JPS6031837B2 - セファロスポリンエステルの製造方法 - Google Patents
セファロスポリンエステルの製造方法Info
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- JPS6031837B2 JPS6031837B2 JP11107873A JP11107873A JPS6031837B2 JP S6031837 B2 JPS6031837 B2 JP S6031837B2 JP 11107873 A JP11107873 A JP 11107873A JP 11107873 A JP11107873 A JP 11107873A JP S6031837 B2 JPS6031837 B2 JP S6031837B2
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- cephalosporanate
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の一般式（１）：
式中ｎは０〜５の整数、Ａは炭素解１〜６個を有するア
ルキル基またはフェニル基を表わす、を有するセファロ
スポリンェステルの新しい製造方法に関するものである
。
ルキル基またはフェニル基を表わす、を有するセファロ
スポリンェステルの新しい製造方法に関するものである
。
７位にアシルアミノを有する本系列のアシロキシメチル
ェステルのあるものは、一般に胃腸管よりよく吸収され
、吸収後に酵素的に加水分解されて、抗生物質的に活性
な相当する遊離酸を生成する事実によりて有用なる治療
剤であることが示されている。
ェステルのあるものは、一般に胃腸管よりよく吸収され
、吸収後に酵素的に加水分解されて、抗生物質的に活性
な相当する遊離酸を生成する事実によりて有用なる治療
剤であることが示されている。
７位に遊離アミ／基を有する化合物はこれらの抗生物質
の製造の重要なる中間体である。
の製造の重要なる中間体である。
これらのエステルはジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）９巻７４１頁（
１９６８王）及びジャーナル・オブ・アンチビチオクス
（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）２４巻７６刀頁（１９
７１年）に記載されている如くに、従来はセフアロスポ
リンの塩とクロロメチルェステルを反応せしめることに
より製造された。
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）９巻７４１頁（
１９６８王）及びジャーナル・オブ・アンチビチオクス
（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）２４巻７６刀頁（１９
７１年）に記載されている如くに、従来はセフアロスポ
リンの塩とクロロメチルェステルを反応せしめることに
より製造された。
即ち、ジャーナル・オブ・メデイカル・ケミストリーに
よれば、例えば、次式：で示される７−（２一チェニル
アセトアミド）ーセフアロスポラン酸アセトキシメチル
は、７一（２一チエニルアセトアミド）−セフアロスポ
ラン酸ナトリウム１２．６夕を原料として、酢酸クロロ
メチルで５時間処理することにより、△２ 一及び△３
−ェステル混合物が５タ得られる。
よれば、例えば、次式：で示される７−（２一チェニル
アセトアミド）ーセフアロスポラン酸アセトキシメチル
は、７一（２一チエニルアセトアミド）−セフアロスポ
ラン酸ナトリウム１２．６夕を原料として、酢酸クロロ
メチルで５時間処理することにより、△２ 一及び△３
−ェステル混合物が５タ得られる。
次いで、この反応物２．４夕を、クロマトグラフィーに
より精製する。５００のｐの△２ 一及び△３ 一型セ
フアロスポリンのアセトキシメチルェステルが得られる
ことが記載されている。
より精製する。５００のｐの△２ 一及び△３ 一型セ
フアロスポリンのアセトキシメチルェステルが得られる
ことが記載されている。
また、ジャーナル・オブ・アンチビチオクスによれば、
上式で示される７−（２−チエニルアセトアミド）ーセ
フアロスポラン酸ァセトキシメチルは、次の方法で製造
されている。まず、同様の出発原料である７一（２一チ
ェニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸ナトリウム
２７．９のこ、酢酸クロロメチルを２餌時間反応せしめ
ることにより、△２ 一及び△３ ーェステルの粗生成
物２８夕が得られる。かかる混合生成物２０．８のこ、
三塩化リン３４．１夕を加熱還流下、２時間反応させて
、△２ −ェステルを△３ ーェステルに変換させ、目
的物１０．５夕（収率３５％）が得られる。上記反応は
、△３ より△２ の位置への二重結合の移動を含むも
のであり、それ故△２−及び△３−セフアロスポリンェ
ステルの混合物を生ずるため好ましくなく、また反応に
長時間を要し、収率が低いものである。
上式で示される７−（２−チエニルアセトアミド）ーセ
フアロスポラン酸ァセトキシメチルは、次の方法で製造
されている。まず、同様の出発原料である７一（２一チ
ェニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸ナトリウム
２７．９のこ、酢酸クロロメチルを２餌時間反応せしめ
ることにより、△２ 一及び△３ ーェステルの粗生成
物２８夕が得られる。かかる混合生成物２０．８のこ、
三塩化リン３４．１夕を加熱還流下、２時間反応させて
、△２ −ェステルを△３ ーェステルに変換させ、目
的物１０．５夕（収率３５％）が得られる。上記反応は
、△３ より△２ の位置への二重結合の移動を含むも
のであり、それ故△２−及び△３−セフアロスポリンェ
ステルの混合物を生ずるため好ましくなく、また反応に
長時間を要し、収率が低いものである。
△２ ーセフアロスポリンは生物学的に不活性であるの
で、二つの異性体を分離するか、または△２ 一異性体
を△３ −異性体に変換することが必要である。
で、二つの異性体を分離するか、または△２ 一異性体
を△３ −異性体に変換することが必要である。
この分離の過程は厄介であり、かつ△２−異性体は混合
物中で王なるものであるので、目的の△３ 一異性体の
収率は低い。△２ −異性体を△３ −異性体に変換す
る方法はジャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー（Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）３５蓋２４３０頁（１９
７Ｇ王）に記載されている。その方法の要点は二つの異
性体を酸化工程に供して、△２ 一及び△３ −スルホ
キサィドの混合物を生成せしめることにある。△２ ー
スルホキサィド誘導体はアルコールで処理すると、容易
に相当する△３ −スルホキサィド異性体に転位して、
還元工程により△３ −セフェムェステルが二重結合の
移動なく得られる。この工程により、目的の化合物は純
粋の状態で得られる。しかし酸化及び還元の二つの工程
は物質の相当量の損失なくしては行なうことが出来ず、
二，三の場合には酸化及び還元工程に鋭敏な置換基を保
護するための工程をさらに必要とする。それ故に二重結
合の転位を避けることの出来るような方法を見出すこと
が望まれていた。
物中で王なるものであるので、目的の△３ 一異性体の
収率は低い。△２ −異性体を△３ −異性体に変換す
る方法はジャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー（Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）３５蓋２４３０頁（１９
７Ｇ王）に記載されている。その方法の要点は二つの異
性体を酸化工程に供して、△２ 一及び△３ −スルホ
キサィドの混合物を生成せしめることにある。△２ ー
スルホキサィド誘導体はアルコールで処理すると、容易
に相当する△３ −スルホキサィド異性体に転位して、
還元工程により△３ −セフェムェステルが二重結合の
移動なく得られる。この工程により、目的の化合物は純
粋の状態で得られる。しかし酸化及び還元の二つの工程
は物質の相当量の損失なくしては行なうことが出来ず、
二，三の場合には酸化及び還元工程に鋭敏な置換基を保
護するための工程をさらに必要とする。それ故に二重結
合の転位を避けることの出来るような方法を見出すこと
が望まれていた。
本発明はかかる方法に関するものである。本発明による
と、３−置換−７ーアミノ−△３−セフェムー４−カル
ボン酸及び３−置換−７−アシルアミノー△３ーセフェ
ムー４ーカルボン酸のアシロキシメチルェステルはこれ
らの酸の塩と次式の化合物１−ＣＱＯＣ０（ＣＨ２）ｎ
Ａ ・・・（０）（次式においてＡ及びｎは
前記の意味を有する）とを反応させることにより製造さ
れる。
と、３−置換−７ーアミノ−△３−セフェムー４−カル
ボン酸及び３−置換−７−アシルアミノー△３ーセフェ
ムー４ーカルボン酸のアシロキシメチルェステルはこれ
らの酸の塩と次式の化合物１−ＣＱＯＣ０（ＣＨ２）ｎ
Ａ ・・・（０）（次式においてＡ及びｎは
前記の意味を有する）とを反応させることにより製造さ
れる。
好適にはアルカリ金属塩または第三級アミン塩が使用さ
れるが、他の塩も同様に使用され得る。クロロメチルェ
ステルの代りにヨードメチルェステルを用いることによ
り、反応は驚くべきことには、全く二重結合の移動なく
、非常に急速に進行する。反応生成物の単離はそれ故に
簡単であり、目的の△３ −譲導体は高収率に得られる
。反応工程は、好適には冷却下及びジメチルホルムアミ
ドなどのような適当な不活性有機溶媒中で行なわれる。
この反応工程は一般に前記の如き化合物の型のェステル
の製造に応用される。このような化合物の中には、３位
にメチル、アセトキシメチル、アルキルチオメチルまた
は異項環的に置換されたメチル基よりなる群より選択さ
れた置換基を有し、７位のァミノ基に水素または次の構
造の一つの基を有する化合物をあげることが出来る。
れるが、他の塩も同様に使用され得る。クロロメチルェ
ステルの代りにヨードメチルェステルを用いることによ
り、反応は驚くべきことには、全く二重結合の移動なく
、非常に急速に進行する。反応生成物の単離はそれ故に
簡単であり、目的の△３ −譲導体は高収率に得られる
。反応工程は、好適には冷却下及びジメチルホルムアミ
ドなどのような適当な不活性有機溶媒中で行なわれる。
この反応工程は一般に前記の如き化合物の型のェステル
の製造に応用される。このような化合物の中には、３位
にメチル、アセトキシメチル、アルキルチオメチルまた
は異項環的に置換されたメチル基よりなる群より選択さ
れた置換基を有し、７位のァミノ基に水素または次の構
造の一つの基を有する化合物をあげることが出来る。
または
上式において、Ｒ，は水素、遊離または保護されたるア
ミ／基またはアジド基であり、Ｒ２及びＲ３は水素、水
酸基、または塩素であり、破線は二重結合の可能性を示
し、これらの基は例示であり、発明の応用に対し制限す
るものでない。
ミ／基またはアジド基であり、Ｒ２及びＲ３は水素、水
酸基、または塩素であり、破線は二重結合の可能性を示
し、これらの基は例示であり、発明の応用に対し制限す
るものでない。
よく知られているように、相当する遊離のセフアロスポ
ラン酸は試験管中で広範囲の抗生物質活性のスペクトル
を有するが、その人間の治療における使用は経口投与に
よる不充分な吸収により制限されている。
ラン酸は試験管中で広範囲の抗生物質活性のスペクトル
を有するが、その人間の治療における使用は経口投与に
よる不充分な吸収により制限されている。
しかしこの不利益はＳＫＩ）のヱステルの形で前記セフ
アロスポラン酸を投与することにより避けられることが
見出された。ェステルはよりよく有機体に吸収され、か
つ分配されて、ェステルの酵素的分解による血液及び組
織中に相当する酸の満足すべき治療濃度を生ずる。式（
０）の化合物は酢酸ヨードメチルを除いては新しい化合
物である。
アロスポラン酸を投与することにより避けられることが
見出された。ェステルはよりよく有機体に吸収され、か
つ分配されて、ェステルの酵素的分解による血液及び組
織中に相当する酸の満足すべき治療濃度を生ずる。式（
０）の化合物は酢酸ヨードメチルを除いては新しい化合
物である。
これらの化合物は殆ど定量的収率で、相当するクロロメ
チルヱステルよりョウ化ナトリウム処理により作られる
。これらの化合物は、相当するクロロメチル及びブロモ
メチルェステルよりも室温では安定性が少ないが、より
低温で貯蔵され得る。本化合物の製造はより詳細に次の
実施例で説明される。
チルヱステルよりョウ化ナトリウム処理により作られる
。これらの化合物は、相当するクロロメチル及びブロモ
メチルェステルよりも室温では安定性が少ないが、より
低温で貯蔵され得る。本化合物の製造はより詳細に次の
実施例で説明される。
しかしこれらの実施例は説明のためのものであり、何等
制限的なものではない。実施例 １ ７−フエニルアセトアミド一３ーメチルー△３−セフェ
ムー４ーカルボン酸ピバロイルオキシメチルジメチルホ
ルムアミド（２０比．ｃ．）中の７−フエニルアセトア
ミド一３ーメチルー△３ ーセフエムー４ーカルボン酸
カリウム（１８夕）の氷冷された懸濁液に、ピバリン酸
ヨードメチル（１３夕）を加えた。
制限的なものではない。実施例 １ ７−フエニルアセトアミド一３ーメチルー△３−セフェ
ムー４ーカルボン酸ピバロイルオキシメチルジメチルホ
ルムアミド（２０比．ｃ．）中の７−フエニルアセトア
ミド一３ーメチルー△３ ーセフエムー４ーカルボン酸
カリウム（１８夕）の氷冷された懸濁液に、ピバリン酸
ヨードメチル（１３夕）を加えた。
混合物を１０分間冷却しながら蝿拝し酢酸エチル（８０
比．ｃ．）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び水で洗浄した。有機層を乾燥して、次に真空で濃縮し
た。シクロヘキサンを加えると、生成物は結晶した。収
量１８．５夕（収率８５％）、融点１６２〜１６２．５
℃。出発物質のピバリン酸ヨードメチルは次のようにし
て製造される。
比．ｃ．）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び水で洗浄した。有機層を乾燥して、次に真空で濃縮し
た。シクロヘキサンを加えると、生成物は結晶した。収
量１８．５夕（収率８５％）、融点１６２〜１６２．５
℃。出発物質のピバリン酸ヨードメチルは次のようにし
て製造される。
ピバリン酸ヨードメチル
ヨウ化ナトリウム（１２００夕）のアセトン（３５０比
．ｃ．）の溶液を窒素気流中室温で燈拝した。
．ｃ．）の溶液を窒素気流中室温で燈拝した。
ピバリン酸クロロメチル（３００夕）を前記溶液に加え
、室温で３時間燈梓を継続した。沈殿した塩化ナトリウ
ムを炉過して除き、アセトンを真空で蟹去した。残溝を
石油エーテルで抽出し、着色した抽出物を着色が消失す
るまでチオ硫酸ナトリウムの水溶液と振る。無色の抽出
物を乾燥し、炉過し、石油エーテルを真空で蟹去した。
収率４０３夕（９３％）の若干黄色の液体、沸点７１〜
７３ｑ０／１２肋日夕。
、室温で３時間燈梓を継続した。沈殿した塩化ナトリウ
ムを炉過して除き、アセトンを真空で蟹去した。残溝を
石油エーテルで抽出し、着色した抽出物を着色が消失す
るまでチオ硫酸ナトリウムの水溶液と振る。無色の抽出
物を乾燥し、炉過し、石油エーテルを真空で蟹去した。
収率４０３夕（９３％）の若干黄色の液体、沸点７１〜
７３ｑ０／１２肋日夕。
分析：Ｃ６日，．１０２としての計算値：Ｃ：２９．７
７Ｈ：４．５８１：５２．４３ 実験値：Ｃ：３０．１８ Ｈ：４．６８ １：５１．９３ 実施例 ２ ７一（Ｄ一Ｑ−アジドフエニルアセトアミド）−３ーメ
チル−△３ ーセフエム−４ーカルボン酸ピバロィルオ
キシメチルこの化合物は実施例１に記載された方法によ
るが、７ーフヱニルアセトアミドー３−メチル−△３ー
セフェムー４ーカルボン酸カリウムの代りに７一（Ｄ−
Ｑ−アジドフエニルアセトアミド）一３ーメチル−△３
−セフェム−４ーカルボン酸カリウムを用いることによ
り製造された。
７Ｈ：４．５８１：５２．４３ 実験値：Ｃ：３０．１８ Ｈ：４．６８ １：５１．９３ 実施例 ２ ７一（Ｄ一Ｑ−アジドフエニルアセトアミド）−３ーメ
チル−△３ ーセフエム−４ーカルボン酸ピバロィルオ
キシメチルこの化合物は実施例１に記載された方法によ
るが、７ーフヱニルアセトアミドー３−メチル−△３ー
セフェムー４ーカルボン酸カリウムの代りに７一（Ｄ−
Ｑ−アジドフエニルアセトアミド）一３ーメチル−△３
−セフェム−４ーカルボン酸カリウムを用いることによ
り製造された。
収率総％、融点１１１〜１１２℃、〔Ｑ〕啓＝−２ｒｏ
（Ｃ＝・，ＣＨＣ１３）。実施例 ３ ７一（２一チエニルアセトアミド）ーセフアロスポラン
酸アセトキシメチル７一（２−チエニルアセトアミド）
ーセフアロスポラン酸ナトリウム（２１夕）のジメチル
ホルムアミド（２０比．ｃ．）中への懸濁溶液を氷中で
冷却し、酢酸ヨードメチル（１１夕）を加えた。
（Ｃ＝・，ＣＨＣ１３）。実施例 ３ ７一（２一チエニルアセトアミド）ーセフアロスポラン
酸アセトキシメチル７一（２−チエニルアセトアミド）
ーセフアロスポラン酸ナトリウム（２１夕）のジメチル
ホルムアミド（２０比．ｃ．）中への懸濁溶液を氷中で
冷却し、酢酸ヨードメチル（１１夕）を加えた。
冷却下に１８分間嬢枠後に、酢酸エチル（８０比．ｃ．
）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で次
々に洗った。有機層を乾燥し、真空で留去すると固体物
質が得られた。この残留物を塩化メチレンージイソプロ
ピルェーテルより再結晶して目的物質２０夕（収率８５
％）を得た。融点１３７〜１３功○、〔Ｑ〕答：＋３餌
○（Ｃ＝１，ＣＨＣ１３）出発物質の酢酸ヨードメチル
は次のようにして作られる。酢酸ヨードメチル この化合物は既にョウ化アセチル及びパラホルムアルデ
ヒドから作られている。
）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で次
々に洗った。有機層を乾燥し、真空で留去すると固体物
質が得られた。この残留物を塩化メチレンージイソプロ
ピルェーテルより再結晶して目的物質２０夕（収率８５
％）を得た。融点１３７〜１３功○、〔Ｑ〕答：＋３餌
○（Ｃ＝１，ＣＨＣ１３）出発物質の酢酸ヨードメチル
は次のようにして作られる。酢酸ヨードメチル この化合物は既にョウ化アセチル及びパラホルムアルデ
ヒドから作られている。
（ジヤーナル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソサィテ
ィ−；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．，４７巻２９８９頁
（１９２９王）及びアクタ・ヘミア・スカンジナピャ；
Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，２０巻１２７３頁
（１９６６年））。
ィ−；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．，４７巻２９８９頁
（１９２９王）及びアクタ・ヘミア・スカンジナピャ；
Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，２０巻１２７３頁
（１９６６年））。
この場合には、ピバリン酸ヨードメチルに関して前記し
た如くに、酢酸クロロメチルより作られた。
た如くに、酢酸クロロメチルより作られた。
実施例 ４
７−（Ｄ−Ｑーアジドフエニルアセトアミド）−セフア
ロスポラン酸アセトキシメチル７−（Ｄ−Ｑーアジドフ
エニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸カリウム（
２００夕）のジメチルホルムアミド（１７０比．ｃ．）
への懸濁液を氷中で冷却し、酢酸ヨードメチルを加える
。
ロスポラン酸アセトキシメチル７−（Ｄ−Ｑーアジドフ
エニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸カリウム（
２００夕）のジメチルホルムアミド（１７０比．ｃ．）
への懸濁液を氷中で冷却し、酢酸ヨードメチルを加える
。
この混合物を冷却下に５分間鷹拝し、酢酸エチル（斑０
比．ｃ．）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び水で洗った。有機層を乾燥し、真空で蒸発した。残留
物の一部の結晶性生成物を、メタノール−水より再結晶
した。収量：１８２．２夕（収率８５％）、融点１００
〜１０１℃。粗生成物のＮＭＲスペクトルを第１図に示
す。
比．ｃ．）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び水で洗った。有機層を乾燥し、真空で蒸発した。残留
物の一部の結晶性生成物を、メタノール−水より再結晶
した。収量：１８２．２夕（収率８５％）、融点１００
〜１０１℃。粗生成物のＮＭＲスペクトルを第１図に示
す。
また、参照のため、酢酸ヨードメチルの代りに酢酸クロ
ロメチルを用いたときの粗生成物のＮＭ庇スペクトルを
第２図に示す。第１図及び第２図を比較すると、第２図
にみられる△２ −鼻性体の２位のビニルプロトンに由
釆する６６．５のピークが第１図に認められないことか
ら、本発明によれば二重結合の移動を伴うことなく目的
物が得られることがわかる。
ロメチルを用いたときの粗生成物のＮＭ庇スペクトルを
第２図に示す。第１図及び第２図を比較すると、第２図
にみられる△２ −鼻性体の２位のビニルプロトンに由
釆する６６．５のピークが第１図に認められないことか
ら、本発明によれば二重結合の移動を伴うことなく目的
物が得られることがわかる。
実施例 ５
７一（Ｄ−Ｑーアジドフエニルアセトアミド）−セフア
ロスポラン酸ピバロイルオキシメチル実施例４の方法に
より、ただし、酢酸ョ−ドメチルの代りにピバリン酸ヨ
ードメチルを用いることにより、この化合物は発泡状で
得られた。
ロスポラン酸ピバロイルオキシメチル実施例４の方法に
より、ただし、酢酸ョ−ドメチルの代りにピバリン酸ヨ
ードメチルを用いることにより、この化合物は発泡状で
得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳを内部標準）は
、６＝１‐２３（Ｓ）；２‐０７（Ｓ）；３‐４２（ｄ
）；３‐５９（ｄ）；４．８Ｋｄ）；５１１（ｄ）；５
．０１０）：５．１Ｘｓ）；５．７５（ｍ）：５．８９
０）：５．９３０）；７．１皮ｄ）及び７．４２６）に
シグナルを示した。収率９０％。実施例 ６ ７一（Ｄ一Ｑーアジドフエニルアセトアミド）ーセフア
ロスポラン酸ペンゾィルオキシメチル７−（Ｄ−Ｑーア
ジドフエニルアセトアミド）ーセフアロスボラン酸カリ
ウム（１７２夕）のジメチルホルムアミド（１４０比．
ｃ．）への氷冷懸濁液に安息香酸ョ−ドメチル（１００
夕）を加えた。
、６＝１‐２３（Ｓ）；２‐０７（Ｓ）；３‐４２（ｄ
）；３‐５９（ｄ）；４．８Ｋｄ）；５１１（ｄ）；５
．０１０）：５．１Ｘｓ）；５．７５（ｍ）：５．８９
０）：５．９３０）；７．１皮ｄ）及び７．４２６）に
シグナルを示した。収率９０％。実施例 ６ ７一（Ｄ一Ｑーアジドフエニルアセトアミド）ーセフア
ロスポラン酸ペンゾィルオキシメチル７−（Ｄ−Ｑーア
ジドフエニルアセトアミド）ーセフアロスボラン酸カリ
ウム（１７２夕）のジメチルホルムアミド（１４０比．
ｃ．）への氷冷懸濁液に安息香酸ョ−ドメチル（１００
夕）を加えた。
冷却混合物を５分間燈拝し、次に酢酸エチル（５６０比
．ｃ．）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
水で洗った。有機層を乾燥し真空で蒸発した。一部結晶
した残澄を酢酸エチルーシクロヘキサンより再結晶した
。収量：１４２夕（収率織％））、融点１４１〜１４が
ｏ、〔Ｑ〕色ｏ＝−斑℃（Ｃ＝１，ＣＨＣ１３）分析：
Ｃ２６日２３Ｎ５０８Ｓとして計算値：Ｃ：５５．
２１Ｈ：４．１０ Ｎ：１２．３９ Ｓ：５．６８ 実験値：Ｃ：５５．２３Ｈ：４．２４ Ｎ：１２．３９ Ｓ：５．７７ 出発化合物の安息香酸ヨードメチルは新しい化合物であ
り、ピバリン酸ヨードメチルの製造に対して前記したと
同じ方法で作られる。
．ｃ．）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
水で洗った。有機層を乾燥し真空で蒸発した。一部結晶
した残澄を酢酸エチルーシクロヘキサンより再結晶した
。収量：１４２夕（収率織％））、融点１４１〜１４が
ｏ、〔Ｑ〕色ｏ＝−斑℃（Ｃ＝１，ＣＨＣ１３）分析：
Ｃ２６日２３Ｎ５０８Ｓとして計算値：Ｃ：５５．
２１Ｈ：４．１０ Ｎ：１２．３９ Ｓ：５．６８ 実験値：Ｃ：５５．２３Ｈ：４．２４ Ｎ：１２．３９ Ｓ：５．７７ 出発化合物の安息香酸ヨードメチルは新しい化合物であ
り、ピバリン酸ヨードメチルの製造に対して前記したと
同じ方法で作られる。
沸点９２〜９３００／０．５５肋日夕。実施例 ７
７−（Ｄ一Ｑーアミノフエニルアセトアミド）ーセフア
ロスポラン酸ペンソーィルオキシメチル・塩酸塩この化
合物は、７一（Ｄ−Ｑーアジドフェニルアセトアミド）
ーセフアロスポラン酸ペンゾィルオキシメチルの接触還
元により得られる。
ロスポラン酸ペンソーィルオキシメチル・塩酸塩この化
合物は、７一（Ｄ−Ｑーアジドフェニルアセトアミド）
ーセフアロスポラン酸ペンゾィルオキシメチルの接触還
元により得られる。
無定形粉末として単離された。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
３０Ｄ，ＴＭＳを内部標準）は６＝１．９７Ｇ）：３．
４２０）Ｊ＝２０；３．５５（ｄ）Ｊ＝２０；５．０３
（ｄ）Ｊ＝１３；４．７釘ｄ）Ｊ＝１３；５．０７（ｄ
）Ｊ＝５；５１０Ｓ）；５．８３ｄ）Ｊ＝５；６．０８
Ｗ）１ｉ５５；６２０Ｗ）Ｊ＝５．５：７．３‐７．７
（ｍ）；７．９−８．２ｍ）実施例 ８７一（Ｄ一Ｑ−
アミノーｐーヒド。
３０Ｄ，ＴＭＳを内部標準）は６＝１．９７Ｇ）：３．
４２０）Ｊ＝２０；３．５５（ｄ）Ｊ＝２０；５．０３
（ｄ）Ｊ＝１３；４．７釘ｄ）Ｊ＝１３；５．０７（ｄ
）Ｊ＝５；５１０Ｓ）；５．８３ｄ）Ｊ＝５；６．０８
Ｗ）１ｉ５５；６２０Ｗ）Ｊ＝５．５：７．３‐７．７
（ｍ）；７．９−８．２ｍ）実施例 ８７一（Ｄ一Ｑ−
アミノーｐーヒド。
キシフエニルアセトアミド）−セフアロスポラン酸アセ
トキシメチル・塩酸塩７一Ｑ−ｔｅれーブトキシカルボ
ニルアミノーｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド）ー
セフアロスポラン酸ナトリウム（１０．８夕）及びジメ
チルホルムアミド（８比．ｃ．）を氷中で冷却し、酢酸
ヨードメチル（４．４のを加えた。
トキシメチル・塩酸塩７一Ｑ−ｔｅれーブトキシカルボ
ニルアミノーｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド）ー
セフアロスポラン酸ナトリウム（１０．８夕）及びジメ
チルホルムアミド（８比．ｃ．）を氷中で冷却し、酢酸
ヨードメチル（４．４のを加えた。
混合物は冷却下１０分間燈拝し、酢酸エチル（３２比．
ｃ．）で希釈した。水で数回洗った後に有機層を乾燥し
真空で蒸発した。残留物を氷冷したトリフルオロ酢酸に
溶解し、冷却下に５分間擬拝した。次に混合物を真空で
蒸発し、残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの
水溶液で処理した。有機層を分離し、水で洗った。有機
層は塩酸を加えて斑２．５になるようにしながら水と燭
拝した。水層を分離し、凍結乾燥して無定形粉末として
目的物を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ，内部標
準としてＴＭＳ）は、６：２．０３ｓ）；２．０＆ｓ）
；３．４技ｄ）Ｊ＝１９：３．５７（ｄ）Ｊ＝１９；４
．７７（ｄ）Ｊ＝１３：５．０１０）Ｊ＝１３；５．０
Ｘｓ）：５．０８（ｄ）Ｊ＝５；５．８３（ｄ）Ｊ＝５
；５．８Ｘｄ）Ｊ＝５．５：５．９乳ｄ）Ｊ＝５．５；
６．９ｑｄ）Ｊ＝８．５：７．３技ｄ）Ｊ＝８．５にピ
ークを示した。実施例 ９７一（Ｄ−Ｑ−アミノ−ｐー
ヒドロキシフエニルアセトアミド）ーセフアロスポラン
酸ピバロィルオキシメチル・塩酸塩この化合物は実施例
８に記載した如くにして、但し酢酸ヨードメチルの代り
にピバリン酸ヨードメチルを用いることにより得られた
。
ｃ．）で希釈した。水で数回洗った後に有機層を乾燥し
真空で蒸発した。残留物を氷冷したトリフルオロ酢酸に
溶解し、冷却下に５分間擬拝した。次に混合物を真空で
蒸発し、残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの
水溶液で処理した。有機層を分離し、水で洗った。有機
層は塩酸を加えて斑２．５になるようにしながら水と燭
拝した。水層を分離し、凍結乾燥して無定形粉末として
目的物を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ，内部標
準としてＴＭＳ）は、６：２．０３ｓ）；２．０＆ｓ）
；３．４技ｄ）Ｊ＝１９：３．５７（ｄ）Ｊ＝１９；４
．７７（ｄ）Ｊ＝１３：５．０１０）Ｊ＝１３；５．０
Ｘｓ）：５．０８（ｄ）Ｊ＝５；５．８３（ｄ）Ｊ＝５
；５．８Ｘｄ）Ｊ＝５．５：５．９乳ｄ）Ｊ＝５．５；
６．９ｑｄ）Ｊ＝８．５：７．３技ｄ）Ｊ＝８．５にピ
ークを示した。実施例 ９７一（Ｄ−Ｑ−アミノ−ｐー
ヒドロキシフエニルアセトアミド）ーセフアロスポラン
酸ピバロィルオキシメチル・塩酸塩この化合物は実施例
８に記載した如くにして、但し酢酸ヨードメチルの代り
にピバリン酸ヨードメチルを用いることにより得られた
。
ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。実施例 １０
７一（Ｄ一Ｑ−アミノーｍークロローｐーヒドロキシフ
ヱニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸アセトキシ
メチル・塩酸塩この化合物は実施例８に記載された方法
により、但し７一（Ｄ−Ｑ−ｔｅｎーブトキシカルボニ
ルアミノーｐーヒドロキシフヱニルアセトアミド）−セ
フアロスポラン酸ナトリウムの代りに７−（０−Ｑ一に
れーブトキシカルボニルアミ／−ｍークロローｐーヒド
ロキシフエニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸ナ
トリウムを用いて得られた。
ヱニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸アセトキシ
メチル・塩酸塩この化合物は実施例８に記載された方法
により、但し７一（Ｄ−Ｑ−ｔｅｎーブトキシカルボニ
ルアミノーｐーヒドロキシフヱニルアセトアミド）−セ
フアロスポラン酸ナトリウムの代りに７−（０−Ｑ一に
れーブトキシカルボニルアミ／−ｍークロローｐーヒド
ロキシフエニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸ナ
トリウムを用いて得られた。
無定形粉末ＮＭ町スペクトル（ＣＤ３０Ｄ，内部標準と
してＴＭＳ）は、８＝２．０皮ｓ）：２．瓜Ｘｓ）；３
．４７（ｄ）Ｊ＝１９；３．斑Ｑ）Ｊ＝１９；４．７８
Ｑ）Ｊ＝１３；５．０２ｄ）Ｊ＝１３；５．０５（Ｓ）
；５．０８（ｄ）Ｊ＝５：５．８Ｘｄ）Ｊ＝５；５８ａ
ｄ）Ｊ：５．５：５．９ａｄ）Ｊ：５．５；０９０一７
．技ｍ）実施例 １１ ７−（Ｄ−Ｑーアミノーｍークロローｐ−ヒドロキシフ
エニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸ピバロィル
オキシメチル・塩酸塩この化合物は実施例１０に記載し
た如くに、但し酢酸ヨードメチルの代りにピバリン酸ヨ
ードメチルを用いることにより作られた。
してＴＭＳ）は、８＝２．０皮ｓ）：２．瓜Ｘｓ）；３
．４７（ｄ）Ｊ＝１９；３．斑Ｑ）Ｊ＝１９；４．７８
Ｑ）Ｊ＝１３；５．０２ｄ）Ｊ＝１３；５．０５（Ｓ）
；５．０８（ｄ）Ｊ＝５：５．８Ｘｄ）Ｊ＝５；５８ａ
ｄ）Ｊ：５．５：５．９ａｄ）Ｊ：５．５；０９０一７
．技ｍ）実施例 １１ ７−（Ｄ−Ｑーアミノーｍークロローｐ−ヒドロキシフ
エニルアセトアミド）ーセフアロスポラン酸ピバロィル
オキシメチル・塩酸塩この化合物は実施例１０に記載し
た如くに、但し酢酸ヨードメチルの代りにピバリン酸ヨ
ードメチルを用いることにより作られた。
無定形、ＮＭ旧スペクトルは構造と一致した。実施例
１２ ７ーアミノセフアロスポラン酸アセトキシメチル・塩酸
塩、７−アミノセフアロスポラン酸、カリウム（４．６
夕）のジメチルホルムアミド（８比．ｃ．）の懸濁液を
氷冷し、酢酸ヨードメチル（３．３夕）を加えた。
１２ ７ーアミノセフアロスポラン酸アセトキシメチル・塩酸
塩、７−アミノセフアロスポラン酸、カリウム（４．６
夕）のジメチルホルムアミド（８比．ｃ．）の懸濁液を
氷冷し、酢酸ヨードメチル（３．３夕）を加えた。
混合物を冷却下に８分間蝿拝し、酢酸エチル（３２比．
ｃ．）で希釈し、水（４比．ｃ．）で４回洗った。有機
層を氷冷された０．１Ｎ塩酸で抽出した。水層を分離し
、炭酸水素ナトリウムの水溶液を加えてアルカリ性にし
た。分離する油を酢酸エチルにとり、その溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、炉過した。酢酸エチル溶液に２−
プロパノール中のＩＮ塩酸を加えることにより目的の塩
酸塩は結晶した。結晶を炉取し、メタノール−水より再
結晶した。融点＞１７０℃（分解）、〔Ｑ〕答＝十６４
℃（Ｃ＝１，０．１ＮＨＣＩ）
ｃ．）で希釈し、水（４比．ｃ．）で４回洗った。有機
層を氷冷された０．１Ｎ塩酸で抽出した。水層を分離し
、炭酸水素ナトリウムの水溶液を加えてアルカリ性にし
た。分離する油を酢酸エチルにとり、その溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、炉過した。酢酸エチル溶液に２−
プロパノール中のＩＮ塩酸を加えることにより目的の塩
酸塩は結晶した。結晶を炉取し、メタノール−水より再
結晶した。融点＞１７０℃（分解）、〔Ｑ〕答＝十６４
℃（Ｃ＝１，０．１ＮＨＣＩ）
第１図は、本発明方法によって得られる粗生成物のＮＭ
Ｒスペクトルであり、第２図は、従来法によって得られ
る粗生成物のＮＭＲスペクトルである。 第１図 第２図
Ｒスペクトルであり、第２図は、従来法によって得られ
る粗生成物のＮＭＲスペクトルである。 第１図 第２図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ３−置換−７−アミノ−△＾３−セフエム−４−カ
ルボン酸塩または３−置換−７−アシルアミノ−△＾３
−セフエム−カルボン酸塩と次の一般式（II）：Ｉ−Ｃ
Ｈ＿２ＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＡ…（II）上式に於て、
ｎは０〜５の整数、Ａは炭素数１〜６個を有するアルキ
ル基またはフエニル基である、とを反応させることを特
徴とする次の一般式（I）：▲数式、化学式、表等があ
ります▼ 上式においてｎ及びＡは前と同じ、 を有するセフアロスポリンエステルの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4606372A GB1406113A (en) | 1972-10-05 | 1972-10-05 | Process for the preparation of cephalosporin estets |
| GB46063/72 | 1972-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS49132097A JPS49132097A (ja) | 1974-12-18 |
| JPS6031837B2 true JPS6031837B2 (ja) | 1985-07-24 |
Family
ID=10439702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11107873A Expired JPS6031837B2 (ja) | 1972-10-05 | 1973-10-04 | セファロスポリンエステルの製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6031837B2 (ja) |
| AU (1) | AU475017B2 (ja) |
| CA (1) | CA1007634A (ja) |
| DE (1) | DE2350230C2 (ja) |
| DK (1) | DK144886C (ja) |
| FR (1) | FR2202095B1 (ja) |
| GB (1) | GB1406113A (ja) |
| NL (1) | NL176266C (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1544404A (en) * | 1975-02-22 | 1979-04-19 | Beecham Group Ltd | Process for preparing esters of 7-amino-cephalosporanic acid derivatives |
| CA1093549A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-13 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
-
1972
- 1972-10-05 GB GB4606372A patent/GB1406113A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-10-02 CA CA182,400A patent/CA1007634A/en not_active Expired
- 1973-10-04 AU AU61029/73A patent/AU475017B2/en not_active Expired
- 1973-10-04 DK DK538773A patent/DK144886C/da active
- 1973-10-04 JP JP11107873A patent/JPS6031837B2/ja not_active Expired
- 1973-10-04 FR FR7335572A patent/FR2202095B1/fr not_active Expired
- 1973-10-05 NL NL7313722A patent/NL176266C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-05 DE DE19732350230 patent/DE2350230C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS49132097A (ja) | 1974-12-18 |
| AU475017B2 (en) | 1976-08-12 |
| NL7313722A (ja) | 1974-04-09 |
| DE2350230A1 (de) | 1974-04-18 |
| NL176266C (nl) | 1985-03-18 |
| DE2350230C2 (de) | 1984-01-19 |
| DK144886B (da) | 1982-06-28 |
| GB1406113A (en) | 1975-09-17 |
| FR2202095A1 (ja) | 1974-05-03 |
| CA1007634A (en) | 1977-03-29 |
| AU6102973A (en) | 1975-04-10 |
| FR2202095B1 (ja) | 1978-05-26 |
| NL176266B (nl) | 1984-10-16 |
| DK144886C (da) | 1982-11-22 |
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