ES2572655T3

ES2572655T3 - Método para preparar prasugrel

Info

Publication number: ES2572655T3
Application number: ES10811187.3T
Authority: ES
Inventors: Chuangwei Liu; Qifeng Lu; Changhui Chen
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-08-26
Filing date: 2010-06-23
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2030-06-23
Also published as: CN101993447A; CN102395591A; EP2471795B1; WO2011023027A1; EP2471795A1; CN102395591B; EP2471795A4; US20120142927A1; US20140142311A1

Abstract

Un método para sintetizar la forma cristalina A de prasugrel, en el que la forma cristalina A tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X medido mediante un difractómetro de cátodo de cobre, expresado como el especiado interplanar d, el ángulo 2Θ de Bragg, la intensidad y la intensidad relativa, en donde la intensidad relativa se expresa como un porcentaje con relación al rayo más fuerte:**Tabla** caracterizado por que el método comprende las siguientes etapas: (1) o-fluorobencil-ciclopropil-cetona como una materia prima se hace reaccionar con 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína como un agente halogenante en ácido acético como un disolvente para dar haluro de α-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (compuesto 2); (2) el haluro de α-5 ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo se hace reaccionar con p-toluenosulfonato de 2-oxo-4,5,6,7- tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 3) en la catálisis coordinada de un catalizador de transferencia de fase y una sal inorgánica usando una base inorgánica como un agente aglutinante ácido y DMF como un disolvente bajo atmósfera de nitrógeno para obtener 5-(α-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2- c]piridina (compuesto 4); (3) la 5-(α-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina se acila en presencia de un reactivo acilante usando trietilamina como un agente aglutinante ácido y DMF como un disolvente bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y finalmente se extrae, se seca y se filtra para dar las aguas madres de prasugrel, y las aguas madres se concentran para obtener prasugrel como una goma; (4) se añade un disolvente alcohólico al prasugrel como una goma obtenida en la etapa anterior, y se precipita un cristal después de agitar a temperatura ambiente, a continuación el cristal se filtra para dar prasugrel como un sólido; el esquema de reacción es como sigue:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION

Metodo para preparar prasugrel Campo de la invencion

La presente invencion pertenece al campo farmaceutico y qmmico, en particular, se refiere a un metodo de preparacion de prasugrel y un metodo de cristalizacion del mismo.

Antecedentes de la invencion

El prasugrel es un farmaco antiplaquetario oral codesarrollado por Eli Lilly y su socio Daiichi Sankyo Co. Ltd. Se ha presentado que el hidrocloruro de prasugrel y el maleato de prasugrel tienen ambos buenas actividades antitromboticas y son una nueva generacion de potentes farmacos antiplaquetarios de tienopiridinas, y asf se ha prestado mucha atencion a la smtesis de compuestos de prasugrel. La formula estructural del prasugrel es como sigue:

imagen1

condensar en primer lugar un haluro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (compuesto 2) con sal de 2-oxo-4,5,6,7- tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 3) para obtener 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7- tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 4), y el compuesto 4 finalmente se acila y se purifica para dar prasugrel (compuesto 5 ). El documento WO2009/066326 divulga un procedimiento para preparar prasugrel cristalino en el que los precursores se hacen reaccionar con NBS en cloroformo y el prasugrel en bruto se purifica en acetato de etilo/ciclohexano.

Sin embargo, los procedimientos proporcionados en las patentes anteriores tienen los siguientes defectos: (1) el rendimiento para la etapa sintetica del compuesto 4 intermedio es bajo (solo de 32% a 35%); (2) el coste del agente de bromacion NBS adoptado es alto, por otra parte, la toxicidad de los disolventes usados tales como tetracloruro de carbono o cloroformo es relativamente alto, y no son buenos para la proteccion medioambiental; y (3) el compuesto buscado se obtiene mediante purificacion final a traves de cromatograffa en columna, como resultado, el metodo de separacion se complica y el coste de la separacion es alto. Asf, estos procedimientos no son adecuados para la produccion industrial a gran escala.

Compendio de la invencion

El proposito de la presente invencion es proporcionar un metodo de smtesis que sea seguro, economico y facil de poner en practica y purificar, y tenga un alto rendimiento, asf es adecuado para la produccion industrial a gran escala.

Para alcanzar este proposito, las soluciones tecnicas usadas en la presente invencion son como sigue:

El patron de difraccion policristalino de rayos X del polvo de cristales de prasugrel tiene los siguientes picos de difraccion caracteristicos (28): 7,63±0,2, 11,11±0,2, 13,34±0,2, 14,63±0,2, 18,48±0,2, 18,76±0,2, 19,22±0,2, 20,64±0,2, 21,30±0,2, 22,64±0,2, 23,30±0,2, 24,68±0,2, 26,22±0,2, 26,86±0,2, 29,42±0,2 y 31,28±0,2.

El punto de fusion de la forma cristalina que se menciona anteriormente es 121,3°C -125,2°C.

Un metodo para sintetizar la forma cristalina A de prasugrel con el patron de difraccion anterior comprendfa las siguientes etapas:

(1) o-fluorobencil-ciclopropil-cetona como una materia prima se hace reaccionar con 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoma (DBDMh) o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoma como un agente halogenante en acido acetico como un disolvente a una temperatura de 0°C -100°C para dar haluro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (compuesto 2).

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Preferiblemente, a una temperatura de 60°C-85°C, se forma suavemente haluro de a-ciclopropilcarbonil-2- fluorobencilo (compuesto 2) usando o-fluorobencil-ciclopropil-cetona como materia prima, 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoma o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoma como un agente halogenante y acido acetico como un disolvente mediante adicion gota a gota, asf se evita el comienzo de una reaccion de radicales libres. La relacion molar de o-fluorobencil-ciclopropil-cetona al agente halogenante es 1:0,5-0,65, preferiblemente 1:0,6. En comparacion con el procedimiento usado en la Patente de EE. UU. N° 20030134872, las condiciones de trabajo se mejoran mucho usando 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma como un agente halogenante, y la selectividad y la eficacia de la halogenacion se mejoran mucho. La contaminacion medioambiental se reduce y el grado de proteccion medioambiental se incrementa al usar acido acetico como un disolvente en comparacion con el procedimiento que usa cloroformo.

(2) El haluro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (compuesto 2) se hace reaccionar a continuacion con p- toluenosulfonato de 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 3) en la catalisis coordinada de un catalizador de transferencia de fase y una sal inorganica usando una base inorganica como un agente aglutinante acido y DMF como un disolvente bajo atmosfera de nitrogeno para producir 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2- oxo-2,4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 4).

En esta etapa, la relacion molar de compuesto 2 a compuesto 3 es 1:1-1,5, preferiblemente 1:1,15. La relacion molar de compuesto 2 al alcali inorganico es 1:2-8, preferiblemente 1:4. El alcali inorganico puede ser uno o mas seleccionado del grupo que consiste en carbonato sodico, carbonato potasico, bicarbonato sodico y bicarbonato potasico, mas preferiblemente bicarbonato sodico. La relacion molar de compuesto 2 al catalizador de transferencia de fase es 1:0,05-1,2, preferiblemente 1:1,01. El catalizador de transferencia de fase se puede seleccionar de sales de amonio cuaternario, tales como bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio y similares. La relacion molar de compuesto 2 a la sal inorganica es 1:0,02-1,2, preferiblemente 1:0,1. La sal inorganica incluye bromuros, tales como bromuro sodico y bromuro potasico.

En la etapa anterior, la temperatura de la reaccion catalftica es habitualmente 0°C-100°C, preferiblemente 40°C- 50°C.

Una cantidad catalftica de un catalizador de transferencia de fase se usa en combinacion con una sal inorganica para realizar una catalisis coordinada en esta etapa. Sales inorganicas tales como bromuro sodico pueden tener un efecto catalftico o salino sobre la reaccion de sustitucion nucleofila en este procedimiento de reaccion. En comparacion con el procedimiento descrito en la Patente de EE. UU. N° 20030134872, el rendimiento de la reaccion se mejora hasta 90% y el tiempo de reaccion se acorta hasta 45 minutos.

(3) El compuesto 4 se acila en presencia de un agente acilante usando trietilamina como un agente aglutinante acido y DMF como un disolvente bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente, y finalmente se extrae, se seca y se filtra para dar las aguas madres de prasugrel. La relacion molar de compuesto 4 a trietilamina en esta etapa es 1:110, preferiblemente 1:3. El agente acilante usado se puede seleccionar de anhfdrido acetico o cloruro de acetilo, preferiblemente anhfdrido acetico.

(4) Un disolvente alcoholico se anade a la goma de prasugrel obtenida en la etapa anterior, un cristal se precipita despues de agitar a temperatura ambiente. El cristal se filtra para dar prasugrel solido. Los disolventes alcoholicos incluyen uno o mas seleccionado del grupo que consiste en alcoholes alifaticos tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, alcohol bendlico y alcoholes aromaticos tales como alcohol bendlico. El disolvente alcoholico es preferiblemente metanol, etanol y alcohol isopropflico.

La relacion del volumen del disolvente alcoholico usado al peso de haluro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo es 2,5 ml/g-6,5 ml/g, preferiblemente 3,0 ml/g.

La pureza del prasugrel obtenido en esta etapa es >95%. El producto se recristaliza una vez mas en etanol para dar un cristal blanco cuya pureza es > 99,50%.

En esta etapa, se usa un disolvente alcoholico como el disolvente de cristalizacion y recristalizacion para la separacion final y la purificacion de prasugrel, para dar el compuesto del tttulo mediante cristalizacion y purificacion. El metodo de separacion de la presente invencion es mas simple, factible, economico y favorable para la produccion industrial a gran escala en comparacion con el procedimiento de separacion y purificacion (cromatograffa en columna) de la Patente de EE. UU. N° 20030134872.

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El esquema de reaccion de la invencion es como sigue:

imagen2

El metodo de smtesis para prasugrel proporcionado en la presente invencion emplea un disolvente alcoholico como el disolvente de cristalizacion y recristalizacion para la cristalizacion y la purificacion y el rendimiento de la reaccion es alto. El metodo tiene las ventajas de seguridad, econoirna, baja contaminacion y funcionamiento simple, as^ es adecuado para la produccion industrial a gran escala.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es un patron de difraccion del polvo de rayos X de la forma cristalina A de cristal de polvo de prasugrel. El eje lateral representa el angulo de difraccion (20) y el eje vertical representa la intensidad (CPS).

Descripcion detallada de la invencion

Ahora, se ilustrara adicionalmente la presente invencion en combinacion con los siguientes ejemplos, de modo que los expertos en la tecnica puedan entender mejor la presente invencion. Sin embargo, el alcance de la presente invencion no esta limitado de ningun modo.

Ejemplos

Ejemplo 1:

Preparacion de bromuro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (compuesto 2) :

Se anadieron 13,1 g de o-fluorobencil-ciclopropil-cetona y 40 ml de acido acetico a un matraz de cuatro bocas de 100 ml equipado con un dispositivo de agitacion mecanico, un termometro, un condensador de reflujo y un embudo de goteo de presion constante. Se anadieron gota a gota 12,1 g de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma y 0,66 g de azobisisobutironitrilo al sistema de reaccion anterior a 60°C~85°C a lo largo de 2 horas. Despues de la terminacion de la adicion, la mezcla se mantuvo a esta temperatura y se agito durante 25 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio y se destilo para retirar la mayona del acido acetico. Se anadieron a la solucion concentrada 40 ml de acetato de etilo y 40 ml de agua y se dejo que el sistema se separara. La capa organica se lavo sucesivamente con 20 ml de Na2SO3 saturado, 20 ml de NaHCOa saturado y 20 ml de salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato magnesico anhidro. El filtrado se destilo bajo presion reducida y se concentro para dar 21,1 g de un aceite pardo. El rendimiento era 83,5% y la pureza era 74,8%.

Ejemplo 2:

Preparacion de cloruro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (compuesto 2) :

Se anadieron 13,1 g de o-fluorobencil-ciclopropil-cetona y 40 ml der acido acetico a un matraz de cuatro bocas de 100 ml equipado con un dispositivo de agitacion mecanico, un termometro, un condensador de reflujo y un embudo de goteo de presion constante. Se anadieron gota a gota 9,9 g de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma al sistema de reaccion anterior a lo largo de 0,5 horas. Despues de la terminacion de la adicion, la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se enfrio y se destilo para retirar la mayona del acido acetico. Se anadieron a la solucion concentrada 40 ml de acetato de etilo y 40 ml de agua, y se dejo que el sistema se separara. La capa organica se lavo sucesivamente con 20 ml de Na2SO3 saturado, 20 ml de NaHcO3 saturado y 20 ml de salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato magnesico anhidro. El filtrado se destilo bajo presion reducida y se concentro para dar 16,6 g de aceite pardo. El rendimiento era 79,5% y la pureza era 75,0%.

Ejemplo 3:

Preparacion de 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorocil)- 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 4)

Se anadieron 25,7 g de bromuro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo preparado en el Ejemplo 1, 37,6 g de p- toluenosulfonato de 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, 33,6 g de bicarbonato sodico, 1,0 g de bromuro

5 sodico, 3,2 g de bromuro de tetrabutilamonio y l5o ml de DMF a un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado

con un dispositivo de agitacion mecanico, un termometro, un condensador de reflujo y un embudo de goteo de

presion constante. La mezcla se agito durante 45 minutos bajo atmosfera de nitrogeno a 40°C-55°C y se enfrio. Se anadieron a esto 200 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua, y se dejo que el sistema se separara. La capa organica se lavo sucesivamente con 300 ml de agua y 100 ml de salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre 10 sulfato magnesico. La mezcla resultante se decoloro con un lecho de gel de sflice y se filtro. El filtrado se destilo bajo presion reducida y se concentro para dar 26,75 g de goma parda. El rendimiento era 94,5% y la pureza era 87,46%.

Ejemplo 4:

Preparacion de 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 4)

Se anadieron 25,7 g de bromuro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo preparado en el Ejemplo 1, 37,6 g de p15 toluenosulfonato de 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, 40,0 g de bicarbonato potasico, 8,24 g de bromuro

sodico, 3,2 g de bromuro de tetrabutilamonio y 150 ml de DMF a un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado

con un dispositivo de agitacion mecanico, un termometro, un condensador de reflujo y un embudo de goteo de presion constante. La mezcla se agito durante 45 minutos bajo atmosfera de nitrogeno a 40°C-55°C y se enfrio. Se anadieron a esto 200 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua, y se dejo que el sistema se separara. La capa 20 organica se lavo sucesivamente con 300 ml de agua y 100 ml de salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato magnesico. La mezcla resultante se decoloro con un lecho de gel de sflice y se filtro. El filtrado se destilo bajo presion reducida y se concentro para dar 27,10 g de goma parda. El rendimiento era 91,0% y la pureza era 83,21%.

Ejemplo 5:

Preparacion de 5-( a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo -4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 4)

25 Se anadieron 25,7 g de cloruro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo preparado en el Ejemplo 2, 47,5 g de p- toluenosulfonato de 2-oxo-4,S,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, 40,6 g de bicarbonato sodico, 0,95 g de bromuro potasico, 2,6 g de bromuro de tetrabutilamonio y 180 ml de DMF a un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado con un dispositivo de agitacion mecanico, un termometro, un condensador de reflujo y un embudo de goteo de presion constante. La mezcla se agito durante 45 minutos bajo atmosfera de nitrogeno a 40°C-55°C y se enfrio. Se 30 anadieron a esto 220 ml de acetato de etilo y 350 ml de agua, y se dejo que el sistema se separara. La capa organica se lavo sucesivamente con 350 ml de agua y 120 ml de salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato magnesico. La mezcla resultante se decoloro con un lecho de gel de sflice y se filtro. El filtrado se destilo bajo presion reducida y se concentro para dar 38,45 g de goma parda. El rendimiento era 72,3% y la pureza era 86,45%.

Ejemplo 6:

35 Preparacion de 2-acetiloxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (prasugrel)

Se anadieron 18,76 g de 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-4,S,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 4) preparada en el Ejemplo 3, 4 o 5 y 60 ml de DMF a un matraz de cuatro bocas de 500 ml equipado con un dispositivo de agitacion mecanico, un termometro y un embudo de goteo de presion constante. El matraz se puso en un bano de agua-hielo y se inyectaron 17,17 g de trietilamina bajo atmosfera de nitrogeno. La temperatura 40 se controlo a de -10°C a 5°C y se anadieron lentamente gota a gota 17,34 g de anhndrido acetico a lo largo de 30 minutos. Despues de la terminacion de la adicion, la mezcla se mantuvo durante 10 minutos a esta temperatura y a continuacion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadieron a esto 100 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua, y se dejo que el sistema se separara. La capa organica se lavo sucesivamente con 150 ml de agua, 50 ml de NaHCO3 saturado y 50 ml de salmuera saturada, y a continuacion se seco sobre sulfato magnesico. La 45 mezcla resultante se decoloro con un lecho de gel de sflice y se filtro. El filtrado se destilo bajo presion reducida y se concentro para dar 26,10 g de goma parda.

Ejemplo 7

Se anadieron 26,10 g de goma de prasugrel preparada en el Ejemplo 6 a 70 ml de etanol. La mezcla se agito durante 12 horas a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno, se cristalizo y se filtro para dar 12,2 g de 50 solido blancuzco. El rendimiento era 56,0% y la pureza era 97,02%. El producto se recristalizo en 33 ml de etanol para dar 10,6 g de solido blanco. El punto de fusion era 123°C y la pureza era 99,75%.

Ejemplo 8

Se anadieron 26,1 g de goma de prasugrel preparada en el Ejemplo 6 a 100 ml de isopropanol. La mezcla se agito durante 12 horas a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno, se cristalizo y se filtro para dar 10,5 g de

solido blancuzco. El rendimiento era 48,2% y la pureza era 99,54%. El producto se recristalizo en 42 ml de isopropanol para dar 9,0 g de solido blanco. El punto de fusion era 122°C y la pureza era 99,80%.

La presente invencion se ha descrito con detalle anteriormente en la presente memoria, incluyendo sus realizaciones preferidas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un metodo para sintetizar la forma cristalina A de prasugrel, en el que la forma cristalina A tiene el siguiente patron de difraccion de rayos X medido mediante un difractometro de catodo de cobre, expresado como el especiado interplanar d, el angulo 2© de Bragg, la intensidad y la intensidad relativa, en donde la intensidad relativa 5 se expresa como un porcentaje con relacion al rayo mas fuerte:

angulo 2© (°)

espaciado interplanar d(A) intensidad intensidad relativa (%)

7,639

11,56 1.569 19

9,717

9,09 192 2,3

11,118

7,95 2.838 34,4

13,340

6,63 8.253 100

13,679

6,47 808 9,8

14,360

6,16 4.184 50,7

14,639

6,05 5.807 70,4

14,980

5,91 2.125 25,7

17,737

5,00 720 8,7

18,480

4,80 2.087 25,3

18,761

4,73 8.089 98

19,221

4,61 6.421 77,8

20,640

4,30 707 8,6

21,301

4,17 7.910 95,8

22,298

3,98 1.681 20,4

22,640

3,92 1.743 21,1

23,300

3,81 7.209 87,4

24,258

3,67 6.855 83,1

24,682

3,60 649 7,9

26,221

3,40 1.237 15

26,862

3,32 1.947 23,6

28,320

3,15 501 6,1

29,422

3,03 548 6,6

30,179

2,96 323 3,9

31,280

2,86 2.091 25,3

31,922

2,80 632 7,7

32,780

2,73 924 11,2

33,421

2,68 362 4,4

34,960

2,56 531 6,4

35,557

2,52 218 2,6

36,960

2,43 486 5,9

5

10

15

20

25

30

38,060

2,36 583 7,1

38,339

2,35 358 4,3

39,000

2,361 953 11,5

caracterizado por que el metodo comprende las siguientes etapas:

(1) o-fluorobencil-ciclopropil-cetona como una materia prima se hace reaccionar con 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoma o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoma como un agente halogenante en acido acetico como un disolvente para dar haluro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (compuesto 2);

(2) el haluro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo se hace reaccionar con p-toluenosulfonato de 2-oxo-4,5,6,7- tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (compuesto 3) en la catalisis coordinada de un catalizador de transferencia de fase y una sal inorganica usando una base inorganica como un agente aglutinante acido y DMF como un disolvente bajo atmosfera de nitrogeno para obtener 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2- c]piridina (compuesto 4);

(3) la 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina se acila en presencia de un reactivo acilante usando trietilamina como un agente aglutinante acido y DMF como un disolvente bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente, y finalmente se extrae, se seca y se filtra para dar las aguas madres de prasugrel, y las aguas madres se concentran para obtener prasugrel como una goma;

(4) se anade un disolvente alcoholico al prasugrel como una goma obtenida en la etapa anterior, y se precipita un cristal despues de agitar a temperatura ambiente, a continuacion el cristal se filtra para dar prasugrel como un solido;

el esquema de reaccion es como sigue:

imagen1
3. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la relacion molar de bromuro de a- ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo a la base inorganica en la etapa (2) es 1:2~8.
4. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1 o 3, caracterizado por que la base inorganica es una o mas seleccionadas del grupo que consiste en carbonato sodico, carbonato potasico, bicarbonato sodico y bicarbonato potasico.
5. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la relacion molar de bromuro de a- ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo al catalizador de transferencia de fase en la etapa (2) es 1:0,05~1,2.
6. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1 o 5, caracterizado por que el catalizador de transferencia de fase es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio y cloruro de tetraetilamonio.
7. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la relacion molar de bromuro de a- ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo a la sal inorganica en la etapa (2) es 1:0,02~1,2.
8. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1 o 7, caracterizado por que la sal inorganica es una seleccionada

del grupo que consiste en bromuro sodico y bromuro potasico.
9. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la relacion molar de 5-(a-ciclopropilcarbonil- 2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina a trietilamina en la etapa (3) es 1:1~10.
10. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el disolvente alcoholico en la etapa (4) es 5 uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, alcohol

bendlico y alcohol benzoico, o cualquiera de sus mezclas.
11. El metodo de smtesis segun la reivindicacion 1 o 10, caracterizado por que la relacion del volumen del disolvente alcoholico al peso de haluro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo es 2,5 ml/g~6,5 ml/g.