JPS61197586A - ７−アミノ−ｏ−２−イソセフエム−４−カルボン酸化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７−アミノ−０−２−インセフェム−４
−カルボン酸化合物およびその製造法に関する。本発明
の化合物は抗菌剤としてｌ用な新規な７−アシルアミド
−〇−２−インセフェムー４−カルボン酸化合物（こｎ
は原特許出願すなわち特願昭５１−６１８号の発明の主
題である）の製造の際の中間体としてＭ用である。

ＣＯ，Ｈ 〔式中Ｑは水素、アルキル、アラルキル又は−〇Ｈ，Ｃ
ｏｏｌ（但しＺは水素又はエステル基の残基とする）を
弐わしかつＸはアジド、アミノ又はアシルアミノを表わ
す〕をもつ化合物類はβ−ラクタム抗生物質の新種をあ
られす。これらはセファロスポリン類の親類同様と考え
ることが出来、その中のジヒドロチアジン環中のいおう
原子が酸素原子によって交替されかつ上式に番号を付け
たとおりβ−ラクタム環の５−位置から４−位置に移っ
ている。

シーハｙ（ＳＡｇｇＡｃＬｓ）は構造 をＯ−セフェムと名づけているから（Ｊ、Ｃ，シー／−
／オヨびＭ、ダブイック（Ｄａｄｉｃ）、Ｊ、　Ｈｅｔ
ｇｒｏｃｙｃｌｉｅＣｈ−常０．５．７フ０（１９６８
））出願人らは式をもつ基本型を０−２−インセフェム
ということを提案スる。付は次番号はへテロ−原子の位
置を示す。

本発明によれば、 式 （式中Ｗ′は水素、メチル、ベンジル又はフェネチルを
、またＲ“は水素又は容易に裂開出来るエステルカルボ
キシル−保護基を表わす） で示される？−アミノー０−２−インセフェム−４−カ
ルボン酸化合物およびその塩類、が提供される。

また本発明によれば、 （式中Ｗは水素、（低級）アルキル又はアラルキルを、
またＲ′は容易に裂開出来るエステルカルボキシル保護
基を懺わす）で示される７−アジド中間体を選択的に還
元しかつ必要ならば保護基Ｒ′をそれ自体知られた方法
で除去して対応する式■ （式中Ｗは上に規足したとおりとしＲ“は水素又は容易
に裂開出来るエステルカルボキシル−保晟基を懺わす）
で示される化合物を生成しかつ必要ならば遊離酸形の化
仕物■をそれ自体知られた方法でその塩に転化すること
を特徴とする式■で示される７−アミノ−０−２−イン
セフェム−今一カルボン酸化合物又はその塩の製造法が
提供される。

本明細書で用いる″（低級）アルキル”とはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−フチル、アミル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、
ヘプチル、デシル、等の様な炭素原子ｌ乃至１０個をも
つ直鎖および分枝鎖両方の脂肪族炭化水素基を意味する
。

また本明ＭＡ書で用いる塩類とは無雪のカルボン軸傾、
例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミ
ニウムの様な無毒の金属塩類、アンモニウム塩および無
毒のアミン類、例えばトリーアルキルアミン類、プロ力
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、ｌ−エフエナミン、Ｎ、＃’−ジベンジルエ
チレンジアミン、Ｎ−アルキル−ピペリジンおよびペニ
シリン類およびセファロ−スポリン類の塩類をつくるに
使われている他のアミン類をもつ友塩類を含む。本発明
は製薬上許容出来る酸付加塩類、例えば塩酸、臭化水素
酸、よう化水素駿、りん酸、硫酸の様な鉱酸類の塩類お
よびマレイン酸、酢酸、くえん酸、蓚酸、こはく酸、安
息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン
酸およびりんご酸の様な有機酸の塩類をも含む。上記の
塩類はまた上記の容易に裂開出来るエステル類の無毒の
酸付加塩類を含むことを意味する。

ま友本明ａｔで用いる容易に裂開出来るエステル類とシ
ー例えば化学的又は酵素的加水分解、おだやかな条件で
の化学的還元剤との処理、紫外線照射又は分子の残留部
分に破壊を与えない様な接触的水素添加によって除外出
来るエステル基をいう。適当するエステルの例としては
米国特許第３．２８４．４５１号および第３．２４９．
６２２号および英国特許ｉｉ１．２　’２９．４５３号
オヨヒｉ　１，０７８．５８０号に発光すれているもの
がある。ペニシリンおよびセファロスポリン化学におい
て従来使われているエステル類には例えばベンズヒドリ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、トリクロロエチル
、シリル（トリメチルシリルの様な）、フェナシル、ｐ
−メトオキシベンジル、アセトニルおよびメチル、エチ
ルおよびｔ−ブチルの様な（低級）アルキルがある。特
に好ましい容易に裂開出来るエステル類は生理学的条件
のもとで射水分解されるピバロイルオキシメチル、アセ
トオキシ−メチルおよびメトオキシメチルの様なもので
ある。

式Ｖａ又は■で示される化合物は遊離カルボン酸又はそ
の塩の形又はカルボキシル基が出来ればエステル化によ
る様な普通の方法で保護されている形でもよい。保護基
はそれが分子の残留部分の分解か少しもおこらぬ方法で
除去出来る様に選らはれる。好ましいカルボキンルー保
護基は上記の容易に裂開出来るエステル類であるが特に
べ／ズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、トリクロロエチ
ル、特にトリメチルシリルを含むシリル、フェナシル、
ｐ−メトオキシベンジル、アセトニル、（低級）アルキ
ル、（メチル、ｔ−ブチル又はエチルの様な）、ベンジ
ル、トリフェニルメチル、フタリジル、インダニル、メ
トオキシメチル、アセトオキシメチルおよびピバロイル
−オキシメチルを含む。

式■から■で示される最も好ましいエステル類はピバロ
イルオキシメチル、メトオキシメチル、フタリジル、イ
ンダニルおよびアセトオキシメチルエステルおよびその
塩である。カルボキシル−保護基は必要ならばそれ自体
仰られた方法、例えばうすい酸又は塩基の加水分解、接
触水素添加、紫外光線照射又は化学還元剤による還元で
切断できる。エステル化反応力カルボキシル基をブロッ
クする唯一のよい方法と認められており上の中間体の他
のカルボキシル−保護形、例えば容易に裂開出来るアミ
ド類又は無水物類も本発明の範囲内に含まれると考えて
いることは認められるでおろう。

本発明の方法に使用する好ましい還元剤は不活性有機溶
媒、例えばメタノール中の亜鉛と塩化アンモニウムおよ
び不活性Ｍａ浴媒、例えば塩化メチレン中の硫化水素と
トリエチルアミンから選らんだ化学的還元剤である。接
触的水素添加も貴金属（最もよいのはパラジウム又は白
金）又はｊｔ金属酸化物（ｉ＆もよいのは酸化パラジウ
ム又は酸化白金）又はラネイニッケルの様な選択的水素
添加触媒（これらは炭素、けい藻土その他の様な普通の
担体に随意に支持されている）８−用いて行なうことが
出来る。接触的水素添加に好ましい溶媒はメタノール、
エタノールおよび酢酸エチルの様な還元されない不活性
溶媒である。水素添加は室温でまた大気圧又は僅かに昇
圧して行なうのがよい。上述した７−アジド−０−２−
インセフェム中間体の場合の様に必畳ならば化合物■は
それ自体知られ次男法で対応する遊離酸カルボン酸形に
又はエステル化又は遊１１１２形のいづれかの塩に転化
出来る。段階的にアジド基の還元とエステルカルボキシ
ル−保護基の除去をする代りに、同時にアジド基とエス
テル保護基を還元する正常な還元条件と保護基を逍ぶこ
とも可能である。故に木炭上ｌＯ％Ｐｄの様なおだやか
な水添触媒を用いるか又はＨ，Ｓとトリエチルアミンの
様なおだやかな化学還元剤を用いるならば、アジド基は
アミンに還元されるがベンジル保護基は侵されない。し
かしより活性なけい藻土上８０％Ｐｄの様な触媒を用い
るならば、アジドとベンジル内幕が還元される。

本発明を以下の裂造例（原料の製造）、実施例）よび参
考例（７−アシルアミド誘導体の製造）によって更に具
体的に説明する。これらは本発明を例証するものでろっ
て限定するものではない。温度は全部摂氏である。ＡＲ
は分析用試薬級を示す。他の略語でＴＥＡはトリエチル
アミン、ＴＨＦはテトラ−ヒドロフラン、ｎはミリモル
、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーおよびＥＥＤＱは構
造ｃｏ、Ｅｔ をもつアミド納会形成試薬である。

下記実施例でつくった目的化合物は全部炭素６と７にお
いて互に対してシスの水素原子をもちまた断らない限り
生をもつ２種の異性体の等しい部分で構成されていると
いう意味のラセミ混合物である。

製造例１゜ ±　　　　　　　　　　　　　　　２ エチルα−オギシミノアセトアセテート１（８１）〔Ｈ
，アドキンス（Ａｄｏｋｉｎｓ　）とＪ、リープ（Ｅｔ
ｔａｖｅ　）のＪＡＣ８，６θ、１３２８（１９３９年
）の方法で製造し九〕をエタノール（ＥｔＯＨ；　　２
ｏｏ−、ｖｓｐ）とエタノール性ＭＣＩ　（９，２８Ｎ
ＥＣＪＩ−ＥｔＯＨの７０−１１．２５当量）〔ｎｃｌ
の量が［５当量より多くても少くても２の収ｔが低いこ
とがわかった〕の混合液に浴解し友。炭素上１０％パラ
ジウム（８ｇ）を注意して〃口えパール（Ｐａｒｒ）水
素添加装置内で最初６０　ｐｓｉｇで水素添加した。理
論量の水素を吸収させた後（１〜２時間）触媒を濾過し
ＥｔＯＨで洗った。ＥｔＯＨを４０〜５０℃で真空除去
して粘い赤褐色前を得た。油を８容量のアセトン（ＡＲ
）で稀釈し激しく撹拌した。アミン塩酸塩２の黄結晶が
冷却によって分離した。４９？　（５５％）融点１２２
〜１２３°　（補正）（ｌｉｔ　　融点＝ｌ１４〜１１
６°非補正；　（ｗ、ａ　ｖ−ｔ＜−（Ｌａｖｇｒ）ら
、、Ｊ−Ｃｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、、（１９５９）１４７４
’）〔反応規模により収率は４５〜７ＬＩＸの範囲〕こ
の物質は更に精製することなく使用した。

９０°に温めであるエチレングリコール（１７５ｋｇ、
２８．２モル）とｐ−トルエンスルフオン酸ｌ水和物（
２１０β；　１．９５モル）の混合ｇを機械的に激しく
撹拌しつつアミン塩酸塩２（４６０，９；２．５４モル
）を加えた。混合液を９０°で４０分間撹拌した。（反
応時間は９０°で４０分より長くも短くも試み友が結果
は６るかった。）次いで混合液ヲ水（２１）濃ＮＨ，Ｏ
Ｈ（６５０ｍ）および氷（ｌｌ）の混合物中に注入し５
００−のＣＨ，Ｃ１ｆｆ１で４回抽出した。ＣＢ、ＣＩ
、抽出叡を併せて塩水で洗い乾燥（Ｎα、ＳＯ，）し蒸
発して暗赤芭油４９１ｇを得た。油をＥｔｔＯ（ＵＳＰ
）で１．８！にうすめ水浴で冷却しＨＣＩガス飽和Ｅｔ
ＯＨを加えてｐＨを２〜３とした。得た固体をい過捕集
しＥｔ、Ｏで洗い淡黄色固体３塩酸塩３９８，１７０．
９６）を得た。融点１６３〜６°　（補正）８塩酸塩の
分析試料を２−プロパノ−ルーＥｔ、０から再結晶して
白色結晶を得た。融点１５８〜１６ｔｌ°　（補正） ＣｓＨＩ５Ｎ　０４　・ＨＣＩ　Ｉｃ対する分析値：計
算値：Ｃ，４２，５８；Ｈ，７，１５；＃、６．２１測
定値：Ｃ，４２，＋ｏ；Ｈ，７，２４；Ｎ、６．３７３
の遊離塩基はその塩酸塩からＱＮＨ４０Ｈでアルカリ性
としてＣＭ、ＣＩ、で抽出して便利につくらｎる。

ケタールアミンｄ（１２３ｇ；０．６５モル）、シンナ
ム−アルデヒド（８５，９ｐ　；　０．６５モル）およ
びＣＨ，Ｃａｌ。

（３，ｉ　；　４／ｌ’分子ふるい上乾燥したＡＲ）の
混合物を４Ａ’分子ふるい２００Ｉを含むソックスレー
装置をとおし２時間還流蒸留した。次いでＣＨｘ　Ｃ１
ｔ　ｆ　４０°の回転乾燥機で除去し最終微量ＣＨ，Ｃ
１１を２０分間２５°で０−５１１１迄ポンプ除去した
。ＮＭＲでイミン土が完全に生成したことを確かめ直接
次の工程に使用した。

粗イミンま（約０．６５モル）をＣＨｖＣＩｔ　（３１
ｐ　４　Ａ’分子ふるい上乾燥したＡＲ）中にとかしＴ
ＥＡを加え溶液をＮ、のもとて水浴で８〜４°に冷却し
た。これにＣＨｔＣｌｔ（５００ｄ）中にアジドアセチ
ルクロライド（８５，ｌｉ；１．１当量）を入れ次溶液
を４時間にわたり撹拌しながら加えた。反応混合物を２
５°で一夜撹拌した後１時間還流蒸留した。ｇを冷却し
た後１０％ＭＣＩと塩水で洗いＨａ、Ｓ０４上で乾燥し
て暗色油２６７ｇを得た、ＮＭＲで９６重量九の５を含
むことを確かめた。（２４５，＠；９８％）分析試料は
メタノールから再結晶し白色固体を得た。融点８１．５
〜８２．５°　（補正） Ｃ４ｏＢｎＮ４０ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，５９，０６；１．５．９４；Ｎ、１４．５
０測定値ＩＣ，５９，０８；Ｈ，５，７３；＃、１４．
５８Ｃｏ、Ｃ，Ｅ、　　　　　　　　　　　Ｃｏ、Ｈ土
　　　　　　　　　　　　　　！ 磁気撹拌機、温度計、注入るーとおよび還流コンデンサ
ー付の２１三ツ首ＲＢフラスコ中のＴＨＦ’７００−中
にエチルエステル５（６＋、３１．Ｆ；０．１６８モル
）をとかした。

それに（Ｊ、２５ＮＮａＯＨ溶液（６７０ｄ；０．１６
８モル）を温度約２５°に保つ速さで加え次。（１時間
を要し友。）ＴＬＣで１が完全に反応する迄２５°で撹
拌した。（０，７５〜１．２５時間）反応混合液を塩で
飽和しｆｃ濃ＨＣＩＩで注意してｐＨ８としＣＨ，Ｃ１
，（８回）抽出した。ＣＨ，Ｃ１＊抽出液を塩水で洗い
乾燥（ＮａｚｓＯａ）Ｌ真空蒸発した。残渣をＥｔ、Ｏ
中にとかし１０％ＮａＨＣＯｓ液で抽出液が無♂となる
迄抽出した。併せた塩基性抽出液をＥｔ、０で２回洗い
塩で飽和した濃ＨＣＩで注意してｐＨ８酸性とした。Ｃ
Ｈ，ＣＩで抽出し抽出液を塩水で洗い乾燥＜Ｈａｔ！１
０４）シ真空蒸発乾固して褐色結晶亘を５１．８６ｇ（
８６Ｘ）得た。ベンゼンから再結晶して分析用試料白色
針状結晶を得た。融点１８１〜１５°　（補正） Ｃ１，Ｈ，，７１／４０．に対する分析値：計算値：ｃ
、ｓｅ、９ｓ；Ｂ、５．Ｃ６；Ｎ、ｘ５．ａ４測定値：
　Ｃ、５７，（Ｊ　６　；　Ｈ、５，１８；　Ｎ　、　
１５．７８１ユ カルボンｉｌ！！６（１２８，（３１，！ＴＩ；０．３
５８モル）をＣＨ，ＣＩ！（１））にとかしＴＥＡ　（
３９，８１１；　０．３９４モル）を加えた。〔この昼
カルボン酸は異性体の一槙で結晶性固体融点１８１〜１
　ａ　１．５°でるる〕混合液を塩−氷浴中で８゜に冷
却した後反応温度を８°に保ちながらペンジルクロロフ
オーメー）　（６７，５Ｉｉ；　８８．６重量％のもの
；　０．８９４モル）とＣＭ、Ｃｌ、（２００ｄ）の混
合液を静かに加えた。

添加終了後室温で３０分間撹拌し次後ＣＱ、の発生が止
む迄しづかに還流加熱した。（約８０分間）ｌｕＸＥＣ
ｌ。

１０　ＸＮａＨＣＯ３および塩水で順次洗い乾燥Ｃｙａ
ｔｓｏ４）　ｔ。

真空蒸発乾固して粗７を１６１．１０．Ｎ１００％）得
た。

ベンゼン−石油エーテル（３０〜６０）から再結晶して
淡ベージュ色固体１４Ｂ−６０ｙ（９９Ｎ）の７を得た
。融点６５．５〜６６．５°　（補正） ＣｕＨｕｈｌ　Ｏｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，６４，２７；７／、５．８９；Ｎ、１２．
４９測定位：Ｃ，６４，１３；ｆｆ、５．ｄ６；Ｎ、１
２．４８Ｃｏ、ＣＨ，φ　　　　　　　　Ｃｏ、ＣＨ，
φユ　　　　　　　　　　　互 スチリルβ−ラ／りＡ？（８＆３６ｇ；８１，２４ｍ）
〔この試験で使ったスチリルβ−ラクタム７はおもに可
能な異性体の一徨である〕をＣＨｔ　ＣＡ！？　（８０
０ゴ）にとかしドライアイスーア七トン浴中で−５０乃
至−６０°に冷却し青色かうすくあられれる迄オゾン化
した。次いで青色が消える迄溶液にＯ７を吹かせた。（
ＣＨｓ　）ｚｓ　（３１−８７ａｔ　；５当量）を−５
０°液に加えｔ後冷却浴がとけるにしたかつτしづかに
温度を２５°迄上昇させた。Ｎ、のちとで２５゜で−夜
保つ死後１％ＮａＨＣＯｇで２回、塩水で２回洗い乾燥
＜Ｈａ、３０４）ｔｉ蒸発乾燥した。得た油を放置して
上の結晶３２．９２　ｇを得た。この物質をエーテルで
スラリ化し濾過して白色固体差を１８．８４．？（６９
％）得た。融点９７〜１０００　（補正）エーテルから
再結晶して分析試料用白色固体を得た。融点１０１〜２
°　（補正）ＣＩ、Ｈ，＠Ｎ、　０６に対する分析値：
計算値：Ｃ，５４，５４；Ｈ，４，８４；Ｎ、１４．９
６測定値：Ｃ，５４，７５；Ｈ，４，８７；Ｎ、１４．
８９アルデヒド炙（４３，１５ｐ；０−１１５モル）を
ＴＨＦ（４００ｗｌ　；　Ａｔ　）中にとかし出来九液
を一５°乃至−１００に冷却した。撹拌しなからＮａＥ
Ｈ４（２，１９２ｐ　；　０．５７６モル）を８回に加
えた。２５分後にＴＬＣでアルデヒド８の反応完了を認
めた。反応混合ｇをｌＯ％ＭＣＩでｐＨ３酸性とし１０
０ｗｔの塩水でうすめエーテルで抽出（４Ｘ　２００ｔ
ｔｌ）　ｌ、た。併せたエーテル抽出ｇ、を塩水で洗い
（２Ｘ１５０ｄ）乾燥（ＮαｔＳＯＪ　し真空蒸発乾燥
した。こうして赤色前として旦（３＆らかＴＨＦを含む
）４８７ｙを得た、そのＩＲとＮＭＲは構造隻と一致し
た；〔この還元中エステル基に対しα位置にエビモル化
が起る〕この物質を次反応に使用した。

粗アルコール９（４２，３７５１；０．１１８モル）と
ＴＥＡ（１７，０７ｄ：　（Ｊ、１２４モル）ｇ−ＣＭ
、Ｃ１，（４００ｔｄ、４Ａ分子ふるい上ＡＲ）中にと
かしＮ！雰囲気で０乃至−５°ＶＣ冷却した。（氷−Ｍ
ａＯＨ）ＣＨ２Ｃ１ｔ　（ｌ　Ｕ　Ｏｗｌ。

ＡＲ）中にと力）したメタンスルフォニルクロライド（
１４，１５ｇ、０．１２４モル）を１５分間にわたり加
えた。

室温で１時間後反応は約８０％光子した。（ＴＬＣ）３
時間後反応混合物を水と塩水で洗いｔｖａｔｓｏ４Ｊ：
で乾燥し蒸発して褐色油５６．１．！ｉ＋を得た。この
油をベンゼンの最小量にとかし活性アルミナ７００１上
で溶離溶媒としＥｔＯＡｃ−Ｅｔ、Ｏ（１：　８　）を
使用してクロマトグラフにかけた。溶離液の初めの１リ
ツターから純結晶性メシレート１０８０ｙを得た。次に
４．２Ｉの少し不純なメシレートを得た。

８からの全収″＊６６Ｘ−ぺ／ゼンーエーテルから再結
晶して分析試料白色結晶を得た。融点９７〜９°　（補
正）Ｃ１ａＨｎＮ＋Ｏ＠Ｓに対する分析値：計算値：Ｃ
，＋７．５１；Ｈ，４，８８；Ｎ、１２．８４測定値：
Ｃ，４７，５６；Ｈ，４，９１３；Ａ／、１２．４８Ｃ
Ｏ宜ＣＨ，φ ↓鼻 凪気撹拌器をつけｆｃ１００ｄ三ツ首丸底フラスコにケ
タール１０　（３，１９／　；　６−４３ｔｍ）を入れ
た。これに９５％ＴＥＡ［９５’）ｆ６ＴＦＡは１００
−目盛付シリンダーに５−の水を入れ氷状ＴＦＡで１Ｌ
ｌＯ１ａｔとしてつくった。〕をｄＯｄ２Ｘ！えて液を
室温（約２５°〕で２時間撹拌した。この時点で反応混
合物の少量をＮＭＲでしらべ反応の終了を認めた。混合
液をｌθ容量の塩水でうすめ各１００−のＣＨＩ　Ｃｌ
　ｔで３回抽出した。併せた抽出ｇ＋乾燥（ＮｃＬ２Ｓ
０４）し真空蒸発乾燥して重い褐色油１１を３．１７．
！１１得た。

ＮＭＲでエノール１１の存在を確認した。

この物ｌＸを次の反応に使った。

コノ粗！／−ルｌ　ｌ　（１２，０１１；約２９．４４
ｍ１ｚ　）　ｆＣＨｔＣｉｔ　（Ｉ　Ｕ　Ｏｔｅｌ　）
　ＶＣとかしＴＦＡ　（４，１ｄ；　２９．４４ｓｎ）
を加えた。混合液をＣａＣ１ｚ乾燥管をつけて還流蒸留
２時間の後ｌＯ％ＲＣｌと塩水で洗い乾燥（Ｎａ！５Ｏ
４）シた。

蒸発して淡褐色油１２　８．５６ｇを得だ。この物質を
ＣＨ，Ｃ１ｔにとり約１（３１のけい酸粉末で濾過した
。Ｐ液を蒸発しＥｔｌｏで洗い淡ベージュ色固体１２　
６．５８ＩＩ（１１から８Ｏ−５Ｘ）を得た。エーテル
から１回再結晶して白色結晶分析試料を得た。融点８７
〜８８°（補正）Ｃ１Ｊ１ＪＩＯ４に対する分析値： 計算値：Ｃ，５７，３２；Ｈ，４，４９；Ｎ、１７．８
３測定値：Ｃ，５７，ｄｌ；Ｈ，４，５８；Ｎ、１７．
６？１４ＣＯ，ＣＨ，φ 実施例１゜ アジド−０−２−イソセフ！Ａ１２　（２０１Ｊｌｆ；
　Ｕ、６４ｍ）を無水ＥｔＯＨ（８５ｍ）にとかし、８
７％ｐｔｏ。

（１００ｍｇ）を加え混合物を大気圧で水素添加した。

理論量の水素（ｐ　ｔ　ｏ、還元に対し）が７分間で吸
収されたのでベンジルエステルの水添分解を避ける為反
応を停止した。

触媒を戸別し２容量のＥｔＯＨで洗った。ＥｔＯＨの蒸
発で黄色油１２　０ｉｌを得た。ＴＬＣで１ノのないこ
とがわかった。この油を次の工程に直接便用した。

参考例１゜ 粗アミン１Ｂ　（０−１９１ｓ　Ｏ，８４！Ｉｌｌ　）
をＣＨ２Ｃ４（２０−）にとかしフェノオキシ酢酸（７
）ＡＡ）（９７，４〜；０．６４ｓｕｌ）とＥＥＤＱ　
（１５８〜；　０．６４ｉｎ　）を加えた。

反応混合液を２５°で１時間撹拌した後１５ｊ５ＮａＨ
ｃＯ３で２回、１０％ＭＣＩｊで２回８容量の塩水で１
回洗った後乾燥ＣＮａｔＳＯ４）　Ｌ真空蒸発乾燥した
。かくて黄色ゴム状１４　０．１８ｇを得てこれを乾燥
したＥｔ２０とすりつぶした。その赦を一夜０°に冷却
した。得た結晶を濾過捕集し石油エーテルで１回洗い（
３０〜６０°）白色結晶１４を得た。融点１３８〜１８
５°　（補正） Ｃｔ、Ｈ２，Ｎ、　０．に対する分析ｇＬ：計算値：Ｃ
，６５，８９；Ｈ，５，２５；Ｎ、６．６３測定値：Ｃ
，６５，２２；ｆｆ、５．３１；Ｎ、６．８６ＣＯｘＣ
Ｈｔφ １５　　　　　　Ｃ０１−Ｈ ベンジルエステル１手（１００〜；　０．２１３７１１
）を無水ＥｔＯＨ（ｌＯｍｔ）とＴＨＦ（７ｓｔＺ）の
混合液にとかした。

それ［１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ダ）を注意して加え混合
物を大気圧で水素添加した。約７分後に水素を完全に吸
収した。

触媒’Ｅ−濾過除去しＥｔＯＨで１回洗った。ＥｔＯＨ
を真空除去し一部結晶性残渣９０〜を得た。残渣をアセ
トン−エーテルから再結晶して灰白色結晶１５を得た。

融点１７１〜１７２°　（補正） この方法はＨ，アドキンスとＪ、リープのＪＡＣ８６０
゜１３２８（１９３８）による対応するエチルエステル
で記載したところと本質的に同一で６つ走。

温度計、注入ろ−とおよび磁気撹拌器付１／三ツ首フラ
スコにベンジルアセテート（１７３ｆｌ　；　０．９モ
ル）〔ベンジルアセトアセテートはベーカー（Ｂａｋｅ
ｒ）らがＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｕｍ、１７．９１　（１９５２）に記載のとおりつ
くった〕と木酢、［１３０ｗｔを入れた。混合物を氷−
塩浴中で冷却し水１Ｂｏｔｉ中に硝酸す）　ＩＪウム（
６１；１モル〕を含む溶液を３０分にわたって加えた。

＠度は０乃至ｌＯｏに保った。反応混合物を室温で１時
間撹拌した後４００−の水を加えて更に２時間撹拌をつ
づけた。反応混合物を２０〇−づつのジエチルエーテル
で３回抽出した。抽出液を併せて水で１回、重炭酸ナト
リウム飽和液で８回、塩水で１回洗った。無水Ｈａ、５
Ｏ４Ｊ：で乾燥後ジエチルエーテル溶液を蒸発して透明
油１６を得てそれを石油エーテルとすりつぶして（８０
〜６００）固化し白色固体１８　ｅＬ５　ｇ　（９Ｂ、
２′Ｘ）を得た。ＮＭＲスペクトルは上記構造と一致し
た。一般に生成物は次の反応に使用したがこれはトルエ
ンから再結晶出来る。融点８１〜８２℃。

ディーンスターク水分離器とコンデンサーのつｒｆｃ２
１フラスコにベンジルオキシミノアセトアセテート１７
（１８６，５１１；０．８５モル）、エチレングリコー
ル（６２Ｉ；１モル）、ベンゼン５ｏｏｔｎｔ（試薬級
）およびトルエンスル２オン酸２ｇを入れた。反応混合
物を１５−の水が除去される迄（８時間）還流蒸留した
。ベンゼン溶液を重炭酸ナトリウム飽和欲で１回と塩水
で１回洗った。無水ＮａＪＯ社で乾燥の後ベンゼン溶液
を蒸発し淡黄色油１７２１２．９（９４Ｘ）を得た。そ
のＮＭＲスペクトルは上記構造と一致した。一般に化合
物は次の反応に使用したが異性体の１種はトルエン−石
油エーテルから８５Ｘ収軍で再結晶出来る。融点５２℃
０ 〔この方法は不飽和とドロオキシ−イミノエチルエーテ
ル類ｆＤ、Ｊ、ドリンクウォーターとＰ、Ｗ、Ｇ、スミ
スのＪ。

Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ）１８０５（１９７１）の記載
と本質的［同一方法で還元した。〕〔アルミニウムアマ
ルガムはボーゲル（Ｖｏｇｔｔｌ）のＰｒａｃｔｉｃａ
ｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈａｍｉ−８ｔデｙ、　８版、
ロングマンスアンドグリーン社、ロンドン（１９５７）
１９８ページに記載する処と本質的に同様につくったか
但し次の修正をしたニ ル　５％ＮａＯＨを使用した。

Ｂ、エタノール使用２圓目の洗滌を省いた。

Ｃ０洗滌に乾燥ジエチルエーテルを使用し水の殆んどは
排除しなければならない〕 ｌｌ三ツ首フラスコに新しくつくったアルミニウムアマ
ルガムを入れ５００−のジエチルエーテルで積った。フ
ラスコは機械的撹拌機、コンデンサーおよび添加ろ−と
が付いたものであった。

８００−の湿ジエチルエーテル中ベンジルオキシミノ−
アセトアセテートメチレンケタール１７（１Ｂ２．５，
９；０．５モル）８含む液を還流蒸留を保つ様な早さで
滴加した。

４時間撹拌後反応混合物をブツフナーろ−とで濾過した
。

Ｆ液を蒸発した後黄色油１８　　ｉｌｌが残った。油を
８００−の乾燥ジエチルエーテルにとり乾燥塩化水素を
それにとおして白色塩酸塩Ｕを生成し捕集して１０８．
９を得た。融点１５７〜１５８℃。

遊離塩基１８を得る為塩酸塩を５００７！のジエチルエ
ーテルに懸濁させ濃水酸化アンモニウムを加えながら撹
拌し固体の大部分が溶解した後塩水で２回洗った。無水
硫酸塩上で乾燥の後溶媒を蒸発すると無色油として１８
が９ｔ）、９（７０Ｘ）残った。そのＮＭＲスペクトル
は上記構造と一致した。

ＣＯ，ＣＨ，φ シップの塩基生成： ディーンスターク水分離器付１１フラスコにベンジルア
ミノアセトアセテートエチレンケタール１８（？（３，
８ｐ：０．２８モル）、シンナムアルデヒド（３７９；
　０．２８モル）および塩化メチレン？５ｔｌｄを入れ
た。混合液を１時間３０分還流蒸留した後塩化メチレン
４００−をディーンスターク水分離器をとおし蒸留除去
した。濃縮ｒＬ８無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後蒸
発器上で蒸発させて反応を完了させた。残渣油状１９を
次の工程をつづける前完全にシップの塩基であることを
ＮＭＲで確認した。

β−ラクタム生成：　新しくつくったシッフの塩基１９
を６（ｊｏｌｌｌｔの塩化メチレンでうすめ０℃に冷却
した。（氷−塩浴）〔シクロ付加反応に使った塩化メチ
レンは全部試薬級であってそｎｆ先づ分子ふるい（４Ａ
型）をとおし次いで無水塩化カルシウムで乾燥した。〕
トリエチルーアミン（３１，ＩＪ’；Ｕ、３ＩＩ８モル
）を加えた後３６２艷の塩化メチレン中アジドアセチル
クロライド（３６，１；ｔｌ、３０８モル）を含む液を
０℃で１時間のうちに筒部した。反応混曾液を室温で更
に１時間撹拌した後フラッシュ蒸発器上で減圧蒸発しな
がら温浴上で８５℃に熱した。この操作はβ−ラクタム
生成反応を完了するに必要である。残液を５００−のジ
エチルエーテルで稀釈し濾過した。ＰＩを塩水で２回洗
い無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した。このｆＦＬソ
蒸発してｌ１７．５ｇ（９４Ｘ）の生成物２０を得た。

そのＮＭＲおよびＩＲスペクトルは上記構造と一致した
。一般に生成物はそのまま次の反応に便用したが異性体
の１ａｖＩｆｉ、ジエチルエーテルから再結晶出来る。

実施例２゜ 上記の化付物２０は製造例１でつくった化付物７と同一
のもので製造例１および実施例１の方法により反応させ
てＨ １旦 ヲモつベンジル７β−アミノ−８−メチ−Δ”−０−２
−インセフェム−瘍−カルボキシレートを生成する。

参考例２゜ アミン１８（４３ｔｌＩＩ９；１．４９龍）１Ｎ−カル
ポー６７ズオキシーＤ−（−）−フェニルグリシン（４
２２１１Ｉ９；ＩＡ９ｔｎ）、ＥＪｉ’ＤＱ（８６８ダ
；　１．４９龍ンおよびＣＭ、ＣＩ。

８θ−を混合し２５°で１時間撹拌し友。次いで１０九
ＥＣ１，１％ＮＱＨＣＯｓおよび塩水で洗いＮ（１２Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。真空蒸発して白色泡状物質０．８５
９を得てこｎをエーテル−ペンタンから、次いでＭｅＯ
Ｈから再結晶した。

Ｃ５ｔＨｔｏＮｓＯ１・０．５８２０に対する分析値：
計算値：Ｃ，ｌ５５．９５；Ｈ，５，３６；Ｎ、７．４
４測定値：Ｃ，６６，１２；ｆｆ、５．３０；＃、？、
５７白色泡状物質はＩＲとＮＭＲによって式で示される
Ｎ−保ｉａ嘔れた化合物であると確認された。

上のＮ−保護された中間体（２８８〜）、８０％Ｐｄ−
けい藻±６（ｊＯＩｖ、およびエタノールｌＯ−の混合
物をバール水素添加器中で５０　ｐｓｉｇ　”２５℃で
水素添加した。

８０分間後触媒８Ｐ別し涙液を真壁蒸発乾固した。得た
残渣をＣＢＣＩ、でおおった後ＭＣＩガスを吹込んｔ己
エーテルを加え出来だ沈澱を戸別し真空乾燥した。黄色
固体生成物は１７７〜１８２°　（補正）で分解した。

またＩＲとＮＭＲで式 で示される７β−（Ｄ−α−アミノブエニルアセトアミ
トつ一メチルーΔ”−０−２−インセフェム−４−カル
ボン酸塩酸塩（ＥＣ−Ｌ９とよぶ）と確認した。

実施例８゜ 会−カルボン酸 Ｏ１Ｈ ベンジル７β−アジド−３−メチル−Δ３　＋　Ｃ）　
−２−インセフェム−４−カルボン酸（８１４ＩＩ９：
　ｌ＋藁）、８０ＸＰｄ−けい藻±２７４■、および無
水ＥｔＯＨ２，５−の混合物を２５°大気圧で水素添加
した。２０分後に水素は完全に吸収された。次いで反応
混合物を４０°にあたため触媒を戸別しｌ容量のＥｔＯ
Ｈで洗った。Ｐ液、洗滌ｇを併せて真空蒸発乾固し白色
粉末残渣１＋ＵＩｎ９（７１％）を得、これをＩＲとＮ
ＭＲでしらべ首題生成物と同定した。融点２０９°　（
分解） ＣａＨＩｏＮｔＯ＋　・０．５　ＨＩＯに対する分析値
：計算値：Ｃ，４６，ｄ８：Ｈ，５，８５；７Ｖ、　１
８．５２測定値：（１’、４６．８６；＃、５．ｄ５；
＃、１３．５８上の化合物（ＥＣ−Ｌ８Ｌとよぶ）の試
料はＳ、アウレウスＡ９５３７を］Ｊ５倶Ｃシー以上の
濃度で、Ｅ、コリＡ１５１１９を１２５　ｔｎＣ９／　
ｔｄ以上の濃度で、またり、　ニューモニアエＡ９５８
５そ８ｍｃｇ／−以上の濃度でまたとがわかった。

