ES2633838T3 - Método para preparar derivados tricíclicos - Google Patents
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Abstract
Método para preparar un compuesto de fórmula química 2, tal como se muestra en la siguiente fórmula de reacción 2, comprendiendo el método: (etapa 1) esterificar un compuesto de ácido 2-fluoroisoftálico de fórmula química 8 y alcohol; (etapa 2) preparar un compuesto de fórmula química 10 hidrolizando el compuesto de fórmula química 9 preparado durante la etapa 1; (etapa 3) preparar un compuesto de fórmula química 3 amidando el compuesto de fórmula química 10 preparado durante la etapa 2 con un compuesto de amina; (etapa 4) preparar un compuesto de fórmula química 4 reduciendo el compuesto de fórmula química 3 preparado durante la etapa 3; y (etapa 5) hidrolizar el compuesto de fórmula química 4 preparado durante la etapa 4: [Fórmula de reacción 2] **(Ver fórmula)** en la que R2 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C8, y X es grupo cicloamino C4-C6, o grupo mono o dialquilamino sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C4.
Description
DESCRIPCION
Metodo para preparar derivados tridclicos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo para preparar un producto intermedio de un derivado tric^clico con alta 5 pureza y alto rendimiento, y a un metodo para preparar un derivado tridclico usando el producto intermedio.
Tecnica anterior
Se sabe que un derivado tridclico tiene una citotoxicidad muy fuerte con respecto a una lmea de celulas cancerosas; disminuye significativamente la toxicidad mas que inyecciones de colchicina o taxol en una prueba de toxicidad en animales; disminuye significativamente el tamano y peso del tumor; y suprime fuertemente la angiogenesis en 10 celulas HUVEC de modo que puede usarse de manera util como farmaco anticancengeno, antiproliferativo e inhibidor de la angiogenesis.
La solicitud de patente WO2004113281 da a conocer un metodo para sintetizar un compuesto representado por la siguiente formula qrnmica 2 que es un producto intermedio importante para sintetizar un compuesto de derivado tridclico representado por la siguiente formula qrnmica 1:
15 [Formula qrnmica 1]
[Formula qrnmica 2]
Tal como se muestra en la siguiente formula de reaccion 4, el compuesto de producto intermedio de formula qrnmica 20 2 se sintetiza mediante hidrolisis, tras sintetizar un compuesto de formula qrnmica 6, mediante esterificacion de un
compuesto de formula qrnmica 5 y metanol, y sintetizar un compuesto de formula qrnmica 11 con un grupo ester reducido mediante una reaccion de reduccion que usa borohidruro de litio (LiBH4) como agente reductor:
[Formula qrnmica 4]
Sin embargo, el metodo de preparacion de la formula de reaccion 4 no es adecuado para aplicarlo a la produccion industrial porque este metodo usa borohidruro de litio (LiBH4) como agente reductor, que reacciona violentamente con agua provocando que se genere gas nocivo y gas inflamable, y tambien tiene riesgo de ignicion. Adicionalmente, 5 en el caso de usar borohidruro de sodio (NaBH4) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) que se manejan mas facilmente como agente reductor, existe la limitacion de que disminuye la selectividad para reducir de ese modo los dos grupos ester del compuesto de formula qmmica 6. Ademas, el metodo de preparacion de la formula de reaccion 4 tiene limitaciones en cuanto a que el compuesto de formula qmmica 11 se purifica usando cromatograffa en columna y su rendimiento es tambien muy bajo, como el 58%, y cuando el compuesto de formula qmmica 11 se purifica con una 10 recristalizacion, no se eliminan completamente las impurezas y el compuesto de derivado tridclico de formula qmmica 1 que es el compuesto objetivo final tiene baja pureza.
Ademas, [European Journal of Organic Chemistry, 15, 2508(2002)] da a conocer un metodo para sintetizar un compuesto de producto intermedio de formula qmmica 2 mediante reaccion de desproteccion, tras preparar una disolucion anadiendo, a -78°C, sec-butil-litio y N,N,N',N",N"-pentametildietilentriamina a alcohol 2-fluorobendlico de 15 formula qmmica 13 con un grupo hidroxilo protegido y luego sintetizando un producto intermedio de formula qmmica 14 anadiendo la disolucion a dioxido de carbono en fase solida, tal como se muestra en la siguiente formula de reaccion 5:
[Formula de reaccion 5]
20 (en la que, R1 es grupo metoximetilo o grupo triisopropilsililo).
Sin embargo, el metodo de preparacion de la formula de reaccion 5 no es preferible en un aspecto industrial porque
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cuando el grupo hidroxilo en la formula qmmica 12 se protege con grupo metoximetilo, el rendimiento es muy bajo, como el 36%, y cuando el grupo hidroxilo se protege con grupo triisopropilsililo, aumenta el rendimiento hasta el 61%, pero para la reaccion de desproteccion debe usarse dietileterato de trifluoruro de boro con fuerte toxicidad y corrosividad, y alto riesgo de incendio. Ademas, un procedimiento que usa sec-butil-litio con riesgo de ignicion no es adecuado para aplicarlo a la produccion industrial. Ademas, no hay conocimiento en cuanto a si puede o no aplicarse industrialmente un procedimiento para mantener una temperatura de reaccion de -78°C para hacer avanzar la reaccion y un procedimiento para anadir por goteo una disolucion de -75°C a dioxido de carbono en fase solida.
El procedimiento para preparar el compuesto de derivado tridclico de formula qmmica 1 a partir del compuesto de producto intermedio de formula qmmica 2 se da a conocer en la patente existente (registro de patente coreana n.° 0667464). Sin embargo, este metodo convencional proporciona un metodo de cromatograffa en columna como metodo para purificar el compuesto de producto intermedio de formula qmmica 2, los productos intermedios obtenidos en cada etapa, y el compuesto de derivado tridclico de formula qmmica 1 que es el producto final. Segun este metodo, cuando la cantidad de purificacion es pequena, puede obtenerse el compuesto con alta pureza; sin embargo, no puede purificarse una gran cantidad del compuesto y por tanto la cromatograffa en columna no es industrialmente adecuada. Ademas, la cromatograffa en columna usa una cantidad en exceso de gel de sflice caro para provocar que se produzca un desecho industrial adicional, y por tanto no es economico.
Por tanto, aunque los presentes inventores han estado llevando a cabo un estudio sobre un metodo para preparar el derivado tridclico de formula qmmica 1 con el fin de solucionar los problemas de las tecnicas convencionales, los presentes inventores encontraron un metodo de preparacion de alto rendimiento para sintetizar y purificar el compuesto de formula qmmica 1 con alta pureza a partir del compuesto de producto intermedio de formula qmmica 2 que se sintetizo usando un producto intermedio preparado con un nuevo metodo, y finalmente los inventores han completado la presente invencion.
Divulgacion
Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para preparar un nuevo derivado tridclico con alta productividad y viabilidad economica.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para preparar un compuesto de formula qmmica 2 con alto rendimiento y pureza.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto de producto intermedio producido durante un procedimiento para preparar el compuesto de formula qmmica 2 con alto rendimiento y pureza.
Solucion tecnica
Con el fin de lograr los objetos anteriores, la presente invencion proporciona un metodo para preparar un derivado tridclico con alta productividad y viabilidad economica.
Ademas, la presente invencion proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula qmmica 2 con alto rendimiento y pureza, incluyendo el metodo: introducir un grupo hidroxilo esterificando y sustituyendo el compuesto de acido 2-fluoroisoftalico; introducir un grupo piperidilo; introducir un grupo hidroxilo mediante reaccion de reduccion; y entonces hidrolizar el compuesto resultante.
Ademas, la presente invencion proporciona un compuesto de producto intermedio que se produce durante un procedimiento para preparar el compuesto de formula qmmica 2.
Efectos ventajosos
Segun el metodo de la presente invencion, es posible proporcionar un derivado tridclico y un producto intermedio del mismo con alta productividad y viabilidad economica asf como con alta pureza y rendimiento purificando un compuesto usando recristalizacion en lugar de metodos ffpicos de uso de cromatograffa en columna. Ademas, el metodo de la presente invencion puede usarse de manera util para produccion en masa industrial porque se usa borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio con bajo riesgo de incendio en lugar de metodos de uso ffpicos de borohidruro de litio que no es industrialmente aplicable debido al alto riesgo de incendio.
Mejor modo
A continuacion en el presente documento, se describira la presente invencion en mas detalle. Tal como se muestra en la siguiente formula de reaccion 1, se presenta un metodo para preparar un derivado tridclico de formula qmmica 1, incluyendo el metodo:
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(etapa b) introducir un grupo sulfonilo (-SO2R) sustituyendo un compuesto de formula qmmica 6 preparado durante la etapa a con compuesto de haluro de sulfonilo (RSO2Y) en condiciones basicas; y
(etapa c) introducir un grupo nitro sustituyendo un compuesto de formula qmmica 7 preparado durante la etapa b: [Formula de reaccion 1]
A continuacion en el presente documento, se describira mas espedficamente el metodo de preparacion segun la presente invencion para cada etapa.
En primer lugar, la etapa a es preparar un compuesto de acoplamiento de formula qmmica 6 amidando un compuesto de formula qmmica 5 y un compuesto de formula qmmica 2.
La amidacion puede realizarse en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). La reaccion puede realizarse sin usar una base, pero se realiza generalmente usando un disolvente que no afecte de manera adversa a la amidacion, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietil eter, tolueno, dimetilformamida y similares, en presencia de una base que puede usarse para amidacion, por ejemplo, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina y similares. La reaccion puede realizarse generalmente a de baja temperatura a alta temperatura, pero no se limita espedficamente a las mismas. Preferiblemente, la reaccion se realiza a temperatura ambiente.
A continuacion, la etapa b es introducir grupo sulfonilo (-SO2R) sustituyendo un compuesto de formula qmmica 6 preparado durante la etapa a con compuesto de haluro de sulfonilo (RSO2Y) en condiciones basicas.
La sustitucion puede introducir grupo sulfonilo (-SO2R) disolviendo el compuesto de formula qmmica 6 usando amina terciaria, tal como trietilamina, tributilamina, diisobutiletilamina, piridina y similares, como base, y luego haciendo reaccionar la disolucion resultante con compuesto de haluro de sulfonilo (RSO2Y). En este momento, R del compuesto de haluro de sulfonilo (RSO2Y) es alquilo C1-C4 sustituido con halogeno o no sustituido, o fenilo sustituido con alquilo C1-C4 o no sustituido, e Y del compuesto de haluro de sulfonilo (RSO2Y) es fluor o cloro. El ejemplo preferible del compuesto de haluro de sulfonilo (RSO2Y) puede incluir cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, y similares. Pueden introducirse grupo metanosulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo, grupo trifluorometanosulfonilo y similares mediante la reaccion de sustitucion. Pueden usarse diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietil eter y similares como disolventes. La reaccion puede realizarse generalmente a de baja temperatura a alta temperatura, pero no se limita espedficamente a las mismas. Preferiblemente, la reaccion puede realizarse a baja temperatura o temperatura ambiente.
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A continuacion, la etapa c es introducir un grupo nitro sustituyendo el compuesto de formula qmmica 7 preparado durante la etapa b.
La sustitucion puede realizarse en presencia de un disolvente que no afecte de manera adversa a la reaccion, por ejemplo, cloroformo, disolucion acuosa de acetonitrilo, diclorometano o similares, usando nitrato de plata (AgNOa), nitrato de t-butilamonio (Bu4NNOa), y similares. La reaccion puede realizarse generalmente a de baja temperatura a alta temperatura, pero no se limita espedficamente a las mismas. Preferiblemente, la reaccion puede realizarse en el intervalo de temperatura de 40°C a 60°C.
El metodo de preparacion puede incluir ademas purificar los compuestos preparados durante las etapas respectivas mediante recristalizacion. El metodo de preparacion segun la presente invencion permite que se potencien el rendimiento y la pureza del compuesto asf como la productividad y la viabilidad economica purificando un compuesto mediante recristalizacion, que difiere de los metodos de cromatograffa en columna tfpicos que usan gel de s^lice. En este momento, es preferible que la temperatura de recristalizacion este en el intervalo de 0°C a 25°C. Un disolvente usado para la recristalizacion en cada etapa es tal como sigue.
La etapa b puede usar un compuesto obtenido purificando el compuesto de formula qmmica 6, que se prepara durante la etapa a, mediante recristalizacion. Para la recristalizacion, pueden usarse metanol, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos como disolvente de recristalizacion, y puede usarse preferiblemente una mezcla de disolventes de acetonitrilo y acetato de etilo.
Ademas, la etapa c puede usar un compuesto obtenido purificando el compuesto de formula qmmica 7, que se prepara durante la etapa b, mediante recristalizacion. Para la recristalizacion, pueden usarse acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno y similares como disolvente de recristalizacion, y puede usarse preferiblemente acetonitrilo.
Ademas, el compuesto de formula qmmica 1 preparado durante la etapa c puede purificarse con la recristalizacion. Para la recristalizacion, puede usarse una mezcla de disolventes de metanol y etanol como disolvente de recristalizacion.
La presente invencion, tal como se muestra en la siguiente formula de reaccion 2, proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula qmmica 2, incluyendo el metodo:
(etapa 1) esterificar un compuesto del acido 2-fluoroisoftalico de formula qmmica 8 y alcohol;
(etapa 2) preparar un compuesto de formula qmmica 10 hidrolizando un compuesto de formula qmmica 9 preparado durante la etapa 1;
(etapa 3) preparar un compuesto de formula qmmica 3 amidando el compuesto de formula qmmica 10 preparado durante la etapa 2 con un compuesto de amina;
(etapa 4) preparar un compuesto de formula qmmica 4 reduciendo el compuesto de formula qmmica 3 preparado durante la etapa 3; y
(etapa 5) hidrolizar el compuesto de formula qmmica 4 preparado durante la etapa 4:
(en la que, R2 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C8, y X es un grupo cicloamino C4-C6, o un grupo mono o dialquilamino sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C4).
A continuacion en el presente documento, se describira en mas detalle el metodo de preparacion segun la presente invencion.
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La esterificacion puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto con alcohol en presencia de un catalizador de acido. Ademas, puede usarse preferiblemente alcohol de cadena lineal o ramificada C1-C8 como el alcohol, y pueden usarse mas preferiblemente, metanol, etanol, propanol, butanol, y similares.
A continuacion, la etapa 2 es preparar un compuesto de formula qmmica 10 hidrolizando el compuesto de formula qmmica 9 preparado durante la etapa 1.
La hidrolisis puede realizarse disolviendo el compuesto de formula qmmica 9 en un disolvente, y haciendo reaccionar la disolucion resultante con una base. El disolvente puede incluir metanol, etanol, acetona, y similares, y puede usarse de manera preferible metanol. La base puede incluir hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, y similares, y puede usarse preferiblemente hidroxido de potasio. La reaccion puede realizarse generalmente a de baja temperatura a alta temperatura, pero no se limita espedficamente a las mismas. Es preferible que la reaccion se realice a temperatura ambiente durante de 30 a 50 horas.
La tecnica anterior para preparar el compuesto de formula qmmica 10 (J. Amer. Chem. Soc., 65, 2308) puede preparar el compuesto de formula qmmica 10 con un rendimiento del 40 al 47% hidrolizando con hidroxido de litio o monoesterificando el compuesto de formula qmmica 8; sin embargo, el metodo de preparacion segun la presente invencion puede preparar el compuesto de formula qmmica 10 con alto rendimiento, es decir, el 75%.
A continuacion, la etapa 3 es preparar el compuesto de formula qmmica 3 amidando el compuesto de formula qmmica 10 preparado durante la etapa 2 con un compuesto de amina.
Un metodo de acoplamiento para formar enlaces amida haciendo reaccionar el compuesto de acido de formula qmmica 10 con un compuesto de amina puede incluir un metodo de acido-haluro, un metodo de compuesto activo- ester, un metodo de anhfdrido mixto, y similares, y puede usarse preferiblemente el metodo de anhfdrido mixto. En el caso de usar el metodo de anhfdrido mixto, puede aumentarse el rendimiento a la vez que se suprime una reaccion secundaria al mmimo. El compuesto de amina puede ser preferiblemente cicloamina C4-C6 o mono o dialquilamina sustituida con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C4. La cicloamina puede ser mas preferiblemente piperidina o pirrolidina, y la alquilamina puede ser mas preferiblemente dimetilamina o dietilamina.
La amidacion puede realizarse sin una base, pero puede realizarse generalmente en presencia de una base que puede usarse para la amidacion, por ejemplo, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina, y similares, usando un disolvente que no afecte de manera adversa a la amidacion, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietil eter, tolueno, dimetilformamida y similares. La reaccion puede realizarse generalmente a de baja temperatura a alta temperatura, pero no se limita a las mismas. Preferiblemente, la reaccion puede realizarse a temperatura ambiente.
A continuacion, la etapa 4 es preparar un compuesto de formula qmmica 4 reduciendo el compuesto de formula qmmica 3 preparado durante la etapa 3.
La reduccion puede realizarse disolviendo el compuesto de formula qmmica 3 en un disolvente, anadiendo por goteo un agente reductor, y sometiendo a reflujo y agitando la disolucion resultante durante de 1 a 3 horas.
El agente reductor puede ser borohidruro de sodio (NaBH4) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), y puede usarse preferiblemente borohidruro de sodio (NaBH4).
Segun un metodo convencional para preparar un compuesto de producto intermedio de formula qmmica 2 dado a conocer en el registro de patente coreana n.° 0667464, se usa borohidruro de litio (LiBH4) como agente reductor con el fin de reducir el grupo ester, pero el borohidruro de litio (LiBH4) reacciona violentamente con agua provocando que se genere gas nocivo y gas inflamable, y tambien tiene un riesgo de ignicion. Por tanto, el metodo convencional no es adecuado para aplicarlo a produccion industrial. Ademas, incluso en el caso de usar borohidruro de sodio (NaBH4) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) que se manejan mas facilmente como agente reductor, existe tambien la desventaja de que disminuye la selectividad para reducir de ese modo los dos grupos ester del compuesto de formula qmmica 6. Sin embargo, puesto que el metodo de preparacion segun la presente invencion usa borohidruro de sodio (NaBH4) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) que tienen un bajo riesgo de incendio o explosion en comparacion con borohidruro de litio, el metodo de la invencion puede aplicarse adecuadamente a la produccion en masa industrial y tambien mejora el rendimiento. Ademas, el metodo de la invencion puede superar tambien la desventaja de la baja selectividad producida al usar el agente reductor descrito anteriormente porque los enlaces amida se forman amidando el compuesto de formula qmmica 10 y piperidina en la etapa 3.
A continuacion, la etapa 5 es hidrolizar el compuesto de formula qmmica 4 preparado durante la etapa 4. La hidrolisis puede realizarse sometiendo a reflujo y agitando durante de 30 a 50 horas en presencia de una base. Pueden usarse hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, y similares como base.
Ademas, la presente invencion proporciona un compuesto de la siguiente formula qmmica 3 que es un producto intermedio producido durante la preparacion del compuesto de formula qmmica 2:
[Formula qmmica 3]
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en la que,
R2 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C8; y
X es grupo cicloamino C4-C6, o grupo mono o dialquilamino sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1- C4,
preferiblemente,
R2 es metilo, etilo, propilo o butilo,
X es grupo piperidilo, grupo pirrolidinilo, grupo dimetilamino o grupo dietilamino.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de la siguiente formula qmmica 4 que es un producto intermedio producido durante la preparacion del compuesto de formula qmmica 2:
[Formula qmmica 4]
(en la que,
R2 y X son los mismos tal como se definieron en la formula qmmica 3).
Ademas, la presente invencion, tal como se muestra en la siguiente formula de reaccion 3, proporciona un metodo para preparar un derivado tridclico de formula qmmica 1, incluyendo el metodo:
(etapa A) esterificar un compuesto de acido 2-fluoroisoftalico de formula qmmica 8 y alcohol;
(etapa B) preparar un compuesto de formula qmmica 10 hidrolizando el compuesto de formula qmmica 9 preparado durante la etapa A;
(etapa C) preparar un compuesto de formula qmmica 3 amidando el compuesto de formula qmmica 10 preparado durante la etapa B con un compuesto de amina;
(etapa D) preparar un compuesto de formula qmmica 4 reduciendo el compuesto de formula qmmica 3 preparado durante la etapa C;
(etapa E) hidrolizar el compuesto de formula qmmica 4 preparado durante la etapa D;
(etapa F) preparar un compuesto de acoplamiento de formula qmmica 6 amidando el compuesto de formula qmmica 2 y el compuesto de formula qmmica 5 preparado durante la etapa E;
(etapa G) introducir un grupo sulfonilo (-SO2R) sustituyendo el compuesto de formula qmmica 6 preparado durante la etapa F en condiciones basicas; y
[Formula de reaccion 3]
R2 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C8;
5 X es grupo cicloamino C4-C6, o grupo mono o dialquilamino sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1- C4;
R es alquilo C1-C4 sustituido con halogeno o no sustituido, o fenilo sustituido con alquilo C1-C4 o no sustituido.
La etapa A a la etapa E pueden realizarse con el mismo metodo que el de la etapa 1 a la etapa 5 de la formula de reaccion 1, y de la etapa F a la etapa H pueden realizarse con el mismo metodo que el de la etapa a a la etapa c de 10 la formula de reaccion 2.
Modo para realizar la invencion
A continuacion en el presente documento, se describira la presente invencion en mas detalle.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<Ejemplo 1> Preparacion de acido 2-fluoro-3-(hidroximetil)benzoico Etapa 1: Preparacion de 2-fluoroisoftalato de dimetilo
Se disolvieron 430 g (2,34 mol) de acido 2-fluoroisoftalico en 4,3 l de metanol; se anadio por goteo acido sulfurico con cantidad catalftica; y luego se sometio a reflujo y agito la disolucion resultante. Se anadieron 860 ml de una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada a la mezcla de reaccion terminada, y luego se destilo a presion reducida con metanol. Se anadieron 860 ml de agua destilada y luego se agito durante 1 hora a temperature ambiente. Se filtro el solido resultante, se lavo con agua y luego se seco para obtener 471 g de 2-fluoroisoftalato de dimetilo en una fase solida blanca.
Rendimiento: el 95,0%
1H-RMN (400MHz, DIVISOR): 8 8,10-8,06 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J=8,0 Hz), 3,86(s, 6H)
Etapa 2: Preparacion de acido 2-fluoro-3-(metoxicarbonil)benzoico
Se disolvieron 471 g (2,22 mol, 1,0 eq.) de 2-fluoroisoftalato de dimetilo obtenido de la etapa 1 en 4 l de metanol, y luego se anadieron por goteo al mismo 143 g (2,55 mol, 1,15 eq.) de hidroxido de potasio que se disolvieron en 1 l de metanol a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion durante 40 horas a temperatura ambiente. Tras finalizar la reaccion, se destilo el metanol a presion reducida, se anadieron 2,5 l de agua destilada, y luego se lavo la mezcla resultante con 1,0 l de acetato de etilo. Se enfrio la fase acuosa obtenida hasta 0°C, y luego se anadieron lentamente 318 ml de acido clorhfdrico. Se agito durante 2 horas a 0°C; se filtraron los cristales producidos; se lavaron con agua; y luego se secaron para obtener 330 g de acido 2-fluoro-3-(metoxicarbonil)benzoico en una fase solida blanca.
Rendimiento: el 75,0%
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 8,10-8,04(m, 2H), 7,41 (t, 1H, J=8,0 Hz), 3,87(s, 3H)
Etapa 3: Preparacion de 2-fluoro-3-(piperidin-1-carbonil)benzoato de metilo
Se anadieron 162 ml (1,47 mol, 1,05 eq.) de N-metilmorfolina a la disolucion mixta de 278 g (1,4 mol, 1,0 eq.) de acido 2-fluoro-3-(metoxicarbonil)benzoico obtenido de la etapa 2 y 2,7 l de diclorometano, y luego se agito durante 30 minutos a 0°C. Se anadieron lentamente 191 ml (1,47 mol, 1,05 eq.) de clorocromato de isobutilo, y luego se agito durante 1 hora a 0°C. Se anadieron lentamente 139 ml (1,4 mol, 1,0 eq.) de piperidina, y luego se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras finalizar la reaccion, se lavo la disolucion de reaccion con 560 ml de una disolucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada, 560 ml de una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturada y 1 l de agua destilada en ese orden. Se deshidrato la fase organica obtenida con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y luego se concentro a presion reducida para obtener 371 g de 2-fluoro-3-(piperidin-1- carbonil)benzoato de metilo en fase oleosa de color amarillo rojizo.
Rendimiento: el 99%
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 7,92(td, 1H, J=7,6 Hz, J=1,6 Hz), 7,64-7,60(m, 1H), 7,38(t, 1H, J=7,6 Hz), 3,85(s, 3H), 3,60(a, 2H), 3,14(a, 2H), 1,16-1,40(m, 6H)
Etapa 4: Preparacion de (2-fluoro-3-(hidroximetilfenil)(piperidin-1-il)metanona
Se disolvieron 1,73 g (6,52 mmol, 1,0 eq.) de 2-fluoro-3-(piperidin-1-carbonil)benzoato obtenido de la etapa 3 en 17 ml de tetrahidrofurano, y luego se anadieron por goteo 987 mg (26,1 mmol, 4,0 eq.) de borohidruro de sodio que se disolvieron en 4,3 ml de agua destilada. Se sometio a reflujo y se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas. Se enfrio la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente, luego se anadio acido clorhfdrico para acidificar la disolucion (pH ~2,0), y luego se extrajo la disolucion con diclorometano. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa de bicarbonato de sodio diluida, se deshidrato con sulfato de magnesio anhidro; y luego se concentro a presion reducida. Se anadieron 8 ml de acetato de etilo al compuesto obtenido en una fase solida blanca, y luego se sometio a reflujo y se agito durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtro el solido resultante y luego se seco para obtener 1,33 g de (2-fluoro-3-(hidroximetilfenil)(piperidin-1-il)metanona.
Rendimiento: el 94,4%
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 7,56-7,50(m, 1H), 7,27-7,22(m, 2H), 5,36(t, 1H, J=6,0 Hz), 4,56(d, 2H, J=6,0 Hz), 3,60 (a, 2H), 3,17-3,15(m, 2H), 1,60-1,39(m, 6H)
Etapa 5: Preparacion de acido 2-fluoro-3-(hidroximetil)benzoico
acuosa con diclorometano; se enfrio hasta 0°C; y luego se anadio acido clorhndrico para acidificar (pH=2,0). Se extrajo con acetato de etilo; se deshidrato la fase organica obtenida con sulfato de magnesio anhidro; se filtro; y luego se concentro para obtener 29,5 g de acido 2-fluoro-3-(hidroximetil)benzoico en una fase solida blanca.
Rendimiento: el 93,6%
5 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 7,74 (t, 1H, J=3,2 Hz), 7,68 (t, 1H, J=3,2 Hz), 7,27(t, 1H, J=3,2 Hz), 4,57(s, 2H)
<Ejemplo 2> Preparacion de N-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-2- fluoro-3-nitrooximetilbenzamida
Etapa a: Preparacion de N-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-2- fluoro-3-hidroximetilbenzamida
10 Se disolvieron 163 g (421 mmol, 1,0 eq.) de (7S)-7-amino-3-etoxi-1,2,-dimetoxi-10-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H- benzo[a]heptalen-9-ona en 1,4 l de diclorometano, y luego se anadieron 105 g (547 mmol, 1,3 eq.) de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 5,7 g (42,1 mmol, 0,1 eq.) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol. Se anadieron 93,6 g (54,7 mmol, 1,3 eq.) de acido 2-fluoro-3-(hidroximetil)benzoico y luego se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras finalizar la reaccion, se lavo la mezcla de reaccion con agua purificada; se deshidrato con sulfato de 15 magnesio anhidro; y luego se concentro a presion reducida para obtener un producto en una fase solida amarilla. Se
anadio la disolucion mixta de 300 ml de acetonitrilo y 250 ml de acetato de etilo al producto obtenido, y luego se
agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 2 horas a 0°C. Se filtro el solido resultante, se lavo con acetato de etilo y luego se seco para obtener 211 g de N-(3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9- tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-2-fluoro-3-hidroximetilbenzamida en una fase solida amarilla.
20 Rendimiento: el 92,9%
Pureza (mediante HPLC): el 98,4%
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 9,12(d, 1H, J=7,6 Hz), 7,58(t, 1H, J=7,2 Hz), 7,38(t, 1H, J=7,2 Hz), 7,30-7,17(m, 4H), 6,80(s, 1H), 5,41 (t, 1H, J=5,6 Hz), 4,59(d, 2H, J=5,6 Hz), 4,56-4,50(m, 1H), 4,17-4,08(m, 2H), 3,82(s, 3H), 3,59(s, 3H), 2,67-2,60(m, 1H), 2,42(s, 3H), 2,29-1,97(m, 3H), 1,38(t, 3H, J=6,8 Hz).
25 Etapa b: Preparacion de ester 3-(3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il-
carbamoil)-2-fluoro-bencilico del acido metanosulfonico
Se enfrio hasta 0°C la mezcla de 500 ml de diclorometano y 50 g (92,7 mmol, 1,0 eq.) de N-(3-etoxi-1,2-dimetoxi-10- metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-2-fluoro-3-hidroximetilbenzamida obtenida durante la etapa a en el ejemplo 2, y luego se anadieron 20,6 ml (148 mmol, 1,6 eq.) de trietilamina a la mezcla. Se anadieron 30 por goteo 10,7 ml (139 mmol, 1,5 eq.) de cloruro de metanosulfonilo a la mezcla de reaccion, y luego se agito durante 30 minutos a 0°C. Tras finalizar la reaccion, se lavo la mezcla de reaccion con 300 ml de agua purificada, se deshidrato con sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentro a presion reducida para obtener de ese modo un producto en fase solida amarilla. Se anadieron 100 ml de acetonitrilo al producto obtenido, y luego se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego durante 2 horas a 0°C. Se filtro el solido resultante y se seco para 35 obtener 51,4 g de ester 3-(3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il- carbamoil)-2-fluoro-bendlico en una fase solida amarilla.
Rendimiento: el 89,8%
Pureza (mediante HPLC): el 96,7%
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 9,24 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,68(t, 1H, J=7,2 Hz), 7,57(t, 1H, J=7,2 Hz), 7,36-7,16(m, 40 4H), 6,81(s, 1H), 5,35(s, 2H), 4,56-4,50(m, 1H), 4,14-4,09(m, 2H), 3,82(s, 3H), 3,59(s, 3H), 3,29(s, 3H), 2,66-2,61(m,
1H), 2,42(s, 3H), 2,30-1,97(m, 3H), 1,38(t, 3H, J=6,8 Hz)
Etapa c: Preparacion de N-(3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-2- fluoro-3-nitrooximetilbenzamida
Se anadieron 68,8 g (405 mmol, 4,5 eq.) de nitrato de plata a la mezcla de 500 ml de acetonitrilo y 55,6 g 45 (90,1 mmol, 1,0 eq.) de ester 3-(3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-
carbamoil)-2-fluoro-bendlico obtenido de la etapa b del ejemplo 2, y luego se agito durante 18 horas a 50°C. Tras finalizar la reaccion, se anadio agua purificada y luego se extrajo la mezcla con diclorometano. Se deshidrato la fase organica con sulfato de magnesio anhidro, se filtro sobre un lecho de gel de sflice y luego se concentro a presion reducida para obtener un producto. Se anadieron metanol y etanol al producto obtenido, y luego se agito durante 30 50 minutos a temperatura ambiente y luego durante 1 hora a 0°C. Se filtro el solido resultante y luego se seco para obtener 38,8 g de N-(3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-2-fluoro-3- nitrooximetilbenzamida en una fase solida amarilla.
Rendimiento: el 73,7%
Pureza (mediante HPLC): el 99,8%
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 9,24 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,71-7,56(m, 2H), 7,36-7,16(m, 4H), 6,81(s, 1H), 5,69(s, 2H), 4,56-4,50(m, 1H), 4,15-4,09(m, 2H), 3,82(s, 3H), 3,59(s, 3H), 2,66-2,61(m, 1H), 2,42(s, 3H), 2,28-1,97(m, 3H), 1,38(t, 3H, J=6,8 Hz)
5 Aplicabilidad industrial
La presente invencion, que se refiere a un metodo para preparar un producto intermedio de derivado tric^clico con alto rendimiento y pureza, y a un metodo para preparar un derivado tridclico usando el producto intermedio, puede proporcionar derivado tridclico con alta pureza y rendimiento asf como con alta productividad y viabilidad economica en comparacion con los metodos tfpicos, y tambien puede usarse de manera util para produccion industrial en masa. 10 Por tanto, la presente invencion es industrialmente aplicable.
Claims (9)
10
15
2.
3.
20 4.
5.
6. 25
7.
8.
30 9.
REIVINDICACIONES
Metodo para preparar un compuesto de formula qmmica 2, tal como se muestra en la siguiente formula de reaccion 2, comprendiendo el metodo:
(etapa 1) esterificar un compuesto de acido 2-fluoroisoftalico de formula qmmica 8 y alcohol;
(etapa 2) preparar un compuesto de formula qmmica 10 hidrolizando el compuesto de formula qmmica 9 preparado durante la etapa 1;
(etapa 3) preparar un compuesto de formula qmmica 3 amidando el compuesto de formula qmmica 10 preparado durante la etapa 2 con un compuesto de amina;
(etapa 4) preparar un compuesto de formula qmmica 4 reduciendo el compuesto de formula qmmica 3 preparado durante la etapa 3; y
(etapa 5) hidrolizar el compuesto de formula qmmica 4 preparado durante la etapa 4:
[Formula de reaccion 2]
en la que
R2 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C8, y X es grupo cicloamino C4-C6, o grupo mono o dialquilamino sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C4.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que el alcohol de la etapa 1 es alcohol de cadena lineal o ramificada C1-C8.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la amidacion de la etapa 3 usa un metodo de antudrido mixto.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de amina de la etapa 3 es cicloamina C4-C6, o mono o dialquilamina sustituida con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C4.
Metodo segun la reivindicacion 4, en el que la cicloamina es piperidina o pirrolidina y la alquilamina es dimetilamina o dietilamina.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la reduccion de la etapa 4 usa borohidruro de sodio (NaBH4) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) como agente reductor.
Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la etapa 5 usa un compuesto obtenido purificando el compuesto de formula qmmica 4 preparado durante la etapa 4, mediante recristalizacion.
Metodo segun la reivindicacion 7, en el que la recristalizacion usa uno seleccionado del grupo que consiste en dietil eter, tetrahidrofurano y acetato de etilo como disolvente de recristalizacion.
Compuesto de la siguiente formula qmmica 3 que es un producto intermedio producido en la preparacion del compuesto de formula qmmica 2:
[Formula qmmica 3]
en la que
R2 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C8; y X es grupo cicloamino C4-C6, o grupo mono o dialquilamino sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C4.
5 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que el R2 es metilo, etilo, propilo o butilo; y X es grupo piperidilo,
grupo pirrolidilo, grupo dimetilamino o grupo dietilamino.
11. Compuesto de la siguiente formula qmmica 4 que es un producto intermedio producido en la preparacion del compuesto de formula qmmica 2:
[Formula qmmica 4]
10
12.
15
20
en la que
X es el mismo que se definio en la formula qmmica 3 de la reivindicacion 9.
Metodo segun la reivindicacion 1, tal como se muestra en la siguiente formula de reaccion 3, que comprende ademas las etapas:
(etapa F) preparar un compuesto de acoplamiento de formula qmmica 6 amidando el compuesto de formula qmmica 5 y el compuesto de formula qmmica 2 preparados durante la etapa E;
(etapa G) introducir un grupo sulfonilo (-SO2R) sustituyendo el compuesto de formula qmmica 6 preparado durante la etapa F en condiciones basicas; y
(etapa H) introducir un grupo nitro sustituyendo el compuesto de formula qmmica 7 preparado durante la etapa G:
[Formula qmmica 3]
5
en la que
R2 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C8; X es grupo cicloamino C4-C6, o grupo mono o dialquilamino sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C4; y R es alquilo C1-C4 sustituido con halogeno o no sustituido, o fenilo sustituido con alquilo C1-C4 o no sustituido.
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