CN1206410A - 吡咯基哌嗪基苯基噁唑烷酮抗微生物剂 - Google Patents

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Abstract

可用于制备用于治疗微生物感染的药物制剂的化合物或其药物上可接受的盐,其中这样的化合物具有结构式Ⅰ,式Ⅰ中:R1是－CHO,－COCH3,－COCHCl2,－COCHF2,－CO2CH3,－SO2CH3,或－COCH2OH;X1和X2独立地为H,F或Cl;Q是通式(见上式)的五元环杂环(吡咯环),其中A,B,和C独立地为氧(O),氮(N),硫(S)或碳(C)。在所有情况下,哌嗪氮原子连在碳—氮双键的碳原子上。

Description

吡咯基哌嗪基苯基噁唑烷酮抗微生物剂
发明背景
本发明公开了吡咯基哌嗪基苯基噁唑烷酮衍生物。这些化合物是有用的抗微生物剂，可有效地抵抗人和动物病原体，包括革兰氏阳性需氧细菌如多重抗性葡萄球菌，链球菌和肠球菌，以及厌氧生物体如拟杆菌属数种(Bacteroides spp．)，和抗酸生物体如鸟结核分枝杆菌。
信息公开：
本化合物除了末端氮原子被吡咯环系统取代以外与如在WO93／23384(1987年11月25日，PCT／US93／03570)中公开的那些含有哌嗪的结构相似。附加的吡咯环赋予哌嗪基苯基噁唑烷酮有效的抗细菌活性。
WO095／14684(1995年6月1日，PCT／US94／10582)公开了噁唑烷酮的酯，哌嗪环结构公开于上述PCT申请中。
WO95／07271(1995年3月16日，PCT／US94／08904)公开了噁唑烷酮，尽管其含有吗啉和硫代吗啉而不是本发明的哌嗪。
在噁唑烷酮领域中的其它早期公开有美国专利4，801，600，4，921，869，EPA0352781(1989年1月31日)和EPA0316594(1989年5月24日)，所有这些专利都转让给了E．I．Dupont De Nemours andCompany，在此引用作为目前工艺水平的例子。
发明概述
本发明的主题之一是结构式Ⅰ的化合物：
Figure 9719151600161
或其药物上可接受的盐，其中：R1是
(a)    -CHO，
(b)    -COCH3，
(c)    -COCHCl2，
(d)    -COCHF2，
(e)    -CO2CH3，
(f)    -SO2CH3，或
(g)    -COCH2OH；X1和X2独立地为H，F，或Cl；Q是下式的五元环杂环(吡咯基环)：
Figure 9719151600171
其中A，B，和C独立地为氧(O)，氮(N)，硫(S)或碳(C)，在所有情况下，哌嗪氮原子都连在碳-氮双键的碳原子上。此杂环具有不存在于母体噁唑烷(Ⅰ)，其中Q是氢(H)中的有效的抗细菌活性。
更具体地说，在本发明中，Q是：(a)噁唑：
Figure 9719151600172
(b)噁唑-4-酮：
Figure 9719151600173
(c)4，5-二氢噁唑：
Figure 9719151600181
(d)苯并噁唑：
Figure 9719151600182
(e)1，3，4-噁二唑：
Figure 9719151600183
(f)1，2，4-噁二唑(在C5处与哌嗪相连)：
Figure 9719151600184
(g)1，2，4-噁二唑(在C3处与哌嗪相连)：(h)1，2，4-噁二唑-5-酮：
Figure 9719151600186
(i)1，3，4-噁噻唑-2-酮：
Figure 9719151600191
(j)噻唑：
Figure 9719151600192
(h)苯并噻唑：
Figure 9719151600193
(l)噻唑-4-酮：
Figure 9719151600194
(m)噻唑二酮：
Figure 9719151600195
(n)噻唑啉：
Figure 9719151600196
(o)1，3，4-噻二唑：
Figure 9719151600201
(p)1，3，4-噻二唑-2-酮：
Figure 9719151600202
(q)1，2，4-噻二唑：
Figure 9719151600203
(r)1，2，4-噻二唑-3-酮：
Figure 9719151600204
(s)1，2，5-噻二唑：
Figure 9719151600205
(t)1，2，3，4-噻三唑：
Figure 9719151600206
(u)1，2，4-二噻唑酮：
Figure 9719151600211
(v)咪唑：
Figure 9719151600212
(w)苯并咪唑：
Figure 9719151600213
(x)咪唑-4-酮：
Figure 9719151600214
(y)1，2，4-三唑：(1型)：(z)1，2，4-三唑：(2型)：(aa)1，2，4-三唑：(3型)：(bb)1，2，4-三唑酮：(cc)1，2，3-三唑：(dd)四唑(1型)：(ee)四唑(2型)：
Figure 9719151600225
(ff)异吲哚-7-酮：
Figure 9719151600226
(gg)吡唑-3-酮：
Figure 9719151600231
(hh)吡唑啉：(ii)吡唑：
Figure 9719151600233
(jj)吲唑：
Figure 9719151600234
(hh)苯并异噁唑：(ll)异噁唑：(mm)苯并异噁唑：
Figure 9719151600242
或(nn)1，2，3-噁噻唑-1-氧化物：：其中R2和R3独立地为(a)H-(其中Q是式ⅩⅩⅩⅠ或ⅩⅩⅩⅡ除外)，(b)(C1-C8)烷基-，(c)(C3-C5环烷基)-，或(d)苯基；或R2和R3共同成为-CH2-(CH2)m-；其中R4是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，(d)苯基-，(e)O2N-，或(f)CH3CH2OC(O)-；或R2和R4共同成为-CH2-(CH2)m-；其中R5是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，或(d)苯基-；其中R6是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，(d)苯基-，或(e)OR2；其中R7是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，(d)苯基-，(e)H2N-，(f)H2NCO-，(g)R5OCO-(h)NC-，(i)R5S-，(j)R5O-，或(h)CF3；条件如下：其中Q是ⅩⅩⅩⅤ，R2和R3是H，R5不是甲基；其中Q是ⅩⅧ，R2不是苯基；其中m是0-5，包括0和5；其中n是0-2，包括0和2；其中Y1，Y2，Y3，和Y4独立地为(a)H，(b)NO2，或(c)F，Cl，或Br
另一方面，本发明涉及一种治疗患者微生物感染的方法，该方法是给需要接受治疗的患者服用有效量的如上所述的式Ⅰ化合物。该化合物可以药物组合物的形式口服，胃肠外或局部给药。优选的是，化合物的给药量为大约0．1至大约100mg／kg体重／天，更优选的是，大约3．0至大约50mg／kg体重／天。发明详述
X1和X2基团可独立地为氢原子或多种取代模式的所定义的卤原子。X1和X2取代基优选皆为氟，更优选一个为氟，一个为H。
本发明所要求的化合物的噁唑烷酮环C-5上优选的绝对构型如式Ⅰ的结构所示。按照Cahn-Ingo1d-Prelog命名系统这种绝对构型被称为(S)。正是这个(S)-对映体具有抗细菌活性。外消旋混合物与纯(S)-对映体同样有用且用于同一目的；不同的是必须使用两倍之多的外消旋物才能产生同样的抗细菌作用。所选择的吡咯基环系统可存在附加的手性碳以产生非对映体，这对本领域的技术人员来说将是显而易见的。这些外消旋和富含对映体形式的非对映体也在式Ⅰ化合物范围内。
制备式Ⅰ噁唑烷酮的方法如下所述。所有描述的化合物都能由N-(1-哌嗪基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷(XLⅡ)制得，后者可如PCT／US93／03570所述制备。所描述的合成方法实际上只是代表性的，也可用其它替代方法，这些替代方法在某些情况下可能是优选的，这对本领域的技术人员来说将是显而易见的。
Figure 9719151600261
本发明的噁唑(Ⅰ-A)(结构I，其中Q是Ⅱ部分)是按照I．J．Turchi(Chem．Rev．，1975，75，389)所述的方法通过2-氯噁唑(XLⅢ)与XLⅡ的反应制得的。2氯噁唑可用文献中公知的方法制备或从商业途径获得。
Figure 9719151600271
另外，还可使化合物XLⅡ与氰酸钾反应得到脲(XLⅣ)，然后通过按照R．Gompper的方法(Chem．Ber．，1959，92，1944)与各种溴酮反应使脲XLⅣ转变成噁唑。
Figure 9719151600272
本发明的噁唑-4-酮(Ⅰ-B)(结构Ⅰ，其中Q是Ⅲ部分)是通过XLⅡ与溴化氰反应得到氨基氰XLⅤ，接着与α-羟基酯反应生成I-B制得的。这些方法基于C．F．Howell所报道的方法(J．Org．Chem．，1962，27，1679)。
本发明的4，5-二氢噁唑(Ⅰ-C)(结构Ⅰ，其中Q是Ⅳ部分)是通过XLⅡ与2-氯乙基异氰酸酯(XLⅥ)反应生成中间脲(XLⅡ)，然后用温和的碱如吸附于氧化铝上的氟化钾处理使其转变成Ⅰ-C制得的。此方法已被W．C．Wong公开(Bioorganic Meel．Chem．Lett．，1994，4，2317)。所需的2-氯乙基异氰酸酯是用文献中已知的方法制备的或是从商业途径获得的。
Figure 9719151600281
本发明的苯并噁唑(Ⅰ-D)(结构Ⅰ，其中Q是Ⅴ部分)是通过按照R．Benassi的方法(J．Chem．Soc．Perhin Trans．Ⅱ，1985，1513)使XLⅡ与2-氯苯并噁唑(XLⅧ)反应得到的。
Figure 9719151600282
本发明的1，3，4-噁二唑(Ⅰ-E)(结构Ⅰ，其中Q是Ⅵ部分)是通过按照R．Madhavan的方法(Ind．J．Chem．，1969，7，760)使XLⅡ与2-氯-1，3，4-噁二唑(XLⅨ)反应制得的。2-氯-1，3，4-噁二唑是用文献中已知的方法制备的。
Figure 9719151600291
本发明的1，2，4-噁二唑(Ⅰ-F)(结构Ⅰ，其中Q是Ⅶ部分)是通过按照S．Yuragi的方法(Chem．Pharm．Bull．1973，21，1641)使XLⅡ与5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑(L)反应制得的。5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑是用S．Yuragi在同-出版物中公开的方法制备的。
Figure 9719151600292
本发明的1，2，4-噁二唑(Ⅰ-G)(结构Ⅰ，其中Q是Ⅷ部分)是与1，2，4-噁二唑I-F异构的，其不同之处仅在哌嗪与噁二唑环的连接点上。1，2，4-噁二唑I-G是通过按照P．Choi的方法(Tetra-hedron Lett．，1982，23，125)使XLⅡ与3-溴-1，2，4-噁二唑LI反应制得的。
Figure 9719151600301
本发明的1，2，4-噁二唑-5-酮I-H(结构I，其中Q是IX部分)是通过XLⅡ与乙氧羰基异硫氰酸酯反应得到硫脲LⅡ，甲基化后得到异硫脲LⅢ，然后与羟胺反应制备的。这些方法已由P．R．Atkins报道(J．Chem．Soc．Perkin Trans．I 1973，2644)。本发明的1，3，4-噁噻唑-2-酮(Ⅰ-Ⅰ)(结构Ⅰ，其中Q是X部分)是通过按照I．T．Hogan的方法(Tetrahedron 1984，40，681)使脲XLⅣ与氯羰基亚磺酰氯反应制得的。
Figure 9719151600311
本发明的噻唑(Ⅰ-J)(结构Ⅰ，其中Q是结构Ⅺ)是通过按照Bonzom的方法(Bull．Soc．Chim．Fr．，1963，2582)使XLⅡ与2-溴噻唑(LⅣ)反应制得的。所需要的2-溴噻唑可按照文献中熟知的方法来制备。
Figure 9719151600312
本发明的苯并噻唑(I-K)(结构Ⅰ，其中Q是Ⅻ部分)是通过按照R．Benassi的方法(J．Chem．Soc．Perkin Trans．Ⅱ，1985，1513)使2-氯苯并噻唑(LⅤ)与XLⅡ反应生成的。
Figure 9719151600313
本发明的噻唑-4-酮(Ⅰ-L)(结构I，其中Q是ⅩⅢ部分)是通过按照T．Zimmerman的方法(J．Prakt．Chem．1990，332，540)使XLII与氰硫基乙酸甲酯(LⅥ)反应制得的。
Figure 9719151600321
本发明的噻唑二酮(Ⅰ-M)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅣ部分)是通过按照Y．Tamura的方法(Tetrahedron Lett．，1978，20，1753-1754)使XLII与三苯基磷酰硫氰酸酯反应先形成硫脲LⅦ制得的。然后按照J．Goerdelen公开的方法(Chem．Ber．1966，99，3572)使硫脲LⅦ与草酰氯反应得到噻唑二酮Ⅰ-M。
Figure 9719151600322
本发明的噻唑啉(I-N)(结构I，其中Q是ⅩⅤ部分)是通过按照R．E．Hackler的方法(Syn．Comm．，1975，5，143)使XLⅡ与2-氯乙基异氰酸酯LⅧ反应制得的。所需要的2-氯乙基异硫氰酸酯是商业上可得到的或可用文献中已知的方法制得。
本发明的1，3，4-噻二唑(Ⅰ-O)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅥ部分)是通过按照I．Lalezari的方法(J．Pharm．Sci．，1975，64，1250)使XLⅡ与结构LⅨ的2-溴-1，3，4-噻二唑反应制得的。所需要的2-溴-1，3，4-噻二唑可用文献中已知的方法制得。
Figure 9719151600332
本发明的1，3，4-噻二唑-2-酮(Ⅰ-P)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅦ部分)是通过使XLⅡ与结构LⅩ的二硫代氨基脲反应得到中间体硫代氨基脲LⅪ，然后用光气处理制得的。这个途径已由K．Sasse报道(Liebigs Ann．Chem．，1970，735，158)。
Figure 9719151600333
本发明的1，2，4-噻二唑(Ⅰ-Q)(结构Ⅰ，其中Q是结构ⅩⅧ)是通过按照E．F．Elslager的方法(J．Het．Chem．，1973，10，611)使XLⅡ与2-氯-1，2，4-噻二唑LⅫ反应制得的。所需要的2-氯-1，2，4-噻二唑是商业上可得到的或可用文献中已知的方法制得。
Figure 9719151600341
本发明的1，2，4-噻二唑-3-酮(Ⅰ-R)(结构Ⅰ，其中Q是结构ⅩⅨ)是通过A．K．Pandey报道的多步反应顺序(Synthesis，1982，1068)制得的。在这个顺序中，用苯甲酰氯使硫脲LⅦ(制备方法如上所述)烷基化得到异硫脲LⅩⅢ。然后使这种异硫脲与异氰酸酯反应得到中间体LⅩⅣ。最后用溴处理LⅩⅣ生成1，2，4-噻二唑-3-酮Ⅰ-R。
Figure 9719151600342
本发明的1，2，5-噻二唑(Ⅰ-S)(结构I，其中Q是ⅩⅩ部分)是通过按照S．Karady(Heterocycles，1981，16，1561)和R．Y．Wen(J．Org．Chem．，1975，40，2743)的方法使XLⅡ与3，4-二烷氧基-1，2，5-噻二唑(LⅩⅤ)反应制得的。所需要的3-甲氧基-1，2，5-噻二唑是用相同出版物中所述的方法制得的。
Figure 9719151600352
本发明的1，2，3，4-噻三唑Ⅰ-T(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅪ部分)是通过按照E．Lieber的方法(J．Org．Chem．，1961，26，1644)使XLⅡ与5-氯噻三唑(LXⅥ)反应制得的。
本发明的1，2，4-二噻唑酮Ⅰ-U(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅫ部分)是通过按照J．Goerdeler的方法(Chem．Ber．1981，114，549)使前述硫脲LⅦ与氯羰基亚磺酰氯反应而得到的。
Figure 9719151600361
本发明的咪唑(Ⅰ-V)(结构I，其中Q是ⅩⅩⅢ部分)是通过按照A．Dalkafouki的方法(Tetrahedron Lett．，1991，32，5325)使硫脲LⅦ(上述)与甲基碘反应得到异硫脲LⅩⅦ，然后与氨基乙醛二乙缩醛进-步反应制得的。
本发明的苯并咪唑(Ⅰ-W)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅣ部分)是通过按照I．R．Mandel的方法(J．Med．Chem．，1970，13，1043)使XLⅡ与2-氯苯并咪唑LⅩⅧ反应制得的。
Figure 9719151600363
本发明的咪唑-4-酮(Ⅰ-X)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅤ部分)是通过按照R．C．Gadwood等人的方法(J．Med．Chem．，1993，36，1480-1487)使XLⅡ与2-甲硫基-4-咪唑酮(LⅩⅨ)反应制得的。所需要的2-甲硫基-4-咪唑酮可用这篇参考资料中的方法制得。
Figure 9719151600371
本发明的1，2，4-三唑(Ⅰ-Y，Ⅰ-Z，和Ⅰ-AA)(结构Ⅰ，其中Q是结构ⅩⅩⅥ，ⅩⅩⅦ，或ⅩⅩⅧ)只是在三唑上的取代模式类型不同。应该认识到这些三唑仅仅是彼此的互变异构体，此时R3或R5是氢(H)。然而，如果R3或R5是烷基或苯基，则三唑Ⅰ-Y，Ⅰ-Z，和Ⅰ-AA是唯一的，非互变结构。
本发明的1型1，2，4-三唑(Ⅰ-Y)(结构Ⅰ，其中Q是结构ⅩⅩⅥ)是通过XLⅡ与异硫氰酸酯反应得到取代的硫脲LⅩⅩ制得的。用甲基碘进行烷基化得到异硫脲LⅩⅪ，与酰肼反应生成Ⅰ-Y。这些步骤已由J．P．Maffrand公开(Eur．J．Med．Chem．1978，13，
Figure 9719151600372
本发明的2型1，2，4-三唑(Ⅰ-Z)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅦ部分)是通过按照J．L．Barascut的方法使3-氯-1，2，4-三唑(LⅩⅪ-Ⅰ)反应制得的。所需要的3-氯-1，2，4-三唑是用文献中已知的方法制得的。
Figure 9719151600381
本发明的3型1，2，4-三唑(Ⅰ-AA)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅧ部分)是通过按照J．L．Barascut的方法(Bull．Soc．Chim．Fr．，1975，1649)使3-溴-1，2，4-三唑(LⅩⅩⅢ)与XLⅡ反应制得的。所需要的3-溴-1，2，4-三唑是用由J．L．Barascut所述的方法制得的。
Figure 9719151600382
本发明的1，2，4-三唑酮(Ⅰ-BB)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅨ部分)是通过P．R．Atkins所公开的多步顺序(J．Chem．Soc．Perkin I，1973，2644)制得的，这样，XLⅡ与乙氧羰基异硫氰酸酯反应得到硫脲LⅩⅩⅣ。甲基化生成异硫脲LⅩⅩⅤ，与肼反应得到所需的1，2，4-三唑酮。
本发明的1，2，3-三唑(Ⅰ-CC)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅩ部分)是通过按照M．Begtrup的方法(Acta Chem．Scand．B，1986，40，262)使XLⅡ与1-甲氧基-l，2，3-三唑鎓盐(LⅩⅩⅥ)反应制得的。
Figure 9719151600392
本发明的四唑(Ⅰ-DD和Ⅰ-EE)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅪ或ⅩⅩⅫ部分)只是四唑环上取代模式的类型不同。应该认识到当R2是氢(H)时，这些四唑仅仅是彼此的互变异构体。然而，如果R2是烷基或苯基，则四唑Ⅰ-DD和Ⅰ-EE是唯一的，非互变结构。
本发明的1型四唑(Ⅰ-DD)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅪ部分)是通过按照G．B．Barlin的方法(J．Chem．Soc．(B)，1967，641)使5-溴四唑(LⅩⅩⅦ)与XLⅡ反应制得的。所需要的5-溴四唑是用文献中已知的方法制得的。
Figure 9719151600401
本发明的2型四唑(Ⅰ-EE)(结构I，其中Q是ⅩⅩⅫ部分)是通过5-溴四唑(LⅩⅩⅧ)与XLⅡ反应制得的。这些方法已由G．B．Barlin报道(J．Chem．Soc．(B)，1967，641)。
Figure 9719151600402
本发明的异吲哚-7-酮(Ⅰ-FF)(结构I，其中Q是ⅩⅩⅩⅢ部分)是通过按照L．I．Spiessens所公开的方法(Bull Soc．Chim．Belg．，1983，92，965)使2-氨基异吲哚-7-酮(LⅩⅩⅨ)与XLⅡ反应制得的。所需要的2-氨基异吲哚-7-酮是用相同出版物中所述的方法制得的。
Figure 9719151600411
本发明的吡唑-3-酮(Ⅰ-GG)(结构I，其中Q是ⅩⅩⅩⅣ部分)是用H．J．Gais所述的分步方法(Helv．Chim．Acta，1969，52，2641)制得的。XLⅡ与丙酸甲酯反应得到烯胺LⅩⅩⅩ。溴化和脱氢溴化得到炔胺LⅩⅩⅪ，最后与肼反应得到吡唑-3-酮。
Figure 9719151600412
本发明的吡唑啉(Ⅰ-HH)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅩⅤ部分)是用J．Elguero所述的下列方法(Bull．Soc．Chim．Fr．，1969，1683)制得的。即，使XLⅡ与3-溴吡唑啉LⅩⅩⅫ反应得到吡唑啉。
Figure 9719151600421
本发明的吡唑Ⅰ-Ⅱ(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅩⅥ部分)是通过I．G．Ostromuv所公开的多步方法(J．Org．Chem．，USSR，1987，23，1467)制得的。XLⅡ与炔酮反应得到烯胺LⅩⅩⅩⅢ。溴化和脱氢溴化得到炔胺LⅩⅩⅩⅣ。最后，与肼反应生成吡唑Ⅰ-Ⅱ。
本发明的吲唑(Ⅰ-JJ)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅩⅦ部分)是通过按照U．Wrzeciono的方法(Pharmazie，1985，40，105)使XLⅡ与2-硝基吲唑(LⅩⅩⅩⅤ)反应制得的。
Figure 9719151600431
本发明的苯并异噻唑(Ⅰ-KK)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅩⅧ部分且n是0)是通过按照F．Becke的方法(J．Liebigs Ann．Chem．1969，729，146)使XLⅡ与3-氯苯并异噻唑(LⅩⅩⅩⅥ)反应合成的。通过按照H．Boshagen的方法(Chem．Ber．，1970，103，3166)氧化而变成苯并异噻唑(其中n是1或2)。
Figure 9719151600432
本发明的异噁唑(Ⅰ-LL)(结构Ⅰ，其中Q是ⅩⅩⅩⅨ部分)是通过按照S．Sugai的方法(Chem．Pharm．Bull．，1984，32，530)使XLⅡ与3-氯-2-甲基异噁唑盐(LⅩⅩⅩⅦ)反应制得的。所需要的3-氯-2-甲基异噁唑盐是用以上参考资料中公开的方法制得的。
Figure 9719151600441
本发明的1，2，3-噁噻唑烷(Ⅰ-MM)(结构Ⅰ，其中Q是XL部分)是通过按照V．V．Dovlatyan的方法(Arm．Khim．Zh．，1975，28，233；Chem．Abstracts 83：58725V)使XLⅡ与4-氯-1，2，3-噁噻唑烷(LⅩⅩⅩⅧ)反应制得的，所需要的4-氯-1，2，3-噁噻唑烷是按照以上参考资料中公开的方法制得的。
Figure 9719151600442
本发明的苯并异噁唑(Ⅰ-NN)(结构I，其中Q是XLⅠ部分)是通过按照H．Boshagen的方法(Chem．Ber．，1967，100，3326)使XLⅡ与3-氯苯并异噁唑(LⅩⅩⅩⅨ)反应制得的。
Figure 9719151600443
式Ⅰ的化合物可用于治疗人和其它热血动物的微生物感染，给药途径包括非肠道、局部和口服。
本发明的药物组合物可利用标准的常规技术通过将本发明的式Ⅰ化合物与固体或液体药用载体和，选择性地，与药用辅料和赋形剂组合来制备。固体形式组合物包括粉末，片剂，可分散的颗粒，胶囊，扁囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种物质，该物质也可用作稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，片剂崩解剂，和包封剂。隋性固性载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点蜡、可可油等。液体形式组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可使本发明的化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇体系形成溶液，其中可选择性地含有适宜的常规着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
优选地，利用常规技术以含有有效或合适量的活性组分，即，本发明的式Ⅰ化合物的单位剂量形式提供药物组合物。
活性组分，即本发明的式I化合物在药物组合物及其单位剂量形式中的量可依据具体的应用、具体化合物的药效、所需的浓度而改变或广泛调节。一般来说，活性组分的量应为组合物重量的0．5％-90％(重量)。
在治疗或抵抗热血动物细菌感染的治疗使用中，这些化合物或其药物组合物将以达到并维持一定浓度的剂量，即，活性组分在接受抗菌有效治疗的动物中的量或血含量口服和／或非肠道给药。一般来说，活性组分的这种抗菌有效量或剂量范围应为每天每kg体重大约0．1～100mg，更优选大约3．0～50mg。应该明确的是剂量可依据患者的需要、待治疗的细菌感染的严重程度和所使用的具体化合物而变化。还应明确的是为了迅速达到所需的血含量可增加初始给药剂量，超过以上的上限水平，或者初始剂量可以小于最佳量，在根据具体情况的治疗过程中每日剂量可以逐渐增加。如果需要，每日剂量也可分成多个剂量给药，例如，每天两到四次。
本发明的式I化合物可不经肠道，即，经注射，例如，经静脉注射或通过其它非肠道给药途径给药。非肠道使用的药物组合物一般含有药物上可接受量的可溶性盐(酸加成盐或碱式盐)形式的式Ⅰ化合物，其溶于药用液体载体如注射用水或缓冲剂形成适当缓冲的等渗溶液，例如pH约3-7。适宜的缓冲剂包括，例如，正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，但这只是几种代表性的缓冲剂。式Ⅰ化合物一般以足以提供药物上可接受的注射浓度的量溶于载体，其浓度范围为每ml溶液大约1～400mg。所得到的液体药物组合物用药后应能达到上述的抗菌有效剂量。本发明的式Ⅰ化合物，由于它们的水溶性，以固体和液体剂型口服给药是有利的。
本发明的噁唑烷酮抗菌剂对多种生物体具有有效的活性。本发明化合物的体外活性可用标准的测试方法评估，如通过下列文献中所述的琼脂稀释确定最小抑制浓度(MIC)：1983年1月由临床实验室标准民族委员会(the National committee for Clinical Labor atoryStandards，771 East Lancaster Avenue，Villanova，宾夕法尼亚19084，美国)发表的“需氧性生长的细菌的稀释抗微生物感受性试验方法”(MFT)。所选择的本发明化合物对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的活性示于表1中。
用鼠测定方法体内测试了抗微生物活性。雌性小鼠组(每组有18-20克小鼠6只)腹膜内注射使用前刚刚融化的并悬浮于具有4％酿酒酵母金黄色葡萄球菌UCR9213的脑心浸剂或脑心浸剂中的细菌(链球菌种)。在感染后1小时和5小时经口腔插管或皮下途径给药，以每种药六个剂量水平进行抗生物治疗。每天观察存活数。基于死亡率的ED50值是利用概率值分析计算。以熟知的抗微生物剂(万古霉素)作为对照比较了有关化合物。数据示于表1中。
表1
实施例对所选择的革兰氏阳性菌的体外活性
最小抑制浓度：抑制生物体的可见生长的药物的最低浓度(μg／ml)
实施例1：(S)-N-[[3-[4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(350mg，1．04mmol)溶于6ml DMSO。用磷酸二钾(362mg，2．08mmol)和2-氯苯并噻唑(194mg，1．14mmol)处理该溶液。在N2下将混合物加热至90℃。3小时后TLC分析表明起始物被消耗。将混合物冷却并同CH2Cl2H2O一道倾入分液漏斗中。摇动混合物，分离有机相并用附加的H2O洗涤。在无水Na2SO4上方干燥有机相。将溶液过滤并浓缩，得到固体，用CH2Cl2／Et2O研制。将固体过滤，用附加的Et2O洗涤并真空干燥，得到341mg标题化合物。MP：239-240℃。
实施例2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基噻唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600482
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(400mg，1．19mmol)溶于7ml DSMO。用K2HPO4(414mg，2．38mmo1)和2-溴-5-硝基噻唑(286mg，1．37mmol)处理该溶液。在室温和N2下搅拌混合物。16小时后TLC表明起始物被消耗。将混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用H2O和盐水洗涤混合物，分离有机相并在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩有机相得到橙色油状物。该物料通过硅胶塞过滤，用3％MeOH／CHCl3洗脱。用Et2O稀释所得到的淤浆，将固体过滤并用Et2O洗涤。真空干燥固体，得到391mg标题化合物。MP：202-203℃。
实施例3：(S)-N-[[3-[4-[4-(2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600491
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(350mg，2．01mmol)溶于8ml DMSO。用K2HPO4(350mg，2．01mmol)和2-氯苯并噁唑(216mg，1．40mmol)处理该溶液。将混合物加热至90℃1小时，此后TLC表明起始物被消耗。将反应混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用H2O和盐水洗涤混合物。分离有机相并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩有机相得到固体，通过硅胶上的径向色谱，用5％MeOH／CHCl3洗脱进行纯化。得到412mg标题化合物。MP：223-224℃。
实施例4：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(336mg，1．0mmol)溶于8ml DSMO。用粉状K2CO3(276mg，2．0mmol)和2-氯-5-硝基噁唑(276mg，2．0mmol)处理该溶液。将混合物加热至90℃1小时。此后TLC表明起始物被消耗。将反应混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用H2O和盐水洗涤混合物，分离有机相并在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩有机相得到固体，通过硅胶上的径向色谱，用3％MeOH／CHCl3洗脱进行纯化。生成的黄色固体用EtOAc重结晶，得到251mg标题化合物。MP：224-225℃。
实施例5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600502
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(300mg，0．80mmol)在一可重新密封的试管中混悬于4ml干DMF中。用Et3N(244mg，2．41mmol)和2-溴噻唑(262mg，1．6mmol)处理该淤浆。密封试管并将混合物加热至100℃。经加热混合物变为均相。在此温度下维持反应15小时。此后TLC表明起始物被消耗。减压除去DMF并将残余物溶于CH2Cl2。用H2O和盐水洗涤混合物。分离有机相并在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩得到固体，通过硅胶上的径向色谱，用3％MeOH／CHCl3洗脱进行纯化，得到121mg标题化合物。MP：205-206℃。
实施例6：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(350mg，0．94mmol)溶于8ml DMSO。用粉状K2CO3(259mg，1．9mmol)，接着用2-氯-6-硝基苯并噻唑(215mg，1．0mmol)处理该溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。此后TLC表明起始物被消耗。将反应混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用H2O和盐水洗涤混合物。分离有机相并在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩得到固体，通过硅胶上的径向色谱，用3％MeOH／CHCl3洗脱进行纯化，得到371mg标题化合物。MP：216-217℃。
实施例7：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：
将4-氟-6-硝基苯酚(5．0g，31．8mmol)溶于25ml MeOH，通过抽空和用N2冲洗(3次)使溶液脱气。用10％Pd／C(750mg，15wt％)处理溶液，然后脱气和用H2冲洗。在大气H2气压下维持反应16小时。此后TLC表明仍有-些起始物。加入另外300mg10％Pd／C并在大气H2气压下继续搅拌直到起始物被消耗为止(3．5小时后)。通过硅藻土过滤反应溶液并立即使用粗苯胺溶液。将粗苯胺溶液加到黄原酸甲酯钾(35mmol)的4∶1甲醇／H2O溶液中。将混合物加热回流18小时，此后用4．5ml冰醋酸处理混合物并使混合物冷却。减压除去MeOH，通过用5∶1己烷／EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化固体。由此分离出3．4g 2-巯基-5-氟苯并噁唑。MP：237-238℃。
步骤2：
将2-巯基-5-氟苯并噁唑(2．0g，11．8mmol)混悬于POCl3(9．7ml，104mmol)。用PCI5(3．0g，14．2mmol)和5．0ml无水CH2Cl2处理该淤浆。在室温下搅拌混合物5．5小时。此后减压除去过量POCl3。用饱和NaHCO3水溶液处理残余物并将混合物倾入分液漏斗中。用EtOAc萃取混合物，合并的萃取物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩得到1．76g 2-氯-5-氟苯并噁唑蜡状固体，将粗氯化物用于哌嗪排代反应。
步骤3：
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(400mg，1．1mmol)溶于10ml干DMSO。用上述的粗氯化物(276mg，1．60mmol)和粉状K2CO3(304mg，2．2mmol)处理淤浆。将混合物加热至90℃1小时，此后TLC表明起始物被消耗。将反应混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用水和盐水洗涤反应混合物。分离有机相，在无水Na2SO4上方干燥。将溶液过滤和浓缩得到固体，用CH2Cl2／EtOAc研制，将固体过滤，用3∶1Et2O／EtOAc洗涤并真空干燥。得到378mg标题化合物。MP：226-228℃。
实施例8：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(6-氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600531
步骤1：
如前面的实施例所述由3-二氟-6-硝基苯酚制备2-巯基-6-氟苯并噁唑。MP：248-250℃。
步骤2：
如前面的实施例所述将此物质转变成2-氯-6-氟苯并噁唑。此物质不经纯化即可使用。
步骤3：
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(400mg，1．07mmol)溶于10ml干DMSO。用粉状K2CO3(296mg，2．14mmol)和2-氯-6-氟苯并噁唑(276mg，1．61mmol)处理该溶液。将混合物加热至90℃2小时，此后TLC表明起始物被消耗。将反应混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用H2O和盐水洗涤混合物。分离有机相并在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩溶液得到固体，通过径向色谱，用1-4％MeOH／CHCl3梯度洗脱进行纯化。由此得到406mg标题化合物的固体。MP：233-234℃。
实施例9：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(7-氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600541
步骤1：
如前面的实施例所述由2-氟-6-硝基苯酚制备2-巯基-7-氟苯并噁唑。MP：232-234℃。
步骤2：
如前面的实施例所述将此物质转变成2-氯-7-氟苯并噁唑。此物质不经纯化即可使用。
步骤3：
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(450mg，1．21mmol)溶于10ml干DMSO。用粉状K2CO3(334mg，2．41mmol)和2-氯-7-氟苯并噁唑(311mg，1．82mmol)处理该溶液。将混合物加热至90℃2小时，此后TLC表明起始物被消耗。将反应混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用H2O和盐水洗涤混合物。分离有机相并在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩溶液得到湿淤浆。加入3ml CH2Cl2并经加入Et2O使产物沉淀。将固体过滤，用Et2O洗涤并真空干燥得到531mg标题化合物。MP：201-202℃。
实施例10：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(6，7-二氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：
如前面的实施例所述由2，3-二氟-6-硝基苯酚制备2-巯基-6，7-二氟苯并噁唑。MP：209-210℃。
步骤2：
如前面的实施例所述将此物质转变成2-氯-6，7-二氟苯并噁唑。此物质不经纯化即可使用。
步骤3：
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(750mg，2．01mmol)溶于10ml干DMSO。用粉状K2CO3(556mg，4．02mmol)和2-氯-6，7-二氯苯并噁唑(573mg，3．02mmol)处理该溶液。将混合物加热至90℃1小时，此后TLC表明起始物被消耗。将反应混合物同CH2Cl2一道倾入分液漏斗中。用H2O和盐水洗涤混合物。分离有机相并在无水Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩溶液得到棕色淤渣。通过径向硅胶色谱，用10％CH3CN／2％MeOH／CHCl3洗涤进行纯化。由此得到483mg标题化合物的固体。MP：213-214℃。
实施例11：(S)-N-[[3-[4-[4-(4，5-二氢-2-噻唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．336g，1．00mmol)溶于7ml CH2Cl2。向此溶液中加入2-氯乙基异氰酸酯(0．122g，1．00mmol)。搅拌18小时后，浓缩反应溶液。通过快速色谱，用10％MeOH／CHCl3作为洗脱剂纯化残余物，得到0．196g产物。MP：219-223℃。
实施例12：(S)-N-[[3-[4-[4-(4，5-二氢-2-噁唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600562
将起始物XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．336g，1．00mmol)溶于5ml CH2Cl2。向此溶液中加入2-氯乙基异氰酸酯(0．106g，1．00mmol)。在室温下搅拌30分钟后，浓缩反应溶液。将残余物溶于15ml CH3CN并加入KF-Al2O3(0．680g)。将此悬浮液加热回流3小时，然后过滤并浓缩。通过快速色谱，用10％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂纯化残余物，得到0．157g产物。MP：230-234℃(分解)。
实施例13：(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[1-苯基-5-四唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
用XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．372g)和Et3N(0．30ml)处理5-氯-1-苯基四唑(0．199g)的10ml CH3CN溶液。将生成的悬浮液加热回流8小时，然后加入另外的5-氯-1-苯基四唑(0．199g)和Et3N(0．15ml)。再将反应物加热回流18小时，然后冷却，用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用95：5CHCl3：CH3OH洗脱，得到0．41g产物。MP：178-180℃。
实施例14：(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(甲基-5-四唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600572
步骤1：
向XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．5g)和乙酸钠(0．55g)的40ml MeOH溶液中(在0℃)滴加溴化腈(0．16g)的10ml MeOH溶液。将溶液在0℃搅拌2．5小时，然后温热至室温并搅拌过夜。除去溶剂并将所得固体分配于EtOAc／n-BuOH(1∶1)和饱和NaHCO3水溶液之间。用EtOAc萃取含水层，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗产物进行硅胶色谱，用10％MeOH／CH2Cl2洗脱，得到0．371g氨基氰XLV白色固体。MP：191-193℃。
步骤2：
将氨基氰XLⅤ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．12g)和NaN3(0．214g)的7ml EtOH和1ml水溶液加热回流72小时，然后浓缩。将残余物溶于水并用乙酸酸化所得水溶液。将生成的沉淀过滤，然后溶于CHCl3／n-BuOH(9∶1)。将所得溶液干燥并浓缩，将残余物用MeOH结晶，得到0．058g四唑。MP：212-214℃。
步骤3：
将四唑(1．0g)的100ml甲醇悬浮液冷却至-5℃，然后用过量含醚重氮甲烷处理，搅拌所得溶液2小时，在此期间使溶液温热至室温，通过加入20％乙酸的EtOAc溶液破坏过量的重氮甲烷。用EtOAc稀释反应物，然后用5％NaCl溶液和5％NaHCO3溶液洗涤。干燥并浓缩反应溶液，用乙腈使残余物结晶，得到0．337g甲基化四唑产物，其中甲基的位置是不确定的。MP：198-200℃。
实施例15：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-氧代-2-噻唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．672g)，乙酸(0．120mg)和氰硫基乙酸甲酯(0．265g)在10ml绝对EtOH中的混合物加热回流2小时。混合物冷却至室温后得到白色固体，将其过滤并用乙醇和无水乙醚洗涤，得到0．330g(S)-N-[[3-[3-氯-4-[4-(4-氧代-2-噻唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：225-227℃。
实施例16：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600591
步骤1：
按照Goerdeler的方法(Chem．Ber．1956，89，1534-43)制备2-溴-1，3，4-噻二唑。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．672g)，2-溴-1，3，4-噻二唑(0．370g)和K2HPO4(0．720g)在20ml DMSO中的混合物加热至110℃2小时，然后在室温下过夜。上述混合物用50ml的CH2Cl2稀释并用水、盐水洗涤，然后在Na2SO4上方干燥。过滤并浓缩混合物得到黄色固体。用MeOH／EtOAc重结晶得到0．300g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：206-208℃。
实施例17：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600601
步骤1：
按照Goerdeler的方法(Chem．Ber．1956，89，1534-43)制备2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．672g)，2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(0．396g)和K2HPO4(0．720g)在20ml DMSO中的混合物加热至110℃2小时。将上述混合物倾入水中并用3份每份30ml的CHCl3萃取。CHCl3溶液在Na2SO4上方干燥，过滤并浓缩得到黄色固体。通过用5％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化得到0．410g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：247-249℃。
实施例18：(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：
按照Werber的方法(J．Heterocycl．Chem．1977，14，823-7)制备2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)和R1是乙酰基(COCH3))，2-氨基-5-溴-1，3，4-噻二唑(0．375g)和K2HPO4(0．720g)在20ml DMSO中的混合物加热至100℃2小时。将上述混合物倒入50ml水中并用两份各50ml CH2Cl2洗涤。将含水层过滤，用无水乙醚洗涤产物并干燥。用MeOH／CHCl3重结晶得到0．367g(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。为黄色固体。MP：228-230℃
实施例19：(S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙氧羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：
按照Demaree的方法(Can．J．Chem．1977，55，243-250)制备2-氯-1，3，4-噻二唑-5-羧酸乙酯。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)和R1是乙酰基(COCH3))(2．0g)，2-氯-1，3，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(1．27g)和K2HPO4(2．16g)在50ml DMSO中的混合物加热至100℃3小时。将以上混合物倾于冰上，然后过滤。用水、甲醇和无水乙醚洗涤产物，然后干燥，得到2．15g(S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙氧羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。MP：228-230℃。
实施例20：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600621
步骤1：
按照Dunn的方法(US3，968，226)制备2-溴-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)和R1是乙酰基(COCH3))(1．0g)，2-溴-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(0．56g)和K2HPO4(1．08g)在25ml DMSO中的混合物加热至100℃3小时。将以上混合物倾于冰上，然后过滤，用水、甲醇和无水乙醚洗涤产物，然后干燥，得到1．25g产物。
MP：255-257℃。
实施例21：(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氨基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：
按照Demaree的方法(Can．J．Chem．1977，55，243-250)制备2-氯-1，3，4-噻二唑-5-甲酰胺。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)和R1是乙酰基(COCH3))(0．307g)，2-氯-1，3，4-噻二唑-5-甲酰胺(0．224g)和K2HPO4(0．376g)在5ml CH3CN中的混合物加热回流18小时。将以上混合物用CH3OH／CHCl3稀释并过滤。浓缩滤液并通过柱色谱(用5％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂)纯化残余物，得到0．282g(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氨基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。MP：230-232℃。
实施例22：(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600641
步骤1：
将2-氯-1，3，4-噻二唑-5-甲酰胺(1．4g)在17ml POCl3中的混合物加热回流18小时。浓缩反应混合物并将残余物悬浮于25ml乙酸乙酯中。将悬浮液在冰浴中冷却并用饱和NaHCO3水溶液中和(至pH7)。相分离后，用20ml乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用30％乙酸乙酯／己烷作为洗脱剂)纯化残余物，得到0．832g 2-氰基-5-氯-1，3，4-噻二唑。MP：65-67℃。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．344g)，2-氰基-5-氯-1，3，4-噻二唑(0．178g)和二异丙基乙胺(0．198g)在7ml CH3CN中的混合物加热回流18小时。冷却后，固体沉淀。将此固体过滤，用乙醚洗涤并干燥。用甲醇／乙酸乙酯使固体重结晶，得到0．353g(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。MP：200-202℃。
实施例23：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：
将5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(10．1g)溶于31ml 20％KOH乙醇和6．1ml水中。将此溶液在冰浴中冷却并边滴加硫酸二甲酯(7．7ml)边搅拌。将反应物在冰浴中再搅拌1小时并过滤。用50％乙醇／水洗涤固体并干燥。用乙醇重结晶得到4．8g 5-氨基-2-甲硫基-1，3，4-噻二唑。
步骤2：
在1小时内将5-氨基-2-甲硫基1，3，4-噻二唑(1．36g)和NaNO2(2．93g)的混合物加到铜粉(0．088g)于48％HBr(14．4ml)的悬浮液中，将其冷却至-13℃。在-13℃搅拌此反应物45分钟，然后在室温下搅拌1．5小时。将反应物在冰浴中冷却并用50％NaOH溶液中和(至pH10)。加入饱和NaHSO3水溶液直到不再与淀粉-碘试纸产生阳性反应。然后用浓HCl将混合物调至pH1并用3份每份75ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上方干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用5％乙酸乙酯／己烷作为洗脱剂)纯化残余物，得到1．09g 5-溴-2-甲硫基-1，3，4-噻二唑。
步骤3：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．433g)，5-溴-2-甲硫基-1，3，4-噻二唑(0．326g)和二异丙基乙胺(0．250g)在8．6ml CH3CN中的混合物加热回流42小时。冷却后，固体沉淀。将此固体过滤，用乙醚洗涤并干燥。用柱色谱(用5％甲醇／乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化固体，得到0．310g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。MP：222-223℃。
实施例24：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600661
步骤1：
按照Kubaishi的方法(Can．J．Chem．1994，72，1785-8)制备S-甲基肼二硫代羧酸酯。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(2．00g)和S-甲基肼二硫代羧酸酯(0．799g)在40ml CH3OH中的混合物回流加热91小时。将固体沉淀过滤，用CH3OH洗涤并干燥，得到1．725g XLⅡ的硫代半氨基脲。MP：191-192℃。
步骤3：
将XLⅡ的硫代半氨基脲(0．615g)和光气(0．78ml 20％甲苯溶液)在20ml甲苯中的混合物在80℃加热1小时，然后在室温下搅拌18小时。经过滤分离沉淀，用甲苯和乙醚洗涤并干燥。通过柱色谱(用15％MeOH／CHCl3作为洗脱剂)纯化固体，得到0．206g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。MP：173-175℃。
实施例25：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600671
步骤1：
按照Elslager的方法(J．Het．Chem．1973，10，611)制备5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．505g)，5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(0．360g)和K2HPO4(0．525g)在15ml DMSO中的混合物加热至100℃2小时。将以上混合物倾入水中并用两份各50ml CHCl3萃取。将CHCl3溶液用水和盐水洗涤，然后在Na2SO4上方干燥，过滤并真空浓缩，得到深色油状物。通过用5％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化得到0．470g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：168-170℃。
实施例26：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-2-苯基-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600681
步骤1：
按照Keilen的方法(Acta Chem．Scand．B1988，42，362-6)制备5-氯-2-苯基-1，2，4-噻二唑-3-酮。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(0．670g)，5-氯-2-苯基-1，2，4-噻二唑-3-酮(0．530g)和K2HPO4(0．815g)在20ml DMSO中的混合物加热至100℃3小时。将反应混合物倾于冰上并通过过滤分离固体沉淀。用水、甲醇和乙醚洗涤固体。通过用5％CH3OH(用NH3饱和的)／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化固体，得到0．400g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-苯基-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：245-247℃。
实施例27：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600691
步骤1：
用Confalone的方法(J．Am．Chem．Soc．1983，105，902-6)制备5-甲磺酰基-2-甲基-1，3，4-噁二唑。MP：70-71℃。
步骤2：
将XLⅡ(其中X1是氟(F)，X2是氢(H)，R1是乙酰基(COCH3))(1．00g)，5-甲磺酰-2-甲基-1，3，4-噁二唑(0．648g)和K2HPO4(1．04g)在15ml DMSO中的混合物加热至100℃2小时。将混合物冷却，用50ml水稀释，然后用3份各50ml CH2Cl2萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过用5％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到0．575g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：212-214℃。
实施例28：(S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-3-氟-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600692
将实施例24的步骤2中制备的硫代半氨基脲(0．151g)和丙酰氯(0．060g)在3ml THF中的混合物回流加热1小时。经过滤分离沉淀，用THF洗涤并干燥。通过用2．5％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化固体，得到0．110g(S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-3-氟-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：237-238℃。
实施例29：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将实施例24的步骤2中制备的硫代半氨基脲(0．302g)和丁酰氯(0．137g)在7ml THF中的混合物回流加热1小时。经过滤分离沉淀并用THF充分洗涤。通过用2．5％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化固体，得到g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：208-209℃。
实施例30：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-(1-甲基)乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600702
将实施例24的步骤2中制备的硫代半氨基脲(0．500g)和3ml异丁酰氯的混合物回流加热30分钟。将反应混合物用20ml CHCl3稀释并用饱和的Na2CO3水溶液洗涤，进行相分离并用两份各25mlCHCl3萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥。过滤并浓缩。通过用2％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化残余物，得到0．297g(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-(1-甲基)乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：214-215℃。
实施例31：(S)-N-[[3-[4-[4-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-3-氟-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
Figure 9719151600711
将实施例24的步骤2中制备的硫代半氨基脲(0．500g)和3ml丙酰氯的混合物在90℃加热1小时。用20ml乙醚稀释反应并经过滤分离沉淀。将固体用乙醚洗涤并干燥。通过用2．5％CH3OH／CHCl3作为洗脱剂的柱色谱纯化固体，得到0．151g(S)-N-[[3-[4-[4-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-3-氟-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的白色固体。MP：217-218℃。

Claims (8)

1．结构式Ⅰ的化合物：
Figure 9719151600021
或其药物上可接受的盐，其中：R1是
(a)    -CHO，
(b)    -COCH3，
(c)    -COCHCl2，
(d)    -COCHF2，
(e)    -CO2CH3，
(f)    -SO2CH3，或
(g)    -COCH2OH；X1和X2独立地为H，F，或Cl；Q选自(a)噁唑：
Figure 9719151600022
(b)噁唑-4-酮：
Figure 9719151600031
(c)4，5-二氢噁唑：
Figure 9719151600032
(d)苯并噁唑：(e)1，3，4-噁二唑：
Figure 9719151600034
(f)1，2，4-噁二唑(在C5处与哌嗪相连)：(g)1，2，4-噁二唑(在C3处与哌嗪相连)：
Figure 9719151600036
(h)1，2，4-噁二唑-5-酮：
Figure 9719151600037
(i)1，3，4-噁噻唑-2-酮：
Figure 9719151600041
(j)噻唑：
Figure 9719151600042
(h)苯并噻唑：(l)噻唑-4-酮：
Figure 9719151600044
(m)噻唑二酮：
Figure 9719151600045
(n)噻唑啉：
Figure 9719151600046
(o)1，3，4-噻二唑：
Figure 9719151600051
(p)1，3，4-噻二唑-2-酮：
Figure 9719151600052
(q)1，2，4-噻二唑：(r)1，2，4-噻二唑-3-酮：
Figure 9719151600054
(s)1，2，5-噻二唑：
Figure 9719151600055
(t)1，2，3，4-噻三唑：
Figure 9719151600056
(u)1，2，4-二噻唑酮：(v)咪唑：
Figure 9719151600062
(w)苯并咪唑：(x)咪唑-4-酮：
Figure 9719151600064
(y)1，2，4-三唑：(1型)：
Figure 9719151600065
(z)1，2，4-三唑：(2型)：
Figure 9719151600066
(aa)1，2，4-三唑：(3型)：(bb)1，2，4-三唑酮：
Figure 9719151600072
(cc)1，2，3-三唑：
Figure 9719151600073
(dd)四唑(1型)：(ee)四唑(2型)：
Figure 9719151600075
(ff)异吲哚-7-酮：
Figure 9719151600076
(gg)吡唑-3-酮：
Figure 9719151600081
(hh)吡唑啉：
Figure 9719151600082
(ii)吡唑：
Figure 9719151600083
(jj)吲唑：
Figure 9719151600084
(hh)苯并异噁唑：
Figure 9719151600085
(ll)异噁唑：
Figure 9719151600091
(mm)苯并异噁唑：
Figure 9719151600092
或(nn)1，2，3-噁噻唑-1-氧化物：：
Figure 9719151600093
其中R2和R3独立地为(a)H-(其中Q是式ⅩⅩⅩⅠ或ⅩⅩⅩⅡ除外)，(b)(C1-C8)烷基-，(c)(C3-C5环烷基)-，或(d)苯基；或R2和R3共同成为-CH2-(CH2)m-；其中R4是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，(d)苯基-，(e)O2N-，或(f)CH3CH2OC(O)-；或R2和R4共同成为-CH2-(CH2)m-；其中R5是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，或(d)苯基-；其中R6是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，(d)苯基-，或(e)OR2；其中R7是(a)H-，(b)(C1-C8烷基)-，(c)(C3-C5环烷基)-，(d)苯基-，(e)H2N-，(f)H2NCO-，(g)R5OCO-(h)NC-，(i)R5S-，(j)R5O-，或(h)CF3；条件如下：其中Q是ⅩⅩⅤ，R2和R3是H，R5不是甲基；其中Q是ⅩⅧ，R2不是苯基；其中m是0-5，包括0和5；其中n是0-2，包括0和2；其中Y1，Y2，Y3，和Y4独立地为(a)H，(b)NO2，或(c)F，Cl，或Br
2．权利要求1的化合物，其中X1是氟。
3．权利要求2的化合物，其中X2是氢。
4．权利要求3的化合物，其中R1是乙酰基。
5．权利要求1的化合物，该化合物是：
a)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-噁唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A)；
b)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-氧代-2-噁唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-B)；
c)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4，5-二氢-2-噁唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-C)；
d)(S)-N-[[3-[4-[4-(2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-D)；
e)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-D)；
f)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-D)；
g)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(6-氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-D)；
h)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(7-氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-D)；
i)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(6，7-二氟苯并噁唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-D)；
j)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-E)；
k)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-F)；
l)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-G)；
m)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-H)；
n)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氧代-1，3，4-噁二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-I)；
o)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-J)；
p)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基噻唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-J)；
q)(S)-N-[[3-[4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-K)；
r)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-K)；
s)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-氧代-2-噻唑啉基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-L)；
t)(S)-N-[[3-[4-[4-(4，5-二氧代-2-噻唑啉基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-M)；
u)(S)-N-[[3-[4-[4-(4，5-二氢-2-噻唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-N)；
v)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-O)；
w)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-P)；
x)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-Q)；
y)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-R)；
z)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-S)；
aa)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，3，4-噻三唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-T)；
bb)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-氧代-1，2，4-二噻唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-U)；
cc)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(咪唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-V)；
dd)(S)-N-[[3-[4-[4-(2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-W)；
ee)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-氧代-2-咪唑啉基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-X)；
ff)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，4-三唑-3-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-Y，I-Z，和I-AA)；
gg)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-BB)；
hh)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，3-三唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-CC)；
ii)(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(1-苯基-5-四唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-DD)；
jj)(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(2-甲基-5-四唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-EE)；
kk)(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(3-氧代-7-异吲哚基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-FF)；
ll)(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(3-氧代-5-吡唑啉基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-GG)；
mm)(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(3，4-二氢吡唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-HH)；
nn)(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(3-吡唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-II)；
oo)(S)-N-[[3-[4-[3-氟-4-[(3-吲唑基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-JJ)；
pp)(S)-N-[[3-[4-[4-(3-苯并异噻唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-KK)；
qq)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(异噁唑-3-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-LL)；
rr)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1，2，3-噁噻唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，S-氧化物(I-MM)；
ss)(S)-N-[[3-[4-[4-(7-苯并异噁唑基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-NN)；
tt)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
uu)(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
vv)(S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙氧羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
ww)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
xx)(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氨基羰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
yy)(S)-N-[[3-[4-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
zz)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
aaa)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
bbb)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-苯基-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
ccc)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
ddd)(S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
eee)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
fff)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-(1-甲基)乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；或
ggg)(S)-N-[[3-[4-[4-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
6．一种治疗患者微生物感染的方法，包括给需要治疗的患者服用有效量的权利要求1所示的式Ⅰ化合物。
7．权利要求6的方法，其中所说的式Ⅰ化合物以药物组合物的形式口服，胃肠外或局部给药。
8．权利要求7的方法，其中所说的式Ⅰ化合物的给药量为大约0．1-100mg／kg体重／天。
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