JPS6222787A - セフ−3−エム−4−カルボン酸誘導体 - Google Patents
セフ−3−エム−4−カルボン酸誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規セフ−3−エムー4−カルボン酸訪導体、
およびその製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成
物に関する。
およびその製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成
物に関する。
本発明の一面によると、新規7−(3・−クロル−イソ
オキサゾール−5−イル)−アセトアミド−3−(1−
メチル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5−イ
ル)−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸お
よびその薬学的に受容しうる塩が提供される。
オキサゾール−5−イル)−アセトアミド−3−(1−
メチル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5−イ
ル)−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸お
よびその薬学的に受容しうる塩が提供される。
本発明の他の面によると、
α)式「:
で表わされる3−クロル−イソオキサゾール−酢酸また
はその反応性誘導体を次式■: で表わされる7−アミノ−3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸と反応すせて、得ら
れる次式I: で表わされる7−(3−クロル−イソオキサゾール−5
−イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
ーセフー3−エム−4−カルボン酸ヲ反応混合物からそ
れ自体公知の方法で単離し、次いで必要ならば該化合物
を公知方法でその薬学的に受容しうる塩に転化し、そし
て反応混合物から該塩をそれ自体公知の方法によって単
離する;または b) 式■: で表わされる1−メチル−IH−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル−チオールを7−(3−クロル−イ
ソオキサゾールー5−イル)−アセトアミド−セファロ
スポラン酸と反応させて、得られる式1式% イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−IH−1、
2,3,4−テトラゾール−5−イル)チオメチル−セ
フ−3−エム−4−カルボン酸をそれ自体公知の方法で
単離し、次いで必要ならば該化合物を公知方法でその薬
学的に受容しうる塩に転化し、そして反応混合物から該
塩をそれ自体公知の方法で単離する、 ことからなる7−(3−クロル−イソオキサゾール−5
−イル)−アセトアミド”−3−(1−メチル−IH−
1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチ
ルーセフー3−エム−4−カルボン酸およびその薬学的
に受容しうる塩の製造方法を提供する。
はその反応性誘導体を次式■: で表わされる7−アミノ−3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸と反応すせて、得ら
れる次式I: で表わされる7−(3−クロル−イソオキサゾール−5
−イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
ーセフー3−エム−4−カルボン酸ヲ反応混合物からそ
れ自体公知の方法で単離し、次いで必要ならば該化合物
を公知方法でその薬学的に受容しうる塩に転化し、そし
て反応混合物から該塩をそれ自体公知の方法によって単
離する;または b) 式■: で表わされる1−メチル−IH−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル−チオールを7−(3−クロル−イ
ソオキサゾールー5−イル)−アセトアミド−セファロ
スポラン酸と反応させて、得られる式1式% イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−IH−1、
2,3,4−テトラゾール−5−イル)チオメチル−セ
フ−3−エム−4−カルボン酸をそれ自体公知の方法で
単離し、次いで必要ならば該化合物を公知方法でその薬
学的に受容しうる塩に転化し、そして反応混合物から該
塩をそれ自体公知の方法で単離する、 ことからなる7−(3−クロル−イソオキサゾール−5
−イル)−アセトアミド”−3−(1−メチル−IH−
1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチ
ルーセフー3−エム−4−カルボン酸およびその薬学的
に受容しうる塩の製造方法を提供する。
本発明の製造方法のうち、方法α)によると、式■の3
−りpルーイソオキサゾール−酢酸またはその反応性誘
導体を式■の7−アミノ−3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸と反応させる。この
反応は溶媒中、好ましくは水性アセトン蜆質中またけ水
非混和性有機溶媒中で実施されうる。この反応は攪拌下
に行い、反応時間は一般に30分〜3時間である。
−りpルーイソオキサゾール−酢酸またはその反応性誘
導体を式■の7−アミノ−3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸と反応させる。この
反応は溶媒中、好ましくは水性アセトン蜆質中またけ水
非混和性有機溶媒中で実施されうる。この反応は攪拌下
に行い、反応時間は一般に30分〜3時間である。
本発明の製造方法のうち、方法b)に、Lると、弐■の
1−メチル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5
−イル−チオール’Ik7−(3−クロル−イソオキサ
ゾール−5−イル)−アセトアミド8−セファロスポラ
ン酸と反応させる。
1−メチル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5
−イル−チオール’Ik7−(3−クロル−イソオキサ
ゾール−5−イル)−アセトアミド8−セファロスポラ
ン酸と反応させる。
この反応は溶媒中、好ましくは水とアセトンとノ混合物
中テ、30’−90℃、好”!L、<、rri6o°〜
65℃の温度で、4.5〜6.0の範囲のpHで実施さ
れる。
中テ、30’−90℃、好”!L、<、rri6o°〜
65℃の温度で、4.5〜6.0の範囲のpHで実施さ
れる。
反応時間は一般に2〜10時間である。
部分合成β−ラクタム誘導体の分野においては、広範囲
のまたは特定の抗菌スはクトルを有する化合物を製造す
るために多くの実験が実施されてきた。とのような化合
物のうち重要な群は、6−アミノ−はニジラン酸の6位
炭素原子および7−アミノ−セファロスポラン酸の7位
炭素原子にそれぞれアセトアミド基を介して結合した置
換または非置侠のイソオキサゾール基を有している。か
かる化合物群の数種の代表的化合物は優れた抗菌作用を
示す。
のまたは特定の抗菌スはクトルを有する化合物を製造す
るために多くの実験が実施されてきた。とのような化合
物のうち重要な群は、6−アミノ−はニジラン酸の6位
炭素原子および7−アミノ−セファロスポラン酸の7位
炭素原子にそれぞれアセトアミド基を介して結合した置
換または非置侠のイソオキサゾール基を有している。か
かる化合物群の数種の代表的化合物は優れた抗菌作用を
示す。
4ニジリン成分の6位に置換イソオキサゾール−4−イ
ルーアセトアミビ基を有する、医薬として用いられてい
る有効な化合物が知られている。
ルーアセトアミビ基を有する、医薬として用いられてい
る有効な化合物が知られている。
この型の化合物は米国特許第2996501号および第
3239507号並びにフランス特許4 B8M第64
32号明細書に開示されている。
3239507号並びにフランス特許4 B8M第64
32号明細書に開示されている。
米国特許第4394504号明細書には、3−アミノ−
インオキサゾール−5−イル−アセトアミド9基と共に
、イソオキサゾール環のα−位にアルコキシイミノ基も
有するイニシリンおよびセファロスポリン誘導体が開示
されている。該米国特許に開示されている化合物はスタ
フィロコッカス(Staph71ocoocus)属の
菌株に対1.テ極メチ有効である。
インオキサゾール−5−イル−アセトアミド9基と共に
、イソオキサゾール環のα−位にアルコキシイミノ基も
有するイニシリンおよびセファロスポリン誘導体が開示
されている。該米国特許に開示されている化合物はスタ
フィロコッカス(Staph71ocoocus)属の
菌株に対1.テ極メチ有効である。
ドイツ特許出願公開公報(DO8)第2155081号
明細書には(3−置換フェニル)−イソオキサゾール−
5−イルーアセトアミr基を有するはニジリンおよびセ
ファロスポリン誘導体が記載されている。しかしながら
、実際に開示され試験されたフェニルイソオキサゾール
誘導体はいずれも試験に用いた微生物に対して伺ら顕著
な抗菌作用を示さない。
明細書には(3−置換フェニル)−イソオキサゾール−
5−イルーアセトアミr基を有するはニジリンおよびセ
ファロスポリン誘導体が記載されている。しかしながら
、実際に開示され試験されたフェニルイソオキサゾール
誘導体はいずれも試験に用いた微生物に対して伺ら顕著
な抗菌作用を示さない。
DO8第2409949号明細書は他のイソオキサゾー
ル−5−イル−アセトアミド誘導体を開示する。しかし
ながら、該誘導体のイソオキサゾール環はフェニル置換
基の代わシに他の置換基を有している。
ル−5−イル−アセトアミド誘導体を開示する。しかし
ながら、該誘導体のイソオキサゾール環はフェニル置換
基の代わシに他の置換基を有している。
上記DO8明細書に開示された化合物の一部についての
化学療法的および薬理学的効果が試験された。しかしな
がら、試験した化合物は試験に用いた微生物に対して何
ら顕著な抗菌作用を示さなかった。
化学療法的および薬理学的効果が試験された。しかしな
がら、試験した化合物は試験に用いた微生物に対して何
ら顕著な抗菌作用を示さなかった。
またいくつかの化合物の最小発育阻止濃度(M工C)も
開示されている。しかしながらこれらのMIC値は、医
薬用途に用いられる活性成分として不可欠な程度の活性
には到らなかった。
開示されている。しかしながらこれらのMIC値は、医
薬用途に用いられる活性成分として不可欠な程度の活性
には到らなかった。
本発明の目的は顕著な薬理学的性質を有する新規セフ−
3−エム−4−カルボン酸誘導体を製造することである
。
3−エム−4−カルボン酸誘導体を製造することである
。
驚くべきことに、式Iの新規7−(3−クロル−インオ
キサゾール−5−イル)−アセトアミド−3−(1−メ
チル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル
)−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸およ
びその薬学的に受容しうる塩は極めて高い有用な抗菌作
用を示すことが発見された。このことは化学療法的スク
リーニングおよび薬理学的試験によって実証された。新
規化合物7−(’3−クロルーインオキサゾールー5−
イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−IH−1,
2,3゜4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−
セフ−3−エム−4−カルボン酸はDO8第24099
49号の一般式に含まれるが、上記明細書中にはその製
造が記載されておらず、またその物理化学的データ、物
質定数およびMIC値も開示されていない。
キサゾール−5−イル)−アセトアミド−3−(1−メ
チル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル
)−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸およ
びその薬学的に受容しうる塩は極めて高い有用な抗菌作
用を示すことが発見された。このことは化学療法的スク
リーニングおよび薬理学的試験によって実証された。新
規化合物7−(’3−クロルーインオキサゾールー5−
イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−IH−1,
2,3゜4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−
セフ−3−エム−4−カルボン酸はDO8第24099
49号の一般式に含まれるが、上記明細書中にはその製
造が記載されておらず、またその物理化学的データ、物
質定数およびMIC値も開示されていない。
7−(3−クロル−イソオキサゾール−5−イル)−ア
セトアミビー3−(1−メチル−IH−1゜2、3.4
−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−セフ−3−
エム−4−カルボン酸の抗菌活性を該化合物のMIC値
によって示す。多くの試験微生物に対して本化合物を試
験し、更に市販の薬品を対照として用いた。結果を第1
表に示す。
セトアミビー3−(1−メチル−IH−1゜2、3.4
−テトラゾール−5−イル)−チオメチル−セフ−3−
エム−4−カルボン酸の抗菌活性を該化合物のMIC値
によって示す。多くの試験微生物に対して本化合物を試
験し、更に市販の薬品を対照として用いた。結果を第1
表に示す。
り − 〒 −−
〇 −j へ の
αコ
ア13−
OCIJ N 囚
コqコqコqコロ
ロ
唖
1 の
プソイド9モナス・ピョシアニア
(Pseudomr+nas p’yocyanea)
NTCT lO,49Q丈h−uづにカZ圧ム専夕」 (Salmonelia typhlmurlum)バ
チルス・サシ“fpろ (Bacillus 5ubtilis) ATCC6
633スタフイロコツカス・アウレウス (Staphylococcus aureue) i
ll□Wゴージぞ一ヱlx・アラ1之乙 (Staphylococcus aureus) 5
3ストレプトコツカス・ファエカリス (S1Aptococcus faecalia)x5
v−1’トコツカス・ヘモリテイクス・ニューモ(Sを
ptococcus heIIIollticus P
naumo)ストレプトコッカス・ヘモリテイクス (S1Aptococcus haemoliticu
s) A 118ストレプトコッカス・ヘモリテイクス
・ロブ(StAptocoacus haamoliH
,cua Robb)0.03 1.25
0.003 1.2
゜吸収試験の結果、驚くべきことに、式Iの化合物(M
IC値から第2世代のセファロスポリン誘導体と見なし
うる)がこの群に属する他の抗生物質とは異なり、経口
投与に適した医薬組成物の製造に ′用いうる吸収係
数を示すことが明らかとなった。
NTCT lO,49Q丈h−uづにカZ圧ム専夕」 (Salmonelia typhlmurlum)バ
チルス・サシ“fpろ (Bacillus 5ubtilis) ATCC6
633スタフイロコツカス・アウレウス (Staphylococcus aureue) i
ll□Wゴージぞ一ヱlx・アラ1之乙 (Staphylococcus aureus) 5
3ストレプトコツカス・ファエカリス (S1Aptococcus faecalia)x5
v−1’トコツカス・ヘモリテイクス・ニューモ(Sを
ptococcus heIIIollticus P
naumo)ストレプトコッカス・ヘモリテイクス (S1Aptococcus haemoliticu
s) A 118ストレプトコッカス・ヘモリテイクス
・ロブ(StAptocoacus haamoliH
,cua Robb)0.03 1.25
0.003 1.2
゜吸収試験の結果、驚くべきことに、式Iの化合物(M
IC値から第2世代のセファロスポリン誘導体と見なし
うる)がこの群に属する他の抗生物質とは異なり、経口
投与に適した医薬組成物の製造に ′用いうる吸収係
数を示すことが明らかとなった。
結果を以下の第2表に示す。
第2表
り
式Iの化合物 20 1−2 1−
2セフロキシム (Cefuroxim) 30
0.0 Of 、 4 ・セフオキシチ
ン (Caroxittn) 7−8 0
.001 / 、 ’セファマント9−ル (Csfamandol ) 5
’20 ’ /セファレキシン (Cefalexln) 1 ”
1 ’ 1セフオキシチ ン 急性毒性試験の結果、β−ラクタム類の特徴である単一
急性投与量では式■の化合物は毒性を示さなかった。2
500111Af1体重の腹腔内または経口投与量では
マウスに死亡例は見られなかった。
2セフロキシム (Cefuroxim) 30
0.0 Of 、 4 ・セフオキシチ
ン (Caroxittn) 7−8 0
.001 / 、 ’セファマント9−ル (Csfamandol ) 5
’20 ’ /セファレキシン (Cefalexln) 1 ”
1 ’ 1セフオキシチ ン 急性毒性試験の結果、β−ラクタム類の特徴である単一
急性投与量では式■の化合物は毒性を示さなかった。2
500111Af1体重の腹腔内または経口投与量では
マウスに死亡例は見られなかった。
LD5o= 2500m1A9体重
更に式Iの化合物の吸収を研究するために薬物動態試験
を実施した。この試験はCFLP株マウスを用いて腹腔
内および軽口投与によって実施した。
を実施した。この試験はCFLP株マウスを用いて腹腔
内および軽口投与によって実施した。
20匹のマウスを適当な濃度の式Iの化合物の水溶液で
同時に処理した。
同時に処理した。
投与量=(腹腔内) 20111fA9体重の場合には
、41ゴの濃度を有する水溶液から0.1idを投与;
(、g口)80mAg体重の場合、41罰の濃度を有す
る水溶液から0.4@/を投与。マウスの平均体重は2
0gであった。所定時間経過後にマウスの首を切断して
出血させた(血液凝固はヘノソリンで阻止した)。
、41ゴの濃度を有する水溶液から0.1idを投与;
(、g口)80mAg体重の場合、41罰の濃度を有す
る水溶液から0.4@/を投与。マウスの平均体重は2
0gであった。所定時間経過後にマウスの首を切断して
出血させた(血液凝固はヘノソリンで阻止した)。
血液″、″″“″′性成分軒微1”的′決定また(試験
微生物:ノミ ルス・サゾチL、(ATCC6633)
。得られた結果を第3表に示す。
微生物:ノミ ルス・サゾチL、(ATCC6633)
。得られた結果を第3表に示す。
第3表
α) 腹腔内投与(20■749体重)0151・23
0.30 2.6045
1・23 b) 経口投与(s omyA9体重)0.15
0.350.30
0.700.45 0.58
10.46 1.5 0.22式Iの化合物
の吸収をピーグル犬を用いて更に試験した。試験化合物
は経口および筋肉内投与した(筋肉内投与の場合には2
0TN!/に9体重、経口投与の場合には8011Jv
kg体重)。試験微生物としては、Δルス・サブチリ、
3ATCC6633を用いた。
1・23 b) 経口投与(s omyA9体重)0.15
0.350.30
0.700.45 0.58
10.46 1.5 0.22式Iの化合物
の吸収をピーグル犬を用いて更に試験した。試験化合物
は経口および筋肉内投与した(筋肉内投与の場合には2
0TN!/に9体重、経口投与の場合には8011Jv
kg体重)。試験微生物としては、Δルス・サブチリ、
3ATCC6633を用いた。
血液は静脈穿刺によって得た。得られた結果を第4表に
示す。
示す。
第4表
α) 筋肉内投与(20mVkg体重)時間(時)
血液レベ化工唱りυ−0,554,6−55
,6 129,7−31,1 1・5 1062
5.0−5.13
1.82−1.885
0.34 b) 経口投与(80V′kg体重) 0.5 0.63−0.6451
0.645−0.671.5
3.1 2 5.7−5.852.78 経口投与の際に血液中に形成される濃度曲線は、式Iの
化合物が経口投与用医薬組成物として調製するのに適し
ていることを示している。
血液レベ化工唱りυ−0,554,6−55
,6 129,7−31,1 1・5 1062
5.0−5.13
1.82−1.885
0.34 b) 経口投与(80V′kg体重) 0.5 0.63−0.6451
0.645−0.671.5
3.1 2 5.7−5.852.78 経口投与の際に血液中に形成される濃度曲線は、式Iの
化合物が経口投与用医薬組成物として調製するのに適し
ていることを示している。
式Iの化合物の血清蛋白に対する結合性を試験した。2
つの方法を用いた;それらの方法のうちの1つは平衡透
析法(equilibrum dialysis)に基
づくものであり〔ショルテン(Sholtan) :A
ntibiot、 Chemother、 /1612
、103 、1964 ] 、他の1つはいわゆるラ
ージ・プレート法(largθPlate metho
d)である〔F、カワナラ(Kawanagh) :分
析微生物学(Analytical Microbio
l、) AcadPreBs N、Y、、 1963
]。式Iの化合物の血清蛋白に対する結合率は50〜7
0チであった。この値もまた経口投与への適合性を支持
するものである。
つの方法を用いた;それらの方法のうちの1つは平衡透
析法(equilibrum dialysis)に基
づくものであり〔ショルテン(Sholtan) :A
ntibiot、 Chemother、 /1612
、103 、1964 ] 、他の1つはいわゆるラ
ージ・プレート法(largθPlate metho
d)である〔F、カワナラ(Kawanagh) :分
析微生物学(Analytical Microbio
l、) AcadPreBs N、Y、、 1963
]。式Iの化合物の血清蛋白に対する結合率は50〜7
0チであった。この値もまた経口投与への適合性を支持
するものである。
式■の化合物のインビボ活性はCF’LP株マウスを用
いて試験した。EDSo値を測定するために、マウスに
l0XLDIO(1の投与量で微生物の6〜8時間培養
物を腹腔内感染した。感染1時間後に試験化合物の水溶
液でマウスを処理した。対照化合物として市販の医薬を
用いた。結果は、リッチフィールド9−ウイルコクソン
(Litchfield −Wllcoxon)法によ
って評価した。β−ラクタム類に特有の過去のデータに
よれば、スタフィロコッカスまたはプロテウス感染の場
合における式Iの化合物で実施した処理の結果として、
処理後48時間の生存動物数は実質的に変化がなかった
ことが見い出された。
いて試験した。EDSo値を測定するために、マウスに
l0XLDIO(1の投与量で微生物の6〜8時間培養
物を腹腔内感染した。感染1時間後に試験化合物の水溶
液でマウスを処理した。対照化合物として市販の医薬を
用いた。結果は、リッチフィールド9−ウイルコクソン
(Litchfield −Wllcoxon)法によ
って評価した。β−ラクタム類に特有の過去のデータに
よれば、スタフィロコッカスまたはプロテウス感染の場
合における式Iの化合物で実施した処理の結果として、
処理後48時間の生存動物数は実質的に変化がなかった
ことが見い出された。
式■の化合物がDO8第2,409,949号に記載の
化合物よりも活性が強いことを示すために、実質的には
上記と同じ方法によって以下の試験を実施した。
化合物よりも活性が強いことを示すために、実質的には
上記と同じ方法によって以下の試験を実施した。
第5表
ED5o値の比較(vhyAyで表示)試験動物:雌雄
CF’LP株マウス、平均体重20g感染に用いたバク
テリア:表中に表示 感染方法:腹腔内投与、25%ムチン中活性成分 処
理方法 スタフィロコッカス・アウレウス・スミスED
5o(IIhvkg) 式Iの化合物 皮下 0.23(0,06
−0,8) 経口 4,3 (o、a−28,O) 化合物H* 皮下 246(15,9
−38,2) 化合物F** 経口 75.7(40
,2−142,7) ”7−[(3−クロルイソオキサゾール−5−イル)ア
セトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウム”7−((
3−クロルイソオキサゾール−5−イル)アセトアミド
)−3−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル〕−セフー3−エムー4−カル
ボン酸ナトリウム 本発明の他の面として、活性成分としての7−(3−ク
ロル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド−
3−(1−メチル−1f(−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル)−チオメチル−セフ−3−エム−4−
カルボン酸まfcはその薬学的に受容しうる塩を適当な
不活性固体または液体の薬学的担体と混合してなる医薬
組成物が提供される。
CF’LP株マウス、平均体重20g感染に用いたバク
テリア:表中に表示 感染方法:腹腔内投与、25%ムチン中活性成分 処
理方法 スタフィロコッカス・アウレウス・スミスED
5o(IIhvkg) 式Iの化合物 皮下 0.23(0,06
−0,8) 経口 4,3 (o、a−28,O) 化合物H* 皮下 246(15,9
−38,2) 化合物F** 経口 75.7(40
,2−142,7) ”7−[(3−クロルイソオキサゾール−5−イル)ア
セトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウム”7−((
3−クロルイソオキサゾール−5−イル)アセトアミド
)−3−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール
−2−イル)チオメチル〕−セフー3−エムー4−カル
ボン酸ナトリウム 本発明の他の面として、活性成分としての7−(3−ク
ロル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド−
3−(1−メチル−1f(−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル)−チオメチル−セフ−3−エム−4−
カルボン酸まfcはその薬学的に受容しうる塩を適当な
不活性固体または液体の薬学的担体と混合してなる医薬
組成物が提供される。
上記医薬組成物は医薬工業でそれ自体公知の方法によっ
て製造される。
て製造される。
本発明を以下の実施例で更に詳しく説明するが、本発明
の範囲は実施例に限定されるものではない。
の範囲は実施例に限定されるものではない。
実施例 1′
3−クロル−インオキサゾール−5−イル−酢酸4.9
99 (30,9ミリモル)と五塩化燐707g(33
,99ミリモル)を継続的攪拌□下に無水インゼン12
0m/中に溶解した。反応混合物を室温で一夜放置し、
更に1時間60°に保った。ベンゼンを留去し、残渣を
無水石油エーテルで数回処理し、デカントした後、石油
エーテルが無くなるまで蒸発した。残渣を無水アセトン
40d中に溶解し、かくして得られた溶液會O〜5℃で
攪拌下に50分間かけて、7−アミノ−3−(1−メチ
ル−IH−1、2,3,4−テトラゾール−5−イル)
−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸6.7
5fl(206ミリモル)、重炭酸ナトリウム5.2
g(61,8ミリモル)、水144/およびフセトン1
03 weからなる溶液中に添加した。添加を完了した
のち飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応混合物のp
Hを7〜8に調整して0〜5℃で1時間および室温で2
時間攪拌した。希硫酸を加えて混合物のPHを1.5〜
2に酸性化し、酢酸エチル各100dで3回抽出した。
99 (30,9ミリモル)と五塩化燐707g(33
,99ミリモル)を継続的攪拌□下に無水インゼン12
0m/中に溶解した。反応混合物を室温で一夜放置し、
更に1時間60°に保った。ベンゼンを留去し、残渣を
無水石油エーテルで数回処理し、デカントした後、石油
エーテルが無くなるまで蒸発した。残渣を無水アセトン
40d中に溶解し、かくして得られた溶液會O〜5℃で
攪拌下に50分間かけて、7−アミノ−3−(1−メチ
ル−IH−1、2,3,4−テトラゾール−5−イル)
−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸6.7
5fl(206ミリモル)、重炭酸ナトリウム5.2
g(61,8ミリモル)、水144/およびフセトン1
03 weからなる溶液中に添加した。添加を完了した
のち飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応混合物のp
Hを7〜8に調整して0〜5℃で1時間および室温で2
時間攪拌した。希硫酸を加えて混合物のPHを1.5〜
2に酸性化し、酢酸エチル各100dで3回抽出した。
酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。
留去した。
蒸発残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過し、洗浄し
たのち乾燥した。かくして7−(3−クロル−インオキ
サゾール−5−イル)−アセトアミド”−3−(1−メ
チル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル
)−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸3.
5Iを得た。
たのち乾燥した。かくして7−(3−クロル−インオキ
サゾール−5−イル)−アセトアミド”−3−(1−メ
チル−IH−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル
)−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸3.
5Iを得た。
上記化合物を無水アセトン中に溶解し、10チメタノー
ル中の当量の無水酢酸ナトリウム溶液を加えた。この溶
液を20℃で1時間攪拌し、等容量ノジエチルエーテル
で希釈した。7−C3−クロル−インオキサゾール−5
−イル)−アセトアミビー3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸のナトリウム塩が沈
殿した。
ル中の当量の無水酢酸ナトリウム溶液を加えた。この溶
液を20℃で1時間攪拌し、等容量ノジエチルエーテル
で希釈した。7−C3−クロル−インオキサゾール−5
−イル)−アセトアミビー3−(1−メチル−IH−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸のナトリウム塩が沈
殿した。
固定データ:
’HNMR,: (DMSO−a6)
3.52(AB(1,2H,)I−2)、3.90(s
、3H。
、3H。
N−0H3)、&97(s、2H,CH2C0)、43
5(AB(1,2H,H−10)、4.97 (a、I
H,a−6) 。
5(AB(1,2H,H−10)、4.97 (a、I
H,a−6) 。
5.52((1、IH,H−7) 、 6.67 (s
、 IH,H−Ar) 。
、 IH,H−Ar) 。
9.25(a、 IH,C7−NH) 。
融点:150・−155℃(分解)。
実施例 2
7−(3−クロル−イソオキサゾール−5−、id二二
基塩化フェノール10.681!(0,04モル)およ
びジシクロへキシルカルボジイミド8.32 # (0
,04モル)を無水ジクロルメタン230sIJ中に溶
解し、これに3−クロル−インオキサゾール−5−イル
−酢酸6、4 !1(0,04モル)を加えた。反応混
合物を室温で1日攪拌し、沈殿したジシクロヘキシルカ
ルボジイミビを沖過して除去した。かくして得られるジ
クロルメタン中のインタクロルフェニルエステル溶液を
0℃で攪拌下に、7−アミノ−3−(1−メチル−IH
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)チオメチ
ル−セフ−3−エム−4−カルボン酸13.2g(0,
04モル)、トリエチルアミン16.8m1(0,12
モル)およびジクロルメタン120m1からなる溶液中
に加えた。添加の完了したのち、反応混合物を室温まで
温め、この温度で1時間攪拌した。
基塩化フェノール10.681!(0,04モル)およ
びジシクロへキシルカルボジイミド8.32 # (0
,04モル)を無水ジクロルメタン230sIJ中に溶
解し、これに3−クロル−インオキサゾール−5−イル
−酢酸6、4 !1(0,04モル)を加えた。反応混
合物を室温で1日攪拌し、沈殿したジシクロヘキシルカ
ルボジイミビを沖過して除去した。かくして得られるジ
クロルメタン中のインタクロルフェニルエステル溶液を
0℃で攪拌下に、7−アミノ−3−(1−メチル−IH
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)チオメチ
ル−セフ−3−エム−4−カルボン酸13.2g(0,
04モル)、トリエチルアミン16.8m1(0,12
モル)およびジクロルメタン120m1からなる溶液中
に加えた。添加の完了したのち、反応混合物を室温まで
温め、この温度で1時間攪拌した。
反応終了後に、ジクロルメタンを真空で留去し、残渣を
水性酢酸エチルに溶解し、2N硫酸で7)H2に酸性化
し、二層全分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
て蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでこすって沖積
し、洗浄して真空下に五酸化燐で室温中で乾燥した。か
くして得られた生成物を実施例1で記載した方法でナト
リウム塩に転化した。ナトリウム塩12gを得た、収率
61チ(遊離酸の収率は63.8チ)。
水性酢酸エチルに溶解し、2N硫酸で7)H2に酸性化
し、二層全分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
て蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでこすって沖積
し、洗浄して真空下に五酸化燐で室温中で乾燥した。か
くして得られた生成物を実施例1で記載した方法でナト
リウム塩に転化した。ナトリウム塩12gを得た、収率
61チ(遊離酸の収率は63.8チ)。
実施例 3
重炭酸ナトリウム0.0841!(1ミリモル)および
7−C3−クロル−インオキサゾール−5−イル)−ア
セトアミド9セフアロスポラン酸0.415g(1ミリ
モル)を水17ffi/とアセトン8−の混合物中に溶
解した。この溶液に1−メチル−IH−1,2,3,4
−テトラゾール−5−イル−チオール0.14 g(1
,2ミリモル)を加えて、反応混合物に飽和重炭酸ナト
リウム溶液を加えることによってpHを5.0〜5.5
に調整して該反応混合物を60〜65℃で8時間静置し
た。
7−C3−クロル−インオキサゾール−5−イル)−ア
セトアミド9セフアロスポラン酸0.415g(1ミリ
モル)を水17ffi/とアセトン8−の混合物中に溶
解した。この溶液に1−メチル−IH−1,2,3,4
−テトラゾール−5−イル−チオール0.14 g(1
,2ミリモル)を加えて、反応混合物に飽和重炭酸ナト
リウム溶液を加えることによってpHを5.0〜5.5
に調整して該反応混合物を60〜65℃で8時間静置し
た。
反応終了後に3N塩酸で反応混合物のpHを2に調整し
た。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させ
残渣をエーテルでこすシ取った。かくして目的とする遊
離酸0.3511を得た、収率74.5チ。
た。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させ
残渣をエーテルでこすシ取った。かくして目的とする遊
離酸0.3511を得た、収率74.5チ。
かくして得られた遊離酸を実施例1に記載した方法によ
ってナトリウム塩に転化した。
ってナトリウム塩に転化した。
Claims (4)
- (1)式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で表わされる7−(3−クロル−イソオキサゾール−5
−イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−1H−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸およびその薬学的に
受容しうる塩。 - (2)a)式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で表わされる3−クロル−イソオキサゾール−酢酸また
はその反応性誘導体を式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) で表わされる7−アミノ−3−(1−メチル−1H−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−チオメチル
−セフ−3−エム−4−カルボン酸と反応させ、かくし
て得られる式 I の7−(3−クロル−イソオキサゾー
ル−5−イル)−アセトアミド−3−(1−メチル−1
H−1,2,3,4,−テトラゾール−5−イル)−チ
オメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸を反応混合
物からそれ自体公知の方法で単離し、次いで必要ならば
該化合物を公知方法でその薬学的に受容しうる塩に転化
し、そして反応混合物から該塩をそれ自体公知の方法で
単離する;または b)式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) で表わされる1−メチル−1H−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル−チオールを7−(3−クロル−イ
ソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド−セフアロ
スポラン酸と反応させて、かくして得られる式 I の7
−(3−クロル−イソオキサゾール−5−イル)−アセ
トアミド−3−(1−メチル−1H−1,2,3,4−
テトラゾール−5−イル)−チオメチル−セフ−3−エ
ム−4−カルボン酸をそれ自体公知の方法で単離し、次
いで必要ならば該化合物を公知方法でその薬学的に受容
しうる塩に転化し、そして反応混合物から該塩をそれ自
体公知の方法で単離する、ことからなる式 I の7−(
3−クロル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトア
ミド−3−(1−メチル−1H−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イル)−チオメチル−セフ−3−エム−
4−カルボン酸およびその薬学的に受容しうる塩の製造
方法。 - (3)式IIの3−クロル−イソオキサゾール−酢酸の反
応性誘導体としてその塩化物またはペンタクロルフェニ
ルエステルを使用する特許請求の範囲第2項のa)に記
載の方法。 - (4)活性成分としての式 I の7−(3−クロル−イ
ソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド−3−(1
−メチル−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−
イル)−チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸
またはその薬学的に受容しうる塩を適当な不活性固体ま
たは液体の薬学的担体と混合してなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU2251-2725/85 | 1985-07-16 | ||
HU852725A HU203243B (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Process for producing cefalosporin derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6222787A true JPS6222787A (ja) | 1987-01-30 |
Family
ID=10960853
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61166540A Pending JPS6222787A (ja) | 1985-07-16 | 1986-07-15 | セフ−3−エム−4−カルボン酸誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6222787A (ja) |
KR (1) | KR930007263B1 (ja) |
CN (1) | CN1012614B (ja) |
AT (1) | AT389877B (ja) |
BE (1) | BE905113A (ja) |
DE (1) | DE3623900A1 (ja) |
FI (1) | FI83877C (ja) |
FR (1) | FR2591598B1 (ja) |
GB (1) | GB2177696B (ja) |
GR (1) | GR861855B (ja) |
HU (1) | HU203243B (ja) |
IL (1) | IL79410A0 (ja) |
IT (1) | IT1196494B (ja) |
NL (1) | NL8601842A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5069953A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-03 | Gunze Limited | Heat-shrinkable foamed composite film and process for preparation of same |
JPH078683U (ja) * | 1993-06-30 | 1995-02-07 | 株式会社川崎製作所 | 管継手 |
EP0678373A2 (en) | 1989-04-07 | 1995-10-25 | Chisso Corporation | Dulled stretched molding and process for producing the same |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100408343B1 (ko) * | 2001-11-01 | 2003-12-06 | 주식회사 이앤티 | 자돈의 항상성(Homeostasis)을 유지시킬 수 있는 사료 및그 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5029591A (ja) * | 1973-03-02 | 1975-03-25 | ||
JPS539787A (en) * | 1976-07-16 | 1978-01-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel cephalosporin derivatives and their preparation |
-
1985
- 1985-07-16 HU HU852725A patent/HU203243B/hu unknown
-
1986
- 1986-07-15 NL NL8601842A patent/NL8601842A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-07-15 KR KR1019860005723A patent/KR930007263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 AT AT0192686A patent/AT389877B/de active
- 1986-07-15 BE BE0/216927A patent/BE905113A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 GB GB08617181A patent/GB2177696B/en not_active Expired
- 1986-07-15 IL IL79410A patent/IL79410A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 FR FR868610264A patent/FR2591598B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 JP JP61166540A patent/JPS6222787A/ja active Pending
- 1986-07-15 IT IT21135/86A patent/IT1196494B/it active
- 1986-07-15 DE DE3623900A patent/DE3623900A1/de not_active Ceased
- 1986-07-16 CN CN86104805A patent/CN1012614B/zh not_active Expired
- 1986-07-16 FI FI862965A patent/FI83877C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 GR GR861855A patent/GR861855B/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5029591A (ja) * | 1973-03-02 | 1975-03-25 | ||
JPS539787A (en) * | 1976-07-16 | 1978-01-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel cephalosporin derivatives and their preparation |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0678373A2 (en) | 1989-04-07 | 1995-10-25 | Chisso Corporation | Dulled stretched molding and process for producing the same |
US5069953A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-03 | Gunze Limited | Heat-shrinkable foamed composite film and process for preparation of same |
JPH078683U (ja) * | 1993-06-30 | 1995-02-07 | 株式会社川崎製作所 | 管継手 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI83877B (fi) | 1991-05-31 |
HUT48890A (en) | 1989-07-28 |
DE3623900A1 (de) | 1987-01-29 |
BE905113A (fr) | 1986-11-03 |
CN86104805A (zh) | 1987-02-18 |
FI862965A (fi) | 1987-01-17 |
GB8617181D0 (en) | 1986-08-20 |
GR861855B (en) | 1986-11-18 |
IT8621135A0 (it) | 1986-07-15 |
IL79410A0 (en) | 1986-10-31 |
NL8601842A (nl) | 1987-02-16 |
KR930007263B1 (ko) | 1993-08-04 |
GB2177696A (en) | 1987-01-28 |
IT1196494B (it) | 1988-11-16 |
KR870001219A (ko) | 1987-03-12 |
ATA192686A (de) | 1989-07-15 |
AT389877B (de) | 1990-02-12 |
FI83877C (fi) | 1991-09-10 |
FR2591598A1 (fr) | 1987-06-19 |
CN1012614B (zh) | 1991-05-15 |
GB2177696B (en) | 1989-01-05 |
FR2591598B1 (fr) | 1990-01-26 |
HU203243B (en) | 1991-06-28 |
FI862965A0 (fi) | 1986-07-16 |
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