PT86316B - Processo para a preparacao de agentes diureticos glutaramida espiro-substituida - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes diureticos glutaramida espiro-substituida Download PDF

Info

Publication number
PT86316B
PT86316B PT86316A PT8631687A PT86316B PT 86316 B PT86316 B PT 86316B PT 86316 A PT86316 A PT 86316A PT 8631687 A PT8631687 A PT 8631687A PT 86316 B PT86316 B PT 86316B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
formula
aryl
Prior art date
Application number
PT86316A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86316A (en
Inventor
Keith James
John Christopher Danilewicz
Ian Thompson Barnish
Nicholas Kenneth Terrett
Martin James Wythes
Gillian Mary Ryder Samuels
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629663A external-priority patent/GB8629663D0/en
Priority claimed from GB878715722A external-priority patent/GB8715722D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of PT86316A publication Critical patent/PT86316A/pt
Publication of PT86316B publication Critical patent/PT86316B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/08—1,4-Dioxepines; Hydrogenated 1,4-dioxepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Este invento diz respeito a uma série de derivados glutaramida spiro-substituidos os quais são agentes diuréticos tendo utilidade numa variedade de areas terapêuticas incluindo o tratamento de várias desordens cardiovasculares tal como hipertensão e falha cardíaca.
Os compostos são inibidores da endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11. dependente do zinco. Esta enzima está envolvida na partição de várias hormonas peptídeo, incluindo o factor natriuretico atrial (FNA), o qual e segregado pelo coração e o qual tem potente actividade vasodilatadora, diurética e natriurética. Assim os compostos do invento, por inibição de endopeptidase E.C. 3.4.24.11/ podem potenciar os efeitos biológicos de FNA. Assim, em particular os compostos são agentes diuréticos tendo utilidade no tratamento de um número de desordens, incluindo hipertensão, falha cardíaca,angina, insufuciência renal, sindroma pré-menstrual, edema ciclico, doença de Menieres, hiperaldosteromeismo (primário e secundário) e hipercalciuria. Além disso, devido a sua capacidade para potenciar os efeitos de FNA os compostos tem utilidade no tratamento de glaucoma. Como um resultado adicional além da sua capacidade para inibir a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11 os compostos do invento podem ter actividade noutras áreas terapêuticas incluindo por exemplo o tratamento de asma, inflamação, dor, epilepsia, desordens afectivas, demência e confusão gereátrica, obesidade e desordens gastrointestinais (especialmente diarreia e sindroma irritável do intestino), a modulação de secreção de ácido
gástrico e o tratamento de hiperreninaemia.
Os compostos são de fórmula:
(D em que A completa um anel carbociclico de 4 a 7 membros o qual pode ser saturado ou mono-insaturado e o qual pode opcionalmente ser condensado num anel carbociclico adicional de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado;
Be (CH ) 24m, de R e R e em que m é um interro independentemente H, de 1 a 3; cada um alquilo c-j__Cg' benzilo ou um grupo alternativo biolábil formador de ésteres;
R1 e H ou alquilo C -C ;
3 14
R e R são cada um independentemente H, OH, alquilo C —C ou alcoxi C, -C ;
14'
R é alquilo C-C , alquenilo C-C^, alquinil 16 2 6
C -C , arilo (alquinil C -C ), cicloalquilo
6 2 6
C -C„, cicloalquenilo C -C , alcoxi C,-C_, 3 6 77 89 8 3 3 16
-NR R , -NR COR , -NR SO^R ou um grupo heterociclilo saturado;
ou alquilo C
substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halo, hidroxi, alcoxi
C-C. hidroxialcoxi C -C , alcoxi C,-C_ (alcoxi1 6 2 6 1 6
C -C ), cicloalquilo C -C , cicloalquenilo C -C ,
6 3 7 37 arilo, ariloxi, ariloxi (alcoxi C -C ), hetero-
7^ 8 9 89 ciclilo, hetarocicliloxi, -NR R ζ -NR COR , -NR SO R , 67 , v 10 11 12
-CONR R , -SH, -S(0) R , -COR ou -COR ;
7 P2 em que R e R são cada um independentemente H, alquilo
C1“C4, cicloalquilo c3~c7 (opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi C^-C^)> arilo, arilo (alquilo C -C ), alcoxialquilo C -C , ou heterociclilo; ou os dois grupos R e R são tomados conjuntamente com o azoto ao qual eles estão ligados para formar um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperaiinilo ou N-(alquilo c “C/ -piperazinilo;
θ
R é H ou alquilo C^-C^;
R9 é alquilo C^-C^ CFy arilo, arilo (alquilo C-^-C/, arilo (alcoxi C -C ), heterociclilo, alcoxi C -C
7 64 7 14 ou NR R em que R e R são como préviamente definidos;
R*·0 é alquilo C -C , arilo, heterociclilo ou NR^r7 em que R e R são como préviamente definidos ;
R é alquilo c^~c^' cicloalquilo c3“c7* ou heterociclilo;
x
R e H ou alquilo C^-C ;
p é 0, 1 ou 2 ;
arilo e seus sais farmacêuticamente aceitáveis e seus bioprecursores.
Na definição anterior, a menos que de outro modo indicado, os grupos alquilo tendo três ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. 0 termo arilo conforme aqui usado significa um grupo hidrocarboneto aromático tal como fenilo ou naftilo o qual pode opcionalmente ser substituído com, por exemplo, um ou mais grupos OH, CN, CF^, C^-C^ alquilo, C^-C4 alcóxi, halo, carbamoilo, aminosulfonilo, amino, mono ou di-alquilo C^-C4)amino ou (e^-C4 alcanoil)amino. Halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
termo heterociclilo significa um grupo heterociclico de 5 ou mais membros contendo azoto, oxigénio ou enxofre, o qual, a menos de que outro modo afirmado, pode ser saturado ou insaturado e o qual pode opcionalmente incluir mais um oxigénio ou um a três átomos de azoto no anel e os quais podem opcionalmente ser condensados em benzeno ou substituídos com por exemplo, um ou mais grupos halo, C -c alquilo, hidroxi, carbamoilo,
4 benzilo, oxo, amino ou mono ou di-(alquilo C -C )amino ou
4 (alcanoil C^-C^)amino. Exemplos particulares de heterocicios incluem piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazi8
nilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, dioxanilo, tienilo óxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, indolilo, isoindolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e benzimidazolilo, cada um sendo opcionalmente substituido como previamente definido.
Os compostos da fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e assim eles podem existir como enantiómeros e diastereómeros. 0 invento inclui ambos os isómeros individuais separados bem como misturas de isómeros.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) contendo um centro acídico, são aqueles formados com bases os quais formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de metal alcalino tal como os sais de sódio, potássio ou cálcio ou sais com aminas tal como dietilamina. Compostos tendo um centro básico podem também formar sais ácidos de adição com ácidos farmacêuticamente aceitáveis. Exemplos incluem os sais cloreto, brometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato e tartarato.
termo bioprecursor na definição anterior significa um derivado farmacêuticamente aceitável biologicamente degradável do composto de fórmula (I) no qual, após administração a um animal ou ser humano, é convertido no corpo para produzir um composto dé fórmula (I).
Um grupo de compostos de fórmula (I) preferidos são aqueles em que A é (CH ) e n é um inteiro ? m de 3 a 6 e em que cada um de R e R é independentemente H,
C^-Cg alquilo ou benzilo,
Um grupo particularmente preferido de compostos de fórmula (I) são aqueles em que A é (CH )4, r! é H e B e (CH ) , i.e. compostos de fórmula (II) em que 234 *
R, R , R , R e R são como previamente definidos para a fórmula (I):
(II)
Também preferidos são aqueles compostos de fórmulas (i) e (II) em que R e R^ são ambos H (di-ácidos) bem como seus derivados mono e di-éster biolábeis em que um ou ambos de R e R^ é um grupo biolábil formador de ésteres.
termo grupo biolabil formador de ésteres é bem compreendido na especialdade como significando um grupo que fornece um éster o qual pode ser prontamente clivado no corpo para libertar o corresponz z 4 dente di-acido de formula (I) em que R e R são ambos H. Um número de tais grupos éster são bem conhecidos, por exemplo na área da penicilina ou no caso dos agentes antihipertensivos ACE-inibidores.
No caso dos compostos de fórmulas (I) e (II) tais ésteres pró-droga bio-lábeis são particularmente vantajosos no fornecimento de compostos de fórmula (I) apropriáveis para administração oral. A conveniência de qualquer grupo particular formador de éster pode ser avaliado por estudos de hidrólise em animal convencional ou em enzima in vitro. Assim, desejavelmente para efeito óptimo, o éster deverá sómente ser hidrolisado após absorção por consequência, o éster deve ser resistente a hidrólise antes da absorção por enzimas digestivas mas deverá ser prontamente hidrolisado por exemplo, por enzimas do fígado. Deste modo o di-ácido activo é libertado no fluxo sanguíneo após a absorção oral.
Além dos ésteres de alquilo inferior (particularmente etilo) e ésteres benzilicos, ésteres bio-lábeis apropriados incluem ésteres alcanoiloxialquilo, incluindo alquilo, cicloalquilo e seus derivados arilo substituídos, ésteres aroiloxialguilo, arilésteres, aralquilésteres e ésteres haloalquilo em que os referidos grupos
alcanoilo ou alquilo têm de um a oito átomos de carbono e são de cadeia linear ou ramificada e os referidos grupos arilo são fenilo, naftilo ou indanilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos C^-C^ alquilo ou C1~C4 alcoxi ou átomos halo.
Assim exemplos de R e R quando eles são grupos bio-lábeis formadores de éster outros além de etilo e benzilo incluem:
1- (2,2-dietilbutiriloxi)etilo
2- (etilpropioniloximetíb
1-(2-etilpropioniloxi)etilo
1-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo <*.- (benzoiloxibenzilo
1- (benzoiloxi)etilo
2- metil-l-propioniloxi-l-propilo
2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo
1-(2,4,6-trimetilbenzoiloxi)etilo piraloiloximetilo fenetilo fenpropilo
2,2,2-trifluoroetilo
1- ou 2-naftilo
2,4-dimetilfenilo
4-t-butilfenilo e 5-indanilo
Destes um grupo bio-lábeis formador de éster particularmente preferido e 5-indanilo.
Os compostos de fórmula (I) e (II) em que um ou ambos são cj“cg alquilo, particularmente etilo, ou benzilo, são também activos em virtude da sua hidrólise in vivo, e, além disso são intermediários , 4 valiosos para a preparação dos di-ácidos em que R e R são ambos H. Em particular os ésteres mono-benzilo e mono-etilo foi observado serem rapidamente hidrólisados in vivo para obtermos o di-ácido.
Num outro grupo de compostos prefe23 ridos de fórmula (II), R é H, R é H, R e CH_ ou C H e „ 32 5
R e H. Particularmente preferidos são aqueles compostos 2 34 em que R, R , R e R são cada um H e o grupo carboxi CC^R está ligado a posição 3- ou 4- do anel ciclohexano, mais especialmente os compostos tendo cis-estereoquímica relativa ao grupo amida.
D e particular interesse por causa da sua boa actividade oral são os ésteres mono-etílicos
3 4 de fórmula (II) em que R, R e R são cada um H, R é etilo, em que o grupo etoxicarbonilo está ligado a posição do anel ciclohexano e tem cis-estereoquímica relativo eo grupo amida.
, grupo R e de preferência alquilo C2~C^, alquenilo C2-C4, alquinilo C^C*., cicloalquilo C^-C^, cicloalquenilo C-C,., alquil C, -C., sulfonamido, ou tetra5 6 5 14
-hidrofuranilo ou emque R e alquilo C -C3 substituído por alcoxi C -C , alcoxi C-C (alcoxi C-C ), cicloalquilo
JL O J_ Qλ» i
C -C , 4-piridilo, 2-imidazolilo, alcanoilo C -C , alcoxi
6 24
C2~C4 carbonilamino, alquil C^^ sulfonilo, alquil C1~C4
sulfonamido, arilsulfonamido, heterarilsulfonamido ou benzoilamino.
Assim num aspecto particular e preferido, o invento fornece ácidos dicarboxílicos de fór4 2 3 mula (II) em que R e R sã ambos H, e em que R e R são ambos Η, o grupo CO^R esta ligado na posição 4 do anel ciclohexano e tem cis-estereoquímica relativa ao grupo amida e em que R é n-propilo, metoxietilo, 2-metoxietoxietilo, 2-butinilo, ciclohexenilo, tetra-hidrofuranilo, 4-piridilmetilo, 2-imidazolilmetilo, acetonilo, etilsulfonilmetilo, benzenosulfonamidometilo, n-propilsulfonamido ou 1-metoxicarbonilaminoetilo.
Compostos individuais particularmente preferidos incluem ácido 3-|l-/ (cis-4-carboxiciclohexilo) carbamoil/ciclopentilo | -2-(n-propilo)propanóico.
ácido 3-|l-/ (cis-4-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo]-2-(2-metoxietilo)propanóico.
ácido 3-|l-/ (cis-4-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo J -2-(2-metoxietoximetilo)propanóico.
ácido 3-jl-/ (cis-4-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo ] -2-(2-butinilo)propanóico.
ácido 3-^1-/ (cis-4-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo ) -2-(3-tetrahidrofuranilo)propanóico.
ácido 3-jl-/ (cis-4-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo]-2-(n-propi1sulfonamido)propanóico.
Noutro aspecto particular e preferido, o invento fornece ácidos dicarboxílicos de fórmula (II)
2 3 em que R e R são ambos H, R e R são ambos Η, o grupo 4 ,
CO R esta ligado na posição 3 do anel ciclohexano e tem
5 cis-estereoquímica relativa ao grupo amida e em que R é n-propilo, 2-metoxietoximetilo, 2-butinilo, 2-propenilo,
2-butenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopropilmetilo, tetra-hidrofuranilo,4-piridilmetilo, n-propilsulfonilamino, benzenosulfonilaminoetilo, ou benzoilaminoetilo.
Compostos individuais particularmente preferidos incluem ácido 3-| 1-/ (cis-3-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo | -2-(n-propilo)propanóico.
ácido 3-| 1-/ (cis-3-carboxicicloeícilo) carbamoil/ciclopentilo } -2-(2-metoxietoximetilo)propanóico.
ácido 3-{ 1-/ (cis-3-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo } -2-(2-butinilo)propanóico, e ácido 3-^1-/ (cis-3-carboxiciclohexilo) carta moil/ciclopentilo j -2-(n-propilsulfonamido)propanóico.
Num outro aspecto particular e preferido, o invento fornece ésteres mono etilo de fórmula (II) z 4 , 2 3 em que R e H e R e etilo e em que R e R são ambos Η, o grupo etoxicarbonilo está ligado na posição 3 do anel ciclohexano e tem cis-estereoquímica e R e 2-metoxietoximetilo, n-propilo, 2-butinilo, 2-propenilo, ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, tetra-hidrofuranilo, 4-piridilmetilo, benzenosulfonamidometilo, benzoilaminometilo, ou n-propilsulfonamido.
Compostos individuais pafcticularmente preferidos incluem ácido 3- {Ι-/ (cis-3-etoxicarbonilciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo-J-2-(2-metoxietoximetilo)propanóico.
ácido 3-(1-/ (cis-3-etoxicarbonilciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo-] -2-(n-propilo)propanóico, ácido 3- | 1-/ (cis-3-etoxicarbonilciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo ] -2-(2-butinilo)propanóico, e ácido 3-(1-/ (cis-3-etoxicarbonilciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo | -2-(n-propilsulfonamido)propanóico.
Ainda noutro aspecto particular e preferido, o invento fornece derivados éster bioinstáveis de > 4 >
formula (II) em que um ou ambos de R e R e 5-indanilo.
Compostos individuais particularmente preferidos incluem:
ester 5-indanilo de ácido 3- ( 1-/ (cis-4-carboxiciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo j -2-(2-metoxietoximetilo)propanóico, e ácido 3- { 1—Z (cis-4- | 5-indaniloxicarbonilj ciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo | -2-(2-metoxietoximetilo)propanóico .
Os compostos de fórmula (I) são preparados por um número de processos diferentes. 0 processo básico envolve a síntese de um derivado de ácido glutárico spiro-substituido parcialmente protegido o qual é ligado a uma amina para obtermos a glutaramida desejada. 0 grupo ácido carboxilico na amina, se livre, ou qualquer grupo reactivos em R$, podem precisar de protecção durante a
etapa de ligação e tais grupos de protecção são removidos na etapa final do processo.
A via sintética está ilustrada no
3>
esquema 1, em que A, B, R , R e R são como préviamente
5'5 definidos, R é como definido para R com qualquer grupo . 1314 reactivo nele protegido se necessário e R e R são como definidos para R e R excluindo H, ou eles são grupos de protecção convencionais de ácido carboxílico:
ESQUEMA 1
V (I)
A reacção dos compostos de fórmula (III) e (IV) é conseguida usando técnicas convencionais de ligação de amida. Assim num processo para a reacção é conseguida com os reagentes dissolvidos num solvente orgânico, por exemplo diclorometano, usando um agente di-imida de condensação, por exemplo l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida, ou N,N‘-diciclohexilcarbodiimida, vantajosamente na presença de 1-hidroxibenzotriazole e uma base orgânica tal como N-metilmorfolina.
A reacção fica geralmente completa após um período de 12 a 24 horas a temperatura ambiente e o produto é a seguir isolado por processos convencionais, i.e. por lavagem com água ou filtração para remover o sub-produto ureia e evaporação do solvente. 0 produto pode ser mais purificado por cristalização ou cromatografia, se necessário. Os compostos de fórmula (V) incluem compostos de fórmula (I) 4 em que R e R são alquilo C^-Οθ ou benzilo.
Nalguns casos o produto ligado, na forma protegida, pode ser submetido a reacções convencionais de transformação química para permitir a preparação de mais compostos de fórmula (V). Assim para os compostos do exemplo de fórmula (V) em que R ' contem um grupo éster pode ser hidrolisado ou hidrogenado para gerar o ácido carboxílico o qual pode ainda reagir, por exemplo com uma amina, para obtermos derivados amida.
Analogamente os compostos em que R contem um grupo amino protegido ou substituído (por exemplo um grupo benzilamino, dibenzilamino, benziloxicarbonilamino ou t-butiloxicarbonilamino) podem ser convertidos nas aminas livres por hidrogenação ou hidrólise conforme apropriado. As aminas produzidas podem ainda reagir mais, assim por exemplo a reacção com um sulfonil halogéneo origina as sulfonamidas correspondentes, acilação oom um cloreto ou anidrido ácido origina as amidas correspondentes, reacção com um isocianato origina derivados de ureia e reacção com um cloroformato ou N-(ariloxicarbonil)succinimida origina respectivamente os produtos alcoxicarbonilamino e ariloxicarbonilamino. Outras reacções incluem, por exemplo, oxidação de um sulfureto para obtermos o derivado sulfóxido ou sulfona correspondente; oxidação Wacker de uma olefina terminal para obtermos o metil etil cetona correspondente a qual por sua vez pode adicionalmente reagir, por exemplo por aminação reductiva para obtermos a amina correspondente; a hidrogenação de um composto contendo benziloxi para obtermos o álcool, redução de um grupo azida para obtermos uma amina, ou redução de um cicloalceno. Todos estes transformações são totalmente convencionais e condições e reagentes apropriados para o seu comportamento serão bem conhecidos dos especialistas da arte, bem como outras variações e possibilidades.
Os diésteres de fórmula (V) podem ainda reagir para obtermos os derivados monoéster ou diáci- dos de formula (I) em que um ou ambos de R e R são H. As condições usadas dependerão da natureza precisa dos grupos R13 e R^4 presentes no composto de fórmula (V) e um número ♦
de variações são possíveis. Assim por exemplo quando ambos 13 14 ,
R e R são benzilo# a hidrogenação do produto originara o diácido de fórmula (I) em que R e R4 são ambos H. Alternativamente se um de R^3 e R^4 é benzilo e o outro é alquilo# a hidrogenação originará um produto monoéster. Este pode a seguir ser hidrolisado# se o desejarmos# para obtermos novamente o produto diácido.
Quando um de R^3e R^4 é t-butilo# o tratamento do composto de fórmula (V) com ácido trifluoroacetico origina o ácido correspondente. 0 produto diéster 13 14 em que R e R são benzilo ou alquilo inferior podem também ser tratados com iodeto de trimetilsililo para produzir o produto ácido dicarboxílico. Se algum outro grupo de protecção de ácidos carboxilico e usado para R13 ou R^4 então condições claramente apropriadas para a sua remoção devem ser empregadas na etapa final para obtermos o produto éster ou diácido de fórmula (I). No caso onde o anel A ou o substituinte R é insaturado, a desprotecção pode ser efectuada por métodos não reductivos, assim por exemplo se qualquer de R e R for benzilo# eles podem ser removidos por tratamento com iodeto de trimetilsililo.
Bem como na remoção de qualquer grupo
5’ , de protecção que possa estar presente em R # um numero de reacções de transformação química são possíveis sobre os produtos finais mono-éster ou diácido como préviamente des critos.
Em cada caso o produto pode ser obtido como o ácido carboxilico livre ou pode ser neutralizado com uma base apropriada e isolado na forma de sal.
Os mono-ésteres de ácido glutárico spiro-substituído de partida de fórmula III podem ser preparados por um número de processos diferentes como ilustrado pelo esquema reaccional seguinte:
ESQUEMA 2
(vi)
(VIII)
Os acrilatos de fórmula (VI) ou são compostos conhecidos que são comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos convencionais de acordo com métodos da literatura (por exemplo por reacção de um mono-éster de ácido malónico apropriadamente substituído com paraformaldeido com descarboxilação concomitante) .
acrilato reagiu directamente com um derivado dianião do apropriado ácido carboxílico ou cicloalceno por tratamento com uma base forte (e.g. diisopropilamida de lítio) para obtermos o mono éster de ácido glutárico de fórmula (III). Alternativamente, o ácido reagiu com
3-bromopropionato para obtermos o correspondente ester (VIII). Este é a seguir alquilado por reacção com uma base forte (por exemplo diisopropilamida de lítio) a baixa temperatura para gerar o di-anião seguido por adição do composto apropriado de fórmula R -X (em que X é um grupo de saida, por ex. trifluorometano sulfoniloxi ou halo, de preferência (bromo), ou um aceitador Michael de adição (por ex. vinil sulfona) para obtermos novamente o mono éster de ácido glutárico de fórmula (III).
As aminas de formula (IV) são geralmente compostos conhecidos os quais são comereialmente disponíveis ou eles podem ser preparados por métodos convencionais de acordo com métodos da literatura (por exemplo, no caso onde B é (CH2)2, por redução do ácido benzóico correspondente) .
Os compostos de fórmula (I) em que z , um ou ambos de R e R e um grupo bio-labil formador de ésteres, são preparados seguindo processos semelhantes aos acima descritos.
Assim, uma variante do processo apresentado no Esquema 1, um composto de fórmula (III) em que R é um grupo bio-lábil formador de ésteres, está ligado ao composto apropriado de fórmula (IV) em que R44 é um grupo benzilo, e o produto é hidrogenado para obtermos o composto de fórmula (I) em que R é um grupo bio-lábil formador de ésteres e R4 é H.
Os mono ésteres glutáricos de fórmula (III) em que R é um grupo bio-lábil formador de ésteres são preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula (III) em que R é um grupo de protecção convencional de ácido carboxilico selectivamente removivel, por exemplo t-butilo, protegendo primeiro o grupo carboxilo livre, por exemplo como o seu éster fenacilo; remoção de R por métodos convencionais apropriados ao grupo de protecção particular empregado; formando um éster com o desejado grupo bio-lábil formador de esteres, por exemplo por reacção com um halogeneto de fórmula R X’ ou por reacção z 17 com um álcool de fórmula R OH e um agente di-imida de con17 z z z densação, em que R e um grupo bio-labil formador de esteres e X' é cloro, bromo ou iodo, preferivelmente cloro; e finalmente remoção do grupo de protecção fenacilo por processos convencionais, por exemplo por reacção com zinco e ácido acético glacial.
produto reagiu a seguir com amina de fórmula (IV) usando as técnicas de ligação préviamente 14 z descritas e o grupo benzilo R e finalmente removido por uma hidrogenação catalítica convencional para obtermos o produto de fórmula (I) em que R é um grupo bio-lábil for- , mador de esteres e R e H.
Numa variante alternativa deste processo?- uma amina de fórmula (IV) em que R^4 é um grupo bio-lábil formador de ésteres está acoplado com um composto de fórmula (III) em que R é um grupo de protecção convencional selectivamente removível, por exemplo um grupo benzilo. 0 produto acoplado é a seguir desprotegido; assim no caso onde R é benzilo, o produto é hidrogenado para z 4 obtermos o composto de formula (I) em que R e H e R e um grupo bio-lábil formador de ésteres.
Num processo alternativo, os compostos z 4 z z de formula (I) em que um de R e R e um grupo bio-labil formador de ésteres, são preparados a partir dos compostos apropriados de fórmula (V) em que R^3 e R^4 são ambos grupos de protecção selectivamente removíveis por despro13 14 teção para remover um de R ou R seguidos por esterificação, por exemplo por reacção com um halogeneto de fórmula R X' em que R e X! são como préviamente definidos, e finalmente remoção do outro grupo de protecção para obtermos o produto mono éster.
Assim numa variante deste processo, o composto de fórmula (V) em que R13 é t-butilo e R14 é benzilo e desprotegido com ácido trifluoroacético para
obtermos o composto de fórmula (I) em que R é H e R4 é benzilo. A esterificação é conseguida, por exemplo, primeiro convertendo o éster mono-benzílico no seu sal de césio por neutralização com carbonato de césio, seguido por reacção com halogeneto de fórmula R X por agitação num solvente orgânico inerte, por exemplo dimetilformamida, durante o período de uma noite.
>
grupo benzilo R e a seguir removido por uma hidrogenação catalítica convencional para obtermos o composto de fórmula (I) em que R é um grupo bio-lábil > 4 >
formador de esteres e R e H.
Numa variante alternativa deste processo R14 é removido do composto de fórmula (V), esterificação e desprotecção origina o composto de fórmula (I) em que R é H e R4 é um grupo bio-lábil formador de ésteres.
Finalmente, um outro processo, os com4 postos em que ambos R e R são grupos bio-labeis formadores de ésteres podem ser preparados a partir do di-ácido correspondente de fórmula (I) em que ambos R e R4 são H por uma etapa de esterificação simples, gor exemplo por reacção com um halogeneto de fórmula R X como previamente descrito ou por reacção com um álcool na presença de um agente de ligação carbodiimida.
Métodos de acoplamento e protecção apropriados para todas as etapas anteriores e variações e processos alternativos serão bem conhecidos pelos especialistas da arte por referência a a livros de texto padrão e a exemplos fornecidos a seguir.
Como foi anteriormente mencionado, os compostos do invento são inibidores potentes de endopeptidase neutra (E.C. 3.4.24.11). Esta enzima está envolvida na quebra de um membro de hormonas péptidos e, em particular descobrimos que está envolvida na quebra do factor natriurético atrial (FNA). Esta hormona consiste de uma família de peptidos natriuréticos relacionados, secrecionada pelo coração, da qual a forma principal de circulação em seres humanos é conhecida como sendo o péptido aminoácido 28 referido como oC-hANP (ver por exemplo G.A. Sagnella e G.A. Mac Greggor, Nature, 1984, 309,666 e S.A. Atlas e outros, Nature, 1984, 309,717-725). Assim os compostos do invento, evitando a degradação de FNA por endopeptidase E.C. 3.4.24.11, podem potenciar os seus efeitos biológicos e os compostos são assim agentes diuréticos e natriuréticos de utilidade num número de desordens como préviamente descrito.
A actividade contra endopeptidase neutra é E.C.3.4.24.11 é avaliada usando um processo baseado no ensaio descrito por J.T. Gafford, R.A. Skidgel, E.G. Erdos e L.B. Hersh, Biochemistry, 1983, 32,3265-3271. 0 método envolve a determinação da concentração do composto necessário para reduzir em 50% o ritmo de libertação de ácido hipúrico rádio etiquetado a partir de hipuril-L-fenilalanil-L-arginina por uma preparação endopeptidase neutra a aprtir de figado de rato.
A actividade dos compostos como agentes diuréticos é determinada por medição da sua capacidade para aumentar a saída de urina e excreção do ião sódio em ratos conscientes carregados de purgante salino.
Neste teste, ratós machos (Charles
River CD1, 22-28 g) sãoaclimatizados e jejuam durante a noite num interior de malgas. Os ratos são doseados intravenosamente através da veia da cauda, com o composto de teste dissolvido num volume de solução de purgante salino equivalente a 2,5% de peso do corpo. As amostras de urina são recolhidas cada hora durante 2 horas em tubos pré-pesados e analisados para a concentração de electrolito. 0 volúme de urina e a concentração do ião sódio dos animais de teste são comparados a um grupo de control que recebe sómente purgante salino.
Para administração ao homem no tratamento curativo e profilático de hipertensão, falha cardíaca congestiva ou insuficiência renal, dosagens orais dos compostos estarão geralmente na gama de cerca de 10-1500 mg diárias para um doente adulto médio (70 kg). Assim para um doente adulto típico, pastilhas ou cápsulas individuais contêm de 2 a 300 mg de composto activo, num veículo ou suporte apropriado farmacêuticamente aceitável para administração simples, ou em doses múltiplas, uma ou várias vezes ao dia. Dosagens para administração intravenosa esta27 rão tipicamente na gama de 5 a 500 mg por dose simples conforme necessário. Na prática o médico determinará a dosagem actual que será mais apropriada para um doente individual e variará com a idade, peso e resposta do doente particular. As dosagens anteriores são exemplos do caso medio mas eles podem, claro está ser exemplos individuais onde se justificam gamas de dosagem superiores ou inferiores, e tais estão dentro do âmbito deste invento.
Para uso humano os compostos de fórmula (I) podem ser administrados sozinhos, mas serão geralmente administrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado no que diz respeito a via pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de pastilhas contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer sozinhos quer em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes fragrantes ou corantes. Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parenteral, eles são bem usados na forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais suficientes ou glicose para tornar a solução isotónica com sangue.
Os compostos podem ser administrados sozinhos mas também podem ser administrados em conjunto com outros agentes que o médico indica para optimizar o controle da pressão sanguínea ou para tratar falhas cardíacas congestivas, insuficiência renal ou outras desordens em qualquer doente particular de acordo com a prática médica estabelecida. Assim os compostos podem ser co-administrados com uma variedade de agentes cardiovasculares, por exemplo com um inibidor ACE tal como captopril ou inalapril para facilitar o controle da pressão sahguínea no tratamento da hipertensão; ou com digitalis, ou outro estimulante cardíaco ou com um inibidor ACE, para o tratamento de falha cardíaca congestiva. Outras possibilidades incluem co-administração com um antagonista de cálcio (por exemplo nifedipino ou diltiazem) um bloqueador beta (por ex. atenolol) ou um bloqueador alfa (por ex. prazoHin) que será decidido pelo médico como apropriado para o tratamento do doente particular ou condição envolvida.
Alem do acima dito, os compostos podem também ser administrados em conjunção com FNA exógeno, ou um seu derivado ou peptido relacionado ou fragmento peptido tendo actividade diurética/natriurética ou com outros peptidos relacionados com gene-FNA (por ex. como descrito por D.L. Vesely et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1987, 143,186).
Assim noutro aspecto o invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou (II), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável ou seu bioprecursor, juntamente com um diluente ou suporte farmacêuticamente aceitável.
invento também inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um seu sal farmacèuticamente aceitável ou seu bioprecursor, para uso em medicina, em particular no tratamento de hipertensão, falha cardíaca congestiva ou insuficiência renal num ser humano.
Finalmente, baseado na nossa descoberta que é endopepetidase neutra E.C. 3.4.24.11 está envolvida na quebra no factor natriurético atrial (FNA) e que os compostos que são inibidores de endopeptidase neutra á.C. 3.4.24.11 podem ser usados para evitar a degradação de FNA por endopeptidase E.C.3.4.24.11 e assim potenciar a sua actividade diurética e natriurética; o invento inclui o uso de um composto tendo a capacidade para inibir a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11 para o fabrico de ummedicamento para evitar a degradação de FNA e assim potenciar a sua ação diurética e natriuretica no tratamento de hipertensão, falha cardíaca, angina, insuficiência renal, síndroma pre-menstrual, edema ciclical, doença de Menieres, hiperaldoesteroneismo (primário e secundário), hipercalciuria ou glaucoma.
A preparação dos compostos do invento e de intermediários para uso na sua preparação e ilustrada pelos exemplos seguintes, nos quais os exemplos 1-14 descrevem a preparação de certos materiais de partida de fórmula (VI)t Exemplos 15-69 descrevem a preparação de derivados de ácido glutárico de fórmula (III), Exemplos 70-80 descrevem a preparação de certos materiais de partida amina de fórmula (IV), Exemplos 81-216 descrevem a preparação de diésteres de fórmula (V), Exemplos 217-415 e 439-440 desdescrevem a preparação de ácidos mono e dicarboxílicos z 4 de formula (I) em que um ou ambos de R e R é H, e Exemplos 416-438 descrevem a preparação de vários ésteres pró-droga onde um ou ambos de R e R^ é um grupo bio -lábil formador de éster.
EXEMPLO 1
Éster benzilico de ácido 2-(2-metoxietil)propenóico
Juntamos gota a gota malonato dibenzilico (28,43 g; 0,1 mole) durante uma hora e uma suspensão agitada de hidreto de sódio (3,15 g; 80% dispressão em óleo; 0,105 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml) sob azoto, deixando a temperatura subir até 40°c. Juntamos brometo de 2-metoxietilo (13,9 g; 0,1 mole) a solução límpida resultante, a qual foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas, e a seguir refluxada durante a noite. Juntamos água, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico após lavagem com água, secagem (MgSO^) e evaporação sob vácuo originou um líguido em bruto (30,94 g). Ά cromatografia sobre sílica gel (700 g) eluindo com uma mistura de éter e hexano (2:8 em volume) originou éster dibenzilico de ácido 2-metoxietilo-malónico na forma de um líguido incolor (15,6 g). Este foi dissolvido em dioxano (150 ml) e juntamos uma solução de hidróxido de potássio (2,55 g; 45,44 mmole) em água (40 ml), a 0°C com agitação. A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob vácuo. Juntamos água e a mistura foi extraída com éter para remover diéster gue não reagiu. A fase aguosa foi a seguir acidificada com ácido clorídrico 2N (50 ml) e extaaída com éter. 0 extracto orgânico após lavagem com água, secagem (MgSO^) e evaporação sob vácuo originou o mono-ester na forma de um óleo incolor (8,95 g; 78%).
Juntamos paraformaldeído (1,6 g; 53,34 mmole) a solução agitada do mono-éster em bruto (8,95 g; 35,48 mmole) e piperidina (502 mg; 5,9 mmole) em piridina (70 ml). Após agitação a 60°C durante 2,5 horas, a mistura foi arrefecida, deitada em gelo, acidificada com ácido clorídrico concentrado, e extraída com éter. 0 extracto orgânico foi sequencialmente lavado com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e água, seco (MgSO ) o qual foi cromatografado sobre sílica gel (300 g). A eluição com uma mistura de éter e hexano (2:8 em volume) originou o necessário éster benzílico de ácido propenóico como um líquido incolor (7,13 g; 92%). Observado: C, 70,69; H, 7,42. C13H16°3 preCÍSa de C/ 7O'89; H' 7/32%.
EXEMPLOS 2-4
Os compostos seguintes foram preparados pelo processo geral do Exemplo 1 usando propiliodeto, 2-vinilpiridina ou t-butilo acrilato respectivamente como material de partida em vez de 2-metoxietilo-brometo.
C6H5CH2°2C—C=CH2
Exemplo No. R5 Análise % (Teórica entre parêntesis)
C H N
2 ch3(ch2)2- 76.37 (76.44 8.01 7.90)
3 £ y(ay,- 75.95 6.41 5.20
\=/ (76.38 6.41 5.24)
4 (ch3)3co2c(ch2)2- 70.48 (70.32 7.72 7.64)
EXEMPLO 5
Éster benzilico de ácido 2-(2-metiltioetil)propenóico
Juntamos hidreto de sódio (0,96 g; 50% de suspensão em óleo mineral) a uma solução agitada de malonato de t-butil benzilo (5 g) em dimetilformamida seca (50 ml), mantida a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 15 min., juntamos gota a gota sulfureto de 2-cloroetil-metilo (2,21 g) em dimetilformamida (10 ml), enquanto a temperatura da reacção era mantida abaixo de 10°c. A reacção foi deixada a aquecer a temperatura ambiente e
agitada durante 15 horas enquanto juntamos água cuidadosamente. A mistura reagente foi extraída com acetato de etilo (2x100 ml), os extractos de acetato de etilo foram lavados com agua (4x), secos (Na2S0^) e evaporados para obtermos éster benzílico de ácido 4-metiltio-2-t-butiloxicarbonil-butanóico como um óleo (6,4 g). Este produto foi dissolvido em ácido trifluoroacético (50 ml) com agitação vigorosa a 0°c sob azoto. Após agitação durante 45 min., o ácido trifluoroacético foi evaporado sob pressão reduzida abaixo de 35°C. Traços finais de ácido trifluoroacético foram removidos por azeotropia com tetracloreto de carbono (3x20 ml), para obtermos um resíduo oleoso, o qual foi dissolvido em piridina (20 ml). A esta solução juntamos piperidina (0,44 ml) e paraformaldeído (1,47 g), e a mistura o aquecida a 60 C sob azoto durante 2 horas. A mistura reagente foi cuidadosamente deitada em água gelada, e o pH ajustado a 1 usando ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi extraída com éter (2x100 ml), e os extractos etereos secos (N^SO^) e evaporados sob pressão reduzida para obtermos o produto em bruto (5,4 g) como um óleo. Este foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo, para obtermos o éster em epígrafe na forma de um óleo incolor (1,22 g). Observado: C, 64,69;
H, 6,55. c13h16°2 S (°'25 H 2°) Precisa de c' 64,85; H, 6,91%.
EXEMPLO 6
Éster benzílico de ácido 2-(2-fenetil)propenóico
Tetraetóxido de titânio (7,72 g; 33,8 mmole) lavado com álcool benzílico (50 ml) foi adicionado
sob azoto a uma solução de éster etílico de ácido 2-(2-feniletil)propenóico (20,23 g; 99 mmole) em álcool benzílico (400 ml). A solução resultante foi agitada a 100°C sob azoto durante 18 horas, arrefecida a temperatura ambiente, e acidificada com ácido clorídrico 1N (140 ml). A mistura foi a seguir extraída com uma mistura de éter e hexano (1:1 em volume). A lavagem do extracto orgânico com bicarbonato de sódio aquoso saturado originou um precipitado espesso que se formou na fase aqosa, o qual após saturação foi re-extraído com éter/hexano. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com solução de cloreto de sódio saturado, seco (MgSO ), e o solvente evaporado sob vácuo. A destilação de excesso de álcool benzílico (63 C, 2 torr) originou o produto em bruto na forma de óleo castanho. A cromatografia sobre sílica gel (600 g), eluindo com hexano contendo proporções crescentes de cloreto de metileno (2:8 a 4:6 em volume) originou o éster necessário (19,04 g; 72%) o qual foi usado sem purificação posterior.
EXEMPLO 7
Éster t-butílico de ácido 2-/ 2-(l-0xoisoindolinilo)metil/propenóico
Uma solução de isoindolinona (2,13 g;
mmole) em dimetilformamida (20 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de 80% de hidreto de sódio (0,53 g; 17,6 mmole) em dimetilformamida seca (20 ml) sob azoto a temperatura ambiente. Após 2 horas a suspensão cor de laranja foi anefecida a 0°C e juntamos lentamente uma sòlução de t-butil 2-bromometilpropenato (3,52 g; 16 mmole) em dime36
tilformamida seca (5 ml). Após 0,5 horas a 0 C a mistura reagente foi deitada em éter dietílico e a solução lavada com água (4x), ácido clorídrico diluído (2x) e hidrogeno carbonato de sódio aquoso diluído (2x). Após secagem (Na SO ), a evaporação solvente sob vácuo originou um óleo amarelo (3,0 g). A cromatografia sobre sílica eluindo com mistura de diclorometano/hexano e diclorometano/éter dietílico originou o propenato puro em epígrafe como um óleo incolor (2,06 g; 47%). Observado: C, 70,12; H, 7,10; N, 5,03. ClcH NO precisa de C, 70,31; H, 7,01; N, 5,12%.
19 3
EXEMPLOS 8-9
Os compostos seguintes foram preparados seguindo o processo do Exemplo 7 usando os materiais de partida amina apropriados e usando carbonato de potássio como base e acetonitrilo como solvente em vez de hidreto de sódio e dimetilformamida respectivamente.
Exemplo κ5 Análises % (Teórica entre parêntesis) ou cromatografia de camada fina C Η N
CHO I 3 Rf 0.5
8 1 C6H5CH2N-CH2 (sílica; Et2O, CH2C12, 1:9)
CH. Rf 0.65
9 --------- | J (_y-N-CH2 (sílica; Et20)
10 CH9CH3 C6H5CH2N-CH2 74.41 9.39 5.38
(74.14 9.15 5.09)
Exemplo 5 R Análise % (Teórica entre parêntesis)
C H N
11 (c6h5ch2)2n-ch2 78.09 8.20 4.18
(78.30 8.06 4.15)
EXEMPLO 12
Éster t-butílico de ácido 2-(benziloxicarbonilmetil)propenóico
A uma solução agitada de ácido 2-(benziloxicarbonilmetil) propenóico (25,0 g; 114,0 mmole) em diclorometano (200 ml) a -78°C juntamos isobutileno condensado (50 ml) e ácido sulfúrico concentrado (1 ml). A mistura foi deixada a aquecer a temperatura ambiente e mantida durante 72 horas. Após este tempo a solução foi lavada com solução de carbonato de sódio a 10% (3x200 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para obtermos ester na forma de um óleo amarelo pálido (28,4 g; 90%). Observado: Q, 69,60; H, 7,35. Ο16Η2Ο°4 Precisa âe: C' θθ/55' H, 7,30%.
EXEMPLO 13
Éster benzilico de ácido 2-(t-butóxicarbonilamino)propenóico
Juntamos 1,1'-carbonilimidazol (8,10 g; 50 mmole) em pequenas porções a uma solução agitada de éster t-butoxicarbonilserino benzílico (14,75 g; 50 mmoles) e trietilamina (5,05 g; 50 mmole) em tetrahidrofurano seco (100 ml) a temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura reagente foi deitada em éter dietílico, a fase orgânica lavada sequencialmente com ácido clorídrico diluído, água e carbonato de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo para obtermos um óleo (14 g). E cromatografia sobre
sílica eluindo com uma mistura de hexano e diclorometano originou o propenoato em epígrafe na forma de um óleo amarelo (10,98 g; 79%). R^ 0,5 (sílica diclorometano, hexano 1:1).
EXEMPLO 14 éster t-butílico de ácido composto em epígrafe foi obtido através de éster t-butilico N-benziloxicarbonil-O-benzil-L-serino o qual foi preparado por uma via diferente á descrita na literatura (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1964, 83, 99). A uma solução agitada de O-benzil-L-serino (25,0 g; 128 mmoles) em água (200 ml) e dioxano (100 ml) juntamos carbonato de sódio (7,46 g; 70 mmole) a temperatura ambiente. Juntamos gota a gota uma solução de dibenzildicarbonato (36,1 g; 126 mmole) em dioxano (100 ml) e a mistura agitada durante 18 horas. 0 dioxano foi evaporado sob vácuo e o resíduo aquoso extraído com éter dietílico. A evaporação dos extractos secos (Na SO ) sob vácuo originou um sólido branco o qual foi lavado em hexano para obtermos N-benziloxicarbonil-O-benzil-L-serino em bruto (39,57 g; 95%). Este material foi tratado com isobutileno (360 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 ml) em diclorometano. A mistura reagente foi agitada á temperatura ambiente num vaso de pressão durante 3 dias. A mistura foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio diluído e o diclorometano evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado com hidrogeno carbonato de sódio diluído, seco (Na^SO^) e evaporado sob vácuo. A purificação por cromatografia de coluna sobre
sílica eluindo com misturas de eterdiclorometano dietílico originou éster t-butilico N-benziloxicarbonil-O-benzil-L-serino (36,66 g; 79%) como um óleo. Observado: C, 68,90;
H, 7,06; N, 3,46; C_nH__NO_ precisa de C, 68,55; H, 7,06;
N, 3,63%.
composto anterior (36,06 g; 94 mmole) foi dissolvido em t-butanol seco (500 ml) e tratado com t-butóxido de potássio (12,59 g; 112 mmole) a temperatura ambiente sob azoto. Após 2 horas a mistura reagente foi deitada em ácido clorídrico 2N (50 ml) e água (350 ml) e extraída com éter dietílico. 0 extracto foi lavado com água salgada, seco (Na SO ) e o solvente evaporado sob vácuo. 0 m *ar resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com misturas de diclorometano-hexano para obtermos o composto em epígrafe como um óleo (22,50 g; 80%). Rf. 6,65 (sílica,-50% éter dietílico-hexanoy. A análise elementar foi evitada por polimerização a temperatura ambiente. 0 produto foi armazenado abaixo de 0°C.
EXEMPLO 15
Éster benzilico de ácido 3-(1-carboxiciclopentil)-2-(2-metoxietil)propanóico
Juntamos gota a gota n-butil lítio (2,5M em hexano; 18,16 ml; 45,4 mmole) sob azoto a uma solução agitada de diisopropilamina (4,59; 45,4 mmole) em tetrahidrofurano seco (20 ml) mantendo a temperatura entre -40° e -20°C. A agitação continuou a -20°C durante meia hora e juntamos ácido ciclopentano carboxílico (2,59 g; 22,7
mmole) em tetrahidrofurano seco (10 ml) durante cinco minutos, mantendo a temperatura a -20°c. Deixamos a mistura atingir a temperatura ambiente durante uma hora e meia, agitamos durante mais uma hora e a seguir arrefecemos a -73°C. Juntamos gota a gota ester benzilico de ácido 2-(2-metoxietilo)propenóico (5,0 g; 22,7 mmole) em tetrahidrof urano seco (10 ml) mantendo a temperatura abaixo de -70°C. Após duas horas a -77°C, a mistura foi rapidamente aquecida a 0°C, acidificada com ácido clorídrico 5N, e extraída com hexano. 0 extracto de hexano foi lavado (x7) com uma mistura de água e bicarbonato de sódio aquoso saturado (1:1 em volume) para remover ácido ciclopentano carboxílico que não reagiu. 0 extracto foi lavado com água, seco (MgSO ) e evaporado sob vácuo para obtermos um óleo amarelo pálido (6,3 g) o qual foi cromatografado sobre sílica gel (600 g). A eluição gradiente partindo de uma mistura de acetato de etilo e hexano (3:7 em volume) mudando para acetato de etilo limpo originou o produto necessário como um óleo incolor (4,0 g; 53%). Observado: C, 68,39; H, 7,99; Ci9H26°5 Prec;*-sa 68,24; H, 7,84%. Após repouso prolongado o material solidificou a quando recristalizado a partir de hexano originou um sólido branco, p.f. 41-2°C.
EXEMPLOS 16-28
Preparamos os compostos seguintes pelo processo do Exemplo 15 usando como material de partida o éster apropriado de ácido propenóico dos Exemplos 2 a 14. A parte os Exemplos 16 e 17 os produtos foram obtidos como óleos. Os exemplos 24 e 25 foram isolados como sais cloretos. Dois equivalentes molar de dianião de ácido dilitiociclopentano carboxílico foram usados na preparação dos Exemplos 20 e 28.
R02C
1 Exemplo No. R R3 Análise % (Teórica entre parêntesis) C Η N
16 C6H5CH2~ ch3(ch2)2- 71.93 8.09 (71.67 8.23)
17 C6H5CH9- νΛ>2- 75.77 7.49 (75.76 7.42)
18 C6H5CH2’ ^(ch2)2- Rf 0.2 (silica; CH^H, CH2C12 CH3CO2H, 10:90:1)
19 c6h5ch2- (CH3)3CO2C(CH2)2- Rf 0.7 (silica; Et2O)
1 ! 20 (CH3)3CO2CNH- 64.40 7.67 3.55 (64.43 7.47 3.58)
Exemplo No. R R5 Análise % (Teórica entre parêntesis C Η N
21 C6H5CH2- ch3s(ch2)2- 64.88 7.29 (65.12 7.48)
π n (ch3)3c- C6H5CH9O2CCH2- 67.52 7.88 (67.67 7.74)
23 (ch3)3c- OK Rf 0.3 (sílica; CH0OH, CH„C1_, 1:9) 3 Á 2
24 (ch3)3c- CH^ c6h5ch2nch2- Rf 0.5 (sílica; CH-OH, CH„C1O, 1:9) 3 2
25 (ch3)3c- CH_ Ok- Rf 0.5 (sílica, CH OH, CH9C19, 1:9) J *
26 (ch3)3c- CHnCHn ^2 3 c6h5ch2nch2- 69.76 9.06 3.55 (69.70 8.91 3.52)(1)
27 (ch3)3c- (Wh2)2sch2- 74.38 8.41 2.91 (74.47 8.26 3.10)
28 (CH3)3C- C6H5CH2OCONH- 64.33 7.71 3.29 (64.43 7.47 3.58) ! 1
(1) Solvato com 0,1 CH„ci
EXEMPLOS 29-34
Os compostos seguintes foram preparados seguindo o processo do Exemplo 15 mas usando como materiais de partida o apropriado ácido cicloalcano ou ciclo alceno carboxílico em vez de ácido ciclopentano carboxilico, e reagindo o anião com éster benzílico de ácido 2-propilpropenóico ou éster benzílico de ácido 2-(2-metoxi etilo)propénóico conforme apropriado.
C.H-CH 0 C o □ Ζ ώ
Exemplo No. R Q Análise % [ Teórica entre parêntesis)
C H
29 ch3(ch2)2- Γ~\ 72.27 7.76
w
(72.12 7.65)
30 CH3O(CHo)2- Q 68.22 7.31
(68.65 7.28)
31 ch3o(ch2)2- 69.10 8.44
y
i (68.94 8.10)
32 í 1 ch3o(ch2)2- Q 69.03 7.85 í
(69.34 7.57)
Exemplo No. R Q Análise (Teórica entre parentesisl
r w H
33 CH_0(CH_)o- Q 68.95 8.38
(68.94 8.10)
34 CH3O(CH2)2- 71.48 6.75
I 8 (72.23 6.85) i 1 1
I
EXEMPLO 35
Éster t-butiíico de ácido 3-(1-carboxiciclopentilo)propanóico
A uma solução agitada de diisopropilamida de lítio (0,43 mole) em tetrahidrofurano seco (300 ml) o χ a -20 c sob atmosfera de azoto juntamos acido ciclopentano carboxílico (22,7 g; 0,20 mole). Deixamos aquecer a solução até a temperatura ambiente e após 2 horas foi arrefecida
O . .
a -10 C e adicionada por meio de um tubo a uma solução agitada de t-butil 3-bromopropionato (44,4 g;0,21 mole) em tetrahidrofurano (100 ml). A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e mantida durante a noite. Juntamos cuidadosamente ácido clorídrico (3N, 250 ml), seguido por éter dietílico (500 ml) e deixamos separar as camadas. A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (300 ml) e juntamos as camadas etereas, lavamos com água (300 ml), secamos sobre sulfato de magnésio e evaporamos para obtermos um óleo. 0 óleo foi processado em éter dietílico (300 ml) e lavado com solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado (3x100 ml) até não restar mais ácido ciclopentano carboxílico. A solução de éter dietílico foi a seguir extraída com solução de carbonato de sódio a 10%, (4x150 ml), a fase aquosa separada, acidificada com ácido clorídrico 2N, e extraída com éter dietílico (3x200 ml). Separou-se a camada de éter dietílico, lavamos com água (300 ml), secamos sobre sulfato de magnésio e evaporamos para obtermos um óleo que prontamente cristalizou. Aiecristalização a partir de pentano originou um sólido incolor (10,4 g; 21%) p.f. 78-81°C (a partir de pentano).
Observado: C, 64,70; H, 9,18. CHO precisa de C, 64,44; H, 9,15%.
EXEMPLO 36
Preparamos éster etílico de ácido
3-(1-carboxiciclopentil)peop^noico seguindo o processo do Exemplo 35 partindo de 3-bromopropionato de etilo.
Observado: C, 61,91; H, 8,53. C__H 0 precisa de C, 61,66;
XX Xo 4
H, 8,47%.
EXEMPLO 37
Preparamos o éster benzílico de ácido
3-(1-carboxiciclopentil)propanóico a partir de 3-bromopropionato de benzilo seguindo o processo do Exemplo 35 para obtermos o éster benzilico como um óleo. Observado: C, 69,76; H, 7,18. C__H__0. precisa de C, 69,55; H, 7,29%.
XO 2U 4
EXEMPLO 38
Éster t-butilico de ácido 3-(1-carboxiciclopentil)-2-(metoximetil)propanóico
Juntamos uma solução de t-butil 3-(lcarboxiciclopentil)propanoato (1,0 g; 4,13 mmole) em tetrahidrofuraço seco a uma solução agitada de diisopropilamida de lítio (9,29 mmole) em tetrahidrofurano seco (50 ml) a -78°C sob azoto. Após 0,5 horas, juntamos éter clorometil metílico (0,53 g; 6,58 mmole) e a mistura foi deixada a aquecer a temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi deitada em água, acidificada a pH 3 com ácido clorídrico 2N e extraída com acetato de etilo (3x50 ml). Separou-se a camada orgânica, secamos sobre sulfato de magnésio e evaporamos para obtermos um óleo incolor que foi cromatogra49
fado sobre sílica gel eluindo com uma mistura de éter dietílico e diclorometano (1:9 - 1:4 em volume). A evaporação das fracções apropriadas originou o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,78 g; 66%). Observado:
C, 62,75; H, 8,94. C 15 H26°5 Precisa de: C, 62,91; H, 9,15%.
EXEMPLOS 39-69
Os compostos seguintes foram prepasados pelo processo do Exemplo 38 usando como materiais de partida o éster propanóico apropriado do Exemplo 35, 36 ou 37 e o derivado apropriado cloro, bromo, iodo ou trifluorometanosul foni loxi de fórmula R5 X. 0 Exemplo 50 obteve um sólido (p.f. 94-6°C), ou outros produtos foram óleos.
Exemplo No. R R5 Análise. % Teórica entre parêntesis) C Η N
39 (CH0)_C- Chv 62.38 7.AO 3.47,-. (61.94 7.72 3.42/±;
40 (ch3)3c- CH3O(CH,)3- Rf 0.45 (sílica, Et„O, hexano, 2:1)
41 (ch3)3c- C2H5O(CH2)2- 64.94 9.55 (64.94 9.62)
42 (ch3)3c- CH3O(CH2)2OCH2- 61.86 9.15 (61.79 9.15)
Exemplo No. R R 5 Análise % (Teórica entre parêntesis)
C H N
43 <ch3)3c- o- 64.35 (64.65 8.06 7.84 8.14 8.38)
44 (ch3)3c- CH2=CH-CH2- 67.72 (68.05 9.47 9.28)
45 (CH3)3C- 69.28 (69.87 7.58 7.82 6.55 6.79)
46 (CHJ.CJ □ 67.52 (67.53 8.01 8.20 A 9Δ 4Λ5)(2’
47 (ch3)3c- CH3-CzC-CH2- 68.70 (69.36 8.78 8.90) -
48 (ch3)3c- c6h5ch2o-(ch,)4- Rf (silica; 1:4) 0.85 Et/, CH2C12
49 (ch3)3c- Br-(CH2)4- 55.35 (55.07 7.87 8.27) 2(3)
CELO
50 (ch3)3c- I C,Hc-CH- 6 5 69.90 (69.59 8.41 8.34) -
51 (ch3)3c- O 70.55 (70.77 9.44 9.38)
52 (CH3)3C- Rf (silica; 0.4 Et/, CH2C12
1:2)
Exemplο No. R V Análise % (Teórica entre parêntesis)
C Η N
53 C2H5 CH30CH2CH20CH2- Rf 0.15 (silica; Et9O, hexano 1:1)
54 C2H5 ch3(ch2)2- 65.40 (65.60 9.51 9.44)
55 (ch3)3c- CH3CH2C0- 64.22 (64.41 8.94 8.78)
56 C2H5“ CH2=CHCH2- 65.91 (66.11 8.60 8.72)
57 (ch3)3c- CH CH=CHCH2- 67.70 (67.S5 9.44 (2) 9.54){ ‘
58 (CH3)3C- >ch2- Rf 0.91 1 :1) (silica;
59 (ch3)3g- o 69.32 (69.64 9.47 9.74
60 (ch3)3c- σ 65.42 (65.36 8.49 9.03)
61 (ch3)3c- O J 66.03 (65.36 9.11 9.03)
62 1 (ch3)3c- 1 ! 0-^ 62.01 (62.05 8.77 8.87)
63 (ch3)3c- : CH_ 1 3 CH30CH2CH- 62.83 (63.28 9.42 9:38)<«
Exemplo No. R K5 Análise % 'Teórica entre parêntesis)
C Η N
64 (ch3)3c- C6H5CH2- 7.19 (7.26 8.68 8.41)
65 (ch3)3c- 73.34 (73.57 7.97 7.83)^Z
66 (ch3)3c- C6H5CH2°2CO Rf 0.61 (sílica; 1:4) Et 0, CH2C12,
67 C,HqCH„o 5 2 CH3CaC-CH2- 70.75 (70.85 3.03 ,0-. 3.30) °
68 ch3ch2- choc=c-cha- 3 L 66.69 (67.64 8.79 8.32)
69 ch3ch2- o- 69.28 (69.36 9.05 8.90)
(1) solvato com CH CO H, O,2CH Cl •5 & £ £ (2) 0,25 H20 (3) solvato com 0,5 C.H, o
10 (4) usando 2-trifluorometilsulfoniloximetil-2,3,4,5-tetra- hidrõfurano.
(5) 0,33 HO (6) solvato com 0,125 CH Cl (7) 0,125 HO (8) semihidrato
EXEMPLO 70
Cloreto de éster metílico de ácido cis-5-amino-cis-2-etil-r-l-ciclohexano carboxílico
Dissolvemos ácido 5-amino-2-etilbenzóico (7,0 g; 42,37 mmole) em etanol quente (120 ml) e água (200 ml) e hidrogenamos a 45°c e 50 psi (3,45 bar) de pressão sobre platina (a partir de PtO2, 1,0 g) durante dois dias. Outras quantidades de catalisador (1,0 g) foram adicionadas após sete e vinte e quatro horas. A filtração através de avicel e a evaporação sob vácuo originou um sólido branco o qual se dissolveu em água e foi processado numa resina de fermentação catiónica (Dow AG 50 W-X8). A eluição com 0,5% de piridina aquosa, e a evaporação sob vácuo originou o amino ácido em bruto como um sólido branco (5,81 g). A digestão com acetona quente para remover uma pequena quantidade do material de partida, seguida por recristalização a partir de uma mistura de acetona e água e a seguir a partir de acetonitrilo e água originou ácido cis-5-amino-cis-2-etil-r-l-ciclohexanocarboxílico (3,4 g) como um sólido branco de ponto de fusão elevado. Observado: C, 63,02; H, 10,28; N, 8,13. C H NO precisa de C, 63,13;
17 2
H, 10,00; N, 8,18%.
Numa suspensão do ácido anterior gelada (3,35 g; 19,56 mmole) em metanol (100 ml) foi agitada e saturada com ácido clorídrico e a solução resultante deixada em repouso a temperatura ambiente durante a noite. A evaporação do solvente sob vácuo seguida por digestão do resíduo com éter dietilico e recristalização a partir de uma
mistura de eter dietílico e metanol originou o necessário cloreto de éster metílico com cristais brancos finos.
(3,57 g; 82%). p.f. 2OO-2O1°C. Observado : C, 53,86;
H, 9,05; N, 6,14. C H__N0 .HC1 precisa de C, 54,17; H, 9,09; 10 19 2
N, 6,32%.
EXEMPLO 71
Cloreto de .éster metílico de ácido cis“3-amino-cis-5-metil-r-l-ci.clohexanocarboxílico
Ácido 3-amino-5-mentilbenzóico (7,2 g;
47,6 mmole) foi hidrogenado e processado como descrito no Exemplo 70, para obtermos o ácido ciclohexano carboxílico (3,30 g; 44%) na forma de um sólido branco de fusão elevada. Observado: C, 60,81; H, 9,67; N, 8,80%. C_H N0_ precisa de: C, 61,12; H, 9,62; N, 6,91%. A esterificação do ácido (3,17 g; 20,16 mmole) com ácido clorídrico em metanol como préviamente descrito originou o cloreto de ester metílico como um sólido branco (3,35 g; 80%). p.f. 172,5-173,5°C. Observado: C, 52,36; H, 8,63; N, 6,62. CH._BO.HC1 precisa
17 2 de C, 52,09; H, 8,72; N, 6,74%.
EXEMPLO 72
Cloreto de éster etílico de ácido cis-3-amino-cis-5~metil- r -1-c iclohexanoc arboxílico
A esterificação de ácido cis-3-amino-cis-5-metil-r-l-ciclohexano carboxílico (2,0 g) com etanol e ácido clorídrico originou o cloreto de éster etílico (1,4 g; 75%). Observado: C, 51,23; H, 8,52; N, 7,13. C1OH2ON°2C1 preCÍSa d® C' 54'17; H' 9>09' N' 6/32%.
EXEMPLO 73
Cloreto de éster metálico de ácido cis-3-amino-cis-4-etilo-r-l-ciclohexanocarboxílico
Hidrogenamos acido 3-amino-4-etil benzóico (14,0 g; 84,7 mmole) e procEssamos como descrito no Exemplo 70, para obtermos o ácido ciclohexano carboxílico (6,36 g; 43%) como um sólido branco suave fibroso, p.f. 25O°C. Observado: C, 61,83; H, 9,80; N, 8,13. C H_ N0„.
9X7 2
0,2 H20 precisa de C, 61,82; H, 10,03; N, 8,01%. A esterificação do ácido anterior (6,0 g; 35,04 mmole) como descrito no Exemplo 70 originou o cloreto de éster metílico como um sólido branco (7,02 g; 90%) m.p. 161,5-162°C.
Observado: C, 53,79; H, 9,14; N, 6,33. C H..H0 .HC1 pre-
19 2 cisa de C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32%.
EXEMPLO 74
A esterificação do ácido cis-3-amino-cis-4-etil-r-l-ciclohexano carboxílico (2,5 g) com etanol e ácido clorídrico originou o cloreto de ester etílico (2,0 g; 75%). Observado: C, 54,31; H, 9,53; N, 5,92.
C11H22NO2C1 preCÍSa C 56'04'' H' 9/417 N/ 5'94%·
EXEMPLO 75
Cloreto de éster metílico de ácido cis-3-amino-cis-4-metil·-r-l-ciclohexano carboxílico
Hidrogenamos ácido 3-amino-4-metilbenzóico (3,2 g; 21,2 mmole) foi hidrogenado e processado como descrito no Exemplo 42, mas sem cromatografia de permutação catiónica, para obtermos o ácido ciclohexano carboxílico (1,31 g; 39%) como um sólido branco, p.f. 258-261°C (decomp.). Observado: C, 61,03; H, 9,89; N, 8,90, C H NO precisa de:
15 2
C, 61,11; H, 9,62; N, 8,91%.
A esterificação como descrito no Exemplo 42, originou o cloreto de éster metílico como uma espuma higroscópica (1,31 g; 87%). Observado: C, 51,84; H, 8,99; N, 6,73. C H NO .HC1 precisa de C, 52,03; H, 8,73; N, 6,74%.
17 2
EXEMPLO 76
Cloreto de ester etílico de acido cis-3-aminociclohexanocarboxílico
Esterificamos cloreto de ácido cis-3-amino-ciclohexanocarboxílico (5,25 g; 36,7 mmole) com etanol e ácido clorídrico, como préviamente descrito, para obtermos o cloreto de éster etílico como um sólido branco (6,62 g; 87%). p.f. 163-4°C. Obserado: C, 51,94; H, 8,73; N, 6,47. C H NO HC1 precisa de C, 52,03; H, 8,73; N, 6,74%.
1/ 2
EXEMPLO 77
Sulfonato para-tolueno de éster benzílico de ácido cis-3-aminociclohexano-carboxi1ico
Refluxamos cloreto de ácido cis-3-amino-ciclohexanocarboxilico (8,78 g; 49 mmole) durante 24 horas com álcool benzílico (26,4 g; 0,24 mole) e monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (11,17 g; 0,59 mole) em tolueno (150 ml) usando um sifão Dean-Stark. Por arrefecimento e adição de éter dietílico, o necessário éster benzílico cristalizou cèmo um sólido branco (18,68 g; 94%). p.f. 148-150°C. Observado: C, 62,21; H, 6,75; N, 3,34. C__Hn„NO_S precisa de C, 62,20; H, 6,71; N, 3,45%.
2 / □
EXEMPLO 78
Sulfonato para-tolueno de éster benzílico de ácido cis-3-aminociclohexanocarboxílico
Este éster foi preparado a partir de cloreto de ácido cis-4-aminociclohexano carboxílico seguindo o processo descrito no Exemplo 77, e obtivemo-lo com um rendimento de 97%. Como um sólido branco, p.f. 172-4°C. Observado: C, 62,21; H, 6,61; N, 3,33; C__H__NO_S precisa
27 5 de C, 62,20; H, 6,71; N, 3,45%.
EXEMPLO 79
Éster metílico de ácido trans-3-amino-l-propil-r-l-ciclopent anoc arboxílico (a) Juntamos gota a gota ácido 3-ciclopentenocarboxílico (7,5 g; 66,9 mmole) em tetrahidrofurano seco (15 ml) sob azoto a uma solução agitada de diisopropilamida de lítio preparada a partir de diisopropilamina (19,7 ml; 0,14 mole) e n-butil lítio 2,5M em hexano (56,2 ml; 0,14 mole) em tetra hidrofurano seco (150 ml) a -60°c. A suspensão resultante foi deixada a aquecer a temperatura ambiente e a seguir agitada durante mais uma hora, ao fim de cujo tempo obtivemos uma solução límpida. Juntamos gota a gota iodopropano (7,18 ml; 73,6 mmole) a -60°C, e a mistura foi uma vez mais deixada aquecer a temperatura ambiente e a seguir o
agitada durante a noite. A solução foi arrefecida a 15 C, juntamos água (10 ml), seguida por ácido clorídrico 2N até pH 3. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída duas vezes com cloreto de metileno. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com solução saturada de sal, seco (MgSO^) e evaporado sob vácuo para obtermos um produto em bruto o qual foi cromatográfado sobre sílica gel (200 g), eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano para obtermos ácido l-propil-3-ciclopenteno-carboxílico (7,96 g; 77%) como um sólido higroscópico.
(b) Juntamos gota a gota bromo (7,28 g; 45 mmole) e tetracloreto de carbono (20 ml) a 6-10°C a uma solução agitada do produto anterior (6,39 g; 41 mmole) em tetracloreto de carbono (30 ml). Após meia hora o solvente foi evaporado sob vácuo e o derivado dibromo residual refluxado durante uma hora e um quarto com carbonato de potássio (6,8 g; 49 mmole) em metiletilcetona (500 ml). A mistura foi filtrada, evaporada até um pequeno volume, e o resíduo processado em éter. A lavagem com água, secagem (MgSO4) e a evaporação originou um óleo o qual foi cromatografado sobre sílica gel (120 g). 0 gradiente de eluição com proporções crescentes de acetato de etilo em hexano (35:75 a 60:40 em volume) originou uma 6-endobromo-4-propil-2-oxabiciclo / 2,2,l/heptan-3-ona com o óleo laranja pálido (8,79 g; 91%).
(c) A bromo-lactona da etapa (b), (4,0 g; 17,2 mmole) em etanol absoluto (35 ml) foi hidrogenada a 50 psi (3,45 bar) sobre óxido de magnésio (6,92 g; 0,172 mole) e 10% de paládio sobre carvão (800 mg). A redução continuou durante quanenta horas; juntamos mais catalisador (1,0 g) após sete e vinte e quatro horas respectivamente. A mistura foi filtrada sobre avicel, o solvente evaporado sob vácuo e o resíduo cromatografado sobre sílica gel (150 g), eluindo com proporções crescentes de éter em hexano para obtermos
4-propil-2-oxabiciclo/ 2,2,l/heptan-3-ona como um óleo incolor (1,13 g; 42%).
(d) A lactona da etapa (c) (1,13 g; 7,28 mmole) foi refluxada em metanol (30 ml) contendo ácido sulfurico concentrado (0,15 ml) durante uma hora e um quarto. A mistura foi evaporada a um pequeno volume e o resíduo dividido entre eter e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sobre pressão reduzida para obtermos éster metílico de ácido cis-3-hidroxi -l-propil-r-l-ciclopentanocarboxílico como um óleo incolor (0,94 g; 70%).
(e) Juntamos em porções cloreto de para-toluenosulfonilo (1,43 g; 7,5 mmole) a uma solução gelada de éster hidroxi da etapa (d) (930 mg; 5 mmole) em piridina (10 ml), A mistura foi deixada a aquecer gradualmente a temperatura ambiente durante a noite, e após dezoito horas, deitada em água gelada. A mistura foi extraída com éter, sendo o ex tracto orgânico lavado sequencialmente com ácido clorídrico IN, água, bicarbonato de sódio saturado e água. A secagem (MgSO^) e evaporação sob vácuo originou um óleo o qual foi cromatografado sobre sílica gel (80 g) eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano para obtermos o necessário derivado 3-para-toluenosulfonilo (1,5 g; 89%). Este composto (1,45 g; 4,3 mmole) foi refluxado durante dezoito horas com azido de sódio (1,11 g; 17 mmole) em metanol (20 ml) e água (10 ml). A maioria do metanol £>i evaporado sob vácuo e o resíduo foi extraído com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi lavado com água, seco (MgSO^) e evaporado sob vácuo para obtermos um óleo o qual foi cromatografado sobre sílica gel (40 g). 0 gradiente de eluição com uma mistura de acetato de etilo e hexano originou mster metílico de ácido trans-3-azido-l-propil-r-l-ciclopentanocarboxílico como um óleo incolor (0,79 g; 89%.) (f) 0 azido da etapa (e0, (730 mg; 3,4 mmole) em metanol (25 ml) foi hidrogenado durante quatro horas a 50 psi de pressão sobre 10% de paládio em carvão (80 mg). A mistura foi filtrada através de uma pequena coluna de Avicel e evaporada sobre vácuo para obtermos a amina em epígrafe desejada (619 mg; 97%) como um óleo amarelo higroscópico. Observado: C, 54,93; H, 9,59; N, 5,79%. €ίλΗίΩ ν0ο·2Ηο0 Precisa de C, 54,27; H, 10,47; N, 6,33%.
19 2 2
EXEMPLO 80
Éster metílico de ácido trans-3-amino-cis-4-hidroxi-l-propil-r-l-ciclopentanocarboxílico (a) 6-endo-bromo-4-propil-2-oxabiciclo
2,2,l/heptan-3-ona do Exemplo 48 (b) (2,0 g; 8,6 mmole) foi refluxada em metanol (30 ml) contendo ácido sulfúrico concentrado (0,15 ml) durante uma hora e um quarto. A mistura foi evaporada a um pequeno volume e o resíduo foi dividido entre éter e água. 0 extracto orgânico foi lavado com água, seco (MgSO^) e evaporado sob pressão reduzida para obtermos éster metílico de ácido cis-3-bromoT-cis-4-hidroxi-1-propil-r-l-ciclopentanocarboxílico como um óleo (2,18 g; 98%).
(b) 0 produto da etapa (a) (2,14 g; 8,1 mmole) foi refluxado com azido de sódio (2,10 g; 32,3 mmole) em metanol (25 ml) e água (15 ml). Após quarenta e oito horas mais uma quantidade de azido de sódio (1,0 g) foi adicionada e a reacção continuou durante quatro dias. A maioria do me-
tanol foi removido por evaporação sob vácuo e o resíduo foi extraído com cloreto de metileno. 0 extracto foi lavado com água, seco (MgSO^) e evaporado sob vácuo para obtermos um óleo o qual foi cromatografado sobre sílica gel (100 g). 0 gradiente de eluição com proporções crescentes de acetato de etilo em hexano originou ester metílico de ácido trans-3-azido-cis-4-hidroxi-l-propil-r-l-ciclopentanocarboxílico como um óleo incolor (1,24 g; 68%).
(c) A azida da etapa (b) foi reduzida como descrito no Exemplo 50 (f) para obtermos o desejado amino éster como um óleo (1,06 g; 98%). Observado: C, 58,14; H, 9,32; N, 6,31. c10h19n0 3' °/25 H20 precisa de C, 58,37; H, 9,55; N, 6,81%.
EXEMPLO 81
Éster benzílico de ácido 3-( 1-/ cis-4-benziloxicarboni1-ciclohexi1)carbamoilj -2-(2-metoxieti1)propanóico
Juntamos cloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,15 g; 6 mmole) a uma mistura agitada gelada de éster benzílico de ácido 3-(l-carbosticmclopentil)-2-(2-metoxietil) propanóico (1,0 g; 3 mmole), p-toluenosulfonato éster benzílico de ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico (1,21 g; 3 mmole), 1-hidroxibenzenotriazol (405 mg; 3 mmole) e N-metilmorfolina (910 mg;
mmole) em cloreto de metileno seco (30 ml). Após meia hora a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante dezoito horas. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo dividido entre éter e água. 0 extracto orgânico foi lavado sequencialmente com água, ácido clorí63
drico 2N, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e água. A secagem (MgSO^) e evaporação sob vácuo originou um óleo (1,6 g) o qual foi cromatografado sobre sílica gel (110 g) eluindo com uma mistura de eter e hexano (1:1 em volume) para obtermos o diester necessário como óleo incolor (1,12 g; 67%). Observado: 2,52. C33H^3NOg precisa de C, 72,10; H, um
N,
C, 72,07; H, 8,00;
7,89; N, 2,55%.
EXEMPLOS 82-159
Os compostos seguintes de fórmula (V) 13 14 em que R e R são cada um C^-C^ alquilo ou benzilo, foram preparados pelo processo geral do Exemplo 81 partindo de um derivado apropriado de fórmula (III) dos Exemplos 15-69 aoplando com a amina apropriada de fórmula (IV). Os produtos foram obtidos como gomas e óleos. A z 2 4 >
estereoquímica das subfetituintes cicloalcano R e CO^R ® dada com referência ao substituinte 1-carbamoil.
2.60 2.63) 4.83 4.69) 2.38 2.26) z—\ CM ox m in m • · *<Γ C 3.22 2.78) 2.50 2.58)
σχ cm <· cn m r-' rH GX < H co <r
UO rH r** <· σ» σ> r** md rs cm m en
• · • · • · • · • · • ·
r* oo r*. rx r-* rx. r·*» r* oo co 00 co
O νθ n í^* CM O cn r*. < r-4 00
M csj m <r r> r*. CM CM CS* m st
• · • · • · • · • · • ·
m <r <r <r ιΗ —1 00 00 LO MD 00 00
r*. r** r*- \O V£» sO MD MD
S-Z X->
ιΛ m un r—x
X F Ht-* *0*
M3 \O \O
<a u O c_> m m
CM CM CM F—«
CM *T* FF4 CM cm
o o O CJ o u
CM-x CM-s CM-s cj--x CM*“x CM-x
O co © co O co O X C ω O co
CJ -rl U «H υ « rj M υ μ U Ή
1 u 1 U l o 1 U 1 u 1 CJ
-Q· S.Z <* **✓ < sr <r Μ/ st
s
H- ·—·
1 CM
CM
(CH ^CM ·*· 1 1 CM
I o 22
1 L mz z 1 U
zx o o CM υ
Z“S ds Π CM CM z“\ CM
CM o c csi o
M | u o •wM CM
υ cn co O X
z-\ /—X SZ CJ
m cn co cn IA
t-M X X cn «W-l
o CJ 20 <0
u v·/ CJ CJ
1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM Ol u
sb X X X »T* •*4 cn
o υ u u u /*>
ΜΊ cn in m cn
K· X X X
uo u? MO M0 xO u
o u U u u ^z
m <r m Ό 00
00 00 00 00 00 00
—.. -wr-r» .
Z”N en
NZ Ι
Z“s -
1 w CN cn σ» cn m \0 <·
•rd CN l—í oo r* σ\ o un no
m Η o « « • · • ·
Φ o CN CN CN <r <r CN CN
p CN ffi
£ z“*\ o
Φ o u
lá CN h>
4J Λ ιη E 00 <f O rd CN -ΐ
a -<r w co O CD O Γ** K© cn σ* ο σ>
φ φ E a • CN • cn • · • · • ·
W p o .« O M O E 00 00 CO Γ· <σ co
•rd -P OJ M υ
m u <4d U-4
NB Φ PC -rd pá - X ..
d co 05
< Φ •H u o k© cn c σ cn σι
υ ω •H Z—\ •ri z—> m <r ό -<r cn cn
rd cp i-ι σι rH 0Ί • · • a • ·
Jd rd .· •r4 «· O O\ c o o o
'0 W τ—ή cn rd M3 \O >. o»
Φ **-* K-Z S-Z Nz-
-P
·*—Z
s-\ LO m m m
χ <r X T* »—w E
\C \«z \C \O NP NO
cp LO cp u CP CP
CN CN H CN ?N CN CN
o X CN E c E
u cp CP CP tp CP CP
1 esHx CN-n CN*s CN-x CN-*r
o w Ο m ο ω O M ο ω O w
Q Ή CP rd CP Ή CP -rd CP «n CP Ti
1 o 1 u 1 U 1 o ι υ 1 u
>qf- cn cn <r '-r' <· S-z
CN
a£ X
M- « FM
l CN
K-1
o
1 /Z\ CN r*i i CN
txi / \ 1 CN m U rr. ι u 1
r-/ \ m x X u o — F 1 cn z**s
'k / o — z CN í CN CN avP
) —Á S r n X li CP
r \ u cp 1 \_z
\\ /> J o cn w o cn
v // \o X
o cp CP
Pá 1 cp 1 u 1 o 1 o 1 CP 1 CP
cn cn cn m cn cn
Z“S z—S z—s z-s z“s
co cn cn cn cn cn
•E X x X
O CP cp CP CP CP
KZ s-z
0
fH
G. . E O CT\ o Ή CN cn sj
Φ Z 00 cn σι cn σι O
ω
ζ~\ /*\ z-s CM 3_Z <3 <~3
to O\ <j rx rx \0 CM « H CM O CN H
•rl 30 \£> <r m Ό lA H CO xf s0 CM H
toz • « • · • · • · • · • ·
(D CN CN CN CM cn cm Ό Ό m m
4->
c
X Φ Jh
© cn <r cn co in xr Wl rH rH rH xr oo
φ α O o m 30 co σ\ v© r* ΙΓ3 03 rH O
to • · • · • · • · • · • ·
•Η <u“ 00 co co co r* r* 00 00 r* r** co co
Η M
•P
C ç
< Íd £ CM ΟΊ cm cn rH O* m o O rx m cn
CM CM 00 CM m «Η *T Γχ 30 CM
• « · • · • 4 • · ·
o o rx 00 00 00 CM CM r-1 r-H r-l CM
<C VO \© MD r*x r* >x >.
φ s·* x^z 'w' k/ s^/
Eh
v Z
LH m LQ lt, m m
>— s rn —« MH
<Γ “lo o 30 30 30 %o
© © © © © ©
CM CM CM CM CM CM cM
ο l—M SC WH rH 55 55 rMH rH
© © © © © © ©
I CM^ CM-s CM*s CM--X CM-s
© to © co © (D O CD © co O co
© Ή © —1 © -rl CJ *H © T-1 © -ri
ι <J 1 CJ 1 o 1 CJ 1 u 1 CJ
sr '•s sy x—' xr ST ΧΓ xr χ>
CM
αί 55 X H *T* MW 55 55
1 CN
22
j
1 1 CM 55 CJ CM S O /ί 1
CM © I 1 CM
z-s CM CM \ Jl WM
<s CM X u 'z 1 ?
© s II 1 1 CM
Xwz o CJ S-Z CH M*M © ri
o II m
m CM W l
CM 55 X MD
© © © © ^z^
pá 1 u 1 © 1 © 1 © 1 © 1 ©
CO cn cn cn cn cn
ZS z-s Ζ“\ z-s z-s z-s
cn CO cn cn cn cn
x 55 HH K X
© © © © © ©
S^Z S_z s-z SZ XwZ
r^
CU
E O u~l SO 00 Ch
© z 03 03 σ\ 03 03 o
X o
W rH
«ζ—s w ζ*\ Z~S /“s t—1 \-z z—s z— m P~·'
•Η en ιλ <£> \Ο σ\ <ν ο <- Ό cO 00 <o
ω 00 θ' 04 cn <· < 43 \0 <n m Γ Φ
Θ Ζ • · • · • · • < • · • ·
-μ 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04
φ
μ
χ Φ
Qj ΙΛ Ο \Ο 04 Ο Ο Οί r- <r r* θ' CO
φ Φ m ιη ο- οο cn οι C\ 00 CTl θ' kD 04
r·* • · • · • · • · • · • ·
•Η -Ρ 00 00 Ο* ο* 00 00 00 CO 00 00 00 00
S
C
< Φ υ <τ m r-i m -σ \ο O r- O 43 cn on
C0 ο 00 00 Ο* Γ*» \o r* rH m \o <r
ο • · • « • S • • · • ·
Μ 0 £ 04 ΟΊ 04 04 C4 04 O) CO o o 43 43
ο* \Ο \Ο r* ο* Os Γ> θ' í— 43 43
S-Z \-/ S^Z S_z Sm-/
ίΓ) m m m m
22 X *τ* »-Η •w ►*< 22
>40 \£> \Ο \O KO kO
ac ω ο ω o u u
04 04 04 04 04 04 Ol
ο X X X w* X X
CJ ω ο υ O υ CJ
I O>*s 04-> 04—s 04— o>— ΟΨ-κ
Ο w Ο C0 Ο Μ O » O CD Q CD
Ο “Π U -Π Ο τ-ί U ·η υ t< ω -h
1 u 1 U ι ο 1 c 1 O 1 U
<τ <Γ <-/ <Γ '-ζ < s-/ <r
04
fá SS t—1 X >-4 RM X
1 04
X í 04
s
1 04 »—« ΜΜ /> u o 04
oá ο 1 <η (l o z-s
t ST X 1 \ 04
ο ζ-\ ο X l \ —4
III 04 Ο-U X. J u
U 22 1 s^z
1 ω ιη c
οΊ *%_/ X O)
X Μ \ο l-|-«
ω U o
ΐά I 1 1 1 1
CJ υ U o CJ
η ΓΠ ο“) cn n
/—S zs Ζ“\ Z—\ z-s 1
m Ο η m en ui
W* X X X w— 33
U U U u o 04
s_/ V-z u
ιθ
IX > r4 04 en 'S- »0 43
a ο ο ο ο o o O
Φ ζ X ω ι-Η Μ i“4 »—1 r—i
•Η V) ~ΓΪ J z\ \o V ZX e
<r rx cn oo O rx oo rx < rx < r*» CM O
H O\ r- co σ» σ> xo rx 00 X rx σχ X xO
ΦΖ -μ • 9 • · • · • · • « • · • ·
σΐ CM CN CN CN CN CM CM CM CM CM CM CM CM
C
0
S-ι
& Ο xO m cn σχ xo co σχ O 00 00 x£> xo <r
O r* σι σ n r> xt in cn <r ra rx. O rH
ΦΧ (D μ « · • · • · • · • · • · • ·
σ> x 00 00 X 00 oo ao CO co X X oo ao
ÍSi nt:
rH Q) 'ffl
C Φ ο ο O CN σχ o |x. XO O xO o o rH *3*
< 0 CM X xD ps. CM σΐ σχ cn co σχ m cn »n xo
HO • « • · • · • · « · • · • ·
r-i rH rH r-i rH rH CO CO co co rH rH cn cn
0 r> n· r* r* xO xO XO XO r* r·* r* r**
φ x^ X-z '—z Xz s-z x»z
Eh
m un
£S rr*
<7 XO s©
« o u
CN CN cn m cn m cn CN
o X F4·* r** X X 5S X
u o o u o u u o
1 CN-s CM-s CN-> CM-x CM-X CN*v CN-x
o co O W O co O CD O cn o « ο ω
O -H O «rl U «H U -1 U «H ύ ·Κ Õ 1-1
1 o 1 U < u ι u 1 u 1 ο ι υ
<r m cn cn m χ-ζ cn χ*' cn
un «n
X Z-X CO-x X z-x r>x cn-χ cn
CN CMC0 X co CNM X <0 X co Γ<
cd U Ή U Tt U ·Η U Ή U Ή u 1
ι u 1 u 1 u 1 u 1 U
<f X»z U“) X'' x© N/ \© só xo X
m 1 1 1 1 CN 1 CN 1 l
X CN CM CN Z—W Z—1 CN CN
z“s. z*s r—» CM CM z“s z-s
CM CN CM *fí X CN CN
ÍS X u υ X *!*
u o O ^z X-/ CJ u
Sw* X^Z X»Z o o x^z X^Z
cn cn cn cn cn m cn
X s X X X
u u u u u O u
aá 1 CM 1 CM 1 CN 1 CM 1 CN 1 CN
X X X s <-rn X
1 m CJ o u o υ u
u-| m m cn in m
X X X ss »>—
CN \© X0 XO xO X XO
o u o w U u u
0
rH
(X · 00 σχ o Ή CN cn
S o o o o rH »H -< rH
Φ Z X M rH rH rH rH rH rH rH
ZS U1 zs r\ z-\ H O /k /•N
-Η 00 04 ο ο οι cn cn o θ' Ol x in
W ΙΓ| |Χ |Χ X sr h XO rx ο» σχ X X
(D Κ 4 * • · • · • « ♦ • «
Ρ CN CN ΟΙ OJ cn cn 04 04 ΟΙ 04 CN CN
β
Φ
X Já α 00 Ο 00 00 ® cn m o σχ m o o
φ σχ χ 00 ο rx cn m m cn m sr χ
w Φ χ • · • · • · « · • · • ·
•Η Η ρ -Ρ 00 00 co ο> ao σχ X X σχ σχ X X
'ίϋ C S
φ CN Γχ ΟΚ rH σ\ <r m cn <r KO KO
υ κΗ 00 γη H r*. X c O O o m
•Η ο • · • · • · « · • · • «
Jh ο σ> CN CN αχ σχ cn cn © o ri a
'0 X Ο Γ** >- ••o ko r-χ r*. rx hx.
(ΰ \_z S»z
0Ί ΓΟ σ') cn cn
<Γ ζ—·. z-\ ZS z*s
rH cn cn cn <n cn X
CEÍ ►—· X >-x 22 y
CN y ο y y u CN
ο K-z s-z “X^ *r
Ό υ y U U y y
1 CN-*k €Ν-\ CN-s CN-x CN-\ CSHs
Ο 03 Ο ω Ο 03 Ο φ © co O W
U -ί ϋ ιΗ O i-l ϋ Ή y ·Η y t4
1 U I υ 1 u 1 u i ω 1 CJ
<τ <Τ **-' <· 'S <r ST
CN
C4 !·« X w* X w
1 1 CN 1 CN Λ 1 />
m C4 1 X X (\ 1 /
εύ ζ*> CN u o 1
ΟΙ X 1 \
rr· y y y L! J \
ο CN (II III o-
as y y
C y I 1
ΓΊ (Π cn m
1-1-4 χ X
U υ y y
Μ 1 1 1 l
CN CN 1 CN 1 <u
X X CN X CN cn
CJ ο X y •XS z-s
m m o m y m
χ χ cn X cn X·
κθ X X X X y
CJ Ο y y y
0
rH
& S • <· m X f*s X CK
0 rH rH —i <-í rH
(Π χ rH rH rH rH i-l rH
ω
η Η Η Η CS • ·
CS CS
Γ\
Μ Ο Η « β
CM CSI r> OOM ο ό en «n <Γ Ο Ο
C0 00
Η 00 • «
Γ***
CM r-1 m n • «
01
/—* r rH
A ' Λ
NM CÔ ô
σι rs 01 C
cs cs cs en
<r o
40 00 co r»
oo 00 01 01
CM ΓΧ CM rH d d r** r*
Ο r-4 sr cn « · c-*
Ό r- o \o r·»
40 oo cs o en • · cm n
H 00 © r* · r*. md M0 MD m
• en r·» (73.94 8.30 2.53 >
<r tó
CM C
I un 'To in —
SO
X
CM O
CM—k Ο cn O «H I u <r o
<N X c
CM—v
m a
CM u cs—\ O tc U tí I o <T 4rH rM
CS o
CS-s O to O -ri
I ϋ sr
K cs U
CS-s © tD O -ri i u
4-'
υ -η I u sr '—'
I G>
en y—en x u
I u en
I u en
I
CJ en
o cs —i
cs cs
in cs
1-4 *
co
Ή •
cn m un r-t • · \O \O \O Ό
C£
CN
O O
I un
Hi I—*
CM CD
CN—. O cn U 1-i I U sr N-<
CN
X un fiá
I
CN
I u cn
co CN cn
S-z z-s st cn 1~i O • · cn un un x
CN υ
CN-> O cn Ο -ri I o sr -z
un X
MO
I o cn
sO N
Η N · cn cn un cs un <· · cs os <r cn cn cn • ·
CO 00 SC M0 un x
CN
U
CN—χ O cn ϋ -rf I U <t *—
I CN
MM
CD
X o
II
CN X u
I o cn
/“X st Ο 1 00 H Ώ CM 00 st \0 16 22) N 1-1 U CN MM O
• CX1 • m • • SJ· • cn • cn
Γ** un r·*-. r*-. cn cn A
CN r-i co MD cn sr o
• • • • • • CN
cn cn co so cn os U W
un • A
• si
r* σ\ co so CN cn o u
<T *σ cn sr Cs σ\ •fi
• • • • • • • rH
SO cn cn 00 00 U-l T-i
\O r*. \O X ω
V·/
un
u £N-x C cn U i-i i u < S>
U)
Μ-<
CN υ
CN—.
O cn U H I u x*-z
CN—x o <n u -η I u sT s.· ~CN C_>
CN—χ O cn U -Η i υ cn
I o o
CN
X CJ cn
MM MM u i u cn
I u cn
i un »r* r“
CN O
CN cn
Exemplo R R3 RZ -CO2R4 Análise %
No. (Teórica entre parêntesis)
ín Ch σί H > • · m cq ZM m o cn σ> • « Γ) CM ZM cn Γ· r* m « « CM CM z—S CM MZ in ih r» d « « CM CM cn cn 1 CH H 1 * * η cn o co r» oo c\ • · CM CM
CO co r- co r-l 00 cm sr □> cn r~ xo
oo co cn m r** \o t-4 m a\ cm X r-·.
• · • · • · • · • · • ·
t'' > σ\ σ\ OO 00 σ\ oo CO cri X X
<r r* m cn cn cn cn x C0 t“i
σ! cn m m cm r^. r*- < o o cn
• · • « • · • · • ·
<r <* r* oo r—4 r-
& s X X xD vO \Q o X X
s-z s—' \-z \-z x-z
un
Ό
ΜΊ o m LH LO
cn CM X M MM
X CN CM CM
o U u o <o u
σψ-s CM*x CM-' CN-s cn-s CN-x
O co Φ co O co O co O CD o co
CJ tH Õ Ή O n CJ ‘H U ·Η Ο ·Η
1 U 1 ϋ 1 o 1 U 1 CJ 1 u
sj· *μζ cn co cn cn χ-ζ cn
Z—M
X to
O M
1 U
CM s- s RM RM RM RJ RM
1 CM 1 CM 1
SC rm L
CJ o 1
1 Or o / CM
CM CM CM / S3 1
z-\ >**s z*S \ CJ CM
CM CM CM 1
PS s Q o
u u O 1Π CM
z v«z s-z o X
o o o 1 o
ΓΊ m cn cn cn
s s X M X
u o o O o
1 CM 1 o 1 o 1 o 1 o l CM
X n C0 m cn X
o z-*\ Z-K o
u-> cn cn cn cn m
SC 1-1« RM rm s PS X
x© u o u o X
co \·ζ XrZ O
tn o r* X o o
ΠΊ m cn rn Γ0
r-í r-< rH t—( rH
—í —í --------------1 ri s D n N
/-s 0 r-4
w Z-N z-x z—s H •ri z“x
•r| tn cn σ> r-i m o X -4- •H Ή 00 hs.
ω cn sr m r* r* \© cn cn Φ Φ x <r
Φ^; « · • · • · • · <p tí • ·
+J C Φ CN CN CN CN CN CN cn cn Φ Ό CN CN
X 0
(0 x 0 c·' t
Qi H x m r*. cn sr \© cn ° Φ °o m CN ST
φ φ® co co x cn .1 .1 O X • · H • -P o QJ CN CN • «
w •Η !-i 4-> r*· co co co X σ> to i—1 u . Φ O\ CT\ |
rH 'tf β 6 U-l sá o Ή κ Φ cn cn }
< φ r> cn cn co :N <r CO r-4 (0 u Ή rH s υ
Teóric C 0.5 0.5 r*. cn xC Γ'·» <r t© • « cn cn rH r* • « CO 00 β H o H Ή ui co σ\ Ο ΟΛ
r·* vO X X X w +> X X
X-Z XwZ
1Γ) tn
<r JS X
d x
X O X © m m in un
CN CN s CN w X X
Ο CN s CN CN CN CN
ω u © © © © © ©
ι CN*s CN-*k CN-x CN-x CS-x CS-x
O CD O tn o to O to O co © co O co
© -rt © -rH © «H © -ri O ή O *H U Ti
1 CJ 1 O ι υ 1 U 1 u 1 o ι u
cn m cn cn cn cn cn
CN
Ctí
l-M
> 1
1 CN 1 CN 1 <·
Π2 X I z~s
© © 1 CN
o o CN
η CN CN 1 Π Ί t—4 / b
X z-s Z\ CN υ \ S-z
CN CN Hf X © A O CN
© © CN K-4
X-z S L—Λ ©
© © © tn
cn cn cn
X X X©
© © © o
ai f CN I CN I CN 1 u 1 © 1 © 1 ©
X X tn x cn X
u u u z·. z-s z-x ZX
tn tn <n cn cn cn cn
S K X MM se
\© \© © u © u
© © © x-z Xz XwZ
0
r-í
Cu • r-j CN m <r tn \© r>.
ε 0 sr sr <r -T <r sr <r
© Z rH »H m rH —i rH rH
X
/*s CM z-~x /-S X
ζ—“» SZ Sz 0 MZ
U) /-s *** rH
•Η CM 00 <r o tx <
w CM H X tx -μ rx rx
Φ ζ « · • · Φ • ·
+J tn ei CM CM CM CM
C φ
φ Ό
b CM
ίβ σι o
Cb m r-4 <r m • +-> CM CM
φ cm m m in Ο (0 σ\ σι
(Q Φ Η • · • · 4-> • β
-Η ί-ι σ\ σ\ co co • Φ X X
rH -Ρ <w u
'S S Oi Π5
d φ
• X
Φ vo m <D 00 rtJ cn
υ O CM ui CJ <r rx
•μ υ • · « « •H RJ ·
Ρ 00 co r-Η Γ** rH • o
'0 XO xo •rl rx >.
φ w
Εη
fr·»
sr \D
pd «Ί Q un
CM CM
ο CM S CM CM
cj cj u tj CJ
1 C4*s CM*x CM*\ C4x
C to O co O to © CO
ω -n O «H O -H CJ n
l u 1 u ι u 1 u
m s-- cn CO cn
m
O** M —x
CM X co CM CD
« O H CJ «rl
1 u 1 u
RH **** XÕ
1 1 CM
1/Ί CM X 1 1
αί 3 o CM CM
o 1 X S
1 cj u u
in CM CM
U u *2 *Ύ*
II 1 ω O
CM m m m
x X X H—
υ u u cj
βά
l Q 1 cj t CM 1 CM
cn X
z^N z-s u u
cn co u> m
X X *·*
cj CJ K© X
s-/ u CJ
0
τΗ
& · 00 σ\ Q
6 Ο <r <r ir> m
φ χ RH R-í μ
X
Μ
'c;
I υ
CM Ο α
Ο ο £ £ •Η ·Η
Λ Λ
LT) LT) CM CX)
Ο Ο
ο ο \£>
Ό ω η
(5) Solvato com 0,1 CF^Cl (6) Solvato com 0,5 CH_C1 (7) 0,75 hidrato (8) Solvato com 0,143 CH9i
EXEMPLO 160
Éster t-butilico de ácido 3- | 1-/ (cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)çarbamoil/ciclopentil j -2-etiltiometilpropanoico (a) Dianião dilítio de ácido ciclopentano carboxilico (preparado a partir ed ácido ciclopentano carboxílico (2,58 g) como descrito no Exemplo 15) em tetrahidrofurano (100 ml) foi tratado com cloreto de zinco (1,85 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido por t-butil
2- bromometilpropeonato (5,0 g) a -78°c. A mistura reagente foi processada e o produto purificado como préviamente descrito para obtermos éster t-butilico de ácido
3- (1-carboxiciclopentil)-2-metilenopropanóico como um óleo (5,1 g; 89%).
Observado: C, 66,16; H, 8,89. C H 0 precisa de C, 66,11; 14 22 4
H, 8,72%.
(b) Acoplamento do ácido anterior (4,96 g) com éster etílico de ácido cis-4-aminociclohexanocarboxílico (4,06 g) seguindo o processo do Exemplo 81 originou ester t-butílico de ácido 3- | 1-/ cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-metilenopropanóico como um óleo (6,2 g; 78%). Observado: C,67,94; H, 9,35; N, 3,54.
C OH NO precisa de C, 67,78; H, 9,15; N, 3,44%. zo O / □ (c) 0 diester anterior (1,38 g; 34 mmoles) foi tratado com etanotiol limpo (0,375 ml; 5,1 mmole) e hidróxido de N-benziltrimetilamónio (7 gotas). Apos 5 dias sob azoto a mistura foi dissolvida em éter dietílico, lavada com ácido clorídrico diluido, bicarbonato de sódio diluido, e água, seca (Na^SO^) e o solvente evaporado para obtermos um óleo amarelo (1,09 g). A cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de éter dietílico e diclorometano originou o produto em epígrafe comoum óleo (0,51 g; 32%).
Observado: C, 64,23; H, 9,14; N, 2,98. C__H.JSIO_S precisa
43 5 de C, 63,93; H, 9,23; N, 2,98%.
EXEMPLO 161
Éster t-butílico de ácido 3- | 1-/ (cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil | -2-etilsulfonilmetilpropanóico
Juntamos ácido meta-cloroperbenzóico (0,36 g; 2,09 mmole) a uma solução agitada de éster t-butílico de ácido 3- 1-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil -2-etiltiometilpropanóico (0,49 g; 1,04 mmole) em diclorometano (25 ml) a 0°C. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, a seguir juntamos ácido meta-cloroperbenzóico (0,36 g) e a solução foi agitada durante mais 24 horas. A mistura reagente foi diluída com diclorometano (25 ml), lavada com bicarboneto de sódio diluído, água e água salgada, seca (Na/O/ e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com uma mistura de éter dietílico e diclorometano para obtermos a sulfona em epígrafe como um sólido branco cristalino (0,38 g; 73%). Observado: C, 59,49; H, 8,73; N, 2,64. C25H43NO?S precisa de C, 59,85; H, 8,64; N, 2,79%.
Éster benzílico de ácido 3-|l-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(2-carboxietil)propanóico
Dissolvemos éster benzílico de ácido
3-j1-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil |-2-/ 2-(t-butoxicarbonil)etil/propanóico (3,72 g;
mmole) em ácido trifluoroacético (35 ml) e armazenamos a 0°c durante 24 horas. Ά mistura reagente foi deitada em água gelada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na SO ) e evaporada sob vácuo.
4 resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano para obtermos um sólido branco (1,93 g) a qual foi recristalizada a partir de éter dietílico para obtermos o ácido em epigrafe como um sólido branco (1,43 g; 42%), p.f. 103-104°C. Observado: C, 70,16; H, 7,47; N, 2,45. C33H41N°7 preCÍSa â® C' 7O'31? H' 7'33'* N' 2'49%*
EXEMPLO 163
Éster benzílico de ácido 3 cis-4-benziloxica? boniletil)propanóico
Dissolvemos éster benzílico de ácido
3-|l-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil j -2- (2-carboxietil) propanóico (0,41 g; 0,73 mmole) em didlorometano seco (20 ml) e tratamos sequencialmente a temperatura ambiente com cloreto de l-(3-dimetilaminopropil)
-3-etil carbodiimida (0,28 g; 1,46 mmole), N-metilmorfolina (O,22g; 2,18 mmole) e 1-hidroxibenzotriazol (0,10 g; 0,74 mmole). Após agitação durante 10 min. juntamos isopropilamina (0,065 g; 94 mmole) e a mistura foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente âob azoto. A mistura reagente foi diluída com diclorometano e a fase orgânica lavada por sua vez cõm água, ácido clorídrico diluído e hidrogeno carbonato de sódio aquoso, seca (Na_S0 ) e evaporada sob vácuo para obtermos um óleo (0,46 g). A cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com diclorometano e misturas de éter dietílico-diclorometano originou o derivado de ácido propanóico em epígrafe como um óleo (0,09; 20%). Rf 0,65 (sílica; metanol, diclorometano 1:9).
EXEMPLOS 164-169
Os compostos seguintes foram preparados seguindo o processo do Exemplo 163 usando a amina apropriada. Os produtos foram isolados como gomas
Exemplo No. - R16 Análise % (Teórica entre^parêntesis)
164 CH3O—< ri w och3 >-ch9nh- Rf 0.6 (silica; Et^O)
165 (ch3)2n- Rf 0.6 (silica; Et90)
166 CH NH- 70.65 7.66 4.83
(70.81 7.69 4.86)
167 l □ -NH- 72.17 8.10 4,61
(72.35 7.99 4.44)
163 HOB»« c ^*»'NH- 70.25 7.89 4.19
(70.88 7.93 4.24)
169 i i 1 l ) >— NH- 66.67 6.86 1 6.31 i I
(66.95 6.71 6.51) í
EXEMPLO 170
Éster benzílico de ácido 3- | 1-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil-|-2-(2-carbamoiletil)propanóico
Dissolvemos éster benzílico de ácido
3-{l-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-|2-/ (2,4-dimetoxifenil)metilcarbamoil/etilj propanóico (Exemplo 164) (0,37 g; 0,52 mmole) em ácido trifluoroacético (10 ml). Após agitação durante 18 horas a temperatura ambiente a mistura reagente cor de rosa forte foi deitada em água gelada a qual foi basificada com hidrogeno carbonato de sódio e extraída com diclorometano. 0 conjunto dos extractos foi seco (Na S0 ) e evaporado sob
4 vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com misturad de diclorometano-éter dietílico e metanol-diclorometano para obtermos o éster em epígrafe (110 mg; 38%). Rf 0,25 (sílica; acetato de etilo).
EXEMPLO 171
Éster benzílico de ácido 3—|1—/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil j -2-(butanoilamino)propanóico
Uma solução de éster benzílico de ácido 3-|l“2 (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(t-butoxicarbonilamino)propanóico (0,71 g; 1,2 mmole) em éter dietílico (50 ml) a 0°c, foi saturada com ácido clorídrico gasoso. Após 2 horas a temperatura ambiente o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo resultante dissolvido em diclorometano seco (30 ml). Juntamos
trietilamina (0,16 ml; 5,9 mmole) a 0°C seguida por cloreto de butanoilo (0,18 ml; 1,8 mmole). Após agitação durante 16 horas a temperatura ambiente juntamos mais cloreto de butanoilo (0,18 ml; 1,8 mmole) e a agitação continua durante 0,75 hora. A mistura reagente foi por sua vez lavada com bicarbonato de sódio aquoso diluído, solução de hidróxido de sódio IN e água,seca (Na SO ) e
4 o solvente evaporado sob vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com misturas de éter dietílico-diclorometano, seguida por cromatografia preparativa de camada (desenvolvimento com 10% de metanol-diclorometano) para obtermos a amida em epígrafe (0,15 g; 22%). Rf 0,7 (sílica; metanol, diclorometano 1:9),
EXEMPLO 172
Éster benzílico de ácido 3-|l-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciçlopentilj-2-(2-metilsulfoniletil)propanóico
Juntamos ácido meta-cloro-perbenzóico (0,17 g; 80%) a uma solução de éster benzílico de ácido 2-(2-metiltioetil)-3-^1-/ (cis-4-benziloxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentiljpropanóico (0,2 g) em diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente, e a mistura reagente agitada durante 3 dias. A mistura foi evaporada a secura sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre éter e hidrogeno carbonato de sódio aquoso (5%). A fase orgânica foi seca (Na SO ) e evaporada sob pressão reduzida para obtermos o produto em bruto na forma de óleo (0,2 g).
A cromatografia sobre sílica gel, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo (1:3) originou a sulfona como um óleo (0,15 g). Observado: C, 60,20; H, 7,60; N, 2,48. C9QHzL1N0fiS Precisa óe c/ 60,74; H, 7,83; N, 2,53%.
EXEMPLO 173 ^ster t-butílico de ácido 2-(carboximetil)-3-|1-/ (cis-4etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentiljpropanóico
Dissolvemos éster t-butílico de ácido
2-(benziloxicarbonilmetil)-3-|l-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil|propanóico (3,50 g; 6,45 mmole) em tetrahidrofurano (100 ml) e agitamos com catalisador de 5% de paládio sobre carbono (200 mg) a temperatura ambiente sob hidrogénio a 50 p.s.i. (3,5 bar). Após 36 horas o catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado para obtermos o produto como um óleo incolor (2,8 g; 96%). Observado: C, 63,28; H, 8,70; N, 3,20. C H NO precisa
39 7 de C, 63,55; H, 8,67; N, 3,09%.
EXEMPLO 174
Éster t-butílico de ácido 3-(1-/ cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentill-2-(morfolinocarbonilmetil)propanóico
Juntamos ester t-butílico de ácido 2-(carboximetil)-3-|1-/ (cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)©srbamoil/ciclopentiljpropanóico (1,0 g; 2,21 mmole) a uma solução de morfolina (230 mg; 2,65 mmole), sal cloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (845 mg;
4,41 mmole), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (675 mg;
4,41 mmole) e trietilamina (893 mg; 8,84 mmole) em diclorometano seco (50 ml) a temperatura ambiente. Após 4 dias o solvente foi evaporado e o resíduo processado em acetato de etilo (50 ml) e lavado com ácido clorídrico IN (50 ml), água (50 ml) e saturada com solução de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para obtermos um óleo cor de laranja, A cromatografia sobre sílica gel duindo com éter dietílico seguido por acetato de etilo originou um produto em epígrafe como uma espuma amarela (790 mg^. 68%) . Observado: C, 64,63; H, 9,09; N, 5,23. C Η N 0 precisa
46 2 7 de C, 64,34; H, 8,87; N, 5,36%.
EXEMPLO 175
Éster t-butilico de acido 3—|1—/ (cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-/ (2-metoxietil)carbamoilmetil/propanóico
Seguimos o processo do Exemplo 174 usando 2-metoxietilamina em vez de morfolina para obtermos o produto em epígrafe na forma de um óleo amarelo (740 mg; 66%). Observado: C, 63,77; H, 9,32; N, 5,28. C27H46N2°7 precisa de C, 63,50; H, 9,08; N, 5,49%.
EXEMPLO 176
Éster t-butilico de ácido 2-(2-acetonil)-3-{l-/ (cis-4-benz i loxic arboni 1-ci clohexil) c arbamo 11/ciclopenti 11 propanóico
Dissolvemos éster t-butílico de ácido
3-|1-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil |-2-(2-propenil)propanóico (400 mg; 0,80 mmole) numa mistura de-água (0,7 ml) e dimetilformamida (5 ml) e agitamos com dicloreto de paládio (15 mg) e cloreto cúprico (25 mg) a 60°C durante 18 horas enquanto se borbulha ar através da solução. A solução foi arrefecida, juntamos éter dietílico (20 ml) e ácido clorídrico 1N (20 ml) e as camadas separaram-se, Extraímos a camada aquosa com mais éter dietílico (20 ml) e juntamos as camadas orgânicas, secamos sobre sulfato de magnésio, evaporamos e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com uma mistura de éter dietílico e pentano (2:1 em volume). Juntamos as fracções apropriadas e evaporamos para obtermos o produto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (210 mg; 51%).
Rf 0,2 (sílica; éter dietílico, hexano 2:1).
EXEMPLO 177
Éster t-butílico de ácido 2-(2-acetonil)-3-jl-/ (cis-4etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentiljpropanóico
propanóico seguindo o processo descrito no Exemplo 176 para obtermos o produto em epígrafe. Observado: c, 66,00; H, 9,16; N, 3,15. C HNO precisa de C, 66,49; H, 9,15;
2t> 41 O
N, 3,10%.
EXEMPLO 178
Éster t-butilico de ácido 2-(2-N-benzilaminopropil)-3-11panóico
Diastereómeros A e B
Dissolvemos éster t-butílico de ácido
2-(2-acetonil)-3-|l-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil jpropanóico (1,00 g; 2,2 mmole) em metanol (20 ml) e tratamos sequencialmente com benzilamina (1,5 ml; 13,8 mmole). Juntamos ácido clorídrico metanólico 5N (0,8 ml) e cianoborohidreto de sódio (0,14 g; 2,2 mmole) e peneiros moleculares 3A (10). A solução negra foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Juntamos mais
cianoborohidreto de sódio (0,23 g; 3,7 mmole) e o pH da solução foi ajustado a 7 com ácido clorídrico metanólico 5N e benzilamina. Após 16 horas o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso 1M. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (4x50 ml) com o uso de cloreto de sódio para dispersar as emulsões. Secamos as fases orgânicas (MgSO ) e evaporamos para obtermos um óleo cor de laranja (4 g). A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com misturas de acetato de etilohexano originou os dois diastereómeros em epígrafe. Diastereómero A (490 mg; 41%). Rf 0,41 (sílica; metanol, acetato de etilo, 5:95), Observado: C, 70,52; H, 9,52; N, 5,62. C Η N 0 precisa C, 70,81; H, 9,29; N, 5,16%.
J2 bu à b
Diastereómero B (650 mg; 54%) Rf 0,27 (sílica; metanol, acetato de etilo, 5,95). Observado: C, 70,75; H, 9,22;
N, 5,49. C32H5oN2°5 ?recisa de C' 70'81’ H' 9'92? N' 5,16%.
EXEMPLO 179
Éster t-butilico de ácido 2-(1-N-benzilaminopropil)-3-{ 1/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil|propanóico composto em epígrafe foi preparado a partir de éster t-butílico de ácido 2-propionil-3-jl/ (cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil| propanóico pelo processo do Exemplo 178 para obtermos um óleo. Observado: C, 70,96; H, 9,47; N, 5,22. C Η N 0 ' O 3v £» O precisa de C, 70,81; H, 9,29; N, 5,16%.
EXEMPLO 180
Éster t-butilico de ácido 2-etilaminometil-3-l1-/ (cis-4etoxicarbonil propanóico
Dissolvemos éster t-butilico de ácido 2-(N-benzil-N-etilaminometil)-3-|l-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil| propanóico (3,38 g; 6,2 mmole) em etanol (70 ml) e hidrogenamos a 30 p.s.i. (2 bar) sobre hidroxido de paládio a 20% em carbono a temperatura ambiente durante 16 horas. 0 catalisador foi removido por filtração atwés de um tampão Arbacell e o filtrado evaporado sob váguo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com misturas de metanol-diclorometano para obtermos o composto em epígrafe como um óleo (2,35 g; 83%). Obser vado: C, 65,51; H, 9,57; N, 6,14. C Η N 0 . 0,1 CH Cl precisa de C, 65,37; H, 9,66; N, 6,08%.
EXEMPLOS 181-185
Os Exemplos seguintes foram preparados pelo processo geral do Exemplo 180 partindo da apropriada N-benzilamina para os Exemplos 181-183 e a apropriada N,Ndibenzilamina para os Exemplos 184 e 185.
CONH co2r
Éster t-butilico de ácido 2-amino-3-|l-/ ( cis-4-etoxipropanóico
Hidrogenamos éster t-butilico de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-^1-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil|propanóico (8,11 g;
mmole) em etanol aquoso a 10% (320 ml) a 30 p.s.i. (2 bar) durante 4 horas sobre 10% de paládio em carbono.
catalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi azeotropado com diclorometano (3x50 ml) e seco para obtermos o composto em epígrafe em bruto como uma goma (6,86 g). Rf 0,6 (sílica; metanol, diclorometano 5:95).
EXEMPLO 187
Éster t-butilico de ácido 2-&mino-3-|l-/ (cis-3-etoxicarbonil-ci.clohexil) carbamoil/ciclopentil propanóico
A hidrogenação de éster t-butilico de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-|l-/ (cis-3-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil|propanóico como acima descrito originou a amina em epígrafe como uma goma. Obser vado: C, 64,75; H, 9,35; N, 6,36. C22H38N2°5 Prec^sa C, 64,36; H, 9,33; N, 6,82%.
EXEMPLO 188
Éster t-butilico de ácido 2-benzenosulfonamido-3- 1-/ (cis-
-4-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil propanóico
Dissolvemos éster t-butilico de ácido 2-amino-3-jl-/ (cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil|propanóico (0,605 g; 1,48 mmole) em diclorometano seco (25 ml) e tratamos a 0°c com trietilamina (0,45 g; 4,4 mmole) e cloreto de sulfonil benzeno (0,24 ml; 1,84 mmole). Após agitação durante 16 horas a temperatura ambiente sob azoto o diclorometano foi removido sob vácuo, o resíduo processado em eter dietílico (25 ml), lavado com ácido clorídrico diluído, diluido com hidrogeno carbonato de sódio e água, seco (Na2S04) e o solvente evaporado sob vácuo para obtermos o produto em bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com misturas de éter dietílico-diclorometano, originou o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,60 g; 74%). Observado: C, 61,38; H, 7,85; N, 5,06. C Η N 0 S precisa de C, 61,06;
2o 42 2 /
H, 7,69; N, 5,09%.
EXEMPLOS 189-213
Os compostos seguintes foram preparados seguindo o processo geral do Exemplo 188 partindo da amina apropriada e reagindo com o cloreto de sulfonilo apropriado para obtermos os produtos sulfonamida ou com um cloreto ácido, isocianato, cloroformato ou N-cariloxicarboniloxi)succinimida para obtermos os produtos amida, ureia, alcoxicarbonilamino ou aralquiloxi carbonilamino respectivamente. Os produtos são ésteres de ácidos cis-395
e cis-4-ciclohexano carboxilico.
X 1 cn
Q CN X 1
CN X υ CN
X υ CN X
O -z X u
o CJ--- z
o o
o u
- 97 -
•----------- 1
ζ-*
w •Η VI 1 φ ΖΝ Γν Μ ZS tx w ZN Q ri ZN Ό G\ ZN n o\ « sr
rH ιΗ so in Ό '•O 0 -4
-Ρ 2 • * • · • · « · • ·
ιη ιιί 'í <t < m un sr m
αί α 00 <· σι σι rH IN. r*x co Έ X
< LH o m un cn r» O E O
η φ a ν • · • · • · • ·
X Μ 00 GO σ\ oo oo oo OO C^ co σι
-μ
φ β
ω φ •Η un r> un rH 00 l£> O <τ o
Η ΓΠ \O ST oo m \O ςη un O u~l
'2 υ ο » · • · • · • · • ·
G τ’ r^. r- r- m. un cn m cn cn
<ί Ιη ’-Γ) ΙΓΊ Ε E Ό Έ SO Ό U3 \O
'0 X-Z XwZ S_z s«z
(1)
Εη
z-x.
CN
Z—s m CJ
Q CJ 0
CN CJ CN sj·
X 0 Hr· 1—4 CN
o CJ rH
m cn 1
• 1 un CN
o σ\ CN CN
s^z co • 1—1
o
x Z
'ΐ
α in un LH un un
CM E E E 1— R—
ο CN CN CN CN CN
cj u u CJ CJ CJ
1 CN CN CN CN CM
o O O o o
u u u CJ CJ
<T < <T <· St
1 1 CN
CN s
E cn cj
cn cj 33 E 1 1
Ε E < CJ— CJ X CNC CNS
CJ— CJ Ω 1, n X o
cn 1 B X B cn cj b cn cj s
RH | E <U z Si S E 0) S S 0)
ιΖ> CJ CN z s o s CJ — CJ Ê CJ---CJ s
X cn z: o o CJ c 1 o 1 0
X U CJ Φ o tu 0) X tu
cj— ;z C B CNB Z B Ζ B
CN cN<y X <U O 0) Q D
O E CJ 4J CJ 4-> CJ -Ul
CO CJ to unw O « O to
CO mco E 01 cncu mnj
X Ε Ή \OH X -H X -H
cj •«a cj a CJ G CJ G
CJ
ού I u 1 CJ 1 CJ 1 CJ 1 CJ
m cn cn cn cn
z> z-\ ζ—x z-s Z^X
cn cn cn cn cn
«s E T· X X
CJ CJ c CJ CJ
S_z •x-z s-z V-Z x-z
0 ι-Η LH i£> r* co σι
S 0 cn σι cn σι o
8 ζ rH r-4 —·I r-1 1—1
ζ·*χ z*x z\ z“x z-x Z~N
rH Cs| Ch o un cn O X r». x Γ*·» X o cn
\O cn cn rH Cn m cn x o cn rH o o
• · • · • · • · • · • · • ·
< st un un ko m m m <T < <r m un un
<r cn ο σ\ cn o co <r σι m C· r-- X X
m un -<r cn Ο Μ sr i- X X CN X CN o
* · « · • · • « • · • · • ·
00 00 00 00 σ> σι ao ao r> r*- r*x
O 1H i-n vo cn <r <r un x CO fH cn c\
cr> σ\ 00 rH in m m co un x oo σ\ cn rs
• · • · • · • · • · • · •
X vO r» oo cn cn CO X O r—i o c CN rH
\© \O \Q Ό \0 Ό m u> X X m in m in
S-Z ^z K-z
z-x
CN i—1 υ CN X u 00 α O O CN ffi cn o X-Z o cn rH ΓΗ 1 r—| rH r-i
O <✓
cn un un un un un un
X X X X X X X
CN CN CN CN CN CN CN
u u u Q u u O
CN CN CN CN CN CN CN
o o O o o o o
υ υ υ u u υ o
< <r ST < ST cn
-CH- 1 CN 1 1 CN X υ X z CN O 1 CN X 1 CN
s X CN ω u M=
z o CN RM 1 CJ
o u z-S z X
u X «T< CN CN z z
o o z X c CN CN
CN υ o υ X o o
ui υ \-z m w X
Q X m cn cn cn
iC X X M X ÍH fn
mm υ o u u u CJ
X U
1 1 1 1 1 1 1
u u Q o o CJ
cn cn cn cn cn cn cn
Z“X /—X z-\ Z*\
cn m cn cn m cn cn
MM M X X CO rr MM X
u o CJ CJ o CJ o
s-z \-z \_Z K-z· x-z
c rH CN cn SO
o o o o o o o
CN CN CN CN CN CN CN
X CM u
u->
X
I X z
CM
O x
CM
cn x cd
I u cn
o CM
LO CO un la
OX 00 ο σχ
• · • ·
< <r l0 \Ο
00 iH ια σχ
σ\ σχ *3* <Α
I w cn
I u cn cn
X υ co O CM
OX O CM o <-< CM i
CJ cn
CM r—I
CM cn <—I CM
EXEMPLO 214
Éster t-butilico de ácido 3—jl—/ .(.cis-4-benziloxicarbonilciçlohexil) çarbamoil/ciclopentilj-2- (4-hidroxibutil·) propanóico
Dissolvemos éster t-butilico de ácido 2-(4-benziloxibuti1)-3-(1~c a? boxiciclopenti1)propanóico (1 g; 2,48 mmole) em etanol (35 ml) e agitamos a temperatura ambiente com catalisador de 5% de paládio sobre carbono (250 mg) sob hidrogénio a 50 p.s.i. (3,5 bar). Após 3 horas o catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml) e sal p-tolueno sulfonâto de éster benzilico de ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico (1,5 g; 3,70 mmole), sal cloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida( (1,22 g; 6,37 mmole), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,97 g; 6,34 mmole) e juntamos trietilamina (1,28 g; 12,65 mmole). Após 3 dias a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (50 ml). A solução foi lavada com água (50 ml), ácido clorídrico IN (50 ml), água (50 ml) e solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml), secamos sobre sulfato de magnésio e evaporamos o solteente. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1 em volume) e juntamos as fracções apropriadas e evaporamos para obtermos o produto em epígrafe como um óleo cor de laranja pálido (912 mg; 61%). Observado: C, 70,29; H, 8,94; N, 2,64. C^nH_N0_ precisa de C, 70,05; H, 9,08;
47 6
N, 2,59%.
EXEMPLO 215
Éster t-butilico de ácido 3-^1-/ (cis-4-benziloxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentiiy-2-(4-pentanoiloxibutil) propanóico
Juntamos gota a gota cloreto de valerilo (0,2ml; 1,98 mmole) a uma solução agitada, gelada de ester t-butilico de ácido 3-|l-/ (cis-4-benziloxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(4-hidroxibutil)propanóico (0,7§; 1,32 mmole) em piridina seca (5 ml). A mistura foi deixada em repouso durante a noite a temperatura ambien te e juntamos gelo, o pH foi ajustado a 3 por adição de ácido clorídrico 2N e a mistura foi extraída com eter dietílico. 0 extracto orgânico foi seco (Na S0 ) e evaporado para obtermos uma goma a qual foi cromatografada sobre sílica eluindo com hexano contendo proporções crescentes de eter dietílico para obtermos o produto em epígrafe como uma goma. Observado: C, 70,06; H, 8,91; N, 2,58. C ΗΝ0π
55 7 precisa de C, 70,44; H, 9,03; N, 2,28%.
EXEMPLO 216
Éster t-butilico de ácido 2-(4-azidobutilo)-3-|l-/ (cis-4benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilojpropanóico
Juntamos éster t-butilo de ácido 2-(4-bròmobutilo) -3-jl-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexilo) carbamoil/ciclopentilojpropanóico (3,1 g; 5,24 mmole) a uma solução de tetrametilguanadinio azida (1,4 g; 8,86 mmole) e iodeto de potássio (60 mg) em clorofórmio (60 ml).
A solução foi aquecida sob refluxo durante 3 dias, e foi a seguir lavada com água (2x50 ml), seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado para obtermos o produto como um óleo amarelo (2,9 g; 100%). Observado: C, 66,86; H, 8,40; N, 9,85. C3iH4,gN4°5 Precisa de C, 67,12; H, 8,36; N, 10,10%.
EXEMPLO 217
Éster benzilico de ácido 3-J1-2 (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(2metoxietil)propanóico (1,08 g) em etanol absoluto (30 ml) e água (20 ml) foi hidrogenado a temperatura ambiente sobre catalisador de 5% de paládio em carvão (200 mg) a 30 p.s.i. durante 2 horas. A mistura reagente foi filtrada ataazés de uma pequena coluna de Avicel e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi processado em hidroxido de sódio 1N (4 ml) e lavado com éter. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2N e extraída com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram lavados com água, secos (MgSO ) e evaporados sob pressão reduzida para obtermos o diácido necessário como uma espuma branca (620 mg; 83%). Observado: C, 60,07; H, 7,64; N, 4,07. C_,„HN0_, 0,05 19 31 6
CH2C12.O,5 H20 precisa de C, 59,89; H, 8,46; N, 3,77%.
- 103
EXEMPLOS 218-231
Preparamos os compostos seguintes pelo processo do Exemplo 217 partindo do apropriado ester dibenzilico.
C02H
Το <f X 00 03 X X H CN z-s o o z“\ 30 03 r-l © /—v sr © x <r z-s O r* Z-3 03 cn CN X
00 <r O\ <·
-Η JZ W , . « · « « • « • • • • • •
cn cn cn cn in 30 cn cn X X X X
Φ -μ δ χ b φ
CN <Τ cm m cn un x© Γ-* m cn m C Γ*· cn
φ a σ\ οο O 03 oo co 30 m m X© X m <-1 CN
W χ • · • · • • • • • • • • • •
Η Φ co co co X X X X X X X X
ι—1 Ρ -Ρ έ δ
φ 30 X cn cn ST <x> CM rs. X CN Fs un tn 03
υ CM m cm cn 30 rH 00 ox rn cn CN CN X
*Η CJ • « • · • • • • • • • 4 •
Ρ <r < co co m cn o o o o X co CO X
'0 X 30 x© x© X© © s© X© X© xO IC m un
φ S.Z z X_z SwZ X-Z Xm_Z
ΕΗ
Λ
wn
X
CM
©
CM
©
©
m
φ 'S φ 1 CH V z-S Z*3 s z-s
Q • © © O o c o
ιη -Η Φ O CN CM CN CN CN CN
's X © Φ X Φ X fd M w rd X íd FM
ίϋ eI E 30 E U3 E m E un
Ε m Φ k â rH â r* 0» r> â CN
For M § d n (0 tn H rH m M o Xm' Es a XZ « H Ή XZ ra M o X-Z
M
CM
1
CM CN
HH IM 1 z—s
u CM CN 1
z-s X CN
CN © z-s 1
X S-Z CN CN
IC 04 © © X ZS
1 CM z CJ HC CJ Sz CN M*
CM z—s CM z c ©
z—s CM © ΓΠ © S-Z
CM X © © z ©
SE © cn CN CN ©
© Xz Z—3. z—s z-s X
M/ m m cn cn 2
cn X X X FM m
K 30 © © © X
u © Xm' xz xz u
0
rH
Q, * 00 σ\ o r-< CN m sr
Ξ Ο rH rH CM CM CN CN CN
Φ ζ X CM CN CM CN CN CN CN
Η
σχ τΗ 00 • ·
MD MD
Ο Γ-ί Ο Α • ·
MD \Ο cn cn Η *τ • · <Ο rx cm r» CM • ·
Ό Ό
F» O
F· r-l • ·
A MD cn F> cn Μ» • · u-i m
CM r-i cn Ό • · cn cn (L)
Ώ Η r~4 Νϋ
(tí
rH O tn H
CN
O H oo xo cn CN Γ**
MD A A A o CM rrt »*h
m <h M σχ cn <T o • · r* a*
A r* CN rH <f <3· MD MD
H H '0 W u
o CM
I 00 o CM
Ú.
E •Η cn < r-J • ·
XO MD
O XO XO • ·
CM CM sr sr
CJ o X
CJ CM o O CO CM
m A. \O A * ·
CO 00
CN σχ a» • t
CM CM Ό vO
<r cm cm <r • · oo co υΊ O Ό CM
(0
Ê ό o. ο Ό co r».
CM «
un CM o
<u (0.25 H„0) I (58.83
I
CM X u
CM X o o o
o cn CM
I
CM
r-i cn CM
ui m m x cn cn cn o» m x « · x x m <r
IX χ • · <-4 04
X X íO E fq
O W
H
<n
u~> X
I
O
m 04 cn cn 04 <· cn 04
Os compostos seguintes foram preparados pelo processo do Exemplo 217 partindo do apropriado éster mono ou dibenzilico
108
r-i
\_Z
z-s z-S z—\ z-\
Z* cn χθ oo co η ή XO OA
W ζ σ» αχ CM CM rs xo <· XO
•Η • · • · * · • ·
W cn η cn cn cn cn cn cn
φ
+J
6 <*> <Γ <r cn m oo xo in
S » C0 00 • · xo r*· cn cm • · cn cm • ·
Cu Φ W Φ Ή $4 C0 00 00 00 σχ σ> αχ σχ
β d φ ιη \ο O iH cm σχ 00 TH
ο <r m • · 00 00 • « CM o • * 00 r-l
-I (ΰ υ <τ < tH r-i xn m m xo
χθ Ό XO xO xO XO XO xo
S—/ \~Z s-/ -«^z
'0
Φ
'—'
m
35
<τ CN
Pd r>«4 >-Μ W 33 u
CN CN CN CN CN
ο ο o o o
υ ο u CJ CJ
cn •4· *<r m
1 CN
33
O
O
ι CN 1 1
CN z-\ CN CM
ζ~\ CN /—»X z—x
υη CN 33 CN CN
Pd <_) ►r* X
ο s_z u o
S^Z o SmZ
η cn cn cn
κ Z X >T
υ CJ CJ u
m
35 35
CN CM
Cá CJ CJ z
0
r-<
α. · m xO 00
a ο cn cn cn cn
Φ ζ X á CN 0*1 CN CN
(1) 0.3 Η„Ο
1--------------------- 3
W Η 0
Ή •Η
ω -μ
φ μ φ
β φ
φ Ό φ
Μ Ό
(0 0 Γ*·
Οι ω -μ νο 0
X 0® • «J Ο 4J . -μ Ο β
μ Φ -μ
Φ -μ <Η U «Μ Φ
W £ X <0 ® ΰ
•Η φ (ΰ
ι—1 • «.
'(ϋ (« ίΟ • ·»
C υ° υ Φ
<J -Η •Η υ
Γ—1
Ό •Η Η
0) ω •Η
Η ω
—
υη ιΗ
X *τ*
ΟΙ ΟΙ
υ U
<Γ CN-S OJ—s
X Ο co Ο η
CN ÇJ ·Η υ ή
ο ι μ t μ
υ cn cn
ιη
σ>^ S /~s
X to OJCO
ΟΙ Ο -Η U -Η
X ι u 1 Ο
υη Μ0 '
ι οι 1 03
X Μ» >χ«
«η χ υ CN X υ CN X
ο ο
m m
X S
υ ο
0 Η X · S 0 Φ κ X ω 239 ο ο:
110
EXEMPLO 241
Éster tert-butilico de ácido 3-|l-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo|-2-/ 3-(N-metilcarbamoil)fenilmetil/propanóico
Dissolvemos éster tert-butilo de ácido 3-|l-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentiloj-2-/ 3-benziloxicarbonil)fenilmetil/propanóico (370 mg; 0,60 mmole) em tetrahidrofurano (30 ml) e agitamos com catalisador de 5% de paládio sobre carbono (50 mg) sob uma atmosfera de hidrogénio a 50 p.s.i. (3,45 bar) durante 5 horas. Juntamos mais catalisador (50 mg) e a hidrogenação continuou durante 48 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado para obtermos um óleo amarelo. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de metanol e acetato de etilo (1:4 a 1:1 em volume) originou um óleo incolor. 0 óleo (240 mg) foi adicionado a uma solução de cloreto de l-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida (170 mg; 0,91 mmole), 1-hidroxibenzotriazol (140 mg; 0,91 mmole), trietilamina (182 mg; 1,80 mmole) e cloreto de metmlamina (31 mg; 0,45 mmole) em cloreto de metileno seco (20 ml), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 6 dias. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2N, separada e extraída 3x com acetato de etilo. Juntamos a s fracções orgânicas e lavamos sequencialmente com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, água e água salgada. A secagem (MgSO^) e a evaporação sob pressão reduzida originou um óleo amarelo o qual foi cromatografado
- 111
sobre sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1 em volume), Azeotropando com cloreto de metileno originou a amida desejada como um óleo incolor (200 mg; 80%). Observado: C, 67,58; H, 8,80; N, 5,22. C_,H N0. 1/8 CHC1 precisa de C, 67,57; H, 8,42;
46 2 6 22
N, 5,06%.
EXEMPLO 242
Ácido 3—|1—/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentill-2-(metoximetilo)propanóico
Dissolvemos éster t-butilico de ácido
3-|1-/ (cis-4-benziloxicarbonilo-ciclohexilo)carbamoil/ciclopentiloj-2-(metoximetilo)propanóico (483 mg; 0,96 mmole) em ácido trifluoroacético seco (5 ml) a 0°C. Após 18 horas, o solvente foi evaporado e o óleo resultante azeotropado com diclorometano (4x20 ml). 0 óleo foi proces sado em diclorometano (50 ml) e lavado com água (7x50 ml) até as lavagens serem neutras. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado para obtermos um óleo incolor (415 mg; 97%). Observado: C, 65,07; H, 7,66; N, 3,05. ^Η^ΝΟθ, 0,76 H O precisa de C,65,41;
H, 8,01; N, 3,05%.
112
EXEMPLOS 243-314
Os compostos seguintes foram preparados pelo processo do Exemplo 242 partindo do éster apropriado de fórmula (V) em que R é t-butilo. Os compostos são ésteres de ácido cis-3-e cis-4-ciclohexano-carboxílico
entesis) N 2.86 2.96) 2.88 2.88) 2.79 2.83)
lá >5. & cn o CN X O X
cn cn cn cn ι-l C
d) d)X • · • · • ·
ω m X X X X X X
H +j
rd C
NO ©
c cn r*s. f-< o*· σ\ cn
< n; X ΜΊ X X
UCP • · • · • ·
-rd X X X X un un
P \© N0 k© s© \© Ό
'0 s-z
d)
-P
Ζ-Λ
o o
CN CN
X X
un
ίϋ Γ* CN
3
(0 O Q o
rd © \-z
0 rH
ω Ό
0 0
<0 d) d>
E rd rd
P '0 Ό
O
ÍP
m
<· cn X un
Pá X NO
CN N0 cp X
o CP CN CP
CP CN W4 CN
1 X CP X
CP 1 CP
04 CN CN
o o o
CP CP CP
sr sr <T
1 1 CN
CN X
CP
CN I o
X cn CN
cn cp z-s
pá CN CN
o s
CN CP CP
X ^-Z
CP o o
cn m cn
X s
CP CP CP
0
Fd
Q· · <n ’μ* LO
S o *3* ry
® z CN CN CN
X
M 1
* rd
CN·· rd O CP rd
CN— X o CP Ch ♦** «Μ α cn rr Ο Ο . Ή CP Ο rd m •Η χ 4d CD CP pá
(0
to
(0
Α
X ο «η r** Ο Α /S ιΗ
CN ··
r-l Ο
υ rH
CN *·
X Ο
ο cn
• Α X
C0 CN
<Γ 0 Ο
• •Η
ο τ—d m
•rd X
*4-4 ω ο
Α
X ο cn •r υ Α ζ—X !-Ι
CN ··
r-d Ο
υ r-l
CN ··
X ο
CJ σι
« Α X
CN
X U Ο
• •Η CJ
ο r-d «η
Ή ΙΜ
>4-1 ω υ
X S-Z
rú
&4
σι η rH r-l CO σχ • ·
CN CN •σ σ> χ χ • ·
CN CN
CN ι—I
I X
ο Ό Ή · Η £Χ '0 · w ε
z-\ CN * X
w X X ST X rH
-Η X X σχ ιχ u 01 r\
(fi • · * · N X m
(D 2; 04 04 <r <r X o rH r-<
P □ r\ O1
s • tn u
CN CN
•&Ç. P X rJ O o
(D tí CQ -Η Φ D χ 04 rH <T o y y
OX rH σχ o σχ 04 irx en
X • · • X X X
Γ** CO rs. rx y y m <3X y
fí tí < Φ m ra cn to x o «
00 *T <r rx CN U —1 U 04 rH U
Φ 0 H r-χ Ο σχ • ΊΗ z-\ . τ4 O • *H
y • • · ο η σχ o—i y O 1-1
co co ο σχ τ4 ·· •η cn iH
•xO <o ο «n U-l ra ri '-i ta x uh ω
'0 >✓ X x* χ χ* y X s_z
Φ
X—'
p
íd
•P
z“s Φ
o υ
CN φ
S 0
ra P *—s.
Ό CN Q 0
Φ 2 -P
o r-4 Φ
0 Ή P
CQ 0 •|—1 0 ra ra
Φ Φ P H
H g -P υ Ê £
nJ O {3 0 â â
E Φ H
cq ra <—i ra CO w
0 φ cn '0 w φ φ
Eq
sr m
X C2 X
CN \O X
o o cn y m m
u CN X 04 X j-n
1 C2 CN X CN CN
y y y y y
CN CN CN CN CN
o o o o o
y o y y y
<r cn cn <T <r
1 | 1 CN
CN CN K
H·* φ X σχ U □0
T X 1 y 1
}—- 1 CN O-jk X CN
z X
m »rM CN o
m o X y 7 > z—s o
aí \ y — z f 1 04 y
\ 7 CN X z
X 1 y /X
y SwZ Γ ]
un O
X cn
X X *\ J
y y
0
r-t
Cu · s o (U Z χ LH X ω σχ
ID m m in
CN CN CN CN CN
M 1
I
1 CM XX * CM /—X CM CM
r-< 40 40 rH Ο Γ-. rH H
10 U m <r u 40 40 U ©
•rd CM • * CM • · CM CM
(D Z 4J X 04 04 X m rn m ►—4 X
u u u ©
c Λ
Φ M X X X
rti õirrf 0) 33 tQ (D O σ\ cm o co cn o ©
fO Os fX* en 04 04 cn cn
« • · X • · X X
u 40 40 u 40 40 u ©
•H Sh ·* ·«* un ·* ««<
'Π3 C C Φ (0^ u CQ UH <Q z—X sT ru zx CQ xx
in u 4© m ¢4( CJ © 40 90 • ϋ o <n u o
• Ή z-x CN i-4 • t4 σ\ rH 04 O -H σ\ • Ή Q>
o rH 04 • · O -1 ·· • · rH ·· OH·.
Td ·· O r-f H o 00 co • Ή o •H ©
UH CO rH MD MD Ή CO r—l m un U-ι CO rH Ή CO tH
μ rt v-/ x-z cá X/ X Ctí 4-,
Ό
Φ
Eh
x^z
U
<k
O*
rH
rtf 1
Ό un
ro rx
rH iH
0
w
•rd (0 ro ro 0 rO ίϋ
r0 g g g Tj g
5 3 •rd · 3 3
Ê a α £X H Cb Ol α
p w w W Ό · w ω
0 Φ (D Φ W E Φ φ
Cu
xf un
Cd s
04 MD
o m u un tn un un
u oq s X X η·*
1 04 X CM CM CM 04
© u © © u ©
04 CM 04 04 04 04
o o o o © ©
o © © u ©
<r xr xr ΧΓ XJ* <·
XX
cq S rH \z
u J
/Z\ xr 1 z
o=r z-x z X ©
CM o 1 z ω
m a © o χ
ca u © z © z
> ., \ X-/ CM 04 CM CM
CM s © X X
o © co © ©
\\ o U“l un un un
^4___/J cn X X X
40 40 40 40
© © © © u
0 rH O r-4 Ol m •n* un
6 0 Φ CZ 40 40 <0 <£) 40 40
cq CM 04 CM 04 04
X
«
(D Usando éster do Exemplo 214
117
.<s rx <N CN
w σ» oo οχ h o o H H
r4 co o vo m H CN □ o
W • · • * • • CM CN
m so in un m m B B
P CJ CJ
c
φ A «
IM M X
10 cn oo cn cn CM σ> O o
H 00 Η H o X cn cn
Λ1 S ♦ · • • X X
(D (D p 00 rx rs r>» co rx CJ CJ
κι -P ·* ΙΑ ·*
’d S 51 z-s sr ce —
ι-H (D CN kO CN 00 o CM sr o o • u o
o r> Η O cn co ♦ Ή CS O rl ®
M <0 r • · • • O *“< ·· r-1 ··
c u ir> sr Οϊ d sr sr Tf O • Tf O
un m m un kO <c U-| ϋ) r-i <4-4 W rH
VO X^ X-Z x-/ X X
0)
Eh
O
co co
0 0
CN 0 Z-X
<0 kC Η ό CN
Ό rH C 1-1 rd
rú 1 S < CJ
1—1 σ { i r-i CH
o «Ί η 'O X rú
rH f—f CJ
0 0 R 0
Ό 0 t—t a. Φ
*H · Ή · (U • tQ H
(ΰ r-H o 0) '0
ε '0 · '0 '0 x-/
Ih W E W E
0
x
sr
OJ
o m m LA un
o 2* *T4 X n ria
1 CM CM CM CM CM
CJ C0 CJ CJ CJ·
CM CM CM CM CM
o o o o o
co CJ CJ CJ CJ
<r <r < sr sr
cn
1 X 1
X CJ CN ri
z 1 OH X X 1
CM X X CJ CJ CN cn
o z cj—z CM X 1
X CH o X CJ CJ CN
IA CM O CJ CJ —z CM X
tó \ 73 o o X CJ
CM CM CM CJ CJ — z
M X X CM
CJ CJ CJ fí í>\ o
X^ m in í cn
cn X X o cn
X vO Ό z
c_> CJ CJ CJ
0
r-i
(X · kO Γ*· CD <n o
ÉS «J UD <0 ω 10 r*
UJ X CN CM CM CM CN
X
118
U) H
χ φ w Η r—I 'Í0 c «c
Φ μ •μ §
Φ υ •Η
o U) •rl (0 E μ o t,
un
X
<*χ Γχ <-4 <t H < m r> cm in xo H • · xT U->
cn xo rx o
η. χ ox o CM O xf <· xo xO
Λ Γχ rx CM
Qh rH rH
• · u
m χο CM X u X
Cx cn o
<r *e <n
« · X
00 oo u ·« CO
<r cn u
σχ >χ • τΗ ΙΓΊ
• · O H ¢1
o o -H ··
\o vo cm co un
kz X
C
CN o o φ ·
I--1 F—J '0 un
NM mh
CM ©
CM O o
r* o
fÚ â tn m x
CM ©
CM O © I xj·
CM CN
22
© m ©
s χ X
ω < ω—υ X
X μ X μ
z φ ζ φ
o 6 © Ε
u 0 © 0
Q Φ ο Φ
CN μ CM Μ
X Φ X ω
© μ © 4J
un ιη un ω
G5 ►Μ (0
XO •Η τ-ί
© © © ©
rH fxCM
CM r~ CM m
MM
FH
CN ©
CM © U
I ΗΓ m X
CM ©
CM O © I <r
CN Mj
X
cn © μ
X X Φ
© — o E
1 O
X Φ
z μ
o φ
o u
o tn
cn co
X •H
© O
CM X m
_cn © μ
X X φ
© — © E
1 o
X Φ
z μ
© φ
© 4J
o co
cn co
X •rl
© Q
cn
CM
T r~
CM
119
1 ζ\ r\ <x r\ <5 A Ϊ 1
X 50 n cn m cn cn sr h is <r 1 0
•Η Γν χ x © X 50 X X cn cn CXJ r-i cn
• · • · « · • · • · • 4 M
φ Ζ ST X X X X X X X X X cn cn © r-N
-μ rH
α x=>
r-i X
Ο X rx co rx un X X 00 nx cn cn © -
r-4 Ο, *τ cn r*x kO X X O r-i σ» x r-i σ\ no
'(ΰ 5Β • · • · • « • · • « • « X X
C Φ Γχ Γ*% rx rs X X X X \o r>. co r% ©
Ρ — X
to X
φ X X X X H sr x <r X X r-i O <t υ c
X X o o rx sr X X r-l O X X • Ti ©
tu CJ • · • · * · • · • « • · O r-i cn
0 X X SQ SO r-H r-j sr <r Fx >» V© \© Ti χ
X X X X X X X X X X X X Mm C0 Q
Η Χ-Ζ X_z s_z \z SmZ X
'0
φ
Ε4
X--
©
0
X
X
r-i
1 Z-X z—\
Fx o o
(0 X X CM
'S rH Mm X
ίΟ Φ 0 m (0
γΗ Ό § X o φ 0
0 3 «5 p * • E Φ
ω α H Cb £b α o r-i 0 r-i
-Η W Ό · m W s-z S*z CP 0
ίΟ φ W E Φ Φ
ε
μ
0
X
<
X
CN
Ο un m m X LT) m
© S es M— X MM X X
I CM CM CM CN CN CM CM
© © © © © u ©
CM CM CN CM CN CN CM
ο o o o o o o
© u © © © u ©
*τ <r cn
cn
X 1
© CN
CN | MM
X X ©
ο-© 02
i z 1 1
MM 1 CN CN CN
s CM 1 O X X
o X CN X © ©
χ © © MM X X X
X o X © z-s z o
CN z X CM CN X l
S o z M MM o X X
© © o © X M— M—
m lA © s^z X © ©
X X cn X X cn CM
X X X •<M X X
© © © u © © z
Q
rH
a · X X X σ\ o rH
a ο rx rx rx Γχ. Γχ 00 X
S CN CN CM CN X CM CN
ω
Ή cn ο
MD Ό
Ο
ΟΙ • · ν© \0 ST <Γ κ© <Γ σ» cm • ·
ΙΗ *© cm σ\ • ·
Γ** Γ** sr <
rú
ι—I O 0} •H fO e
o
'0
CJ r-x r·. r-4
I vO r-. rH á
E
cn αο ο • · ιΠ Ό <t co σ\ αο • · r* r>
cm <© CM r* • · <r <r
O \O iC <* • · in ih σ\ >00 H • · \O r** m m r*. m • · co co tn m
o cn v© r• ·
Γ-. hO <O σ> αο * ·
Ό XQ
CM O o • · cn cn m «Ί (ΰ
E
0) <r <© σ* • · oo r** ·© O O • · r* r** m m ST SQ • · <r ϋΊ ic
à cn <r o- oo • · m ir>
r» rKO \0 r> Γ' cm <r O rH • · in m kO Ό
121
líl v nO ZS ΛΝ r\ 99 ήί
N fA N N kô ιΛ ΛΝ ΚιΛ K. 4 êô ιΛ N Ô
φ X • · • · • 1 • · • a • · • · • ·
un ui tr> un cn m cn cn CN CN cn cn cn cn cn cn
4J
„ <D
o< J-l Φ 0, σ\ 04 CO •“d cn O CN rH CO Ow 04 tn <© un x
cn r* O r-l co cn Q r·» Γ*· X r* Ό cn un un x
W X • · « · • · • · • · • · • · • ·
•H Q) X X r* O* CO CD cn co CO 00 00 00 X X r>.
C c < (D r-i r*. ΝΓ Γ* cn co cn 0 in cn 04 0 n. x cn
os os 04 OS rH m r-d 00 un 01 0 un CO os CO 00
Íú u • · • a • · • a • · • · • · a ·
Q 04 04 00 0* Ό CO 04 rd 0- co <· un un os OS
un un un un Ό cO X X X X X 0 X X X X
}q X-Z *-*» x-/ V-/ X-/ X-Z X-z
'0
Φ
Eh
z-S
0 z—*
04 0 Z“X z—\
CCJ EX 04 0 ©
a 04 04
ítf g £ ίΰ g in rcj (0 OJ cú s »-M
rd 0 !g cn 1 5 § § § Ή Ον© M ·
<0 o. 0 Οι li 0 £i £h Q. Qj 1—1 Oo
•H W <z CQ CQ Z, CQ CQ CQ CQ <3 -HC-
CO ε Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ >
Lt
0
ϋ,
*e un un
x
04 V©
0 un un un un co un un u
© S -r·· X 04 XE S5 04
1 04 CN CN 04 s 04 04 Uu
u O © co co © ©
04 04 04 01 01 04 04 04
o 0 0 0 0 0 0 ©
0 0 CO co co co 0
CO m cn cn cn m cn co
1 04 1
hrt M 04
O
1 g 04 01
z CN O cn 1 § CN O cn 1 04 m u O *04 CO © CN A 1 CN X 1 04
un /s < © ©
aí rA u O| 04 \ J 1 1
II X X co co
Γ / y X co co III líl
0 Sw* X—' u ©
T cn 0 c 1 1
0 cn X cn cn cn cn
o MU M X X
t-H CO CO © «
ω
0
r-í
X · σ\ o Ή CN cn sr un X
s q 00 0 cn OS OS an σ» os
(0 z 04 04 01 CN 04 04 04 04
w
z-x 1
(Λ *ι4 r\ 1 Λ n o n
w cn <f I N ίή u \ΰ e\ ÔÔ N N
< cn CN X • <D m so o as X s0
+> • · 9 · -JJ • · • · • ·
c z φ cn m cn cn « X X cn cn X X
M ffl £λ ι—1 * . CN O r-l
cn cn r-l x CD sO <O X <—1 r*. tn
W d! co co O H • CN r% ps X σ O r*
dJ Ih X • · • · u-, p- • · • · • ·
cn +-> co co σι o\ X CD 00 X CO Γ·
-H C rH d) • A
'(0 «J
β r0 O r-l X X u 00 X X X kO CN
< U O n CN Γ** Td z-\ o <r O rv. r-~ x
-ri U • · • · r—i rS • · f · • ·
co oo r-· rx *rd ·· X X 00 X m m
'0 X X X X ω H X X so kO sO \O
d) s—z sz Sm* S-Z Sm*
Eh
CN
CS
CD
'S CN
íO SC
H 0 CD
tn m
•H ro CN
íO aJ rH
E 0 0 0
d) d) Φ g
0 « r-H 1—1 H o
d) '0 Ό ND tP
<r X
X M l-M
CN X
o u-i un X m CD in
CD X EC X CN X
1 CN CN CN CN S CN
cd CD cd cd cd u
CN CN CN CN CN CN
o o o o o c
CD cd CJ CD o
cn m m cn sT
1 CN
»-r»
| Õ Xk
xr
n
I CN I
/> M cd 1 CN /n
x I / S/ X / ι
X \ o CD < 1
J J CN 1 o
xm***^ X X CD
CD cd
X II z
X CN cn
X X WM
u cd CD
0
rH
a · rx X OS o rH CN
6 o cn cn σ> o o O
© z CN CN CN X cn cn
X
X
123
| Ί * 1 1 Γ
K M
IQ CN CN /-\
•rd o O o a> rH X
w CJ u rx Φ <r x
φ cn cn • · • ·
-μ Z - SC X CN CN 'Φ X X
CJ “ Q
φ •Λ <Q
X ΐϋ CQ λ u * • Λ
υ x •Η X «J
Ή o rH O rH X u X X
φ η cn tH cn oo x •rd Ο <Λ
0) Φ x •Η X ca x • · rH • ·
•Η ω cj u X X —d _ <X X
rH 4-J z-s (0 0
'Φ c * r-d 1H * rH u
C Φ X CN*. \0 CN··
ίΰ υ • rH O • rH O x x X H Ο ΝΓ
O CJ CN O O rH X X S* i-H
cj CN·· CN·· • · O jj • ·
•Η '0 Θ μ s o UH X o X X Φ X (Τ'.
Gá Q 00 S-/ cd CJ as V SC XO Β Ή X Ό \0 s©
Εη
z-s
ίΰ o
Τ5 Φ CN
un
0 aJ
(/) rd Φ Φ CN «5
E Ê E • E E
o O O o P O
φ Cn tn σ' tn tn
Ε
μ
0
<Γ m
X X ·—
CN X X
c LT) un x CJ CJ X
u x •w CN CN rr· l-HH
1 CN CN CN CN
cj cj CJ CJ CJ CJ
CN CN CN CN CN CN
o o O o O O
cj υ CJ o CJ CJ
<7 <r <r <r X
1 <T
/-s
CN
5·
t CJ
1
| x\ CN
k. o
ί 1 ι cn CJ
un J 1 X X X 1
X o u—o Z*S 1 CN
\ J Q 0 CN CN CN X
X X CJ
V „/ υ CJ CJ k
o xz X A
cn X n** Z_X
X X 'O
CJ CJ CJ
0
rH
tx · en <r un Γ** X
S 0 o o o o o o
φ z cn cn cn X X X
X
í=3
124
ω z-x z-x
•rd X CM X O
ω OX QX X >-<
flJ z • · « ·
-P CN CN cm cn
RO.C-CH-CH/ ^CONH I*—/ Y-^CO21I
CM
Õ m rr4 “x CJ
CM
Õ
Wi
X
X Q
I x
Tm i CM
I x “cm cj
cn cm * · cn cn r» x x σ>
• ·
X X
CM X X X • «
Ό MD
MD
I ^A ~CN
X e <u
CM
Q cn o
i—4 cn
CM r-i cn m r-i cn <· rd cn
EXEMPLO 315
Ácido 3-| 1—/ (ci.s-4-carboxi-ciclohexilo) carbamoil/ciclopentiloI-2-(metoximetilo)propanóico
Dissolvemos ácido 3-{l-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil) carbamoijL/ciclopentil j -2- (metoximetil)propanóico (390 mg; 0,88 mmole) em tetrahidrofurano (25 ml) e água (10 ml) e agitamos com catalisador de 5% de paládio sobre carbono (100 mg) sob uma atmosfera de hidrogénio a 50 p.s.i. (3,45 bar) durante 3χ5 horas.
catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado para obtermos uma goma amarela. 0 resíduo foi processado em acetato de etilo (50 ml), e extraído numa solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (3x20 ml). A camada aquosa foi separada, acidificada com ácido clorídrico 2N e extraída com acetato de etilo (2x50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, o solvente evaporado e o resíduo azeotropado com diclorometano para obtermos os produtos em epígrafe como uma espuma incolor (264 mg; 85%). Observado: C, 59,02; H, 7,89; Nf 3,73. CH NO . 0,15 CH Cl precisa de C, 59,21; H, 8,02;
lo 29 6 2 2
N, 3,80%.
EXEMPLOS 316-321
Os Exemplos seguintes foram pfceparados pelo processo do Exemplo 315 partindo do éster apropriado. Os produtos são ácidos carboxílicos çis-3-e cis-4 ciclohexano.
w
-H W d) P S z
X Φ P ra α α>
d)
w +>
•rd c
$ dJ
c ίϋ
<
'b d> H Q
sr o sr m • · <n cn m om '•r • · co co o OX o «N O xo xo
zx r-s O
<T* r-t sr h cn
ox ox cn oo kA ΧΓ
• · « · • ·
m m m in m cn
<n <· r-4 VO cn σ»
ox r-. CN CM cn <n
• « • · 4 4
00 co r** r*x ao ao
r». <· ao co m o
cn ox «O S0 O co
· 4 · • ,
-Η O <N <N a> co
xo xo kO \© in in
S.X
ω •H (0 ε Ui O h
10 /Ο zo
•Η un ο r-. ao
W ο ο un cn
φ Ζ • · • ·
-μ β Φ ο cn o cn
μ
<ΰ
ο. ο <· <O Q
φ un αο «n o\
φ Η χ • · • ·
•μ r*
w β
•Η φ
'Φ (ΰ
β υ ση ο i—1
*^5 Ή un cn \o un
• · • *
ΚΟ s? <r xO xo
φ XQ χΟ xO x£3
Ε-η 'M'
Q
O
un
Ό
fl
Φ
η o
φ rH
rH
0 z-x
W . o
•Η g____ &
> X
(0 E
Ε ÍX un
tj ω 0 r
0 Φ Ú ·
fe •Η O . H '0
W
X •M
ΟΙ 04 CN
C o o
Q | ω u
<r sr
1 <T
r-x
cn
M
rJ
<-✓
Ol
o
o
un cn
X z-*x 1
Ol CN
X X
u O
un
cn
s \O
o u
0
rH
Λ . o rH
Β 0 CN CN
S Ζ m ΓΟ
Μ
129
EXEMPLO 322
Ácido 3—1—/ ( cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil·)carbamoil/ciclopentil —2-feiclohexil).propanóico
Dissolvemos ácido 3-|l-/ (cis-4-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil|-2-(ciclohex-2-enil)propanóico (185 mg; 0,441 mmol) em etanol absoluto (50 ml) e hidrogenamos a 50 p.s.i. (3,45 bar) sobre paládio a 5% em carvão (10 mg) como catalisador. A solução foi filtrada e o solvente evaporado para obtermos o composto em epígrafe como uma goma incolor (180 mg; 97%). Observado: C, 65,56; H, 9,05; N, 3,31. C24H39NO 5-H2O Precisa de
C, 65,57; H, 9,39; N, 3,18%.
EXEMPLO 323
Ácido 3—11—/ (cis-4-carboxi-cicloh.exil) carbamoil/ciclopentil}-2-(2-etoxietil)propanóico
Dissolvemos ácido 3-|l-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil^ciclopentill-2-/2-etoxietil)propanóico (225 mg; 0,476 mmole) em 1,4-dioxano (20 ml) etanol (4 ml) e água (6 ml), e tratamos com solução de hidróxido de sódio 1N (2,4 ml; 2,4 mmole). Apos 20 horas a temperatura ambiente, a solução foi evaporada até meio volume, diluida com água (20 ml) e lavada com éter dietílico.
A camada aquosa foi separada, acidificada com ácido clorídrico 2N e extraída com acetato de etilo (3x20 ml). A ca mada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente evaporado para obtermos o produto
eu epígrafe como m espuma incolor (UI 99%.
Observado: C, 61,89; H, 8,29; N, 3,62. C ΙΊ iNO . 0,2 20 33 6
H20 precisa de C, 62,06; H, 8,69; N, 3,62%.
EXEMPLOS 324-381
Os Exemplos seguintes foram preparados pelo processo do Exemplo 323 partindo do éster apropaiado:
CONH
rd O m χ© • · cn cn
fx NF <· • ·
X© vo
O rd cn H
cn <t rd σ t · <r cn rd rd cn οχ • · cn cn φ CD •Η
rd
ÍÚ e
o rd
Q. . ε o SP w o
co r* oo oo o* r%
v© cn sr cn « · oo co cn c**· CN rd
O o k© \©
u o
cn cn cn \© • · r>
cn cn <· un • · m cn x x rd X m cn • · rr r~r o o σ\ rx O d x x cm x m cn • · co co <r rd rd rd • · <r <r \© Ό
O> rd c\ co • «
Γ·. r*w
Γ**» i—4 hx co Ó O \© \©
« ε
m CN ©
<r CN cn
Ln
CN m <© CN cn r** CN cn co
CN cn σ\ CN n
132
co m co co • · rx r**· cn rx cn m • · *© S©
oo m σ\ oo • · m m cn m < m • · cn cn
O cn Ή CM • 4 cn cn
X φ w •Η ι~4
s.
-μ §
a z
m cm s© rx \© jx m \© o cm • · rx rx cn sr h o • · oo co rH CN in m • ·
X 00
Γχ rH rx rx • · fX ΓΧ
rH rx m • · o o \© \© rx σ> v© cr» « ·
O o •a © co o σ» o • · u-) KO
N5 Ό m ao oo co \© v© v© s©
\© \C © ©
o cn cn cn cn
I
CM G tf cj cn
S cj
CN <n cn
cn
SI
CJS
OCJ
I m ~SO CJ cn cn cn n* cn cn
φ w Η
Ε!
Φ μ +>
φ υ •Η
Εΐ
Φ Εη co co cn o t · r^- run m
O m -H
Φ e Ei O
O CN
MM m o w
Φ
σχ οο Ο r-i • · r> χο r* cn σχ cn r- co m C
O cn • * \O Ό vO
Φ
<T rH σχ cn • · m ud un σχ «Η σχ • ·
- 134 -
Análise % (Teórica entre parêntesis) C H N 1 61.16 7.07 5.87 (61.13 6.96 5.92) 56.86 6.50 5.99 (56.63 6.48 6.01) 65.22 7.38 6.21 (64.84 7.26 6.30) 59.98 7.18 8.55 (59.80 7.42 8.72) 52.49 7.57 6.29 (52.76 7.46 6.48) 57.27 6.94 5.66 (57.48 6.71 5.83) 64.48 7.65 5.49 (64.52 7.62 5.58)
Forma isolada O CN 22 A CN U · ô Q CN 0 L0 CN 0 «-Í rd C 1 rá 00 CN i_i A 55 £ rH U 0 Ό ,4 •rd * O rd '0 / w ε sólido branco' m.p. 211-213°C sólido branco m-P- 177-180°C u o O Ο0Ο Ur-í ζ-'ν S 1 O rax cn Lj1'·' x 0 CN •H *rd H '0 · U] Ê sólido branco i sólido branco 187-391 C ! I (Ú Ê ω (D
A 1 X F-F «C-i c u o CM X c X X X u 1 — Z CN O CQ X X X CJ 1 X z o o CN u X X X o 1 z o y z CM 2 U X X X CJ -HN3OS2(2H3)€H3 _£ Z CN c cn CN X u jn ~x CJ -3Η3Ν03(ΓΗ35Η93 ’ gt,E CII0ZH3 ΐ __i____________________________________________________________________________
Exempl o No. 340 í—1 •Ν’ cn 342 343 344 345
135
Análise %
Exempl o R forma isolada (Teórica entre parêntesis)
No.
S5
X CM os σ\ • · x m r-4 O X X « · x <r <- X • · rd rd X X
s ^© ΓΟΟ CM • · υη \o σ\ r>> xô <0 • · r*· rο σ» sr r* • · en m (0 li
X X
X U x O CJ
X rr O
CM o
X
RH
CJ X
I
X
CJ z
X o M
X õ
co
X rd Oh rd • · m m co o IA \© • · r- rσ\ oo • · CM CM \© h© v© <© cm sr • ·
X X
X o <r rx rx rx
X x X n-I
CM X X X
CJ /x csc rú
X Csl CJ X i-4 X
<U s o <U u co ca •rt a
cn
M1 x
136
rH XO
CN un xO m r* cn r*.
co
Ό O O O • · rx ix. un un
X-/ rt!
rd
O w •H
I
CM X <
cn ©
— o
© — ’ © c
1 5
X •u
z
o φ
u u
o cn
m
X
y Q
un <o H CM • · xO vo σχ rx. co r» · rx rx.
σχ o O o · rx. rx m un rtf zx
XO OX O CM • · m un xo un r* r>* oo XO sr rH • ·
CM CM xo xo un cm co ox • · xo un co o cn cm • · r* r>
un co O rH • ·
CN CN Ό so rH cn xo • · xo XO <f rH cn rs ·
oo rH cn • · r*» r* un un
un CM •
Q oí
Ê (D
rd un m
z o © o
CM © un x
xo ©
I
CM X © X z o © un X xC u l
CM ©
Z O © m —
© (M 1 m m LT) m
M1 LO m tn un m
137
z-S z-s Z-S z-s —1 z-s 1 z-s
m m rH CN < CN ω x X CN x sr X X
r-i O X X rH CN m r·. X X sr oo X X
χ— 25 • · • · • · • · • · • « • ·
(A X X x x cn cn X X cn cn X X X X
•rd
w
Φ
φ 4->
w c *H d) ι-H Fs Fs Fs X X ιη ω rH 03 rH X χ© <r
Ο Γ” rs oo © un rH cn O rH X CN r—i rH
MO (d K • · • · > · • · • · • · • ·
c & CO Fs X X rs rs kD m X X Fs |S. X X
Φ
Sn
c m \© © X <r lh CO d CF» F X rH © G
Φ Ts Fs Fs <r <T X > X X C3 r—1 CN d X
CJ • · • « • · • · • · • « • «
n3 CN CN x x <r <r X X CN CN X X X CN
u X Ul x x m un Ν’ N* X X X© X© ·© -©
•H \z Χζ XZ s— S-z s-z
μ
'0
Φ
zs
un X
55 X
CN CN
© © in
CN CN X
o o CN
u z-s u o Z-s
m c cn CN
MH CN Mr* o CN
© X © u ©
Φ m u
rH o CN r—h FM cn
íd • Z—S O o • rH o’ o Φ X Φ Φ φ Õ
1— S-z CN SmZ XZ E b
0 ω JZ íú (d g P m Qn â R Mj í\j
-H E P EL « to to to .
3 B. ® o φ Φ Φ o
Φ ' ? nn £1 φ ϋ
E Cb W ω
ÍH to Φ Φ
0 Φ
4H
1 JNI 1 CN
© 1 w·
rrH W CN υ
z 1 1 M
CN CN CN y 1
o S FM T
w u © zX / s
m CN X CN 1
X z—s Z o MM ο 1
CN X © CN O X cn CN z CN o < J u
XZ cn U-l X O m tn cn Cz-^ a u
X X ft; ta
© © © © z
m
X
u
0
rH
P. · S o
Φ z IO Γ- co cn o rH CN
X m x in X X X X
a co m x cn cn X X
138
139
-CU-CU„ CONH
Análise % (Teórica entre parêntesis) C Η N 58.65 8.53 7.87 (58.43 8.37 8.02) 45.73 5.62 5.69 (45.75 5.76 5.93) 52.90 7.72 6.26 (52.76 7.46 6.48) 55.74 6.71 5.61 (55.33 7.06 5.16)
forma isolada rj 0 Q O CN 1 r*. O rH Ô- ε o CN 0 = ♦h m <—4 · Q O W 0 rH 1 o r-i ã • ε % *ri rH 0 Cfl o 0 un r-| 1 cn »-H • ε d •α •rl i-H O W ·« u-> O X 04 04 ra cj 04 O o • CJ H cn . 5S <ϋυ w c d)
1 CN w* c 04 2 1 CN C CN O zn cn to o 2 5 CN O CQ CN ^CN U s·/ _jn o 1 CN “T* õ ~O4 O 75 m ra sO o
0 rH a · a o gp Cd in to co ω kD cn rkO cn co <D cn
τ—I Ε Γ'·» ι—f • ·
Ε Έ σ> ε <η • · Γ*·» Γ·* φ m un • · cn m xo xo
X-Z oo cn m oo • · cn m co m co tn « ·
CO
CO CN m • · <r m XO N3 </ un cn χτ co « ·
ΟΊ σ» cn cn • « \O \C kD ΓΝ in r• · σ\ σ\ χΤ <t
co co
O • · r» oo
O co <r <r • ·
ND ND
CT\ rH o cn
m co co m m cn tn m in • ·
Ε X is n E >
e e x ω ✓“X O 00 sr wn • · cn cn cn rs O ND • · x? cn
ο. *
QJ Ζ
ι I
141
Z“\ x-s
w cm m ST rH
m <r rH LA
w z • · • ·
m m m rn
-μ
rx
X*\ z-s
\O U-) Ο σχ
<r ko rH
• · • ·
m m ir» in
C0 rH LH rH
CN ΓΌ o\ r*
• · • ·
vO \O M2
o cx CT\ \C
co o sr
• · • ·
o o \C sO
m m m m
I
CM
M
CJ •—1
o —i a, · S O gp ω
XO r> co
rxj d w
CM ω
— ||
CM rΓ co roo σι t'oo
o co oo
rH
CO
142
EXEMPLO 382
Sal de cálcio de ácido 3-|l-/ (cis-3-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/c.iclopentilj -2- (4-hidroxibutilo)propanóico
Dissolvemos ácido 3-jl-/ (èis-3-etoxicarbonilo-ciclohexilo)carbamoil/ciclopentilj-2-(4-benziloxibutil)propanóico (742 mg; 1,48 mmole) em etanol absoluto (10 ml) contendo paládio a 10% sobre carbono (74 mg) como catalisador, e a mistura é hidrogenada a 50 p.s.i. (3,45 bar) durante 20 horas a temperatura anbiente. Mais catalisa dor (70 mg) foi junto e a mistura hidrogenada durante mais
4,5 horas sob as mesmas condições. A solução foi filtrada, o solvente evaporado sob vácuo e o resíduo azeotropado vezes com diclorometano. 0 produto em bruto foi processado em acetato de etilo (50 ml) e extraído em solução saturada de bicarbonato de sódio (2x50 ml). O extracto aquoso foi acidificado a pH 1 com ácido clorídrico 2N e extraído com acetato de etilo (3x50 ml). 0 conjunto dos extractos orgânicos foi seco (MgSO^ e o solvente evaporado para obtermos o ácido em epígrafe como uma espuma incolor (556mg;
92%). Este produto foi dissolvido em etanol (15 ml) e adicionamos uma suspensão de hidroxido de cálcio (71 mg) em água (3 ml). A mistura foi agitada a 30°c durante 45 minutos e a seguir filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, seco sobre MgSO^,filtrado eo solvente evaporado. 0 resíduo foi digerido com éter dietílico e seco sob z o , vacuo a 70 C durante 2 dias para obtermos o sal de cálcio como um sólido branco, p.f. 116-12O°C. Observado: C, 61,30;
H, 8,32; N, 3,61. C44H72N20i2 Ca Precisa de C' 61/37; H, 8,43;
N, 3,25%.
143
EXEMPLO 383
Ácido 3~|/ l-(cis-5-carboxi“CÍs-2-metil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil -2-(2-metoxietil)propanoico 1 r ' r ’ J ' 11,1 7 1' ' ..... lr
Éster benzílico de ácido 3-jl-/ (cis-5-metoxicarbonil-cis-2-metilo-ciclohexilo)carbamoi^/ciclopentilj-2-(2-metoxietil)propanoico (630 mg; 1,29 mmole) em etanol (20 ml) e água (15 ml) foi hidrogenado a temperatura ambiente durante 3 horas sobre 5% de paládio em carvão como catalisador (200 mg) a 50 p.s.i. (3,45 bar) de pressão. A suspensão foi filtrada através de uma pequena coluna de Avicel e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 mono-éster (490 mg), que se obteve como uma goma foi dissolvido em hidroxido de sódio IN (5 ml) e a solução lavada com éter. As lavagens étereas foram extraídas com água e o conjunto das soluções aquosas evaporado ate 5 ml a 40°c, sob pressão reduzida e a seguir deixadas em repouso a temperatura ambiente durante a noite.
di ficada
A solução com ácido clorídrico límpida resultante foi aci2N e extraída com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavado com água, seco necessário (MgSO^), e evaporado para obtermos o diácido como uma espuma (411 mg; 83%). Observado: C,
N, 3,69. C__H NO. 0,25 HO precisa de C, 61,91; H, 8,70; 20 336 2
N, 3,61%.
61,95; H, 8,58;
t I
I
- 144 -
EXEMPLOS 384-393
Preparamos os Exemplos seguintes pelo processo do Exemplo 383 partindo do éster apropriado de formula (V) em que R e benzilo e R é metilo ou etilo.
Exemplo Xo. R5 Análise % (Teórica entre parêntesis)
C H X
co2s
384 ch3(ch2)2- -< Γ*2Η= _____! 66.06 (66.11 9.18 9.25 3.62 3.67)
385 ch3(ch2)2- -< —>°2H 65.36 (65.37 9.09 9.05 3.78 3.81)
X >CH?
386 ch3(ch2)2- ~\ ch3x 65.10 (65.37 9.14 9.05 3.55 3.81)
387 'CHqO-(CH0) 3 í. 1 7 T1 62.02 (62.04 8.80 8.73 3.38 . 3.45)
(1) 0,5 hidratado
- 145
Exemplo No. K5 P 3 -R 4 ^€O2R Análise % (Teórica entre parêntesis) C Η N
388 CH3O-(CH2)2- < ZC02H 63.21 9.00 3.35 (63.45 8.87 3.52)
389 CH30-(CH2)o- -0 HO ^,COoH (ch,) £H3 60.03 8.78 3.16 (59.68 8.59 3.32)
390 ch3o(ch2)9- 57.89 8.30 3.16 (57.85 8.18 3.55)
391 CH3O(CH2)2 J=°2 h 57.23 8.09 3.35 ... (57.23 8.10 3.50)
392 ch3(ch2)2- ,___^C02H Ό C2H5 64.86 9.21 3.37 (66.11 9.25 3.67)
i i 393 :H0(CH2)ó- ___^>C02H 1 2 / \ 60.41 8.39 3.30 / (60.37 8.76 3.52;
(1) semihidratado (2) 0.8 Ho0
EXEMPLO 394
Éster t-butilico de ácido 2-(4-aminobutilo)-3-|1-/ (cis-4-carboxi-ciclohexilo)carbamoil/ciclopentilo| propanóico
Éster t-butilico de ácido 2-(4-azidobutilo)-3- 1-/ (cis-4-benziloxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil propanóico (2,73 g; 5,11 mmole) em tetrahidrofurano (150 ml) e água (75 ml) foi agitado com catalisador de 5% de paládio sobre carbono (250 mg) a temperatura ambiente sob hidrogénio a 50 p.s.i. (3,45 bar) durante
2,5 horas. Após este tempo o catalisador foi removido por filtração, o solvente evaporado e o resíduo digerido com éter dietílico (3x50 ml) para obtermos o produto em epígrafe como um sólido incolor (1,45 ij; 65%) p.f. 186-9O°C (com decomposição). Observado: C, 64,80; H, 9,69; N, 5,92. c 24H42N2°5' 0/33 H2° Precisa de C' 64/83? H, 9/67; N, 6,30%.
EXEMPLO 395
Éster t-butilico de ácido 2-(4-acetamidobutil)-3-^X-/ (cis-4-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentilj propanóico
Dissolvemos éster t-butilico de ácido
2-(4-aminobutil)-3-|1-/ (cis-4-carboxi-ciclohexil)carbamoil/ciclopentil]propanóico (280 mg; 0,64 mmole) em dicloro metano (30 ml) e tratamos com trietilamina (152 mg; 1,51 mmole) e anidrido acético (78 mg; 0,76 mmole). Após 20 min. a temperatura ambiente o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml), lavado com ácido clorídrico IN (50 ml) e água (2x50 ml). A camada
orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para obtermos uma espuma incolor. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura denetanol e diclorometano (1:19 - 1:4 em volume) e evaporação das fracções apropriadas originou o produto em epígrafe como uma espuma incolor (273 mg; 89%). Observado: C, 60,09; H, 8,68; N, 4,99. C25H44N2°5/ θ'θ C^2C^2 ^rec^-sa C' H, 8,57; N, 5,27%.
EXEMPLO 396
Ácido 2-(4-aminobutil)-3-|1—/ (cis-4-carboxi-ciclohexil)carbamoil/ci.clopentil propanóico
Dissolvemos éster t-butilico de ácido 2-(4-aminobutil)-3-{1-/ (cis-4-carboxi-ciclohexil)carbamoil/ciclopentiljpropanóico (1,0 g; 2,28 mmole) em ácido trifluoroacético (8 ml) a 0°c. Após 3 dias a estatemperatura o solvente foi evaporado e o resíduo azeotropado com diclorometano (3x50 ml). 0 óleo castanho resultante foi purificado por passagem através de resina de permutação iónica (Bio-Rad AG 50W-X8, 30 ml) eluindo com piridina e água (3:100 em volume), e as fracções apropiadas evaporadas para obtermos o produto em epígrafe como uma espuma incolor (700 mg; 80%). Observado: C, 61,97; H, 9,08; N, 7,69. C H .O, 0,1 20 34 2 5 C Η N, 0,3 HO precisa de C, 62,21; H, 8,94; N, 7,43%.
5 2
148
EXEMPLO ,397
Ãcido 2-(4-acetamidobutil)-3-|1-/ (cis-4-carboxiciclohexil) carbamoil/ciclopentiljpropanóico
Dissolvemos éster t-butilico de ácido 2-(4-acetamidobutil)-3-|l-/ (cis-4-carboxi-ciclohexil)carbamoil/ciclopentiljpropanóico (270 mg; 0,58 mmole) em ácido tricloroacetico (4 ml) a 0°c. Após 20 horas o solvente foi e evaporado e o óleo resultante foi azeotropado com diclorometano (3x20 ml). 0 óleo foi procesaado em acetato de etilo (20 ml) e lavado com água (7x20 ml) ate as lavagens serem neutras. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em solução saturada de carbonato de sódio (20 ml) lavado com acetato de etilo (2x20 ml), acidificado com ácido clorídrico 2N e a seguir extraído com acetato de etilo (3x20 ml).
A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi azeotropado com tetrahidrofurano para obtermos o produto em epígrafe como uma espuma incolor (110 mg; 45%). Observado: C, 62,58; H, 8,71; N, 5,27.
CnAA°i:· C H 0 Precisa de C, 62,88; H, 8,93; N, 5,64%. 22 Jb 2 □ 4 o
EXEMPLO 398
Ãcido 3—I1—/ (cis-4-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentil
-2- (imidazo-2-felmeti.l) propanóico
Hidrogenamos ácido 3-|l-/ (cis-4-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(l-benzil-imidazol-2
-il-metil)propanóico (Exemplo 147) (800 mg; 1,5 mmole) em
149
etanol aquoso (80 ml);l:l em volume) durante 7 horas a
p.s.i. (2 bar) de pressão sobre 5% de paládio em carvão (400 mg). 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 produto foi dissolvido em hidroxido de sódio 1N (6 ml), e processado em resina de permutação catiónica (Dow, AG 50W-X8). A eluição com piridina aquosa, aumentou a concentração de 0 a 5%, e a evaporação do eluente originou o diácido em epígrafe como uma espuma branca (270 mg; 34%). Observado:' C, 58,76; H, 7,50; N, 10,18. C2OH29N3O5-H 2° Precisa de C, 58,66; H, 7,63; N, 10,26%.
EXEMPLO 399
Ácido 3-|1-/ (cis-4-carboxiciclohexil-carbamoil/ciclopentil -2-/ 2-(2-tiazolilcarbamoil)etil/propanóico
Dissolvemos éster benzílico de ácido
3-|l-/ (cis-4-benziloxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-/ 2-(2-tiazolilcarbamoil)etil/propanóico (120 mg; 0,18 mmole) e anisole (121 mg; 1,1 mmole) em diclorometano (2,5 ml). Juntamos uma solução de cloreto de aluminio (149 mg;
1,1 mmole) em nitrometano (2,5 ml) a 0°C sob azoto. Após agitação durante 16 horas a temperatura ambiente a mistura foi deitada em hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, filtrada e o filtrado aquoso acidificado com ácido clorídrico diluído. A solução foi saturada com cloreto de sódio sólido e o produto extraído em acetato de etilo, seco (Na2SO4) e o solvente evaporado sob vácuo composto em epígrafe (50 mg; 58%). Rf 0,4 para obtermos o (sílica ; CH Cl ,
CH30H, CH3CO2H, 90:10:1).
- 150
EXEMPLO 400
Ácido2-amino-3-I1-/ (cis-4-carboxi-ciclohexil)çarbamoil·/ciclopentil propanóico
Dissolvemos ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-| 1-/ (cis-4-carboxi-ciclohexil) carbamoil./ciclopentiljpropanóico (260 mg; 0,56 mmole) numa mistura de etanol (20 ml) e água (2 ml) e hidrogenamos a 30 p.s.i.
(2 bar) a temperatura ambiente durante 3 horas. A filtracção através de Arbacell e evaporação do solvente originou o produto em bruto o qual foi dissolvido em metanol, filtrado e ώ filtrado evaporado. 0 resíduo foi lavado com diclorometano e seco sobre vácuo para obtermos o composto em epígrafe como um creme sólido (33 mg; 18%). Observado: C, 55,72; H, 8,00; N, 7,65. C H__N 0 , 0,2 CH OH, 1,0 HO 16 26 2 5 3 2 precisa de C, 55,46; H, 8,27; N, 7,99%.
EXEMPLO 401
Ácido 3-|l-/ (cis-4-carboxi-çiclohexil)carbamoil/ciclopentil 1 -2-/ 2- (hidroxi) e.toximetil/propanóico
opropanóico (0,80 g; 2 mmole) em diclorometano seco (15 ml) e tratamos com iodeto de trimetilsililo (1,4 ml; 10 mmole) a 0°c sob azoto. Após 6 horas a 0°C, a reacção foi deitada em hidrogeno carbonato de sódio diluído arrefecido por gelo e lavada com diclorometano. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com ace151 tato de etilo (3x50 ml). 0 primeiro extracto continha um
material de partida, juntamos o segundo e terceiro extractos, lavamos com tiossulfato de sódio diluído, secamos (Na2S04) e evaporamos para obtermos um óleo cor de laranja .
resíduo foi azeotropado com diclorometano e lavado com diclorometano para obtermos o composto em epígrafe como uma espuma vítrea (0,22 g; 29%). Observado: C, 57,24;
H, 8,07; N, 3,42. C H NO , 0,1 CH Cl , 0,25 HO precisa 19 31 7 2 2 2 de C, 57,58; H, 8,02; N, 3,52%.
EXEMPLO 402
Ácido 3-|l-/ (cis-4-carboxiciclohexil)çarbamoíl/ciclopent-3 -eni1j-2-propilpropanóico
Aquecemos hexametildisilano (1,78 g; 12,19 mmole) e iodo (2,8; 11,05 mmole) a 65°C com agitação sob azoto durante 1 hora. A mistura foi arrefecida e juntamos ciclohexano (30 ml; 300 mmole) seguido por ester benzilico de ácido 3-|l-/ (cis-4-benziloxicarbonilciclohexil) carbamoil./ciclopent-3-enil]-2-propilpropanóico (1,78 g; 3,35mmole) em tetracloreto de carbono (30 ml), e a mistura foi agitada a 55-7O°C, sendo o progresso da reacção seguido por cromatografia de camada fina. Após 18 horas juntamos iodeto de trimetilsililo (2,0 g; 10,05 mmole) seguido por mais adição (4,0 g; 20 mmole) 24 horas mais tarde. AjSós mais sete horas a mistura foi arrefecida e deitada numa mistura de cloreto de metileno e água. A fase orgânica foi lavada com água salgada saturada e extraída com hidróxido de sódio O,1N. 0 extracto alcalino foi lavado com eter dietílico, acidificado a pH 1-2 com ácido clorídrico concen trado e extraído com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavado com água salgada saturada, seco (MgS04) e o solvente evaporado sob vácuo para obtermos o diácido em epígrafe como uma espuma amarela (1,05 g). A cromatografia sobre sílica gel, eluindo com cloreto de metileno contendo proporções crescentes de metanol (1 a 5% em volume) originou o produto puro como uma espuma amarelo pálida (650 mg; 55%). Observado: C, 62,69; H, 8,11;
N, 3,99. Ci9H29NO5' 0/6 H2° Precisa <3e c> N, 3,87%.
62,99; H, 8,40;
EXEMPLO 403-405
Preparamos os compostos seguintes a partir do apropriado éster dibenzílico seguindo o processo do Exemplo 402.
Exemplo No R5 Q Análise % (Teórica entre parêntesis)
C H N
403 ch3o(ch2)2 Q 61.40 (61.35 8.03 7.99 3.78 3.77^1)
404 ch3o(ch2)9- Q 63.15 (62.97 8.36 8.19 3.60 3.67)
405 Q 66.87 (61.09 7.20 7.47 2.65 3.09)
154 -
EXEMPLO 406
Éster 1-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo de ácido 3—|1—/ (cis-4-carboxiciclohexil)çarbamoil/ciclopentilj-2-(2-metoxietoximetil)propanóico
metill/propanóico (0,5 g; 1,02 mmole) numa mistura de acetonitrilo (20 ml) e água (10 ml). Juntamos gota a gota uma solução de carbonato de cesio (1,0 g) em água (10 ml) e até o pH da solução ser cerca de 8, A solução do sal de césio resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos e evaporada a secura sob vácuo. 0 resíduo foi libertado da água por azeotropia com tolueno (3x) a seguir com acetonitrilo (4x). A espuma amarelo pálido resultante foi dissolvida em dimetilformamida seca (40 ml) e juntamos a solução de l-(2,2-dietilbutiriloxi)cloroetano (232 mg; 1,12 mmole) em dimetilformamida (1 ml) e a mistura foi agiteda a. temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e vestígios de dimetilformamida removidos por azeotropia com tolueno. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml) e lavado com ácido clorídrico 2M (3x10 ml). A fase otgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, o solvente evaporado sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado sobre sílica. A eluição com uma mistura de éter dietílico e diclorometano (9:1) originou o necessário diêster como uma goma incolor (355 mg; 53%). Observado: C, 67,53; H, 8,87;
(b) 0 produto de (a) pcima (318 mg; 0,482 mmole) foi dissolvido numa mistura de etanol (27 ml) e água (3 ml) e hidrogenado a 50 p.s.i. (3,45 bar) sobre catalisador de 10% de paládio em carvão (30 mg) durante 4 horas. A mistura reagente foi filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi azeotropado com diclorometano (4x50 ml) para obtermos o composto necessário como uma espuma branca (275 mg; 100%). Observado: C, 63,60; H, 9,22; N, 2,46.
precisa de C, 63,24; H, 9,02; N, 2,46%.
5± 9
EXEMPLOS 407-418.
Os compostos seguintes foram preparados pelo processo do Exemplo 4o6 por reacção do sal de césio com o composto de cloro apropriado. Os produtos foram obtidos como espumas ou gomas:
156
Exemplo No. R17 Análise % (Teórica entre parêntesis)
C H N
407 (CHqCH2)2CHCO2CH2- 61.12 (61.46 9.04 8.59 2.53 2.65)
408 (CHnCH_)oCHC0„CH- J 2i '1 CH3 Ó1.92 (62.08 9.41 8.75 2.47 2.59)
409 CH3~<^ ^-CO2CH- 64.63 (64.67 8.09 7.88 2.62 2.43)
ch3
410 67.08 (66.98 7.25 7.11 2.04 2.30)
0
411 C02CH- 62.41 (62.57 7.55 7.60 1 2.60 2.51)
k
412 CH_CH„CO„-CH- J Z z j CH(CH„)„ J 4 60.96 (60.46 8.64 8.60 ' 2.82 2.65)
- 157
Exemplo No. Análise % (Teórica entre parêntesis) C Η N
413 £3 CH3 64.54 7.90 2.31 (64.67 7.88 2.43)
414 ---<^H3 CH3~\ / co?ch- CH3 C*3 63.68 7.86 2.20 , (63.71 8.11 2.32)
415 (CH3)3CCO2CH2- 60.42 8.37 2.68 (60.80 8.44 2.73)
416 ^^CH2>2- 64.21 8.05 2.66 (64.47 8.31 2.69(Z;
417 θ-«Η2)3- 66.86 8.37 2.65 (67.28 8.37 2.71)
418 CF3CH9- 54.80 7.25 2.57 (54.87 7.12 2.91)
(1) 0,75 Hidratado; (2) Monohidratado
EXEMPLO 419 éster 1-naftilo semihidratado.de ácido 3—{1—/ (cis-4-carboxiciclohexil) carbamoíl/ciclopentil j -2- (2-metoxietoximetil) propanóico (a) éster t-butilico de ácido 2-(2-metoxietoximetil)-3-/ (1-fenaciloxicarbonil)ciclopentil/propanóico
Juntamos carbonato de potássio anidro (18,0 g; 0,130 mole) a uma solução agitada de brometo de fenacilo (13,0 g; 0,0653 mole) e éster t-butilico de ácido 3-(1-carboxiciclopentil)-2-(2-metoxietoximetil)propanóico (21,34 g; 0,0645 mole) em dimetilformamida seca (100 ml). A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, a seguir a totalidade do solvente £>i removidp sob vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etilo (150 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água (50 ml), ácido clorídrico IN (3x50 ml), e solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (50 ml), e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido por evaporação sob vácuo para originar um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de hexano-acetato de etilo. Juntamos as fracções apropriadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para obtermos o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor (16,0 g; 55%), Rf (sílica) 0,71 (acetato de etilo/tolueno, 1:1); 0,91 (éter dietílico).
- 159
(h) Ácido 2-(2-metoxietoximetil)-3-/ (1-fenaciloxicarbonil)ciclopentil/propanóico
Juntamos gota a gota ácido trifluoroacético (40 ml) durante 20 minutos a uma solução agitada do produto anterior (8,0 g; 0,0178 moles) em cloreto de metileno seco (50 ml) a 0°C. 0 banho de arrefecimento foi a seguir removido e a agitação continuou durante 3 horas, durante cujo tempo a mistura reagente escureceu considerávelmente. A evaporação sob vácuo forneceu um óleo escuto o qual foi azeotropado com cloreto de metileno (3x50 ml), e dissolvido em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). A solução resultante foi lavada com éter^ dietílico (2x50 ml) , acidificada a pH 3 com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo (2x50 ml). 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com água salgada aaturada (2x50 ml)., seco sulfato de magnésio anidro e filtrado. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo para obtermos o compcBto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (6,98 g; 100%), Rf (sílic^ (0,89 cloreto de metileno/metanol/amónia,-80:20:1).
(c) Éster 1-naftilo de ácido 2-(2-metoxietoximetil)-3-/ (1-fenaciloxicarbonil)ciclopentil/propanóico
A uma solução agitada, arrefecida por gelo do produto anterior (1,0 g; 2,55 mmole) em cloreto de metileno seco (30 ml), juntamos sucessivamente, 1-hidroxibenzotriazol (0,38 g; 2,80 mmole), 1-naftol (1,83 g; 12 mmole), N-metilmorfolina (0,33 g; 3,31 mmole) e cloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,64 g; 3,31
- 160 -
mmole). Após 10 minutos, a solução foi concentrada ate um óleo, o qual foi agitado a temperatura ambiente durante 18 horas e a seguir dissolvido em cloreto de metileno (200 ml). A última solução foi lavada com água (50 ml), ácido clorídrico 2N (2x25 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x25 ml) e água salgada saturada (2x25 ml), e a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A evaporação do filtrado sob vacuo originou um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de hexano-aceteto de etilo. Juntamos as fracções apropriadas e o solvente foi evaporado sob vacuo para fornecer o diéfeter em epígrafe como um óleo (0,90 g; 68%), Rf (sílica) 0,57 (acetato de etilo/hexano, 1:1).
(d) Éster 1-naftilico de ácido 3-/ (1-carboxiciclopentil/-2-(2-metoxietoximetil)propanóico
Juntamos poeira de zinco activado (0,9g; 13 mmole) a uma solução agitada do diéster anterior, (0,9 g; 1,74 mmole) em ácido acético glacial (10 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura reagente foi filtrada e o tampão filtrante foi lavado com ácido acético glacial (2x10 ml) seguido por cloreto de metileno (2x20 ml). 0 conjunto dos licores mãe e lavagens foi evaporado sob vácuo e o óleo resultante azeotropado primeiro com tolueno (3x20ml), e a seguir com cloreto de metileno (3x20 ml), e dissolvido em éter dietílico (50 ml). A solução eterea foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (3x20 ml) seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A evaporação dô filtrado sob vacuo forneceu um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de clorofórmio e 5% de metanol em clorofórmio. A evaporação das fracções aprorpiadas originou o composto em epígrafe como um óleo (0,63 g; 91%), Rf (sílica) 0,18-0,36 (ace-
tato de etilo/hexano, 1:1).
(e) éster 1-naftilo de ácido 3-(1-/ carbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj (cis-4-benziloxi2-(2-metoxietoximetil)propanóico
A uma solução agitada, arrefecida por gelo do produto anterior (0,77 g,* 1,92 mmole) em cloreto de metileno seco (20 ml) juntamos sucessivamente, 1-hidroxibenzotriazol (0,29 g; 2,11 mmole), p-toluenosulfonato de éster benzílico de ácido cis-4-amino-ciclohexano-carboxílico (0,78 g; 1,92 mmole), N-metilmorfolina (0,45 g; 4,42 mmole) e cloreto de l~etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,48 g; 2,50 mmole). Após 10 minutos a solução resultante foi concentrada num óleo o qual foi agitado a temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto foi dissolvido em acetato de etil (200 ml) e lavado com água (2x25 ml), ácido clorídrico 1N (2x25 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (2x25 ml) e água salgada saturada (2x25 ml), e a seguir seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. A evaporação do filtrado sob vácuo originou um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando hexano-acetato de etilo (3:2) como eluente. Juntamos as fracções apropriadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornrcer o composto em epígrafe como um óleo (0,94 g; 79%), Rf (sílica) 0,20 (acetato de etilo/hexano, 2:3) Q,T7 (acetato de etilo).
(f) Éster 1-naftilo semihidratado de ácido 3-|l-/~(cis-4-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(2-metoxietoximetil)propanóico
Uma solução agitada do produto anterior (0,80 g; 1,3 mmole) em etanol aquoso a 5% foi hidrogenada sobre catalisador de 10% de paládio sobre carvão (80 mg) a 60 p.s.i. (4,1 bar) e a temperatura amtiente durante 4,5 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob vácuo. 0 gruponresultante foi azeotropado com cloreto de metileno (3x20 ml) para fornecer o ester em epígrafe como uma espuma branca pegajosa (0,64 g; 92%). Observado: C, 87,81; H, 7,63; N, 2,68. C H NO , 0,5 HO
39 / 2 precisa de C, 67,39; H, 7,54; N, 2,62%.
EXEMPLOS 420-423
Preparamos os compostos seguintes seguindo o processo do Exemplo 419 usando o álcool aromático apropriado para a esterificação na etapa
163
Exemplo No. R17 Análise %
(Teórica ε C ntre parem H tesis) N
ch3
420 ch2 4 V 65.50 (66.77 8.23 8.20 2.74 2.78)
421 (ch3)3c - o 67.10 (67.76 8.62 8.53 2.72 2.63)
422 c 0 67.75 (67.55 8.07 8.02 2.67 2.72)
423 c 66.65 (66.82 7.62 7.57 2.41. 2.60)w
(1) 0,75 hidratado
EXEMPLO 424
Ácido 3—|1—/ (cis-4- 5-indaniloxicarbonil ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(2-metoxietoxi)propanóico (a) Preparação de ácido cis-4-benziloxicarbonilaminociclohexano carboxilico
Juntamos carbonato de sódio (4,03 g;
mmole) em pequenas porções a uma solução agitada de ácido cis-4-aminociclohexano carboxilico (10,0 g; 69 mmole) numa mistura de dioxano (80 ml) e água (40 ml). Após 15 minutos adicionamos gota a gota uma solução de dicarbonato dibenzilico (19,47 g; 68 mmole) em dioxano (40 ml) seguida por água (40 ml). A mistura foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente o solvente evaporado sob vácuo e o resíduo dividido entre éter dietílico e água. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico diluído e água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vávuo para obtermos ácido cis-4-benziloxicarbonilaminociclohexano carboxilico como um óleo (14,5 g; 75%). Observado: C, 64,88; H, 6,98; N, 5,13. C H NO precisa de C, 64,97; H, 6,91,Q N, 5,05%.
19 4 (b) Éster 5-indanil de ácido cis-4-benziloxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico
A uma solução agitada, arrefecida por gelo do produto da parte (a) acima (1,70 g; 6,13 mmole) em cloreto de metileno seco (30 ml) juntamos sequencialmente, 1-hidroxibenzotriazol (0,92 g; 6,77mmole), 5-indanol (2,0 g;
mmole), N-metilmorfolina (0,80 g; 7,92 mmole) e cloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1,53 g,· 7,98 mmole). Após 10 minutos, a solução resultante foi concentrada num óleo o qual foi agitado a temperatura ambiente durante 18 horaá, e a s eguir dissolvido em cloreto de metileno (150 ml). A última solução foi lavada por sua vez com água (2x50 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x25 ml), ácido clorídrico 2N (2x25 ml) e água salgada saturada (2x25 ml), a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A evaporação do solvente sob vácuo, originou um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano-acetato de etilo (4:1). Juntamos as fracçôes apropriadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto em epígrafe como um sólido branco (2,20 g; 91%), o qual foi cristalisado a partir de uma mistura de éter dietílico e n-pentano, p.f. 68-69°C. Observado: C, 73,30« H, 7,04; N, 3,43.
C24H27N04 Precisa de c'
73,26; H,
6,92; N,
3,56%.
(c) Cloreto de éster 1/4 hidratado de ácido cis-4-
-aminociclohexanocarboxílico
Uma solução agitada do produto anterior (1,10 g; 2,8 mmole) emetanol (50 ml) e ácido clorídrico concentrado (3 ml) foi hidrogenada sobre catalisador de 10% de paládio em carvão (110 mg) a 60 p.s.i. (4,1 bar) a temperatura ambiente durante 2 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob vácuo para fornecer o composto em epígrafe como um creme sólido (0,77 g; 91%), o qual foi cristalisado a partir de hexano-tetrahidro- 166 -
furano, p.f. 163-164°C. Observado: C, 63,86; H, 7,52;
N, 4,60. C_ H ,N0 ; HC1; 0,25 HO precisa de C, 63,98;
21 2 2
H, 7,54; N, 4,66%.
(d) Éster benzílico de ácido 2-(2-metoxietoximetil)-3-/ (1-fenaciloxicarbonil)ciclopentil/propanóico
Juntamos carbonato de potássio anidro (10,55 g; 0,076 mmole) a uma solução agitada de ácido 2-(2-metoxietoximetil)-3-/ (1-fenaciloxicarbonil)ciclopentil/ propanóico (Exemplo 14 (b), 15,0 g; 0,038 mmole) e brometo de benzilo (6,53 g; 0,038 m) em dimetilformamida seca (100 ml). A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, e a seguir a totalidade do solvente foi removida sob vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etilo (150 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada sucessivamente com água (50 ml), ácido clorídrico IN (50 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ( 50 ml), e a seguir seca com sulfato de magnésio anidro. A filtração, seguida por evaporação do solvente sob vácuo originou o éster benzílico em epígrafe como um óleo (16,2 g; 88%): Rf (sílica) 0,69 (acetato de etilo/tolueno, 1:1), 0,88 (acetato de etilo).
(e) Éster teizilico de ácido 3-(1-carboxiciclopentilo)-2-(2-metoxietoximetil)propanóico
Juntamos pó de zinco activado (5,0 g;
O, 076 mole) a uma solução agitada do produto anterior (8,0g; 0,0165 mole) em ácido acético glacial (50 ml) a temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reagente foi filtrada
167 e o tampão filtrante lavado com ácido acético glacial.
conjunto dos licores mãe e lavagens foi evaporado sob vácuo e o resíduo oleoso primeiro azedropado com tolueno (3x40 ml)t e a seguir dissolvido em solução aquosa sa-
turada de bicarbonato de sódio (100 ml). Esta solução aquosa foi lavada com n-hexano (3x50 ml), acidificada a pH 3-4 com ácido clorídrico 2M e extraída com éter dietílico (2x 100 ml). O conjunto dos extractos étereos foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi azeotropado com cloreto de metileno (2x40 ml) para obtermos o composto em epígrafe como um óleo amarelo (5,15 g; 84%), Rf (sílica) 0,25-0,50 (acetato de etilo), 0,85 (cloreto de metileno/metanol/amónia, 80:20:1).
(f) Éster benzílico de ácido 3-1-/ (cis-4- 5-inda niloxicarbonil ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(2-metoxietoximetil)propanóico
A uma solução agitada, arrefecida por gelo do produto anterior (0,91 g; 2,52 mmole) em cloreto de metileno seco (30 ml) adicionamos sequencialmente, 1-hidroxibenzotriazol (0,38 g; 2,74 mmole), uma solução de cloreto de éster 5-indanil 1/4 hidratado de ácido cis-4-aminociclohexanocarboxílico da parte (c) (0,77 g; 2,52 mmole) em cloreto de metileno seco (20 ml), N-metilmorfolina (0,58 g; 5,74 mmole) e cloreto de l-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida (0,63 g; 3,25 mmole). Passados 10 minutos, a solução resultante foi concentrada num óleo o qual foi agitado a temperatura ambiente durante 72 horas, e a seguir diluído com cloreto de metileno (250 ml). A
última solução foi sucessivamente lavada com água (2x50 ml), ácido clorídrico 2N (2x50 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x50 ml) e água salgada saturada (2x50 ml), a seguir seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, A evaporação do solvente sob vácuo, originou um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo (2:1) juntamos as fracções apropriadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o diéster em epígrafe como um óleo (1,40 g;91%), Rf (sílica) 0,33 (acetato de etilo/hexano, 1:1).
(g) Ácido 3-1-/ ( cis-4- 5-indaniloxicarbonil ciclo- hexil)carbamoil/ciclopentil}-2-(2-metoxietoximetil)propanóico
Uma solução agitada do produto anterior (1,40 g; 2,3 mmole) em etanol (50 ml), foi hidrogenada sobre catalisador de 10% de paládio em carvão (140 mg) a 60 p.s.i. (4,1 bar) e a temperatura ambiente durante 18 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob vácuo para obtermos um óleo o qual foi azeotropado com cloreto de metileno (3x40 ml) para obtermos o composto em epígrafe como um óleo (0,95 g; 81%), Rf (sílica) 0,90 (cloreto de metileno/metanol/amónia, 80:20:1) ObservadO: C, 66,25; H, 7,70; N, 2,72. C29H4iN°7z 0/2 CH2C3,2 Prec^sa C, 65,84; H, 7,83; N, 2,63%.
169
Τ'
EXEMPLO 425
Acido 3-| 1-/ (cis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclo-2- (2-metoximetil) pro.panóico semihidratado (a) Juntamos cloreto de oxalilo (0,26 g; 2,1 mmole) a uma solução agitada, arrefecida por gelo de éster benzilico de ácido 3-(1-carboxiciclopentil)-2-(2-metoxietoximetil)propanóico (0,50 g; 1,37 mmole) em cloreto de metileno seco (10 ml), seguido por uma gota de dimetilformamida seca. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3,5 horas o solvente evaporado sob vácuo, e o resíduo azeotropado com cloreto de metileno (3x25 ml). 0 cloreto ácido límpido assim obtido foi tratado com uma solução arrefecida por gelo de cloreto de éster etílico de ácido cis-4-aminociclohexanocarboxílico (0,28 g; 1,37 mmole) em cloreto de metileno seco (5 ml) seguido por adição gota a gota, com agitação, de uma solução de trietílamina (0,42 g; 4,11 mmole) em cloreto de metileno seco (5 ml), A mistura reagente foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, e a seguir diluída com cloreto de metileno (200 ml) e lavada por sua vez com ácido clorídrico 2N (2x50 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x50 ml) e água salgada saturada (2x30 ml) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para obtermos um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo (3:2). Juntamos as fracções apropriadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para obtermos éster benzílico de ácido 3-|l-/ (èis-4-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentilj -2-(2-metoxietoximetil)propanóico como um óleo (0,51 g;
72%), Rf (silica) 0,40 (acetato de etilo/hexano, 1:1).
(b) Uma solução agitada do produto da parte (a) (0,50 g; 0,965 mmole) em etanol aquoso a 5% (40 ml) foi hidrogenada sobre catalisador de 10% de paládio em carvão (50 mg) a 60 p.d.i. (4,1 bar) e a temperatura ambiente durante 18 horas. 0 catalisador foi removido por filtracção e o filtrado evaporado sob vácuo para obtermos uma goma a qual foi azeotropada com cloreto de metileno (3x40 ml) e seca sob vácuo para obtermos o éster etílico desejado como uma goma (0,41 g; 100%). Observado: C, 60,48,H, 8,79,- N, 3,30. C22H37NO7' °/5 H2° precisa de C, 60,52; H, 8,77; N, 3,21%.
EXEMPLO 426
Éster benzílico de ácido 3—11—/ (cis-4-carboxiigiclohexil)carbamoil/ciclopentil1-2-(2-metoxietoximetil)propanóico (a) Cloreto de éster t-butilico de ácido cis-4-amino-ciclohexano carboxílico
Dissolvemos ácido cis-4-benziloxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (Exemplo 19 (a) (14,5 g; 52 mmole) em diclorometano (100 ml) e arrefecemos a -70°C. Isobutileno líquido (100 ml), e ácido sulfúrico concentrado (100 ml) foram adicionados, e a mistura reagente selada numa garrafa pressurizada e deixada a aquecer a temperatura ambiente com agitação durante a noite. 0 excesso de isobutileno foi ventilado, juntamos solução de bicarbonato de sódio diluída e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi dividido entre éter dietílico e bicarbonato de sódio aquoso diluído e a fase orgânica seca sulfato de
- 171 -
sódio anidro e evaporada para obtermos um óleo (35 g). A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura de éter dietílico e diclorometano seguida por cristalização a partir de n-pentano a 0°C originou éster t-butilico de ácido cis-4-benziloxicarbonilamino-ciclohexano como agulhas brancas (3,77 g; 22%). p.f. 73-74°C. Este produto foi dissolvido em etanol (200 ml) e hidrogenado a 30 p.s.i. (2,0 bar) sobre catalisador de 10% de paládio em carvão durante 4 horas a temperatura ambiente. A mistura reagente foi filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi processado em diclorometano, filtrado e o solvente evaporado para obtermos um óleo o qual foi dissolvido em éter dietílico seco e tratado com ácido clorídrico etéreo a pH 3. Precipitado resultante foi recolhido e seco para obtermos o cloreto de éster em epígrafe como um sólido branco (2,34 g;
90%) p.f. 180° (dec.) Observado: C, 55,95; H, 9,35; N, 5,68. C H NO .HC1 precisa de C, 56,04; H,9,41; N, 5,94%.
XX X £ (b) Éster benzílico de ácido 3-jl-/ (cis-4-t-butoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentãl]-2-(2-metoxietoxi metil)propanóico hidrocloreto de amina da parte (a) (1,37 g; 5,76 mmole) foi acoplado a éster benzílico de ácido 3-(1-carboxiciclopentil)-2-(2-metoxietoximetil)propanóico (1-98 g; 5,4 mmole) do Exemplo 424 (e) seguindo o processo do Exemplo 424 (f) para obtermos o diester em epígrafe como um óleo (2,23 g; 75%). Observado: C, 68,39; H, 8,55; N, 2,37. C31H47NO 7 precisa de C, 68,22; H, 8,68; N, 2,57%.
172
(c) Éster benzílico deácido 3-|l-/ (cis-4-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentil] -2-(2-metoxietoximetil)propanóico produto da alínea (b) anterior (2,23 g; 4,09 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético seco (20 ml) e a mistura reagente armazenada a 0-4°c durante a noite. 0 ácido trifluoroacético foi removido sob vácuo e o resíduo dissolvido em bicarbonato de sódio aquoso (50 ml) e extraído com éter dietilico (3x100 ml). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados sob vácuo, 0 resíduo foi azeotropado com diclorometano e seco sob vácuo para obtermos um óleo o qual cristalizou sob repouso para obtermos o éster benzílico em epígrafe como um sólido branco (1,40 g; 70%), p.f. 83-85°C. Observado: C, 65,97; H, 8,17; N, 2,87. C H NO precisa de
7 39 7
C, 66,24 ; H, 8,03; N, 2,86%.
EXEMPLO 427
Ácido 3-J1-/ (cis-4-(2,2-dimetilpropanoiloximetoxica rbonil)ciclohexil)carbamoil/ciclopentil -2-(2-metoxietoximetil·)pro' 1 - Γ ' ' ’ ' Γ ' !’· - - I . 1-—t-1 · r r I I — - ι I panóico (a) Uma solução de carbonato de césio (133 mg; 0,41 mmole) em água (5 ml) foi adicionada a uma solução de éster benzílico de ácido 3-{l-/ (cis-4-carboxiciclohexil)carbammil/ciclopentil]-2-(2-metoxietoximetil)propanóico (400 mg; 0,82 mmole) em acetonitrilo (15 ml) e o solvente evaporado
173
sob pressão reduzida. 0 resíduo foi azeotropado com acetonitrilo (2x) para obtermos o sal de césio como uma espuma. Esta foi suspensa em dimetilformamida (2 ml), juntamos pivalato de clorometil (148 mg; 0,98 mmole) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Juntamos éter dietílico (30 ml) e a solução foi lavada com água seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente evapora do. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:5) para obtermos ésterbenzílico de ácido 3-|l-/ (cis-4-(2,2-dimetilpropanoiloximetoxicarbonil)ciclohexil)carbamoil/ciclopentilj -2-(2-metoxietoximetil)propanóico como uma goma incolor (510 mg; 100%). Observado: C, 65,45; H, 8,17; N, 2,49.
C__H NO precisa de C, 65,65; H, 8,18; N, 2,32%. 33 49 9 (b) Uma solução de diéster da alínea (a) anterior (450 mg; 0,75 mmole) em metanol (18 ml) e água (12 ml) foi hidrogenada a 50 p.s.i. (3,45 bar) sobre catalisador de 5% de paládio em carbono (50 mg) a temperatura ambiente durante 5 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para obtermos o éster pivaloiloximetilo desejado como uma goma incolor (265 mg; 69%). Observado: C, 60,56; H, 8,50; N, 2,8.
C HNO precisa de C, 60,80; H, 8,44; N, 2,73%.
43 9
174
EXEMPLO 428
Éster 5-indanilo de ácido 3—|1—/ (cis-4- 5-indaniloxicarbonil ciclohexil)carbamoil/ciclopentil|-2-(2-metoxietoximetil)propanóico
A uma solução agitada, arrefecida por gelo de ácido 3-|l-£ (cis-4-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentilj-2-(2-metoxietoximetil)propanóico (0,50 g; 1,25 mmole) em cloreto de metileno seco (30 ml) juntamos sequencialmente, 1-hidroxibenzotriazol (0,37 g; 2,76 mmole)
5-indanol (0,67 g; 5,0 mmole), N-metilmorfolina (0,33 g;
3,3 mmole) e cloreto de l-etilo-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,62 g; 3,2 mmole). Após 10 minutos a solução resultante foi concentrada até um óleo o qual foi agitado a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reagente foi diluída com cloreto de metileno (120 ml) e a solução foi lavada sucessivamente com água (2x20 ml), solução aquosa sãnrada de bicarbonato de sódio (2x20 ml) e água salgada saturada (2x20 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. A evaporação do filtrado sob vácuo originou um óleo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando um gradiente de eluição de hexano-acetato de etilo. Juntamos as fracções apropriadas e evaporamos sob vácuo para obtermos o éster bis-5-indanilo em epígrafe como um óleo (0,52 g; 65%), Rf (sílica) 0,50 (acetato de etilo). Observado: C, 71,35; H, 8,01; N, 2,06. €38Η49ΝΟ 7' θ'1 CH2C12 precisa de C, 71,50; H, 7,74; N, 2,19%.
- 175
EXEMPLO 429
Ácido 3-(1-/ ( cis-3-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentilj -2-(3-cloropropil)propanóico
Preparamos éster t-butílico de ácido
3-(1-carboxiciclopentil)-2-(3-cloropropil)propanóico seguindo o processo do Exemplo 38, usando ester propanóico do Exemplo 35 e l-cloro-3-iodopropano como materiais de particfe . 0 produto foi isolado como um óleo (71%), Rf 0,38 (sílica; clorofórmio, hexano, 2-propanol, 2-propilamina, 200:100:20:1).
derivado de ácido glutárico anterior foi acoplado com éster etílico de ácido cis-3-amino-ciclohexano-carboxilo usando o processo do Exemplo 81 para obtermos éster t-butílico de ácido 3-(1-/ (cis-3-etoxicarbonilciclohexil)carbamoil/ciclopentil]-2-(3-cloropropil)propanóico como um óleo (77%). Observado: C, 63,3; H, N, 2,94. C25H42C1NO5 precisa de C, 63,60; H, 8,97;
9,01;
N, 2,97%.
diéster anterior foi tratado com ácido trifluoroacético seguindo o processo do Exemplo 232 para obtermos ácido 3-(1-/ (cis-3-etoxicarbonil-cidohexil)carbamoiJL/ciclopentilj -2-(3-cloropropil)propanóico como um óleo (76%). Observado: C, 60,13; H, 8,30; N, 3,10. CnnH „C1NOC
34 5 precisa de C, 60,63; H, 8,24; N, 3,37%.
176
monoéster anterior foi hidrolisado usando o processo do Exemplo 323 para fornecer o diácido em epígrafe como uma goma (80%). Observado: C,58,77;
EXEMPLO 430
Ácido 3—11—/ (cis-3-carboxiciclohexil)carbamoil/ciclopentil -2-/ 2-(fenilsulfonil) etil/propanó.ico
Preparamos éster t-butilico de ácido 3-(l-carboxiciclopentil)-2-/ 2-(fenilsulfonil)etil/propanóico seguindo o processo do Exemplo 38, usando como materiais de partida o éster propanóico do Exemplo 35 e fenil vinil sulfona. 0 produto foi isolado como um óleo (15%) . Observado: C, 60,25; H, 7,24; C H 0 S. 0,13 CH Cl pre21 30 6 2 2 cisa de c, 60,24; H, 7,24%. 0 derivado de ácido glutárico anterior foi acoplado com éster etílico de ácido cis-3amino-ciclohexano-carboxílico usando o processo geral do Exemplo 81 para obtermos ester t-butílico de ácido 3-|1-/ (cis-3-etoxicarbonil-ciclohexil)carbamoil/ciclope ntilj -2-/ 2-(fenilsulfonil)etiiypropanóico como uma espuma (71%). Observado: C, 63,53; H, 8,02; N, 2,38. C,nH,N0J
45 7 precisa de C, 63,91; H, 8,05; N, 2,48%. 0 diéster anterior foi tratado com ácido trifluoroacético usando o processo do Exemplo 242 para obtermos ácido 3-11-/ (cis-3-etoxi carbonilo-ciclohexilo)carbamoil/ciclopentiloj-2-(2-(fenilsulfonilo)etilo)propanóico como uma espuma /96%).
Observado: C, 61,90; H, 7,54; N, 2,86. ^-26^37^7^ Precísa de C, 61,51; H, 7,35; N, 2,76%. 0 monoester antericr foi
hidrolisado usando o processo geral do Exemplo 323 para obtermos o diácido em epígrafe como uma espuma (95%). Observado: C, 59,00; H, 6,83; N, 2,51. C H^S, °'5 H 2° 0,1 CH CO C H precisa de C, 58,92; H, 7,04; N, 2,81%.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula : em que A completa um anel (D carboxílico de 4 a 7 membros o mono-insaturado e o qual pode carboxílico 3; cada um qual pode ser saturado ou opcionalmente ser condensado a mais de um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado; B é (CH_) em que m é um inteiro de entre 1 a 2 .m 4 z de R e R e independentemente H, alquilo C -C_, benzilo
1- ou 2-naftilo
184
2,4-dimetilfenilo
4- t-butilfenilo
5- indanilo.
8ã. - Processo de acordo com a
2 3 4 reivindicação 6 caracterizado por R, R , R e r serem
4 cada um H, e por o grupo carboxi-CO R estar ligado na posição 3- ou 4- ao anel ciclohexano e ter estereoquímica cis em relação ao grupo amida.
9ã. - Processo de acordo com a
2 3 reivindicação 6, caracterizado por R, R e R serem cada um H, R ser C H e por α grupo etoxicarbonilo estar li2 5 gado na posição 3 do anel ciclo-hexano e ter estereoquímica cis em relação ao grupo amida.
loa. - Processo de acordo com
5 qualquer reivindicação anterior caracterizado por R ser alquilo C2“C4Z alquenilo C2~C4, alquinilo C2-C5' cicloalquilo c5“c 6' cicloalquenilo C^-C^, alquilo C^-C^-sulfona- ,5 mída, ou tetra-hidrofuramlo ou por R ser alquilo C^-C^ substituído por alcóxi C^-C^, alcóxi c^-c g (alcóxi C2~C4), cicloalquilo (C -C_, 4-piridilo, 2-imidazolilo, alcanoilo
C -C , alcóxi C-C -carbonilamino, alquil C -C -sulfonilo,' ér Á 4rX * alquil C^-C4-sulfonamido, arilsulfonamido, heteroarilsulfonamido ou benzoilamino.
- 185 lia. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R e R serem ambos
2 3 4
H, R e R serem ambos Η, o grupo CO R estar ligado na posição 4 do anel ciclo-hexano e ter estereoquímica cis
5 relativa ao grupo amida e por R ser n-propilo, metoxietilo, 2-metoxietoximetilo, 2-butinilo, 2-ciclohexilo, tetra-hidrofuranilo, 4-piridilmetilo, 2-imidazolilmetilo, acetonilo, etilsulfonilmetilo, benzenossulfonamidometilo, n-propilsulfonamido ou 1-metoxicarbonilaminoetilo.
12S. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R e R serem ambos
2 3 4
H, R e R serem ambos Η, o grupo CO^R estar ligado na posição 3 do anel ciclohexano e ter estereoquímica cis
5 relativa ao grupo amida e por R ser n-propilo, 2-metoxi etoximetilo, 2-butinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 2-ciclo-hexenilo, ciclo-propilmetilo, tetra-hidrofuranilo, 4-pirídilmetilo, n-propilsulfonilamino, benzenosulfonilaminometilo ou benzoilaminometilo.
13a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R ser H e R ser etilo
1-(2,4,6-trimetilbenzoiloxi)etilo pivaloiloximetilo fenetilo fenpropilo
2,2,2-trifluoroetilo
1- (benzoiloxi)etilo
2- metilo-1-propioniloxi-1-propilo
2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo
1-(2-etilpropioniloxi)etilo l-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo <x-benzoiloxibenzilo
1- (2,2-dietilbutiriloxi)etilo
2- etilpropioniloximetilo
1 6 ou um grupo alternativo bío-lábil formador de ésteres, e
181
d) esterificação opcional do produto em que um de R e
14 z
R e alquilo C -C , benzilo ou um grupo de protecção convencional de ácido carboxílico e o outro é H, com um grupo bio-lábil formador de esteres seguido pela remoção do alquilo C -C , benzilo ou do grupo de protecção de
X 6 ácido carboxílico para obtermos o composto de fórmula (I) em que um de R e R4 é um grupo bio-lábil formador de esteres e o outro e H; ou esterificação do produto de z 4 formula (I) em que ambos os R e R são H com um grupo bio-lábil formador de esteres para obtermos o produto de fór4 mula (I) em que ambos R e R são grupos bio-lábeis formadores de ésteres, e
e) formação opcional de um sal farmacêuticamente aceitável do produto .
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto dos compostos de fórmulas (III) e (IV) reagirem num solvente orgânico na presença de uma agente de condensação di-imida e por o referido agente ser l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida ou N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida.
3â. - Processo de acordo com a 13 14 reivindicação 1 caracterizado por ambos de R e R serem benzilo, ou por um ser benzilo e o outro ser alquilo C -C 1 Ό ou um grupo alternativo bio-lábil formador de ésteres, e por α produto de fórmula (V) ser submetido a hidrogenação catalítica para obtermos o composto de fórmula (I) em que R e R4 são ambos H ou em que um e H e o outro e alquilo C -C ou um grupo alternativo bio-lábil formador de éste 16 4 >
res respectivamente, e por o produto onde um de R e R e é alquilo C -C ser opcionalmente hidrolisado para 1 5 z 4 obtermos o composto de formula (I) em que R e R são ambos H.
4ã, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um de R^3 e R^4 ser t-butilo e o outro ser metilo, etilo ou benzilo, e por o produto de fórmula (V) ser tratado com ácido trifluoroacético para obtermos o composto de fórmula (I) em que um de R e R eHeo outro é metilo, etilo ou benzilo, e por o produto ser opcionalmente hidrolisado ou hidrogenado para obtermos o composto de fórmula (I) em que um de 4 z z
R e R eHeo outro e metilo, etilo ou benzilo, e por o produto ser opcionalmente hidrolisado ou hidrogenado para obtermos o composto de fórmula (I) em que R e R são ambos H.
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por A ser (CH ) e n ser
2 n 4 um inteiro de entre 3 a 6 e por cada um de R e R ser independentemente H, ou benzilo.
6^. - Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por A ser (CH2)4, r1 ser H e B ser (CH^, fórmula:
e por o composto de fórmula (I) ser da
- 183 em que R, R, R, R e R são como definidos na reivindicação 1.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo alternativo bio-lábil formador de ésteres ser:
1 6 hidroalcoxi C -C_, alcoxi C-C. (alcoxi C.-Cl, cicloalquilo
2 5 16 16 (C -C , cicloalquenilo C -C , arilo, ariloxi, ariloxi
O / o /
179
6 7 (alcoxi C -C ), heterociclilo, heterocicliloxi, -NR R ,
8 9 1 8 9 6 7 , v 10 11
-NR COR , -NR SOR , -CONR R , -SH, -S(0) R , -COR ou 12 2 P -co2r em que /
6 7
R e R são cada um independentemente H, alquilo cicloalquilo C -C (opcionalmente substituído por
3 7 4), arilo, aril (alquilo C^-C^), ou heterociclilo; ou os dois grupos
C -C , hidroxi ou alcoxi C^-Cz) alcoxi-alquilo C -C ,
6 7 26
R e R são tomados conjuntamente com o azoto ao qual eles estão ligados para formar um grupo pirrolinidilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-(alquil C -C )-pipera8 9 >14 zinilo; R é H ou alquilo R ® alquilo C^-C^, CFy arilo, atil (alquilo c -c ), aril (alcoxi C -c ), heteroX 4 θ 7 θ ±7 4 ciclilo, alcoxi C -C ou NR R em que R e R são como 4 10 previamente definidos; R é alquilo C -C , arilo, hetero6 7 6 7 x 4 ciclilo ou NR R em que R e R são como previamente defi11 nidos; R é alquilo C -C , cicloalquilo C -C , arilo ou
12 14 3 7 heterociclilo; R é H ou alquilo C^-C ; e Ρ ® θ* 1 ou 2; ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracteri zado pelo facto de compreender os passos de :
(a) reacção de compostos de fórmula :
(III) (IV) fc.
em que A,B,R , R e R são como préviamente definidos, R é como definido para R com qualquer grupo reactivo lá existente opcionalmente protegido e R^3 e R^4 são como 4 definidos para R e R , excluindo H, ou eles são grupos de protecção de ácido carboxílico convencionais; para produzir um composto de fórmula :
(v)
b) sujeição, opcionalmente, do produto a uma reacção de transformação química convencional,
13 14
c) No caso de um ou ambos de R e R são independentemente alquilo C-C ou benzilo, remoção de um ou de ambos 16 13 os referidos grupos; ou no caso onde um ou ambos de R e 14
R são grupos de protecção convencionais de acido carboxílico, remoção dos referidos grupos de protecção de ácido
51 carboxílico; e, noçcaso onde R contem um grupo de protecção remoção do referido grupo de o composto de fórmula (I) em que que um de R e R4 é H e o outro é protecção; para obtermos 4
R e R são ambos H ou em alquilo C-C , benzilo
1 6 2 6 2 6
C -C ), cicloalquilo C -C , cicloalquenilo C -C , alcoxi
2 6 6 7 8 * s 9 37
C -C ,-NR R , -NR COR , -NR SO R ou um grupo heterocíclico 16 2 saturado; ou alquilo C -c^ substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halo, hidroxi, alcoxi C -C_,
1 <· 23
R é H ou alquilo C -C ; R e R são cada um independente14 mente H, OH, alquilo C -C ou alcoxi C -C ; e R é alquilo
J. 414
C-C., alquenilo C„-C . alquinilo C -C_, aril(alquinilo
1 6 ou um grupo alternativo bio-lábil formador de ésteres;
2 3 e por R e R serem ambos Η, o grupo etoxicarbonilo estar ligado na posição 3 do anel ciclo-hexano e ter estereoquí5 mica cis e R ser 2-metoximetilo, n-propilo, 2-butinilo, 2-propenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, tetra-hidrofuranilo, 4-piridilmetilo, benzenosulfonamidometilo, benzóilaminometilo ou n-propilsulfonamida.
186
14ã. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R e R serem ambos H, o grupo -CO R estar ligado na posição 4 do anel ciclo2 , .5 hexano e ter estereoquimica eis, R ser 2-metoxietoxi. 44 metilo e ou R ser 5-indanilo e R ser H ou R ser 5-indanilo e R ser H.
PT86316A 1986-12-11 1987-12-09 Processo para a preparacao de agentes diureticos glutaramida espiro-substituida PT86316B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629663A GB8629663D0 (en) 1986-12-11 1986-12-11 Therapeutic agents
GB878715722A GB8715722D0 (en) 1987-07-03 1987-07-03 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86316A PT86316A (en) 1988-01-01
PT86316B true PT86316B (pt) 1990-11-07

Family

ID=26291684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86316A PT86316B (pt) 1986-12-11 1987-12-09 Processo para a preparacao de agentes diureticos glutaramida espiro-substituida

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5030654A (pt)
EP (1) EP0274234B1 (pt)
KR (2) KR880007441A (pt)
CN (1) CN1016778B (pt)
AU (1) AU595082B2 (pt)
CA (1) CA1328264C (pt)
CY (1) CY1723A (pt)
DE (1) DE3772950D1 (pt)
DK (1) DK174922B1 (pt)
EG (1) EG18361A (pt)
ES (1) ES2031523T3 (pt)
FI (1) FI94336C (pt)
GR (1) GR3002739T3 (pt)
HK (1) HK65893A (pt)
HU (1) HU202482B (pt)
IE (1) IE60304B1 (pt)
IL (1) IL84757A (pt)
MY (1) MY100740A (pt)
NO (1) NO174385C (pt)
NZ (1) NZ222848A (pt)
PH (1) PH25058A (pt)
PL (1) PL150420B1 (pt)
PT (1) PT86316B (pt)
SG (1) SG50593G (pt)
YU (1) YU47970B (pt)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8903740D0 (en) * 1989-02-18 1989-04-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8907704D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Pfizer Ltd Preparation of glutaric acid derivatives
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8926063D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
US5629343A (en) * 1992-10-02 1997-05-13 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl) peptidyl derivatives as antidegenerative agents
DE69327536T2 (de) * 1992-10-14 2000-07-06 Merck & Co., Inc. Fibrinogenrezeptor-antagonisten
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
JPH08504194A (ja) * 1992-12-01 1996-05-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5684152A (en) * 1995-09-28 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Preparation of carboxyalkyl derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
JP2002540157A (ja) * 1999-03-29 2002-11-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 狭心症を処置するためのバソペプチドインヒビターの使用
IL139457A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
RU2003136077A (ru) * 2001-05-18 2005-08-10 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Применение соединений, обладающих совместной ингибирующей активностью в отношении nep (нейтральная эндопептидаза) и мр (металлопротеаза), для приготовления лекарственных средств
US20070197552A1 (en) * 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
AU2003201274A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
JO2479B1 (en) * 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
JP2010538071A (ja) * 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用性降圧剤
CN101896470B (zh) 2007-12-11 2013-04-10 施万制药 双重作用的苯并咪唑衍生物和其作为抗高血压药剂的用途
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2334651A2 (en) * 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
ES2602826T3 (es) * 2009-05-28 2017-02-22 Novartis Ag Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
ES2441419T3 (es) 2009-07-22 2014-02-04 Theravance, Inc. Agentes antihipertensivos de doble acción basados en oxazol
JP2013517295A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬
NZ611528A (en) 2010-12-15 2015-06-26 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysin inhibitors
ME02295B (me) 2010-12-15 2016-02-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
CA2825737C (en) 2011-02-17 2018-11-13 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
ES2564275T3 (es) 2011-02-17 2016-03-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
ES2653215T3 (es) 2011-05-31 2018-02-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
CN103582630B (zh) 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
CA2835281A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2871292A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
EP2858650B1 (en) 2012-06-08 2018-11-14 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
RS55967B1 (sr) 2012-06-08 2017-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
BR112015002821B1 (pt) 2012-08-08 2022-10-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compostos inibidores de neprilisina e composição farmacêutica
EP2956141A4 (en) 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
RS56300B1 (sr) 2013-03-05 2017-12-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
SG11201606057PA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
ES2718239T3 (es) 2014-01-30 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
DK3177627T3 (da) 2014-08-07 2019-10-21 Intra Cellular Therapies Inc Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on-derivater med pde1-hæmmende aktivitet
ES2923002T3 (es) 2015-02-11 2022-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina
RS61325B1 (sr) 2015-02-19 2021-02-26 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2r,4r)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentanska kiselina
HUE055546T2 (hu) 2016-03-08 2021-12-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Kristályos (2S,4R)-5-(5'-klór-2-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi izoxazol-5-karboxamido)-2-metilpentánsav és alkalmazásaik
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981915A (en) * 1971-12-17 1976-09-21 American Home Products Corporation Amides of 1-aminocyclopentane carboxylic acid
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
DE3565677D1 (de) * 1984-06-08 1988-11-24 Ciba Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
GB2167748A (en) * 1984-11-23 1986-06-04 Squibb & Sons Inc Acylamino hydroxyalkanoyl amino and imino acids and esters
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
YU47970B (sh) 1996-08-13
HK65893A (en) 1993-07-16
IL84757A0 (en) 1988-05-31
US5030654A (en) 1991-07-09
EG18361A (en) 1992-12-30
FI94336C (fi) 1995-08-25
FI875413A (fi) 1988-06-12
FI94336B (fi) 1995-05-15
NO174385B (no) 1994-01-17
IE60304B1 (en) 1994-06-29
HU202482B (en) 1991-03-28
EP0274234A3 (en) 1988-10-19
NO875169D0 (no) 1987-12-10
GR3002739T3 (en) 1993-01-25
ES2031523T3 (es) 1992-12-16
AU8240787A (en) 1988-07-07
EP0274234B1 (en) 1991-09-11
MY100740A (en) 1991-01-31
CN1016778B (zh) 1992-05-27
CY1723A (en) 1994-05-06
HUT45487A (en) 1988-07-28
IE873355L (en) 1988-06-11
SG50593G (en) 1993-07-09
KR910003335B1 (ko) 1991-05-27
NO174385C (no) 1994-04-27
DE3772950D1 (de) 1991-10-17
KR880007441A (ko) 1988-08-27
PL269336A1 (en) 1988-12-08
EP0274234A2 (en) 1988-07-13
NZ222848A (en) 1989-10-27
PL150420B1 (en) 1990-05-31
AU595082B2 (en) 1990-03-22
NO875169L (no) 1988-06-13
DK648487D0 (da) 1987-12-10
PT86316A (en) 1988-01-01
CN87107371A (zh) 1988-07-06
DK648487A (da) 1988-08-19
DK174922B1 (da) 2004-02-23
IL84757A (en) 1992-02-16
PH25058A (en) 1991-01-28
FI875413A0 (fi) 1987-12-09
CA1328264C (en) 1994-04-05
YU223987A (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT86316B (pt) Processo para a preparacao de agentes diureticos glutaramida espiro-substituida
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
WO1997045402A1 (fr) Derives de phenylsulfonamide
Yanagisawa et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Perhydro-1, 4-thiazepin-5-one derivatives
JPH10101565A (ja) 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用
IE904221A1 (en) Therapeutic agents
JPH09509926A (ja) アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療のためのイミダゾール誘導体の使用、いくつかのこれらの化合物、それらの製造、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
HU202194B (en) Process for producing glutaramide derivatives substituted with cycloalkyl group
JPH11116549A (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
WO2000000470A1 (fr) Derives d&#39;acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif
CA2653039C (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
PL209113B1 (pl) Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków
WO1995001332A1 (fr) Derive d&#39;arylsulfonamide et composition pharmaceutique le contenant
JPH09509925A (ja) インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
PH26422A (en) 5-substituted ornithine derivatives
PT96863A (pt) Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo uteis como agentes anti-hipertensivos
KR910010081B1 (ko) 니트로아포빈카민산 유도체의 제조방법
JP3453869B2 (ja) ヒダントイン誘導体
JPH0244465B2 (pt)
PT95900A (pt) Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo uteis como agentes diureticos
DD273831A5 (de) Verfahren zur herstellung von spiro-substiuierten glutoramid-derivaten
JPS5838243A (ja) フエニルエステル類
JP2003160553A (ja) アントラニル酸エステルの５位の選択的な塩素化方法
HU213270B (en) Process for production novell phenylsulphonylpropyonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JPH02149561A (ja) 新規カテコール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19990930