JPS60214788A - オキサイソセフエム中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中ＡはＮ、−木またはＮＨ２−基であシ；２は・・
口、水酸基、カルボン酸□又はスルフォン酸残基でエス
テル化された水酸基、又はエーテル化された水酸基を表
わしかつＲ”は水素又は容易に裂開出来るエステル、カ
ルボキシル−保護基を表わす）で示されるオキサインセ
フェム中間体化合物およびその塩に関する。

本発明の化合物はすぐれた抗菌活性をもつオキサインセ
フェム化合物の製造における中間体として有用である。

一般式Ｉ： ０２Ｈ （式中２はハロ、水酸基、エーテル化された水酸基又は
カルボン酸又はスルフォン酸残基でエステル化された水
酸基を表わしかつＸはアジド、アミノ又はアシルアミノ
を表わす。）で示される１、６−位置に縮合したβ−ラ
クタム項をもちまた縮合環系の７−位置に炭素５に対す
るシス置換体をもつ新規の置換されたΔ２．３　＋　１
．４−モルフォリン−２−カルボン酸類において、Ｘが
アシルアミノの場合これらの酸（およびその製薬上許容
出来る酸類および生理学的に加水分解されるエステル類
）は効力ある抗菌剤である。

上記一般式をもつ化合物類はβ−ラクタム抗生物質の新
種を表わす。これらはセファロスポリン類のジヒドロチ
アジン環のいおう原子が酸素原子で置換されβ−ラクタ
ム項系の上式で番号をつけた５−位置から４−位置に移
行した核類似物と考えられる。使われた命名法は次のと
おりである。

３−オフサ−６−アザ−バイシクロ−（４，２，０）−
オクタン−７−オン。

しかしシーハフ　（５ｈｅｅｈａｎ　）は構造：Ｍ、ダ
ブイック（Ｄａｄｉｃ　）のＪ、　Ｈｅｔｅｒ　ｏ　−
ｃｙｃｌ　ｉｃＣｈｅｍ、、５　７７０（１９６８）：
］出願人らは式：をもつ基本系に対し０−２−インセフ
ァムの使用を提案している。多数の接頭記号はへテロ原
子の位置を示している。

上糸を例証する為式： ％式％） で示される中間体はベンジル７β−アミノ−３−アセト
オキシメチル−Δ”−０−２−インセフェム−４−カル
ボキシレートと名づけることか出来、また式：で示され
る化合物は７β−（２−アミンメチルフェニル−アセト
アミド）−３−アセトオキシ−メチル−Δ”−０−２−
インセフェム−４−カルボン酸と命名出来る。

本発明の中間体は一般式■ ０２Ｈ ｃ式中Ｒはアシル基を、また２はハロ、水酸基、カルボ
ン酸又はスルフォン酸残基でエステル化された水酸基又
はエーテル化された水酸基を表わす。）で示される新規
の〇−２−インセフェム化合物類および容易に裂開出来
るエステル類および上記酸類とエステル類の製薬上許容
出来る塩類を製造するための中間体として有用である。

このアシル基Ｒは改良された性質をもつ生成物をつくる
広範な有機アシル基から選ぶことが出来るが、天然にあ
る又は生物合成的に、準合成的に又は全合成的につくら
れた６−アミツペニシテン酸又は７−アミノセファロス
ポラン酸の薬理学的に活性なＮ−アシル誘導体中に含ま
れるアシル基が好ましい。適当するアシル基の例は次の
一般式で定義される。

（１）　ＲａＣＨＨｓＨＣＯ− ここでＢａはアリール（炭素環式又は複素速成）、置換
されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニ
ル又は非−芳香族メシイオン性複素速成基を表わしかつ
ｎは１−４の整数とする。好ましいＢａ置換体は（ａ）
フェニル、２−チェニル、３−チェニル、フリール、４
−インオキサシリル、ピリジル、テトラゾリル、シトノ
ン−３又は−４、イミダゾリル、ナフトイル、キノフサ
リニル、トリアゾリル、インチアゾリル、チアジアゾリ
ル、チアゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、ピ
ラゾリル、フラザン、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、又はトリアジニルから選んだアリール；Φ）
上の（ａ）に述べたアリール基がクロロ、ブロモ、アイ
オド、フルオロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルカノイル、低級アルコオキシア
ミノ、低級アルコオキシ、低級アルキル、低級アルキル
アミノ、ヒドロオキシ、グアニジノ、低級アルキルチオ
、カルボオキシ、フェニル、ノ＼ロフェニル、トリフル
オロメチル、ジ低級アルキルアミノ、スルファミル、低
級アルカノイルアミノ、フェニル低級アルキルアミド、
シクロアルキルアミノ、アリルアミド、モルフォリノカ
ルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニ
ル、テトラヒドロピリジノ、フルフリルアミド又はＮ−
アルキル−Ｎ−アニリノから選らんだ１又は２以上の基
で置換された置換アリール；（ｃ）Ｃａ−Ｃ１２シクロ
アルキル、（ｄ）置換体がクロロ、ブロモ、フルオロ、
アイオド、ニトロ、トリフルオロメチルｓ　ＣＩ　Ｃ４
アルキル、ＣＩ　−Ｃ４アルキルアミノ、ｃｔ　＋　ｃ
２アルコオキシ又はアミンから選んだ１又は２以上の基
である置換ｃｓ−ｃｔ＊シクロアルキル；（ｅ）二重結
合１又は２をもつＣ３−Ｃ１１シクロアルケニル；およ
び（ｆ）二重結合１又は２をもちクロロ、ブロモ、フル
オロ、アイオド、ニトロ、トリフルオロメチルｓ　ＣＩ
　Ｃ４アルキル、ｃｌ−ｃ４アルキルアミノ、ｃｔ　−
Ｃ２アルコオキシ又はアミノより選んだ１又は２以上の
基で置換されている置換Ｃ３”−Ｃ１２シクロアルケニ
ルである。最も好ましいＲａ基はフェニル；クロロ、ブ
ロモ、アイオド、フルオロ、シアン、低級アルキル、ア
ミノ、グアニジノ、低級アルキルチオ、低級アルコオキ
シ、スルファミル、低級アルキルアミノ、ヒドロオキシ
、ニトロ、アセトオキシ又はトリフルオロメチルから選
んだ１又は２以上の基で置換されたフェニル；２−チェ
ニル；３−チェニル；テトラゾリル；シトラン−３；シ
トノンー４；フリール；インチアゾリル；随意にフェニ
ルで置換されたチアジアゾリル；随意にフェニルで置換
されてオキサジアゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；
トリアゾリルニオキサゾリル；ピリジル；３−位置にメ
トオキシで随意に置換されたフラザン；随意に５−位置
にメチルでまた３−位置にフェニル又はハロフェニルで
置換された４−インオキサシリル；１，４−シクロヘキ
サジェニル：１−シクロへキセニルおよび１−アミノシ
クロヘキシルである。

この種類の最も好ましいアシル基はｎが１のものである
。

この種類の例にはフェニルアセチル、ノ１０フェニルア
セチル、ニトロフェニルアセチル、アミノフェニルアセ
チル、β−（０−アミノメチルフェニル）−プロピオニ
ル、低級アルカノイルオキシフェニルアセチル（例えば
ｐ−アセトオキシフェニルアセチル）、低級アルコオキ
シフェニルアセチル（例えばメトオキシフェニルアセチ
ル、エトオキシフェニルアセチル）、低級アルキルフェ
ニルアセチル（例えばメチルフェニルアセチル又はエチ
ルフェニルアセチル）ヒドロオキシフェニルアセチル（
例えば０−ヒドロオキシフェニルアセチル）、低級アル
キルアミノフェニルアセチル（例えばｏ−１ｒｎ−又は
ｐ−アミノメチルフェニルアセチル）、０−ｌｍ−又は
ｐ−グアニジノフェニルアセチル、０−カルボオキシフ
ェニルアセチル、Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）
アミノフェニルプロピオニル、テエンー２および３−イ
ルアセチル、２−又は３−フリールアセチル、１．　２
．　５−チアジアゾル−３−アセチル、インチアゾリル
−４−アセチル、４−イソオキサシリルげセチル、１−
シクロへキセニルアセチル、２−アミノメチル−１−シ
クロヘキセニルアセテル、１−アミンシクロヘキシルア
セチル、１，４−シクロヘキサジェニルアセチル、２−
アミノメチル−１，４−シクロヘキサジェニルアセチル
、ピリジノげセチル、テトラゾリルアセチル（この型の
他の複素速成基は米国特許第３，８１９，６２３停およ
び第３．５１６゜９９７号に発表されている。）又は米
国特許第３．６８１゜３２８号、第３．５３０，１２３
号および３，５６３，９８３号に発表されたシアノアセ
チル基がある。この型の基には３−フェニル−５−クロ
ロフェニル−５−メチル−イソオキサシリル−４−イル
アセチルおよび３−（２，６−ジクロロフェニル）−５
−メチルイソオキサゾルー４−イルアセチル、又は米国
特許ｉ３，５５１，４４０号に発表されたとおりインオ
キサシリルをインチアゾールで置換した基がある。

なお他の例には０−ｌｍ−およびｐ−（２’　−アミノ
エトオキシ）フェニルアセチル（米国特許第３，７５９
，９０５号に発表されたもの）、４．　５−ジメトオキ
シ力ルボニルー１、　２．　３−）リアゾール−１−イ
ルアセチル又は４−シアノ−１，２，３−）リアゾール
−１−イルアセチル（米国特許第３，８２１，２０６号
に発表されたもの）、およびイミダゾール−（１）−ア
セチル（米国特許第３，６３２，８１０号に発表された
もの）がある。

（ＩＩ）ＣｎＨ２ｎ＋ＩＣ０− ここでｎは１−７の整数である。アルキル基は直鎖又は
分枝鎖でもよくまた必要ならば酸素又はいおう原子が介
在していても又は例えばシアン基で置換されていてもよ
い。

この基の例にはシアノアセチル、バレリール、ヘキサノ
イル、ヘプタノイル、エトオキシカルボニル、オクタノ
イルおよびブチルチオアセチルがある。好ましいアシル
基はシアノアセチルである。

（ｌｉｔ）　ＣｎＨ２ｎ−】ＣＯ− ここでｎは２−７の整数である。アルケニル基は直鎖又
は分枝鎖でもよくまた必要ならば酸素又はいおう原子が
介在していてもよい。この基の例にはアリルチオアセチ
ルがある。

勤　Ｒｂ Ｒａ−０−Ｃ−ＣＯ− Ｒに こでＲａは（＋）で定義したとおりで更にベンジル、ｃ
ｌ−Ｃ，アルキル又は低級アルコオキシカルボニルでも
よくまたｇｂとＲＣは異種又は同種でもよく各々水素、
フェニル、ベンジル、フェネチル又はＣｌ−Ｃ６アルキ
ルを表わす。

好ましいＨａはベンジル％ＣｌＣ６アルキル、低級アル
コオキシカルボニルおよび（１）において好ましいアリ
ール、置換アリール、シクロアルキル（および置換シク
ロアルキル）およびシクロアルケニル（および置換シク
ロアルケニル）基とした基である。最も好ましいＲａ基
はフェニルである。

この基の例にはフェノオキシアセチル、２−フェノオキ
シ−２−フェニルアセチル、２−フェノオキシプロピオ
ニル、２−フェノオキシブチリル、ベンジルオキシアセ
チル、２−メチル−２−フェノオキシプロピオニル、ｐ
−フレジキシアセチル、ｐ−メチルチオフェノオキシア
セチルおよびエトオキシカルボニルアセチルカアル。

（ｖ）Ｒｂ １ Ｒ５−Ｃ−ＣＯ− ■ Ｒに ＼でＲａは（１）に定義したとおシで更にベンジル又は
ｃｌ−Ｃ６アルキルでもよくまｆｃＲｂとＲＣはｅｖｌ
に定義したとおりとする。好ましいこの種のＨａはベン
ジル、ｃｌ−Ｃ６アルキルおよび（１）で述べたとおり
好ましいアリール、置換アリール、シクロアルキル（お
よび置換シクロアルキル）およびシクロアルケニル（お
よび置換シクロアルケニル）基とした基である。最も好
ましいこの型のアリール基はＲａがフェニル；クロロ、
ブロモ、アイオド、フルオロ、ニトロ、アミン、低級ア
ルキル、低級アルキルチオ、シアン、低級アルコオキシ
、低級アルキルアミノ、ヒドロオキシ、アセトオキシ又
はトリフルオロメチルから選んだ１又は２以上の基で置
換されたフェニル；３−ピリジル又は４−ピリジルであ
ってかつＲｂとＲＣが水素であるものである。

（ＶＩ　ＲａＸ（ＣＨ＊）ｍＣＯ− と＼でＨａは（１）に定義したとおり１よにベンジルで
もよく、またＸは酸素又はいおりを表わし、かりｍは２
−５の整数である。好ましいＲａは好ましいと（１）で
述べたアＩＪ　−ル、置換アリール、シクロアルキル（
および置換シクロアルキル）およびシクロアルケニル（
および置換シクロアルケニル）基の様な基である。この
基の例はＳ−ベンジルチオプロピオニルである。

＆ｉ）　ＲａＣＯ− こ＼でＲａは（１）で定義したとおりとする。好ましい
Ｒａは好ましいアリール、置換アリール、シクロアルキ
ル（および置換シクロアルキル）およびシクロアルケニ
ル（および置換シクロアルケニル）基として（１）で述
べた様な基である。最も好ましいこの種のアリール基は
Ｒａがフェニル；クロロ、ブロモ、アイオド、フルオロ
、ニトロ、アミン、低級アルキル、低級アルキルチオ、
シアノ、低級アルコオキシ、低級アルキノげミノ、ジ低
級アルキルアミノ、ヒドロオキシ、アセトオキシ又はト
リフルオロメチルから選らんだ１又は２以上の基で置換
されたフェニル；（最も好ましいものはカルボオキシ又
はフェニルで２−位置に置換されたフェニル又はメトオ
キシで２−および６−位置に置換されたフェニルである
。）２−エトオキシナフトイル；３−フェニル−５−メ
チルインオキサゾール−４−イル；３−０−クロロフェ
ニル−５−メチルインオキサソール−４−イル：３−（
２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルインオキサゾ
ール−４−イルおよびｌ−アミノシクロヘキシルである
。この基の例には２，６−ジメトオキシベンゾイル、ベ
ンゾイル、２−パイフェニルカルボニル、２−アミノメ
チルベンゾイル、２−カルボオキシベンゾイル−２−フ
ェニルベンゾイル、２−チェニルカルボニル、３−ｆエ
ニルカルボニル、および２−クロロベンゾイルがある。

Ｙ　Ｙ こ＼でａａｔｉ（１）に定義したとおシとしかっＹはヒ
ドラジノ、グアニジノ、ウレイド、チオウレイドおよび
置換されたウレイド、（米国特許第３，７４１，９６２
号に発表のとおり）、アロファンアミド、（米国特許第
３，４８３．１８８号に発表のとお＃））、３−グアニ
ル−１−ウレイド（米国特許第３，７９６，７０９号に
発表のとおり）、３−（２−フロイル）ウレイド、シア
ンアミン、（米国特許第３．７９６，７０９号のとおシ
）、３−（ベンゾイル）ウレイド、アジド、アミノ、ア
ジルアきノ、（例えばカルボベンズオキシアミノ）、７
−側鎖のアミノ基をアルデヒド又はケトン（例えばアセ
トン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルア
ルデヒド、アセチルアセトン、メチルアセトアセテート
、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド。

メチルエチルケトン又はエチルアセトアセテート）と反
応させて得た基、ヒドロオキシ、エーテル化ヒドロオキ
シ、エステル化ヒドロオキシ、カルボオキシ、エステル
化カルボオキシ（例えば米国特許第３，２８２，９２６
号および第３．８１９，６０１号および第３，６３５，
９６１号に発表されたとおりで特に を含む）、トリアゾリル、テトラゾリル、シアン、ハロ
ゲノ、アシルオキシ％　（例えばフォルミルオキシ又は
低級アルカノイルオキシ）、スルフオ、スルフオアミノ
又はエステル化スルフオを表わす。好ましいＢａは好ま
しいアリール、置換アリール、シクロアルキル（および
ｔｉｔ換シクシクロアルキルよびシクロアルケニル（お
よび置換シクロアル、ケニル）基として（１）で述べた
様なものである。好ましいＹ置換体はヒドラジノ；グア
ニジノ；ウレイド；式（式中Ｒｐは水素又はｃｌ−ｃ、
アルキルを、またＲｑは水素、ｃｔ−ｃｓアルキル、Ｃ
，−Ｃ，アルケニル、フェニル、ベンゾイル、ＣＩ　−
ｃｓアルコオキシ−ｃｌ−ｃ、アルキル、（カルボ−ｃ
ｌ−ｃ、アルコオキシ）Ｃ１−Ｃｓアルキルを表わす。

）で示される置換チオウレイド；アロファンアミド；３
−グアニル−１−ウレイド；３−（２−フロイル）ウレ
イド；３−（ベンゾイル）ウレイド；アジド：アミノ：
アミノ基Ｙをアセトン、フォルムアルデヒド、アセトア
ルデヒド、ブチルアルデヒド、アセチルアセトン、メチ
ルアセトアセテート、ベンズアルデヒド、サリチルアル
デヒド、メチルエチルケトン又はエテルアセトアセテー
トと反応させて得た基；ヒドロオキシ；エーテル化ヒド
ロオキシ（特に低級アルコオキシを含む）；カルボオキ
シ；特に５−インダニルオキシカルボニルを含むエステ
ル化カルボオキシ；トリアゾリル；テトラゾリル；シア
ノ；シアンアミノ；ハロゲノ；フォルミルオキシ；低級
アルカノイルオキシ；スルフオ又はスルフオアミノであ
る。この基の例にはａ−アミノフェニルアセチル；ａ−
カルボオキシフェニルアセチル；２，２−ジメチル−５
−オクタ−４−フェニル−１−イミダゾリル；ａ−アミ
ノ−ｐ−ヒドロオキシフェニルアセテルー〇−ヒドロオ
キシフェニルアセチル；ａ−フォルミルオキシフェニル
アセチルおよび米国特許第３．８１２，１１６号および
第３，８２１．０１７号に発表されたこの型の他のアリ
ール基；ａ−アミノ−Ｑ−２−又は３−チェニルアセチ
ル；ａ−アミノ−Ｑ−（３−クロロ−４−ヒドロオキシ
）フェニルアセチル；ａ−アミノ−Ｑ−（１゜４−シク
ロヘキサジェニル）アセチル：ａ−アジドフェニルアセ
チル；ａ−アミノ−Ｑ−（１−シクロへキセニル）アセ
チル；２−カルボオキシ−ａ−３−チェニルアセチル；
ａ−アミノ−Ｑ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロオキ
シフェニル）アセチル；α−アミノ−ａ−３−又は４−
又は５−インチアゾリルアセチル（米国特許第３，５７
９，５０６号中にあり）、および例えは米国特許第３，
８２１，２０７号に発表のとおりの他のα−アミノ−お
よびａ−ヒドロオキシ−へテロシクリルアセチル基がお
る。

麹　Ｒｅ １ Ｒｄ−Ｃ−ＣＯ− Ｒｆ こ＼でＲｄｌ　ＲｅおよびＲｆはともに同種又は異種で
あってもよく各々Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル又は置
換されたフェニルを表わす。好ましいフェニル置換体は
クロロブロモ、アイオド、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルカノイルオキシ
、低級アルカノイル、低級アルコオキシアミノ、低級ア
ルコオキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒド
ロオキシ、低級アルキルチオ、カルボオキシ、ジ低級ア
ルキルアミノ又はスルファミルから選らんだ１又け２以
上の基である。この基の例はトリフェニルメチルカルボ
ニルである。

（ト）Ｒａ−ＮＨ−Ｃ− １ こ＼でＢａは（１）に定義したとおりで更にノ・ロゲン
、Ｃ１−Ｃｏアルキル、ハロゲンで置換されたｃｌ−ｃ
６アルキル、でもよくかつＸは酸素又はいおりを表わす
。この基の例はＣ４（ＣＨｚ　）２ＮＨＣＯである。

こ＼でＹは（ｖｉｔｌｃ定義したとおりでｎは１−４の
整数とする。最も好ましいＹ置換体はアミノである。こ
の基の例は１−アミノシクロヘキサンカルボニルである
。

ｈｅ　アミノアシル、例えばＲｇＣＨ（ＮＨｇ）−（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯ−に＼でｎは１−１０の整数とする）又は
ＨｚＮ　−Ｃ（Ｉ　Ｈ２ｎＡ　ｒ　（ＣＨｘ　）ｍＣ０
−こ＼でｍは１−１０の整数としｎは０．１、又は２と
する。Ｒｇは水素又はアルキル、アリール、アラルキル
又はカルボオキシ基又は上のに）でＲａに定義したとお
りとしかつＡｒはアリーレン基、例えばｐ−フェニレン
又は１，４−ナフチレンである。上式の好ましいアリー
ル基はＢｇが水Ｌ　低級アルキル、フェニル、ベンジル
又はカルボオキシでありかつＡｒがｐ−フェニレン又は
１，４−ナフチレンであるものである。この基の例は英
国特許第１，０５４，８０６号に発表されている。この
種の基の例にはｐ−アミノフェニルアセチルおよび天然
に存在するアミノ酸類からつくったδ−アミノ−アジポ
ールおよびその誘導体、例えばＮ−ペンゾイルーδ−ア
ミノアジボールがある。

（Ｍｉｉ）　式Ｒｈ　−ＣＯ−Ｃｏ−で示される置換さ
れたグリオキシリル基 こ＼でＲｈは脂肪族、芳香脂肪族又は芳香族基である。

好ましいＲｈ基は２−チェニル；３−チェニル；ａ−ナ
フチル；２−フエナントリール又はクロロ、ブロモ、ア
イオド、フルオロ、アミン、ジ低級アルキルアミノ、低
級アルキル、低級アルコオキシ、ニトロ又は低級アルカ
ノイルアミノから選んだ基で置換されたモノ−、ジー又
はトリー置換フ王ニル基である。この種の例は米国特許
第３．５４６，２１９号および第３，５７３，２９４号
に発表されている。この基にはまた例えばヒドロオキシ
ルアミン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、イン
ニアシト又はヒドラジンで生成された上記置換されたグ
リオキシリル基のａ−カルボニル誘導体がある。

０（Ｖ）　Ｒａ−ＣＨ−Ｃ０− Ｎ）１ Ｘ＝Ｃ ｎ−Ｎ−ｃ−ａｉ １ Ｘ′ こ＼でＲａは上の（＋）に定義したとおシとし、Ｘは酸
素又はいおうを、Ｘ′は酸素又はイミノを表わしかっＲ
ｉは低級アルキル、炭素原子４．５．６又は７個をもつ
シクロアルキル、モノハロ低級アルキル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、炭素原子２−６をもつ低級アル
ケニル、Ｒ」 （式中ｎは０乃至３の整数を表わしＲｋとＲｊの各々は
水素：ニトロ、ジ低級アルキノげ２）、低級アルカノイ
ルアミノ、低級アルカノイルオキシ、ＣＩ　”−ｃｓア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコオキシ、スルファミル、クロ
ロ、ブロモアイオド、フルオロ又はトリフルオロメチル
を表わす。）を表わす。好ましいＲａ置換体は好ましい
アリール、置換されたアリール、シクロアルキツノ（お
よび置換されたシクロアルキル）およびシクロアルケニ
ル（および置換されたシクロアルケニル）基であると（
１）で述べたものである。この型の好ましいアシル基は
Ｒａが２−チェニル；３−チェニル；フェニル；又はニ
トロ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ
、アミノ、ヒドロオキシ、低級アルカノイルオキシ、ｃ
ｔ　＋　ｃ、、アルキル、ｃＩｃ６アルコオキシ、スル
ファミル、クロロ、ブロモ、アイオド、フルオロ又はト
リフルオロメチルでＸが酸素でＸ′が酸素又はイミノで
まだＲｉカ低級アルキル、フェニル、２−チェニル、３
−チェニル、２−フリール、又は５−ニトロ−２−フリ
ールであるものである。最も好ましい基は上式のＲａが
フェニル、ｐ−ヒドロオキシフェニル、２−チェニル又
は３−チェニルでＸが酸素でＸ′が酸素でＲｉがフェニ
ル又は２−フリールであるものである。この例は米国特
許第３，６８７，９４９号および第３，６４６，０２４
号に発表されている。

（ＸＶ）　Ｒａ−ＣＭ−Ｃｏ−ＣＨ２ＣＯ−１ 又はＲ’　−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ０− １ ＮＨ こ＼でＲａは上の（１）で定義したとおりでかつＲｉは
（Ｘｖ）で定義したとおりとする。好ましいＲａ置換体
はに）で好ましいアリール、置換されたアリール、シク
ロアルキル（および置換されたシクロアルキル）および
シクロアルケニル（および置換されたシクロアルケニル
）基として述べた基である。好ましいＲｉ置換体には低
級アルキル、ジクロロメチル、Ｃ４Ｃ７シクロアルキル
、２−チェニル、３−チェニル、フェニル、ベンジル、
ハロペンシル、がある。この基の例は米国特許第３，６
２６，０２４号および第３，６９２，７７９号に発表さ
れている。

（ＸＶＩ）　Ｒａ−ＣＨ−Ｃ０− −Ｃ−Ｒ１ １ こ＼でＨａは中に定義したとおりとじＲ１は低級アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール（特ニフェ
ニル）水素を除く０％８１Ｎ又はＣ原子５又は６個をも
ちその２以下の原子がＣ以外である１環式複素環式基、
又はハロ、低級アルキル、低級アルコオキシ又はフェニ
ルから選んだｌ又は２以上のｔ挟体でｔｉ挾された上記
１環式複素環式基とする。この基の例は米国特許第３，
７７８，４３６号に発表されている。最も好ましいＲ１
基は低級アルキル、フエ二〔式中Ａ・′は式：　Ｙ （上式中ｇｉｎ、ＨｒｌおよびＲＯは同種又は異種であ
って各々水素、ヒドロオキシ、低級アルキル、シアノ、
低級アルコオキシ、クロロ、ブロモ、アイオド、フルオ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、
低級アルカノイルオキシ（例えばｐ−アセトオキシ又は
フェニル）で示される基でｓｂかつＹはアミノ又はアミ
ノ基とアセトアルデヒド、フォルムアルデヒド、又はア
セトンとの反応で得られた基、又はフルオロ、クロロ、
ブロモ、アイオド、ヒドロオキシ、低級アルカノイルオ
キシ、カルボオキシ、グアニジノ、３−グアニル−１−
ウレイド、３−（２−フロイル）ウレイド、３−ベンゾ
イルウレイド、スルフオ、スルフオアミノ、ウレイド、
チオウレイド、低級アルコオキシ、シアン、シアノアミ
ノ又はインダニルオキシカルボニルを表わす。〕で示さ
れるものである。％に好ましいＡｒ基はフェニル、ｐ−
ヒドロキシフェニル、４−ヒドロオキシ−３，５−ジク
ロロフェニル、３−クロロ−４−ヒドロオキシフェニル
ｓ　ｏ−１ｒｎ−又ｔｉｐミル−アミノメチルフェニル
−チェニル、３−チェニル、１−シクロへキセニルおよ
び１，４−シクロヘキサジェニルである。特に好ましい
Ｙ基はアミノ、ヒドロオキシおよびカルボオキシである
。この種の最も好ましいアシル基の式を下に示す：ＮＨ
＊　ＮＨ諺　、 ＮＨ，ＣＬ　ＮＨ１ ＮＨ冨 ＮＨ２ＮＨ２ ＯＨ ＯＨＣ０ＯＨ。

Ｃ０ＯＨ。

および Ｃ＝０ 酸ＡｒＣＨ（Ｘ）ＣＯＯＨがＤ−シリーズのものである
上記種類のアシル基が最も興味のあるものである。

他の式Ｉで示される化合物類の特に好ましいアシル基は
次のものである： ＣＨ３ （式中ＵとＶは同種又は異種で各々水素、クロロ又はフ
ルオロを表わす。） ＮＨ ０＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ＝０ Ｃ６Ｈ。

ＮＩ（ 上記式Ｉおよび■中の置換体２はハロ（クロロ、ブロモ
アイオド又はフルオロ）、ヒドロオキシル、カルボン酸
又はスルフォン酸残基でエステル化された水酸基又はエ
ーテル化された水酸基でよい。エステル化水酸基には式
−０ＲＩｃ式中ｉ（ｉはアシル基、低級アルキルスルフ
ォニル、アリールスルフォニル又はアラルキルスルフォ
ニルＭを；Ｍｙｂす。）で示される基がｓｂ式： ％式％ 〔式中Ｒ２は水素、アミノ、低級アルキル（例えばメチ
ルエチル、プロピル、インプロピル、ブチル、インブチ
ル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル）、Ｃ３−Ｃ７シク
ロアルキル（例工はシクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロプロピル又はシクロへブチルＬＣ
ｓ−Ｃｙシクロアルキル−低級アルキル（例えばシクロ
ブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル
等）、アリール（例えばフェニル又はナフチル）、アラ
ルキル（例えばベンジル、テトラゾリルアセチル、２−
（１−ナフチル）−エチル又ハフエネテル）、又はアリ
ールオキシアルキレン（例えばフェノオキシメチル）を
表わしかつＲ１は低級アルキル、アリール又はアラルキ
ルを表わす。〕で示されるものが好ましい。Ｒ２とＲ≦
は低級アルコオキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低
級アルキル、ニトロ、ヒドロオキシ、アシルオキシ、カ
ルボオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、又はアシル
アミノ基の１又は２以上で随意に置換出来る。最も好ま
しいＲ２は水素、低級アルキル（特にメチル）およびア
ミンである。最も好ましいＲ町基は低級アルキル（特に
メチル）、トリフルオロメチルおよびｐ−トリルである
。

エーテル化水酸基には式−０Ｒ３（式中Ｒ３は低級アル
キル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級
アルキル、アリール、アラルキル、又は複素環式基を表
わし上記Ｒ３の何れもが低級アルコオキシ、低級アルコ
オキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、ハロゲン、低
級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルケニル、ニ
トロ、ヒドロオキシ、アシルオキシ、カルボオキシ、ア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、（低級）アルキルアミノ
、トリフルオロメチル、アリール、アラルキル、又はア
シルアミノ基の１又は２種以上で随意に置換出来る。）
で示される基がある。

好ましいＲ３基にはベンジルおよびＮ、ＯおよびＳのい
づれかの原子１−４個をもつ５−又は６員複素環式基が
あるが上記複素環式基はハロゲン、アミノ、ニトロ、ｃ
ｌ−Ｃ４アルキル、ｃ３Ｃ４シクロアルキル、ｃｌ−ｃ
４アルコオキシ、Ｃ２Ｃ４アルケニル、トリフルオロメ
チルフェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ
１ｃ４アルキルアミノ、ジＣ，−Ｃ，アルキルアミノ又
はアルコオキシアルキル（炭素原子４個迄）から選んだ
１又は２以上の置換基で随意に置換されうる。好ましい
複素環式Ｒ３の例にはフリール、チェニル、ピラゾリル
、イミダゾリル、インイミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリア
ゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、インチアゾ
リル、インオキサシリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
ラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルがあシ、上
記基は前記置換体の１又は２以上で随意に置換されるが
最もよい置換体はｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アル
コオキシ又はトリフルオロメチルである。特に好ましい
複素環式Ｒ３基には１．　２．　３−トリアゾリル、１
、　２．　４−）リアゾリル、１．　２．　４−チアジ
アゾリル、１、　３．　４−チアジアゾリル、１．　３
．　４−オキサジアゾリル、１．　２．　３．　４−テ
トラゾリル、２−メチル−１゜３．４−チアジアゾール
−５−イル、２−メチル−１，３゜４−オキサジアゾー
ル−５−イルおよび１−Ｎ−メチルテトラゾリルがある
。

式１および■中における好ましい２置換体にはハロ（ク
ロロ、ブロモ、アイオド、フルオロ）および式−ＯＨ。

−０ＣＨＯ；−０ＣＯＣＨｓ　；−０８Ｏ２ＣＨ３；０
８０２ＣＦｓ　、”　Ｏ８ＯｚＣｇＨ４ＣＨｓ　（パラ
）；−０ＣＯＮＨ２および−ＯＣＲ２Ｃ６Ｒ５で示され
る基がある。

２が水酸基の場合、式Ｉおよび■で示される化合物類は
カルボキシル基との内部エステル化反応によって生成し
たラクトン類として存在する。

本明細書で用いる“低級アルキル゛とはメチル、エチル
、プロピル、インプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イン
ブチル、アミル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプ
チル、デシル等の様な直鎖および分枝鎖両方の脂肪族の
炭素原子１乃至１０個をもつ炭化水素基を意味する。同
様に他の基例えば“低級ゝアルコオキシの説明において
使う゛′低低級色はその基のアルキル部分をいうのであ
ってしたがって“低級アルキル゛について記載したとお
りである。

上にいう製薬上許容出来る塩類には無毒のカルボン酸塩
類、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびア
ルミニウムの様な無毒の金属塩類、アンモニウム塩およ
び無毒のアミン類、例えばトリアルキルアミン類、プロ
力インジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン１−エフエナミン、Ｎ、Ｎ、−ジベンジルエチ
レンジアミン、Ｎ−アルキルピペリジンおよびペニシリ
ン類およびセファロスポリン類の塩類生成に使われてい
る他のアミン類との塩類がある。７−アシル基にあられ
れる様な塩基性基がある場合本発明はまた製薬上許容出
来る酸付加塩類、例えば塩類、臭化水素酸、よう化水素
酸、シん酸、硫酸の様な鉱酸との塩類およびマレイン酸
、酢酸、くえん酸、修酸こはく酸、安息香酸、酒石酸、
フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸およびりんご酸
の様な有機酸との塩類も含む。

“製薬上許容出来る塩類゛には上でいう容易に裂開出来
るエステル類の無毒酸付加塩類をも含めていう。Ｒ基中
に塩基性基を含む化合物類はまた内部塩の形で即ち両性
イオンの形でも存在する。

上でいう容易に裂開出来るエステル類とは分子の残留部
分に何の破壊もおこさない方法、例えば化学的又は酵素
的加水分解、おだやかな条件での化学的還元剤による処
理、紫外線照射又は接触水素添加により除去出来るエス
テル基をいう。適当するエステル基は米国特許第３，２
８４，４５１号、第３，２４９，６２２号、英国特許第
１，２２９，４５３号および第１，０７３，５３０号に
記載されている。従来ペニシリンおよびセファロスポリ
ン化学で使用されているエステル類にはベンズヒドリル
、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、トリクロロエチル、
トリメチルシリルの様なシリル、フェナシル、ｐ−メト
オキシベンジル、アセトニル、フタリジル、インダニル
およびメチル、エチルおよびｔ−ブチルの様な低級アル
キルがある。特に好ましい容易に梁間出来るエステル類
はピパロイルオキシメチル、アセトオキシメチル、フタ
リジル、インダニルおよびメトオキシメチルの様な生理
学的条件のもとで加水分解されるものである。

前記一般式■の０−２−インセフェム化合物類が１又は
２以上の非対称炭素原子をもつ場合それらはこの一般式
■で示されるすべての可能な左右対称型およびジアステ
レオメル型の化合物類を包含する。得られた異性体混合
物はそれ自体知られた方法、例えば分別晶出法、吸着ク
ロマトグラフ法又は他の適当な分離法によって個別の異
性体に分離出来る。出来たラセミ化合物は適当な塩−生
成剤を加えた後普通の方法で、例えばジアステレオ異性
体塩類と光学活性塩−生成剤の混合物をつくり混合物を
ジアステレオ異性体塩に分離しかつ分離した塩類を遊離
化金物に転化し、又は光学活性溶媒から分別晶出させて
対掌体に分離出来る。

一般式■の化合物類のあるものは種々の溶媒和状態で存
在しており無水物同様溶媒和型も一般式■の範囲内であ
ることは認められるであろう。

一般式■のＲがアシルである遊離酸化合物類およびその
生理学的に加水分解されたエステル類およびこの遊離酸
類およびエステル類の製薬上許容出来る塩類は抗菌剤と
して有用である。式■で示される７−アシル化化合物類
のあるもの、例えば２がハロ、水酸基、−〇　〇　ＨＯ
、−ＱＣ）ｌａｖａ）Ｉｓ又はスルフォニルオキシ（特
に−０８Ｏ２ＣＨｓ、　０３Ｏ２ＣＦ３又は−０Ｃ６Ｈ
４ＣＨ１１）であるものは、それ自体単に活性抗菌剤で
あるのみでなく式■の範囲内の他の活性７−アシル化化
合物の製造に中間体として有用である。一般式■で示さ
れる残シの化合物類およびその塩類およびエステル類は
例えば下記の様な簡単な方法で上記の薬理学的に活性な
化合物に転化出来る価値ある中間体である。

前述の如く本発明は上記式■で示される７−アシルアミ
ド−〇−２−インセフェム化合物類の製造に有用な植々
の新規な中間体を提供するものである。

本発明の好ましい実施態様は式■： （式中２はハロ、水酸基、カルボン酸又はスルフォン酸
残基でエステル化された水酸基又はエーテル化された水
酸基をまたＲ“は水素又は容易に裂開出来るエステルカ
ルボキシル−保護基を表わす。）で示される新規の中間
体類およびそれらの塩類である。好ましい２置換体は上
の式■で示される化合物において定義したとおシである
。

式■で示される最も好ましい中間体は式■ａ：（式中Ｒ
４はハロ、水酸基、−０ＣＨＯ，−０ＣＨＩＣ６Ｈ５５
−ＯＣＯＮＨ２、−０ＣＯＣＨｓ又は−〇　Ｓ　ｏ２Ｃ
Ｈｓを表わす。）で示されるものである。

式ＩＶａＫおｌ／１テＲ４が一０８ＯｚＣＨａ又は−０
ＣＨＯである中間体は式■の範囲内の他の中間体製造の
出発物質として特に重要なものである。

他の好ましい中間体は式［１： （式中２はハロ、水酸基、カルボン酸又はスルフォン酸
残基でエステル化された水酸基又はエーテル化された水
酸基を、またＲ　は水素又は容易に裂開出来るエステル
カルボキシル−保護基を表わす。）で示される化合物類
およびそれらの塩類である。好ましい２置換体は上記酸
ｎで示される化合物において好ましいと述べたとおシの
ものである。

式■で示される最も好ましい中間体類は弐■ａ：（式中
Ｒ４はハロ、水酸基、−０ＣＨＯ，−０ＣＨｚＣｓＨｓ
、−０ＣＯＣＨｓ、　ＯＣＯＮ　Ｈｚ又は−ＯＳ　Ｏ，
ＣＨ，を、またＲ“は水素又は容易に裂開出来るエステ
ルカルボキシル−保護基を表わす。）で示されるもので
ある。式１１１ａで示される好ましい中間体類はそのＲ
４が一０ＣＨＯ又は−０８ＯｚＣＨａであるものである
。

式■および■で示される中間体類は遊離カルボン酸の形
又はその塩の形又はカルボキシル基が好ましいエステル
化法の様な普通の方法で保護されている形でもよい。こ
の保護基は分子の残留部分を全く破壊しない方法でそれ
を除去出来る様に選ぶ。好ましいカルボキシル−保護基
は上に定義したとお勺容易に裂開出来るエステル類で特
にベンズヒドリル；ｐ−ニトロベンジル；トリクロロエ
チル；特にトリメチルシリルを含むシリル；フェナシル
；ｐ−メトオキシベンジル；アセトニル；メチル、エチ
ル、又はｔ−ブチルの様な低級アルキル：ベンジル；ト
リフェニルメチル：メトオキシメチル；アセトオキシメ
チル；フタリジル；インダニルおよびピバロイルオキシ
メチルを含む。

式■で示される新規の７−アシルアミド化合物類は式■
（式中２は水酸基、カルボン酸又はスルフォン酸残基で
エステル化された水酸基又はエーテル化水酸基を、また
Ｒ“は水素又は容易に裂開出来るエステルカルボキシル
−保護基を表わす。）で示される７−アミン中間体又は
その塩を式：Ｒ−ＣＯＯＨ（式中Ｒはアシル基を表わす
。）で示されるアシル化性酸又は第１級アミンのアシル
化剤としてそれと同等の機能をもつものでＮ−アシル化
しかつ必要ならばその出来た生成物を出発物質■におけ
る２と異なる２置換体をもつ対応する７−アシル化生成
物に転化しまた必要ならば（ａ）　Ｒ“がカルボキシル
−保護基の場合は７−アシル化エステルを遊離酸化合物
又は生理学的に加水分解されたエステル又は上記酸又は
エステルの製薬上許容出来る塩に転化し又はΦ）Ｒ“が
水素の場合は７−アシル化カルボン酸を生理学的に加水
分解されたエステル又は上記酸又はエステルの製薬上許
容出来る塩に転化しまた必要ならば出来た異性体混合物
をその成分異性体に分けて製造出来る。

一般式■で示される７−アミン出発物質は弐■で示され
る薬理的に活性なＮ−アシル誘導体の製造の中間体とし
て主たる用途がある。しかし式■で示される遊離酸、生
理学的に加水分解されたエステル類および酸とエステル
の製薬上許容出来る塩類は種々の病原性のある微有機体
に対しそれ自体ある抗菌活性をもっている。

式■で示される７−アシルアミド０−２−インセフェム
化合物類は中間体Ｉｌｌの７−アミン基を式：　Ｒ−Ｃ
ＯＯＨｃ式中Ｒは式中用基を表わす）をもつアシル化性
酸又は第１級アミン基のアシル化剤としてそれと同等の
機能をもつもので知られた方法でＮ−アシル化して製造
する。式■で表わされる生成物製造用アシル化剤は知ら
れておシ知られた方法又はこ＼に記す方法で容易に製造
出来る。

中間体■は遊離カルボン酸（又はその塩）の形でも又は
容易に裂開出来るエステル（又はその酸付加塩）として
もアシル化出来る。好ましいエステル類にはベンズヒド
リル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリクロロエチ
ル、シリル（特にトリメチルシリル）、フェナシル、ｐ
−メトオキシベンジル、アセトニル、低級アルキル（特
にメチル、エチル、およびｔ−ブチルを含む）、トリフ
ェニルメチル、メトオキシメチル、アセトオキシメチル
、ピバロイルオキシメチル、フタリジルおよびインダニ
ルがある。カルボン酸のエステル類をつくる方法は文献
に発表されておりペニシリンおよびセファロスポリン化
学の分野の知識ある者にはよく知られているところであ
る。

アシル化反応前にアシル化性酸又はその誘導体上のすべ
ての置換体、例えばヒドロオキシ、カルボオキシ又はメ
ルカプトはβ−ラクタム化学の分野で、例えばアシル化
又はシリル化反応の際の様なよく知られた適当の保護基
又はブロッキング基の使用で保護出来る。アシル化剤が
アシル部分中にアミン官能基をもつ場合はアミン基は反
応終了時に容易に除去出来る普通のアミノ−ブロッキン
グ基で保護する。適当するアミノ−ブロッキング基又は
保護基の例はｔ−ブトオキシカルボニル、カルボベンジ
ルオキシ、２−ヒドロオキシ−１−ナフトカルボニル、
トリクロロエトオキシカルボニル、２−エトオキシカル
ボニル−１−メチルビニルおよび２−メトオキシカルボ
ニル−１−メチルビニルである。特に価値あるアミノ−
ブロッキング基は式：％式％ で示されるアシル化剤における様なプロトンである。好
ましいアミノ−保護基はｔ−ブトオキシカルボニル、カ
ルボベンジルオキシ、プロトンおよび英国特許第１，１
２３．３３３号又は米国特許第３，３２５．４７９号お
よび第３，３１６，２４７号にある様なβ−ジケトン又
はβ−ケトエステル、例えばメチルアセトアセテート、
又は日本特許７１／２４７１４号にある様なβ−ケトア
ミドである。ｔ−ブトオキシカルボニル、カルボベンジ
ルオキシ、β−ケトエステル、β−ジケトン又はβ−ケ
トアミド保護基を用いる場合ブロックされたアミン基を
もつアシル化性酸を化合物■又はその酸との反応前に例
えばエチル又はインブチルクロロフォーメートとの混合
無水物に転化するのがよい。アシル化カップリング反応
後、使ったアミノ保護基およびすべての他の官能保護基
はそれ自体知られた方法で除去し式■で示される望む生
成物を生成出来る。アミノ保護基について、ｔ−ブトオ
キシカルボニル基はぎ酸を使って２−ヒドロオキシ−１
−ナフトカルボニル基は酸加水分解で、カルボベンジル
オキシ基は接触水素添加により、トリクロロエトオキシ
カルボニル基は木酢酸中亜鉛粉末との処理により、プロ
トンは中和により除去出来る。

セファロスポリンおよびペニシリン核の遊離アミノ基の
アシル化反応はよく知られた反応であり、第１級アミン
基のアシル化剤としてペニシリン又はセファロスポリン
化学に普通便われるカルボン酸ＲＣＯＯＨと同等の機能
をもつすべてのものは中間体■のアシル化に使用出来る
。遊離酸の適当するアシル化性誘導体の例には対応する
酸無水物類混合無水物類（例えば無水アルコオキシぎ酸
）、酸ハロゲン化物類、酸アジ化物類、活性エステル類
および活性チオエステル類がある。

ａ−アミン置換体、例えばａ−アミノベンジル、ａ−ア
ミノ−〇−チェニルメチル等をもつ７−アシルアミド化
合物類の好ましいアシル化剤はＮ−カルボオキシ無水物
（ロイコの無水物）である。この構造中カルボキシル基
を活性化する基はまたアミノ基を保護するにも役立つ。

α−アミン官能基をもつ側鎖を導入する為の好ましいア
シル化剤は式： ％式％ で示される酸塩化物塩酸塩でこれもカルボキシル活性化
作用とアミン保護の両方の機能をする。上に遊離酸と化
合物■をカップルさせる酵素の使用について述べた。こ
の方法の範囲内にエステル、例えばメチルエステルの使
用、種々の微有機体、例えばＴ、タカハシらのＪ、Ａ、
Ｃ，Ｓ、。

９４（１１）、４０３５−４０３７（１９７２）および
ＴナラらのＪ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　（日本）２４
（５）３２１３２３（１９７１）に記載のものによりつ
くられた酵素と遊離酸の使用がある。アシル化性酸と化
合物■（又はその塩又はエステル）をカップルさせる特
に好ましいカッブリ１６５２−１６５３（１９６８）お
よび米国特許第３．４５５，９２９号に記載のとおりＮ
−エトオキシカルボニル−２−エトオキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）である。

カップリング反応に選らばれる特定操作条件、例えば温
度、溶媒、反応時間等は反応体の性質および使うアシル
化方法によって決まりこの分野の知識ある者には知られ
ている。

式■で示されるＮ−アシル化合物類の生成に使用しうる
アシル化剤はその合成法と共に文献に知られておりｓる
いは下記実施例に発表している。アシル化剤が１又は２
以上の非対称炭素原子をもちしたがって光学的に活性型
である場合は、この様なアシル化剤を使って得られる化
合物類は普通セラミ型で得られる。個々の光学的異性体
を望む場合はアシル化剤は遊離酸をシンコニン、ストリ
キニン、ブルシン等と反応させ、分別晶出させてジアス
テレオ異性体塩を分け、また固相と液相を別々に酸性と
し光学的異性体を遊離させる様な普通の方法で分離出来
る。

前記式Ｈの７−アシルアミド化合物類は対応するセファ
ロスポリン化合物の単離に使うどんな方法でも単離出来
る。

望む製薬上許容出来るカルボン酸又は酸付加塩の生成は
知られた方法、例えば化合物■の酸（又は酸付加塩の場
合はエステル）と適当する塩基又は酸との反応により行
なう。

アシル化反応の終了時に得た生成物は（全保護基を除去
する前又は後に）それ自体知られた方法で式■で示され
る他の望む生成物に転化出来る。

（式中２は容易に裂開出来るカルボキシル−保護基を表
わす。）で示される化合物はアシル化反応によって２が
カルボン酸又はスルフォン酸残基でエステル化された水
酸基である対応する７−アシルアミド化合物に転化出来
る。カルボン酸エステル類をつくる３−ヒドロオキシメ
チル基のアシル化反応はピリジンの様な有機塩基の存在
で酸無水物、例えば無水酢酸を使ってうまく行なわれる
。酸ハロゲン化物（酸塩化物がよい）、混合無水物、又
は凝縮剤の存在における遊離酸を含む他の普通のアシル
化剤も使用出来る。

セファロスポリンの３−ヒドロオキシメチル基エステル
化力法は文献（米国特許第３，７２８，３４２号、第３
，５３２．６９４号および英国特許第１，３６５，９５
４号）に知られており、これらの方法は本発明の新規の
３−ヒドロオキシメチルβ−ラクタム誘導体と共に使用
出来る。スルフォン酸エステル類は３−ヒドロオキシメ
チル化合物と適当なスルフォン酸誘導体との反応によっ
て生成出来るが、有機塩基の存在においてメタンスルス
オニル塩化物、ｐ−トルエンスルフォニル塩化物又はト
リフルオロメタンスルフォニル塩化物との反応によシ生
成するのが最もよい。使うアシル化剤又はエステル化剤
は上記の３−エステル化水酸基化合物を生成するものが
好ましい。

２が水素分解によって還元出来るエステル化水酸基、例
えばベンジルオキシである式■′で示される化合物はそ
れ自体知られた方法による接触水素添加法により対応す
る７−アシル化３−ヒドロオキシメチル化合物に転化出
来る。

適当する水素添加触媒には貴金属類、最もよいのはパラ
ジウム又は白金およびそれらの酸化物類および水酸化物
類、およびラネイニッケルがあり、これらは炭素、けい
藻土等の様な普通の担体上に随意に支持されている。特
に好ましい触媒は２０％ｐｄ（ＯＨ）ｚである。水素分
解反応の好ましい溶媒はメタノール、エタノール又は酢
酸エチルの様な非−還元性不活性溶媒である。この反応
は大気圧又は稍加圧のもと室温でうまく行われる。化合
物■′中のカルボキシル保護基が水素分解で還元出来る
、例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリ
ル等の場合化合物ｎ　’　ｔｉｔ同時にデーブロックさ
れ望む３−ヒドロオキシメチル遊離酸に還元出来る。

２が水酸基である式■′の化合物はセファロスポリン化
合物に用いる方法、例えば米国特許第３，６６５，００
３号に記載の方法により化合物をエーテル化剤と反応さ
せて対応する７−アシル化３−エーテル化水酸基生成物
に転化出来２が水酸基である式■゛で示される化合物は
例えば３−ヒドロオキシメチル化合物を有機塩基の存在
においてスルフォニル塩化物と反応させて先づ３−位置
にスルフォン酸エステルを形成した後有機塩基の存在に
おいてスルフォネート残基を複素環式アルコールで置換
して対応する３−複素環式エーテル化合物に転化出来る
。３−複素環式エーテル類はまた対応する３−ノ・ロメ
テル化合物の核的置換によっても製造出来る。この製法
は下記する。

２がアセトオキシである大川′で示される化合物は酵素
的加水分解、例えば柑橘類アセチルエステラーゼの使用
により対応する３−ヒドロオキシメチル生成物に転化出
来る。

２が水酸基である式■′で示される化合物は適当するノ
・ロゲン化剤、例え杜３塩化りん、３臭化りん、５塩化
りん、５臭化りん、オキシ塩化りん又はオキシ臭化りん
の様なノ１ロゲン化りんとの反応により対応する３−ハ
ロメチル化合物に転化出来る。３−アイオドメチル化合
物類も３−ブロモメチル又は３−クロロメチル化合物を
アルカリ金楓よう化物と処理して生成出来る。

２が水酸基である弐■′で示される化合物は不活性有機
溶媒、例えばベンゼン中で例えばアルカリ金属シアン酸
塩からのシアン酸イオン源と反応させた後トリフルオロ
酢酸と処理してＺ＝−ＯＣＯＮＨ２をもつ対応する化合
物に転化出来る。シアン酸イオンおよびトリフルオロ酢
酸はヒドロオキシメチル出発物質に対し約２：１のモル
比で各々使うのがよい。

遊離酸又はその塩の形の式■で示される化合物はその製
薬上許容される塩又は生理学的に加水分解されたエステ
ル又はその製薬上許容出来る塩に転化出来る。同様に容
易に裂開出来るエステル又はその塩の形の式■′で示さ
れる化合物はエステル化基を除いて遊離酸を生成するこ
とにより例えば酸性又はアルカリ性加水分解にょシ、酵
素的加水分解（人間又は動物血清の様な）、水素分解に
より又は特定ブロッキング基を除くに知られた化学試薬
、例えば米国特許第３．２８４．４５１号にある様なチ
オフェン酸化ナトリウムとの処理によって、および遊離
酸と酸又は塩基で製薬上許容出来る塩を生成する後処理
によシ遊離酸生成物又はその製薬上許容出来る塩に転化
出来る。

式■で示される化合物類の容易に裂開出来るエステル類
は遊離酸生成物の製造に中間体として有用である。ピバ
ロイルオキシメチル、アセトオキシメチル、フタリジル
、インダニルおよびメトオキシメチルエステル類もそれ
らを経口投与した場合急速に活性代謝産物に加水分解す
るから活性抗菌剤としても有用である。これらのエステ
ル類は経口投与した場合ちがった吸収速度と吸収量をも
ち血液および組織における活性抗菌剤のちがった濃度を
与えるから特に興味がある。

一般式■で示される７−アミン中間体は式■′：（式中
２はハロ、水酸基、カルボン酸又はスルフォン酸残基で
エステル化された水酸基又はエーテル化された水酸基を
、またＲ′は容易に裂開出来るエステルカルボキシル−
保護基を表わす。）で示される７−アジド中間体を選択
的に還元して製造出来る。カルボキシルが保護された化
合物は必要ならば裂開して遊離酸中間体を生成出来る、
それはそれ自体知られた方法で塩に転化出来る。

弐■で示される中間体の製造に使用される好ましい還元
剤には塩基、例えばトリエチルアミン又はアンモニアの
存在における亜鉛と塩化アンモニウム、アルミニウムア
マルガムおよび硫化水素の様な化学還元剤がある。接触
水素添加法も貴金属、特に白金とパラジウムおよび酸化
物、水酸化物およびハロゲン化物の様なそれらの誘導体
、又はラネイニッケルの様な触媒を使って出来る、これ
らの触媒は炭素又はけい藻土の様な普通の担体上に随意
に支持されている。接触水素添加は非−還元性不活性溶
媒、例えばメタノール、エタノール又は酢酸エチルを使
って行ない、大気圧又は僅かに加圧して室温で行なうの
がよい。

カルボキシルが保護された型の化合物■又はその塩は上
記のＮ−アシル化反応に出発原料として直接使用出来る
。

また保護された中間体はデーブロックされ遊離カルボン
酸になシ、更にそれは随意に塩又は他のカルボキシルが
保護された型、例えば生理学的に加水分解されたエステ
ル又はその塩に転化出来る。還元条件および保護基の正
常選択によりアジド中間体■′は同時に又は段階的にい
づれかで７−アミノ遊離酸■に転化出来る。故にもしお
だやかな水素添加条件を使うならば、例えば１０％Ｐｄ
（木炭上）で接触水素添加又は塩基例えばトリエチルア
ミン又はアンモニアの存在でＨ２Ｓの様なおだやかな化
学的還元剤を使うならばアジド基はこの条件に耐えるエ
ステル類、例えばベンジル又はｐ−ニトロベンジルの随
伴的除去もなく還元出来る。もしけい藻土上３０％Ｐｄ
の様な強還元条件を使用すればアジド基と殆んどの還元
出来るエステル類の双方同時に還元される。２がエーテ
ル化された水酸基である中間体■をつくシ度いならば充
分によりい還元条件、例えば還元され易いエーテル部分
に影響のなり様なＨ２Ｓと塩基を選択する必要がある。

本発明の好ましい実施態様は １）式■′（式中Ｚはハロ、水酸基、カルボン酸又はス
ルフォン酸残基でエステル化された水酸基又はエーテル
化された水酸基を、またＲ′は容易に裂開出来るエステ
ルカルボキシル−保護基を表わす。）で示される７−ア
ジド中間体を選択的に還元してカルボキシルの保護され
た式■で示される７−アミノ中間体を生成し、かつ必要
ならばカルボキシル−保護基を除去して式■で示される
対応する遊離酸中間体又は随意にその塩を生成しかつ ２）中間体ｍ又はその塩を式：　Ｒ−Ｃｏｏｎｒ式中Ｒ
け式中用基を表わす。）をもつアシル化性酸又は第１級
アミンのアシル化剤としてそれと同等の機能をもつもの
でＮ−アシル化し、もし必要ならば出来た生成物を化合
物■にあるものと異なる上に定義した２置換体をもつ対
応する７−アシル化生成物に転化し、また必要ならば（
ａ）　Ｒ“がカルボキシル−保護基である場合は７−ア
シル化エステルを遊離酸化合物又は生理学的に加水分解
されたエステル又は上記酸又はエステルの製薬上許容出
来る塩に転化し、又はΦ）Ｒ“が水素の場合は７−アシ
ル化カルボン酸を生理学的に加水分解されたエステル又
は上記酸又はエステルの製薬上許容出来る塩に転化し、
かつ必要ならば得た異性体混合物をその成分異性体に分
離する連続工程よシ成る方法である。

７β−アジド中間体■′は置換体２の性質によって種々
の方法で製造出来る。２が３．５乃至５．５のＰＫａを
もつ酸ＲｚＣＯＯＨ（式中Ｒ２は水素、アミン、低級ア
ルキルｃａ　−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３Ｃ７シクロア
ルキルー低級アルキル、アリール、アラルキル又はアリ
ールオキシアルキレンを表わしまた上記Ｒ２が随意に低
級アルコオキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級ア
ルキル、ニトロヒドロオキシ、アシルオキシ、カルボオ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ又はアシルアミノか
ら選んだ置換基１又は２以上で置換されていてもよい。

）から誘導された一〇〇〇Ｒ２基である場合式■′で示
される中間体は式：（式中ＸとＸ′は同種又は異種であ
って各々ハロゲン原子酸るべくは臭素又はよう素を表わ
しよう素であれは最もよい、まりＲ′は容易に裂開出来
るエステルカルボキシル−保護基を表わしかつＹ′は適
当な離脱基、成るべくはハロ又はスルフォニルオキシ、
例えばアルキル−又は置換されたアルキルスルフォニル
オキシ又はアリール−又は置換されたアリールスルフォ
ニルオキシ基を表わし最もよいのはハロ、−０８０２−
低級アルキル、特に−ＯＳ　０２　ＣＨｓ、０８０２Ｃ
Ｆｓおよび一０８ＯｚＣｓＨｎＣＨａから選んだ基であ
る。）で示される化合物を不活性溶媒中で約３．５乃至
５．５のＰＫａをもつカルボン酸から誘導された式Ｒ２
ＣＯＯ−（式中Ｒ２は上に定義したとおりとする。）で
示される陰イオンから選んだ塩基で環化して製造出来る
。

シバライド出発物質Ｖは次の異性体型Ｖａ又はｖｂのい
づれか又はその混合物として使用される：前記式■は個
々の異性体又は混合物のいづれかを表わす。

混合シバライド、例えばＸ＝Ｃ１，Ｘ’＝Ｂｒの様など
んなシバライドでも使用出来るが最もよい化合物はジア
イオダイドである。化合物■は不活性溶媒中で反応させ
るが過剰中が好ましい。

上記ＰＫａ条件を満足しかつＲ２が上に定義したとおり
のカルボン酸Ｒ２Ｃ０ＯＨから誘導されたどんな塩基も
環化反応に使用出来る。好ましい塩基はＲ２が水素、低
級アルキル（特にメチル）、フェノオキシメチルおよび
テトラゾリルメチルである弐Ｒ２ＣＯＯ−で示される陰
イオンである。

最も好ましい塩基は例えばアルカリ金属、アンモニウム
又は置換されたアンモニウムぎ酸塩又は酢酸塩からのフ
ォーメートおよびアセテート陰イオンである。

離脱基Ｙ′は塩基環化反応の条件のもとて効果的に置換
されるものでなければならない。適当する離脱基にはハ
ロおよびスルフォニルオキシ基、即ちアルキル−又は置
換アルキルスルフォニルオキシ又はアリール−又は置換
ア＋７−ルスルフオニルオキシ基がある。最も好ましい
Ｙ′離脱基はメシレート基である。化合物■の環（Ｉｎ
室温又はそれ以下で便利に行なわれる。

上の操作に使われる式■で示される出発物質は下記の“
出発原料の製造゛の題のもとで示すとおり製造出来る。

賛約すれば反応骨子はフローシートＩに示すとおりであ
る。

しｈ３ ＣＯ２Ｒ′ し０２に′　附呪基への転化 ０８ＯｔＣＨａ Ｇｏ２Ｒ’ Ｃ０２Ｒ’ ｃｏ、　Ｒ１ ０８０２ＣＨ３ １ｆ−ＯＣＨＯ又は−０ＣＯＲ２（式中ｔｈｔＪ低級ア
ルキルを表わす）のいづれかである式■′で示される中
間体はこの化合物を酸加水分解して、例えば水性アセト
ン溶媒系中で鉱酸で処理して２が水酸基である対応する
式■′で示される中間体に転化出来る。

２がカルボン酸又はスルフォン酸残基でエステル化され
た水酸基である式■′で示される中間体は式：ＣＯ，Ｒ
’ で示される３−ヒドロオキシメチル中間体を３−位置に
望むアシルオキシ又はスルフォニルオキシアシル部分を
導入しうるカルボン酸又はスルフォン酸剤でエステル化
して製造出来る。本発明のこの実施態様におけるエステ
ル化反応は式■で示される化合物の２置換体の変成につ
いて前記したと同じ方法で行ない得る。好ましい方法は
２が水酸基である中間体■′を有機塩基の存在で無水酢
酸と反応させて対応するカルボキシルの保護された３−
アセトオキシメチル７−アジド中間体をつくるのである
。

他の好ましい実施態様は不活性有機溶媒、例えば塩化メ
チレン中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在で
２が水酸基である式■′をもつ中間体をメタンスルフォ
ン酸、トリフルオロメタンスルフォン酸又はｐ−トルエ
ンスルフォン酸の呈ステル化性誘導体、例えば塩化メタ
ンスルフオール、塩化り一トルエンスルフオニル又はト
リフリック無水物でエステル化して２がメタンスルフォ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ又はトリ
プルオロスルフォールオキシである弐■′で示される中
間体を生成するのである。

Ｚが水酸基でおる中間体■′は／・ロゲン化剤、例えば
３塩化シん、３臭化シん、５塩化りん、５臭化りん、オ
キシ塩化シん又はオキシ臭化シんの様なシんノ・ロゲン
化物と反応させて対応する３−ノ・ロメチル化合物に転
化出来る。３−アイオドメチル化合物も３−ブロモメチ
ル又は３−クロロメチル化合物をアルカリ金属よう化物
で処理して生成出来る。

ｚが３−ハロメチル又は３−スルフォニルオキシである
中間体■′は有機塩基の存在で複素環式アルコールを使
っての核的置換により対応するいづれかの３−複素環式
中間体に転化出来る。

式： で示されるカルバメート中間体は不活性有機溶媒、例え
ばベンゼン中で対応するカルボキシルの保護された７−
アジド３−ヒドロオキシメチル化合物をシアネートイオ
ン源、例えばアルカリ金属シアン酸塩と反応させた後ト
リフルオロ酢酸で処理して製造出来る。シアネートイオ
ンとトリフルオロ酢酸はアジド出発物質に対して各々約
２：１のモル比で使用するのが好ましい。

２が水酸基である中間体■′の製造に対する本発明の別
法は不活性溶媒中で式■： ｃ式中Ｒ′は容易に裂開出来るエステルカルボキシル保
護基を表わしＹ′は適当な離脱基、成るべくはハロ又は
スルフォニルオキシ基、例えばアルキル−又は置換アル
キルスルフォニルオキシ又はアリール−又は置換アリー
ルスルフォニルオキシでおってハロ％　−０８０２−低
級アルキル（％に一０８Ｏ２ｃＨ３）、−０ＳＣｈＣＦ
ｓおよび一０８Ｏ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３から選んだ基が最も
よい。）で示される中間体を塩基で環化する方法である
。

式■で示される中間体環化に使う塩基は広範の塩基から
選ぶことが出来るが特に次の各項の塩基が好ましい：（
ａ）　３．５乃至５．５のＰＫａをもつカルボン酸から
誘導された陰イオン類： Φ）　トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）
、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフ
ォリン等の様な第３級有機アミン類： （Ｃ）　アルカリ金属水素化物類、例えばナトリウム又
はカリウム水素化物：および （ｄ）　特にアルキルリチウム類、例えばメチルリチウ
ム又はブチルリチウムを含む有機リチウム化合物類。

最も好ましい環化塩基は例えばアルカリ金属、アンモニ
ウム又は置換されたアンモニウムぎ酸塩又は酢酸塩から
のアセテートおよびフォーメート陰イオン類である。最
もよい塩基はアセデート陰イオンである。塩基は化合物
■に対しモル過剰で使うのがよく反応は不活性有機溶媒
中で、特にジメチルスルフオキシド又はジメチルフォル
ムアミドの様な極性有機溶媒中で行なうのがよい。環化
温度は重要でなく室温が便利である。

上記操作に使う化合物■は表題“出発物質の製造中に下
記する方法によって製造出来る。反応骨子を要訳すれば
次のとおりである：（フローシート２）（Ｅ　Ｌ　Ｏ）
ｚｃＨｃＯ２Ｅｔ　ＢｕＬｉ／ＩＣＡ　ＣＨ３ＣＯ２Ｃ
＆Ｒ’（Ｅ　ｔ　Ｏ）ｚｃＨｃＯｃＨｚｃＯｚＲ’　ニ
トロ化反応ＮＯＨケトン億元 ＯＨ ＴＨＰ Ｈ２ ０ＴＨＰ １　を使うβ−ラクタム生成反応 Ｃ０２Ｒ’ Ｃ０２Ｒ’ ＣＯ，Ｒ’ 上記フローシート２においてＥはＣ２Ｈ６を、ＩＣＡは
インプロピルシクロヘキシルアミンを、ＴＨＰはテトラ
ヒドロピランを、またφはＣ６Ｈ５−を各々表わす。

２がエステル化された水酸基である式■′で示される７
β−アジド中間体は不活性有機溶媒中で式■：Ｉ （式中２はエステル化された水酸基を、Ｒ′は容易に裂
開出来るエステルカルボキシル−保獲基を表わしかっＹ
′は適当な離脱基、成るべくはハロ、スルフォニルオキ
シ、例エバアルキル−又は置換されたアルキルスルフォ
ニルオキシ又はアリール−又は置換アリールスルフォニ
ルオキシを表わしハロ、特に−０８０２ＣＨ３を含む−
０８０２−低級アルキル、−０Ｓ　０ｚＣＦ３および−
ＯＳ　０２Ｃ６Ｈ５ＣＨ３がら選んだ基が最もよい。）
で示されるエノール中間体を塩基で環化して製造出来る
。

エノール■を環化するに使う塩基は中間体■の環化にお
ける上記塩基のいずれでもよく出来ればアセテート又は
フォーメート陰イオンがよく最もよいのは例えばアルカ
リ金属、アンモニウム又は置換されたアンモニウム酢酸
塩からのアセテート陰イオンである。環化反応は不活性
溶媒、例えば塩化メチレン、ジメチルフォルムアミド又
はジメチルスルフオキシド中で過剰の塩基を使って行な
うが室湛又は還流状態でいずれかで行なうのが便利であ
る。

上記操作に使う化合物■は下記゛″出発物質の製造“に
おける−膜性で製造出来る。反応骨子を総合すればフロ
ーシート３に示すとおりである： Ｃ０２Ｒ′ ０ 本発明の中間体化合物から上述のようにして製造される
式Ｈの化合物類は多くのグラム−陽性およびグラム−陰
性細菌によっておこる家禽および人間を含む動物の伝染
病治療に有用な効力ある抗菌剤である。この活性化合物
類はまた動物飼料の栄養補給材料および牛の乳腺炎治療
剤としても１曲１直がある。

本発明の中間体化合物の製造を説明する実施例ならびに
該化合物から前記式■の抗菌活性化合物を製造する参考
例を次に示す。これらの実施例および参考例は例証の為
のものであって本発明を限定するものではない。温度は
全部摂氏で示している。ＤＭＦはジメチルフォルムアミ
ドを、Ｔ）ＩＦはテトラヒドロフランを、またＥＥＤＱ
は構造：０２Ｅｔ をもつアミド結合形成剤である。

次に示す実施例でつくる７−アシルアミド化合物類はす
べて水素原子を６と７の位置に互に対してシスでもって
おシかり特に断らなければ生成物は次の構造：をもつ２
種の異性体の等量より成るという意味のラセミ混合物で
ある。

出発物質の製造 で示される中間体の製造。

この方法はＨ，アドキンス（Ａｄｋｉｎｓ）とＪ、リー
ブ（Ｒｅｅｖｅ）のＪＡＣ８，，６０，１３２８（１９
３８）による対応するエチルエステルの製造方法と本質
的に同じである。

温度計、滴下ろ−とおよび′亀磁攪拌機をつけた１を三
ツ首フラスコにベンジルアセトアセテート（ベーカーら
のＪ。

Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｍ−１７、９１（１９５２）にｉ己載
のとおりつくった。）１７３ｒ（ｏ、ｃ＋モル）と氷酢
酸１３０−を入れた。

これを水浴中で冷却し水１３０ｍ１中に亜硝酸ナトリウ
ム６９Ｆ　（１モル）を含む液を３０分にわたり加えた
、温度は０℃乃至１０℃に保った。反応混合物を室温で
１時間攪拌した抜水４００−を加え更に２時間攪拌をつ
づけた。反応混合物を２００＃＋７！づつのジエチルエ
ーテルで３回抽出し抽出液を併せて水で１回、飽和重炭
酸ナトリウム液で３回、更に塩水で１回洗った。硫酸ナ
トリウム上をとおして乾燥した後ジエチルエーテル液を
蒸発して［１，ｉ）が透明油として残った。それを石油
エーテル（３０°−６０°）とすりつぶして白色固体１
８６．５Ｆ（９３，２％）を得た。このＮＭ）ｔスペク
トルは上記構造と一致した。一般にこの生成物は次の反
応に使ったがこれはトルエンから再結晶出来る。

融点８１−８２℃。

ペンジルオキシミノーアセトアセテートエチレンケター
ル［１，１］　〔２ａ） ディーンスターク水分離器およびコンデンサー付２ｔフ
ラスコ中にベンジルオキシミノ−アセトアセテート、（
１，１）１８６．５Ｆ　（０，８５モル）、エチレング
リコール６２ｒｒｔモル）、ベンゼン８００＋＋＋ｌ（
試薬級）およびｐ−トルエンスルフオン酸１水和物２ｙ
　（１０，５ミリモル）を入れた。反応混合液を還流蒸
渭して水１５ｍ１を除去した。

（３時間）ベンゼン液を飽和重炭酸ナトリウム液で１回
、塩水で１回洗った。無水硫酸ナトリウム上をとおして
乾燥後ベンゼン液を蒸発してペンジルオキシミノーアセ
トアセテートエチレンケタール［２，１）２１２９（収
率９４％）を淡黄色油１として得た。そのＮＭＲは上記
構造と一致した。一般に生成物はそのま＼次の反応に使
ったが１異性体はトルエン−石油エーテル（沸点３０−
６０℃）から晶出２出来る。融点５２℃ ｒ−−ｕ、−ｈ＋ｎ−＋ｒｒ＃−＋２、ノ５＃ｉイ直：
計算値：Ｃ，５８，８６；Ｈ，５，７０；Ｎ、５．２８
゜渭ｊ定１直：Ｃ，５８，９７；Ｉ（、５，６８ＳＮ、
ｓ、ｔ２゜注１　？了およびηｙｆ異性体の混合物。

注２　油の３５％のみが晶出出来た。

（２，１）　（３，１） １を三ツ首フラスコ中の新らしくつくつたアツベニウム
アマルガム　（２７２のアルミニウム箔からつくった。

）ヲ５００　ｍｌのジエチルエーテルで憧った。フラス
コには攪拌器、コンデンサーおよび滴下る−とがついて
いた。フラスコの液の還流蒸留が保たれる様な速度で湿
ジエチルエーテル２３００Ｉｌ１１！中にベンジルオキ
シミノ−アセトアセテートエチレンケタール（２，１）
１３２．５９（０，５モＪし）を含む液を流加した。反
応混合物を４時間攪拌した後ブフナーろ−とで濾過した
。Ｐ液を蒸発して黄色油１１０９が残った。この油を乾
燥ジエチルエーテル８ｏｏｄ中にとかし液に沈澱の出来
なるなる迄乾燥塩酸ガスを吹込んだ。白色沈澱ｋＷ別し
ジエチルエーテルで１回洗った後真空乾燥した。

かくてベンジルアミノ−アセトアセテートエチレンケタ
ール塩酸塩　（３，１）ＩＯＥＩを得た。融点１５７−
１５８℃。

Ｃｌ５Ｈ１７ＮＯ４・ＨＣＩに対する分析値：計算値：
Ｃ，５４，２６；Ｈ，６，３１；Ｎ、４．８７゜測定値
：Ｃ，５３，９６；Ｈ，６，１９：Ｎ、４．６００遊離
塩基を得る為、塩酸塩を５００ｍ７！のジエチルエーテ
ルに懸濁させ振とうしながら固体がとけてしまり迄濃水
酸化アンモニウムを加えた。ジエチルエーテル層を分別
し塩水で２回洗った。無水硫酸ナトリウム上をとおして
乾燥した後溶媒を蒸発して無色前９ｏ２（収率７１％ン
を得た。

注１　アルミニウムアマルガムはＡ、１．フォーゲル（
ロンドンのロングマンクリーン社の”Ｐｒａｃｔｉｃａ
ｌＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　”、　３版（
１９５７）１９８ページ）に記載中火の点： （ａ）　５４ＮａＯＨを使用した。

（ｂ）　エタノールを使っての２回目洗滌を省いた。

（Ｃ）　洗滌に乾燥ジエチルエーテルを使用し大部分の
水を排出した を修正した以外は本質的に同様につくった。

注２　ジエチルエーテルは分別ろ−と中水と振とうして
水で飽和させた。

注３　この生成物は塩酸塩として貯蔵出来る。

シッフの塩基およびβ−ラクタムの生成（３，１）　〔
４，１）　ＣＯ冨ＣＨ＊φディーンスターク水分離器お
よびコンデンサーのついた１ｔフラスコ中にベンジルア
ミノアセトアセテートエチレンケタール［３，１）７０
．３Ｆ（０，２８モル）、シンナムアルデヒド３７９＜
０．２８モル）および塩化メチレン（試薬級〕７５０−
を入れた。混合物を３０分間還流蒸留した後塩化メチレ
ン４００−を留出させた。１１縮溶液を無水硫酸ナトリ
ウム上をとおし乾燥した後真空ｌで蒸発乾固した。

残留油をＮＭＲで検査しシッフの塩基の生物完了を確認
した抜法の工程に移った。

新らしくつくったシックの塩基［４，１’］を塩化メチ
レン２６００ｍｇにとかし０℃（氷−塩浴〕に冷却した
。トリエチルアミン３１．１１（０，３０８モル〕を加
えた後塩化メチレン”３６２ｄ中に塩化アジドアセチル
”　３６．２９　（０，３０８モル）を含む液を０℃で
１時間にわたシ崗加した。反応混合物を室温４で更に１
時…」攪拌した後回転蒸発器上で３５℃温浴ｓ上で減圧
蒸発した。残渣を５００−のジエチルエーテルで稀釈し
沢過した。Ｐ液を塩水で２回洗い無水硫酸ナトリウム上
をとおして乾燥した。この液を蒸発してメチリールβ−
ラクタム（５，１）１１７．！Ｍ（収率９４％）を得た
。ＮＭＲとＩＲスペクトルは上記格造と一致しまたベン
ジルエステルのカルボニルに対し炭素αにおいてジアス
テレオメルの異性体混合物の存在を示したＯ註１　この
蒸発はシックの塩基生成完了を確かめる様したければガ
らない。

２　環化反応に使った塩化メチレンはすべて試薬級でそ
れを先づ分子ふるい（４Ａ型）上をとおしついで無水塩
化カルシウム上で乾燥しｆｃｏその後分子ふるい（４Ａ
型〕をとおし貯蔵した０ ８　Ｊ、Ｈ，ボイヤーと　Ｊ、ホーナーのＪ、Ａｍｅｒ
、　Ｃｈｅｍ。

３ｏｃ、、７７．９５１（１９５５）。

４　反応混合物は必貴ならば０℃で一夜放置してよい０
５　この操作はβ−２クタム生成完了確認の為必費であ
る０ （５，１）　（６，１１ スチリールβ−ラクタム（５，１］１１７．５ｆ（０，
２６２モル）を塩化メチレン（試薬級）ＩＡにとかし−
５０乃至−６０℃に乾燥氷−アセトン浴中で冷却しりす
い青緑色が現われる迄オゾン化した０次にで液の色が消
える迄窒素を吹き込んだ。−５０℃の液に硫化メチル１
００−を加えた仮冷却浴がとけるにつれて徐々に温度を
２５℃迄とした。

窒素のもとて室温で一夜保った後１ｑｂ重炭酸す）　Ｉ
）ラム液で２回、塩水で２回洗った後無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上をとおして乾燥１３発しＡｏ得た油を石油エー
テル（沸点３０−６０℃）１００−づつで４（ロ）すり
つぶしてベンズアルデヒドな除いた。ついで油をジエチ
ルエーテルと注意してすりつぶした処置化した。固体を
Ｐ別し乾燥してアルデヒド［６，１〕７５ｔ＜７１．５
ｆ％〕ヲベンジルエステルのカルボニルニ対し炭素αに
おいてジアステレオメルの異性体混合物として得た。エ
ーテルから［６，１］を再結晶して白色結晶を得た。融
点１０１−１０２（補正〕。

ＣｌフＨｔ　ｓ　Ｎ４０６　に対する分析値；計算値：
　Ｃ１５４，５４；　Ｈ１４，８４；　Ｎ−１４，９６
゜測定値：　Ｃ１５４，７５；　Ｈ，，４，８７；　Ｎ
、１４．８９゜〔６，１〕、　［７，ｔ） このアルデヒド［６，１）１１６．３ｆ（０，３１モル
）をＴＨＦ（試薬級）６００−にとかしその液を一１０
℃（氷−メタノール浴）に冷却しｆＣｏはう水素化ナト
リウム５．８８ｆ（０，１５５モル〕を加えて１時間攪
拌した。１０％＋４酸液を加えて液を微酸性とした後地
水６００−を加えた。

ＴＨＦ層を分離し水相をジエチルエーテル２５０−づつ
で２回抽出した。有機相を併せ塩水４００−づつで２回
洗い無水硫酸ナトリウム上をとおし乾燥し真空蒸発して
オレンジ色油の粗アルコール（７，１）１１７．３９を
得た。油はそのま５次の反応に使用しｆｃ。

アルコール［７，１］１０５．６ｆ（０，２８モル〕、
トリエチルアミン５６．６Ｆ（０，３４モル）および塩
化メチレン１１ｔの混合溶液を０℃（氷−水浴）で攪拌
しながら塩化メチレンｌ　１０〇−中に塩化メタンスル
フォニル３７．８　Ｆ（０，３４モル）を含む液を滴加
した後２５℃で３０分間攪拌した。ついで塩水５００−
づつで２回洗い無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し
真空蒸発した。出来た油を塩化メチレンにとかしノーラ
イトで処理した後活性度１シリカゲル約２００を上をと
おしｆ過した。次いでシリカゲルを塩化メチレン約２ｔ
で洗った。ｆ液を蒸発乾燥し得た油（ｌｌｆｌ）上にジ
エチルエーテルを加えた。放置しておいた死灰白色固体
としてメシレー）［８，１）８７．２ｆ（［６，１）か
ら８０％）を得た。融点９７〜９９℃、（補正した。） 註ｌ　塩化メチレンは試薬級を使用し更に塩化カルシウ
ム管をとおして精製した後分子ふるい（４Ａ型）をとお
し貯蔵しておいた。

メシレー）（８，１：１３．１９ｆ（６，４３ミリモル
）および９５％トリフルオロ酢酸３０−を混合して２５
℃で２時間攪拌した。混合物を塩水３００−で稀釈し塩
化メチレン１００−づつで３回抽出した。抽出液を併せ
て水５０ｄづつで中性となる迄洗い無水硫酸ナトリウム
上をとおして乾燥し真空蒸発乾燥して褐色油３．１７ｆ
を得た。ＮＭＲスペクトルはエノール（９，１）９０％
以上あることを示した。

塩化メチレン５００−に粗エノール［９，１］４８．（
１（０，１１７モｈ　）とトリフリック無水物１（３３
ｆ、０．１１７モル〕を溶解しその液を０℃（氷−水浴
〕に冷却した。塩化メチレン２８０ｔｎｌにトリーエチ
ルアミン１１．８ｆ（０，１１７モル）を含む液を４０
分間にわたシ先の液に滴加した。添加終了後水−水浴を
とり去り２５℃で４５分間攪拌した。

次いで混合液を氷水３００−中に注入し冷水で洗滌水の
ｐＨが約６となるまで洗った。抽出液を無水硫酸す）　
ＩＪウム上をとおして乾燥し真空蒸発して粗トリフレー
）（１０，１）５４、（ｌを暗赤色油として得た。この
油をベンゼン（ＵＳＰ）４００ｔｄにとかし１責インチ
活性度■シリカゲル層をとおした。この層をベンゼン１
ｔで洗った。ベンゼンを蒸発して黄色油３８．３ｒを得
た。この油を無水エタノール５〇−と注意してすシつぶ
した後０℃で２時間冷却した。得た白色固体をｅ別し真
空乾燥してトリフレー）［１０，１）　１９．５１を１
異性体として得た。融点５７〜５９℃（補正した。）Ｃ
＋ｔｋｂｒＦｓＮａＯａＳｚに対する分析：計算値：Ｃ
，３７，６７；Ｈ，３，１４；Ｎ、１０．３３；Ｓ、１
１．８２測定値：Ｃ１３７，４０；Ｈ１３，１２；Ｎ、
１０．４３　；　Ｓ、１１．７３註１　トリフリック無
水物は次のとお９つくった：ＣＦｓＳＯｓＨ（３Ｍ社の
１フルオロケミツクアシツドつ１７（１（１００ｍ６）
とＰ２ａｓ　１３５　？を注意して混合しよく振とうし
水分を防いで１８時間貯えた。出来た固体から炎を使っ
て蒸留し沸点８０〜９０℃の留分を集めた。これを再蒸
留してトリフリック無水物１１９．４！Ｍ（７４チ〕を
得た。沸点８２〜８４℃。

註２　塩化メチレンは試薬級を使い更に塩化カルシウム
管をとおして精製した後分子ふるいく４Ａ〕をとおし貯
蔵した。

ＣＯ＊ＣＨｓφ （１０，１） ＣＯパ刀ムφ （１１，１） （１２，１）　（１３，１） 塩化メチレン（Ａ、Ｒ）５５ｄ中にトリフレート［１０
，１］５．４２９（０，０１モル〕を含む液を室温で攪
拌しつつトリエチルアミンＩＰ（０，０１モル）を加え
た。５分間攪拌後（この点でＴＬＣはアレン（１１，１
）の生成完了を示した。）臭素液（ＣＣＬ４中ＩＭ液１
０ｔｄ：０．０１モル〕を流加した０ついで混合液を濃
縮し活性度Ｉシリカゲルに吸収させ乾燥カラムを活性度
■シリカゲル上クロマトグラフ法にかり塩化メチレン（
ＵＳＰ）で溶離した０こうして１分別部分（ＴＬＣによ
シ均一に１スポツト）２．５ｆ（４５チ〕を得た。この
ＩＲ，ＵＶおよびＮＭＲスペクトルは上記構造（１３，
１）と一致した。

ＣｔｓＨｔ意Ｂｒ５Ｎ４０ｓＳ　Ｋ’対する分析：計算
値：　Ｃ，３４，８０；　Ｈ，２，９２；Ｎ、１０．１
５測定値：　Ｃ，３５，２５；　Ｈ，２，９７；　Ｎ、
　１０．０２１、Ａ式： ％式％（）） で示される中間体類の製造。

塩化メチレン５．４−中にトリフレート［１０，０）５
４２■（１００ミリモル）を含む液を０℃で攪拌しなが
ら塩化メチレン１．４ｄ中にトリエチルアミン１０１１
０１１１Ｉ、００ミリモル）を含む液を加えた。１５分
間で液温を２４℃迄上がらせた後攪拌し々がら塩化メチ
レン７．５−中によう素２５４■（１，００ミリモル）
を含む液を３０分間にわたって加えた。抜水洗し乾燥し
脱色しＰ別し溶媒を真空蒸発して９５チ以上の純度のジ
よう化物（２３，１１５８８■（収率９１チ）を得た◇
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは上記構造と一致し７’Ｃ
。

Ｃ１ｃ＋ＨｔｓＮ４０ｓ　Ｉ鵞Ｓ　に対する分析：計算
値：　Ｃ１２９，７４；　Ｈ１２，５０；　Ｎ、８．６
７；■、３９．２８；　Ｓ、　４．９６ 測定値：　Ｃ，２９，７６；　Ｈ，２，４７；　Ｎ、８
．６１；■、３９．３７；　Ｓ、　５．１８ ＣＯｘ　Ｒ’ で示される中間体類の製造。

（２，２） ブチルリチウム（１，１モル、ヘキサン中２．４Ｍ）を
乾燥窒素のもとて一６０℃で１ｔのテトラヒドロフラン
（リチウムアルミニウム水素化物から新しく蒸留した〕
に加えた〇これにイソプロピルシクロヘキシルアミン（
水酸化カリウムペレット上をとおし乾燥したもの）　２
００ｔｎｌ（１，１モル）を滴加した後ベンジルアセテ
−）１６５Ｆ（１，ＩＴ−ル）を滴加した。この液を一
６０℃で４５分間攪拌した後シェドオキシｍチル７セー
ＩＦ−−）　［１，２）１１７８　ｆ　（１，０１モル
）と迅速に処理した。混合物を徐々に２０℃迄上昇させ
た後０℃に冷却し１０％塩酸で酸性とした。エーテルで
抽出し抽出液を水で２回、塩水で１回洗った。無水硫酸
す）　ＩＪウム上をとおして乾燥し蒸発して１００％β
−ケトエステル（２，２）２ｓａｒを得た。これは直接
使用に適した純度であった。

註＊　Ｒ，％７ｒット（Ｍｏｆｆｅｔｔ　）のＱｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

Ｃｏ１１．　ｙ巻４２７ページの方法又はＥ、ビサグニ
（１３ｉｓａｇｎｉ　）らのＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、　Ｃｈ
ｉｍ、、Ｆｒ。

工９６８．６３７の方法でよシ便利に製造した。

［２，２］ 氷酢酸３０〇−中にβ−ケトエステル（２，２１２８３
Ｆ（１，０１モル）を含む液を０℃に冷却し、水２５０
ｄ中に亜硝酸ナトリウム１００ｆ（１，４５モル〕を含
む液を先の液に添加し５℃以下で処理した。添加が終る
と固体が生成し始めた。室温まで１１時間で上げしづか
に水４００ｍを加えた。固体をｔ過捕集し冷水で洗つｆ
ｃｏこの固体を１ｔのエーテルにとかし水と塩水で洗っ
た。液を無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発し
オキシム［３，２］　２８８ｔ（収率９３％〕を得た。

これは更に精製せず次に使用した０ 分析の為試料をエーテル／石油エーテル（沸点３０〜６
０°　）から２回晶出させて白色針状結晶を得た。融点
９５〜９７℃。

Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ６に対する分析： 計算値：　Ｃ，５８，２４；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、　
４．５３測定値：　Ｃ，５８，２８；　Ｈ１６，３７；
Ｎ、４．５１テトラヒドロフランｌｔ中にケト−オキシ
ム（３，２）２８８Ｆ（０，９４モル）を加えた液を０
℃に冷却しほう水素化ナトリウム１７．８Ｆ（０，４７
モル）を少しづつ加えた。

０℃で４５分間攪拌した後１．５時間かけて室温に上昇
させた。この液を再び０℃に冷却し稀塩酸で酸性としエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出液を水と塩水で洗った
。これを無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発し
てアルコール［４，２］２４１．５ｆ（８３％）を得た
。これは精製せず次に使用した。

ＴＨＰ エーテル抽出液にアルコール［４，２］２４１．５ｆ（
０，７８モル〕を含む液をジヒドロピラン１３０Ｆ（１
，５モル）と処理した後ｐ−）ルエンスルフオン酸１水
和物４．Ｏｆと処理した。最初の反応をしづかな還流状
態に保つ為少し冷却が必要であった。最初の反応が終っ
た時室温で２時間攪拌した。

次いで液を飽和重炭酸ナトリウム液５００ｍｅ中に注入
しエーテル抽出液を水と塩水で洗った。それを無水硫酸
ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発してＴＨＦで保護さ
れたアルコール［５，２）”３５６ｔを得た０これは次
反応にそのまま使用した。

肛１　粗混合物は［５，２］と共に少量のジーＴＨＰ化
合物いた。

ＴＨＰ （ＥｔＯｈＣＨＣＨＣｆ（ＣＯｚＣルφ鵞 テトラヒドロンラン２０〇−中にオキシム（５，２）６
４ｆ（０，１４３モル）を含む液をアルミニウムアマル
ガムス２す（フォーゲルの’Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　（：：ｈｅｍｉｓｔｒｙ’１９３〜９８ペ
ージの方法によりアルミニウム箔０．７２モルからつく
った。）中に激しい反応がつづく様な速度で加えた。３
〜４時間攪拌後更に激しい反応がつづく株な速度でアル
ミニウムアマルガム（０，３６モル〕を加えた。１６時
間攪拌後セライトをとおしてＶ過しエーテルでよく洗っ
たＯ ｒ液を蒸発し残渣をエーテルにとかした後エーテル中音
＆１２．９ｆ（０，１４３モル）を含む液を加えた。混
合液を冷水で２回抽出し抽出水を併せて冷却し力がら濃
水酸化アンモニウムで酸性とした。これをエーテルで抽
出し抽出液を無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸
発してアミン［７，２）２２．８ｆ（４２チ〕を得た。

φ 〔９，２−、Ｃ０ｚＣ烏φ 塩化メチレン２００ｄ中にトランス−シンナム−アルデ
ヒド１０．Ｏｆ　（０，０７６モル）を含む液にアミン
［７，２）２８．９９　（０，０７６モル）を混合し２
時間還流蒸留した０ついで無水硫酸ナトリウム上を数分
間とおして乾燥し蒸発した。残渣を更に２００−の塩化
メチレンにとかし再び蒸発した。この方法を更に２回反
復し得た残渣をＮＭＲでしらべたところ殆んどシッフの
塩基の生成が完了していた０シツフの塩基を直ぐ塩化メ
チレン（分子ふるいをとおし乾燥した。）２００ｍｌに
とかし０℃に冷却した。これにトリエチルアミン（水酸
化カリウムペレット上をとおし乾燥した。）７．’ｌ（
０，０７６モル）を混合した彼、これに乾燥窒素雰囲気
で０℃乃至５℃で乾燥塩化メチレン１００ｔｎｌ中にア
ジド−アセチル塩化物９．１ｆ（０，０７６モル）ヲ含
む液を流加した。添加完了後１６時間で室温まで上昇さ
せた後４５分間還流蒸留した。

溶液を冷却し水、１チ塩酊および塩水で洗った０無水硫
酸ナトリウム上をとおしてこれを乾燥し蒸発して粗スチ
リール化合物［：９．２］４３．０ｆ（１００チ）を得
た。

Ｃ０２ＣＨｔφ　Ｃ０２ＣＨｔφ （９，２）　［ｏ、２） 粗スチリール化合物［９，２１１４，４ｆ　（０，０２
５モル）を塩化メチレン８０−にとかしドライアイス：
イソプロパノール浴中で一６０℃に冷却した。次いで液
に淡い青緑色があられれる迄オゾンを吹込んだ。次いで
酸素で過剰のオゾンを追出し硫化メチル１０−を加えて
オゾン化物を分Ｗ１さぜた０この液を４時間で室温迄上
昇させ水、５％重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗っ
た。これを無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発
した。残渣を４０〜５０℃で高真空で１８時間蒸発して
ベンズアルデヒドを殆んど除去した。残渣（１２，１Ｆ
）はＮＭＲによって積分法で約５０〜６０％の遊離アル
デヒド（１０，２）を示した。これはそのまま次工程に
使用した。

粗アルデヒｔ’（１０，２）１２．１Ｆ（０，０２４ｖ
＝ル）をテトラヒドロフラン１００７！にとかし０℃に
冷却し７’Ｃｏこれにはう水素化ナトリウム粉末０．４
６ｆ（０，０１２モル）を短時間に少しづつ加えた。０
℃で３０分間攪拌した後この液を水冷却した１０チ酢酸
上に注入し酸性液をエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を水（２回〕１０チ重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗った。これを無水硫酸ナトリウム上をとお
して乾燥し蒸発して粗アルコール［１１，２］１０．’
ｌを得た。

Ｃ（）２Ｃ山φ （１２，２） 粗アルコールＣ１１，２）１２．８２を塩化メチレン（
分子ふるいをとおし乾燥した。）１００−にとかし０℃
に冷却した。これに乾燥トリエチルアミン２．２：Ｉｎ
（０，０２２モル）を混合した後乾燥塩化メチレン３０
ｔｎｔ中に塩化メタンスルフォニル２．５１　？　（０
，０２２モル〕を含む液を流加した。

この液を３時間で室温に上昇させた抜水、１％塩酸およ
び塩水で洗った。これを無水硫酸ナトリウム上をとおし
て乾燥し蒸発して粗メシル化アルコール（１２，２）１
１．８ｆを得た□ 、□２．ｚ）　ＣＯ，Ｃ昭 ＴＨＰで保護された粗アルコール［１２，２）１１．８
ｔをテトラヒドロフラン１００ｒｄにとかし冷却（１５
℃以下の温度とした。）しながら１８チ塩酸５０−を加
えた。更に１時間冷却攪拌した後薄層クロマトグラフ法
で出発物質のなくなったことを認めた。

この液を水で稀釈しエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を水と塩水で洗った。これを無水硫酸ナトリウム上を
とおして乾燥し蒸発した。粗残渣をシリカゲル上（活性
度ｎり溶媒としてエーテルを使って乾燥−カラムクロマ
トグラフ法で精製した。かくてアセタール［１３，２）
３．５Ｐを得ｆｃ、。

アミン［７，２］からの全収率２８チであった。

（１３，２） アセタール［１３，２）１．５Ｆ（３ミリモル〕を９５
％トリフルオロ酢酸５−と４５分間攪拌した後塩化メチ
レンと水を混合した。塩化メチレン抽出液を水、１０％
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗った。これを無水硫酸
ナトリウム上をとおして乾燥し蒸発して粗ヒドロオキジ
アルデヒド（１４，２）１．０ｆ（７８％〕を得た。

３、式； で示される中間体類の製造０ 有効攪拌器、コンデンサーおよび加熱マントルをつけた
１２を三ツ首フラスコにベンジルアルコール（６５０（
ｈｄ）を入れた。アルコールをナトリウムの融点（〜１
００−１１０℃）以上に加熱ししづかに還流し反応フラ
スコ中に多量のナトリウムがｆＣまらぬ様に激しく攪拌
しながら金属ナトリウム６０（１（２６モル］の小片を
加えた。（〜３−４時間〕液を約　８０℃迄冷却し、出
来る丈は少量のベンジルアルコールにとかしたクロロ酢
酸（１，３）１１２０Ｆ（１２モｓ、）ｙ）液を十分に
早く流加した。混合液を還流加熱４時間の後室温迄冷却
しエーテルＩＯ２でうすめた。沈澱したベンジル−オキ
シ酢酸のナトリウム塩をｒ過捕集しエーテルで洗い冷水
にとかし濃ＨＣ１でｐｎａ酸性とした。塩化メチレンで
抽出し乾燥し濃縮してベンジルオキシ酢酸（２，３）１
９５２Ｆ（９８’！Ｊ）を粗油として得た。これをその
ままエステル化した。この酸は必要ならば蒸留精製出来
る。沸点１３０°−１３２℃／　０．１１Ｅｉｌ□コン
デンサーと乾燥用管付１２ｔ−ツ首フラスコにエタノー
ル７ｔを入れ乾燥ＨＣ１を飽和させた。これにベンジル
オキシ酢酸［２，３）１９５２ｆ（１１，８モル〕を一
度に加え液を５時間還流加熱した。常圧蒸留で大部分の
エタノールを除去した。残渣を約５℃に冷却し冷水約４
ｔで稀釈した。エーテルで抽出し抽出液を冷水、飽和Ｎ
ａ　ＨＣＯｓ液および冷水（２回〕で洗いＮａｘＳＯ４
上をとおして乾燥し諷縮して油を得てこれを蒸留精製し
て（３，３］１４２５ｆ（収率６２％）を得た。沸点１
３８−１４０℃／８ＷＯＮＭＲスペクトルはベンジル−
ＣＨ，シンブレラ）４．５７６において；７．３δにお
いて芳香族Ｈ；４０７δにおいて０−Ｃ＆−ＣＯ；　お
よび４．１８および１，２５δにおいてエチルカルチッ
トおよびトリプレットを示した。

（３，３） φＣルＯＣルーＣ−ＣルＣ（ｈｃルφ １ （４，３）　０ すべての操作は乾燥Ｎ２の雰囲気で行なった。攪拌器、
Ｎ２人口、５０〇−容量の添加ろ−とおよび低温温度計
付１２１三ツ首フラスコに乾燥テトラヒドロフラン３ｔ
を入れ乾燥氷−アセトン浴中で一７８℃迄冷却した０３
びんのＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、　１モル／びん
〕をＮ２のもとでフレキシブルアダプターを経て加えた
。添加ろ−とからＮ、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシル
アミン４２３．８ｆ（３モルノを約１５分かかつて入れ
、なお１５分撹拌した。次いで酢酸ベンジル４５０．５
Ｆ（３モル）を３０分かけて流加し液を３０分攪拌した
。更にベンジルオキシ酢酸エテル（３，３］５５５．（
１（２，８５モル〕を３０分にわたシ流加し添加の終シ
に冷却浴をと）去った。反応混合液を攪拌し約２時間で
室温迄上昇させた。内部温度が０−５℃となった時かさ
ばった固体があられれｆｃ。次いで約３ｔの無水エーテ
ルを加えて沈澱を完了させた。同体をｒ過抽集しケーキ
をエーテルで洗った。

濃ＨＣ２２５０ｒｎｌ、水５００−１氷５００−および
エーテに３ｔを激しく混合しながら上の固体を入れた。

完全に溶液となシ相が別れた時もう一度水相をエーテル
で洗った。

エーテル相を併せ塩水で洗いＮａｚＳＯ４上をとおして
乾燥し濃縮して油状ベンジルγ−ベンジルオキシアセト
−アセテート６５’１（７８チ）を得た。（４，３：Ｉ
：ＴＬＣ：（シリカゲル、エーテル−石油エーテル２：
１）：１スポツト、Ｒｆ、０．５；ＮＭＲは７．２３δ
に芳香族Ｈ；ベンジルエステルｃＨ２，り、ｏｓδにシ
ングレット；ベンジルエーテルＣＨｓ、　４．４２６に
シングレット；ＯＣＨｓＣ０４，０δにシングレット；
およびＣＯＣ＆ＣＯ＊、　３．４８δにシングレットを
示した。

この油は精製せず次の工程に使用した。多量の蒸留はか
なシの分解が進むが必要ならば少量＜５ｍ１）の蒸留で
精製出来る。節点１８０−１８２℃１０．０５゜粗生成
物のＴＬＣおよびＮＭＲと蒸留試料のそれは一致した。

この油をしばらく貯蔵しておくとＴＬＣで新スポットが
現れる。

（４，３）　０ 酢＆１１０　Ｑ−中に上記のベンジルγ−ベンジルオキ
シアセトアセテートを含む液を冷却（〜１０℃りしそれ
に水６６〇−中に亜硝酸ナトリウム１６５ｆ（２，４モ
ル）を含む液を加えた。添加速度は反応混合液温か２５
℃を超えない様調整した。亜硝酸溶液の半量を加えた時
白色固体が晶出した。添加後、液を１０℃で丈に３０分
撹拌し水２ｔでしづかに稀めた。固体オキシムを沢過捕
集し冷水で洗滌液が中性となる迄洗い１６時間真空乾燥
して白色固体オキシム８５６ｔを得た。このオキシムを
塩化メチレンにとかし上澄みの水を除き有機相を塩水で
洗いＮａ＊ＳＯ４上をとおして乾燥し結晶が現れる迄濃
縮した。石油エーテル（３０〜ｂ ルで洗い乾燥してオキシム［５，３）５８５ｆ（８１％
）を得た。融点９２〜９５℃ｏＮＩｖｌＲは７．２７と
７．３０δに芳香族Ｈ；ベンジルエステルＣｋｂ　５．
２７δに；および４．５δにエーテルＣＨｚ　を示した
。との物質を次工程に使用した。分析試料はベンゼン−
石油エーテルからつくった。融点９６〜９７℃。

Ｃ１７Ｈ１１１ＮＯ５に対する分析： 計算値：　Ｃ，６６，０５；　Ｈ，５，２３；　Ｎ、４
，２８測定値：　Ｃ，６６，０６；　Ｈ，５，２５；　
Ｎ、　４．２３ジオクサン１０００＋ｎｔ中にケト−オ
キシム（５，３：１４００Ｆ（１，２２モル）をとかし
５℃で激しく掬拌し々がら＃１う水素化ナトリウム微粉
末２３．４ｆ（０，６２モル）を少量ずつ３０分間かけ
て加えた。温度はしばらく１０℃に止ったがその後反応
が激しくなシ氷−塩浴で冷却しなければならなかった。

（温度１ｉ５０〜６０℃迄上る。）１時間後のＴＬＣ（
シリカゲル、エーテル−石油エーテル〕は出発物質のな
くなったことを示した。混合物を更に１時間攪拌し水冷
却した稀塩酸中に注入しエーテルで抽出した。（２×Ｉ
ｔ）抽出液を併せ水（５Ｘ１ｔ）と塩水で洗った。乾燥
濃縮して黄褐色固体を得てそれをベンゼン−石油エーテ
ルから杓結晶してアルコール−オキシム（６，３）３０
８ｔ（７７％収率〕を白色固体として得た。融点８３〜
８５℃ＯＮＭＲは７．２３δに芳香族Ｈ；５．１８δに
エステ／’　ＣＨｓ　；４．４８δニヘンジルエーテル
（トリプシン））；４．６７δにＣＨＯＨのＨ；３．６
５δにＣＨ２エーテル；および３．４２と１０．０５δ
に交換性Ｈを示した。

ＣＨＨ１ｇＮＯ５に対する分析： 言１舞値：　Ｃ，６５，６４；　Ｈ，５，８１；　Ｎ、
　４．２５測定値：　Ｃ，６５，６２；　Ｈ，５，９１
；　Ｎ、　４．２６［８，３） ジヒドロピラン６５０ｔｄ（７，１モル〕中にヒドロオ
キシ−オキシム（６，３］２９８ｆ（０，９１モル〕を
よく指押懸濁させこれに濃ＨＣｔ　１５〜２０滴をおと
し室温で混合物を攪拌した。３０分後は透明液とな９４
時間後ＴＬＣは出発物質のなくなったことを示した。液
を工業用エーテル１６５でうすめ１０％Ｎａ　ＨＣＯｘ
液に注入した。エーテル相を塩水で洗い乾燥し濃縮して
黄色油４０２２を得た。それねモノ−とビス−テトラヒ
ドロ−ピラニル銹導体の混合物であった。

工業用エーテル６０〇−中に上記油３９４ｆをとかしこ
れを工業用エーテル約１０００−で徨った幼しいアルミ
ニウムアマルガム（アルミニウム箔１２０ｆを使用しフ
ォーゲルのｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　Ｋ記載のとおシつくったアマルガム）
に激しく還流をつづけるに充分な速度で流加した。添加
後２時ＮＪ＆拌し不溶物質をセライトをとおして１別Ｌ
ｔｊ液をＮａｚＳＯ４をとおして乾炸した後出来る丈は
少量のエタノールにとかした無水蓚［７２ｆ（０，８モ
ル）を加えた。０〜５℃で２時間後置体蓚酸塩を濾過捕
集しエーテルで洗い乾燥して白色固体２１ｓｔを得た。

融点１１５〜１１９℃。この蓚酸塩は遊離塩基の生成に
使用した。

蓚酸塩分性試料はメタノール−エーテルからつくった。

融点１３６〜１３７℃。

Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ６・Ｃ２山０４　の分析：計算値：　
Ｃ，６１，３４；　Ｈ，６，３８；　Ｎ、　２．８６測
定値：　Ｃ１６１，２５；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、　２
．７６過剰の水冷濃水酸化アンモニウムとエーテルの混
合物をよく撹拌し固体蓚酸塩を加えて遊離ね基（８，３
，１を再生した。黄色重い油１５２９（４２％）を得た
。ＮＭＲは７．３゜δに芳香族；５．１δにベンジルエ
ステルＣＨ２；　４．４７δにベンジルエーテルＣＨ２
；およびｌ、８２δにＮＨｚ　を示した。

ＣＯ２ＣＨ２φ （８，３） ［９，３］ ［１０，３］ 試薬級ＣＨｓＣｔｘ　５００−中にアミン［：８．３：
）１１７．２（０，２９４モル〕とシンナムアルデヒド
３８．８　Ｆ　（０，２９４モル〕を混合して１時間還
流加熱した。回転蒸発器上で溶媒を除去し残査を新しい
ＣＩ（２Ｃ４５００−に再溶解した。

溶媒の一部（３５０ｍ／）を大気圧で蒸留し残シは回転
蒸発器上で乾燥してとシ粗（９，３）の油を得た。

上の油をＣＩ（２ＣＩ４　４００−にとがしトリエチル
−アミン４５ｍＡ（０，３２モル）を加えてこの液をＯ
’Ｃに冷却した。

これに塩化メチレン２００ｔｎｌ中に塩化アシドアセチ
ル３８．４９　（０，３２モル）を含む液を加えて冷却
して１．５時間攪拌した。混合液を攪拌しながら１６時
間で室温迄上昇させた。

次いで１時間還流加熱した後冷却し氷−冷水、氷冷飽和
亜炭ｈ′えナトリウム液および水冷塩水で洗った。Ｎａ
ｚＳＯ４１をとおし乾燥し回転蒸発器上で餉縮して油１
７１．２Ｆ（９８％〕を得た。ＩＲとＮＭＲスペクトル
は上記構造（１０，３］と一致した。

必要ならばシリカゲルカラムをとおしクロマトグラフ法
で精製出来る。粗生成物は通常次工程に使用した。

（１０，３） ＣＯ２ｃＪ七φ （１１，３） Ｃ几Ｃｔｚ６００−中に粗スチリール化合物［：１０．
３］１１７．６ｆ（０，１９８モル〕を含む液を一６０
℃に冷却し淡青色が現われる迄オゾン化した。硫化ジメ
チル７５−を加えて液温をしづかに室温迄上昇させた。

１８時間後液を氷冷水で数回洗いＮａｇ　Ｓ　Ｏａ上を
とおし乾燥し回転蒸発器上で乾燥し油１０４ｔを得た。

乾蝉カラム法を使用し活性度２シリカゲル１２０（ｌ上
、クロマトグラフ法にかけ工−チルー石油エーテルで溶
離して純アルデヒド（１１，３）３４．６ｆ（３２チ〕
を得た。

（１１，３） Ｃ０１ＣＨｓφ ［１２，３］ 試薬級ＴＨＦ２５０−中に純アルデヒド（１１，３）３
５．５９　（０，０６８モル）をとかし−５℃に冷却し
よく攪拌しなからｔｌう水素化ナトリウム１．２９　ｆ
　（０，０３４モル〕を少しづつ加えた。１．５時間後
混合液を水冷１０％酢酸で酸性としエーテルで抽出した
。抽出液を併せ氷冷水と水冷１−ＮａＨＣＯ，液で洗い
乾燥、濃縮して粗アルコール３３．４Ｆ（９４％）を油
として得たＯ　ＮＭＲスペクトルは上記構造［１２，３
］と一致した。アルコールはシリカゲルをとおしカラム
クロマトグラフ法で精製した。

（１２，３］ Ｃ０ｚＣｋｂφ （１３，３） 精製したアルコール［１２，３）１５ｆ（０，０２８６
モル）をＣＨｓＣＬ雪１００−にとかし０℃に冷却しト
リーエテルアミン４−２ｍｇ（０，０３モル〕を加え更
にＣＨｓ　Ｃ４５０ｍｌにとかした塩化メタンスルフォ
ニル（３，４４ｔ、０．０３モル）液を流加した。２時
間後混合物を氷冷水と水冷塩水で洗い乾燥し回転蒸発器
上で濃縮し濃シロップ１５．７　ｆ　（９２ｑｂ）を得
た。ＮＭＲスペクトルは上記構造（１３，３）と一致し
た。

ＣＯ＊Ｃ市φ （１４，３） ＴＨＦ　１００−中にメシレー）（１３，３）１５．！
１１（０，０２５７モル）をとかし１０チ塩酸５０−を
加えた。

４時間攪拌した稜液をエーテルで抽出し抽出液を併せて
水と塩水で洗い乾燥し回転蒸発器上で濃縮して油１３．
５ｆを得た。このＮＭＲスペクトルは上記構造〔１４，
３〕と一致した。必要ならばアルコール〔１４，３〕は
カラ台クロマトグラフ法で精製出来る。

［１４，３］ Ｃ０１ＣＨｓφ （１５，３） 粗アルコール（１４，３）１７．４ｆ（０，０３３モル
）を試薬級アセトン１７〇−中にとかし激しく攪拌しな
がらジョ−ンズ試薬（Ｃｒｙｓ　＆５０４−ＨｚＯ１０
，０３３モル）１２．３−を試薬の次の１滴を加える前
に消費されムオレンジ→緑）様な早さで加えた。混合液
を水で稀釈しエーテルで抽出した。エーテル層を併せ水
冷１％ＮａＯＨ液１４０−で抽出しアルカリ性抽出液を
すぐ水冷１０％塩酸で酸性としエーテルで更に抽出した
。中性エーテル抽出液を濃縮して主として未反応［１４
，３）よシ成る油をｉｏ、ｓｆ得た。これは上記のとお
シ再酸化した。ｌ！ｉｉ２性化合物金化合物−テル抽出
液を乾燥濃縮して油状粗エノール［１５，３］を合計４
．６を得た。このＩＲとＮＭＲは上記構造［１５，３：
）と一致した。

実施例　１ Ｃ（％　ＣＨ２φ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０−ウニ臭化物出発
物質（１２，１及び１３．１：）（１，’ｌ；３ミリモ
ル〕の混合物を酢酸力１戸　（１，２Ｆ、３．５当量〕
と共に１６時間室温において攪拌した。次にこの混合物
をジエチルエーテル１００ｔｎｔと１０％塩酸１００ｍ
７！とで希釈した。エーテル層を１０％重炭酸ソーダ溶
液（１回；５０−）でヌブライン（１回；　７５ｍｇ）
で洗浄した。次に抽出液を乾燥し、真空蒸発させると暗
褐色の残留物１．０２が残った。この生成物を、活性ｍ
のシリカゲルの短かいカラムを通し、塩化メチレン溶液
で溶離することによってｆ！ｌｌ８ｉした。無色の油７
００ｗｇ（６３％の収量〕を含有するフジクションが得
られ、そのスペクトルデータからそれが標題の生成物の
構造を有することが確認された。

２：１ベンゼン：石油エーテルから晶出させて白色固体
を得た；　ｍ　ｐ　９４〜９７℃。

分析、Ｃ１７Ｈ１１！Ｎ４０６として計算値：Ｃ，５４
，８４；　Ｈ，４，３３；　Ｎ、　１５．０５実験値：
　Ｃ，５５，１９；　Ｈ，４，４７；　Ｎ、１４．８９
註１　使用した酢飯カリは分析用の級であシ、これを使
用前微粉砕した。この過程で酢酸塩はおそらく水を吸収
した。

実施例　２ ら） ジメチルホルムアミド５−中酢酸カリ（３８０■、３．
９ミリモル〕の溶液に前述した方法によって製造したニ
ョウ化物中間体［：２３．１］（６００ｗ９．０．９３
ミリモル）を添加し、２４℃において２０時間攪拌した
。この溶液をエーテル（２５ｔｄ）と混和し、水（２５
ｄＸ５）で洗浄した。

エーテル混合物を乾燥（ボウ硝月−真空蒸発させて粗７
β−アジドー３−アセトキシメチル−Δ３−０−２−イ
ンセフェム−４−カルボン酸ベンジルを得た。ＮＭＲＵ
約３５チの収量を示した。ＮＭＲ及びＴＬＣによシこの
生成物が実施例１の生成物と同一であることが認められ
た。

実施例　３ 水（０，１ｍ１ｌり金含有するＤＭＦ（１００ｔｄ）ウ
ニ臭化物混合物（１２，１及び１３．１　：）　（２，
８６Ｆ、５．０５ミリモル）の溶液にギ酸ソーダ（２，
８６ｆ、４２ミリモル）を添加したーとの溶液を室温に
おいて７２時間攪拌し、水（１ｏ。

−）で希釈し、エーテル（７５−ｘ５）に抽出した。有
機相を合してブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２８０４月
−濃縮すると油２．５２ｔが残った。３：１工−テル二
石油エーテルで溶解するシリカゲル（ｉｏｏｒ）上のカ
ラムクロマトグラフィーによりこの油を精製した。主フ
ラクションは無色の油として純７β−アジドー３−ホル
ミロキシメチルーΔ”−０−２−インセフェム−４−カ
ルボン酸ベンジルを含有していた。この生成物のＮＭＲ
スペクトルは、標題の生成物の構造と整合していた。

実施例　４ ＣＯｍＣ迅φ 二臭化物混合物（１２，１及び１３．１１（９，４Ｍ、
１７．２ミリモル）をＤＭＦ　１００−に溶解し、フェ
ノキシ酢酸カリ（８，２ｆ、４３．０ミリモル）で処理
した。反応混合物を５０〜６０℃において１８時間攪拌
した０冷却した際、水５００−に注ぎ、ジクロロメタン
で抽出した。抽出液を水で数回、最後にブラインで洗浄
した。無ホボウ硝上乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、
これをエーテルで溶離する「乾燥カラム」クロマトグラ
フィー（活性■のシリカゲル上）によシ精製した。生成
物は中間カッ）（３，１ｆ、３８チの収量）として得ら
れ、ＮＭＲから約６０％の純度であった。

実施例　５゜ ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−Δ”−０−２−
イン上に製造した粗ヒドロキシアルデヒド出発物質〔１
４，２〕（５０２，０，１１７ミリモル）と粉末酢酸カ
リ（５０２，０，５１ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド３５〇−中１８時間攪拌した。次にこの混合物を水で
希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を数回水洗し
、無水ボウ硝上乾燥した０ 蒸発させて残留物４０ｆを得、溶媒としてエーテルを使
用するシリカゲル（活性■）上乾燥カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。淡黄色の固体として純標題の
生成物７．０ｆ（１９％の収量）が得られた。

この化合物は実施例８中製造した化合物と同一（ＩＲ１
ＮＭＲ１混融点）であることが見出された。

分析のために、試料を酢酸エチル／石油エーテル（３０
〜６０°　）から晶出させてｍｐ８８〜９０℃をもつ白
色結晶を得た。

分析、　Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ５として計算値：Ｃ，５４
，５４；　Ｈ，４，２７；　Ｎ、　１６．９６実験値：
　Ｃ，５４，４９；　Ｈ，４，２３；　Ｎ、　１６．９
７実施例　６ ＣＯｘ　（刀ムφ 粗エノール出発物質［１５，３］（４，６ｆ、０．０８
９ミリモル〕をＣＨ２Ｃ１２７５−に溶解し、トリエチ
ルアミン（１，５５ｍ／、０．１１ミリモル〕で処理し
、３時間還流加熱した。冷却後、この混合物を１０％塩
酸、水、３チＮａＨＣＯｓ及びブライン溶液で洗浄した
。乾燥（Ｎａｇ　Ｓ　０４　）濃縮すると粗物質３．５
６Ｆが残シ、これをシリカゲル上クロマトグラフィーに
よって精製して純７β−アジドー３−ベンジロキシメチ
ル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ベン
ジル１．０！Ｍ（２８％の収量〕を得た。この化合物の
ＩＲ及びＮＭＲは標題の化合物の構造と整合していた。

実施例　７ ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸ベンジル（０，２ｆ、０
．６ミリモル）をピリジン８−１次いで無水酢［（０，
２ｔ、　２゜０ミリモル〕で処理した。室温において３
時間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出
した。抽出液を冷５％塩酸、水、１チ重炭酸ソーダ及び
ブラインで洗浄した。次に無水ボウ硝上乾燥し、蒸発さ
せてアセチル化された標題の生成物０．１ｆｌｌ（８３
％の収量）を得た。

この化合物は、実施例１中製造された化合物と同一（Ｉ
ＲｌＮＭＲ，混融点〕であることが見出された。

実施例　８ Ａ）アセトン（１５ｍ／）、水（１５ｍ）、及び濃塩酸
（ｚ、ｏｍ／）中７β−アジドー３−ホルミロキシメチ
ル−Δ３−〇−２−インセフェムー４−カルボン酸ベン
ジル（２，ＯＶ）の溶液を室温において２．５時間攪拌
した。この溶液をＣＨ２Ｃ４（２５ｔｎｌ　Ｘ　３　）
で抽出し、有機抽出液を合してブラインで洗浄し、乾燥
（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ、濃縮して油１．７７２を得、こ
れをシリカゲル（８０Ｆ）上カラムクロマトグラフィー
によってｈ製して環化によって実施例３中製造した試料
と同一（ＩＲ，ＮＭＲ，ｍｌ））の純標題の生成物１、
（１（５２％の収量）を得た。

Ｂ）出発物質が７β−アジド−３−アセトキシメチル−
Δ３−０−２−イソセフェムー４−カルボン醒ベンジル
でおシ、反応時間が４８時間であった魚身外Ａの部の操
作をくシ返した。標題の化合物が２０％の収量で製造さ
れた。

実施例　９ 一１０℃の７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−Δ３
−０−２−イソセフェムー４−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル（２，４１１，６，４３ミリモル）、トリエチル
アミン（０，９７−１７，０ミリモル〕及び塩化メチレ
ン７５１ｎｌの溶液に塩化メチレン１〇−中塊化メタン
スルホニル（０，５０ｍ１．６，５ミリモル〕の溶液を
攪拌下に流加した。−１０℃において０．５時間、２４
°において１時間の後、溶液を５チ塩酸、２チ京炭酸ソ
ーダ、そして水（各８５−）で洗浄し、次に溶媒を真空
蒸発させてメシル化物標題の生成物、２．８６Ｆ（９８
％の収量〕を黄色の泡状物として得た０この生成物のＮ
ＭＲは提案された構造と合致していた０上に使用した出
発物質７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−Δ’−０
−２−イソセフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルは次のようにして製造することができる。

１、式 のニョウ化物中間体を、前述した製造１及びＩＡ（出発
物質〕の操作に従ってアセト酢酸ｐ−ニトロベンジルか
ら製造した。

２、この二ヨウ化物中間体（６，６Ｆ、９．６ミリモル
〕を００のＤＭＦｌｏｏ−及び水０．１−の溶液中ギ酸
カリ（２，５４２，３０ミリモル〕で環化させた。冷却
浴を除いて５時間攪拌後、混合物を冷水１００−中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。少量のＮａＣＬを含有す
る水で洗浄、乾燥及び真空蒸発させて後、褐色油として
７β−アジド−３−ホルミロキシメチルーΔ”−０−２
−インセフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルヲ
回収（５，３９）　シｋ。

３、アセトン５３−中３−ホルミロキシメチル中間体５
．３２の溶液に水２６−及び１２Ｍ　ＨＣｌ　３．２−
を添加した０この混合物を２４°において７時間攪拌し
、次に水１０〇−中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を合して少量の食塩を含有する水で洗浄し、真空
蒸発させて褐色の油３．６ｆを得た。この油を塩化メチ
レンからシリカゲル１８ｆに吸収させ、シリカゲルカラ
ム（３級、５チのエーテル〕７２ｆ上に置いた０カラム
をエーテル２００−で、次にエーテル／酢酸エチル３：
１で溶離した０主成分（ＲｆＯ，２０）は、溶媒を真空
蒸発させると、黄色の固体を生じ、これをアセトン−エ
ーテルから再結晶させてこの例の３−ヒドロキシメチル
出発物質、９５０■にヨウ化物から１７．４１の収量）
を得た。ｍｌ）１４７〜１４８°。

分析、　Ｃｓ５ＨｔｓＮｓＯｙ　として計算値：Ｃ，４
８，００；　Ｈ，３，４９；　Ｎ、　１８．６６実験値
：　Ｃ，４８，１１；　Ｈ，３，６１；　Ｎ、　１８．
８１実施例　１０ への変換 ５０−のテトラヒドロンラン中７β−アジド−３−ヒド
ロキシメチル−Δ”　０−２−イソセフェム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル（実施例９のようにして製造
）（０，３８ｆ、　１．０ミリモル）の溶液に攪拌下０
．０５Ｎ炭酸ソーダの水溶液（２０−１１，０ミリモル
〕を流加した。添加に１５分間を要し、溶液を更に５分
間攪拌し、次に２０−のブライン及び２０−のエーテル
で希釈した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗
浄し、乾燥（Ｎａｇ　Ｓ　０４　）し、真空蒸発させて
固体０．２８ｔを得、これをシリカゲル１５？（活性ｎ
ｌ）上クロマトグラフ処理し、エーテル：酢酸エチル３
：１で溶離した。白色結晶性固体としてラクトｙ（０，
１６Ｆ、７２％）が得られた。ｍｐ　１７８”−１７９
゜’Ａｔ（酢９エチルーエーテル）。

分析、　Ｃｓ　Ｈａ　Ｎａ　０４　として計算値：Ｃ，
４３，２５；　Ｈ，２，７２；　Ｎ、　２５．２２実験
値：　Ｃ，４３，１０；　Ｈ，２，７５；　Ｎ、　２５
．４５実施例　１１ セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル７β−ア
ジド−３−ヒドロキシメチル−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（３７５■、
１．０ミリモル〕をベンゼン１５ゴに溶解し、シアン酸
ソーダ（１３０■、２．０ミリモル〕、次いでトリフロ
ロ酢酸（０，１６ｍ６．２．１ミリモル）で処理した。

２時間攪拌後、反応混合物を水２５−及び酢酸エチル１
５ｔｄで処理した。

水層を酢酸エチル１５−で１回処理し、有機抽出液を合
して水及びブラインで洗浄した。無ホボウ硝上乾燥し、
真空蒸発させて粗カルバメート生成物４ｏｏｑ（９ｃ；
ｌを得、これは薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、
エーテル中１０１１）：ｆｆエチル〕によシわずかの不
純物のみを示した。

実施例　１２ ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−ｊ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（０
，７Ｏｆ、１．８６ミリモル〕を塩化メチレン（５Ｍ）
に溶解し、トリエチルアミン（０，２４ｔｎｔ、　１．
８６ミリモル〕を添加した。溶液を攪拌しながら、塩化
メチレン（１０ｍＡ）中地化メタンスルホニル（０，１
４５ｔｎｔ、、　１．８６ミリモル）の溶液を流加（５
分間りした。得られた７β−アジド−３−メチルスルホ
ニロキシメチル−Δ”−０−２−インセフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルの溶液を室温において１時
間攪拌した（塩化カルシウム乾燥管により水分から保＠
）。

この終了時に、追加量のトリエチルアミン（０，２４１
ｎｔ。

１．８６ミリモル〕、次いで塩化メチレン（２５ｔｎｌ
）中１−メチルテトラゾールー５−オール（０，１８６
Ｆ、１．８６ミリモル）を添加した。この溶液を室温に
おいて５日間攪拌し、次に真空蒸発によって塩化メチレ
ンを除去し、クロロホルム（１’０Ｏｔｄ）で置換した
。この溶液を２０時間還流し、次に冷却し、１０％ｎｃ
ｚ、１０％　、水、ブラインで逐次洗浄し、乾燥（Ｎａ
２　Ｓ　Ｏａ月−蒸発乾固させると暗色の半固体（ｏ、
５ｏｒ）が残った。これをクロマトグラフィー処理（シ
リカゲルｌｌ１２５ｆ上乾燥カラム月−エーテル；酢酸
エチル３；１で溶離した。白色固体、ｍｐ１７４〜１７
６°分解（酢酸エチル）として純化合物が得られた。Ｎ
ＭＲはこの化合物が標題の化合物であることを示した。

分析、　Ｃ１？Ｈ監ｓ　Ｎｓ　Ｏｙ　として計算値：Ｃ
，４４，６４；　Ｈ，３，３０；　Ｎ、　２７．５６実
験値：　Ｃ１４４，８７；　Ｈ１３，４８；Ｎ、２７．
５９実施例　１３ Ｃ（）ｔ　Ｃ１（ｔφ ７β−アジド−３−アセトキシメチル−Δ３−０−２−
イソセフェムー４−カ・ルボン酸ベンジル（７９３η、
２．１ミリモル）、トリエチルアミン（２１０■、２．
１ミリモル）及び塩化メチレン１５−の溶液に攪拌下１
０分間Ｈ２Ｓ　ガスをゆつくシ導入した。次にフラスコ
を窒素でフラッシュして過剰のＨ２Ｓを除き、次に真空
不蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテルと１０％塩
酸との間に３回分別した。

酸抽出液を合してジエチルエーテルで２回逆洗浄し、次
に固体重炭酸ソーダで注意してアルカリ性にし、食塩で
飽和し、塩化メチレン（３回、７５−づつ）で抽出した
。抽出液を合してブラインで洗浄（１回、７５ｍｅ）し
、乾燥（無水ボウ硝）し、真空蒸発させて無色の油とし
て標題の生成物４１５１Ｗ（６０％の収量〕を得た。ス
ペクトルのデータは示された構造と整合していた。

分析、　Ｃ１０Ｈｔｓ　Ｎ２０ｇ　として計算値：Ｃ，
５８，９５；　ｆ（、５，２４；　Ｎ、　８．０９実験
値：　Ｃ，５８，３９；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、　７．
９５実施例　１４ Ｃ（ｈ（刀−φ ７β−アジド−３−ベンジロキシメチル−Δ３−０−２
−インセフェムー４−カルボン酸ベンジル（１，４５ｆ
、　３．５ミリモル〕を乾燥ＣＨｓＣ４１５０−に溶解
し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１ｍｇ、７ミ
リモル〕を添加し、攪拌冷却しながら飽和するまで溶液
にＢｈ　Ｓガスを通した。

次に２時間で溶液を室温とし、ロータリーエバポレータ
ー上浜縮した。残留物を１０チ塩酸とエーテルとの間に
分別した。固体と水相との混合物を分離し、エーテル相
の次のエーテル洗液と合した水相とを固体ＮａＨＣＯｓ
でアルカリ性とし、ＣＬＣ４で抽出した０抽出液を乾燥
（Ｎａ２　Ｓ　０４　）し、濃縮すると粗標題の化合物
ｏ、ｓｏｒが残った。この試料のＮＭＲは提案された構
造と整合していた。

実施例　１５ ７β−アジド−３−ヒドロキシメチル−Δ３−０−２−
インセフェムー４−カルボン酸ベンジル（１，（１，３
ミリモル〕を乾燥ＣＨ２Ｃ４６０−に溶解し、０℃に冷
却した。

トリエチルアミン（０，７５ｍ、６ミリモル〕を添加し
、攪拌冷却しながら、飽和するまで溶液に＆Ｓを通した
。この溶液を室温において３０分間攪拌し、濃縮した。

新しいＣＬＣ４（〜３０−）を添加し、溶液を再び濃縮
した。この操作を第２回目にくシ返した。残留物は粗標
題の化合物よシなる黄色油であった。

実施例　１６ ０ｓＨ ７β−アジド−３−アセトキシメチル−Δ”−０−２−
インセフェム−４−カルボン酸ベンジル（５，Ｏｒ、１
３．４ミリモル）を熱水エタノール３００ｍｊｌＫ溶九
′１し、塩化パラジウム（１，２ｔ、　７．１　ミリモ
ル〕で処理した。次にパール水素添加器上１時間室温及
び５０　ｐｓｉｇの初圧において水素添加した。次に１
遇し、温エタノール（１５０ｍ）で洗浄した。Ｐ液を真
空蒸発させて固化泡状物の形態の残留物４．２２を得た
。ＮＭＲは標題の生成物の塩酸塩と整合していた。

遊離アミノ酸の標題の生成物は、塩酸塩を最小量の水に
溶解し、冷濃アンモニア水でｐＨを３．５にｖ！ｊ節す
ることによって得られる。沢過によシ生成物を集め、冷
水及びアセトンで洗浄する。

このアミノ酸の標題の化合物はｍｐ２７５°　（分解）
を有し、ＩＲ及びＮＭＲは所望の構造と整合している。

上の化合物（ＢＣ−Ｌ６６と称する〕の試料は、Ｄ。ニ
ューモ＝ｘ　（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）　Ａ　９５８
５を８ｍｃｇ／ｍｌの濃度において、ｓｔ、ピオゲネス
（ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）　Ａ　９６０４を８　ｍｃｇ／
ｍｌにおいて、Ｓ６オーレウス（ａｕｒｒｅｕｓ　）Ａ
９５３７を３２ｍｃｇ７艷において阻止することが見出
された。

実施例　１７ ７β−アミノ−３−（ｌ−メチルテトラゾール−５−イ
ル７ｉ！ｌ−アジド−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルオキシメチル〕−Δ３−０−２−インセフェム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（０，２６ｆ、０
．５７ミリモル〕を塩化メチレン（５０ｔｄ）に溶解し
、５分間溶液に窒素をバブルした。トリエチルアミン（
０，１４５ｍＪ、１．１４ミリモル）を添加し、溶液に
約１．５分間硫化水系をゆるやかにバブルしながら攪拌
した。得られた溶液を室温において１．５時間攪拌し、
その時までにガスの発生がなくなった。

溶液にバブルさせる窒素流によって過剰の値化水素を除
去し、この溶液を次に１０％ＨＣ４（１０ｆｎｌ）及び
水（１０−×２）で抽出した。水性抽出液を合して５チ
重炭酸ソーダ溶液でアルカリ性にし、次に塩化メチレン
（２５−Ｘ　３　）で抽出した。有様抽出液をブライン
で洗浄し、乾燥（Ｎａｇ　５０４）し、アスピレータ−
で蒸発させて白色無晶形固体（０１５Ｖ）として標題の
生成物を得た。

参考例　Ｉ Ｃ０２Ｃ）ｉ２φ ７β−アミノ−３−アセトキシメチル−Δ３−０−２−
イソセフェムー４−カルボン酸ベンジル（４１５■、１
．２ミリモル〕、フェノキシ酢酸（１８３ＦＶ、１．２
ミリモル）、ＥＥＤＱ（３２５η、１．３ミリモル〕及
び塩化メチレン１１５ｍｇの混合物を室温において１．
５時間撹拌した。次にこの混合物を１０％ＨＣｔ（１回
、２０ｒｎｌ）、ブライン（１回、２０−）、１０％Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（１回、３０づ）、ブライン（１回、３
０−）で洗浄し、最後に乾燥（無水Ｎａｇ　８０４　）
　Ｌ、蒸発乾固させると無色の油が残った０この油ヲジ
エチルエーテルでつぶして粗アミド標題化合物４１０η
を７１％の収量で得た。このものを活性■のシリカゲル
上乾燥カラムクロマトグラフ処理し、ジエチルエーテル
で溶離することによって白色結晶固体として標題の化合
物４００ｖ９を得た；ｍｐ１４６℃（補正）０分析、Ｃ
２５ＨｕＮｚＯ＠として計算値：Ｃ，６２，４９；　Ｈ
，５，０４；　Ｎ、　５．８３実駁値：Ｃ，６２，５８
；　Ｈ，５，０７；　Ｎ、　５．８３註１　この実験中
使用した塩化メチレンは、試薬級であシ塩化カルシウム
カラムを通すことによって更に精製されていた。

参考例　２ ７β−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル
−ｃｏｉｎ ７β−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル
−Δ”−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ヘンシ
ル（１００ｑ、０．２０８ミリモル〕、１０％Ｐｄ−Ｃ
Ｉ　００■及びＴＨＦ５０■の混合物をパール水素添加
器中初圧４０ｐｓｉｇで１５分間水素添加した。触媒を
ｅ別し、ｒ液を蒸発乾固させると白色結晶性固体の標題
の生成物５０ｍ＋９が残った。ｍ９１６０〜１７０℃（
補正〕（分解〕（エタノールから再結晶〕。

分析、Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ冨０８として計算値：Ｃ，５５，
３８；　Ｈ，４，６５；　Ｎ、　７．１８実験値：　Ｃ
，５５，３２；　Ｈ，４，８８；　Ｎ、　７．１３標題
の生成物（ＢＣ−Ｌ５３と称する〕の試料は、水に溶解
し、普通ブイヨンで希釈して後、試験管希釈によシ３７
℃において一夜装置することによって測定して示された
微生物に対して次の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ｍｃｇ／
７）を示すことが見出された。比較化合物としてセファ
レキシンを入れた。

表　Ｉ Ｓ、オーレウススミス〜　Ａ９５３７　１　．２５Ｓ、
オーレウススミスキ　Ａ９５３７　４　．５＋５０チ血
清 １０−２希釈 Ｓａｌ、−ｃンテリプミ）ス　Ａ９５３１　２　２（ｅ
ｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）’Ｆ Ｅ、コーリ（ｃｏｌｉ）　Ａｌ５１１９　１６　４ジユ
一ル年 Ｅ、コーリキ　Ａ９６７５　１２５　８に、ニューモニ
エΦ　Ａ９９７７　１６　２ｉ＝ニーｒ−ニエ’ｒ　Ａ
１５１３０　＞１２５　ｓＰｒ、ミラビリ、ｒ、　Ａ９
９００　４　４（ｍｉｒａｂｉｌｉｓ　）” Ｐれモルガニイ　Ａ１５１５３　）１２５　）１２５（
ｍｏｒｇａｎｉｉ　）キ Ｐｓ、エルギノサ　Ａ９８４３Ａ　）１２５　＞１２５
（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ヤ Ｅ３ｅｒ、−ｖｈセセ７ス　Ａ２００１９　）１２５　
）１２５（ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）” Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５７　６３　２Ｅｎｔ、クロ
アセ　Ａ９６５９　）１２５　）１２５＊　５０％普通
ブイヨンー４５％抗生物質定量ブロスΦ　１０−４希釈 参考例　３ Ｃ（Ｊ！　Ｈ Ａ、７β−フェノキシアセトアミド−３−ベンジロキシ
−Δ”−０−２−インセフェム−４−カルボン敵ベンジ
ル製造のためのアシル化 ＣルＣｔ＊１００−に溶解した７β−アミノ−３−ベン
ジロキシメチル−Δ”−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボン酸ベンジル（０，４ｆ、１．０１ミリモル）にＥ
ＥＤＱ（０，２５ｆ、１．０１ミリモル〕及び７１１−
／キシ酢酸（０，１５４ｆ。

１．０１ミリモル）を添加した。この溶液を室温におい
て２時１１＝ｌ攪拌し、１チＮａ１ｔ（ＣＯｓ溶液、１
０チ塩酸及びブライン溶液で逐次洗浄し、ＮａｚＳＯ４
上乾燥し、ロータリーエバポレーター上乾燥して粗７β
−フェノキシアセトアミド−３−ベンジロキシメチル−
Δ３−０−２−インセフェムー４−カルボン酸ベンジル
を得た。シリカゲル上クロマトグラフィーによシ精製を
行ない純ベンジルエステル（１３５ｔ（６６％）を得た
・、 Ｂ、３及び４位の同時脱保睦 工程Ａのベンジルエステル中間体（０，３５ｆ、　０．
６６ミリモル）を、全部で５５−の酢酸エチル中２０　
％　Ｐｄ（ＯＨ）ｚ（０，３５ｆ〕の存在下に大気圧に
おいて水素姑加した。水素添加が完了した時（１８時間
）、セライト上ｅ過によって触媒を除去し、ｒ液をロー
タリーエバポレーター上濃縮して半固体０．１８Ｆを得
、このものはエーテルでつぶし、ｔ（後結晶化した。ア
セトン−エーテルから杓結晶して白色固体０．１０１１
を得た；ｍｐ　１５７〜１５９℃。スペクトルデータ、
ＩＲ及びＮＭＲは標題の化合物の構造と全く整合してい
た。

この化合物は、参考例４で製造した化合物と同一（ＩＲ
１ＮＭＲ１混融点）であることが見出された。

分析、　Ｃ１６ＨｔｓＮ２０７として計シー値：Ｃ，５
５，１７；　Ｈ，４，６３；　Ｎ１８．０４実験値：　
Ｃ，５５，０６；　Ｈ，４，５９；　Ｎ、　７．９９標
題の生成物の試料（ＢＬ−０４３と称する〕は、水に溶
解し、普通ブイヨンで希釈して後、試験管希釈によシ３
７℃において一夜装置することによって測定して示され
た微生物に対して次の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ｍｃｇ
／＋Ｊ）を示すことが見出された。

表　２ Ｓ、オーレウススミス”　Ａ９５３７　（，２５，２５
Ｓ、オーレウススミスキ　Ａ９５３７　２　１＋５０チ
血清 １０−３希釈 １０−２希釈 Ｓ、オーレウス　Ａ１５０９７　３２　６３Ｓａｌ、ｃ
ｙｉリブ五ソス′＋Ａ９５３１　１６　２Ｅ、コーリジ
ロー１ル′＋　Ａ１５１１９　）１２５　８Ｅ、コーリ
”　Ａ９６７５　）１２５　３２に二）−モニエ　Ａ９
９７７　６３　４に、二→閃’−”　Ａ１５１３０　）
１２５　１６ｐｒ、ミラヒリスキ　Ａ９９００　６３　
４ｐｒ、モルガニイΦ　Ａ１５１５３　）１２５　）１
２５ｐｓ、エルギノサ”　Ａ９８４３Ａ　）１２５　）
１２５キ Ｓｅｒ、マルセセンス　Ａ２００１９　）１２５　）１
２５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５６　）１２５　）１２
５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５７　）１２５　４］（ｎ
ｔ、クロアセ　Ａ９６５９　）１２５　）１２５※　５
０チ舊通ブイヨンー４５チ抗生物質定量プロスキ　１０
−４　希釈 参考例　４ Ａ−ＣｋｂＣ４６０−中実施例１５からの粗７β−アミ
ン中間体にＥＥＤＱ（０，７４１ｙ、３ミリモル〕及び
フェノキシ酢Ｅｕ（０，４５６ｆ、３ミリモル〕を添加
した。この溶液を室温において２５時間攪拌し、５ｆ塩
酸溶液、水、１チ重炭酸ツーダ溶液及び水で逐次洗浄し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗７β−フェノキ
シアセトアミド−３−ヒドロキシメチル−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボン酸ベンジル１．４８ｆを
得た。痕跡の酢酸エチルを含有するエーテルから晶出さ
せて白色固体として純ベンジルエステルＬＯ７ｆを得た
。

Ｂ、　Ａの部からのベンジルエステル（０，２Ｅｌ）’
ｉ、パール振とり器中酢醒エチル（５０ｍ）中触媒とし
て２０％ｐｄ　（ＯＨ）２　と共に６　Ｑ　ｐｓｉの水
素初圧で水素添加した。

３０分後、セライト上ｅ過によって触媒を除去し、８″
′Ｉ液を濃縮して白色結晶、ｍｐ１５６〜１５８℃とし
て標題の生成物（０，２（１，９８チの収量〕を得た。

この化合物は、参考例３で製造した化合物と同一（ＩＲ
ｌＮＭＲ，混融点〕であることが見出された。

参考例　５ 之 塩化メチレン（１０ｄ）中７β−フェノキシアセトアミ
ド−３−ヒドロキシメチル−Δ”０−２−イソセフェム
−４−カルボン酸ベンジル（０，２１９ｔ、０．５ミリ
モル）とトリエチルアミン（０，０１−１０，５ミリモ
ル〕との溶液に冷却（５°）攪拌下に塩化メチレン（ｉ
ｏｙ）中塩化メチルスルホニル（０，０４７！、　０．
５ミリモル〕の溶液を添加した。

冷却浴を除き、溶液を２時間室温において攪拌した。冷
却後、この溶液を１０％塩酸、希アンモニア溶液、水及
びブラインで逐次洗浄した。乾燥し濃縮すると半固体と
して標題の生成物０．２６Ｆが残った。ＮＭＲ分析によ
シこの生成物の同定が確実であった。

参考例　６ 実施例１６で製造した粗アミノ酸塩酸塩（４，２ｆ、１
３．４ミリモル〕を水１５０−で処理し、０℃に冷却し
、重炭酸ソータ（７，５ｔ、　９０ミリモル）でゆつく
シ処理した。アセトン５〇−中２−チェニル酢酸塩化物
（４，５ｒ、２９ミリモル〕をゆっくり添加し、混合物
を更に１時間Ｏ℃において攪拌した。

次にエーテル（１００ｄＸ２）で抽出し、希塩酸で水相
を酸性にした０生成物を塩化メチレン中に抽出し、抽出
液を無水ボウ硝上乾燥した。真空蒸発させて残留物を得
、このものは種を入れてエーテルでつぶすと固化した。

この組物質の収量は２．６ｔであった（アジドエステル
から５１チの収量）０ この生成物を無水エタノールから晶出させることによっ
て精製してｍｐ１８２°　（分解）をもつ標題の生成物
１．８ｆ（アジドエステルから３５−の収量）を得た。

分析、Ｃｌｅ　Ｈ２Ｓ　Ｎ２０７　Ｓ　として計葬値：
Ｃ，５０，５２；Ｈ，４，２４；Ｎ、　７．３７　；Ｓ
、　８．４３実験値：Ｃ１５０，３４；Ｈ１４，４１；
Ｎ、　７．４’ｌ　；Ｓ、　８．４５ＥｔＯＨ ＵＶλ　２７２、ε＝８６５４゜ ａｘ ＮＭＲ及びＩＲは提案された構造と整合していた。上の
生成物（ＢＣ−Ｌ５８と称する）に対するＭＩＣのデー
タを次の表に示す。

表　３ ．２５　．５　．０６ Ｓ。オーレウススミス〜　Ａ９５３７　１　１　．１３
＋５０％血清　１　２　．５ １０　′４釈 Ｓ、オーレウスＢＸ　Ａ９６０６　２　１６　．５１６
３３−２　１　４　．５ １Ｏ−２希釈 Ｓ、オーレウス　Ａ１５０９７　２　１６　．５Ｓａｌ
、ｃｙ−７リプミ）スキ　Ａ９５３１　．５　２　．２
５．１３　４　．２５ Ｅ、コーリジュー１ルキ　Ａ１５１１９　８　８　１６
８　８　１６ Ｅ、コーリキ　Ａ９６７５　６３　１６　６３３２　１
６　３２ にニューモニエ”Ａ９９７７　１　２　。５．５　４　
１ にニューモニエキ　Ａ１５１３０　６３　１６　１６３
２　８　１６ Ｐれミラビ、リス＋　Ａ９９００　１　４　．５．５　
４　１ Ｐれモルカニ＋　Ａ１５１５３　１２５　）１２５　）
１２５）１２５　）１２５　）１２５ ＞１２５　＞１２５　＞１２５ Ｓｅｔ、’ｖルセセンスキ　Ａ２００１９　＞１２５　
＞１２５　＞１２５）１２５　）１２５　）１２５ Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５６　）１２５　＞１２５　
）１２５＞１２５　＞１２５　＞１２５ 、ｐｎｔ、クロ７セ　Ａ９６５７　１６　４　２８　４
　４ Ｅｎｔ。クロアセ　Ａ９６５９　）１２５　）１２５　
〉１２５）１２５　）１２．５　）１２５ ×　５０％も通ブイヨンー４５％抗生物質足量ブロス＋
　１０”−’　希釈 化合物Ｂｅ−Ｌ５８は、ＢＣ−Ｌ６８（＋異性体〕及び
ＢＣ−Ｌ６９（−異性体）と称されるその個々の異性体
に分割された。異性体に対するＭ］Ｃデータを下に示す
。

表　４（つづき） 菌 ｐｒ、ミラビリス”　Ａ９９００ ｐｒ、モルガニイキ　Ａ１５１５３ ｐａ、エルギノサ′＋　Ａ９８４３Ａ Ｓｅｒ、マルセセンス”Ｙ　Ａ２００１９Ｅｎｔ、クロ
アセ　Ａ’１６５６ １ｉ；ｎｔ、クロアセ　Ａ９６５７ Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５９ ※　５０チ晋通ブイヨンー４５チ抗生物質定量ブロス″
ｆ　１０−’　希釈 、１３　１６　４　１ １２５　）１２５　）１２５　）１２５＞１２５　）１
２５　）１２５　）１２５＞１２５　）１２５　）１２
５　）１２５）１２５　＞１２５　＞１２５　＞１２５
１６　）１２５　４　４ ）１２５　）１２５　）１２５　）１２５参考例　７ ７β−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシメチル
−Δ−０−２−イソセフェムー４−カルボン酸ベンジル
０．０７Ｆ、２．４４ミリモル〕、無水酢酸（ｉｆ、９
．８ミリモル〕及びピリジン（１５ｍＡ）の混合物を室
温において１．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈
し、ＣＨｓ　Ｃ１ｚで抽出した。有機相を水、１０％Ｈ
ＣＬ及び水で洗浄し、乾燥し、振軸すると固体が残った
。酢酸エチル−エーテル中固体を再結晶して白色結晶、
ｍｐ１４４〜１４６°として標題の生成物１．Ｏ２を得
たＯこの化合物は、参考例１の生成物と同一（混融点、
ＩＲ及びＮＭＩＲ）であることが見出された０ このベンジルエステルけ、参考例２の操作によって対応
する遊離酸化合物に変換することができる。

参考例　８ Ｃ（ｈｌ［（ のジアステレオマーの分離 Ａ。

７β−アミノ−３−アセトキシメチル−１ｓ”　−Ｑ　
−２−イソセフェム−４−カルボン酸ベンジル（１，８
６ｆ、　５．４ミリモル〕、Ｄ−カルボベンゾキシフェ
ニルグリシン（１，５４ｔ、５．４ミリモル）及びＥＥ
ＤＱ（１，４６ｆ、ｆｒ、ｏミリモル）の塩化メチレン
５〇−中の溶液を２４°において１６時間攪拌しｆ′Ｃ
，。得られた溶液を５％重炭酸ソーダ、１０％塩酸及び
希食塩液で洗浄し、次に乾燥（ボウ硝〕し、真空蒸発さ
せて黄色のタール、３．２７９を得た。このタールを塩
化メチレンに溶解し、シリカゲル（級ｎ１）１６．５ｆ
に吸収させ、これをシリカゲル１６５ｆのクロマトクラ
フ用カラムに入れた。エーテルで溶離（若干の先行する
不純物の後に）して２釉のジアステレオマーの部分的に
分離された混合物として主成分を得た。最後のフラクシ
ョン（２，Ｏｆ　）（ＮＭＲによシ異性体の３４：６６
比であることが示された）をシリカゲル１０ｆに再吸収
させ、シリカゲル１００を上クロマト・グラフ処理した
。エーテル：ヘキサン９：１からエーテルに変えて溶離
して異性体を更に分離した。最後のフラクション（３７
１η〕は２＆の異性体の１５：８５２５゜ 混合物である仁とが見出された。この混合物はα。　＝
＋２６．５°　（ＣＭ（ｕｓ　）を崩していた。

Ｂ。

Ｃ（ｈＨ 酢酸エチル８ｄｌ”ＦＡの部からの異性体の混合物３２
５■（０，５３ミリモル）の溶液に、エタノール８−１
１．００Ｍ塩酸０．５３ｍ及び３０％パラジウム（珪藻
上上）３２０＋ｎ９を添加した。この混合物を、水素の
吸収が止まるまで２４゜及び１気圧において水素添加し
た。濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空蒸発させ無
晶形の固体としてアミノ酸塩酸塩２１０■を得た。ＮＭ
Ｒは、この生成物が異性体の１５：８５比の混合物（８
５％の異性体を任意に異性体Ｂと称する〕であシ、約１
モルのエタノール及び１〜２モルの水を含有する仁とを
示した。この生成物の化学釣線ＵＵ、ＵＶスペクトルか
ら約７０％であるとｔｒ価された。この生２５゜ 酸物ハ、α　＝＋７２．０°（ＤＭＳＯ）　及びＵＶ　
λ”’ＯＨＤ　ｍａＸ ２７０＋＋＋ｍ（ｇ＝６６００）を有しテいた。

ＩＲ及びＮＭＲは提案された構造と整合していた。

この生成物（ＢＣ−Ｌ６５と称する）の試料は次の最小
阻止濃度を示すことが見出された。

表　５ Ｓ、オーレウススミス＋　Ａ９５３７　１　１Ｓ、オー
レウススミス＋　Ａ９５３７　４　４＋５０チ血清 １０　希釈 １０　希釈 Ｓａｌ、ｃンづトリプミ）ス　Ａ９５３１　．５　４Ｅ
、コーリジニープレキ　Ａ１５１１９　１　Ｂ菌　ＢＣ
−Ｌ６５　セファレキシン Ｅ、　コーリ″Ｆ　Ａ９６７５　４　１６んニューモニ
エΦ　Ａ９９７７　１　４んニューモニエキ　Ａ１５１
３０　８　１６ｐｒ、ミ２ビリス”　Ａ９９００　．５
　８βｇ、エルギノサ＋　Ａ９８４３Ａ　＞１２５　）
１２５Ｓｅｒ、マルセセンスΦ　Ａ２００１９　１２５
　）１２５１ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５６　１２５　
＞１２５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５７　２　４Ｅｎｔ
、クロアセ　Ａ９６５９　３２　）１２５※　５０チ普
通ブイヨンー４５チ抗生物質定量ブロス奔　１０″′４
　希釈 参考例　９ 塩化メチレン（５０ｍ）中７β−アミノ−３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イルオキシメチル〕−Δ”−０
−２−インセフェム−４−カルボンＨｐ−ニトロベンジ
ル（０，１５Ｆ、０．３５ミリモル〕、ＥＥＤＱ（０，
０８６ｔ。

０．３５ミリモル〕及びチェニル酢酸（０，０５Ｍ、０
．３５ミリモル〕よシなる混合物を室温に（塩化カルシ
ウム乾燥管によシ水分から保護）１６時間保った。次に
１（１％Ｈｃｔ。

水、５％重炭酸ソーダ及びブラインで逐次洗浄し、乾燥
（Ｎａ２８０４月−蒸発乾固して無晶形の固体０．１ａ
ｌｌを得、このものはＮＭＲによって７β−（２−チェ
ニルアセトアミド）−３−（１−メチルテト２ゾール−
５−イルオキシメチル）−ΔＢ−０−２−インセフェム
ー４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルと同定された。

とのｐ−ニトロベンジルエステル（０，１Ｅｌ、０．３
２ミリモル）を酢酸エチル（７５ｍｌ）及びｎ−ブタノ
ール（１〇−）に５００−のパールびん中で溶解した。

これにセライト上２０％水酸化パラジウム（０，２７Ｆ
）及び０．ＩＮ塩酸（３，２−１０，３２ミＩＪモル〕
を添加した。次にこの混合物を水屋気流中（初圧６０ｐ
ｓｉ）２５時時間表うした。固体をセライトパッド上で
ｒ別し、Ｐ液を真空蒸発させて約２−の容量とし、その
時黄色固体が分離した。エーテル（５０ｎり及び１チ重
炭酸ソーダ（１５ｔｄ）を添加し、十分振とうして後、
水相を単離し、１０チ塩酸で注意して酸性にした。冷却
すると、白色結晶が分離し、吸引ｊｊ過により集め。

冷水で洗浄し、乾燥して白色の固体（０，０４Ｆ）、ｍ
ｐ１９０〜１９２°　（分解〕として標題の生成物を得
た。

分析、　Ｃ１，Ｈ１＠Ｎ６０．として計算値：Ｃ，４５
，７１；　Ｈ，３，８４；　Ｎ、　１９．９９実験値：
　Ｃ，４５，６３；　Ｈ，３，９１；　Ｎ、　２０．１
１ＵＶεｍａＸ＝７，９００　（ＴＨＦ　）表　６ ＭＩＣ（ｍｃｇ／ｆｎｔ） Ｓ、オーレウススミスヤ　Ａ９５３７　．２５　．１３
Ｓ、オーレウススミスヤ　Ａ９５３７　１　．５＋５０
％血清 １０　希釈 ３ａｌ。エンテリチジスヤＡ９５３１　．５　．２５Ｅ
。コーリジュールキ　Ａ１５１１９　３２　１６Ｅ、　
コーリ４　Ａ９６７５　１２５　６３にニューモニエ４
　Ａ９９７７　２　２にニューモニエ＋　Ａ１５１３０
　６３　１６Ｐｒ、ミラビｌＪス＋　Ａ９９００　’ｉ
、　ｌＰｒ、モルガニイキ　Ａ１５１５３　１２５　）
１．２５Ｐｓ、エルキノサ＋　Ａ９３４３Ａ　＞１２５
　＞１２５Ｓｅｒ。？ルセセン、”、”　Ａ２００１９
　）　１２５　）　１２５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５
６　）１２５　＞１２５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５７
　ｔ６　４Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５９　＞１２５　
＞１２５※　５０％七通ブイヨンー４５％抗生物質走蓋
ブロスΦ　１０−４　希釈 参考例　１０ ０ｔＨ ７β−アジド−３−カルバモイロキシメチルーΔ３−０
−２−インセフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル（４００■、０．９６ミリモルつとトリエチルアミン
（０，２５−１１，８ミリモル）とを塩化メチレン３０
−に溶解した。

この溶液に１分間攪拌下に硫化水素をゆっくりバブルし
た０３０分間攪拌後、窒素をバブルして過剰のＨａｓ　
の大部分を除き、次に真空蒸発させた。

残留物、７β−アミノ−３−カルバモイロキシメチルー
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボンＨｐ−ニト
ロベンゾイルを塩化メチレン５０ｍｇに溶解し、チェニ
ル酢酸（１５０岬、１．０５ミリモル〕及びＥＥＤＱ　
（２４０１１１１１゜１．０ミリモル）で処理した。こ
の混合物を室温において１８時間攪拌し、次に水、１％
重炭酸ソーダ、水、１チ塩酸、水及びブラインで洗浄し
た。次に無水ボウ硝上乾燥し、真空蒸発させて粗生成物
を得、これをエーテル中２５％酢酸エチルで溶離するシ
リカゲル（活性■）上乾燥カラムクロマトグラフィーに
よってｆｉｔｉ製した。７β−（２−チェニルアセトア
ミドクー３−カルバモイロキシメチルーΔ３−０−２−
インセフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの収
量は１５０■（２９％〕であった。生成物エステルのＮ
ＭＲ及びＩＲは提案された構造と整合していた。

酢酸エチル１５〇−及びｎ−ブタノール５〇−中エステ
ル３１０■（０，８０ミリモル〕の溶液にＯＩＮ塩酸８
ｄ（Ｏ，ＳＯミリモル）及びカーボン上２０チ水酸化パ
ラジウム４１０１９を添加した。この混合物を室温でパ
ール装置上６０　ｐｓｉｇにおいて３時間水素添加した
。

ｒ過によって触媒を除き、溶媒を真空蒸発させた。残留
物をエーテルでスラリにし、１％重炭酸ソーダで抽出し
た。

重炭酸抽出液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。

無水ボウ硝上乾燥し、真空蒸発させて半固体の残留物を
得た。残留物をエーテルでつぶし、ｒ過して淡黄色固体
２５■を得、このものはスペクトルデータ及び分析によ
って約７０〜８０％の純度であった。

ＵＶ　ＪＴＩ（Ｆ′＝２７０ｍ（ｇ＝１０，３５１　）
。ＮＭＲ及ａｘ びＩＲ分析により製造された化合物は標題の生成物であ
ることが確められた。

表　７ ＭＩＣ（ｍｃｇ／＋＋＋７り Ｓ、オーレウススミスキ　Ａ９５３７　・５１．１３Ｓ
、オーレウススミスキ　Ａ９５３７　＞６３　２　．５
＋５０チ血清 Ｓ、オーレウスＢＸＡ９６０６　１　４　．２５６３３
−２ １０−３希釈 Ｓ、オーレウスＢＸ　Ａ９６０６　＞１２５　８　．５
６３３−２ １０−２希釈 ３Ｂ１．エンづｔリラ”）ス”　Ａ９５３１　＞１２５
　４　．２５にコーリジュール“　Ａ１５１１９　＞１
２５　８　１６Ｅ、　コーリ￥　Ａ９６７５　）１２５
　１６　６３に、ニューモニエ”　Ａ９９７７　＞１２
５　８　２に、ニューモニエ＋　Ａ１５１３０　）１２
５　１６　３２Ｐｒ、ミラピリス”　Ａ９９００　）１
２５　８　１ｐｒ、モルガニイ＋　Ａ１５１５３　＞１
２５　）１２５　）１２５Ｐｓ、エルギノサ＋　Ａ９３
４３Ａ　＞１２５　＞１２５　＞１２５８Ｂ、−ｒルセ
センス”　Ａ２００１９　）１２５　）１２５　）１２
５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５６　）１２５　）１２５
　）１２５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５７　＞１２５　
４　５Ｅｎｔ、クロアセ　Ａ９６５９　）１２５　）１
２５　）１２５＊５０％９通ブイヨンー４５チ抗生物貴
冗蓋ブロス−１＝１０″″４　希釈 参考例　１１ セフェム−４−カルボン酸 Ｃ０２Ｈ Ａ。α−（２−アミノメチル−１，４−シクロヘキサジ
ェニル）酢酸 液体アンモニア（Ｌｉ５０ηで処理して痕跡の水分を除
去しである）１．５リットル中μｍアミノメチル酢１ｆ
ｆｉ１６．５ｆ（０，１モル）の溶液を乾燥ｔ−１３ｕ
ＯＨ５００ｍ１でゆつ〈シ希釈した。この溶液にＩ、ｉ
　３．４　ｆ　（０，５原子〕を４時間にわたって小量
づつ添加し、この混合物を室温において１６時間攪拌し
てフード中で液体アンモニアを除き、最後に４０℃以下
で蒸発乾固した。残留物をＩＲ−１２０（Ｈ１７００−
）樹脂カラム上クロマトグラフ処理し、１％ＮＨ４ＯＨ
溶液で溶離した０溶離液のニンヒドリン陽性フラクショ
ンを合し、蒸発乾固した。残留物を熱アセトン５〇−づ
つで４回洗浄し、エタノール−水（１：１）５００ｍか
ら再結晶して無色針状晶、ｍｐ１８３℃としてα−（２
−アミノメチル・−１，４−シクロヘキサジェニル）酢
酸１１．２ｆ（６７％ンを得た。

、ｎｕｊ ＩＲ，ν　１６３０．１５２０．１３８０．１３５０ｃ
ｒｎ　０ａｘ ３．０１　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃ０）、３．２０　（２
Ｈ，ｓ、　Ｃ歩−Ｎ）、分析、ＣｅＬｓＮＯ＊として計
算値： Ｃ，６４，６５；　Ｈ，７，８４；　Ｎ、　８．３８実
験値：　Ｃ，６４，７７；　Ｈ，８，０６；　Ｎ、８．
４４水１５〇−中α−（２−アミノメチル−１，４−シ
クロヘキサジェニル〕酢ｒＲ８，Ｏｆ　（０，０４８モ
ル〕及びＮａＯＨ３、Ｅｌ（０，０９６モル）の溶液に
ＴＨＦ８０−中ｔ−ブトキシカルボニルアジド１０．３
９　（０，０７２モル）の溶液を添加し、この混合物を
１８時間室温において攪拌した。

ＴＨＦを減圧下に除去し、残留液をエーテル（１０ｏｄ
Ｘ２）で洗浄し、６ＮＨＣ１で酸性にし、エーテル（１
０〇−×３）で抽出した。抽出液を合して水（１００ｍ
ｔＸ２）及び飽和ＮａＣＬ液（ｉｏｏｔｙ）で洗浄し、
ＮａａＳＯ４で乾煙し、蒸発乾固した。油状残留物をｎ
−ヘキサンでつぶしてｍｐＨ３℃の無色粉末１０．５Ｍ
（８２％〕を得た。

、ｎｕｊ ＩＲ，ν　３３７０．１７１５．１６４０．１５３０、
ａｘ １２８０．１１６０ｃ１ｎ　。

　ＤＣｌ ＮＭＲ：δ　１．４５　（９Ｈ％ｓ、　ｔ　−Ｂｕ　−
Ｈ）、１９ｍ ２．７３（４Ｉ（，８、＆Ｃ／Ｃ＝Ｃ）、３．１６（２
Ｈ１８、ｃｎ、ｃｏ）、−＼　− ３．７６　（２Ｈ，ｄ、　６Ｈｚ、　ＣＡＮ　）、　４
．９０（ＩＬ　ｍ、ＮＨ）、５．６６　（２す、Ｈ，Ｃ
−）、１０．６（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、　Ｃ００Ｈ）。

分析−Ｃ１４ＨｘｓＮＯ４として計算値：Ｃ，６２，９
０；　Ｈ，７，９２；　Ｎ、　５．２４実験値：　Ｃ，
６３，１３；　Ｈ，８，２１；　Ｎ、　５．２６酢酸工
チル中等モル量のα−（２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノメチル）−１，４−シクロヘキサジェニル）酢酸
及び４４−ジニトロフェノールの溶液に攪拌下に等モル
量のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを添加
する。

反応混合物を室温において３時間攪拌する。分離したジ
シクロヘキシル尿素をｒ別する。ｒ液を蒸発乾固して活
性化エステルを得、これをテトラヒドロフランに溶解す
る０この溶液にα−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）−１，４−シクロヘキサジェニル〕酢酸に
対して夫々はぼ１：２のモル此の７β−アミノ−３−ア
セトキシメチル−Δ”０−２−イソセフェム−４−カル
ボン酸とトリエチルアミンとの溶液を添加する。この混
合物を室温において数時間攪拌し、真空濃縮する０濃縮
物をエーテルで洗沖し、希鉱酸で散性にし、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水及び飽和ＮａＣＬ液で洗沖し、
乾燥して標題の生成物を得る。

トリフロロ酢ｉ中７β−〔α−＜ｚ−ｔ−−ｊトキシカ
ルボニルアミノメチル−１，４−シクロヘキサジェニル
〕アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−Δ３−０−
２−イソセフェムー４−カルボン酸の溶液を０℃におい
て１時間攪拌する。この溶液に沈殿が生成するまで乾燥
エーテルを添加する。沈殿を沢過により集め、水に懸濁
し、ｐＨ６に調節して標題の生成物を得る０ 参考例　１２ Ｃ（ｈＨ ３チアンモニア水（１０ｍ）中α−［：２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル）−１，４−シクロヘキサ
ジェニル〕酢酸（１，３：１，５ミリモル）をチャーコ
ール上パラジウム（１０チ、０．２ｔ）を用い４Ｑｐｓ
ｉにおいて水素添加した。３時間で理論量の水素が吸収
された。触媒を除き、ｒ液を希ＨＣ１でｐＨ２まで酸性
にし、酢酸エチル（５〇−×２）で抽出した。抽出液を
合して水（２０ｍ）で洗浄し、ＮａｚＳＯｎで乾燥し、
減圧下に蒸発させて油（１，３４Ｆ）を得、このものは
数日間放置すると固化した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
から再結晶して無色の柱状晶、ｍｐＨ８〜１１９℃とし
て１．２ｆの標題の生成物を得た。

ＩＲ：ＩＪｎｕｊ０’　３４５０．１７３０．１６６．
１５１０ｃｒ＋−’。

１ａＸ １．５０〜１．９０（４Ｈ，ｍ、ＣＨｚ　）、　１．９
０〜２．２０　（４）１゜ｍ、アリル性メチｌ／ン−Ｈ
）、　３．１８（２Ｈ，ｓ、　Ｃｋｂ　Ｃｏ）、３．７
８（２Ｈ，ｄ、６Ｈｚ、ＣＨｚ　Ｎ）、　５．００（Ｉ
Ｈ，ｂｒ−ｓ。

ＮＨ）、　８９８（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、Ｃ００Ｈ）。

分析、　Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４として計算値；Ｃ，６２，
４３；　Ｈ，８，６１；　Ｎ、　５．２０実験値：　Ｃ
，６２，１２；　Ｈ，８，７７；　Ｎ、　５．３７カル
ボン酸 酢酸エチル中等モル量の（２−（Ｎ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル〕酢
酸と４４−ジニトロフェノールとの溶液に攪拌下等モル
量のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを添加
する。反応混合物を１時間室温において攪拌し、沈殿し
たジシクロヘキシル尿素をｅ別する。Ｐ液を５℃に冷却
し、５０％水性ＴＨＦ中７β−アミノー３−アセトキシ
メチル−１３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸
及び過剰のトリエチルアミンの冷溶液に注ぐ。この混合
物を一夜室温において攪拌し、エーテルで洗浄する。水
相を希ＨＣ１で酸性にして標題の生成物を沈殿させる。

トリフロロ酢酸中７β−Ｌα−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−１−シクロヘキセニル）アセトア
ミドツー３−アセトキシメチル−Δ３−０−２−イソセ
フェムー４−カルボン酸の溶液を０℃において１．５時
間攪拌する。

この混合物をエーテルで希釈してトリフロロ酢酸塩を分
離し、これを水に溶解し、中和して標題の生成物を得る
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中ＡＦｉＮ３−基またはＮＨＫ−基であシ；２はハ
   ロ、水酸基、カルボン酸又はスルフォン酸残基でエステ
   ル化された水酸基、又はエーテル化された水酸基を表わ
   しかつＲ“は水素又は容易に裂開出来るエステル、カル
   ボキシル−保膿基を表わす。）で示されることを特徴と
   する化合物類およびそれらの塩類。 ２　式： （式中Ｒ４はハロ、水酸基、−０ＣＨＯ１−０ＣＯＣＨ
   ａ、−０ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−０ＣＯＮＨ２、又は−０８
   ０２Ｃ，Ｈ３を表わしかつＲ“は水素又は容易に裂開出
   来るエステルカルボキシル−保譲基を表わす。）で示さ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物類およびそれらの塩類。 ３　式： （式中Ｒ“は水素又は容易に裂開出来るエステルカルホ
   キキシル−保護基を表わす。）で示される特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物類およびそれらの塩類。 ４式： ｃ式中Ｒ４はハロ、水酸基、−０ＣＨＯ１−０ＣＯＣＨ
   ｓ。 −ＯＣＨ＊Ｃ５Ｉ（ｓ　、−０ＣＯＮＨ＊又は−Ｏ８’
   ０２ＣＨ，を、またＲ“は水素又は容易に裂開出来るエ
   ステルカルボキシル−保護基を表わす。）で示される特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物類およびそれらの塩
   類。 ５　式： （式中Ｒ“は水素又は容易に裂開出来るエステルカルボ
   キシル−保護基を表わす。）で示される特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物類およびそれらの塩類。 ６式： （式中２は水酸基、カルボン酸又はスルフォン酸残基で
   エステル化された水酸基又はエーテル化された水酸基を
   、またＲ′は容易に裂開出来るエステルカルボキシル−
   保護基を表わす。）で示される７−アジド中間体を選択
   的に還元しかつ必要ならば保護基Ｒ′を除去して式：１
   式中２は上に定義したとおりとしかりＲ“は水素又は容
   易に裂開出来るエステルカルボキシル−保護基を表わす
   。）で示される対応する遊離酸中間体を生成しまた必要
   ならば遊離酸型中間体用をその塩に転化することを特徴
   とする式ｍで示される７−アミノ−０−２−インセフェ
   ム中間体又はその塩の製法。 ７　パラジウム、白金又はラネイニッケルから選らんだ
   触媒で随意に担体上に支持されたものでありうる触媒を
   使って接触的水素添加又は亜鉛と塩化アンモニウムアル
   ミニウムアマルガム又は硫化水素から選んだ還元剤およ
   び塩基を使う化学的還元によって７−アジド中間体を還
   元する特許請求の範囲第６項に記載の方法。