 5,10 (64,82 7,89 5,20)
250 CH2CH3 1 2-furil-CONCH2- 4-CO2C2H5 hab Rf 0,4 (szilikagél; CH3OH, CH2C12,10:90)
251 CH2CH3 1 CH3SO2NCH2 4-CO2C2H5 hab Rf 0,45 (szilikagél; CH3OH, CH2CI2,10:90)
252 CH3 1 C6H5CH2OCONH-CHCH2- Adiasztereomer 4-CO2C2H5 olaj (1,0 H2O) 63,44 7,79 4,47 (63,48 8,08 5,11)
253 CH3 1 C6H5CH2OCONH-CHCH2- Bdiasztereomer 4-CO2C2H5 gyanta (0,75 H2O) 64,29 7,79 4,62 (64,00 8,06 5,15)
254 ch3 1 CH3OCONH-CHCH2- Adiasztereomer 4-CO2C2H5 hab 60,94 8,49 5,97 60,77 8,43 6,17)
255 ch3 1 CH3OCONH-CHCH2- Bdiasztereomer 4-CO2C2H5 hab Rf 0,5 (szilikagél; CH3OH:CH2Cl2,5:95)
256 CH2CH3 1 C6H5CH2OCONH-CH- 4-CO2C2H5 hab 65,25 7,40 4,77 (65,63 7,98 5,28)
257 C6H5CONHCH2- 4-CO2C2H5 szilárd op. 167-187°C 66,08 7,77 5,73 (66,08 7,68 5,93)
258 CH3CONHCH2- 4-CO2C2H5 hab 61,71 8,57 6,73 (61,44 8,35 6,83)
-33HU 202 482 B
A példa sorszáma R5 -CO2R4 Ekülőnített forma Elemzési eredmények, % (számítón értékek zárójelben) C Η N
259 CH3(CH2)2SO2- -nhch2- 4-CO2C2H5 hab (0,5 H2O) 54,66 8,03 5,73 (54,64 8,13 5,79)
260 C6H5SO2NHCH2- 4-CO2C2H5 hab (1,0 H2O) 57,16 6,98 5,34 (57,02 7,27 5,31)
261 CH3CH2SO2CH2- 4-CO2C2H5 gyanta 56,61 8,13 2,87 (56,60 7,92 3,14)
262 NH2CH2- 3-CO2C2H5 olaj CH2C12,CH3OH, CH3CO2H, 80:20:1)
263 CF3SO2NH- 4-CO2C2H5 szilárd op. 117 °C 46,77 6,36 5,56 (46,90 6,01 5,76)
264 CF3SO2NHCH2- 3-CO2C2H5 szilárd op. 176-177 °C 47,62 5,96 5,59 (47,99 6,24 5,60)
265 CH3(CH2)SO2NH- 3-CO2C2H5 hab 54,22 7,94 5,93 (54,76 7,88 6,08)
266 C6H5SO2NHCH2- 3-CO2C2H5 hab (0,25 H2O) 58,73 6,89 5,50 (58,51 7,17 5,46)
267 2,4-dimetil-tiazd- 5-il-szulfonil- amino-metil 3-CO2C2H5 hab 53,08 6,96 7,60 (53,02 6,86 7,73)
268 3,5-dimetil-izoxazol- 4-il-szulfonü- amino-metil 3-CO2C2H5 hab 54,43 7,06 8,44 (54,63 7,07 7,96)
269 C6H5CONHCH2- 3-CO2C2H5 hab (0,375 H2O) 65,02 7,67 5,43 (65,14 7,67 5,84)
270 tiofén-2-il-szulfonil- amino-metil 3-CO2C2H5 hab (0,375 H2O) 52,91 6,39 5,28 (52,97 6,72 5,39)
271 4-metoxi-fenil- szulfonil-amino- metil 3-CO2C2H5 hab 58,24 7,08 5,22 (57,97 7,11 5,20)
272 CH3CH-CHCH2- 3-CO2C2H5 hab 66,18 8,67 3,66 (66,38 8,99 3,52)
. 273 CH3O(CH2)2OCH2- 3-CO2C2H5 hab 62,19 9,00 3,32 (61,80 8,72 3,28)
274 CH3O(CH2)2OCH2- 3-CO2CH2C6H5 hab 67,55 8,71 2,73 (68,23 8,68 2,57)
275 tetrahidrofurán- 3-il 3-CO2C2H5 hab 64,07 8,77 3,79 (64,52 8,62 3,42)
276 CH3-C2C-CH2- 3-CO2C2H5 hab (0,5 H2O) 65,80 8,35 3,80 (65,97 8,56 3,50)
-34HU 202 482 B
A példa sorszáma R5 -CO2R4 Ekülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
277 CH3-C=C-CH2- 3-CO2CH2C6H5 üveges (0,6 H2O) 69,86 7,55 3,25 (69,83 7,86 3,02)
278 l-ciklohexén-3-il 3-CO2C2H5 hab 68,00 8,89 3,34 (6871 8,89 3,34)
279 ciklopentil 3-CO2C2H5 olaj 67,25 9,01 3,27 (67,78 9,15 3,43)
280 C6H5CH2O(CH2)2- 3-CO2C2H5 olaj Rf0,18 (szilikagél; CH2G2. éter, 1:1)
281 ch2=ch-ch2- 3-CO2C2H5 olaj Rf0,50(13) 66,08 8,76 3,56 (66,46 8,76 3,69)
282 tetrahidrofurán- 3-fl 4-OO2CH2C6H5 gyanta 68,05 7,56 3,08 (68,76 7,91 2,97)
283 3-(metÜ-amino- karbonil)-benzü 4-CO2C2H5 0,125CH2a2 65,76 8,07 5,62 (65,52 7,75 5,64)
284 tetrahidrofurán- 2-fl 4-CO2C2H5 gyanta közvetlenül felhasználásra kerül a 325. példában
285 1,4-dioxa-cikloheptán-6-il 4-CO2C2H5 gyanta Rf 0,6 (szilikagél; CH2CI2, CH3OH, CH3CO2H 80:20:1)
286 CH3OCH2CH- 1 CH3 4-CO2C2H5 gyanta Rf 0,65 (szilikagél; CH2Q2, CH3OH.CH3CO2H 90:10:1)
287 CH3(CH2)3CO2(CH2)4- 4-CO2CH2C6H5 (0,25 H2O) 68,35 8,81 2,70 (68,35 8,51 2,49)
288 C6H5CH2 4-CO2CH2C6H5 gyanta Rf 0,5 (szilikagél; dietil -észter)
289 ciklopropil-metil 3-CO2C2H5 gyanta 66,70 9,08 3,41 (67,14 8,96 3,56)
0) 199. példa szerinti észtert használva
-351
HU 202 482 B (XXIX) általános képletű vegyületek
Apélda sorszáma R5 R Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
290 CH3O(CH2)2- C6H5CH2- gyanta (0,5H2O) 66,53 8,03 2,98 (66,60 8,38 2,99)
291 CH3CH2CH2- C6H5CH2- (0,5 H2O) 69,13 8,37 2,86 (69,00 8,46 3,10)
292 ch2c=chch2- C2H3- gyanta 66,87 8,75 3,56 (67,49 8,49 3,58)
293 CH3OCCH2- C6H5CH2- szilárd op. 107-10 °C (0,5H2O) 70,28 7,74 3,03 (70,10 7,85 3,03)
294 ch3c=cch2- C2H5- szilárd op. 111-113%: 66,20 8,78 3,49 (66,46 8,76 3,69)
295 ciklohexén-3-il C2H5- hab (0,75 H2O) 66,62 8,87 3,32 (66,56 8,96 3,23)
juk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal azeotróp desztillálásnak vetjük alá. így 264 mg (85%) mennyiségben színtelen hab formájában a cím 30 szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a Ci8H29NOóXO,15 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C% - 59,21, H% = 8,02, N% - 3,80;
talált: C% = 59,02, H% = 7,89, N% = 3,73.
Rf=0,5<3)
297-302. példák
A 296. példában ismertetett módon megfelelő észterekből kiindulva állíthatók elő a következő, cisz-3és cisz-4-eiklohexán-karbonsav-származékok
296. példa
3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoilJciklopentilJ-2-(metoxi-nietil)-propionsav 390 mg (0,88 millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(metoximetfl)-propionsav 25 ml tetrahídrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatát 100 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45 bar nyomáson 3,5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A ka- 40 pott sárga színű gyantát felvesszük. 50 ml etü-acetáttal, majd az így kapott oldatot 20-20ml telített vizes nátr ium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2N sósavoldattal megsavanyítjuk és50-50 ml etil-acetáttal kétszer extrahál- 45 (XXX) általános képletű vegyületek
Apélda sorszáma R5 -CO2H Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
297 tetrahídrofurán- 4-CO2H Rf=0,45(3) 62,99 8,53 3,44
2-il-metil hab(0,25H2O) (63,05 8,44 3,50)
298 N-ciklohexil-N- 3-CO2H bab (hidroklorid) 61,37 8,92 5,94
metil-amino-metil Rf=0,5(14) (60,94 8,74 5,91)
299 izoindolinon-2- 4-CO2H hab(l,25H2O) 62,68 7,21 5,34
il-metil Rí=0,2(3) (62,68 7,26 5,84)
300 CH3O(CH2)2- 3-CO2H hab(0,5H2O) 59,05 8,33 3,51
-och2- Rf=0,66(1°) (58,80 8,39 3,43)
-361
HU 202 482 Β
Apélda sorszáma R5 -CO2H Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
301 CH3(CH2)3CO2- -<CH2)4- 4-CO2H hab Rf=0,6(3> 6439 8,50 3,05 (64,20 8,84 3,00)
302 C6H5CH2- 4-CO2H szilárd op. 164-165°C (0,75 H2O) Rf-0,8<3) 66,61 7,56 337 (66,56 7,90 3,38)
303. példa
3-tl-l(cisz-4-etoxi-karbonil-cikloh&ál)-karbamoil]-ciklopentil}-2-ciklohexil-propionsav
185 mg (0,441 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(ciklohex2-enil)-propionsav 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát 3,45 bar nyomáson 10 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozás palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 180 mg (97%) mennyiségben színtelen gyanta formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C24H39NO5 XH2O képlet alapján:
számított: C% = 65,57,H%-939,N% = 3,18; talált: C% - 65,56, H% - 9,05, N% - 3,31.
304. példa
3-{ l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]ciklopentil}-2-(2-etoxi-etil)-propionsav
225 mg (0,476 millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzil-oxikarbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2etoxi-etil)-propionsav 20 ml 1,4-dioxán, 4 ml etanol és 6 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 2,4 ml
IN nátrium-hidroxid-oldatot (2,4 millimól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk, majd 20 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist elválaszt20 juk, 2N sósavoldattal megsavanyítjuk és 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 161 mg (88%) mennyiségben színtelen hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Rf-035(3)
Elemzési eredmények a C20H33NO6 x0,2 H2O képlet alapján:
számított: C% - 62,06, H% = 8,69, N% - 3,62;
talált: C% - 61,89, H% - 8,29, N% - 3,62.
305-362. példák
A 304. példában ismertetett módon a következő vegyületek állíthatók elő megfelelő észterekből kiindulva.
(XXXI) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R5 Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
305 CH3O(CH2)3- hab(0,3H2O) Rf=0,41<3> 61,78 (61,77 830 8,71 3,51 3,60)
306 CH3O(CH2)2OCH2- fehér csapadék op. 117-9 °C 60,23 (60,13 8,46 833 3,31 331)
307 piridin-2-il-metil hab (0,75 H2O) Rí-02(3) 63,43 (63,52 7,32 7,63 6,47 6,74)
308 pirazin-2-il-metfl hab(0,7H2O) Rf=0,15(3) 60,90 (60,70 731 7,36 10,30 10,11)
309 CH2-CH-CH2- hab (0,25 H2O) Rí-02(11) 64,14 (64,11 832 8,35 4,13 3,94)
310 CH3COCH2- hab(0,12CH2Cl2) Rf=0,6(3) 60,77 (60,81 7,99 7,81 3,31 3,71)
-37HU 202 482 B
A példa sorszáma R5 Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelbai)
C H N
311 l-benzil-2H-imidazol- 4-il-metil hab(3H2O) Rf=0,45(1°) 60,71 (60,54 6,65 7,72 7,88 7,85)
312 piridin-4-il-metil hab(05H2Ö)(0,3CH2Cl2) Rf-O.4K10) 60,67 (60,99 7,05 7,26 6,33 6,37)
313 CH3C=C-CH2- szilárd op. 196-8 °C 65,98 (66,09 8,13 8,04 3,98 3,85)
314 och3 1 CöHs-CH- szilárd op. 167-8 °C Rf=0,45(12) 66,75 (66,80 7,77 7,71 3,10 3,25)
315 chc3 1 C6H5CH2-N-CH2- hab(0,5H2O) Rf 4),2(3) 66,65 (66,20 7,97 8,22 7,09 6,18)
316 CH3O(CH2)2NHC0CH2- hab(03H2O0,lCH2a2) Rf4),25<13) 57,38 (57,08 8,15 7,99 5,94 6,31)
317 morfolino-karbonil -metil hab (0,3 CH2C12) Rf=O,4(3) 58,05 (57,73 8,04 7,51 5,60 6,04)
318 CH3SO2(CH2)2- hab(l,5H2O) Rf 4),2(13) 51,37 (51,34 7,55 7,21 2,72 3,15)
319 HO(CH2)4-(1) hab(0,5H2O) Rf 4),54(3) 61,05 (61,20 8,57 8,73 3,46 3,57)
320 C6H5CH2OCONH- fehér csapadék op. 158-162°C (0,1 CH2C12,0,25 H2O) Rf=0.54(3) 61,16 (61,13 7,07 6,96 5,87 5,92)
321 C6H5SO2NH- fehér csapadék op. 158-162 °C (0,1 CH2Cl2,0^5H2O) Rf=0,54(3) 56,86 (56,63 6,50 6,48 5,99 6,01)
322 C6H5CH2CONH- fehér csapadék op. 177-180 °C Rf4),3(3) 65,22 (64,84 7,38 7,26 6,21 6,30)
323 C6H3CH2NHCONH- fehér csapadék op. 176-180 °C (U5H2O) Rf 4),5(3) 59,98 (59,80 7,18 7,42 8,55 8,72)
324 CH3(CH2)2SO2NH- fehér csapadék Rf=0,62(2) 52,49 (52,76 7,57 7,46 6,29 6,48)
325 C6H5CH2SO2NH- fehér csapadék op. 187-191°C Rf=0,54(1°) 57,27 (57,48 6,94 6,71 5,66 5,83)
-38HU 202 482 Β
A példa sorszáma R5 Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
326 CH2CH3 1 C6H5CH2OCONCH2- hab Rf-0,6<3) 64,48 (64,52 7,65 7,62 5,49 5,58)
327 CH2CH3 1 2-furil-CONCH2 Rf-0,5(3) hab (0^5CH2a2) 61,48 (61,24 7,31 7,30 5,98 5,92)
328 CH2CH3 1 CH3SO2NCH2- Rf-O,25<3> hab (0^CH3CO2C2H5) 53,40 (53,79 7,69 7,67 5,86 6,27)
329 ch3 1 C6H5CH2OCONH-CHCH2- Adiasztereomer Rf 4),25(3) hab (O,1CH2C12 0,5 H2O) 62,69 (62,58 7,58 7,60 5,11 5,39)
330 CH3 1 C6H5CH2OCONH-CHCH2- Bdiasztereomer Rf=0,5(3) hab (0,6 H2O) 62,88 (63,16 7,45 7,70 5,26 5,46)
331 CH3 1 CH3OCONH-CHCH2- Adiasztereomer hab (0.25CH2C12) Rf-0,3l(3) 57,06 (57,00 8,23 7,77 5,81 6,26)
332 CH3 1 CH3OCONH-CHCH2- Bdiaszteromer hab (0^5CH2a2) Rf-0,44<3) 57,09 (57,00 7,89 7,77 6,16 6,26)
333 CH2CH3 1 C6H5CH2OCONH-CH- Rf-0,l(3) hab (0,1 CH3CO2C2H5, 1,0 H2O) 62,48 (62,16 7,56 7,77 5,06 5,29)
334 C6H5CONHCH2- szilárd, op. 89-93’C (O46CH2CI2 0,08 CH3CO2C2H5 0.4H2O) Rf=0,6513 62,05, (62,18 7,38 7,20 6,85 5,92)
335 CH3CONCHCH2- szilárd, op. 51-53 ’C (0,16 CH2Q2 0,5 CH3CO2H) 57,17 (57,34 8,24 7,71 6,98 6,61)
336 CH3(CH2)SO2NHCH2- hab (0,1 CH3CO2C2H5 0.5H2O) Rf-0,6(3) 52,73 (52,76 8,01 7,77 6,13 6,03)
337 C6H3SO2NHCH2- hab(l,0H2O) Rf-0,5(3) 55,70 (55,41 6,77 6,87 5,51 5,62)
338 CH3CH2SO2CH2- hab(0,20Í3C02C2H5) Rf-O, l(i3),0,25^ 54,44 (54,65 7,68 7,55 3,14 3,22)
-391
HU 202 482 B
A példa sorszáma R5 Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
339 CF3SO2NH- hab (0,375 CH3CO2C2H5) RM),4<13),0,25<3> 45,78 (45,69 6,15 5,96 5,58 5,76)
340 tetrahidrofurán-3-il habRf-O,8K10) 0,5(3) 62,59 (62,97 8,01 8,19 3,71 3,62)
341 3-(metil-amino-karbonil)- habRf-O,3(3) 63,17 7,31 5,47
benzil 0,31(3) (63,21 7,25 5,84)
342 tetrahidrofurán-2-il hab Rf-O^í13) 0,44(3) (0.25CH3CQ2H) 61,90 (62,10 8,16 8,14 3,38 3,53)
343 1,4-dioxa-cikloheptán- Rf=0,2()3),0,1(3) hab (H2O,0,15CH3CO2C2H5) 58,38 8,00 3,07
6-il (58,88 8,35 3,18)
344 CH3 hab 62,01 9,11 3,39
1 CH3OCH2CH- (0,25 H2O) Rf=0,1()3),0,65(3) (61,91 8,70 3,61)
362. példa
3-{ l-[(cisz-3-etoxi-karbonil-cikIohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(4-hidroxi-biail)propionsav-kalciumsó
742 mg (1,48 millimól) 3-{l-[(cisz-3-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(4-benzil oxi-butil)-propionsav 10 ml vízmentes etanollal készült, katalizátorként 74 mg 10 tömeg% fémtartal- 30 mú szénhordozós palládiumot tartalmazó oldatát 3,45 bar nyomáson szobahőmérsékleten 20 órán át hidrogénezzük, majd további 70 mg katalizátort adagolunk és a hidrogénezést ugyanolyan körülmények között további 4,5 órán át folytatjuk. Ezt köve- 35 tőén a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metánnal hatszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. A nyers terméket ezután felvesszük 50 ml etil-acetáttal, majd a kapott oldatot 50-50 ml telített vizes nátrium-hidro- 40 gén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk. A vizes extraktum pH-értékét 2N sósavoldattal 1-re beállítjuk, majd 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást vágzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti savat kapjuk 556 mg (92%) mennyiségben színtelen habként. Ezt a terméket feloldjuk 15 ml etanolbaU, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 71 mg kalcium-hidroxid 3 ml vízzel készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet 30 °C-on 45 per- 55 cen át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuumban 70 °C-on 2 napon át szárítjuk.
így fehér, 116-120 °C olvadáspontú csapadákkánt a cím szerinti kalciumsót kapjuk. Rf=0,76 (10)
Elemzési eredmények a C44H72N2Oi2Ca képlet alapján számított: C% - 61,37, H% - 8,43, N% = 3,25; talált: C% - 61,30, H% - 8,32, N% = 3,61.
363. példa
3-{l-[(cisz-5-karboxi-cisz-2-metíl—ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etil)propionsav
630 mg (1,29 millimól) 3-{l -[(cisz-5-metoxi-karbonil-cisz-2-metü-ciklohexil)-karbamoü]-ciklopentü} 2-(2-metoxi-etil)-propionsav-benzil-észter 20 ml etanol és 15 ml víz elegyével készült oldatát 200 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 3,45 bar nyomáson hidrogénezzük 3 órán át, majd a reakcióelegyet rövid Avicel oszlopon átszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A gyanta formájában 491 mg mennyiségben kapott monoésztert feloldjuk 5 ml IN nátrium-hidroxid-oldatban, majd az így 45 kapott oldatot dietil-éterrel többször mossuk Az éteres mosófolyadékokat vízzel extraháljuk, majd az egyesített vizes oldatok térfogatát 40 °C-on és csökkentett nyomáson 5 ml-re betöményitjük. A koncentrátumot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. a kapott tiszta oldatot megsavanyítjuk 2N sósavoldattal, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 411 mg (83%) mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk hab formájában. 60 Rf-0,69(10),0,45(3)
-40HU 202 482 B (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma R5 Elkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
345 NH2CH2- szilárd, op. 197-200’C (03H2O) Rf-0,67<2) 58,65 (58,43 833 837 7,87 8,02)
346 CF3SO2NHCH2- szilárd, op. 107-109’C Rf-0,05<15> 45,73 (45,75 5,62 5,76 5,69 5,93)
347 CH3(CH2)SO2NH- szilárd, op. 163-165 ’C 52,90 (52,76 7,72 7,46 636 6,48)
348 C6H5SO2NHCH2- hab(l,0H2O; O3CH3CQ2C2H5) Rf-0,79(1°) 55,74 (55,33 6,71 7,06 5,61 5.16)
349 C6H5CONHCH2- hab (03H2O) Rf-0,4(13) 63,58 (63,56 7,49 7,33 5,71 6,18)
350 ciklopropil-metil szilárd Rf-03<13),0,81(1°) 64,38 (65,72 8,88 835 338 3,83)
351 2,4-dimetil-tiazol-5-il- szulfoml-amino-metil hab (O35CH2C12) Rf-0,30<13> 49,56 (49,77 6,39 639 7,45 7,83)
352 3,5-dimetil-izoxazol-4- íl-szulfonil-amino-metil Rf-0,30<13> hab (035CH2Cl2) 51,09 (51,31 6,40 6,48 7,88 8,08)
353 CH3CH-CHCH2- gyanta Rf-0,45<3), 0,2(13) 65,86 (65,73 832 835 3,84 3,83)
354 tetrahídrofurán-3-il hab(03H2O) Rf-0,43(0,0,10(13) 61,24 (61,52 832 836 3,40 3,58)
355 CH3OCCH2- hab(03H20,0,l CH2Cl2,0,lCH3CO2C2H5) Rf-0,36(3),0,67(2) 63,13 (63,17 8,37 8,02 4,02 3,67)
356 l-ciklohexén-3-il hab (O3CH2CI2) Rf-0,31(3), 0,05(15) 65,56 (65,75 8,42 8,30 332 3,45)
357 ciklohexü hab (0,5 HaO) Rf-0,41(3) 66,24 (66,30 8,92 9,10 3,14 3,51)
358 ciklopentil hab (0,06CH2Cl2) Rf-0,5(3), 0,79(1°) 64,89 (65,78 831 8,68 3,53 3,64)
-41HU 202 482 B
A példa sorszáma R5 Hkülönített forma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
359 CH2“CHCH2— hab Rf=0,3(3) 63,95 (64,11 8,17 8,35 3,99 3,94)
360 tiofén-2-il-szulfonü- hab (0,5 H2O) Rf=0,2(13) 50,76 6,28 5,46
amino-metil (50,89 6,31 5,65)
361 4-metoxi-fenü-szulfonil- amino-metil hab Rf=0,25(3) 0,3<13) 56,69 (56,46 6,95 6,71 5,10 5,49)
(Cl) általános képletű vegyületek (R és R4 jelentése hidrogénatom)
A példasorszáma R5 (XXXIV) általános képletű csoportnak megfelelő képlet száma Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben)
C H N
364 CH3(CH2)2- (XXXV) 66,06 (66,11 Rf=0,43(3) 9,18 9,25 3,62 3,67)
365 CH3(CH2)2- (XXXVI) 65,36 (65,37 Rf=0,36<3) 9,09 9,05 3,78 3,81)
366 CH3(CH2)2- (XXXVH) 65,10 9,14 (65,37 9,05 Rf=O,35(1(»O,3(3) 3,55 3,81)
367 CH3O-(CH2)2- (XXXVIII) 62,02 (62,04 Rf=0,41(3) 8,80 8,73 3,38 3,45)
368 CH3O-(CH2)2 (XXIX) 63,21 9,00 (63,45 8,80 Rf=O,4(lo)O,5(3) 3,33 332)
369 CH3O-(CH2)2 <XL) 60,03 (59,68 Rf=0,3(3) 8,78 8,59 3,16 3,32)
370 CH3O-(CH2)2 (XLD 57,89 (57,85 Rf=0,6(1°) 8,30 8,18 3,16 335)
371 CH3O-(CH2)2 (XLII) 57,23 (57,23 Rf=0,45(3) 8,09 8,10 335 330)
372 CH3(CH2)2- (XLIH) 64,86 9,21 (66,11 9,25 Rf=0,33(3) 0,76(1°) 3,37 3,67)
373 HO(CH2)4- (XLIV) 60,41 (60,37 Rf=O,69<10) 8,39 8,76 3,30 332)
(1) hemihidrát (2) 0,8H2O * a 368. és a 369. példa szerinti vegyületek nem tartoznak az (I) általános képletű vegyületek körébe
-421
HU 202 482 Β
Elemzési eredmények a C2oH33N06XO,25 H2O képlet alapján:
számított: C% - 61,91, H%- 8,70, N%- 3,61;
talált: C% - 61,95, H% - 8,58, N% = 3,69.
364-373. példák
A 363. példában ismertetett módon eljárva R13 helyén benzilcsoportot és R14helyén metíl- vagy etilcsoportot hordozó, megfelelő (V) általános képletü észterből kiindulva a előbbi táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
374. példa
3-(l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoiI]ciklopentil]-2-(4-amino-butil)-propionsav-tercbutil-észter
2,73 g (5,11 millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-cikIopentil}-2-(4-azido-butil)-propionsav-terc-butil-észter 150 ml tetrahidrofurán és 75 ml víz elegyével készült oldatát 250 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében keverés közben szobahőmérsékleten és 3,45 bar nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50-50 ml dietil-éterrel háromszor eldörzsöljük, amikor 1,45 g (65%) mennyiségben 186-190 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rí-0,63(10).
Elemzési eredmények a C24H42N2O5 X 0,33 H2O képlet alapján:
számított: C% - 64,83, H% - 9,67, N% _ 6,30; talált: C% - 64,80, H% - 9,69, N% - 5,92.
375. példa
2-(4-acetamido-butil)-3-{l-[(cisz~4-karboxiciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-propionsavterc-butil-észter
280 mg (0,64 millimól) 2-(4-amino-butil)-3-{l[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil }-propionsav-terc-butil-észter 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 152 mg (1,51 millimól) trietil-amint és 78 mg (0,76 millimól) ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 20 percen át állni hagyjuk, és ezután bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etü-acetátban, majd a kapott oldatot 50 ml IN sósavoldattal, ezután pedig 50-50 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen habot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 1:4 térfogatarányok között váltakozó összetételű elegyeit használva. A megfelelő frakciók bepárlásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen habként 273 mg (89%) mennyiségben. Rf-0,3 (3)
Elemzési eredmények a C26H44N2O5 x 0,6 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C% - 60,10, H% - 8,57, N% - 5,27; talált: C% - 60,09, H% - 8,68, N% - 4,99.
376. példa
3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]ciklopentil}-2-(4-amno-butil)-propionsav 0 °C-on 8 ml trifluor-ecetsavban feloldunk 1,0 g (2,28 millimól) 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(4-amino-butil)-propionsavterc-butil-észtert, majd az így kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 50-50 ml diklór-metánnal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. A kapott barna színű olajat 30 ml Bio-Rad AG 50W-X8 márkanevű ioncserélő gyantán bocsátjuk át, eulálószerként pirídin és víz 3:100 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók bepárlásakor 700 mg (80%) mennyiségben színtelen habként a cím szerinti vegyületet kapjuk Rf-0,35 (10)
Elemzési eredmények a C20H34N2O5XOJ C5H5N x 0,3 H2O képlet alapján: számított: C% - 62,21, H%« 8,94, N%- 7,43;
talált: C% - 61,97, H% - 9,08, N% - 7,69.
377. példa
3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbarnoil]ciklopentil}-2-(4-acetamido-butil)-propionsav 0 °C-on 4 ml trifluor-ecetsavban feloldunk 270 mg (0,58 millimól) 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamofl]-ciklopentfl}-2-(4-acetamido-butil)-propiQn sav-terc-butil-észtert, majd az így kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk majd a visszamaradt olajat 20-20 ml diklór-metánnal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. Az ekkor kapott olajat 20 ml etil-acetáttal felvesszük majd a kapott oldatot 2020 ml vízzel hétszer mossuk míg a mosófolyadék semlegessé válik A szerves fázist ezután elválasztjuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bcpároljuk A maradékot feloldjuk 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatban, majd az így kapott oldatot 20-20 ml etil-acetáttal kétszer mossuk 2N sósavoldattal megsavanyítjuk és 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk majd bepároljuk A maradékot tetrahidrofuránnal azeotróp desztillálásnak vetjük alá. így 110 mg (45%) mennyiségben színtelen habként a cím szerinti vegyületet kapjuk Rf-0,20 (3), 0,75 (10).
Elemzési eredmények a C22H36N2O5 x C4H8O képlet alapján:
számított: C% - 62,88, H% - 8,93, N% - 5,64; talált: C% - 62,58, H% - 8,71, N% - 527.
378. példa
3-{l-[(cisz-4-karboyi-ciklohexil)-karbamoil]ciklopentil]-2-(imidazol-2-il-metil)-propionsav 800 mg (1,5 millimól) 147. példa szerinti vegyület víz és etanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 80 ml-rel készült oldatát 400 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 bar nyomáson 7 órán át hidrogénezzük majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk A maradékot feloldjuk 6 ml IN nátrium43
-431
HU 202 482 B hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot Dow AG 50W-X8 márkanevű kationcserélő gyantára felviszszük Az eluálást 0%-tól 5%-ig növekvő mennyiségű piridint tartalmazó vizes piridin-elegyekkel végezzük, majd az eluálószert elpárologtat juk így a cím szerinti vegyületet kapjuk 270 mg (34%) mennyiségben fehér hab formájában. Rf=0,4 (10).
Elemzési eredmények a C20H29N3O5 x H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,66, H% = 7,63, N% - 10,26; talált: C% = 58,76, H% = 7,50, N% = 10,18.
379. példa
3-{l-l(dsz-4-karboxi-citíohexil)-karbamoil]ciklopentil]-2-[2-(2-tiazolil-karbamoil)-propionsav
Nitrogén-atmoszférában 0 °C-on 120 mg (0,18 mülimól) 3 -{1 -[(cisz-4-benzü-oxi-karbonü-ciklohexü)karbamoü]-ciklopentü}-2-[2-(2-tÍazolfl-karbamoü)etil]-propionsav-terc-butil-észterés 121 mg(l,l millimól) anizol 2,5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 149 mg (1,1 millimól) alumínium-klorid 2,5 ml nitro-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 16 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd az így kapott elegyet szűrjük és a vizes szűrletet híg sósavoldattal megsavanyítjuk Ezt követően az oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk majd vákuumban bepároljuk így 50 mg (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amelynek Rf-értéke 0,4 szilikagélen, futtatószerként metilén-klorid, metanol és ecetsav 90:10:1 térfogatarányú elegyét használva.
380. példa
3-f H(cisz-4-karboxi-cildohexil)-karbamoil]cildopentil}-2-amno-propionsav Szobahőmérsékleten és 2 bar nyomáson 260 mg (0,56 millimól) 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoil]-ciklopentü}-2-(benzil-oxi-karbonü-aniino)propionsav 20 ml etanol és 2 ml víz elegyével készült oldatát 3 órán át hidrogénezzük majd a katalizátort Arbaceü márkanevű szűrőanyagon kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk A kapott nyers terméket feloldjuk metanolban, majd az így kapott oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk A maradékot diklór-metánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk így 33 mg (18%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű csapadékként. Rf=0,6 (10)
Elemzési eredmények a C16H26N2O5 x 0,2 CH3OH x 1,0 H2O képlet alapján: számított: C% - 55,46, H% - 8,27, N% - 7,99;
talált: C% - 55,72, H% = 8,00, N% = 7,65.
381. példa
3-f l-f(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]ciklopenül}-2-(2-hidroxi-meül)-propionsav 0 ’C-on nitrogén-atmoszférában 0,80 g (2 millimól)
3-{ 1 -[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(2-metoxi-etoxi-metü)-propionsav 15 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,4 ml (10 millimól) trimetil-szilil-jodidot, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk Ezt követően a reakcióelegyet beleöntjük jéghideg híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba, majd a kapott vizes elegyet diklór-metánnal mossuk és tömény sósavval megsavanyítjuk Ezt követően 50-50 ml etü-acetáttal háromszor extrahálást végzünk Az első extraktum tartalmazza a kiindulási anyagot, ezért csak a másodüt és a harmadüt extraktumot egyesítjük, majd híg vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A kapott narancsszínű olajat diklór-metánnal azeotróp desztillálásnak vetjük alá, majd ugyanezzel az oldószerrel mossuk így 0,22 g (29%) mennyiségben üveges gyanta formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk Rf=0,3 (3).
Elemzési eredmények a Ci 9H31NO7 x O4CH2CI2 x 0,25 H2O képlet alapján: számított: C% = 57,58, H% = 8,02, N% = 3,52;
talált: C% = 57,24, H% = 8,07, N% = 3,42.
382. példa
3-f l-[(cisz-4-karboxi-cildohexil)-karbamoil]cildopenríl}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav-l-naftil-észter-hemihidrát
a) 2-(2-metoxi-etoxi-metü)-3-[(l-fenacü-oxi-karbonü)-ciklopentü]-propionsav-terc-butü-észter
Keverés közben 13,0 g (0,0653 mól) fenacü-bromid és 21,34 g (0,0645 mól) 3-(l-karboxi-ciklopentfl)-2(2-metoxi-etoxi-metü)-propionsav-terc-butü-észter 100 ml vízmentes dimetü-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 18,0 g (0,130 mól) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután az oldószer döntő részét vákuumban eltávolítjuk A maradékot 150 ml etü-acetát és 101 ml víz között megosztjuk A szerves fázist elválasztjuk egymás után 50 ml vízzel, 50-50 ml IN sósavoldattal háromszor és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk A kapott olajat szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk gradiens eluálást végezve hexán és etü-acetát elegyével. A megfelelő frakciók vákuumban végzett bepárlásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként 16,0 g (55%) mennyiségben. Rf-értéke szilikagélen futtatószerként etüacetát és toluol 1:1 térfogatarányú elegyét használva 0,71, míg futtatószerként dietü-étert használva 0,91.
b) 2-(2-metoxi-etoxi-metfl)-3-[(l-fenacü-oxi-karbonü)-ciklopentfl]-propionsav °C-on keverés közben az előző lépésben kapott termékből 8,0 g (0,0178 mól) 50 ml vízmentes metüénkloriddal készült oldatához 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 40 ml vízmentes trifluorecetsavat, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést 3 órán át folytatjuk Ez alatt az idő alatt a reakcióelegy
-441
HU 202 482 B lényegesen megsötétűl. Vákuumban végzett bepárláskor sötét színű olajat kapunk, amelyet 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor azeotróp desztillálásnak vetünk alá és ezután feloldunk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban. Az így kapott oldatot 50-50 ml dietil-éterrel kétszer mossuk, pH-értékét tömény sósavval 3-ra beállítjuk és ezután 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesítet extraktumot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 6,98 g (100%) mennyiségben halványsárga olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek Rf-értéke szilikagélen metilén-klorid, metanol és ammónia 80:20:1 térfogatarányú elegyét használva futtatószerként 0,89.
c) 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[( 1 -fenacil-oxi-karbonü)-ciklopentil]-propionsav-1 -naftil-észter
Keverés közben az előző lépésben kapott termékből 1,0 g (2,55 millimól) 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához egymás után hozzáadunk 0,38 g (2,80 millimól) 1-hídroxi-benztriazolt, 1,38 g (12 millimól) 1-naftolt, 0,33 g (3,31 millimól) N-metil-morfolint és 0,64 g (3,31 millimól) l-etil-3[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid ot. 10 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott olajat 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután 200 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az utóbb kapott oldatot 50 ml vízzel, 25-25ml 2N sósavoldattal kétszer, 25-25 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kétszer és 25-25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve hexán és etil-acetát elegyeivel. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor 0,90 g (68%) mennyiségben olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek Rf-értéke szilikagélen 0,57, futtatószerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.
d) 3-(l-karboxi-ciklopentil)-2-(2-metoxi-etoxi-metilj-propionsav-l -naftil-észter.
Szobahőmérsékleten az előző lépésben kapott vegyületból 0,9 g (1,74 millimól) 10 ml jégecettel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,9 g (13 millimól) aktivált cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrőlepényt pedig 10-10 ml jégecettel kétszer és ezután 20-20 ml metilén-kloriddal szintén kétszer mossuk. Az anyalúgot és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk és a kapott olajat először 20-20 ml toluollal háromszor, majd ezután 20-20 ml metilén-kloriddal szintén háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. Ezt követően az olajat feloldjuk 50 ml dietil-éterben, majd az éteres oldatot 20-20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, gradiens eluálást végezve 5 térfogat%-ig növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó kloroformmal. A megfelelő frakciók bepárlásakor a lépés címadó vegyületét kapjuk olajként 0,63 g (91%) mennyiségben. Rf-értéke szilikagélen 0,18-0,36, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.
e) 3-{l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)propionsav-1 -naftil-észter
Keverés közben az előző lépésben kapott termékből 0,77 g (1,92 millimól) 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához egymás után hozzáadunk 0,29 g (2,11 millimól) 1-hidroxi-benztriazolt, 0,78 g (1,92 millimól) cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-benzil-észter-p-toluol-szulfonátot, 0,45 g (4,42 millimól) N-metil-morfolint és 0,48 g (2,50 millimól) 1 -etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot. 10 perc elteltével a kapott oldatot bepároljuk, majd az így képződött olajat szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően fdőld juk 200 ml etil-acetátban, majd az oldatot egymás után 25-25 ml vízzel kétszer, 25-25 ml IN sósavoldattal kétszer, 25-25 ml tdített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és 25-25 ml tdített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Akapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, duálószerként hexán és etil-acetát 32 térfogatarányú elegyét hsználva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 0,94 (79%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában, amelynek Rf-értéke szilikagélen futtatószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú degyét használva 0,20, míg futtatószerként etil-acetátot használva 0,77.
f) 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-mdoxi-etoxi-metil)-propionsav-naftÍl észter-hemihidrát
Keverés közben az előző lépésben kapott termékből 0,80 g (1,3 millimól) 5%-os vizes etanollal készült oldatát 80 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 4,1 bar nyomáson 4,5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 20-20 ml metilén-kloriddal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. 0,64 g (92%) mennyiségben ragadós fehér hab formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva. Rf-0,76<12\
Elemzési eredmények a C30H39NO7 x 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C% - 67,39, H%-7,54, N% = 2,62;
talált: C% = 67,81, H% - 7,62, N% - 2,68.
383-386. példák
A 382. példában ismertetett módon a c) lépésben végzett észterezéshez megfelelő aromás alkoholokat használva a következő (XLVI) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
-451
HU 202 482 B
A példa sorszáma R17 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C Η N
65,50 8,23 2,74
383 2,4-dimetil-fenil (66,77 8,20 Rf=O,85(10), 0,27(12) 2,78)
67,10 8,62 2,72
384 4-(terc-butil)-fenil (67,76 8,53 Rf-O,72(10), 0,72(2) 2,63)
67,75 8,07 2,67
385 indán-6-il (67,55 8,02 Rf-0,20(19), 0,45(18) 2,72)
66,65 7,62 2,41
386 2-naftil (66,82 Rf=0,50(13) 7,57 2,60/1)
587. példa
3-{l-[(cisz-4-(5-indanil-oxi-karboml)-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxietoxi)-propionsav
a) cisz-4-benzil-oxi-karbonü-amino-ciklohexánkarbonsav előállítása
Keverés közben 10,0 g (69 millimól) cisz-4-aminociklohexán-karbonsav 80 ml dioxán és 40 ml víz elegyével készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 4,03 g (38 millimól) nátrium-dikarbonátot, majd IS perc elteltével beadagoljuk cseppenként 19,47 g (68 millimól) dibenzü-karbonát 40 ml dioxánnal készült oldatát. Ezután még 40 ml vizet adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 14,5 (75%) mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk
Elemzési eredmények a C15H19NO4 képlet alapján:
számított: C% = 64,97, H%-6,91, N% = 5,05; talált: C% - 64,88, H% - 6,98, N% - 5,13.
b) cisz-4-benzil-oxi-karboiul-ainino-ciklohexánkarbonsav-5-indanil-észter
Keverés közben a fenti a) lépésben kapott termékből 1,70 g (6,13 millimól) 30 ml vízmentes metilénkloriddal készült, jéghideg oldatához egymás után hozzáadunk 0,92 g (6,77 millimól) 1-hidroxi-benztriazolt, 2,0g (15 millimól) 5-indanolt, 0,80 g (7,92 millimól) N-metil-morfolint és 1,53 g (7,98 millimól) 1etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorídot. 10 perc elteltével a kapott oldatot olajjá bepároljuk majd az utóbbit 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután 150 ml metüén-kloridban feloldjuk A kapott oldatot egymás után 50-50 ml vízzel kétszer, 25-25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, 25-25 ml 2N sósavol- 46 dattal kétszer és 25-25 ml telített vizes nátrium-kloríd-oldattal kétszer mossuk vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk A kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk így 2,20 g (91 %) mennyiségben fehér csapadék formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk amelyet azután dietil-éter és n-pentán elegyéből kristályosítunk. Olvadáspontja 68-69 °C.
Elemzési eredmények a C24H27NO4 képlet alapján;
számított: C% » 73,26, H% = 6,92, N% = 3,56;
talált: C% - 73,30, H% - 7,04, N% - 3,42.
c) cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-5-indanilészter-hidroklorid-1/4 hidrát
Az előző lépésben kapott termékből 1,10 g (2,8 mülimól) 50 ml etanol és 3 ml tömény sósav elegyével készült oldatát keverés közben 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 110 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk így 0,77 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk krémszínű csapadék formájában, amelyet azután hexán és tetrahidrofurán elegyéből kristályosítunk. Olvadáspontja 163-164°C.
Elemzési eredmények a Ci6H2iNO2xKClx0,25 H2O képlet alapján:
számított: C% - 63,98, H% - 7,54, N% - 4,66;
talált: C% - 63,86, H% - 7,52, N% - 4,70.
d) 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3 -[(1 -fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentü]-propionsav-benzil-észter
Keverés közben 15,0 g (0,038 mól), a 382. példa b) lépésében ismertetett módon előállítható 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[(l-fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsav és 6,53 g (0,038 mól) benzil-bromid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 10,55 g (0,076 mól) vízmentes káli-461
HU 202 482 B um-karbonátot, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután az oldószer túlnyomó részét vákuumban eltávolítjuk A maradékot megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml víz között, majd a szerves fázist elválasztjuk, egymás után 50 ml vízzel, 50 ml IN sósavoldattal és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk így 16, 2 g (88%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában, amelynek Rf-értéke szüikagélen futtatószerként etil-acetát és toluol 1:1 térfogatarányú elegyét használva 0,69, míg futtatószerként etil-acetátot használva 0,88.
e) 3-( 1 -karboxi-cíklopentil)-2-(2-metoxi-etoximetil)-propionsav-benzil-észter
Szobahőmérsékleten az előző lépésben kapott termékből 8,0 g (0,0165 mól) 50 ml jégecettel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 5,0 g (0,076 mól) aktivált cinkport, majd 3 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt jégecettel átmossuk Az anyalúgot a mosófolyadékkal egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk Az olajos maradékot először 4040 ml toluollal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá, majd ezután feloldjuk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban. Az így kapott vizes oldatot 50-50 ml n-hexánnal háromszor mossuk majd pH-értékét 2 mólos sósavoldattal 3 és 4 közé beállítjuk, ezután pedig 100-100 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk Az egyesített éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk A maradékot 40-40 ml metilénkloriddal kétszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá, amikor 5,15 g (84%) mennyiségben sárga olajat kapunk a lépés címadó vegyületeként. Rf-értéke szilikagélen futtatószerként etil-acetátot használva 0,250,50 míg futtatószerként metilén-klorid, metanol és ammónia 80:20:1 térfogatarányú elegyét használva 0,85.
f) 3-{l-[(cisz-4-(5-indanü-oxi-karbonü)-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav-benzil-észter
Keverés közben az előző lépésben kapott termékből 0,91 g (2,52 millimól) 30 ml vízmentes metilén-kloríddal készült, jéghideg oldatához egymás után hozzáadunk 0,38 g (2,74 millimól) 1-hidroxi-benztriazolt, a fenti c) lépésben kapott cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-5-indanil-észter-hidroklorid-l/4-hidrátból 0,77 g (2,52 millimól) 20 ml vízmentes metilén-kloríddal készült oldatát, 0,58 g (5,74 millimól) N-metilmorfolint és 0,63 g (3,25 millimól) l-etil-3-[3-(dimetü-amino)-propü]-karbodiimid-hidrokloridot 10 perc elteltével a kapott oldatot bepároljuk majd az így kapott olajat szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük és ezután 250 ml metilén-kloriddal hígítjuk A kapott oldatot egymás után 50-50 ml vízzel kétszer, 50-50 ml 2N sósavoldattal kétszer, 50-50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és 50-50 ml telített vizes nátríum-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat kombináljuk majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk így 1,40 g (91 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában, amelynek Rf-értéke szüikagélen 0,33, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.
g) 3-{l-[(cisz-4-(5-indanü-oxi-karbonü)-ciklohexü)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav
Az előző lépésben kapott termékből 1,40 g (2,3 millimól) 50 ml etanollal készült oldatát keverés közben 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 140 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 18 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk Az ekkor kapott olajat 40-40 ml metüén-kloriddal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá, amikor 0,95 g (81%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában, Rfértéke szüikagélen 0,90, futtatószerként metüén-ldoríd, metanol és ammónia 80:20:1 térfogatarányú elegyét használva, illetve 0,39(12).
Elemzési eredmények a C29H41NO7 x 0^2 CR2CI2 képlet alapján:
számított: C% = 65,84, H% = 7,83, N% - 2,63; talált C% - 66,25, H% - 7,70, N% - 2,72.
388. példa
3-{l-[(cisz-4-etoá-karbonil-cddohadl)-iatbamoil]-ciUopentil}-2-(2-metoxi-&oxi-metil)propionsav-hemihidrát
a) Keverés közben 0,50 g (1,37 millimól) 3-(l-karboxi-ciklopentü)-2-(2-metoxi-ctoxi-metü)-propions av-benzil-észter 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 0,26 g (2,1 miüimól) oxalü-klorídot, majd egy csepp vízmentes dimetü-formamidot. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 25-25 ml metüén-kloriddal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. Az ekkor kapott savkloridhoz önmagában hozzáadjuk 0,28 g (1,37 millimól) cisz-4-annno-ciklohexán-karbonsav-etü-észter-hidroklorid 5 ml vízmentes metüén-kloriddal készült jéghideg oldatát, majd az ekkor kapott elegyhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,42 g (4,11 millimól) trietilamin 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 200ml metüén-kloriddal hígítjuk és ezután egymás után 50-50 ml 2N sósavoldattal kétszer, 50-50 ml telített vizes nátriem-Udrogén-karbonát-oldattal kétszer és 50-50 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakció47
-471
HU 202 482 B kát összegyűjtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 0,51 g (72%) mennyiségben olaj formájában 341-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)karbamoiI]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)propionsav-benzil-észtert kapunk Rf-értéke szilikagélen 0,40, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.
b) A fenti a) lépésben kapott termékből 0,50 g (0,965 millimól) 40 ml 5%-os vizes etanollal készült oldatát keverés közben 4,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 50 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 18 órán át hidrogénezzük majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk A kapott gyantát 4040 ml metilén-kloríddal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá, majd nagyvákuumban szárítjuk Ekkor 0,41 g (1000%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyanta alakjában. Rf-0,77 (10).
Elemzési eredmények a C22H37NO7 x 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C% - 60,52, H% = 8,57, N% = 3,21; talált: C% - 60,48, H% - 8,79, N% - 3,30.
389. példa
3-{ l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav-benzil-észter
a) cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsav-tercbutil-észter-hidroklorid
14,5 g (52 millimól), a 19. példa a) lépésében ismertetett módon előállított cisz-4-benzil-oxi-karbomlamino-ciklohexán-karbonsav 100 ml diklór-metánnal készült oldatához -78 ’C-on hozzáadunk 100 ml cseppfolyós izobutilént, majd 1,0 ml tömény kénsavat. A reakcióelegyet ezután nyomás alá helyezhető tartályban lezárjuk majd 1 éjszakán át rázva szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk Ezt követően a fölös izobutilént lefúvatjuk majd a reakcióelegyhez híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és ezután vákuumban bepároljuk A maradékot megosztjuk dietil-éter és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A kapott 35 g olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként dietil-éter és diklór-metán elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot n-pentánból 0 ’C-on kristályosítva 3,77 g (22%) mennyiségben cisz-4-benzil-oxi-karbonil-amino-ciklohexán-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk, 73-74 ’C olvadáspontú fehér tűkrístályok alakjában. Ezt a terméket ezután feloldjuk 200 ml etanolban, majd a kapott oldatot 2,0 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük Ezt kővetően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk A maradékot felveszszük diklór-metánnal, majd az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk A kapott olajat feloldjuk vízmentes dietü-éterben, majd a kapott oldathoz pH-értékének 3-ra való beállításához szükséges mennyiség48 ben dietil-éteres sósavoldatot adunk A kivált csapadékot elkülönítjük majd szárítjuk így a lépés címadó vegyületét kapjuk 2,34 g (90%) mennyiségben 180 ’C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a Ci 1H21NO2 x HC1 képlet alapján:
számított: C% «= 56,04, H% - 9,41, N% - 5,94; talált: C% - 55,95, H% = 9,35, N% - 5,68.
b) 341 -[(cisz-4-terc-butoxi-karbonü-ciklohexil)karbamoü]-ciklopentü}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)propionsav-benzü-észter
A 387. példa e) lépésében ismertetett módon a fenti a) lépésben kapott hidrokloridsóból 1,37 g-ot (5,76 millimól) 1,98 g (5,4 millimól) 3-(l-karboxi-ciklopentü)-2-(2-metoxi-etoxi-metU)-propionsav-benzil-észt errel kondenzálunk, majd a 434. példa f) lépésében ismertetett módon járunk el. így 2,23 g (75%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajként.
Elemzési eredmények a C31H47NO7 képlet alapján:
számított: C% = 68,22, H% = 8,68, N% = 2,57; talált: C% - 68,39, H% - 8,75, N% - 2,37.
c) 3-{ 14(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoü]ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)propionsav-benzü-észter
A fenti b) lépésben kapott termékből 2,23 g (4,09 millimól) 20 ml vízmentes trifluor-ecetsawal készült oldatát 0-4 ’C-on 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban. A kapott oldatot 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd a vizes fázist híg sósavoldattal megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az utóbb kapott extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk A maradékot diklór-metánnal azeotróp desztillálásnak vetjük alá, majd vákuumban szárítjuk. Az ekkor kapott olaj állás közben kristályosodik. így 1,40 g (70%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 83-85 ’C olvadáspontú fehér csapadék formájában, Rf=0,40 (13).
Elemzési eredmények a C27H39NO7 képlet alapján:
számított: C% = 66,24, H% = 8,23, N% = 2,86; talált: C% - 65,97, H% =. 8,17, N% - 2,87.
390. példa
3-{l-[(cisz-4-(2,2-dimetil-propanoil-oxi-meto~ xi-laubonil)-ciklohexil)-karbainoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav
a) 400 mg (0,82 millimól) 3-{l-[(cisz-4-karboxiciklohexü)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxietoxi-metil)-propionsav-benzil-észter 15 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 133 mg (0,45 millimól) cézium-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk A maradékot acetonitriilel kétszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá, amikor a megfelelő céziumsót kapjuk habként. Ezt azután 2 ml dimetü-formamidban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 148 mg (0,98
-481
HU 202 482 B millimól) klór-metil-pivalátot adunk, és az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük Ezt követően 30 ml dietil-étert adagolunk majd a kapott oldatot vízzel mossuk vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk etilacetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével eluálva. így 510 mg (100%) mennyiségben színtelen gyanta formájában 341 -[(cisz-4-(2,2-dinietfl-propanoil-oximetoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav-benzilésztert kapunk
Elemzési eredmények a C33H49NO9 képlet alapján: számított: C% = 65,65, H%- 8,18, N% = 2,32;
talált: C% - 66,45, H% - 8,17, N% = 2,49.
b) A fenti a) lépésben kapott vegyületből 450 mg (0,75 millimól) 18 ml metanol és 12 ml víz elegyével készült oldatát 3,45 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 50 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezzük majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 265 mg (69%) mennyiségben színtelen gyanta formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. R/=0,57 (3)
Elemzési eredmények a C26H43NO9 képlet alapján:
számított: C% = 60,80, H% = 8,44, N% = 2,63; talált: C% = 60,56, H% = 8,50, N% = 2,80.
391. példa
3-{l-[(cisz-3-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]cUdopentil}-2-(3-klór-propil)-propionsav
A 38. példában ismertetett módon a 35. példa szerinti propionsav-észterből és l -klór-3-jód-propánból 3-(l-karboxi-ciklopentil)-2-(3-klór-propil)-propions av-terc-butil-észtert állítunk elő. A terméket olajként (71%) különíthetjük el, Rf-értéke szilikagélen 0,38, futtatószerként kloroform, hexán, 2-propanol és 2propil-amin 200:100:20:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott terméket ezután a 81. példában ismertetett módon cisz-3-amino-ciklohexán-karbonsav-etil-észterrel kondenzáljuk így 77%-os hozammal olaj formájában 341-[(cisz-3-etoxi-karbonilciklohexü)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(3-klór-propil) -propionsav-terc-butil-észtert kapunk
Elemzési eredmények a C25H42CINO5 képlet alapján:
számított: C% - 63,60, H% = 8,97, N% = 2,97; talált: C% - 63,31, H% = 9,01, N% - 2,94.
Az előző lépésben kapott diésztert a 223. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezeljük amikos 76%-os hozammal olaj formájában 3-[l -[(cisz-3etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2 43-klór-propil)-propionsavat kapunk
Elemzési eredmények a C21H34CINO5 képlet alapján:
számított: C% - 60,63, H% - 8,24, N% = 3,37; talált: C% = 60,13, H% = 8,30, N% = 3,10.
Az előző lépésben kapott monoésztert a 304. példában ismertetett módon hidrolizáljuk amikor 80%-os hozammal gyanta formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk Rf-0,20 (13)
Elemzési eredmények a C15H30CINO5 képlet alapján:
számított: C%-58,83,H% = 7,80,N%-3,81;
talált: C% - 58,77, H% = 7,79, N%- 3.33.
392. példa
3-{l-[(cisz-3-karboxi-c'Mohexil)-karbamoil]ci1dopentil}-2-[2-(2-fenil-szulfonü)-elil]propionsav
A 38. példában ismertetett módon kiindulási anyagként a 35. példa szerinti propionsav-észtert és feníl-viníl-szulfont használva 3-(l-karboxi-ciklopentil)-2-[2-(fenil-szulfonil)-etü]-propionsav-terc-butilésztert állítunk elő. A termék 15%-os hozammal olajként különíthető el.
Elemzési eredmények a C21H30O6S x 0,13 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C% - 60,24, H% - 7,24;
talált: C% - 60,25, H% = 7,24.
Ezt a kapott glutársav-származékot a 81. példában ismertetett általános módszerrel cisz-3-amino-ciklohexán-karbonsav-etil-észterrel kondenzáljuk amikor 71%-os hozammal hab formájában 341-[(cisz-3-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-[2 -(fenil-szulfonil)-etil]-propionsav-terc-butil-észtert kapunk
Elemzési eredmények a C30H45NO7S képlet alapján:
számított: C% = 63,91, H%-8,05, N%-2,48;
talált: C% - 63,52, H% = 8,02, N% - 238.
Ezt a diésztert a 223. példában ismertetett módon trifluor-ecetsawal kezeljük, amikor 96%-os hozammal hab formájában 34H(cisz-3-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-[2-(fenil-szulfonil)-etü]-propionsavat kapunk
Elemzési eredmények a C26H37NO7S képlet alapján:
számított: C% - 61,51, H% = 7,35, N% - 2,76; talált: C% - 61,90, H% - 734, N% - 2,86.
Az így kapott monoésztert a 304. példában ismertetett általános módszerrel hidrolizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal hab formájában.
Elemzési eredmények a C24H33NO7S X 0,5 H2O x 0,1 CH3CO2C2H5 képlet alapján: számított: C% = 58,92, H% = 7,04, N% - 2,81;
talált: C% - 59,00, H% = 6,83, N% - 231.

Claims (12)

1. Eljárás az (I) általános képletű spiro-helyettesített glutáramid-származékok - a képletben Rés R4 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogénatomot vagy naftil- vagy 5-mdanilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
-491
HU 202 482 B
R5 jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkinil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkinil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cíkloalkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkenil- vagy aminocsoport; vagy
-NH-COR9 vagy -NHSO2R9 általános képletű csoport (ezekben a képletekben R9 jelentése 14 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, benzilvagy trifluor-metilcsoport); vagy tetrahidrofuranilcsoport, vagy pedig olyan 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely egy vagy kettő helyettesítővel helyettesített, éspedig a következőkkel:
- halogénatom vagy hidroxil, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-, 5- vagy 6-tagú, egy vagy kettő nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, 5- vagy 6-tagú, egy oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, 6-8 tagú, kettő oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, izoindolinon-2-il-csoport; vagy az alábbi csoportokkal: -NR6R7 általános képletű csoport - ebben a képletben R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogén-atomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy benzilcsoportot jelentenek -;
-NR8COR9 általános képletű csoport - ebben a képletben R® jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R9’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy furanilcsoport-,
-NR®SO2R9 általános képletű csoport - ebben a képletben R® jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R9” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, fenil-, 4-metoxi-fenü-, 2-tienil-, 3,5-dimetü-, l,2-oxazol-4-ü- vagy 2,4-dimetil1,3-tiazol-5-ücsoport-;
- CONR8R7, általános képletű csoport - ebben a képletben R7’ jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, összesen 2-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-vagy 1,3-tiazol2-il-csoport vagy R7’ morfoliinocsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, és R® jelentése a korábban megadott -; -SO2R10 általános képletű csoport - ebben a képletben R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport -;
- COR11 általános képletű csoport - ebben a képletben R11 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -; vagy
- CO2R12 általános képletű csoport - ebben a képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartamazó alkilcsoport 50 valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyület - a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R5’ jelentése azonos R5 tárgyi körben megadott, jelentésével, de a reakcióképes csoportok adott esetben - előnyösen benzilcsoporttal - védettek lehetnek, míg R13 és R14 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, benzü-, naftil- vagy 5indanilcsoportot jelent - R13 és R14 észtercsoportjai közül egyet vagy mindkettőt eltávolítunk úgy, hogy ha R13 és R14 közül mindkettő egymástól függetlenül Ιό szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent, akkor mindkettőt eltávolítjuk, vagy ha R.13 és R14 közül az egyik naftil- vagy 5-indanilcsoportot jelent, akkor az utóbbit eltávolítjuk, és ha R5’ védőcsoportot tartalmaz, akkor ezt a védőcsoportot is eltávolítjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk (Elsőbbsége: 1987.07.03.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 és R14 helyén egyaránt benzilcsoportot vagy az egyik helyén benzilcsoportot és a másik helyén naftil- vagy 5-indanücsoportot hordozó (V) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá. (Elsőbbsége: 1987.07.03.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R13 cs R14 közül az egyik helyén terc-butilcsoportot és a másik helyén metil-, etü- vagy benzilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsawal reagáltatunk, majd egy így kapott, R és R4 közül az egyik helyén hidrogénatomot és a másik helyén metü-, etü- vagy benzücsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy hidrogénezünk (Elsőbbsége: 1986.12.11.)
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, R és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületet használunk (Elsőbbsége: 1986.12.11.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, R4 helyén hidrogénatomot és R helyén 1- vagy 2-naftü- vagy 5-indanilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1987.07.03.)
6. Az 1., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás R, R2 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél a -CO2R4 karboxilcsoport a ciklohexángyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik és az amidcsoporthoz képest cisz-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk (Elsőbbsége: 1986.12.11.)
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkü-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkinil-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkü-, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkenil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alküszulfon-amido- vagy tetrahidrofuranilcsoport, vagy
-501
HU 202 482 B ha R5 olyan 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, amely 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(2-4 szénatomot tartalmazó)alkoxí-, 3-5 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 4-piridil-, 2-imidazolil-, 2-4 szlnatomot tártál- 5 mazó alkanoil-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonamido-, aril-szulfon-amido-, hetero-aril-szulfonamido- (ahol az aril-, illetve hetero-aril-esoportok az 10 1. igénypontban R9 jelentése megadott aril-, illetve hetero-aril-csoportokat jelenthetik) vagy benzoilaminocsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy megfelelően azubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1986.12.11.) 15
8. Az 1., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, R2 hidrogénatomot jelent, a -CO2R4 csoport a ciklohexángyűrű 4-helyzetében kapcsolódik 20 és cisz-konfigurációjú az amidcsoporthoz képest; továbbá R5 jelentése η-propil-, metoxi-etil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, 2-butinil-, ciklohexenil-, tetrahidrofuranil-, 4-piridil-metil-, 2-imidazolil-metü-, acetonil-, etil-szulfonil-metil-, fenil-szulfon-amido- 25 metü-, n-propü-szulfon-amido-vagy l-(metoxi-karbonü-amino)-etücsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége; 1986.12.11.)
9. Az 1., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan 30 (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek
CO2R4 csoport a ciklohexángyűrű 3-helyzetéhez kapképletében R és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom rZ és R3 egyaránt hidrogénatomot jelentenek, a csolódik és az amidcsoporthoz képest cisz-konfigurációjú, továbbá R5 jelentése η-propil-, 2-metoxi-etoximetil-, 2-butinil-, 2-propenil-, 2-butenil-, ciklopentüciklohexü-, ciklohexenil-, ciklopropil-metil-, tetrahidrofuranü-, 4-piridinil-metil-, n-propil-szulfonil-amino-, fenü-szulfonü-amino-metü- vagy benzoil-aminometilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1986.12.11.)
10. Az 1., 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, a ciklohexángyűríí 4-helyzetében kapcsolódó -CO2R4 általános képletü csoport cisz-konfigurációjú, R5 jelentése 2metoxi-etoxi-metilcsoport, míg R jelentése 5-indanücsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy pedig R4 jelentése 5-mdanílcsoport és R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1987.07.03.)
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben R, R4, R2 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1987.07.03.)
12. All. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben R, R4, R2 és R5 jelentése a 4. igénypontban megadott-használunk (Elsőbbsége: 1986.12.11.)
HU875576A 1986-12-11 1987-12-10 Process for producing spiro-substituted glutaramide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU202482B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629663A GB8629663D0 (en) 1986-12-11 1986-12-11 Therapeutic agents
GB878715722A GB8715722D0 (en) 1987-07-03 1987-07-03 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45487A HUT45487A (en) 1988-07-28
HU202482B true HU202482B (en) 1991-03-28

Family

ID=26291684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875576A HU202482B (en) 1986-12-11 1987-12-10 Process for producing spiro-substituted glutaramide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5030654A (hu)
EP (1) EP0274234B1 (hu)
KR (2) KR880007441A (hu)
CN (1) CN1016778B (hu)
AU (1) AU595082B2 (hu)
CA (1) CA1328264C (hu)
CY (1) CY1723A (hu)
DE (1) DE3772950D1 (hu)
DK (1) DK174922B1 (hu)
EG (1) EG18361A (hu)
ES (1) ES2031523T3 (hu)
FI (1) FI94336C (hu)
GR (1) GR3002739T3 (hu)
HK (1) HK65893A (hu)
HU (1) HU202482B (hu)
IE (1) IE60304B1 (hu)
IL (1) IL84757A (hu)
MY (1) MY100740A (hu)
NO (1) NO174385C (hu)
NZ (1) NZ222848A (hu)
PH (1) PH25058A (hu)
PL (1) PL150420B1 (hu)
PT (1) PT86316B (hu)
SG (1) SG50593G (hu)
YU (1) YU47970B (hu)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8903740D0 (en) * 1989-02-18 1989-04-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8907704D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Pfizer Ltd Preparation of glutaric acid derivatives
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8926063D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU6880291A (en) * 1989-11-21 1991-06-13 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
AU7168091A (en) * 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2144763A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
AU679474B2 (en) * 1992-11-25 1997-07-03 Merck & Co., Inc. Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5684152A (en) * 1995-09-28 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Preparation of carboxyalkyl derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
RU2245147C2 (ru) * 1999-03-29 2005-01-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Применение ингибитора вазопептидазы для лечения стенокардии
IL139457A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
CA2447598A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity in the preparation of medicaments
US20070197552A1 (en) * 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
ATE409466T1 (de) * 2002-01-11 2008-10-15 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
MY129850A (en) * 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
JP2010538071A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用性降圧剤
CA2705921A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole derivatives and their use as antihypertensive agents
WO2009134741A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
WO2010011821A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
NZ596304A (en) * 2009-05-28 2014-01-31 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
US8372984B2 (en) 2009-07-22 2013-02-12 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
EP2526095A1 (en) 2010-01-19 2012-11-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
JP5944922B2 (ja) 2010-12-15 2016-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
KR101854874B1 (ko) 2011-02-17 2018-05-04 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
EP2714662B1 (en) 2011-05-31 2017-10-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
JP5885832B2 (ja) 2011-05-31 2016-03-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CA2835220A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
US9045443B2 (en) 2012-05-31 2015-06-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
CA2873328A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
ME02698B (me) 2012-06-08 2017-10-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
PT2882716T (pt) 2012-08-08 2017-03-13 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores da neprilisina
JP6549040B2 (ja) 2013-02-17 2019-07-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
HUE034210T2 (hu) 2013-03-05 2018-02-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizininhibitorok
CA2934898A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
AU2015210983B2 (en) 2014-01-30 2018-10-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
ES2745819T3 (es) 2014-08-07 2020-03-03 Intra Cellular Therapies Inc Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1
KR102640906B1 (ko) 2015-02-11 2024-02-27 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 저해제로서 (2s,4r)-5-(5''-클로로-2''-플루오로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시메틸-2-메틸펜타노익산
US9533962B2 (en) 2015-02-19 2017-01-03 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2R,4R)-5-(5′-chloro-2′-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
DK3408260T3 (da) 2016-03-08 2021-08-02 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Krystallinsk (2s,4r)-5-(5'-chlor-2-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxy¬methyl)-4-(3-hydroxyisoxazol-5-carboxamido)-2-methylpentansyre og anvendelser deraf
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981915A (en) * 1971-12-17 1976-09-21 American Home Products Corporation Amides of 1-aminocyclopentane carboxylic acid
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
EP0185079B1 (en) * 1984-06-08 1988-10-19 Ciba-Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
GB2167748A (en) * 1984-11-23 1986-06-04 Squibb & Sons Inc Acylamino hydroxyalkanoyl amino and imino acids and esters
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
PL269336A1 (en) 1988-12-08
NO875169D0 (no) 1987-12-10
DK174922B1 (da) 2004-02-23
CN87107371A (zh) 1988-07-06
CY1723A (en) 1994-05-06
US5030654A (en) 1991-07-09
NZ222848A (en) 1989-10-27
NO875169L (no) 1988-06-13
FI94336C (fi) 1995-08-25
AU595082B2 (en) 1990-03-22
FI94336B (fi) 1995-05-15
EG18361A (en) 1992-12-30
MY100740A (en) 1991-01-31
IL84757A0 (en) 1988-05-31
DK648487D0 (da) 1987-12-10
HK65893A (en) 1993-07-16
FI875413A0 (fi) 1987-12-09
PT86316B (pt) 1990-11-07
CA1328264C (en) 1994-04-05
HUT45487A (en) 1988-07-28
KR910003335B1 (ko) 1991-05-27
PH25058A (en) 1991-01-28
KR880007441A (ko) 1988-08-27
YU223987A (en) 1989-02-28
DK648487A (da) 1988-08-19
EP0274234A3 (en) 1988-10-19
PL150420B1 (en) 1990-05-31
AU8240787A (en) 1988-07-07
IE873355L (en) 1988-06-11
EP0274234A2 (en) 1988-07-13
ES2031523T3 (es) 1992-12-16
EP0274234B1 (en) 1991-09-11
GR3002739T3 (en) 1993-01-25
PT86316A (en) 1988-01-01
CN1016778B (zh) 1992-05-27
NO174385C (no) 1994-04-27
SG50593G (en) 1993-07-09
IL84757A (en) 1992-02-16
DE3772950D1 (de) 1991-10-17
NO174385B (no) 1994-01-17
YU47970B (sh) 1996-08-13
FI875413A (fi) 1988-06-12
IE60304B1 (en) 1994-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202482B (en) Process for producing spiro-substituted glutaramide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2012556C1 (ru) Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей
CA2068064C (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP0505868B1 (de) N-Acyl-alpha-aminosäurederivate
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0565396A1 (fr) Dérivés de 1-(2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d&#39;inhiber sélectivement mmp-13
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US20040254221A1 (en) Novel Nitrogenous Compound and use thereof
WO2000000470A1 (fr) Derives d&#39;acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif
DE60223692T2 (de) Cyclohexyl-sulphone
HUT52525A (en) Process for producing retroviral proteaz-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0133225A2 (de) Neue Peptidderivate und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
JP4250423B2 (ja) アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物
IL104972A (en) Simulated peptide derivatives are manufactured and pharmaceutical preparations containing them
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0788358B2 (ja) 光学的に活性な二環式イミノ―α―カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物
JPH07215945A (ja) イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体
US5280034A (en) Bis-heterocyclic prostaglandin analogs
DE60015931T2 (de) Verfahren zur herstellung eines chiralen-beta-aminosäureesters
DE60113406T2 (de) N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
EP0318859A2 (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
FR2765222A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
SU1612996A3 (ru) Способ получени спирозамещенных производных глутарамида или их фармацевтически допустимых солей

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee