CN103709119B - 一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法，是以2-氨基-2-氰基乙酰胺为原料，在有机溶剂中，与二硫化物加热回流发生关环反应，得到5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺在碱性条件下，与硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺和雷尼镍、氨水加热回流反应，脱去巯甲基，得到5-氨基噻唑-4-甲酰胺。本发明操作简单，反应原料简单易得，反应条件温和，总反应收率可达到78.8%，并且后处理简单，对环境友好，适合大规模的生产。

Description

一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种中间体的合成方法，具体来说是一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法。
背景技术
5-氨基噻唑-4-甲酰胺是合成噻唑[5,4-d]嘧啶的关键药物中间体，噻唑[5,4-d]嘧啶及其衍生物作为嘌呤的生物等电子类似物，是潜在的生物活性分子，显示了独特的药理活性，例如：抗癌、抗精神病、抗菌、抗炎等特性。另外，噻唑[5,4-d]嘧啶也可以合成吡唑啉类衍生物，得到具有更好活性的抗菌药物。
然而对于5-氨基噻唑-4-甲酰胺的合成方法却鲜见报道，目前只有Yasumitsu Tamura曾报道了两条合成路线(“5-氨基噻唑-4-羧酸衍生物的制备”Praparation of 5-Aminothiazole-4-carboxylic Acid Derivatives. Chem. Pharm.Bull.1971,19(1):119-123)。
路线一：
路线二：
    上述提到的两条合成路线，都是用化合物(1-1)氰乙酸乙酯为原料来合成化合物(1-4)2-甲酰胺-2-氨基硫羰基-乙酰胺。路线一用化合物(1-4)经过化合物(1-5)来合成目标化合物(1),该路线的合成方法存在以下不足：反应的第二步用锌粉和铝汞齐反应，成本较高而且反应副产物难处理；第四步的甲乙酸酐易潮解，腐蚀性强，毒性大；最后一步收率太低。路线二则是用化合物(1-4)直接合成目标化合物，最后一步的产率达到92%，但是该合成方法中使用的多聚磷酸易潮解，腐蚀性强，毒性大，反应条件较苛刻，而且更重要的是该合成方法难以重复。
发明内容
针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种新的5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法，所述的这种5-氨基噻唑-4-甲酰胺的合成方法操作简单、收率高，具备大规模制备价值，而且对环境友好。
本发明是一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,包括如下步骤：
第一步：以2-氨基-2-氰基乙酰胺(2-1)为原料，在有机溶剂中，与二硫化物加热回流反应1-3小时，得到5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)；
第二步：5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)在碱性条件下，与硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3)；
第三步：5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3)和雷尼镍、氨水加热回流反应2～5小时，脱巯甲基，制备目标化合物5-氨基噻唑-4-甲酰胺(1)。
本发明的反应流程如下：
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，所用有机溶剂可为醇类溶剂、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种或几种以上的组合，优选甲醇或乙酸乙酯。
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，温度可选70～105℃，优选80～95℃。
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，还包括一个对5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)进行洗涤的步骤，所述的洗涤液为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种，优选甲醇或者乙酸乙酯。
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，化合物(2-1)：二硫化碳的摩尔比为1.0：3.0～6.0，优选1.0：3.0。
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，所用反应时间优选1小时。
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3) 的过程中，碱可选氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾或碳酸钾中的任意一种，优选氢氧化钠或者碳酸钠。
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3) 的过程中，化合物(2-2)：碱：硫酸二甲酯的摩尔比为1.0:1.1～1.5：1.1～1.5，优选1.0:1.1:1.1。
进一步的，在所述的制备5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3) 的过程中，所用反应时间为1～3小时，优选1小时。
进一步的，在第三步反应制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺(1)的过程中，化合物(2-3)和雷尼镍、氨水反应脱巯甲基时的溶剂优选水。
进一步的，在第三步反应制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺(1)的过程中，5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3)：氨水：雷尼镍的摩尔比为1.0:7.0～12.0：5.0～12.0。
进一步的，在第三步反应制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺(1)的过程中，温度可选150～230℃。优选180～200℃。
进一步的，在第三步反应制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺(1)的过程中，反应时间为2～5小时，优选3小时。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。利用二硫化碳直接进行关环反应，然后采用雷尼镍脱巯甲基的方法得到目标产物，其反应过程简单、收率高，由化合物(2-1)制备化合物(1)总收率可达78.8%。本发明的反应方法原料便宜易得，反应条件也比较温和，后处理简单，易操作，并且对环境友好，适合开展大规模制备。
具体实施方式
实施例1
化合物(2-2)的合成
在250ml四口瓶中，加入化合物(2-1)2-氨基-2氰基乙酰胺（6.5g，65.6mmol）和70ml甲醇，加入12ml（0.199mol）二硫化碳，反应混合物加热回流反应1小时，有大量固体析出，冷却到5℃，抽滤，固体用EA洗涤，烘干得化合物(2-2)淡黄色固体10.9g，收率94.8%。
化合物(2-3)的合成
在100ml三口瓶中，加入上步产物化合物(2-2)（3.5g，20mmol），25ml水和氢氧化钠（0.88g，22mmol）。搅拌均匀后用冰浴冷却，滴加2.1ml硫酸二甲酯（22mmol）。然后室温反应1小时，TLC显示反应完全。冷却到0-5℃，抽滤，固体用少量水洗涤，干燥得黄色固体产物3.6g，收率95%。
化合物(1)的合成
在5L四口瓶中，继续搅拌，加入上步化合物(2-3)（30g，0.158mol），135ml氨水（1.79mol），300g雷尼镍和2250ml蒸馏水，反应混合物加热回流3h，内温150℃，TLC显示反应完全，趁热抽滤，固体用热水洗涤，滤液浓缩至150ml，有大量黄色固体产生，冷却抽滤，用适量冰水洗涤，干燥得到黄色固体24g，点板显示产物不纯有杂质，再将黄色固体经过柱层析法纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=50:1），得到化合物(1)白色固体19.8g，收率87.5%。
实施例2
化合物(2-2)的合成
在250ml四口瓶中，加入4.8ml（0.0798mol）二硫化碳和100ml乙酸乙酯，冷却到0 °C，分批化合物(2-1)2-氨基-2氰基乙酰胺（5.5g，54mmol），撤去冰浴，反应1小时，基本不反应。补加5.2ml（0.0865mol）二硫化碳和20ml甲醇，反应混合物加热回流反应1小时，有大量固体析出，冷却到5 °C，抽滤，固体用EA洗涤，烘干得淡黄色固体7.8g，收率80%。
化合物(2-3)的合成
在150ml三口瓶中，加入上步产物化合物(2-2)（7.0g，40mmol），50ml水和氢氧化钠（1.76g，44mmol）。搅拌均匀后用冰浴冷却，当温度0℃-5℃时，滴加4.2ml硫酸二甲酯（44mmol）。然后室温反应1小时，TLC显示未反应完全。再加入氢氧化钠（0.4g，10mmol），TLC显示反应完全。冷却到0-5℃，抽滤，固体用少量水洗涤，干燥得类白色固体产物5.8g，收率76.7%。
化合物(1)的合成
在2L四口瓶中，继续搅拌，加入上步化合物(2-3)（13.4g，0.071mol），40ml氨水（0.529mol），89.3g雷尼镍和700ml蒸馏水，反应混合物加热回流3h，内温200℃，TLC显示反应完全，趁热抽滤，固体用热水洗涤，滤液浓缩至150ml，有大量黄色固体产生，冷却抽滤，用适量冰水洗涤，干燥得到黄色固体9.5g，再将黄色固体经过柱层析法纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=50:1），得到化合物(1)白色固体6.65g，收率65.8%。
实施例3
化合物(2-2)的合成
在250ml四口瓶中，加入化合物(2-1)（19.5g，196.8mmol）和200ml甲醇，加入36ml（0.598mol）二硫化碳，反应混合物加热回流反应30分钟，有大量固体析出，冷却到5 °C，抽滤，固体用甲醇洗涤，烘干得淡黄色固体26.7g，TLC有荧光。母液放置过夜，又有固体析出，抽滤得黄色固体3.0g。总收率为86.1%
化合物(2-3)的合成
在150ml四口瓶中，加入上步产物化合物(2-2)（3.5g，20mmol），25ml水和碳酸钠（2.4g，22mmol）。搅拌均匀后用冰浴冷却，当温度降至0-5℃时，滴加2.1ml硫酸二甲酯（22mmol）。滴加完毕后，撤去冰浴，然后室温反应1小时，TLC显示反应完全。冷却到0-5℃，抽滤，固体用少量水洗涤，干燥得类白色固体产物3.4g，收率89.8%。
化合物(1)的合成
在5L四口瓶中，继续搅拌，加入上步化合物(2-3)（45g，0.238mol），135ml氨水（1.79mol），300g雷尼镍和2250ml蒸馏水，反应混合物加热回流3h，内温190℃，TLC显示反应完全，趁热抽滤，固体用热水洗涤，滤液浓缩至150ml，有大量黄色固体产生，冷却抽滤，用适量冰水洗涤，干燥得到黄色固体32g，再将黄色固体经过柱层析法纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=50:1），得到化合物(1)白色固体20.4g，收率59.9%。

Claims (7)

1.一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,其特征在于包括如下步骤：
第一步：以2-氨基-2-氰基乙酰胺为原料，在有机溶剂中，与二硫化碳加热回流反应1-3小时，得到5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺的过程中，2-氨基-2-氰基乙酰胺：二硫化碳的摩尔比为1.0：3.0～6.0；
第二步：5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺在碱性条件下，与硫酸二甲酯发生甲基化反应，反应1-3小时，得到5-氨基-2-甲巯基噻唑-4-甲酰胺，在所述的制备5-氨基-2-甲巯基噻唑-4-甲酰胺的过程中，5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺：碱：硫酸二甲酯的摩尔比为1.0:1.1～1.5：1.1～1.5；
第三步：5-氨基-2-甲巯基噻唑-4-甲酰胺和雷尼镍、氨水加热回流反应2～5小时，脱巯甲基，制备目标化合物5-氨基噻唑-4-甲酰胺，在制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的过程中，5-氨基-2-甲巯基噻唑-4-甲酰胺：氨水：雷尼镍的摩尔比为1.0:7.0～12.0：5.0～12.0。
2.如权利要求1所述的一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,其特征在于：在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺的过程中，所用有机溶剂可为醇类溶剂、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种或几种以上的组合。
3.如权利要求1所述的一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,其特征在于：在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺的过程中，还包括一个对5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺进行洗涤的步骤，所述的洗涤液为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种。
4.如权利要求1所述的一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,其特征在于：在所述的制备5-氨基-2-甲巯基噻唑-4-甲酰胺的过程中，碱可选氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾或碳酸钾中的任意一种。
5.如权利要求1所述的一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,其特征在于：在第三步反应制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的过程中，5-氨基-2-甲巯基噻唑-4-甲酰胺和雷尼镍、氨水反应脱巯甲基时的溶剂为水。
6.如权利要求1所述的一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,其特征在于：在第三步反应制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的过程中，温度为150～230℃。
7.如权利要求1所述的一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,其特征在于：在第三步反应制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的过程中，反应时间为2～5小时。
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