CN86104805A - 头孢-3-烯-4-羧酸衍生物 - Google Patents

头孢-3-烯-4-羧酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN86104805A
CN86104805A CN86104805.9A CN86104805A CN86104805A CN 86104805 A CN86104805 A CN 86104805A CN 86104805 A CN86104805 A CN 86104805A CN 86104805 A CN86104805 A CN 86104805A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
cephalo
alkene
tetrazolium
isoxazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN86104805.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1012614B (zh
Inventor
桑多尔·埃利克
卡塔林·马罗希
米克洛斯·米霍克
伊尔迪科·米霍克·尼·伯贝利
桑多尔·詹克索
伊斯特万·科瓦斯
玛丽亚·康亚·尼·詹科维奇
伊洛纳·基斯·尼·洛斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Works PLC
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar Rt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar Rt filed Critical Biogal Gyogyszergyar Rt
Publication of CN86104805A publication Critical patent/CN86104805A/zh
Publication of CN1012614B publication Critical patent/CN1012614B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及到具有结构式(I)的新的7-(3-氯-异唑-5-基)-乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其药物学上可以接受的盐，及其制备方法。结构式为(I)的化合物具有非常高的广谱抗菌活性，并适合制成口服的药物组合物。

Description

本发明涉及到新的头孢-3-烯-4-羧酸（ceph-3-em-4-Carboxylic    acid）衍生物，及其制备方法和含有该物质的药物组合物。
本发明一方面提供了新的7-（3-氯-异噁唑-5-基）乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其药物学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了制备7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其药物学上可接受的盐的方法，此方法包括：
（a）将具有结构式（Ⅱ）
Figure 86104805_IMG6
的3-氯-异噁唑-乙酸或其活性衍生物与具有结构式（Ⅲ）
Figure 86104805_IMG7
的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸反应，再用已知的方法从反应混合物中分离得到结构式为（Ⅰ）
Figure 86104805_IMG8
的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，如果需要的话，可以采用已知的方法将其转化为它的药物学上可接受的盐，再通过已知的方法分离出该盐，或者：
（b）将具有结构式（Ⅳ）
Figure 86104805_IMG9
的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇与7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-头孢孢子酸〔7-（3-chloro-isoxazole-5-yl）-acetamido-cephalosporanic    acid〕反应，然后用已知的方法分离得到结构式为（Ⅰ）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，根据需要还可采用已知的方法将其转化成它的药物学上可接受的盐，再通过已知的方法从反应混合物中分离出该盐。
按照本发明的制备方法（a），将具有结构式（Ⅱ）的3-氯-异噁唑乙酸或其活性衍生物与具有结构式（Ⅲ）的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸反应。该反应可以在溶剂，最好是在含水丙酮介质或与水不相混溶的有机溶剂中进行。该反应在搅拌下进行，反应时间一般为30分钟到
Figure 86104805_IMG10
小时。
按照本发明的制备方法（b），将具有结构式（Ⅳ）的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇与7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-头孢孢子酸反应。
该反应可以在溶剂中进行，该溶剂最好是水和丙酮的混合物，其反应温度为30～90℃，最好是60℃与65℃之间，pH值范围为4.5～6.0。反应时间一般为2至10小时。
在半合成β-内酰胺衍生物的技术领域内，为了制备具有广的或专门的抗菌谱的化合物，进行了大量的实验。一类值得注意的这种化合物包含取代的或未取代的异噁唑基，它们分别通过乙酰氨基连结到6-氨基-青霉素酸上的第6位碳原子上和7-氨基-头孢孢子酸（7-amino-cephalosporanic    acid）的第7位碳原子上。这组合物中的几个显示显著的抗菌作用。
已经知道一些成为有效药物的化合物，它们在青霉素基团的第6位上含有一个被取代的异噁唑-4-基-乙酰氨基团。这种类型的化合物公开于美国专利No2，996，501和No3，239，507及法国专利NoBSM    No6432上。
在美国专利No4，394，504上公开了青霉素和头孢菌素的衍生物，这些衍生物除含有3-氨基-异噁唑-5-基-乙酰氨基基团外，在异噁唑环的α-位上还有一个烷氧基-亚氨基基团。在上述美国专利中公开的这些化合物具有很重要的抗葡萄球菌属细菌的活性。
在DOSNo2，155，081中，记载了含有（3-取代苯基）-异噁唑-5-基-乙酰氨基基团的青霉素和头孢菌素的衍生物。但没有任何实际公开并试验过的这种苯基异噁唑衍生物对于所用的实验微生物具有重要的抗菌效果。
在DOSNo2，409，949中公开了另一些异噁唑-5-基-乙酰氨基衍生物。但这些衍生物的异噁唑环在苯基取代基的位置上连结了其它的取代基。
对记载于上述DOS上的一部分化合物的治疗作用及药理作用进行了测定。但这些试验分子对所用的试验微生物没有显示出任何突出的抗菌活性。
还给出了某些化合物的MIC（最小抑菌浓度）值，但是这些值还没有达到作为药物中活性组分所必须达到的活性值。
本发明的目的在于制备具有突出的药理性能的新的头孢-3-烯-4-羧酸衍生物。
令人惊奇地发现，新的具有结构式（Ⅰ）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-伊姆-4-羧酸及其药物学上可接受的盐显示出非常高、非常有用的抗菌作用。这已通过化学治疗的鉴定及药理试验得到证实。尽管这个新的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸化合物落在DOSNo2，409，949中的结构通式中，但在上述DOS中既没有描述过它的制备方法，也没有公布它的物理-化学数据和特性常数以及MIC值。
7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的抗菌活性是由其MIC值来说明的。用一些实验微生物来试验该化合物，并用可从市场上得到的药物作参考物，将结果汇总于表Ⅰ中。
表Ⅰ
试验微生物    结构式（Ⅰ）    头孢氨苄    头孢氨呋肟    头孢噻吩
的化合物    （cefalexin）    （cefuroxim）    （cefoxit    in）
支气管败血杆菌    12.5    500    500    100
埃希氏大肠杆菌
K12    0.5    6.2    2    1.6
埃希氏大肠杆菌
6R    25    15.6    4    1.6
大肠杆菌
Polires    istens    100    500    250    100
金葡球菌
SMITH    0.06    0.8    0.8    1.2
表皮葡萄球菌
ATCC
I-12228    0.03    0.8    0.8    0.6
大肠杆菌R-222    0.5    6.2    4    3.1
大肠杆菌R-15    1.6    6.2    4    3.1
克雷伯氏菌
ATCC    10.031    0.16    6.2    0.08    12.5
普通变形杆菌XL    100    500    62.5    3.1
绿脓假单胞菌
NTCT    10.490    100    500    500    100
沙门氏
伤寒菌    0.5    6.2    4    3.1
枯草杆菌
ATCC    6633    0.015    0.3    0.1    0.1
金葡球菌    1110    1.25    62.5    125    25
金葡球菌    53    0.25    2.5    1.6    12.5
粪便葡萄球菌    50    250    500    100
葡萄球菌属
haemol    it    icus
pneumo    0.03    0.31    0.008    0.6
葡萄球菌属
haemol    it    icus
A118    0.06    0.31    -    0.3
葡萄球菌属
haemol    it    icus
Robb    0.03    1.25    0.003    1.2
吸收试验令人吃惊地揭示出：具有结构式（Ⅰ）的化合物（根据其MIC值，可以将它看成第二代的头孢菌素衍生物）与这一类的其它抗菌素不同，显示出一个吸收指数，这个指数使该化合物可用于适于口服给药的药物组合物的制备中。将这些结构列于表Ⅱ。
吸收指数＝ (口服半数有效量（毫克/公斤）)/(（小鼠口服）皮下注射半数有效量（毫克/公斤）)
表Ⅱ
活性成分    吸收指数
金葡球菌SM    ITH    沙门氏伤寒菌    变形杆菌XL
结构式（Ⅰ）的化合物    20    1-2    1-2
头孢氨呋肟    30    0.001    4
头孢噻吩    7-8    0.001    /
头孢羟唑（cefamandol）    5    20    /
头孢氨苄    1    1    /
头孢噻肟（cefot    axim）    0.001    0.001    0.001
急性毒理试验表明，在β-内酰胺所特有的一次急性剂量中，这种具有结构式（Ⅰ）的化合物是无毒的。2500毫克/公斤（体重）的腹膜注射或口服给药剂量都不能杀死任何小鼠。
LD50（半数致死量）＝2500毫克/公斤体重。
为了确定结构式为（Ⅰ）的化合物的吸收性，还进行了药物动力学试验。这个试验是在CFLP种的小鼠身上以腹膜注射和口服给药的方式进行。用适当浓度的结构式（Ⅰ）化合物的水溶液同时处理20只小鼠。剂量：腹膜注射剂量标准为20毫克/公斤（体重）时，取浓度为4毫克/毫升的溶液0.1毫升;口服给药剂量标准为80毫克/公斤（体重）时，取浓度为4毫克/毫升的溶液0.4毫升。小鼠的平均体重为20克。在预定的时间利用断头的方法放血（利用加肝素来防止血凝）。
以微生物的方法测出了血液内活性组分的含量（试验用微生物：枯草杆菌ATCC    6633）。其结果汇总于表Ⅲ。
表Ⅲ
a）腹膜注射给药（20毫克/公斤体重）
时间（小时）    血液内活性组分含量（毫克/升）
0.15    1.23
0.30    2.6
0.45    1.23
1    0
b）口服给药（80毫克/公斤体重）
时间（小时）    血液内活性组分含量（毫克/升）
0.15    0.35
0.30    0.70
0.45    0.58
1    0.46
1.5    0.22
2    0
对小猎兔犬也进行了结构式（Ⅰ）化合物的吸收试验。试验化合物是通过口服和肌肉注射给药（肌肉注射给药时用量为20毫克/公斤体重;口服给药时用量为80毫克/公斤体重）。试验用微生物为枯草杆菌ATCC6633。采用静脉抽取获得血液。结果列于表Ⅳ。
表Ⅳ
a）肌肉注射给药（20毫克/公斤体重）
时间（小时）    血液内活性组分含量（毫克/升）
0.5    54.6-55.6
1    29.7-31.1
1.5    10.6
2    5.0-5.1
3    1.82-1.88
5    0.34
b）口服给药（80毫克/公斤体重）
时间（小时）    血液内活性组分含量（毫克/升）
0.5    0.63-0.645
1    0.645-0.67
1.5    3.1
2    5.7-5.8
3    7.5
5    2.78
在口服给药下血液中的浓度曲线表明，结构式（Ⅰ）的化合物适于制成口服药剂。
测定了结构式（Ⅰ）化合物与血清蛋白的结合情况。采用了两种方法，其一基于平衡透析法（Scholten：Ant    ib    iot.Chemother.No12.103页/1964），另一个是所谓的“大板”法（F.Kawanagh：Analytical    Microbiol.Acad    Press    N.Y/1963）。结构式（Ⅰ）化合物与血清蛋白的结合率为50～70%。这种数值也表明该化合物适于口服使用。
在CFLP种小鼠上进行了结构式（Ⅰ）化合物的体内活性试验。为了确定ED50（半数有效量）值，用6～8小时的微生物培养物以皮下注射的方式使小鼠感染;所用适量达10×LD100。在感染1小时后，用试验化合物的水溶液治疗这些动物。用市场上可以得到的药物作为对比化合物。用Litchfield-wilcoxon方法评价这些结果。根据先有技术中β-内酰胺的数据特征，发现用结构式（Ⅰ）化合物治疗感染了葡萄球菌或变形杆菌的动物48小时后，活着的动物的数目实际上没有发生变化。
为了说明结构式（Ⅰ）化合物比DOS    No2，409，949的化合物具有更大的活性，按照此文献中描述过的方法进行如下实验。
表Ⅴ
比较ED50值，其单位为毫克/公斤。
试验动物：混合性别的CFLP种小鼠，平均体重为20克。
用于感染的细菌：见表
感染途径：腹膜注射，在2.5%粘蛋白中
活性成分    治疗方式    金葡球菌SM    ITH
ED50（毫克/公斤）
结构式（Ⅰ）的    皮下注射    0.23
（0.06-0.8）
化合物    口服    4.3
（0.6-28.0）
化合物H＊    皮下注射    24.6
（15.9-38.2）
化合物F＊＊    口服    75.7
（40.2-142.7）
＊7-〔（3-氯异噁唑-5-基）乙酰氨基〕头孢孢子酸钠
＊＊7-〔（3-氯异噁唑-5-基）乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-1，3，4-噻重氮-2-基）硫甲基〕-头孢-3-烯-4-羧酸钠
本发明的另一方面提供了一些药物组合物，这些药物组合物含有作为活性组分的化合物7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-5-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸或其药物学上可以接受的盐，以及适宜的惰性固体或液体药物载体。
可以利用制药工业上已知的方法来制备上述药物组合物。
以下实施例将对本发明作更详细的说明，但本发明的保护范围并不局限于下述实施例。
实施例1
7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其钠盐的制备
将4.99克（30.9毫摩尔）的3-氯-异噁唑-5-基-乙酸和7.07克（33.99毫摩尔）的五氯化磷在不停的搅拌下溶于120毫升无水苯中。让反应混合物在室温下静置过夜，再在60℃下反应1小时。蒸馏出苯，将残留物用无水石油醚处理几次，滗去并蒸发除去石油醚。再将剩余物溶于40毫升的无水丙酮中，在0～5℃、不断搅拌下于50分钟之内将该溶液加到由6.75克（20.6毫摩尔）7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸、5.2克（61.8毫摩尔）碳酸氢钠、144毫升水和103毫升丙酮混合而成的溶液中。加完之后，将反应混合物在0-5℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时，同时用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调至7-8。加入稀硫酸将该混合液酸化至pH值为1.5～2，并且用乙酸乙酯萃取三次，每次用量100毫升。用硫酸镁干燥乙酸乙酯萃取液，除去溶剂。
用乙醚处理蒸发后的残留物，过滤，洗涤并干燥。这样就获得3.5克7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸。
将上述化合物溶于无水丙酮，再加入1当量的在10%甲醇溶液中的无水乙酸钠。将该溶液在20℃下搅拌1小时，用等体积乙醚稀释，即沉淀出7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的钠盐。
特征数据如下：
1H核磁共振：（DMSO-d6）
3.52（ABq，2H，H-2），3.90（S，3H，N-CH3）
3.97（S，2H，CH2CO），4.35（ABq，2H，H-10）
4.97（d，1H，H-6），5.52（q，1H，H-7）
6.67（S，1H，H-Ar），9.25（d，1H，C7-NH）
熔点：150～155℃（分解）
实施例2
7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其钠盐的制备
将10.68克（0.04摩尔）的五氯苯酚和8.32克（0.04摩尔）的二环己基碳二亚胺溶于230毫升无水二氯甲烷中，随即加入6.4克（0.04摩尔）的3-氯-异噁唑-5-基-乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌一天，过滤除去沉淀的二环己基碳二亚胺。在0℃及不断搅拌下，将这样得到的五氯苯基酯的二氯甲烷溶液加到由13.2克（0.04摩尔）的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸、16.8毫升（0.12摩尔）的三乙胺和120毫升二氯甲烷所组成的溶液中。加完之后，将该反应混合物加热至室温，并在该温度下搅拌1小时。反应完成后，真空蒸馏除去二氯甲烷，将残留物溶于含水乙酸乙酯中，用当量浓度为2N的硫酸酸化至pH值为2，将不同的相分离，用硫酸镁干燥有机层，并进行蒸馏。将残留物与乙醚一起研磨，过滤，洗涤并在室温下于真空中用五氧化磷干燥。将所得产物按照实施例1所描述的方法转化为钠盐，即得12克钠盐，产率为61%（游离酸的产率为63.8%）。
实施例3
7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其钠盐的制备
将0.084克（1毫摩尔）的碳酸氢钠和0.415克（1毫摩尔）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基头孢孢子酸溶于17毫升水和8毫升丙酮的混合液中，并加入0.14克（1.2毫摩尔）的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇，该反应混合物在60-65℃下静置8小时，加入饱和碳酸氢钠溶液将其pH值调至5.0-5.5。
反应完成后，用当量浓度为3N的盐酸将pH值调至2。用乙酸乙酯萃取该混合液，将有机相蒸发，将残留物与乙醚一起研磨。这样就获得0.35克所要制备的游离酸，其产率为74.5%。
将所得游离酸按实施1的方法转化为钠盐。

Claims (6)

1、具有结构式(I)
Figure 86104805_IMG2
的7-(3-氯-异噁唑-5-基)-乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其药物学上可以接受的盐。
2、具有结构式（Ⅰ）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其药物学上可以接受的盐的制备方法，此方法包括：
（a）将具有结构式（Ⅱ）
Figure 86104805_IMG3
的3-氯-异噁唑-乙酸或其活性衍生物与具有结构式（Ⅲ）
Figure 86104805_IMG4
的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸反应，再用已知的方法从反应混合物中分离出具有结构式（Ⅰ）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，如果需要，可以采用已知的方法将其转化为它的药物学上可以接受的盐，再通过已知的方法从反应混合物中分离出该盐，或者
（b）将具有结构式（Ⅳ）
的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇与7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-头孢孢子酸反应，再用已知的方法分离出结构式为（Ⅰ）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，如果需要，可采用已知的方法将其转化为它的药物学上可以接受的盐，再通过已知的方法分离出该盐。
3、根据权利要求2方法（a）的制备方法，其中结构式为（Ⅱ）的3-氯-异恶唑-乙酸的活性衍生物是其氯化物或五氯苯基酯。
4、一种药物组合物，此组合物中含有作为活性组分的结构式为（Ⅰ）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸或其药物学上可以接受的盐，以及适宜的惰性固体或液体载体。
5、权利要求4的药物组合物的制备方法，此方法包括：将结构式为（Ⅰ）的7-（3-氯-异恶唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸或其药物学上可以接受的盐与适宜的惰性固体或液体药物载体相混合。
6、治疗患细菌疾病病人的方法，此方法包括：使用权利要求4的组合物进行治疗。
CN86104805A 1985-07-16 1986-07-16 头孢-3-烯-4-羧酸衍生物的制备方法 Expired CN1012614B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU852725A HU203243B (en) 1985-07-16 1985-07-16 Process for producing cefalosporin derivative
HU2725/85 1985-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN86104805A true CN86104805A (zh) 1987-02-18
CN1012614B CN1012614B (zh) 1991-05-15

Family

ID=10960853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN86104805A Expired CN1012614B (zh) 1985-07-16 1986-07-16 头孢-3-烯-4-羧酸衍生物的制备方法

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS6222787A (zh)
KR (1) KR930007263B1 (zh)
CN (1) CN1012614B (zh)
AT (1) AT389877B (zh)
BE (1) BE905113A (zh)
DE (1) DE3623900A1 (zh)
FI (1) FI83877C (zh)
FR (1) FR2591598B1 (zh)
GB (1) GB2177696B (zh)
GR (1) GR861855B (zh)
HU (1) HU203243B (zh)
IL (1) IL79410A0 (zh)
IT (1) IT1196494B (zh)
NL (1) NL8601842A (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2012729C (en) 1989-04-07 1997-05-20 Takashi Kuroda Dulled stretched molding and process for producing the same
JP2893286B2 (ja) * 1990-05-17 1999-05-17 グンゼ株式会社 熱収縮性発泡複合フィルム及びその製法
JP2515295Y2 (ja) * 1993-06-30 1996-10-30 株式会社川崎製作所 管継手
KR100408343B1 (ko) * 2001-11-01 2003-12-06 주식회사 이앤티 자돈의 항상성(Homeostasis)을 유지시킬 수 있는 사료 및그 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7402778A (zh) * 1973-03-02 1974-09-04
JPS539787A (en) * 1976-07-16 1978-01-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel cephalosporin derivatives and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI862965A0 (fi) 1986-07-16
BE905113A (fr) 1986-11-03
ATA192686A (de) 1989-07-15
GB2177696B (en) 1989-01-05
JPS6222787A (ja) 1987-01-30
IT1196494B (it) 1988-11-16
FR2591598B1 (fr) 1990-01-26
IL79410A0 (en) 1986-10-31
GR861855B (en) 1986-11-18
HUT48890A (en) 1989-07-28
GB8617181D0 (en) 1986-08-20
CN1012614B (zh) 1991-05-15
KR870001219A (ko) 1987-03-12
KR930007263B1 (ko) 1993-08-04
AT389877B (de) 1990-02-12
FR2591598A1 (fr) 1987-06-19
DE3623900A1 (de) 1987-01-29
HU203243B (en) 1991-06-28
FI862965A (fi) 1987-01-17
GB2177696A (en) 1987-01-28
IT8621135A0 (it) 1986-07-15
NL8601842A (nl) 1987-02-16
FI83877B (fi) 1991-05-31
FI83877C (fi) 1991-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1189469C (zh) 作为抗菌剂的3－(杂芳基乙酰氨基)－2－氧化－氮杂环丁烷－1－磺酸衍生物
US4232005A (en) Antibacterial agents
CA2044700A1 (fr) Cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium guaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaire obtenus
CN1060778C (zh) 头孢菌素衍生物
CN1049664A (zh) 旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰基苯基)吡唑并[1，5-α]-1，3，5-三嗪盐及其制法
CN86104805A (zh) 头孢-3-烯-4-羧酸衍生物
CN88101541A (zh) 新的苯并嗪衍生物及其制备方法
EP0197294B1 (de) Beta-Lactam-Antibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1107067C (zh) 碳代青霉烯化合物、其用途及其中间体化合物
CN1040109C (zh) 新头孢菌素类抗生素及其制备方法
CN1763018A (zh) 噁唑烷酮类化合物
DE2364192A1 (de) Verfahren zur herstellung antibakterieller mittel
CN1039812C (zh) 新的头孢菌素及其制备方法
CN100336809C (zh) 肽脱甲酰酶抑制剂
CN1086706C (zh) 吡啶并[3,2,1－i,j][3,1]苯并噁嗪衍生物
CA2072031A1 (fr) Cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
CN1036770A (zh) 头孢菌素衍生物及其制备方法
CN1406237A (zh) 新型苯并磺内酰胺噁唑烷酮抗菌剂
CN87101155A (zh) 以头孢菌素衍生物作为有效成分的哺乳动物用抗菌剂
CN1687075A (zh) 3－苯基异噁唑－5－甲酰胺基取代β－内酰胺类衍生物及其用途
CN88103539A (zh) 制备3，4-二氢-2-烷基-3-氧-N-芳基H-2H-[1]苯并噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-甲酰胺-1，1-二氧化物的方法
CN1116301C (zh) 四环氟喹诺酮羧酸,其制备方法及其为活性成份的药物组合物
CN86106602A (zh) 新的头孢菌素衍生物，其制法及含有这些衍生物的医药组合物
JPH0331285A (ja) ２―イソセフエムおよび２―オキサ―イソセフェム、それらの調製方法および薬物としておよび薬物におけるそれらの使用
CN1015988B (zh) 制备新型头孢菌素的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee