JPS6222787A - セフ−３−エム−４−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規セフ−３−エムー４−カルボン酸訪導体、
およびその製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成
物に関する。

本発明の一面によると、新規７−（３・−クロル−イソ
オキサゾール−５−イル）−アセトアミド−３−（１−
メチル−ＩＨ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸お
よびその薬学的に受容しうる塩が提供される。

本発明の他の面によると、 α）式「： で表わされる３−クロル−イソオキサゾール−酢酸また
はその反応性誘導体を次式■： で表わされる７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−１
，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸と反応すせて、得ら
れる次式Ｉ： で表わされる７−（３−クロル−イソオキサゾール−５
−イル）−アセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ−１
，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル
ーセフー３−エム−４−カルボン酸ヲ反応混合物からそ
れ自体公知の方法で単離し、次いで必要ならば該化合物
を公知方法でその薬学的に受容しうる塩に転化し、そし
て反応混合物から該塩をそれ自体公知の方法によって単
離する；または ｂ）　式■： で表わされる１−メチル−ＩＨ−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル−チオールを７−（３−クロル−イ
ソオキサゾールー５−イル）−アセトアミド−セファロ
スポラン酸と反応させて、得られる式１式％ イル）−アセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ−１、
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸をそれ自体公知の方法で
単離し、次いで必要ならば該化合物を公知方法でその薬
学的に受容しうる塩に転化し、そして反応混合物から該
塩をそれ自体公知の方法で単離する、 ことからなる７−（３−クロル−イソオキサゾール−５
−イル）−アセトアミド”−３−（１−メチル−ＩＨ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチ
ルーセフー３−エム−４−カルボン酸およびその薬学的
に受容しうる塩の製造方法を提供する。

本発明の製造方法のうち、方法α）によると、式■の３
−りｐルーイソオキサゾール−酢酸またはその反応性誘
導体を式■の７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−１
，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸と反応させる。この
反応は溶媒中、好ましくは水性アセトン蜆質中またけ水
非混和性有機溶媒中で実施されうる。この反応は攪拌下
に行い、反応時間は一般に３０分〜３時間である。

本発明の製造方法のうち、方法ｂ）に、Ｌると、弐■の
１−メチル−ＩＨ−１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル−チオール’Ｉｋ７−（３−クロル−イソオキサ
ゾール−５−イル）−アセトアミド８−セファロスポラ
ン酸と反応させる。

この反応は溶媒中、好ましくは水とアセトンとノ混合物
中テ、３０’−９０℃、好”！Ｌ、＜、ｒｒｉ６ｏ°〜
６５℃の温度で、４．５〜６．０の範囲のｐＨで実施さ
れる。

反応時間は一般に２〜１０時間である。

部分合成β−ラクタム誘導体の分野においては、広範囲
のまたは特定の抗菌スはクトルを有する化合物を製造す
るために多くの実験が実施されてきた。とのような化合
物のうち重要な群は、６−アミノ−はニジラン酸の６位
炭素原子および７−アミノ−セファロスポラン酸の７位
炭素原子にそれぞれアセトアミド基を介して結合した置
換または非置侠のイソオキサゾール基を有している。か
かる化合物群の数種の代表的化合物は優れた抗菌作用を
示す。

４ニジリン成分の６位に置換イソオキサゾール−４−イ
ルーアセトアミビ基を有する、医薬として用いられてい
る有効な化合物が知られている。

この型の化合物は米国特許第２９９６５０１号および第
３２３９５０７号並びにフランス特許４　Ｂ８Ｍ第６４
３２号明細書に開示されている。

米国特許第４３９４５０４号明細書には、３−アミノ−
インオキサゾール−５−イル−アセトアミド９基と共に
、イソオキサゾール環のα−位にアルコキシイミノ基も
有するイニシリンおよびセファロスポリン誘導体が開示
されている。該米国特許に開示されている化合物はスタ
フィロコッカス（Ｓｔａｐｈ７１ｏｃｏｏｃｕｓ）属の
菌株に対１．テ極メチ有効である。

ドイツ特許出願公開公報（ＤＯ８）第２１５５０８１号
明細書には（３−置換フェニル）−イソオキサゾール−
５−イルーアセトアミｒ基を有するはニジリンおよびセ
ファロスポリン誘導体が記載されている。しかしながら
、実際に開示され試験されたフェニルイソオキサゾール
誘導体はいずれも試験に用いた微生物に対して伺ら顕著
な抗菌作用を示さない。

ＤＯ８第２４０９９４９号明細書は他のイソオキサゾー
ル−５−イル−アセトアミド誘導体を開示する。しかし
ながら、該誘導体のイソオキサゾール環はフェニル置換
基の代わシに他の置換基を有している。

上記ＤＯ８明細書に開示された化合物の一部についての
化学療法的および薬理学的効果が試験された。しかしな
がら、試験した化合物は試験に用いた微生物に対して何
ら顕著な抗菌作用を示さなかった。

またいくつかの化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ工Ｃ）も
開示されている。しかしながらこれらのＭＩＣ値は、医
薬用途に用いられる活性成分として不可欠な程度の活性
には到らなかった。

本発明の目的は顕著な薬理学的性質を有する新規セフ−
３−エム−４−カルボン酸誘導体を製造することである
。

驚くべきことに、式Ｉの新規７−（３−クロル−インオ
キサゾール−５−イル）−アセトアミド−３−（１−メ
チル−ＩＨ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
）−チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸およ
びその薬学的に受容しうる塩は極めて高い有用な抗菌作
用を示すことが発見された。このことは化学療法的スク
リーニングおよび薬理学的試験によって実証された。新
規化合物７−（’３−クロルーインオキサゾールー５−
イル）−アセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ−１，
２，３゜４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸はＤＯ８第２４０９９
４９号の一般式に含まれるが、上記明細書中にはその製
造が記載されておらず、またその物理化学的データ、物
質定数およびＭＩＣ値も開示されていない。

７−（３−クロル−イソオキサゾール−５−イル）−ア
セトアミビー３−（１−メチル−ＩＨ−１゜２、３．４
−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸の抗菌活性を該化合物のＭＩＣ値
によって示す。多くの試験微生物に対して本化合物を試
験し、更に市販の薬品を対照として用いた。結果を第１
表に示す。

り　　　　−　　　　〒　　　　−− 〇　　　　−ｊ　　　　へ　　　　の αコ ア１３− ＯＣＩＪ　　　　　　Ｎ　　　　　囚 コｑコｑコｑコロ ロ 唖 １　　　　　　　　　　　　　　の プソイド９モナス・ピョシアニア （Ｐｓｅｕｄｏｍｒ＋ｎａｓ　ｐ’ｙｏｃｙａｎｅａ）
ＮＴＣＴ　ｌＯ，４９Ｑ丈ｈ−ｕづにカＺ圧ム専夕」 （Ｓａｌｍｏｎｅｌｉａ　ｔｙｐｈｌｍｕｒｌｕｍ）バ
チルス・サシ“ｆｐろ （Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）　ＡＴＣＣ６
６３３スタフイロコツカス・アウレウス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｅ）　ｉ
ｌｌ□Ｗゴージぞ一ヱｌｘ・アラ１之乙 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　５
３ストレプトコツカス・ファエカリス （Ｓ１Ａｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉａ）ｘ５
ｖ−１’トコツカス・ヘモリテイクス・ニューモ（Ｓを
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｈｅＩＩＩｏｌｌｔｉｃｕｓ　Ｐ
ｎａｕｍｏ）ストレプトコッカス・ヘモリテイクス （Ｓ１Ａｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｈａｅｍｏｌｉｔｉｃｕ
ｓ）　Ａ　１１８ストレプトコッカス・ヘモリテイクス
・ロブ（ＳｔＡｐｔｏｃｏａｃｕｓ　ｈａａｍｏｌｉＨ
，ｃｕａ　Ｒｏｂｂ）０．０３　　　　　　　１．２５
　　　　　　　　　０．００３　　　　　　　　１．２
゜吸収試験の結果、驚くべきことに、式Ｉの化合物（Ｍ
ＩＣ値から第２世代のセファロスポリン誘導体と見なし
うる）がこの群に属する他の抗生物質とは異なり、経口
投与に適した医薬組成物の製造に　　′用いうる吸収係
数を示すことが明らかとなった。

結果を以下の第２表に示す。

第２表 り 式Ｉの化合物　　　　２０　　　　　１−２　　　１−
２セフロキシム （Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍ）　　　　　　３０　　　　　　
０．０　Ｏｆ　　　　、　４　　　　　・セフオキシチ
ン （Ｃａｒｏｘｉｔｔｎ）　　　　７−８　　　　　　０
．００１　　　　／　　　、　　’セファマント９−ル （Ｃｓｆａｍａｎｄｏｌ　）　　　　　　５　　　　　
　’２０　’　　　　　　　／セファレキシン （Ｃｅｆａｌｅｘｌｎ）　　　　　　　１　　　”　　
１　　　　’　　　１セフオキシチ ン 急性毒性試験の結果、β−ラクタム類の特徴である単一
急性投与量では式■の化合物は毒性を示さなかった。２
５００１１１Ａｆ１体重の腹腔内または経口投与量では
マウスに死亡例は見られなかった。

ＬＤ５ｏ＝　２５００ｍ１Ａ９体重 更に式Ｉの化合物の吸収を研究するために薬物動態試験
を実施した。この試験はＣＦＬＰ株マウスを用いて腹腔
内および軽口投与によって実施した。

２０匹のマウスを適当な濃度の式Ｉの化合物の水溶液で
同時に処理した。

投与量＝（腹腔内）　２０１１１ｆＡ９体重の場合には
、４１ゴの濃度を有する水溶液から０．１ｉｄを投与；
（、ｇ口）８０ｍＡｇ体重の場合、４１罰の濃度を有す
る水溶液から０．４＠／を投与。マウスの平均体重は２
０ｇであった。所定時間経過後にマウスの首を切断して
出血させた（血液凝固はヘノソリンで阻止した）。

血液″、″″“″′性成分軒微１”的′決定また（試験
微生物：ノミ　ルス・サゾチＬ、（ＡＴＣＣ６６３３）
。得られた結果を第３表に示す。

第３表 α）　腹腔内投与（２０■７４９体重）０１５１・２３ ０．３０　　　　　　　　　　　２．６０４５　　　　
　　　　　　１・２３ ｂ）　経口投与（ｓ　ｏｍｙＡ９体重）０．１５　　　
　　　　　　　　０．３５０．３０　　　　　　　　　
　　０．７００．４５　　　　　　　　　　　０．５８
１０．４６ １．５　　　　　　　　　　　　０．２２式Ｉの化合物
の吸収をピーグル犬を用いて更に試験した。試験化合物
は経口および筋肉内投与した（筋肉内投与の場合には２
０ＴＮ！／に９体重、経口投与の場合には８０１１Ｊｖ
ｋｇ体重）。試験微生物としては、Δルス・サブチリ、
３ＡＴＣＣ６６３３を用いた。

血液は静脈穿刺によって得た。得られた結果を第４表に
示す。

第４表 α）　筋肉内投与（２０ｍＶｋｇ体重）時間（時）　　
　　　　　血液レベ化工唱りυ−０，５５４，６−５５
，６ １２９，７−３１，１ １・５　　　　　　　　　　　　　　　１０６２　　　
　　　　　　　　　５．０−５．１３　　　　　　　　
　　　　１．８２−１．８８５　　　　　　　　　　　
　０．３４ ｂ）　経口投与（８０Ｖ′ｋｇ体重） ０．５　　　　　　　　　　　０．６３−０．６４５１
　　　　　　　　　　　０．６４５−０．６７１．５　
　　　　　　　　　　３．１ ２　　　　　　　　　　　　５．７−５．８５２．７８ 経口投与の際に血液中に形成される濃度曲線は、式Ｉの
化合物が経口投与用医薬組成物として調製するのに適し
ていることを示している。

式Ｉの化合物の血清蛋白に対する結合性を試験した。２
つの方法を用いた；それらの方法のうちの１つは平衡透
析法（ｅｑｕｉｌｉｂｒｕｍ　ｄｉａｌｙｓｉｓ）に基
づくものであり〔ショルテン（Ｓｈｏｌｔａｎ）　：Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　／１６１２
　、１０３　、１９６４　］　、他の１つはいわゆるラ
ージ・プレート法（ｌａｒｇθＰｌａｔｅ　ｍｅｔｈｏ
ｄ）である〔Ｆ、カワナラ（Ｋａｗａｎａｇｈ）　：分
析微生物学（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ、）　ＡｃａｄＰｒｅＢｓ　Ｎ、Ｙ、、　１９６３　
］。式Ｉの化合物の血清蛋白に対する結合率は５０〜７
０チであった。この値もまた経口投与への適合性を支持
するものである。

式■の化合物のインビボ活性はＣＦ’ＬＰ株マウスを用
いて試験した。ＥＤＳｏ値を測定するために、マウスに
ｌ０ＸＬＤＩＯ（１の投与量で微生物の６〜８時間培養
物を腹腔内感染した。感染１時間後に試験化合物の水溶
液でマウスを処理した。対照化合物として市販の医薬を
用いた。結果は、リッチフィールド９−ウイルコクソン
（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｗｌｌｃｏｘｏｎ）法によ
って評価した。β−ラクタム類に特有の過去のデータに
よれば、スタフィロコッカスまたはプロテウス感染の場
合における式Ｉの化合物で実施した処理の結果として、
処理後４８時間の生存動物数は実質的に変化がなかった
ことが見い出された。

式■の化合物がＤＯ８第２，４０９，９４９号に記載の
化合物よりも活性が強いことを示すために、実質的には
上記と同じ方法によって以下の試験を実施した。

第５表 ＥＤ５ｏ値の比較（ｖｈｙＡｙで表示）試験動物：雌雄
ＣＦ’ＬＰ株マウス、平均体重２０ｇ感染に用いたバク
テリア：表中に表示 感染方法：腹腔内投与、２５％ムチン中活性成分　　処
理方法　スタフィロコッカス・アウレウス・スミスＥＤ
５ｏ（ＩＩｈｖｋｇ） 式Ｉの化合物　皮下　　　　　　　０．２３（０，０６
−０，８） 経口　　　　　　　　４，３ （ｏ、ａ−２８，Ｏ） 化合物Ｈ＊　　　皮下　　　　　　　２４６（１５，９
−３８，２） 化合物Ｆ＊＊　　　経口　　　　　　　７５．７（４０
，２−１４２，７） ”７−［（３−クロルイソオキサゾール−５−イル）ア
セトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウム”７−（（
３−クロルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド
）−３−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル〕−セフー３−エムー４−カル
ボン酸ナトリウム 本発明の他の面として、活性成分としての７−（３−ク
ロル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド−
３−（１−メチル−１ｆ（−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）−チオメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸まｆｃはその薬学的に受容しうる塩を適当な
不活性固体または液体の薬学的担体と混合してなる医薬
組成物が提供される。

上記医薬組成物は医薬工業でそれ自体公知の方法によっ
て製造される。

本発明を以下の実施例で更に詳しく説明するが、本発明
の範囲は実施例に限定されるものではない。

実施例　１′ ３−クロル−インオキサゾール−５−イル−酢酸４．９
９９　（３０，９ミリモル）と五塩化燐７０７ｇ（３３
，９９ミリモル）を継続的攪拌□下に無水インゼン１２
０ｍ／中に溶解した。反応混合物を室温で一夜放置し、
更に１時間６０°に保った。ベンゼンを留去し、残渣を
無水石油エーテルで数回処理し、デカントした後、石油
エーテルが無くなるまで蒸発した。残渣を無水アセトン
４０ｄ中に溶解し、かくして得られた溶液會Ｏ〜５℃で
攪拌下に５０分間かけて、７−アミノ−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−１、２，３，４−テトラゾール−５−イル）
−チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸６．７
５ｆｌ（２０６ミリモル）、重炭酸ナトリウム５．２　
ｇ（６１，８ミリモル）、水１４４／およびフセトン１
０３　ｗｅからなる溶液中に添加した。添加を完了した
のち飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応混合物のｐ
Ｈを７〜８に調整して０〜５℃で１時間および室温で２
時間攪拌した。希硫酸を加えて混合物のＰＨを１．５〜
２に酸性化し、酢酸エチル各１００ｄで３回抽出した。

酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。

蒸発残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過し、洗浄し
たのち乾燥した。かくして７−（３−クロル−インオキ
サゾール−５−イル）−アセトアミド”−３−（１−メ
チル−ＩＨ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
）−チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸３．
５Ｉを得た。

上記化合物を無水アセトン中に溶解し、１０チメタノー
ル中の当量の無水酢酸ナトリウム溶液を加えた。この溶
液を２０℃で１時間攪拌し、等容量ノジエチルエーテル
で希釈した。７−Ｃ３−クロル−インオキサゾール−５
−イル）−アセトアミビー３−（１−メチル−ＩＨ−１
，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩が沈
殿した。

固定データ： ’ＨＮＭＲ，：　（ＤＭＳＯ−ａ６） ３．５２（ＡＢ（１，２Ｈ，）Ｉ−２）、３．９０（ｓ
、３Ｈ。

Ｎ−０Ｈ３）、＆９７（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０）、４３
５（ＡＢ（１，２Ｈ，Ｈ−１０）、４．９７　（ａ、Ｉ
Ｈ，ａ−６）　。

５．５２（（１、ＩＨ，Ｈ−７）　、　６．６７　（ｓ
、　ＩＨ，Ｈ−Ａｒ）　。

９．２５（ａ、　ＩＨ，Ｃ７−ＮＨ）　。

融点：１５０・−１５５℃（分解）。

実施例　２ ７−（３−クロル−イソオキサゾール−５−、ｉｄ二二
基塩化フェノール１０．６８１！（０，０４モル）およ
びジシクロへキシルカルボジイミド８．３２　＃　（０
，０４モル）を無水ジクロルメタン２３０ｓＩＪ中に溶
解し、これに３−クロル−インオキサゾール−５−イル
−酢酸６、４　！１（０，０４モル）を加えた。反応混
合物を室温で１日攪拌し、沈殿したジシクロヘキシルカ
ルボジイミビを沖過して除去した。かくして得られるジ
クロルメタン中のインタクロルフェニルエステル溶液を
０℃で攪拌下に、７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸１３．２ｇ（０，
０４モル）、トリエチルアミン１６．８ｍ１（０，１２
モル）およびジクロルメタン１２０ｍ１からなる溶液中
に加えた。添加の完了したのち、反応混合物を室温まで
温め、この温度で１時間攪拌した。

反応終了後に、ジクロルメタンを真空で留去し、残渣を
水性酢酸エチルに溶解し、２Ｎ硫酸で７）Ｈ２に酸性化
し、二層全分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
て蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでこすって沖積
し、洗浄して真空下に五酸化燐で室温中で乾燥した。か
くして得られた生成物を実施例１で記載した方法でナト
リウム塩に転化した。ナトリウム塩１２ｇを得た、収率
６１チ（遊離酸の収率は６３．８チ）。

実施例　３ 重炭酸ナトリウム０．０８４１！（１ミリモル）および
７−Ｃ３−クロル−インオキサゾール−５−イル）−ア
セトアミド９セフアロスポラン酸０．４１５ｇ（１ミリ
モル）を水１７ｆｆｉ／とアセトン８−の混合物中に溶
解した。この溶液に１−メチル−ＩＨ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル−チオール０．１４　ｇ（１
，２ミリモル）を加えて、反応混合物に飽和重炭酸ナト
リウム溶液を加えることによってｐＨを５．０〜５．５
に調整して該反応混合物を６０〜６５℃で８時間静置し
た。

反応終了後に３Ｎ塩酸で反応混合物のｐＨを２に調整し
た。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させ
残渣をエーテルでこすシ取った。かくして目的とする遊
離酸０．３５１１を得た、収率７４．５チ。

かくして得られた遊離酸を実施例１に記載した方法によ
ってナトリウム塩に転化した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる７−（３−クロル−イソオキサゾール−５
   −イル）−アセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−１
   ，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル
   −セフ−３−エム−４−カルボン酸およびその薬学的に
   受容しうる塩。
2. （２）ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる３−クロル−イソオキサゾール−酢酸また
   はその反応性誘導体を式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−１
   ，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチル
   −セフ−３−エム−４−カルボン酸と反応させ、かくし
   て得られる式 I の７−（３−クロル−イソオキサゾー
   ル−５−イル）−アセトアミド−３−（１−メチル−１
   Ｈ−１，２，３，４，−テトラゾール−５−イル）−チ
   オメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸を反応混合
   物からそれ自体公知の方法で単離し、次いで必要ならば
   該化合物を公知方法でその薬学的に受容しうる塩に転化
   し、そして反応混合物から該塩をそれ自体公知の方法で
   単離する；または ｂ）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テト
   ラゾール−５−イル−チオールを７−（３−クロル−イ
   ソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド−セフアロ
   スポラン酸と反応させて、かくして得られる式 I の７
   −（３−クロル−イソオキサゾール−５−イル）−アセ
   トアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−
   テトラゾール−５−イル）−チオメチル−セフ−３−エ
   ム−４−カルボン酸をそれ自体公知の方法で単離し、次
   いで必要ならば該化合物を公知方法でその薬学的に受容
   しうる塩に転化し、そして反応混合物から該塩をそれ自
   体公知の方法で単離する、ことからなる式 I の７−（
   ３−クロル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトア
   ミド−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テト
   ラゾール−５−イル）−チオメチル−セフ−３−エム−
   ４−カルボン酸およびその薬学的に受容しうる塩の製造
   方法。
3. （３）式IIの３−クロル−イソオキサゾール−酢酸の反
   応性誘導体としてその塩化物またはペンタクロルフェニ
   ルエステルを使用する特許請求の範囲第２項のａ）に記
   載の方法。
4. （４）活性成分としての式 I の７−（３−クロル−イ
   ソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド−３−（１
   −メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−
   イル）−チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
   またはその薬学的に受容しうる塩を適当な不活性固体ま
   たは液体の薬学的担体と混合してなる医薬組成物。