実施例４゜ Ｃｏ、ＣＭ、φ　　　　　　　　　　Ｃ０２ＣＢｔφリ コンデンサー、ガス導入管および撹拌器付の１ｏｕＴＲ
ｔ三ッ首フラスコにあるベンジル−７−β−アジド−３
−メチル−Δ”−０−２−インセフェム−４−カルボキ
シレート（２−０，９；　６．３５龍）、トリーエチル
アミン（４，２ｍ／；３０ｍ）およびＡＲ塩化メチレン
５０−を含む浴数にＨ２Ｓをバブルさせた。溶液の色が
無色からオレンジに変りガス（Ｎ、）が発生した。２０
分後にＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合
物を蒸発乾固して得た黄色残渣を１０５！４．ＨＣＩ水
溶液とエーテルのｌ：ｌ混会液で８口振とうした。残液
は殆んど全部とけた。水層を分離しエーテル層を１ＯＨ
ｃｌで洗った。併せ九ＨＣＩＩ相をエーテルで１回洗っ
た後注意して固体ＮａＨＣＱｓでアルカリ性とした。ア
ルカリ性水相をＣＨ２Ｃｌ、で２回抽出した。ＣＨｔＣ
６ｔ抽出液を併せて飽和塩水で２回洗い乾燥（ＮＩ０Ｌ
ｔＳ０４）　シ真空蒸発乾燥した。かくてゴム状残渣（
黒い不純物少量）１．２Ｆｌ（６８５％）を得て一夜放
置し結晶させた。これ舎ＮＭＲでしらべた処少くも９５
九純度とわかった。固体はエーテルから再結晶し白色固
体が出来た。融点９１〜９２°（補正）Ｃ１，ＨｌａＮ
ｔＯ，に対する分析ｇＬ：計算値：Ｃ’、ｔ１．４９：
Ｈ，５，５９；７Ｖ、９．１測定値：Ｃ，６２，５４；
Ｈ，５，５１；Ｎ、９．６５製造例３゜ φＣＨ２ＣＯＣｌ＋ＥｔＯ−Ｋｇ−ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）
！−＞φＣＨ２Ｃ０ＣＨｔＣＯＯＥｔ エチルγ−フェニルアセトアセテート＠　Ｇ、　Ｒ，ア
メス（ルｎｕｓ）とＷ、ディビイ＜Ｄａｖｂｔｔ）のＪ
、Ｃ五ａｍ、ｓｏｃ。

１９５７、ａ４８０−８７に記載の方法によりつくった
。

収率４０％、沸点０．００５ｍｍで１０３−１０５°。

φＣＨ，Ｃ０ＣＨＩＣＯＯＥｔ＋φＣＢ、ＯＨ−〉φＣ
Ｈ２Ｃ０ＣＨ，Ｃ００Ｂｚ エチルγ−フェニルアセトアセテート（１６６＆；（Ｊ
、７６モル）トペンジルアルコール（１０θ９　；　Ｕ
、９２モル）の混合物を１７０’に予熱した油浴中に浸
漬し撹拌してジしたエチルアルコール８蒸発除去した。

アスピレータ−で前に出る留分を除き（沸点ＩＬ１０１
１ＩＩ（５５−８υ０）最後に残渣を圧縮蒸発した。沸
点（Ｊ、０（Ｊ２朋１５５−１５７°。前の留分を循還
して更に純化合物量を得た。全収ｉ１７１ｇ（８４％） 氷酢酸４００　ｄ　ト水１５０ｄ中にベンジルγ−フェ
ニルアセトアセテート５４（８５，５ｇ；０．３２モル
）を含む溶液を水浴中で５°１こ冷却し激しく撹拌しな
がらそれに水１００ｄ中の亜硝酸ナトリウム溶液（２５
，５ｐ：０−３７モル）を４分間で筒部した。反応温度
は１６℃に上り更に冷却しつつ３０分撹拌をつづけた。

冷却浴全とり除き２時間撹拌をつづけた。水８００ＷＬ
ｔを加えＣＨｔＣ＆３　Ｘ　１００ｄで抽出した。併せ
た抽出液を水と塩水で洗いＨａ、ＳＯ，上で乾燥し蒸発
して油９２．５０　／ｌを得た。これを９０ＷＬｔのＣ
Ｃ４中で結晶させて淡黄色結晶５２．８０１１（５６％
）を得た。

融点６９−７０℃。

ベンゼン（Ｌｏｏｍ；、ｌ）中にオキシム先考（５，９
４ｇ；２０ｍ）、エチレングリコール（１，３６ＪｉＦ
；２２目）およびｐ−）ルエテスルフオン酸１水和物（
ｏ、ｓ９ｇ）の混合物をディーンスターク水トラップ上
で３百時間還流蒸留した。これを冷却し１００ゴの飽和
７Ｖ（１１／ｆｃＱ　ｓ中ｉこ注入しベンゼンで抽出し
た。有機相を水洗しＮａ、Ｓｏ、上で乾燥し蒸発して油
６．７０　／ｌを得た。ＣＣｌ、２０ｍ１から結晶させ
て淡黄色固体４．０ｐ（５７％）′ｌｚＩ：得た。融点
９０−９２℃。

アルミニウム范を小片（こ切りゆるく折ったものを（６
，９ｇ；２５５ｍｍ）５％ＮａＯＨ中に沈め２分間反応
させた。液を流して水と９５％ＥｔＯＨで次々Ｅこ洗い
２％塩化第２水銀で浸し２分間反応させた。液を流し水
とエーテルで洗い次いで１湿エーテル”で浸した。この
アマルガムにエーテル（６００Ｍ）中ｆこ“オキシミー
ニオエステル”　（２９，５ｇ：８５酊）のエーテル溶
液を撹拌しながら加えた。おだやかな発熱反応がおこり
加え終った後２時間還流蒸留した。これを冷却しセライ
トをとおして濾過し１０％ｌＩＣ１４ｘ　１００ａで抽
出した。水相から白色結晶が生成しこれを濾過し冷水で
洗い乾燥して固体２９．０１１を得た。融点１８２〜１
８４”で分解。遊離塩基に塩酸塩を水中に懸濁し冷製Ｎ
Ｈ，ＯＨでアルカリ性として得られた。収率１００％。

ＣＩ。Ｈ２，Ｎｏ、・Ｈ（４に対する分析値：計算値：
　ｃ　、　６２．７２　；　Ｈ，６，０９；　Ｎ、　３
．８　ｓ測定値：Ｃ，６２，８３；Ｈ，６，１４；Ｎ、
３．８４」！ ケタールアミン５７　（５６，７０ｇ；　０．１７３モ
ル）を乾燥ＣＨｖＣ１ｌ＊　（６００ｍｌ　）中にとか
しこれにシンナムアルデヒド（２３，０ｇ；　０．１７
３モル）を加えた。溶液を３０分間還流蒸留し溶媒をア
スピレータ−上で除去した。残渣を再びＣＨ，Ｃ＆（６
００ｍ）Ｊことかしフラスコにディーンスターク水トラ
ップを付は溶媒を還流しながら３００ｓｌのＣＨ，Ｃ７
ｌ、　ｆ捕集しトラップをとおして除去した。残渣をＮ
％ＳＯ，上で乾燥し蒸発乾燥して淡黄色油７７．３２Ｆ
を得た。これをＣＨＣ＆３００ゴに再溶解した。トリエ
チルアミン（２７ｍ；０．１９モル）を加え攪拌しなが
ら３〜５℃に冷却しく水浴中で）ながらＣＨ２（４（３
０ｏｍｔ　）生塩化アジドアセチル（２２，８／ｉ／　
；　０．１９モル）を含む液を２時間にわたって滴加し
た。それを室温窒素のもとて１６時間放置した後１時間
還流蒸留した。溶液を冷却し１０％ＨＣＩと塩水で洗い
Ｈａ、　ＳＨ，上で乾燥して蒸発して９０．３５ｇを得
た。これを精製せずそのまま使用した。

０ＯＥｚ す 朋 ステリルβ−ラクタム５９（１１，０，９；２１朋）を
ＣＨｔＣ＆　（１５０酎）にとかし６０°で青色があら
れれる迄オゾン化した後０２を使って過剰のオゾンを追
出した。

この液に硫化ジエチル（７，７ｍｌ　；　１０５ｍ）　
ｋ加え自然に５時間で２５℃迄上昇させた。溶液を２５
℃で１６時間保った後１％Ｎａ１ｌＣＯｒと塩水で洗い
Ｎａ、ＳＯ２上で乾燥し蒸発乾燥した。こうしてベンズ
アルデヒドを全部除いて油８．０７Ｊを得た。これを精
製せずそのまま使用した。

些　　　Ｃ；００”２ 呉 ＴＨＦ（５０Ｗｄ；ＡＲ）中にアルデヒドリ（λＩに５
ｍ）を含む液を氷−塩浴中で一５＠に冷却し撹拌しなか
らほう水素化ナトリウム（０，１＃；２−９ｍ）を−辺
に加えた。０〜５″で３０分間撹拌した後冷却浴を除き
室温で３０分撹拌をつづけた。これを塩化す）　ＩＪウ
ムで隨和した１０％冷ＨＣ１Ｃ注意して散性としエーテ
ルで抽出した。エーテル相を水と塩水で洗いＮａｐｌＳ
Ｏ，上で乾燥し蒸発して油を１．８８．ｌｉＦ得た。こ
れをシリカゲル■上でクロマトグラフにかけエーテル／
石油エーテル２：１で溶離した。

ｃｇ、ｃ４（２５ｍ）中ｔｃフルコール６１　（１−１
０ｇ：２．６酊）とトリエチルアミン（０，２８ｇ；２
．８５玉）を含む混合液を０″に冷却し窒素のもとで撹
拌しながらこれにＣＨ，Ｃ４（１０酊）中に塩化メタン
スルフォニル（０，３３ｇ；　２．８５酊）を含む液を
滴加した。０℃で１５分間撹拌した後室温で１時間撹拌
した。これを水と塩水で洗いＨａ、ＳＯ２上で乾燥し蒸
発して油１．３６ｇを得た。これを精製せずそのまま使
用した。

戯　　　　Ｃ００ＥＥ ケタールーメシレー）６２（１，３６，！ｉｉ’；２．
５朋）を９５％３ふつ化酢酸（１５ｍ／）中にとかし５
０〜５５′″で２時間油浴上で撹拌した。これを塩水中
に注入しＣＨ，Ｃａｌ、で抽出した。有機抽出液を水洗
した後Ｎａ、Ｓｏ、上で乾燥しアスピレータ−上で溶媒
を除去して赤色油１．２０ｇを得た。

更Ｅこ精製しなかった。

リ　　　　　　　　　　　　　　懸 ＣＨｚ（４（１ｏ　ｏ酊）中相エノールメシレート６３
（５，４＃）とトリエチルアミン（２Ｍ）の混合物を５
時間還流蒸留した。これを冷却し１０％ＨＣＩと水で洗
いＮａ、Ｓｏ。

上で乾燥しアスピレータ−上で蒸発して油４．２４．９
を得た。

これをシリカゲルｍｚｏｏｙ上でクロマトグラフにかけ
エーテル／石油エーテル２：１で溶離し精製し純化合物
６４を結晶させた。融点１１７〜１１８″。

」　　　　　　　　　　　　　　　　　凹ＣＨ，Ｃ１，
（５０ｍ／）中°アジドーイソセフェム”す（０，４９
ｌ！；　１．２５ｚｍ）とトリエチルアミン（０，９ゴ
：６．５龍）の混合物を水浴上で冷却し撹拌しながらＨ
ｔＳで飽和させた。冷却浴をとり去りガス発生は１０分
以内におさまった。この時点でＴＬＣで出発物質が残っ
ていないことを認めた。アミンをその塩酸塩としての溶
液からの抽出はそれが水中よりもＣＨｚ　Ｃａ３ｘ　ｉ
こよく溶解するから失敗した。

遊離塩基のＣＨ，ＣＩ４溶液はＮへＳＯ４上で乾燥しア
スピレータ−上で蒸発して準固体０．４０　ｊｊを得た
。それは更に精製せずそのま１使用した。

゛　参考例３゜ ＣＨｖＣ６＊　　（１００ｒｔｘｔ　）中１アミンーイ
ソセフェム′ａ６５（０，４８ｆｌ　；　１．２　Ｓ順
）、フェノオキシ酢酸（０，１９ｇ；１．２５ｍ）およ
びＥＥＤＱ　（０，３１、！ｉ’　；　１．２５ｍｍ　
）を含む液を室温で１６時間撹拌した。これを１％Ｎａ
ＨＣＯ３溶液および塩水で洗いＮａｔＳＯ４上で乾燥し
アスピレータ−上で蒸発してうすい黄色ゴム状物質０．
５６　ｆｌを得た。これは更に精製せず使用した。

す “インセフェム”化合物６６　（０，４９，！ｉ’　：
　１ｏｍ＞を酢酸エチル（ｘｏｏｍｚ）と氷酢酸（１０
成）中に溶解した。これｌこ木炭上の２０％Ｐｄ（ＯＨ
，）　（０，５０、！ｉＦ　）を加え混合物をパール装
置上６　Ｑ　ｐｓｉ　Ｈ２で２時間撹拌した。固体をセ
ライト上で戸別しＰｉを蒸発乾固した。残渣を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３で抽出し水相を１０％Ｈ（ｄで酸性としＣＭ、
Ｃ１，で抽出した。

次いでこれを水洗しＮＯ，Ｓｏ、上で乾燥し蒸発乾固し
た。出来た固体をベンゼンから再結晶して白色結晶を得
た。融点１２３〜１２５”で分解。

製造例４゜ φＣＨ，ＣＭ、Ｍｙ　・Ｅｒ十ＣＮ−ＣＨ２−Ｃ００Ｅ
ｔ−一→φＣＨ，ＣＨ，−Ｃ−ＣＨｔＣＯＯＥ　ｔＨ マグネシウム（２４，３０ｇ＝１モル）、臭化フェネチ
ル（２０４ｇ：１．１モル）およびエーテル（２５０ｍ
ｊ：ＡＲ）甲の微量よう素から普通の方法で臭化フェニ
ルマグネシウムをつくった（　Ｇ、Ｗ−アンダーノンら
のＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　　６７２１９７〜２２００（１９
４５）参照）反応温度を２５〜３０℃ｌこ保ちながらこ
れにエチルシアンアセテート（４５，２ｐ：ｏ、２５モ
ル）を加え出来た溶液を室温で２４時間撹拌した。これ
を飽和塩化アンモニウム、１０％ＨＣＩＪｐよヒ水で分
解して相を分離した。有機抽出液を１０％ＨＣＨＣｌＣ
２５Ｏで処理し３時間激しく撹拌した。有機相を塩水で
洗いＮａ２５ｏ４上で乾燥しアスピレータ−上で蒸発し
油８３．５　、！ｉ’を得た。分別蒸留して純生成物１
２．６７ｇ（２１％）を得た。沸点０．１酊１１４〜１
２２℃ φＣＨｚ　ＣＨｔ　ＣＣＨｔＣＱＱＥＬ＋φＣＨ，ＯＨ
一一一−）ｄｃＨ，ＣＨｔ　　Ｃ−ＣＨ２ＢＯＯＢｇエ
チルγ−ベンジルアセトアセテート（１２，５６＃　；
５０止Ｌ！：ベンジルアルコール（８，１ｇ　：　７５
ｇ）の混合物を１７０℃に予熱した油浴中に漬けて撹拌
した。エタノールが蒸発し終った後過剰のベンジルアル
コールをアスピレータ−上で除去し最後に残渣を蒸発し
た。沸点０．０１１１゜１６０〜１６３”　　６．１５
９の純生成物を得た。

φＣＨ，ＣＨ２Ｃ０ＣＨ，Ｃ００ＢｚａφＣＨ，ＣＨ２
Ｃ０ＣＣ００Ｅｚ米酢＠　（５０ｍｌ　）　中Ｇこベン
ジルγ−ベンジルアセトアセテ−）（３７，０ｇ；０．
１３モル）の溶液に水（５０罠シ）中皿硝酸ナトリウム
（１０ｇ　；　０．１４３モル）を含む溶液を１時間に
わたり筒部した。反応は２４〜３０℃に保った。

溶液を更に１時間まぜた抜水（１００１ｆｆＪ）でう丁
めエーテルで抽出した。有機抽出液を水と１％ＮａＥＣ
０，で洗滌水がアルカリ性となる迄洗い更Ｅこ塩水で洗
った。次いでＮａ、：３０４上で乾燥しアスピレータ−
上で蒸発して淡黄電油４０．１９が残った。更ｆこ精製
することなくこれをそのまま便用した。

ベンゼン（１００ｍｊ）中にオキシム（８，４８ｇ；２
７龍）、エチレングリコール（１，８５ｇ；３０龍）２
よび２）−）ルエンスルフオン酸１水和物（ｏ、ｓｓｇ
）の混合物をディー／スターク水トラツプ上で４時間還
流蒸留した。ごれを冷却し飽和ＮａＨＣＯ，上−こ注入
しよく振とうした後相を分離した。有機相を水と塩水で
洗いＮ灸Ｓｏ、上で乾燥しアスピレータ−上で蒸発し油
９４ｇを得た。これは精製せず使った。

ハ２ 小片に切りゆるく折ったアルミニウム箔（２７ｇ；１モ
ル）を５％Ｎａ０Ｈｆこ浸し２〜３時間反応させた。液
を流し水と９５％ＥｔＯＨで順次洗い２％塩化第１水銀
に浸し２時間反応させた。水を流した後これを水とエー
テルで洗い終りに゛湿エーテル”ｔこ浸した。このアマ
ルガムにエーテル（３０Ｑａ？）中に“オキシミノエス
テル”７０（４３Ｉ：０．１２モル）を含むエーテル溶
液を撹拌しながら加えた。

発熱反応がおさまった後これを４時間還流蒸留した。無
機物質をセライトで戸別しＰ液を１０％ＨＣｌＩＣ１０
０ｒｎｌ　）とよく振とうした。出来た白色結晶を濾過
捕集しエーテルで洗いデシケータ−中で乾燥して固体５
４．ＯｆＪを得た。融点１８６−１８８°。遊離塩基は
固体を水に懸濁させ冷製ＮＨ４０Ｍで注意してアルカリ
性とじＣＨ，ＣＩ！、で抽出して得た。溶媒を蒸発して
黄色前２７．９１　ｇを得た。

υ ＣＨｘＣ＆　　（５００ｍｊ　）中ｆこ１アミン−ケタ
ール１７１（２７，６Ｎ　；　８１ｍ）とシンナムアル
デヒド（１０，７ｆｌ：８１！１１）の混合物をディー
ンスターク水トラップ上で還流蒸発して２００−の溶剤
を除去した。溶剤の代りに新しいものを加え更ｉこ３　
Ｘ　２５０ｄ留分を同様除去した。最後に残渣をアスピ
レータ−上で蒸発乾燥しポンプで１０分間４０℃０，０
５朋／Ｈｆ　ｆこ下げた。残渣を再びＣＨ，Ｃ１，（２
５０ば）をことかしトリエチル−アミン（１１，９ＲＪ
；８５ｍ）を加え水浴中で冷却撹拌しながらこれにＣＨ
ｔＣ１ｖ　（１００ＲＪ）中に塩化アジドアセチル（１
０，１５ｇ：８５ｍｍ）の溶液全２１時間（こわたり筒
部した。これを室温窒素のもとで１６時間保った後１時
間還流蒸留した。溶液を冷却し１０％ＭＣＩと塩水で洗
いＮ、Ｓｏ、上で乾燥し赤色油４４．７７ｇを得た。こ
れはそのまま精製しないで用いた。

エユ　　　　　　し００８ｇ スチリルβ−ラクタム７３　（６，７ｆｌ　；　１２．
５Ｍ！ＩＩ）をＣＨ，Ｃ＆　（１５０ＷＩｔ）中１こと
かし一７８°で青色があられれる迄オゾン化した後過剰
オゾンを追出すのに窒素を使った。溶液に硫化ジメチル
（４，５ＲＪ；　６５ｗＭ）を加え冷却浴を２５＠迄自
然に上昇させた。溶液を１６時間室温に保った後、１％
ＮａＨＣＯ３と塩水で洗いＮ−８Ｏ４をとおして乾燥し
蒸発乾燥した。それをポンプで５０℃２０時間Ｑ０５ｍ
ｗ／Ｈｔに下げて大部分のベンズアルデヒドを除去した
。残渣をシリカゲル旦の２５（ＬｉＦ上でクロマトグラ
フ（こかけ先づエーテル／石油エーテル２：１で（ベン
ズ−アルデヒド除去の為）溶離した後エーテルで溶離し
た。

ＴＨＦＣｌｏｏｎｌ”、ＡＲｉ中にアルデヒド亀、、４
　（４，１ｇ：８．８　ａｒｍ　）の溶液を一５＠に冷
却撹拌しながらこれにはう水素化ナトリウム（０，１７
ｇ　；　４．５ｍ　）を一度に加えた。これを−５″で
１５時間かぎまぜた後塩化ナトリウムで飽和した１０％
ＨＣご注意して酸性としエーテルで抽出した。

エーテル相を水と塩水で洗いＨ，、ｓｏ、上で乾燥し蒸
発して油３，８Ｉを得た。これを精製せず使った。

７５　　　　　ＣＯＯＣ０ ０Ｂ、Ｃ＆　Ｃ３０ｒｎｌ）中ｉこアルコール７５　（
３−８Ｎ、　　８．３ｍｍ）と、トリエチルアミン（１
，２５ゴ：９朋）の混合物を０＠＃こ冷却し窒素のもと
で撹拌しながらＣＨｘＣ＆Ｃ２５ｍ）中の塩化メタンス
ルフォニル（Ｌｏ、ｙ；９龍）を含む溶液を筒部した。

これを室温で１．５時間かきまぜた後１０％ＭＣＩと塩
水で洗いＮａ、Ｓｏ、上で乾燥した。次いで蒸発して油
４．３１を得た。これをシリカゲル［［２５０，ｌｉｔ
上でクロマトグラフにかけエーテル／石油エーテル３：
１で溶離して純メシレー）２−０５ｇを得た。

一■ ケタ−に一メジｖ−）　７６　（２，０５ｇ；　３．７
ｉｎ）’２９５％３ふつ化酢ｒＲ（２０ＯＮ）ｌことか
し油浴上で５０〜５５℃で２時間撹拌した。次いでこの
液を破砕水と塩水の混合物中に注入しＣＨ，Ｃ１で抽出
した。有機抽出液を水で洗った後Ｎａ、Ｓｏ４上で乾燥
し溶媒をアスピレータ−上で蒸発して油１．７３ｆｌが
残った。更ｌこｎ製はしなかった。

ぴ ＣＨ，Ｃ＆（５０ゴ）中の粗１エノールーメシレート０
７８　（１，７１ｇ　；　３．４＋＋ｗ）およびトリエ
チルアミン（０，４８ｍ１：３．４龍）の混合物を５時
間還流蒸留した。液を冷却し１０　％ＨＣ１と水で洗い
Ｎ〜ｓｏ、　にとおして乾燥しアスピレータ−上で蒸発
して油１．３５ｇを得た。これを７５ｇのシリカゲル■
上でクロマトグラフにかけエーテル／石油エーテル２：
１で溶離して精製した。白色結晶純シス−β−ラクタム
が得られた。融点９７〜９８　＠（ＪＶａｏＩＩ）ＣＪ
、。Ｎ、０４に対する分析値： 計算値：ｃ’、６５．３４；Ｈ，４，９８；Ｎ、１３．
８５測定値：Ｃ，６５，３ｉ５；Ｈ，４，９６；Ｎ、１
３．９７ＣＨ，ＣＩ、　（５０Ｍ　）中に“アジドイソ
セフェム“」９（０，８１，！ｉＦ　；　２ｍｇ）とト
リエチルアミ７　（０，５６＋！１１；　４ｇ）の混合
物を水浴中で冷却撹拌しなからＨ，Ｓ　で飽和させた。

冷却浴をとり去るとガスが発生した。室温で１時間撹拌
した後溶液を室温で蒸発させエーテルと１０％ＨＣＩＲ
分離した。出来た白色結晶を濾過捕集しエーテルで洗い
乾燥して白色固体１．１２ｇを得た。融点１２０〜１２
３°で分解。

遊離酸は固体を水中に懸濁させ濃冷ＮＨ，ＯＨでアルカ
リ性とじＣＨ，Ｃ＆で抽出して得られた。これを塩水で
洗いＮａ４ＳＯ，をとおして乾燥しアスピレータ−上で
蒸発した。

０ＯＥｚ 却 ジ ｃ烏ｃ＆　Ｃｓｏｍ）中に“アミノイソセフェム”８０
（０，４９Ｊｉ＋　；　１．０５＋ｎ＋）とフェノオキ
シ酸！（０，１６＃；１．０５ｍ）およびＥＥＤＱ　（
０，２６Ｆ！　；　１．０５ｍ）を含む溶液を室温で２
時間撹拌した。液を１％ＮａＨＣＯ，と塩水で洗いＮａ
、ＳＯ４＋ことおして乾燥しアスピレータ−上で蒸発し
て白色固体０．４９ｇを得た。融点１４６〜１４８℃。

これを更に精製することなく使った。

邦 ＣＢＣＬ−ｓ４） 酢酸エチル（７５ｍ）中にインセフェム化合物８１（０
，４９ｇ　ｐ　Ｏ−９ｙｔｔｘ　）を含む溶液を酢酸エ
チル（２５Ｍ）中にある予め水素添加した炭素上の２０
％ｐｃｉｃｏｇ＞ｚ試料（Ｏ，ＳＯｇ）上に加えた。次
いでそれを窒素のもと大気圧で１５分撹拌した後ガスの
消毒が止１つた。セライト層をとおして濾過し酢酸エチ
ルでよく洗い溶媒をアスピレータ−上で除去して無定形
固体（Ｌ４０　ｇを得た。これをエーテル中に懸濁させ
２％ＮａＨＣＯ１で抽出した。水性抽出液を１０％ＨＣ
Ｉで酸性とし出来た白色固体を吸引濾過捕集し水洗して
乾燥して白色固体を得た。融点１６０〜１６２・で分解
。

ＣＨＣ＆／エーテルから再結晶した。融点１６２〜１６
３”で分解。

ＮａＨＣＯｌ ’−ＣＥｔｏ）、−ｃＨｃｇ−ｃｏ、Ｅｔ海２ 芽 方法：氷浴中の乾燥ベンジン２６２０ｄ中に新しくつく
ったナトリウムエトオキシド（３，４６モル、１５０℃
高真空で２４時間乾燥したもの；ナトリウムエトオキシ
ドはエタノールがあると収率が相当低下するのでエタノ
ールの完全Ｉこないものでなければならない）を懸濁さ
せた液を撹拌しながらグリ７ン酸エテルＮ−フォルミル
（２１）（４５４ｊｊ　；　３，４６モル）とぎ酸エチ
ル（１８００ｘ／）の混合物を２４時間にわたりしづか
に加えた。懸濁液を４℃で１８時間放置した。溶液を注
意してデカントし固体残渣を数回ベンゼンで況った。固
体ζこ１５％ＭＣｌ−無水アルコール４５００１をしづ
かに加えた。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。

エタ／′−ルを減圧蒸留で除去した。残渣を４．８ｊの
メタノールにとかしだ後２５℃で重炭酸ナトリウム７５
０ｇを加えた。懸濁液を１８時間撹拌した後濾過し涙液
を蒸発した。

残渣を４１のエーテルにとり無水硫酸ナトリウムをとお
して乾燥し蒸発した。油状残渣を蒸発してβ、β−ジエ
トオキシエチルアラネー）（２２）１７０＃（２８％）
を得た。

沸点９０〜９４℃（０，１〜０．１３朋）（文献、エリ
ス（Ｅ：１ｌｉｓ　）、Ｖ、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ　）
の被ニジリン化学Ｈ，Ｔ、クラークら）プリンストン大
学版、１９４９．４７３〜５３４ぜ−ジ：沸点７１ン１
朋）２２のＮＭＲおよびＩＲスぜクトルは上記構造と一
致した。

β−β−シェドオキシエチルアラネートはまた次の方法
で製造した： 機械撹拌器を付けた３１フラスコ内のベンゼン３００ｆ
ｆ＋７にナトリウムエトオキシ）　　（４９，Ｆｌ；０
．６５モル）を懸濁させた液に０℃で３０分間かけてぎ
散エテル３００ｍ中にグリシン酸Ｎ−フォルミルエチル
（６５，５１７：　０．０５モル）を含む溶液を加えた
。撹拌１時間層液が透明となり４℃で１８時間放置した
。固体が溶液から分離したので上澄み液を流し残渣を３
００ａｆｆのべ／ゼンで洗った。

固体ｌこエタノール１５０ａｔとＣＨ，Ｃ６，５５０ｍ
を加えて懸濁液を水浴中で０〜５℃に冷却した。溶液ｌ
こ乾燥ＭＣＩガスを１時間吹込んだ。冷却を止め更１こ
５．５時間ＭＣＩ！ガスをバブルさせた後２５℃で１８
時間放置した。溶液に窒素流を３０分間とおして過剰Ｈ
Ｃ１！を追出し溶液をメタノール−氷浴中で一１０℃に
冷却した。溶液にアンモニア流をとおしてｐＨ＝９．９
とした。溶液を５００ｍＡ！のＣＨ，Ｃ１，で稀釈し固
体塩化アンモニウムを戸別した。濾過したケーキを更ｆ
こ５００１のＣＨ，ＣＩ、で洗った。溶液を減圧蒸発乾
燥した（浴温はく４５℃）残った油をエーテルで抽出し
く２×５ｏｏｍ）抽出液を蒸発乾燥した。残った油を石
油エーテル中テ抽出シタ。（２０〜６０℃）（３Ｘ３０
０ｔ／）抽出液をＮ〜ＳＯ４をとおして乾燥し濾過し蒸
発して油５４．６ｆＩを得た。（〜５４％）この油のＮ
ＭＲ，ｌ！：ＪＲスイクトルは丁べて本当の２２と一致
した。この油はそのまま次工程ｌこ使用出来た。蒸発し
て純２２　４３．７ｇ（４２，５％）を得た。沸点６０
〜７５”（０，００５羽／　Ｉｆｔ　）半　市販Ｎａ０
Ｅｔを使用した。３０％過剰が必要であった。

（Ａｌ’　ｔ　Ｑ　）ｔ　ＣＨＣＨＣＯ２Ａ’　ｔ＋φ
ＣＨ＝ＣＩＩ−ＣＨＯＮｉｌ鵞 ひ 方法： 塩化メチレン１．５ノ中にβ、β−ジェトオキシーアラ
ニンエチルエステル（９５，２ｇ；０．４６モル）トシ
ンナムアルデヒド（６０，８ｇ；０．４６モル）の混合
物を３０分間還流蒸留した。この還流蒸留１．５時間で
大気圧で塩化メチレン８５０１が蒸留された。（水と共
沸）濃縮液を無水硫酸ナトリウムをとおして１時間乾燥
した。（無水物に非常に過剰、〉１００ｇ）乾燥剤を戸
別し溶液２３を減圧蒸発乾燥し残渣をポンプで４０℃で
３０分間（１ｔｙｔ／　Ｍｙ圧とした。次いで残渣を乾
燥塩化メチレンでうすめた。

シップの塩は種々の方法で生成出来る。小規模の場合２
反応体を適当な溶媒（ベンゼン、エーテル、ＣＨ，ＣＩ
４等）中で乾燥剤（Ｎ−ＳＯ４、ＭｇＳＯ４）の存在に
おいて混合する。あるいは水はベンゼンと共沸除去出来
る。次の反応が塩化メチレン中でなされる限り上の方法
が好ましい。

（：Ｈ，Ｃ＆は防腐剤として入っているアルコールを全
部除去したアルミナカラムをとおして乾燥される。反応
の終りｌこ少量試料をとり蒸発してＮＭＲとＩＲスイク
トルをとり反応の完了をチェックする：収量は定量的で
ある。

塩化アジドアセチルはＪ、Ｈ，ボイヤ〜（Ｂｏｙｅｒ）
とＪ。

Ｈホーナー（Ｉｌｏｒｎｔｔｒ）のＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、＋７７９５１（１９５５）の修正方法によっ
てつくった。

水３００ｍｔ中の塩化酢酸（１，３５４モル；１２８ｇ
）の溶液に５０％水酸化ナトリウム（７ｄ；０．０８７
５モル）とアジ化ナトリウム（１１０ｇ；１．６９モル
）を加えた。

このスラリを２個の効果的コンデンサーと添加ろ−とを
もつ三ツ首２１丸底フラスコｌこ入れた。〔反応は効率
よい蒸気フード中で行なう必要がある！！原文製法は少
くも１当量の水酸化ナトリウムを使用したがここでは１
０モル％以下を使用した。〕混合液を１００Ｍのエーテ
ル層で２おい蒸気浴上で２４時間加熱した。オレンジ溶
液（時ｌこは無色）を０〜５℃に水浴中で冷却しこの液
ｆこ１０％Ｈ，；０．３００ゴを加えつづいて固体塩化
ナトリウムで飽和させた。溶液をエーテルで抽出しく　
５　Ｘ　２００１ｔｌ）抽出液を硫酸ナトリウムにとお
して乾燥した。乾燥剤を炉別しエーテルを減圧３０℃以
下で蒸発した。残留油のＮ　Ａｆ　Ｒスイクトルはアジ
ド酢酸百水和物で１０％エーテルが混在していることを
示した。油は精製せず使用した。

水浴中で冷却した油に塩化チオニル（３４０Ｉ　：　２
．８５モル）を加えた。（最初の５０１＋１ｊの添加は
激しくガス発生があるからゆっくりと残りは速くした。

）添加後２時間還流蒸留し過剰の塩化チオニルを減圧蒸
留した。（く５ｏ℃、７０酊）残渣を蒸留して塩化アジ
ド−アセチル９３ｇｅｉた。（５７２％）沸点３８〜４
０１１２〜１５ｍｍＨｙ。蒸留は温浴を使い温度は８０
℃を越えてはならない。高温浴を使った１試験で爆発が
起きた。ＮＭＲとＩＲスイクトルは上記構造と一致した
。

Ｃ０β−ラクタム生成 新しくつくったシップの塩基溶液（塩化メチレン１．３
１中０．４６モル）を水浴中で０〜５℃に冷却しこれに
トリエチルアミン（４６，１ｇ：　０．４６モル）を加
えた。これに塩化メチレン５００ｄ中ｌこ塩化アジドア
セチル（ｓ６−ｏ、ｙ；０．４６モル）の溶液を１時間
にわたり筒部した。溶液を更に３０分間撹拌し水洗し飽
和ＮａＣ１水溶液で洗いＮ〜５Ｏ４（ことおして乾燥し
た。この液を蒸発して赤色油として化合物り　１Ｂ７．
０ｇ（＞９８％粗収率）を得た。

化合物色」はジアステレオノル類（すαおよび２４ｂ）
の混合物として得た。時として塩化アジドアセチルを過
剰ｌこ使った場合副成物も得られる。この副成物は２５
と同定されている。

化合物２５は更にり」および／又は色４ｂと酸塩化物の
反応から出来ると考えられる。４土３．２４ｂ９よび２
５のアジドとスチリル置換体のステＶオ化学はおもにシ
スであると示している。微量のトランス成分もＮＭＲで
検出出来ない。２４ａと世化合物の混合物はすからカラ
ムクロマトグラフ法によって容易Ｉこ分離された。（シ
リカゲル（１５％Ｈ，Ｏ）上乾燥−カラム法、溶離剤と
してエーテルを用いて） クロマトグラフによる化合物２４ａと２４ｂの精製は損
失がおこるので満足でなかった。シクロ−付加を記述の
とおり行った場合亀１の生成は最低であった。（〈２〜
５％）化合物りは上図に示すとおり単一幾何学的異性体
であると示された。

一般に化合物静はそのま−２次の反応ｆこ使用した。

粗β−ラクタム２４の少量試料を溶離剤として塩化メチ
レンを用いて乾燥カラム法によりシリカゲル（非活性化
−１５％水）上でクロマトグラフ法を行なった。二つの
純分別部分（ＴＬＣとＮＭＲで測定して）が化合物２４
と２５ｆこ対応して得られた。油を分析した。

化合物２４（ジアステレオメル混会物）分子量　　４０
２．４６０ Ｃ２゜Ｈ，６Ｎ、Ｏ！・０．Ｉ　ＣＨｔＣｌｔに対する
分析値：計算値：　ｃ　、　ｓ　ｓ、ｓ　ｏ　：　ｇ　
、　６．３５　；　Ｎ、　１３．６４測定値：Ｃ，５８
，４８；Ｈ，６，４８；Ｎ、１３．３８化合物２５ 分子量　　３５６．３９０ Ｃ１ｓＨ，ＯＮ、０４に対する分析値：計算値：Ｃ，６
Ｇ、６６：Ｈ，５，６６：Ｎ、１５．７２測定値：Ｃ，
６０，７８；Ｈ，５，７３：Ｎ、１５．９１２７　　　
　　Ｃｏ、ＣＨｔφ 方法：Ａ、撹拌器付３１丸底フラスコ中の１ノのエタノ
ールに化合物礼４　（１１９９；　（１２９６モル）を
とかしこれに水１００ｄを入れ次いで１％水酸化す）　
ＩＪウム液１２３０ｄを１．５時間にわたり加えた。添
加後溶液を２０〜２５℃に保ち１時間撹拌した。溶液に
ｌＯ％ＭＣＩを加えてｐＨ３とした後飽和ＮａＣ１液５
００−を加えた。水相を３回ＣＨＣＨ，（６００，３０
０，３００ａｒ）で抽出し有機層を蒸発した。残渣をエ
ーテル５００ａｌに再溶解し飽和重炭酸ナトリウム液（
６００，３００，３００ｍ）で３回抽出した。水相を１
０％ＨＣ鍔ｐＨ３酸性としＣＨＣ＆Ｃ６００，３００，
３００で３回）で抽出した。有機層ｔＭｇＳＯ４を昇お
して乾燥し濾過し蒸発して粗酸２６　９７ｇを得た。

（８８％）酸のＮＭＲおよびＩＲは上記構造と一致した
。

Ｂ、ｆｆ２６（ｘ９ｚｇ）と）　ＩＪ　ｘ５−ルア　ミ
ニ／　（５３，５ｇ；７３ａ＋Ｊ）を１１の乾燥ＣＨｔ
　Ｃｌ＊にとかし氷浴中で０〜５＠に冷却した。この液
を撹拌しながらペンジルクロロフオーメー）（９６ｇ）
を２時間にわた６筒部した。添加後溶液を室温で３０分
間撹拌した。溶液を中性になる迄水洗（２ｘ２ｏ０ａ／
）Ｌ塩水（１００１１ｕ）で洗った後ＭｇＳＯ４＃こと
おして乾燥した。蒸発して暗褐油として４１を得た。油
を粒状吸着剤けい酸マグネシウム（フロロジル：４００
１に塩化メチレンと共にとおして望むエステル２７　２
０４ｇ（粗収率８５％）を得た。ＮＭＲとＩＲス４クト
ルは上記構造と一致した。

一般に油は更に精製せずそのまま次の反応に使った。

反応は次のとおり進める。

Ｒ−ＣＯＣ晶φ ＩＲスイクトルの結果粗反応混合物には混合無水物がな
いことを示している。

粗生成物は望むジアステレオノルエステル類の混合物、
ベンジルアルコールおよび少量の酸を含んでいた。カラ
ムクロマトグラフ法は酸の大部分と他の不純物を除去し
た。

一般ニベンジルエステル類はカラムクロマトグラフ法に
余り安定でないから精製は普通連続工程の終りに行なう
。

釘　　　　　　　　　　　　　初 方法：乾燥塩化メテレ／８０ｄ中に化合物υ（４，８ｆ
　；１０．０４ｍｒｓ　）の浴液をアセトン−ドライア
イス浴中で一７８１ｊこ冷却した。これに背負が表われ
る迄オゾンを加えた。

オゾン添加後過剰のオゾンを溶液中に窒素を吹込んで除
去した。溶液に５ｄの硫化ジメチルを加えた。硫化ジメ
チルの目的は最初に出来たオゾン化物を分解する為であ
る。

十φＣＨＯ十ＤＭＳＯ かくして出来たＤＭＳＯも下に示すとおりオゾン化物と
反応出来る。

１ｆＳｔ。

ＮａＨＣＯ３で洗うとかく生成した安息香酸を除去する
。

溶液の温度を１時間で室温とした。次いで溶液を水２０
ｄ、飽和Ｎ央ＨＣ０，２０Ｍ、水１０ゴおよび塩水で洗
いＭｆＳＯ，をとおして乾燥した。溶液を戸遇し蒸発し
て油５．０ｇを得た。創成ベンズアルデヒドは６５°以
下の浴温０、０５　ｗｘｒＨｔで蒸留除去した。残った
油４．０ｇ（９５％）を分析しくＮＭＲで）７７％遊離
アルデヒド２８とわかった。

望むアルデヒドは水和物を形成しこれがＮＭＲスイクト
ルで認められる遊離アルデヒドの量を低くする傾向があ
る。

翻　　　　　　　　　　　　　　　　　他方法： ９５％エタノール３０１７中に化合物２８（３，５ｇ；
９．０朋）の溶液を撹拌しなからほう水素化ナトリウム
（２５５ｎｕｙ　；　６．Ｏｍｔ　）を加えた。０〜５
℃で３０分間撹拌後更に２５℃で３０分撹拌した。溶液
を１０％Ｈので約ｐＨ４酸性とし氷水４０ｍ１でうすめ
た。水層をクロロホルム（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。

併せた抽出液を水（２Ｘ１０ｙ＋））と塩水で洗いＭｇ
５Ｏ，ｆことおして乾燥した。濾過し蒸発して粗アルコ
ール２９　３．４ｇを得た。油をシリカゲル（５％水）
上でクロマトグラフ法ｆこかけクロロホルムを用いて純
アルコール２９　３．＋１（８５％）を得た。ＩＲとＮ
ＭＲスーξクトルは上記構造と一致した。

方法： 化合物り（３，２，９；＆１７朋）、無水酢酸ｌｉｍお
よび塩化亜鉛（１，１２，９；　８．２順）の混合物を
２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発し残
渣を塩化メチレン５０ゴ一水２０ｍ中にとった。有機相
を水と塩水で洗いＭｃｌＳＯ，にとおして乾燥し戸遇し
炉液を蒸発して油３．０ｇを得た。油を５０ｇシリカゲ
ル（非活性化−５％水）上でクロマトグラフ（乾燥カラ
ム法で溶離液としてクロロホルムを用いた）にかけた。

溶離液を蒸発して純３０を油として１．３ｇ得た。（４
１％）ＩＲとＮＭＲスイクトルは上記構造と一致した。

方法：化合物３０（５，９５１１；１５．３５ｍ）をＣ
Ｈ，ＯＨ３５ｍｌと１０％ＨＣｌ３５−中で１時間還流
蒸留した。溶媒を減圧で一部蒸発し水性残渣をクロロホ
ルム（３ｘ３ｏｍ）で抽出した。併せた抽出液を水（２
Ｘ１０ｍ）と飽和塩水で洗い無水Ｍｇ５Ｏ，ｆことおし
て乾燥し気。溶液を濾過蒸発してｌ」を油として４．６
．９（８７％）得た。ＮｕＲとＩＲは上記構造と一致し
た。

Ｗｒ！Ｒ）、ピロリジン（１，０３ｙ；１４．０１１ｒ
１１）および酢酸（９００１ｎ９１：　１４ＩＩＩｘ）
の溶液を１８時間還流蒸留した。溶媒を減圧蒸発し残渣
を６０ｍのクロロホルムｌことった。クロロホルム液を
水（１５！Ｉ／）と塩水で洗いＭ（ＪＳＯ４にとおし乾
燥した。乾燥剤を戸別しＰ液を蒸発乾固して結晶性エナ
ミン３２　３．５０．ｌｉ’（７１％）を得た。融点１
１１．５〜１１２．５℃。ＩＲとＮｕＲス（クトルは上
記構造と一致した。

Ｃ，、Ｈ□Ｎ、Ｑ、の分析値： 計算値：Ｃ，５８，２０；Ｈ，ｓ、７ｏ；Ｎ、１８−８
６測定値：Ｃ，５８，２３；Ｈ，５，７２；Ｎ、１９．
１０邦　　　　　　　　　　　　　　暮 方法：　塩化メチレン５０ｍ中に化合物３２（２，４４
ｐ；６．６１！Ｉ）、塩化メタンスルフォニル（３，９
ｇ；　３３朋）およびトリエチルアミン（３，３ｇ：３
３ｍ１＋）の溶液を室温（２５℃）で７４時間攪拌した
。反応混合物を水（２×１０１）と塩水で洗いＮ、５０
４４こと２して乾燥した。乾燥剤を戸別しＰｉを蒸発乾
燥し得た油をシリカゲル力ラム（Ｊト活性化した一１５
％水）（１６ｇ）ｌことおしクロロホルムを使用濾過し
℃結晶性メシレート３３　２．６．１９０％）′（ｉｌ
−得た。融点１１６〜１１７．５℃。ＩＲとＮＭＲスイ
クトルは上記構造と一致した。

と　　　　　　　　　　　　　　　１先方法：アセトン
２５１と１０％ＨＣｌ２５ｗ１中に化合物り（２，２８
ｇ；　５．２６朋）の溶液を１５分間還流蒸留した。

アセトンを減圧蒸発し残渣をクロロホルム（３Ｘ　３０
ｗＬｔ）で抽出した。クロロホルム層を水洗蒸興乾燥し
た。残った油％２０１１７のエーテルにとかし液を飽和
重炭酸ナトリウム溶液（４Ｘ８ｍｊ）で抽出した。抽出
液を１０％ＨＣｊでｐＨ４酸性とし再びクロロホルム（
３Ｘ５０Ｍ）で抽出した。

抽出クロロホルムを水と塩水で洗いＭｇＳＯ３上で乾燥
した。

乾燥剤を戸別し炉液を蒸発して化合物３４　　Ｌ６２ｐ
を得た。ＩＲとＮＭＲス４クトルは上記構造と一致した
。

３４（ＤＮＭＲはベンジル基について２シグナルを示す
。

これは２原因−水素納会のおこす限定された回転又は幾
何学的異性Ｉこよるのであろう。

３！　　　　　　　　　　　　　　　並方法：　乾燥ジ
メチルスル７オキシド（ＤＭＳＯ）Ｓｗｔｌ中ｌこ水素
化ナトリウム（５５％鉱油分散液、石油エーテルで３回
洗った）　（１９８１Ｒ９：　４．７０ｍ　）の懸濁液
を２５℃で撹拌しなからＤＭ：０５ｍ１中化合物屯４（
１−６２ｐ：４．２７ｆｌ）の溶液を５分にわたり加え
た。〔ガス発生停止が１５〜２０分後ｆこ認められた。

反応時間を延ばすと３５の収骨が少なくなった。最適時
間は４５〜６０分であった。〕１１時間に反応混せ物を
１％ＨＣｌ−氷水５０ｍ中に注入しクロロホルムで（３
Ｘ３０ｄ）抽出した。有機層を水（３Ｘ１０ゴ）と塩水
で洗いＭｇ５Ｏ，にとおし乾燥した。濾過しＰ液を蒸発
して油３５を１．２１得た。エーテルとすりつぶして結
晶となった：５４５ｒｎｇ、融点１１０°。ＮＭＲとＩ
Ｒス４クトルは上記構造と一致した。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、　Ｏ，＃コ対する分析［：計算値：Ｃ
、５５，９９：Ｈ，４，０３；／ｌ／、　１８．６６測
定値：ｃ、ｓｓ、２３；Ｈ，４，ｏ２；Ｎ、ｘｓ、ｃ＋
ｘ実施例７および参考例５ エチル２０１中ｆことかした。これｆこ１０％Ｐｄ／Ｃ
４５０ｒｎ９を加えて溶液を室温大気圧水素のもとて３
０分撹拌した。

溶液をけい藻±（“セライト”）をとおして濾過しケー
キを塩化メチレンで完全に洗った。炉液を蒸発して粗ア
ミン３６　５００■を得た。ＮＭＲとＩＲスイクトルは
上記構造と一致した。化合物ジｊを更に精製することな
く次の工程に使用した。〔放置しておくと幾分分解があ
った。このアミンは製造後出来る丈は早く便用しなけれ
ばならない。〕参考例５゜ Ｂ、化合物３６　（５００■）を乾燥塩化メチレンＬｏ
ｌｌ／ｆことかし氷浴中でＯ〜５℃ｆこ冷却した。これ
ｌこトリエチルアミン（２８０ｍｇ　；　２．８ｍ　）
と塩化フェノオキシアセチル（３４６ｍｇｔ　；　２．
０酊）をしづかＩこ加えた。０〜５℃で１時間撹拌後水
洗（２Ｘ１０Ｍ）　シＮａＪＯ，ｊことおして乾燥した
。これを蒸発し残渣油をエーテル５０ＩＩｔ中にとり濾
過した。炉液を蒸発しエーテル−石油エーテル（１：１
）とすりつぶし得た固体を濾過捕集して粗アミド３７　
５７０Ｉｎ９を得た。アミドをシリカゲルカラム上（不
活性化されない、２５Ｊｉｌ）ベンゼン−アセトン（最
初５０：１、漸次１：１ｆこ変化、−各２５ゴ毎（こ２
％づつアセトン増加）を使ってクロマトグラフ法にかけ
た。望む純アミド３７　１９５■を得た。ＮＭＲとＩＲ
ス（クトルは上記構造と一致した。

方法：化合物３７（２１０η；　０．５１４ｍｉ＋　）
を酢酸エチル４０５１７にとかし氷酢酸１ゴを加えた。

触媒として炭素上水酸化パラジウム（６１０η；〜２０
％）を使って溶液を５８　ｐｓｉで５０分間水素添加し
た。

反応混合物を１セライト”ｉことおして濾過しく２回）
触媒ヲクロロフォルム（２０ｍｊ）で完全に洗った。Ｆ
液を蒸発乾燥したベンゼンと３回蒸発し酢酸を除去した
。非常Ｅこ粘い油が得られそれをベンゼン１０ｍで洗い
残った油をエーテル１０１１Ｌｔと丁りつぶした。出来
た固体表１を濾過捕集して１１５〜（７０，５％）を得
た。び”　ＦＦＬ、ｚ２６３、ε−９５４９゜はっきり
した融点認められなかった。（分解点く２５２℃） Ｃ＋５ＨｕＮｔ　０６Ｉこ対する分析値：計算値：Ｃ，
ｓｓ、ｏ６；Ｈ，４，６ｚ；Ｎ、ｓ、ｓｓ測定値：Ｃ，
５５，１９；Ｈ，４，７０；／ｌ／、９．００佇 方法：メチルインブチルケトン３ｄ中に化合物３８３０
〜の溶液にブタノール中２−二チルーカプロン酸カリウ
ムの５０％溶液を１〜２滴加えた。直ちｌこ白色結晶性
物質が生成しこれを濾過捕集してメチルイソブチルケト
ンで洗いｐ、Ｑ、にとおして乾燥４８時間（高真空中）
でりを１８■（５３，５％）得た。ＵＶ、λエエ２６３
、ε＝５５２８゜はっきりした融点も分解点も認め得な
かった。

針　　　　ＣＯ，Ｅｔ ５の方法でつくったとおりン（４３，０，９；０ＪＯ７
モル）の溶液をアセトン−ドライアイス浴中で一７８℃
に冷却し２時間これにオゾン流をとおした。この時間の
終りに溶液が青緑色ｌこ変ったのでオゾンを乾燥窒素に
切換えた。過剰オゾンが追出された時（青色が消えた時
）硫化ジメチル３０１１４を加えた。溶液を１時間で室
温（−２５℃〕迄上昇させた。溶液を蒸発乾固し残渣を
ＣＭ、ＣＩｔ　８００＋ｊに再溶解した。溶液を水と塩
水で洗いＨａ、５ｏ４１ことおして乾燥した。液を蒸発
して得た油残渣を４０〜５０℃で０．１　ｖｘ。

Ｈｆで１８時間蒸留してベンズアルデヒドを除去した。

かくて油として先０）：５４０．５ｆｌ得た。ＮＭＲス
４クトルは７６％遊離アルデヒドを示した。粗アルデヒ
ドは更に精製せず次工程に使った。

方法：エタノ−＃２５０ｔｘｌ−水１２．５ｄＣＦ’ｌ
こ化付物４０４０．３／を含む溶液全氷浴中にて０〜５
℃ζこ冷却しこれにほう水素化ナトリウム（１，５６ｇ
：０．０４１モル）を加え溶液を０〜５℃で３０分間撹
拌した。これにｌＯ％ＨＣ１を加えてｐＨ４とした。反
応混合液を３５＠以下で減圧蒸発乾固した。残渣ｌこ塩
水２００１１１を加えてクロロホルムで抽出した。（３
ｘｚｏｏｙ）抽出液をＮａ、Ｓｏ、にとおして乾燥し蒸
発して粗アルコール４１　３７．０ｇを得た。粗アルコ
ールヲ活性■アルミナ（ｓｓｏ、ｌカラムをとおして溶
離時としてクロロホルムを使ってＰ遇し正しく純アルコ
ール４１　２７．０．１＞９０％）を得た。油のＩＲと
ｉＶＭＲスペクトルは上記構造と一致した。

化合物２４からの全体収率は７６．５％であった。オゾ
ン分解と還元方法はエタノール中の酸化とオゾン化物の
その場での還元をＮａＥＨ４を使って併せ行なうことが
出来ることを発見したのである。これは等モル箭の（１
とベンズアルコールの８３〜８５％収率を与える。アル
コールの試料はアルミナ上のカラムクロマトグラフ法で
精製した。分子量＝３３０，３５１゜ Ｃ，Ｊ、、Ｎ、０．　に対する分析値：計算値：Ｃ，４
７，２７；Ｈ，６，７１；Ｎ、１６．９６測定値：Ｃ，
４７，２６：Ｈ，６，８５；＃、１７．１５互浩：乾燥
塩化メチＶン１００１中にアルコールリ（６，２０ｇ　
；　１８．８ｍ）の溶液（こ０〜５℃で乾燥塩化メチレ
ン２０ｄ中に３ぶつ化はう素ニーテレ−）（４，０ｇ；
２８．２ｍ　；　３．５４ｇｇ　）の液を１５分間にわ
たりしづ７５−ｆこ加えた。冷却浴から出して１８時間
撹拌をつづけた。反応混合物を活性■アルミナ（４０ｇ
）カラムをとおし濾過した。

カラムはクロロホルム３００ｍで洗った。溶離分別部分
を蒸発乾燥して油として４２　６．０ｇを得てＴＬＣ分
析で純度９０％以上とわかった。ＮＭＲとＩＲスイクト
ルは上記構造と一致し砕〔Ｕと似たメチルエステルジメ
チルアセタールとはちがって結晶化で唯１種の異性体し
か得られなかった。先３を注意してクロマトグラフ法で
図（こ示した立体化学をもった純異性体１種の７６％収
率を与えた。少量試料は分析の為再度りａマドグラフｌ
こかけた。

Ｃ＋ＩＨｓａＮ４０ｓに対する分析値：計算値：　Ｃ、
４６，４７：　Ｈ、５，６７：　Ｎ　、　１９．７１測
定値：　Ｃ、４６，５４：　Ｈ、５，８５：　Ｎ　、　
１９．３４互耀：エタノール１８０ｄ中に化合物先２（
１２，２＃；４３ｒｎ）の溶液に１０分間ＩＣわたり〈
２５Ｃで１％水酸化ナトリウム１７５ｄを加えた。液を
更に２０分撹拌しエタノールを減圧蒸発しアルカリ性溶
液をエーテルで抽出した。

（２Ｘ　２００ｍｊ）有機層をすて水溶液を１０％ＨＣ
ＩＴ′ｐＨ３〜４酸性とした。溶液をクロロホルム（２
Ｘ１００ｍｇ）で抽出し有機層を水（５０Ｍ）と塩水（
５０Ｍ／）ｉ？洗いＡｉｇＳＯ４ｊことおして乾燥した
。蒸発して酸口を７．２５ｆｌ（６６％）得た。エーテ
ルと丁りつぶし濾過して純酸４３を得た。融点１１４〜
１１５℃。ＮＭＲとＪＲスイクトルは上記構造と一致し
た。

ＣＪＩＩｔＮ４０ｇ　ｌこ対する分析値：計算値：　Ｃ
、４２，１９：　Ｈ、４，７２：　Ｎ　、　２１．８７
測定値：　ｃ　、　４２．１　ｓ　：　ｇ　、　４．８
３　；　＃　、　２２．０１互宕：エタノール３５１１
７中に化合物４２（７６０ＴＲｇ；２．８順）、塩化ア
ンモニウム、（９２５ＩＪ！９．１７．１ｍｍ）および
亜鉛粉末（６２ｏｍ９；　１７．　ｌａｍ）の混合物を
２５℃で３時間を撹拌した。反応混合物を°セライト°
をとおして濾過しＰ液を蒸発乾燥した。残渣をクロロホ
ルム中にとり３０ｙのアルミナ（アク）Ｉｌｒ）ｔ−と
おして濾過した。溶離液の蒸発ζこより粗アミン４４　
５７８Ｉｎ９を得た。アミンを１５ｍ６のクロロホルム
に再びとかし１０％ＨＣｌＣ２１，３ｔｔｌ）Ｅこ抽出
した。水層を重炭酸ナトリウムで中和しクロロホルム中
に抽出した。抽出液をＮα２Ｓ〇−ことおして乾燥し濾
過しクロロホルム中に抽出した。抽出液をＮａ１ＳＯ４
にとおして乾燥し濾過し蒸発して得た油３６０ｒｎｑは
放置した処結晶した。エーテルから再結晶してアミンＵ
を得た。融点９８．５〜９９℃。ＩＲとＮＭＲスにクト
ルは上記構造と一致した。

分子量＝２５８゜ ＣｕＨ＋ａ＃２０　、　ｌこ対する分析値：計算値：（
’、５１．１５；Ｈ，７−０３：＃、１０．８５潰１１
定ｆ直：（ＩＩ’、５１．１６；Ｈ，７，０１；＃、１
１．０３Ｈ （ＥＥＤＱ） ＣＱ、Ｅｔ 妊 方法：乾燥塩化メチレン２０ｄ中番こ化合物４４（４０
０１ｎｇ：１．５５ｍｍ）、ＥＥＩ）Ｑ　（４１ｏｒｎ
９：　１．６４ｍｍ）およびフェノオキシ酢酸（２５０
〜　１．６９ｍｍ）の溶液を２５℃で１５時間撹拌した
。反応混合物をアルミナ（活性ｍｓｇ＞カラムをと２し
て濾過しｆ６離液を蒸発乾燥した。出来た固体をエーテ
ルで洗い濾過捕集して５５４■を得だ。（％０％）＠点
１６ｚ〜１６４°。タロロホルムーエーテルかう再結晶
して分析的に純アミド先】そ得た。融点１６６．５〜１
６７．５℃。ＪＲとＮＭＲスペクトル（ま上記構造と一
致した。分子量＝３９２．４１７゜ Ｃｒ、Ｈ２４Ｎ、　Ｑ　、Ｊこ対する分析値：計算値：
Ｃ，５Ｂ、Ｌ５：Ｈ，６Ｕ６：Ｎ、７．１４υ１１定値
：Ｃ，５７，９３：Ｈ，６，２３：Ｎ、７．３４Ｃｏ、
Ｅｔ ■ 山 方法：１％ＮａＯＨ１２ｍを撹拌しなからそＡｔこ温メ
タノール１３ゴ中に化合物（３９２■：１龍）乞】の溶
液を２５’Ｃで１０分間ζこわたり別えだ。１時間後メ
タノールを蒸発しアルカリ溶液をクロロホルム（２Ｘ２
０成）で抽出した。水溶液を１０％ＨＣＩＴ：　ｐＨ−
４ｐ性としクロロホルムで抽出した。（２Ｘ１５μ）抽
出液を水洗しＮａ、ＳＯＪことおし乾燥し濾過蒸発して
白色固体２００η（５５％）を得た。メタノール−エー
テルから再結晶して酸先ｊを得だ。

融点１５０〜１５１．５℃。ＩＲとＮＭＲス４クトルは
上記構造と一致した。

分子量＝３６４．３６３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗ′は水素、メチル、ベンジル又はフエネチルを
   、またＲ″は水素又は容易に裂開出来るエステルカルボ
   キシル−保護基を表わす） で示される７−アミノ−Ｏ−２−イソセフエム−４−カ
   ルボン酸化合物およびその塩類。 ２、Ｒ″が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、Ｒ″がベンズヒドリル、ベンジル、ｐ−ニトロベン
   ジル、ｐ−メトオキシベンジル、トリクロロエチル、ト
   リメチルシリル、フエナシル、アセトニル、（低級）ア
   ルキル、トリフエニル−メチル、メトオキシメチル、ピ
   バロイルオキシメチル、又はアセトオキシメチルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｗ′が水素である特許請求の範囲第１項〜第３項の
   いづれか１項に記載の化合物。 ５、Ｗ′がメチルである特許請求の範囲第１項〜第３項
   のいづれか１項に記載の化合物。 ６、式 Ｖａ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗは水素、（低級）アルキル又はアラルキルを、
   またＲ′は容易に裂開出来るエステルカルボキシル−保
   護基を表わす）で示される７−アジド中間体を選択的に
   還元しかつ必要ならば保護基Ｒ′をそれ自体知られた方
   法で除去して対応する式VII VII▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗは上に規定したとおりとしＲ″は水素又は容易
   に裂開出来るエステルカルボキシル−保護基を表わす）
   で示される化合物を生成しかつ必要ならば遊離酸形の化
   合物VIIをそれ自体知られた方法でその塩に転化するこ
   とを特徴とする式VIIで示される７−アミノ−Ｏ−２−
   イソセフエム−４−カルボン酸化合物又はその塩の製造
   法。 ７、担体上に随意に支持されたパラジウム、白金、酸化
   パラジウム、酸化白金又はラネイニツケルから選んだ触
   媒を用いる接触的水素添加又は亜鉛と塩化アンモニウム
   又は硫化水素とトリエチルアミンから選らんだ還元剤を
   用いる化学的還元によつて７−アジド中間体を還元する
   特許請求の範囲第６項に記載の方法。