CN1687075A - 3－苯基异噁唑－5－甲酰胺基取代β－内酰胺类衍生物及其用途 - Google Patents
3－苯基异噁唑－5－甲酰胺基取代β－内酰胺类衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1687075A CN1687075A CNA2005100132340A CN200510013234A CN1687075A CN 1687075 A CN1687075 A CN 1687075A CN A2005100132340 A CNA2005100132340 A CN A2005100132340A CN 200510013234 A CN200510013234 A CN 200510013234A CN 1687075 A CN1687075 A CN 1687075A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- isoxazole
- tms
- cdcl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及具有防止和治疗感染性疾病的高度抗微生物活性的药物化合物(I)及其制备方法和用途。其中R1、R2、R3的定义同说明书的定义。本发明同时公开了包含作为活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属抗生素药物领域，更具体的说是涉及新型β-内酰胺类抗生素衍生物的结构、制备方法和用途。
背景技术
人类一直面临的最严重的问题之一就是与感染疾病的长期斗争。人们从40年代初开始使用青霉素，继而又有半合成青霉素、头孢菌素、新型β-内酰胺、喹诺酮类抗菌药等问世，抗感染药物成为临床应用最广泛的一大类药品。这些药物有效地治疗各种细菌感染，为保障人类健康、延长寿命作出了卓越贡献。
随着抗生素广泛应用，在临床上出现两个问题：一是由于抗生素的不当使用和滥用，细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和多耐性结核杆菌等。二是一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。过去已控制的一些传染性疾病如结核病等出现了再流行的趋势。这就迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生，同时还应该加快新型结构抗生素的开发。当前人们依然重视筛选开发新型抗生素。
苯唑青霉素是第一类耐酶、耐酸可口服的青霉素药物，其结构上的共同的特点是侧链包含有(3-芳基-5-甲基)异噁唑-4-甲酰基基团。此类药物对产酶金黄色葡萄球菌菌株有效，临床上主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各种感染。目前依然应用于临床，并且基于此类结构的化合物改造一直在进行。
M.Kohl等(Bioconjugate Chem.1997，8，772-779)报道了含有雌烯醇取代的芳基异噁唑-4-基甲酰基基团的青霉素的合成，由此获得了同时具有类固醇免疫活性和对β-内酰胺酶高稳定性的分子。
专利US3891628中公开了侧链包含有(3，5-二取代异噁唑-4-基)甲酰基基团或(3，4-二取代异噁唑-5-基)甲酰基基团的青霉素或者头孢霉素的合成，专利中是通过一个反应生成了以上两种化合物，其重点是前一种化合物；并且其反应操作复杂且收率不高。在其他相应的专利中，也提及了具有异噁唑环的结构类似的β-内酰胺衍生素。
专利US3891643和US4010264中公开了侧链包含2-取代-2-(3，4-二取代异噁唑-5-基)-乙酰基基团的青霉素或者头孢霉素化合物，其中US4010264中报道在化学上可以利用1，3-偶极环加成反应通过三种合成路线制备了这类侧链基团，再与母环连接；经过抗菌活性试验，这些化合物具有相当的抑菌活性。
专利US4430499中公开的头孢霉素化合物，其7-位侧链是将经典的氨噻肟酸结构中的噻唑环换作噁唑环，而3-位侧链中所包含的杂环中包括异噁唑环等，所得化合物具有一定的抑菌活性。
目前为止，对侧链包含(3-芳基-4-取代)异噁唑-5-甲酰基基团的青霉素和头孢霉素衍生物并未有系统的研究，且尚未见任何文献报道。
发明内容
本发明的第一个目的是提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的是提供了包含系列化合物A和B类衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的抗微生物剂在制备治疗感染性疾病药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供了包含作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物制剂。
本发明的第四个目的是提供了权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述：
一、本专利所涉及的化合物：
在苯唑青霉素结构的基础上，本发明人设计了如下所示的两个系列的化合物，这些结构中大部分是新型化合物。设计过程中，充分利用芳基异噁唑环的结构稳定性和特殊的生物认知性。在新型头孢霉素结构中，以稳定的芳基异噁唑环结构取代了经典的在化学上并不是很稳定的氨噻肟酸结构，以期得到更加稳定的分子。
本发明所设计的两个系列β-内酰胺抗生素类化合物的分子结构特征在于：在β-内酰胺四元环与另一个五元或六元杂环并合的母体结构的氨基侧链上，包含一个(3-芳基-4-取代)异噁唑-5-甲酰基基团，其结构式及连接方式如下图所示：
其中：R1为-H、-OR、-SR、-Cl、-Br、-F、-CN、-N(CH3)2、-COOR、-NO2等(其中R是含C1-C5的直链或支链烷基)；R1可以是单个或多个取代基，并分别处在苯环上的对位或邻位或间位；
R2为-H或1-3碳烷基；
R3为β-内酰胺母体A、B结构式如下：
所述的A为青霉素类结构，B为头孢类结构。
其中：
X为O或S；
R1’为H、C1-C5的直链或支链烷基、-CH(CH3)OCOCH3、-CH2OCO(CH3)2；
R2’为AcOCH2-、Cl-、CH3-、烯丙基、Z型或E型带有取代基的双键取代基、通过硫原子连接的取代基、含N、S、O的五元或六元杂环取代基、以及含有带正电荷的季铵盐取代基；
R3’为H、-OCH3；
R2’为经典头孢C-3位取代基，包括：AcOCH2-、Cl-、CH3-、烯丙基、Z型或E型带有取代基的双键取代基、通过硫原子连接的取代基、含N、S、O的五元或六元杂环取代基、以及含有带正电荷的季铵盐取代基等；
二、新型β-内酰胺抗生素衍生物的合成：
本发明合成了所设计的β-内酰胺抗生素类化合物，所采用的合成制备方法是新颖的、简易的。首先是应用1，3-偶极环加成反应很方便的制备了含有异噁唑环状结构的侧链分子，再应用经典的β-内酰胺化合物的侧链和母环连接方法合成了最终产物。
本发明所述化合物(I)或其药学上可接受的盐的制备方法，具体包括如下步骤：
1.将化合物II与盐酸羟氨反应生成化合物III；
2.在碱性环境下经N-氯代丁二酰亚胺处理，发生分子内1，3-偶极环加成生成化合物IV；
3.再经Jones试剂氧化制得化合物V；
4采用酰氯法或活性酯法直接与权利要求1中的A或B对接制得青霉素化合物VI或头孢类化合物VII。
本发明设计的合成路线非常经济、合理，资源利用度高，并且合成方法简便易行，可以适合大规模的工业化生产。具体的工艺路线如下：
(一)系列侧链的合成
系列1侧链的合成路线如下：
以有取代的苯甲醛为起始原料，在甲醇/水溶液中与盐酸羟氨反应，在碳酸钠的存在下生成苯甲肟。取代的苯甲肟经N-氯代丁二酰亚胺处理后，与炔丙醇在碱性环境里发生1，3-偶极环加成反应，得到3-芳基-5-羟甲基-异噁唑。再用Jones试剂氧化得到相应的酸。系列2侧链与母环的对接：
使用经典的酰氯法或活性酯法进行对接，具体合成路线如下所示：
上述连接方法是应用较广泛的酰氯法，本发明还尝试了DCC偶联法、活性酯法。由于所合成的侧链上的羧基，可以很方便的做成酰氯，由此优先选择了酰氯法。
具有代表性的化合物有：
| 代号 | 化合物命名 |
| 青霉素衍生物： | |
| PA1： | (2S，5R，6R)-6-(3-苯基异噁唑-5-酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA2： | (2S，5R，6R)-6-[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA3： | (2S，5R，6R)-6-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA4： | (2S，5R，6R)-6-[3-(2-氟苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA5： | (2S，5R，6R)-6-[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA6： | (2S，5R，6R)-6-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA7： | (2S，5R，6R)-6-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA8： | (2S，5R，6R)-6-[3-(2-硝基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| PA9： | (2S，5R，6R)-6-[3-(4-硝基基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸 |
| 头孢霉素衍生物 | |
| CA1 | (6R，7R)-7-(3-苯基异噁唑-5-酰胺基)-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA2 | (6R，7R)-7-[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA3 | (6R，7R)-7-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA4 | (6R，7R)-7-[3-(2-氟苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1- |
| 氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 | |
| CA5 | (6R，7R)-7-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-7酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA6 | (6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-7酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA7 | (6R，7R)-7-(3-苯基异噁唑-5-酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA8 | (6R，7R)-7-[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA9 | (6R，7R)-7-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA10 | (6R，7R)-7-[3-(2-氟苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA11 | (6R，7R)-7-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA12 | (6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA13 | (6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 |
| CA14 | (6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-(2，2-二甲基丙酰氧羰基)羧酸酯 |
本发明包括I化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)结合，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等)发生反应，形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺，三乙胺等。
三.、新型β-内酰胺抗生素衍生物抗菌活性的药理实验测定：
本发明还公开了如权利要求1所述包含系列化合物A和B类衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的抗微生物剂在制备治疗感染性疾病药物中的应用，例如短小芽孢杆菌，表皮葡萄球菌，绿脓假单孢菌，肺炎克雷伯杆菌，大肠埃希氏茵等等，引起的上呼吸道感染，皮肤软组织感染，急性支气管炎，肺炎等等。
具体药理实验如下：
1、实验材料
(1)培养基：微生物鉴定培养基PH7.9±0.1北京三药科技开发公司批号：020425
(2)菌种：短小芽孢杆菌CMCC 63202，表皮葡萄球菌CMCC 26069，绿脓假单孢菌CMCC10211，肺炎克雷伯杆菌CMCC 46117，大肠埃希氏菌CMCC 44113，以上菌种均购于中国药品生物制品检定所
2、实验方法
(1)样品及代码：
样品：PA1、PA2、PA3、PA4、PA5、PA6、PA7、PA8、PA9、CA1、CA2、CA3、CA4、CA5、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14
配制方法：分别称取约2mg上述各样品，于50ml容量瓶中，用少量的DMF溶解后，用蒸馏水加至刻度，浓度为10μmol/L，过滤除菌，用2ml的离心管分装。
(2)培养平皿的制备：
一定量灭菌后的微生物鉴定培养基I(使培养基厚度为3mm)，冷至48-50℃，分别加入适量的菌液(菌浓度为0.1％)，倒入调好水平的培养平皿中，小心赶走气泡，培养基凝固后，在需要放牛津杯的位置做好标记，备用。
(3)样品的测定
在培养平皿上间隔2.5-3cm放置牛津杯，注意与标记位置对应，用微量加样器取各样品50μl加样，做2-3个复管，做好加样记录，放置在37℃CO2培养箱中培养16-18h后，用游标卡尺测量抑菌圈直径。
3、实验结果：
结果表明，化合物对短小芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌有很强的抑菌作用，对大肠杆菌、绿脓杆菌有较强抑菌作用，提示本类结构具有抗G+菌与G-菌的抑制作用。
| 金葡球菌 | 短小芽孢杆菌 | 表皮葡萄球菌 | 肺炎克雷伯 | 大肠杆菌 | 绿脓杆菌 | |
| PA1： | + | + | + | + | - | - |
| PA2： | + | + | + | + | - | - |
| PA3： | + | + | + | + | - | - |
| PA4： | + | + | + | + | - | - |
| PA5： | + | + | + | + | - | - |
| PA6： | + | + | + | + | - | - |
| PA7： | + | + | + | + | - | - |
| PA8： | + | + | + | + | - | - |
| PA9： | + | + | + | + | - | - |
| CA1 | + | + | + | + | + | + |
| CA2 | + | + | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + | + | + |
| CA4 | + | + | + | + | + | + |
| CA5 | + | + | + | + | + | + |
| CA6 | + | + | + | + | + | + |
| CA7 | + | + | + | + | + | + |
| CA8 | + | + | + | + | + | + |
| CA9 | + | + | + | + | + | + |
| CA10 | + | + | + | + | + | + |
| CA11 | + | + | + | + | + | + |
| CA12 | + | + | + | + | + | + |
| CA13 | + | + | + | + | + | + |
| CA14 | + | + | + | + | + | + |
+：有抑菌作用：
四、新型β-内酰胺抗生素衍生物的药用组合物：
本发明还公开了用于治疗感染性疾病的药物制剂，它包含作为活性成分的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药用组合物。
本发明的系列化合物通常是以药物组合物的形式服用的，可口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的化合物(如片剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂)安全的口服或非口服给药。当口服给药时，组合物可配制成片剂、糖衣剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本发明的系列化合物可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射制剂。
本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.5mg-1200mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在1mg/kg--50mg/kg，一次或几次服用。实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
附图说明：
图1为3-苯基异噁唑-5-甲酰胺基取代β-内酰胺类衍生物结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
仪器与试剂
BRUKER AV400核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6，TMS为内标)、VarioEL III 0元素分析仪；MAT-212型质谱仪；化学试剂从上海化学试剂公司或济南光芒化学试剂公司购得。
合成步骤：
一、系列1侧链的合成：
(1).芳基醛肟的合成(II)
实施例1对氯苯甲醛肟的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将3.5g(25mmol)对氯苯甲醛溶于30mL30％甲醇/水混合溶液中，加入1.74g盐酸羟胺(25mmol)溶解，搅拌下加入1.33g(12.5mmol)碳酸钠，待体系中停止冒气泡后，室温搅拌2小时。反应完毕，加入50mL水，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶剂至干，得产品(白色固体)3.3g，收率85％。
实施例2
参照例1制备对氟苯甲醛肟以1.24g(10mmol)对甲氧苯甲醛为原料，最后得产品(白色固体)1.14g，收率85％。
实施例3
参照例1制备邻氯苯甲醛肟以1.36g(10mmol)对甲氧苯甲醛为原料，最后得产品(白色固体)1.24g，收率82％。
实施例4
参照例1制备对甲基苯甲醛肟以1.20g(10mmol)对甲基苯甲醛为原料，最后得产品(白色固体)1.21g，收率90％。
实施例5
参照例1制备苯甲醛肟以1.06g(10mmol)苯甲醛为原料，最后得产品(白色固体)1.05g，收率87％。
实施例6
参照例1制备邻甲氧苯甲醛肟以1.36g(10mmol)邻甲氧苯甲醛为原料，最后得产品(白色固体)1.21g，收率80％。
实施例7
参照例1制备邻硝基苯甲醛肟以1.61g(10mmol)对甲氧苯甲醛为原料，最后得产品(白色固体)1.60g，收率88％。
实施例8
参照例1制备对硝基苯甲醛肟以1.61g(10mmol)对甲氧苯甲醛为原料，最后得产品(白色固体)1.64g，收率89％。
(2).3-芳基-5-羟甲基-异噁唑的制备(III)
实施例9. 3-对氯苯基-5-羟甲基-异噁唑的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将1.56g(10m mol)对氯苯甲醛肟溶于40mL干燥的二氯甲烷中，加入1.7g(12mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热20min，加入0.56g(10mmol)炔丙醇，滴加1.2g(12mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝4∶1)，得产品(黄色固体)2.3g，收率62％。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.8(s)，1H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H
实施例10
参照例9制备3-对氟苯基-5-羟甲基-异噁唑。m.p.146.0-148℃。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.2(s)，1H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例11
参照例9制备3-苯基-5-羟甲基-异噁唑，m.p.145.0℃。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.2(s)，1H；4.7(s)，2H；6.4(s)，1H；7.2-7.8(m)，5H.
实施例12
参照例9制备3-邻氯苯基-5-羟甲基-异噁唑，m.p.155.0℃。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.8(s)，1H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例13
参照例9制备3-邻甲氧基苯基-5-羟甲基-异噁唑，m.p.154.0℃。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.2(s)，1H；3.8(s)，3H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例14
参照例9制备3-对甲氧基苯基-5-羟甲基-异噁唑，m.p.151.0℃。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.2(s)，1H；3.8(s)，3H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例15
参照例9制备3-对硝基苯基-5-羟甲基-异噁唑，m.p.145.0℃。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.2(s)，1H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例16
参照例9制备3-邻硝基苯基-5-羟甲基-异噁唑，m.p.143.0℃。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.2(s)，1H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
(3).醇的Jones氧化(IV)
实施例17 3-对氯苯基-5-羧基-异噁唑的制备
取3-对氯苯基-5-羟甲基-异噁唑2g于30mL丙酮中溶解，水浴保持温度30℃。加入新配制的Jones试剂(11.7g CrO3溶于80mL水中，在加入12mL浓硫酸配制而成)15mL。同温搅拌3h后，停止反应。加入100mL水后析出固体，50mL乙醚萃取3次。合并有机相，无水硫酸镁干燥。旋蒸去溶剂后，得到白色固体2.1g(产率99％)。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.55(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例18
参照例17制备3-对氟苯基-5-羧基-异噁唑(产率99％)。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.56(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例19
参照例17制备3-苯基-5-羧基-异噁唑(产率97％)。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.50(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例20
参照例17制备3-邻氯苯基-5-羧基-异噁唑(产率98％)。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.60(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例21
参照例17制备3-对甲氧基苯基-5-羧基-异噁唑(产率99％)。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.46(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例22
参照例17制备3-邻甲氧基苯基-5-羧基-异噁唑(产率98％)。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.48(s)，1H；7.2-7.8(m)，4H.
实施例23
参照例17制备3-对硝基苯基-5-羧基-异噁唑(产率99％)。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.64(s)，1H；8.1-8.4(m)，4H.
实施例24
参照例17制备3-对硝基苯基-5-羧基-异噁唑(产率97％)。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：7.65(s)，1H；8.1-8.4(m)，4H.
(4).系列1和系列2侧链与母环的连接
青霉素衍生物的制备：
实施例31(2S，5R，6R)-6-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸
(1).(3-对氯苯基)异噁唑-5-酰氯的制备：取3-对氯苯基-5-羧基-异噁唑与反应瓶中，加入过量的二氯亚砜。安装回流装置，加热至沸腾回流，回流4h。反应结束，减压除去二氯亚砜，并用大量石油醚洗涤。过滤后，滤出物用丙酮溶解待用。
(2).50mL反应瓶中加入6-APA 0.5g，H2O 20ml，Na2HPO4 0.11g，滴加10％NaOH溶液至澄清。冰浴下，滴加上述丙酮溶液，滴完保温反应60min，同时保持溶液pH在中性。再于室温下反应30分钟。调pH值至8.5，用30mL乙酸乙酯洗涤。分出水相，随后在加入30mL乙酸乙酯，搅拌下控制温度(10℃，用10％盐酸调pH值至2.0-2.5。分出水相后，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次。有机相用无水硫酸镁干燥。减压浓缩至乙酸乙酯少于10mL，加入过量石油醚后析出大量白色固体。过滤，用乙酸乙酯溶解所得固体后，在加入过量石油醚。如此纯化两次得到纯品0.7克(产率60％)。m.p.144.0℃(dep)。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；7.4-7.8(m)，4H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，128.9，129.4，131.4，134.2，158.9，161.4，162.0，168.2，174.9
实施例32
参照例31制备(2S，5R，6R)-6-[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸。m.p.145.0℃(dep)。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；7.4-7.8(m)，4H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，128.9，129.4，131.4，134.2，158.9，161.4，162.0，168.2，174.9
实施例33
参照例31制备(2S，5R，6R)-6-[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；7.4-7.8(m)，4H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，128.9，129.4，131.4，134.2，158.9，161.4，162.0，168.2，174.9
实施例34
参照例31制备(2S，5R，6R)-6-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；3.7(s)，3H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；6.9-7.4(m)，4H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，58.9，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，114.8，128.5，125.4，158.9，160.7，161.4，162.0，168.2，174.9
实施例35
参照例31制备(2S，5R，6R)-6-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；3.7(s)，3H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；6.9-7.4(m)，4H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，58.9，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，114.8，128.5，125.4，158.9，160.7，161.4，162.0，168.2，174.9
实施例36
参照例31制备(2S，5R，6R)-6-(3-苯基异噁唑-5-酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸。1HNMR(CDC13，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；7.2-7.6(m)，5H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，127.5，128.8，129.3，131.1，158.9，161.4，162.0，168.2，174.9
实施例37
参照例31制备(2S，5R，6R)-6-[3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；7.4-7.8(m)，4H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，128.9，129.4，131.4，134.2，158.9，161.4，162.0，168.2，174.8
实施例38
参照例31制备(2S，5R，6R)-6-[3-(2-硝基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷基-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.6-1.7(d)，6H；4.5(s)，1H；5.6(d)，1H；5.8(q)，1H；7.2(s)，1H；7.3(s)，1H；7.4-7.8(m)，4H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：24.0，59.1，64.1，67.2，72..6，100.5，128.9，129.4，131.4，134.2，158.9，161.4，162.0，168.2，174.9
头孢霉素衍生物的制备：
实施例39
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。m.p.176.0℃(dep)。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.1(s)，3H；3.7(q)，2H；4.8-5.0(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.6-7.9(m)，4H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H；13CNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：20.8，24.1，56.9，57.3，58.9，100.5，12.09，128.9，129.4，130.9，131.2，158.9，161.4，162.0，164.2，168.8，170.3
实施例40
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.1(s)，3H；3.7(q)，2H；4.8-5.0(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.6-7.9(m)，4H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H；
实施例41
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.1(s)，3H；3.7(q)，2H；4.8-5.0(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.6-7.9(m)，4H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H；
实施例42
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-苯基异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.1(s)，3H；3.7(q)，2H；4.8-5.0(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.2-7.7(m)，5H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H；
实施例43
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.1(s)，3H；3.7(q)，2H；4.8-5.0(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；6.8-7.4(m)，4H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H；
实施例44
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-乙酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.1(s)，3H；3.7(q)，2H；4.8-5.0(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H：7.8(s)，1H；6.8-7.4(m)，4H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H；
实施例45
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。m.p.170℃(dep)。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.7(s)，3H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.6-7.9(m)，4H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H
实施例46
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.7(s)，3H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.6-7.9(m)，4H；10.1(d)，1H；13.8(s)，1H
实施例47
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.7(s)，3H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.6-7.9(m)，4H；10.1(d)，1H；13.9(s)，1H；
实施例48
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-苯基异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.7(s)，3H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；7.3-7.7(m)，5H；10.1(d)，1H；13.6(s)，1H
实施例49
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.7(s)，3H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；6.8-7.3(m)，4H；10.1(d)，1H；13.5(s)，1H；
实施例50
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.7(s)，3H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；6.8-7.2(m)，4H；10.1(d)，1H；13.5(s)，1H
实施例51
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.8(s)，2H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；6.8-7.2(m)，4H；10.1(d)，1H；13.5(s)，1H
实施例52
参照例31制备(6R，7R)-7-[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-(2，2-二甲基丙酰氧羰基)羧酸酯1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.7(s)，3H；1.9(s)，9H；3.7(q)，2H；5.2(d)，1H；5.9(q)，1H；7.8(s)，1H；6.8-7.2(m)，4H；10.1(d)，1H；13.5(s)，1H
实施例53
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物的活性成分。
制剂1
每片含10mg活性成分的片剂制备如下：
用量/片 重量浓度(％)
实验样品PA1 100mg 10.0
微晶纤维素 35mg 35.0
淀粉 45mg 45.0
聚乙烯吡咯烷酮 4mg 4.0
羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 4.5
硬脂酸镁 0.5mg 0.5
滑石粉 1mg 1.0
总计 100 100.0
将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。制剂2
注射剂的制备
实验样品CA1 200mg
甘露醇 700mg
PEG3000 10mg
蒸馏水 100ml
使pH值为7.0-7.5过滤滤液浓度为3毫克/毫升，按每安瓶2毫升分装，冷冻干燥后即得注射剂。
制剂3
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
用量/囊 重量浓度(％)
实验样品 100mg 30.0
聚氧乙烯脱水山梨 0.05mg 0.02
糖醇单油酸酯
淀粉 250mg 69.98
总计 350.05mg 100.00
Claims (5)
1、具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为-H、-OR、-SR、-Cl、-Br、-F、-CN、-N(CH3)2、-COOR、-NO2；
R1可以是单个或多个取代基，并分别处在苯环上的对位或邻位或间位；
R2为-H或C1-C3烷基、羟甲基、氨甲基；
R3为β-内酰胺母体A、B结构式如下：
其中：
X为O或S；
R1’为H、C1-C5的直链或支链烷基、-CH(CH3)OCOCH3、-CH2OCO(CH3)2；
R2’为AcOCH2-、Cl-、CH3-、烯丙基、Z型或E型带有取代基的双键取代基、通过硫原子连接的取代基、含N、S、O的五元或六元杂环取代基、以及含有带正电荷的季铵盐取代基；
R3’为H或-OCH3。
2、如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的A为青霉素类结构，B为头孢类结构。
3、权利要求1所述包含系列化合物A和B类衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的抗微生物剂在制备治疗感染性疾病药物中的应用。
4、一种用于治疗感染性疾病的药物制剂，它包含作为活性成分的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
5、一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：将化合物II与盐酸羟氨反应生成化合物III；在碱性环境下经N-氯代丁二酰亚胺处理，生成化合物IV；再经Jones试剂氧化制得化合物V；采用酰氯法或活性酯法直接与权利要求1中的A或B对接制得青霉素化合物VI或头孢类化合物VII。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2005100132340A CN1687075A (zh) | 2005-03-24 | 2005-03-24 | 3－苯基异噁唑－5－甲酰胺基取代β－内酰胺类衍生物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2005100132340A CN1687075A (zh) | 2005-03-24 | 2005-03-24 | 3－苯基异噁唑－5－甲酰胺基取代β－内酰胺类衍生物及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1687075A true CN1687075A (zh) | 2005-10-26 |
Family
ID=35305117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005100132340A Pending CN1687075A (zh) | 2005-03-24 | 2005-03-24 | 3－苯基异噁唑－5－甲酰胺基取代β－内酰胺类衍生物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1687075A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102977044A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-03-20 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-羧酸的制备方法 |
| CN103313982A (zh) * | 2011-04-19 | 2013-09-18 | 一洋药品株式会社 | 苯基-异噁唑衍生物及其制备方法 |
-
2005
- 2005-03-24 CN CNA2005100132340A patent/CN1687075A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103313982A (zh) * | 2011-04-19 | 2013-09-18 | 一洋药品株式会社 | 苯基-异噁唑衍生物及其制备方法 |
| CN103313982B (zh) * | 2011-04-19 | 2016-02-03 | 一洋药品株式会社 | 苯基-异噁唑衍生物及其制备方法 |
| CN102977044A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-03-20 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-羧酸的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210121449A1 (en) | Novel oxazolidinone derivatives | |
| CN1034216C (zh) | 7-(取代)-9-[(取代甘氨酰)酰氨基]-6-脱甲基-6-脱氧四环素 | |
| JP2021046425A (ja) | 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ | |
| CN1206410A (zh) | 吡咯基哌嗪基苯基噁唑烷酮抗微生物剂 | |
| AU2012287103B2 (en) | Anti-biofilm compounds | |
| US9796686B2 (en) | Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives | |
| CN1656094A (zh) | 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7－氮杂吲哚类化合物 | |
| CZ295383B6 (cs) | Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek | |
| JP2001354671A (ja) | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤 | |
| CN101035790A (zh) | (1s,5s)－3－(5,6－二氯代吡啶－3－基)－3,6－二氮杂二环[3.2.0]庚烷苯磺酸盐 | |
| CN1176101A (zh) | N－(4－芳基－噻唑－2－基)－磺胺衍生物及其用途 | |
| US4843087A (en) | Di-heterocyclic compounds and their use as antiviral agents | |
| CN1391572A (zh) | 含有砜亚氨基官能团的噁唑烷酮 | |
| CN1747942A (zh) | 用作Nurr1激活剂的杂环化合物 | |
| JP2007505890A (ja) | オキサゾリジノン類のアシルオキシメチルカルバメートプロドラッグ | |
| CN101077869A (zh) | 结晶性1－甲基碳青霉烯化合物 | |
| CN100349892C (zh) | 抗菌的吲哚酮唑烷酮、它们的制备中间体和含有它们的药物组合物 | |
| CN1688535A (zh) | 新型生物活性的二苯乙烯化合物及其医疗用途 | |
| FR2514004A1 (fr) | Antibiotiques de dioximino-cephalosporines | |
| US4939267A (en) | Haloalkoxy phenyl 4,5 dihydro oxazoles | |
| WO2009041972A1 (en) | Antibacterial compounds and methods of using same | |
| JP2008542412A (ja) | リパーゼ及びホスホリパーゼ阻害剤としてのベンゾオキサゾール−２−オン誘導体 | |
| JP2008542410A (ja) | リパーゼ及びホスホリパーゼ阻害剤としてのアゾロピリジン−２−オン誘導体 | |
| US20170355687A1 (en) | Antibacterial benzothiazole derivatives | |
| CN102452998B (zh) | N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |