JP2003160553A - アントラニル酸エステルの５位の選択的な塩素化方法 - Google Patents
アントラニル酸エステルの５位の選択的な塩素化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬中間体として有用なＮ−置換−５−クロ
ロアントラニル酸エステル誘導体の改良された製造方法
の提供。 【解決手段】 アントラニル酸エステルのアミノ基を、
ベンゼン環含有置換基で置換した後、塩素又は塩化スル
フリルで塩素化することにより、Ｎ−置換−５−クロロ
アントラニル酸エステルを選択的に製造する方法。 一般式（２）： 【化５】
ロアントラニル酸エステル誘導体の改良された製造方法
の提供。 【解決手段】 アントラニル酸エステルのアミノ基を、
ベンゼン環含有置換基で置換した後、塩素又は塩化スル
フリルで塩素化することにより、Ｎ−置換−５−クロロ
アントラニル酸エステルを選択的に製造する方法。 一般式（２）： 【化５】
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な一般式（２）で示されるＮ−置換−５−クロロア
ントラニル酸エステル誘導体の改良された製造方法に関
する。 【０００２】 【従来の技術】従来、一般式（２）で示されるＮ−置換
−５−クロロアントラニル酸エステルは、原料化合物で
ある一般式（１）で示されるアントラニル酸エステル、
或いは、その出発物質であるアントラニル酸を塩素化し
た後、アミノ基の置換反応を行うことにより合成されて
いた。この中で、アントラニル酸エステルを塩素化する
合成ルートは、一般的な塩素化剤である、塩素又は塩化
スルフリルを用いた場合、塩素化反応時に副生成物とし
て、３，５−ジクロロ体と、３−クロロ体が生成するた
め、低収率、或いは、低品質となる。更には、特殊な条
件として、次亜塩素酸カルシウムを用いて塩素化する方
法があるが、他の塩素化剤と比較した場合、３，５−ジ
クロロ体、３−クロロ体の生成は少ないものの、やはり
一部生成するため収率低下の原因となっている。（108
7、Tetrahedron., 51, (1995), 1861参照） 【０００３】また、アントラニル酸を塩素化する場合に
おいても、アントラニル酸エステルの塩素化と同様に、
３，５−ジクロロ体と、３−クロロ体が生成するため、
低収率、或いは、低品質となる。また、塩素化の後に、
エステル化を行うことは、５−クロロアントラニル酸の
アミノ基の影響で、カルボン酸のエステル化が難しい。
（J. Am. Chem. Soc., 68, (1946), 1303、J. Org. Che
m., 26, (1961), 919、J. Appl. Chem. USSR, 59, (198
6）など参照） 【０００４】その他の合成ルートとして、５−クロロ−
２−ニトロ安息香酸をエステル化した後、ニトロ基を還
元してアミノ基とした後、ベンゼン環含有置換基で置換
する方法が報告されている。（Bioorg. Med. Chem., 7,
(1999), 1743参照）しかしながら、この方法では、原
料となる５−クロロ−２−ニトロ安息香酸の工業的な入
手が困難である。また、ニトロ基の還元に、多量の塩化
錫を使用している為、安価に合成することが難しい。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、副生成物の
生成を抑え、高収率、高品質で、一般式（２）で示され
る化合物を得る方法を提供することを目的とする。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討を行った結果、一般式
（１）： 【０００７】 【化３】 【０００８】（式中、Ｒ1はアルキル基を表す）で示さ
れるアントラニル酸エステルのアミノ基を、ベンゼン環
含有置換基で置換した後、塩素又は塩化スルフリルで塩
素化することにより、一般式（２）： 【０００９】 【化４】 【００１０】（式中、Ｒ1は上記の通りであり、Ｒ2はベ
ンゼン環含有置換基を表す）で示されるＮ−置換−５−
クロロアントラニル酸エステルを選択的に製造する方法
により、副生成物の生成を抑え、高収率、高品質で、一
般式（２）で示される化合物を得ることができることを
見出した。 【００１１】即ち、一般式（１）で示される化合物の５
位の塩素化方法に際して、アミノ基の水素原子をベンゼ
ン環含有置換基Ｒ2で置換した後、有機溶媒中で、塩素
を吹き込むとか、塩化スルフリルを滴下するという簡単
な方法により、容易に、高品質の一般式（２）で示され
るＮ−置換−５−クロロアントラニル酸エステルを製造
できる方法を見い出し、本発明に至った。 【００１２】即ち、本発明は、一般式（１）で示される
化合物の５位を塩素化する方法として、２位のアミノ基
の保護基としてベンゼン環含有置換基を導入した後、塩
素化することを特徴とする方法である。 【００１３】塩素化剤として次亜塩素酸カルシウムを用
いて塩素化を行った場合、原料が残存しやすく低収率と
なり、また、ベンゼン環含有置換基のベンゼン環が、塩
素化される可能性があるので、一般式（１）で示される
化合物の塩素化の際、アミノ基にベンゼン環含有置換基
を導入した後に塩素化する方法は、これまで存在しなか
った。それゆえ、一般式（１）で示される化合物の５位
を塩素化するために、アミノ基にベンゼン環含有置換基
を導入した後、有機溶媒下で、安価で一般的な塩素化剤
である塩素又は塩化スルフリルにより、５位を選択的に
塩素化し、一般式（２）で示される化合物を高収率、高
品質で得るということは、公知の事実からは全く想像で
きないものである。 【００１４】 【発明の実施の態様】以下、本明細書中の用語につき説
明する。まず、一般式（１）及び一般式（２）の化合物
における「Ｒ1」のアルキル基は、好適には、置換又は
非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６の低級アルキ
ル基である。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基などが挙げられ
る。より好ましいアルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。 【００１５】一般式（２）の化合物における「Ｒ2」の
ベンゼン環含有置換基は、一般式：−Ｘ−Ａｒ（ここ
で、Ｘは、スルホニル、カルボニル、メチレン、エチレ
ノキシカルボニルから選択され、Ａｒは、非置換である
か、或いはメチル基、ニトロ基で置換されているフェニ
ル基を表す）で示される基である。例えば、ベンゼンス
ルホニル基、Ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゾイル
基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ベンジル基、ベンジルオ
キシカルボニル基などが挙げられ、ベンゼンスルホニル
基、Ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゾイル基が好適で
ある。 【００１６】次に、本発明の方法につき説明する。ま
ず、出発化合物である一般式（１）のアントラニル酸エ
ステルは、既知化合物であり、既知方法により製造可能
である。 【００１７】そして、Ｎ−置換−アントラニル酸エステ
ルは、Schotten-Baumann法により合成することができ
る。即ち、アントラニル酸エステルと塩基（ピリジン、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液等）の混合
液に、対応するベンゼン環含有置換基の塩化物（ベンゼ
ンスルホニルコロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド、塩化ベンゾイル等）を添加することにより容易
に製造することができる。 【００１８】前記置換反応後に行われる塩素化は、塩素
や塩化スルフリルの塩素化剤を直接系内に添加する態様
の他、塩酸と過酸化水素などの酸化剤の組み合わせによ
り、反応系内で発生される態様であってもよい。 【００１９】ここで、塩素化反応において使用される塩
素化剤の量は、従来のように正確に原料化合物とのモル
比を合わせる必要が無く、好適には、原料化合物１モル
に対して等モル〜５モル程度、より好適には１〜３モル
の範囲内である。 【００２０】塩素化反応における反応時の温度は、好適
には、−２０〜１５０℃、より好適には０〜８０℃の範
囲内で実施される。その際の反応時間は、２４時間以内
であり、一般的には０．１〜８時間程度で反応は終了す
る。また、その際の溶剤の使用量は、特に限定されない
が、反応時の撹搾が円滑に行われる範囲内で使用するこ
とが望ましい。 【００２１】本発明の方法に従い得られる一般式（２）
で示されるＮ−置換−５−クロロアントラニル酸エステ
ルは、使用する原料化合物にもよるが、例えば、Ｎ−ベ
ンゼンスルホニル−５−クロロアントラニル酸メチル、
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−クロロアントラ
ニル酸メチル、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−
クロロアントラニル酸エチル、Ｎ−ベンゾイル−５−ク
ロロアントラニル酸メチル、Ｎ−ベンジルー５−クロロ
アントラニル酸メチルなどが挙げられる。 【００２２】 【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。 【００２３】実施例１ Schotten-Baumann法により合成したＮ−ベンゼンスルホ
ニルアントラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン５０ｇ
に溶解した後、室温下、塩素４ｇを３０分バブリングし
た。１時間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて生成物の組成を測定したところ、目的物の
面積比率が８９．７％であった。１０％亜硫酸ソーダ水
溶液で残留塩素を分解後、分液した。更に、５％重炭酸
ソーダ水溶液で中和後、水洗を行った。塩化メチレンを
濃縮した後、アセトニトリル１０ｇで再結晶を行った。
結晶を濾過、乾燥を行い、７．９４ｇ（単離収率７１．
１％）の白色結晶を得た。プロトン核磁気共鳴スペクト
ル、赤外吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィー
の保持時間より、生成物の構造が、Ｎ−ベンゼンスルホ
ニル−５−クロロアントラニル酸メチルであることを確
認した。 【００２４】実施例２ Schotten-Baumann法により合成したＮ−ｐ−トルエンス
ルホニルアントラニル酸メチル５０ｇを塩化メチレン１
５０ｇに溶解した後、室温下、塩素１８ｇを２時間バブ
リングした。１時間室温で撹拌した後、高速液体クロマ
トグラフィーを用いて生成物の組成を測定したところ、
目的物の面積比率が９１．４％であった。１０％亜硫酸
ソーダ水溶液で残留塩素を分解後、分液した。更に、５
％重炭酸ソーダ水溶液で中和後、水洗を行った。塩化メ
チレンを濃縮した後、アセトニトリル５０ｇで再結晶を
行った。結晶を濾過、乾燥を行い、３９．３ｇ（単離収
率７０．６％）の白色結晶を得た。プロトン核磁気共鳴
スペクトル、赤外吸収スペクトル、高速液体クロマトグ
ラフィーの保持時間より、生成物の構造が、Ｎ−ｐ−ト
ルエンスルホニル−５−クロロアントラニル酸メチルで
あることを確認した。 【００２５】実施例３ Schotten-Baumann法により合成したＮ−ベンゾイルアン
トラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン５０ｇに溶解し
た後、室温下、塩素６ｇを１時間バブリングした。１時
間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグラフィーを用
いて生成物の組成を測定したところ、目的物の面積比率
が７５．６％であった。１０％亜硫酸ソーダ水溶液で残
留塩素を分解後、分液した。更に、５％重炭酸ソーダ水
溶液で中和後、水洗を行った。塩化メチレンを濃縮した
後、アセトニトリル１０ｇで再結晶を行った。結晶を濾
過、乾燥を行い、６．７６ｇ（単離収率５９．６％）の
白色結晶を得た。プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外
吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーの保持時
間より、生成物の構造が、Ｎ−ベンゾイル−５−クロロ
アントラニル酸メチルであることを確認した。 【００２６】実施例４ 実施例２の方法に従い製造されたＮ−ｐ−トルエンスル
ホニルアントラニル酸メチル１０ｇを１，２−ジクロロ
エタン３０ｇに溶解した後、室温下、塩化スルフリル７
ｇを３０分間滴下した。５時間５０℃で撹拌した後、高
速液体クロマトグラフィーを用いて生成物の組成を測定
したところ、目的物の面積比率が９１．５％であった。
１０％亜硫酸ソーダ水溶液で残留塩素を分解後、分液し
た。更に、５％重炭酸ソーダ水溶液で中和後、水洗を行
った。１，２−ジクロロエタンを濃縮した後、アセトニ
トリル１０ｇで再結晶を行った。結晶を濾過、乾燥を行
い、７．７０ｇ（単離収率６９．３％）の白色結晶を得
た。プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフィーの保持時間より、生成
物の構造が、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−５−クロロ
アントラニル酸メチルであることを確認した。 【００２７】実施例５ 実施例２の方法に従い製造されたＮ−ｐ−トルエンスル
ホニルアントラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン３０
ｇに溶解した後、３５％塩酸１０ｇを加え室温下、３５
％過酸化水素水１０ｇを１時間滴下した。１時間室温で
撹拌した後、高速液体クロマトグラフィーを用いて生成
物の組成を測定したところ、目的物の面積比率が８６．
５％であった。１０％亜硫酸ソーダ水溶液で残留塩素を
分解後、分液した。更に、５％重炭酸ソーダ水溶液で中
和後、水洗を行った。塩化メチレンを濃縮した後、アセ
トニトリル１０ｇで再結晶を行った。結晶を濾過、乾燥
を行い、７．３０ｇ（単離収率６５．７％）の白色結晶
を得た。プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペ
クトル、高速液体クロマトグラフィーの保持時間より、
生成物の構造が、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−５−ク
ロロアントラニル酸メチルであることを確認した。 【００２８】比較例１ アントラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン１５０ｇに
溶解した後、室温下、塩素５．２ｇを３０分でバブリン
グした。１時間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて生成物の組成を測定したところ、目的
物の面積比率が３９．３％であった。目的物の含量が低
いため単離工程は行わなかった。 【００２９】比較例２ Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアントラニル酸メチル１０
ｇを塩化メチレン６０ｇに溶解した後、室温下、水２５
ｇ、次亜塩素酸カルシウム４ｇ、酢酸２．６ｇを加え
た。２４時間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグラ
フィーを用いて生成物の組成を測定したところ、目的物
の面積比率が６６．６％であった。目的物の含量が低い
ため単離工程は行わなかった。 【００３０】 【発明の効果】本発明の方法によれば、３−クロロ体
や、３，５−ジクロロ体の副生成物の生成を抑え、医薬
中間体として有用な一般式（２）で示される化合物を簡
単かつ高収率、高品質に製造することができる。
有用な一般式（２）で示されるＮ−置換−５−クロロア
ントラニル酸エステル誘導体の改良された製造方法に関
する。 【０００２】 【従来の技術】従来、一般式（２）で示されるＮ−置換
−５−クロロアントラニル酸エステルは、原料化合物で
ある一般式（１）で示されるアントラニル酸エステル、
或いは、その出発物質であるアントラニル酸を塩素化し
た後、アミノ基の置換反応を行うことにより合成されて
いた。この中で、アントラニル酸エステルを塩素化する
合成ルートは、一般的な塩素化剤である、塩素又は塩化
スルフリルを用いた場合、塩素化反応時に副生成物とし
て、３，５−ジクロロ体と、３−クロロ体が生成するた
め、低収率、或いは、低品質となる。更には、特殊な条
件として、次亜塩素酸カルシウムを用いて塩素化する方
法があるが、他の塩素化剤と比較した場合、３，５−ジ
クロロ体、３−クロロ体の生成は少ないものの、やはり
一部生成するため収率低下の原因となっている。（108
7、Tetrahedron., 51, (1995), 1861参照） 【０００３】また、アントラニル酸を塩素化する場合に
おいても、アントラニル酸エステルの塩素化と同様に、
３，５−ジクロロ体と、３−クロロ体が生成するため、
低収率、或いは、低品質となる。また、塩素化の後に、
エステル化を行うことは、５−クロロアントラニル酸の
アミノ基の影響で、カルボン酸のエステル化が難しい。
（J. Am. Chem. Soc., 68, (1946), 1303、J. Org. Che
m., 26, (1961), 919、J. Appl. Chem. USSR, 59, (198
6）など参照） 【０００４】その他の合成ルートとして、５−クロロ−
２−ニトロ安息香酸をエステル化した後、ニトロ基を還
元してアミノ基とした後、ベンゼン環含有置換基で置換
する方法が報告されている。（Bioorg. Med. Chem., 7,
(1999), 1743参照）しかしながら、この方法では、原
料となる５−クロロ−２−ニトロ安息香酸の工業的な入
手が困難である。また、ニトロ基の還元に、多量の塩化
錫を使用している為、安価に合成することが難しい。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、副生成物の
生成を抑え、高収率、高品質で、一般式（２）で示され
る化合物を得る方法を提供することを目的とする。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討を行った結果、一般式
（１）： 【０００７】 【化３】 【０００８】（式中、Ｒ1はアルキル基を表す）で示さ
れるアントラニル酸エステルのアミノ基を、ベンゼン環
含有置換基で置換した後、塩素又は塩化スルフリルで塩
素化することにより、一般式（２）： 【０００９】 【化４】 【００１０】（式中、Ｒ1は上記の通りであり、Ｒ2はベ
ンゼン環含有置換基を表す）で示されるＮ−置換−５−
クロロアントラニル酸エステルを選択的に製造する方法
により、副生成物の生成を抑え、高収率、高品質で、一
般式（２）で示される化合物を得ることができることを
見出した。 【００１１】即ち、一般式（１）で示される化合物の５
位の塩素化方法に際して、アミノ基の水素原子をベンゼ
ン環含有置換基Ｒ2で置換した後、有機溶媒中で、塩素
を吹き込むとか、塩化スルフリルを滴下するという簡単
な方法により、容易に、高品質の一般式（２）で示され
るＮ−置換−５−クロロアントラニル酸エステルを製造
できる方法を見い出し、本発明に至った。 【００１２】即ち、本発明は、一般式（１）で示される
化合物の５位を塩素化する方法として、２位のアミノ基
の保護基としてベンゼン環含有置換基を導入した後、塩
素化することを特徴とする方法である。 【００１３】塩素化剤として次亜塩素酸カルシウムを用
いて塩素化を行った場合、原料が残存しやすく低収率と
なり、また、ベンゼン環含有置換基のベンゼン環が、塩
素化される可能性があるので、一般式（１）で示される
化合物の塩素化の際、アミノ基にベンゼン環含有置換基
を導入した後に塩素化する方法は、これまで存在しなか
った。それゆえ、一般式（１）で示される化合物の５位
を塩素化するために、アミノ基にベンゼン環含有置換基
を導入した後、有機溶媒下で、安価で一般的な塩素化剤
である塩素又は塩化スルフリルにより、５位を選択的に
塩素化し、一般式（２）で示される化合物を高収率、高
品質で得るということは、公知の事実からは全く想像で
きないものである。 【００１４】 【発明の実施の態様】以下、本明細書中の用語につき説
明する。まず、一般式（１）及び一般式（２）の化合物
における「Ｒ1」のアルキル基は、好適には、置換又は
非置換の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６の低級アルキ
ル基である。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基などが挙げられ
る。より好ましいアルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。 【００１５】一般式（２）の化合物における「Ｒ2」の
ベンゼン環含有置換基は、一般式：−Ｘ−Ａｒ（ここ
で、Ｘは、スルホニル、カルボニル、メチレン、エチレ
ノキシカルボニルから選択され、Ａｒは、非置換である
か、或いはメチル基、ニトロ基で置換されているフェニ
ル基を表す）で示される基である。例えば、ベンゼンス
ルホニル基、Ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゾイル
基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ベンジル基、ベンジルオ
キシカルボニル基などが挙げられ、ベンゼンスルホニル
基、Ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゾイル基が好適で
ある。 【００１６】次に、本発明の方法につき説明する。ま
ず、出発化合物である一般式（１）のアントラニル酸エ
ステルは、既知化合物であり、既知方法により製造可能
である。 【００１７】そして、Ｎ−置換−アントラニル酸エステ
ルは、Schotten-Baumann法により合成することができ
る。即ち、アントラニル酸エステルと塩基（ピリジン、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液等）の混合
液に、対応するベンゼン環含有置換基の塩化物（ベンゼ
ンスルホニルコロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド、塩化ベンゾイル等）を添加することにより容易
に製造することができる。 【００１８】前記置換反応後に行われる塩素化は、塩素
や塩化スルフリルの塩素化剤を直接系内に添加する態様
の他、塩酸と過酸化水素などの酸化剤の組み合わせによ
り、反応系内で発生される態様であってもよい。 【００１９】ここで、塩素化反応において使用される塩
素化剤の量は、従来のように正確に原料化合物とのモル
比を合わせる必要が無く、好適には、原料化合物１モル
に対して等モル〜５モル程度、より好適には１〜３モル
の範囲内である。 【００２０】塩素化反応における反応時の温度は、好適
には、−２０〜１５０℃、より好適には０〜８０℃の範
囲内で実施される。その際の反応時間は、２４時間以内
であり、一般的には０．１〜８時間程度で反応は終了す
る。また、その際の溶剤の使用量は、特に限定されない
が、反応時の撹搾が円滑に行われる範囲内で使用するこ
とが望ましい。 【００２１】本発明の方法に従い得られる一般式（２）
で示されるＮ−置換−５−クロロアントラニル酸エステ
ルは、使用する原料化合物にもよるが、例えば、Ｎ−ベ
ンゼンスルホニル−５−クロロアントラニル酸メチル、
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−クロロアントラ
ニル酸メチル、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−
クロロアントラニル酸エチル、Ｎ−ベンゾイル−５−ク
ロロアントラニル酸メチル、Ｎ−ベンジルー５−クロロ
アントラニル酸メチルなどが挙げられる。 【００２２】 【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。 【００２３】実施例１ Schotten-Baumann法により合成したＮ−ベンゼンスルホ
ニルアントラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン５０ｇ
に溶解した後、室温下、塩素４ｇを３０分バブリングし
た。１時間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて生成物の組成を測定したところ、目的物の
面積比率が８９．７％であった。１０％亜硫酸ソーダ水
溶液で残留塩素を分解後、分液した。更に、５％重炭酸
ソーダ水溶液で中和後、水洗を行った。塩化メチレンを
濃縮した後、アセトニトリル１０ｇで再結晶を行った。
結晶を濾過、乾燥を行い、７．９４ｇ（単離収率７１．
１％）の白色結晶を得た。プロトン核磁気共鳴スペクト
ル、赤外吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィー
の保持時間より、生成物の構造が、Ｎ−ベンゼンスルホ
ニル−５−クロロアントラニル酸メチルであることを確
認した。 【００２４】実施例２ Schotten-Baumann法により合成したＮ−ｐ−トルエンス
ルホニルアントラニル酸メチル５０ｇを塩化メチレン１
５０ｇに溶解した後、室温下、塩素１８ｇを２時間バブ
リングした。１時間室温で撹拌した後、高速液体クロマ
トグラフィーを用いて生成物の組成を測定したところ、
目的物の面積比率が９１．４％であった。１０％亜硫酸
ソーダ水溶液で残留塩素を分解後、分液した。更に、５
％重炭酸ソーダ水溶液で中和後、水洗を行った。塩化メ
チレンを濃縮した後、アセトニトリル５０ｇで再結晶を
行った。結晶を濾過、乾燥を行い、３９．３ｇ（単離収
率７０．６％）の白色結晶を得た。プロトン核磁気共鳴
スペクトル、赤外吸収スペクトル、高速液体クロマトグ
ラフィーの保持時間より、生成物の構造が、Ｎ−ｐ−ト
ルエンスルホニル−５−クロロアントラニル酸メチルで
あることを確認した。 【００２５】実施例３ Schotten-Baumann法により合成したＮ−ベンゾイルアン
トラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン５０ｇに溶解し
た後、室温下、塩素６ｇを１時間バブリングした。１時
間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグラフィーを用
いて生成物の組成を測定したところ、目的物の面積比率
が７５．６％であった。１０％亜硫酸ソーダ水溶液で残
留塩素を分解後、分液した。更に、５％重炭酸ソーダ水
溶液で中和後、水洗を行った。塩化メチレンを濃縮した
後、アセトニトリル１０ｇで再結晶を行った。結晶を濾
過、乾燥を行い、６．７６ｇ（単離収率５９．６％）の
白色結晶を得た。プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外
吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーの保持時
間より、生成物の構造が、Ｎ−ベンゾイル−５−クロロ
アントラニル酸メチルであることを確認した。 【００２６】実施例４ 実施例２の方法に従い製造されたＮ−ｐ−トルエンスル
ホニルアントラニル酸メチル１０ｇを１，２−ジクロロ
エタン３０ｇに溶解した後、室温下、塩化スルフリル７
ｇを３０分間滴下した。５時間５０℃で撹拌した後、高
速液体クロマトグラフィーを用いて生成物の組成を測定
したところ、目的物の面積比率が９１．５％であった。
１０％亜硫酸ソーダ水溶液で残留塩素を分解後、分液し
た。更に、５％重炭酸ソーダ水溶液で中和後、水洗を行
った。１，２−ジクロロエタンを濃縮した後、アセトニ
トリル１０ｇで再結晶を行った。結晶を濾過、乾燥を行
い、７．７０ｇ（単離収率６９．３％）の白色結晶を得
た。プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクト
ル、高速液体クロマトグラフィーの保持時間より、生成
物の構造が、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−５−クロロ
アントラニル酸メチルであることを確認した。 【００２７】実施例５ 実施例２の方法に従い製造されたＮ−ｐ−トルエンスル
ホニルアントラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン３０
ｇに溶解した後、３５％塩酸１０ｇを加え室温下、３５
％過酸化水素水１０ｇを１時間滴下した。１時間室温で
撹拌した後、高速液体クロマトグラフィーを用いて生成
物の組成を測定したところ、目的物の面積比率が８６．
５％であった。１０％亜硫酸ソーダ水溶液で残留塩素を
分解後、分液した。更に、５％重炭酸ソーダ水溶液で中
和後、水洗を行った。塩化メチレンを濃縮した後、アセ
トニトリル１０ｇで再結晶を行った。結晶を濾過、乾燥
を行い、７．３０ｇ（単離収率６５．７％）の白色結晶
を得た。プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペ
クトル、高速液体クロマトグラフィーの保持時間より、
生成物の構造が、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−５−ク
ロロアントラニル酸メチルであることを確認した。 【００２８】比較例１ アントラニル酸メチル１０ｇを塩化メチレン１５０ｇに
溶解した後、室温下、塩素５．２ｇを３０分でバブリン
グした。１時間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて生成物の組成を測定したところ、目的
物の面積比率が３９．３％であった。目的物の含量が低
いため単離工程は行わなかった。 【００２９】比較例２ Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアントラニル酸メチル１０
ｇを塩化メチレン６０ｇに溶解した後、室温下、水２５
ｇ、次亜塩素酸カルシウム４ｇ、酢酸２．６ｇを加え
た。２４時間室温で撹拌した後、高速液体クロマトグラ
フィーを用いて生成物の組成を測定したところ、目的物
の面積比率が６６．６％であった。目的物の含量が低い
ため単離工程は行わなかった。 【００３０】 【発明の効果】本発明の方法によれば、３−クロロ体
や、３，５−ジクロロ体の副生成物の生成を抑え、医薬
中間体として有用な一般式（２）で示される化合物を簡
単かつ高収率、高品質に製造することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ1はアルキル基を表す）で示されるアントラ
ニル酸エステルのアミノ基を、ベンゼン環含有置換基で
置換した後、塩素又は塩化スルフリルで塩素化すること
により、一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ1は上記の通りであり、Ｒ2はベンゼン環含有
置換基を表す）で示されるＮ−置換−５−クロロアント
ラニル酸エステルを選択的に製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001354389A JP2003160553A (ja) | 2001-11-20 | 2001-11-20 | アントラニル酸エステルの５位の選択的な塩素化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001354389A JP2003160553A (ja) | 2001-11-20 | 2001-11-20 | アントラニル酸エステルの５位の選択的な塩素化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003160553A true JP2003160553A (ja) | 2003-06-03 |
Family
ID=19166259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001354389A Pending JP2003160553A (ja) | 2001-11-20 | 2001-11-20 | アントラニル酸エステルの５位の選択的な塩素化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003160553A (ja) |
-
2001
- 2001-11-20 JP JP2001354389A patent/JP2003160553A/ja active Pending
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