TW442460B - Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials - Google Patents

Description

4 4 2 4 6 Ο α7 ___Β7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係揭示吐基六氫0比呼基苯基Ρ号峻这銅衍生物。該 等化合物爲有用之抗微生物劑，有效對抗多數人和歡醫病 原菌，包括格蘭氏陽性好氣菌如多抗性葡萄球菌、鏈球菌 和腸球菌’以及嫌氣生物如類細菌屬和酸快速生物如結核 分枝桿菌。 報告揭示書： 本化合物係相似於含六氮吡畊之結構，如該案揭示於 W0 93/23384，1987 年 11 月 25 日（PCT/US93/03570)， 除了末端氮原子係以哇基環系統取代。隨附之峻基環賦予 穴氫峨°井基苯基号吐淀_模板有效之抗菌活性。 W0 95/14684，1995年6月 1 日（PCT/US94/10582) 揭示呤唑啶酮之酯，六氫吡啩環結構揭示於以上之PCT申 請案。 W0 95/07271，1 995 年3 月 16 日（PCT/US94/08904) 揭示呤唑啶酮，但是含嗎啉和硫碼啉，而非本六氫峨呼。 在呤唑啶酮之領域中其他早期出版物爲美國專利第 4,801，600、4,921，869、ΕΡΑ 0352781(1989 年 1 月 經 濟 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 社 印产 製 31日〕和ΕΡΑ 0316594號（1989年5月24日），所有指定 於Ε.Ι.杜邦De Nemours&公司，其在此引用以例證技藝 之狀態。 發明簡要 在一個要素中.，本發明爲式I之化合物： -4- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A<t規格（210X297公釐） ^ 2 4 6 〇 A7 ------ B7 五、發明説明（2 )

或其在醫藥上可接受之鹽，其中： R 1 爲(a) - C Η 0， (b) -COCH3， (c) - C 0 C H C1 2， (d) - C O C H F 2 » (e) - C 0 2 C H 3， (f) -S02CH3，或 ⑻-C O C H 2 Ο H ; X1和X2獨立爲H、F或Cl ; 及 Q爲下式之5員環雜環（吐基環）：

B—A

W 經濟部中央標準局員工消費合作衽#製 其中A、Bf C獨立爲氧（0)、氮⑺）、硫（s)或碳（c)。在 所有例中，7T氫吡畊氮原子係接在碳氮雙鍵之碳原子。此 雜環给予有效之抗菌活性，其不存在於母體嘮唑啶酮〇， 其中Q爲氫（Η))。 更特定地，在本發明中，Q爲： (a)呀吐： 5- 本紙張用中國國家標準（CNS ) 442460 五、發明説明（3 R3

II ⑸崎唑-4-酮： R2 0

0 ΠΙ

(讀先閱讀背面之注意事項V (C) 4，5 -二氫哼唑： R2 ^11 V"本頁)

IV hi (d)苯并哼唑

、1T

V 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

⑹1 , 3，4 -哼二唑：

VI (f) 1，2，4 -哼二唑（在C 5接至六氫吡畊） νπ 6- 本紙条尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） Β7 442460 五、發明説明（4 ) (g)l ,2,4-哼二唑（在C3接至六氫吡嗜）

VIII (h) ]，2,4 -哼二唑-5 -酮：

IX ⑴1，3，4 -哼嘧唑-2 -酮： 〇

X ⑴11塞唑： R··

XI (k)苯并嘍吐： 經濟部中央標準局員工消費合作社ir製

XII ⑴”塞峻-4 -銅： R2

XIII 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） 442460 * 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ㈣p塞唑二酮： ⑼噻唑 >>林： R2 R3，

XV (〇) 1，3，4 -噻二唑

(P) 1，3,4 -噻二唑-2 -酮： ㈤1，2，4 -噻二唑： (r) 1,2,4 -嘧二唑-3 -酮 R2 — —；---:-----裝-- (請先閔讀背面之注意事項^¾、本頁) --° 1·-"

XVII

XVIII -8- 本紙杀尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 五、發明説明（6) ⑻1，2,5 -嘧二唑： .R6 <0)n=s'

XX (t)l，2,3,4-魂三唑：

XXI ⑴）1，2，4 -二吐®51 :

XXII (請先聞讀背面之注意事項本頁) .裝· (V)咪唑： I, ，\s°

// 'NH

XXIII _ (W)苯井咪唑：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑻咪唑-4-酮： 0

(y) 1，2，4 -三唑（第 1 型）： 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 442460 at B7 五、發明説明（7 R2

㈤1，2,4-三唑（第2型）

XXVII (aa)l，2,4 -三唑（第 3 型）

XXVIII ----------襄— (請先閱讀背面之注意事項本頁) (bb)l，2,4-三唑酮 〇 R2—N*

訂 .m. 0............i (cc)l，2，3 -三嗤 r2-n Ν· 經濟部中央標準局員工消f合作社〃印製 (dd)四唑（第1型）

R2 (ee)四唑（第2型） -10 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） “2460 Α7 Β7 五、發明説明（8 R2—·Ν

XXXII (ff)異峭噪-7-酮I :

V3 Y4

XXXIII V1 0 (幽吡唑-3-酮： 〇 (lih)ptb ^ # :

R5—N

R5 2一 N

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ㈤啕唑： 丫2 Υτ Η—Ν

Υ3 Υ4

XXXVII -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） #4^460 五、發明説明（9 ) (kk)苯并異嘍唑·-.

或 (rrn)l , 2，3 -崎遠吐-1 -氧化物：

經 濟 部 中 標 荜 Μι % 工 消 費 合 作 社- 印 製 其中R2和R3獨立爲 ⑻ H-(除了其中Q爲式XXXI或XXXII)， ⑸（C , - C 8)烷基-， ⑹ （c3-c5環烷基）-，或 (d)苯基； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐） 442460 經濟部中央標準局員工消費合作社^製 五、發明説明（10 ) 或 R2 和 R3— 起爲-CH2-(CH2)m-; 其中R4爲 ⑻ Η -， ⑸（Ci-Cs烷基）-， (c) (C3-C5 環烷基）-， (d) 苯基-^ (e) 02N-，或 (f) CH3CH2〇C(0)-； 或 R2 和 R4— 起爲-CH2-(CH2)m-; 其中R5爲 (a) Η -， (b) (C^-Cs 烷基）-， ⑹（C3-C5環烷基）-，或 (d)苯基-; 其中R6爲⑻Η-， (b) (Ci-Cs烷基）-， (c) (C3-C5 環烷基）-， (d) 苯基-，或 (e) OR2; 其中R7爲⑻ Η-， . . (b) (Ct-Cs 烷基.）-， (c) (C3-C5 環烷墓）-， -13-

(請先聞讀背面之注意事項V 裝丨I J.頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 U2480 五、發明説明（H ) (d)苯基-9 ⑹ Η2Ν·， (f) h2nco-， ⑻ r5oco-， (h) NC-， ⑴ R5S-， ⑴R5〇-，或 (k) CF3 ; 以下之限制條件係： 其中Q爲XXV，R2和R3爲Η，H5不爲甲基； 其中Q爲XVIII，R2不爲苯基； 其中m爲0至5，含； 其中η爲0至2，含； 其中ΥΕ、γ2、Υ3和Υ4獨立爲 ⑻Η， (b) N02，或 ㈡ F、Cl 或Br。 在另一個*素中，*發明係有關治療病人中微生物感染 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 之方法’由將有效量之上述式I之化合物施至需此之 病人°該化合物可以醫藥組合物口服、腸内七己 * 』局部地施 用。較佳地’該‘化合物以自約〇. 1至約1 0 〇枣 .· I克/公斤體重 /天之量施用，更佳地，自約3.0至約50毫克/公斤體重/天。 發明之詳細説明·,.. X1和X2基團可獨立爲氫原子或以多種取代型賤之界定 -14- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS M4規格（210X 297公嫠） 44246ο 第861〇2〇75號專利中請案 89.12, 22 中文說明書修正頁(89年12月） Α7 ' 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12

自原子。X1和X2取代基較佳地皆為氟，及更佳地一為氟 和一1為Η。 在本發明中申請專利範圍之化合物之„号也咬上之 較佳絕對組態係如在式I之結構所表示。此絕對组態在 Cahn-Ingold-Prelog命名系統下稱為。其為（s)鏡像 異構物’其係在抗菌上有效的。消旋混合物在作為純（S )-鏡像異構物之相同方式和相同目的下係有用的；不同的是 必須使用多至二倍之消旋物質才生成相同之抗菌效果。對 熟諳此技藝者明顯的，選擇之唑基環系統可具存在之附加 對掌中心而得到非鏡像異構物。此些以消旋和鏡像異構增 純形式之非鏡像異構物亦在式I化合物之範疇中。 製備式I之呤唑啶酮之方法係描述於以下頁中。所有描 述之化合物可自Ν-(Ι·六氬u比呼基苯基）·2 -氧-5-崎唾咬 (XLII)製備，其依次可如在PCT/US93/03570中所述地 製備。對熟諳此技藝者明顯的，所述之合成程序在本質上 僅為代表性的及替代程序係可能的及在一些例中可為較佳 的》'0、 A

0

NHR1 ---*-----裝-- {請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂

XLH 本發明之哼唑（Ι-A)(式I，其中Q為部分II)係由2 -氯呤 唑（XLIII)與 XLII 反應，根據由 I. J. Turchi (Chem. -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4424 Ro A7 B7 五、發明説明（13 ) R e v ·，1 9 7 5 ’ 7 5，3 8 9 )概要之程序製成。2 ·氣呤唑係由 在文獻中熟知之方法製備或可商業獲得。 R2

XLII X1 X2

XUII 0

NHR1 可替代地’化合物X L Π係與氰酸鉀反應，得到脲 (XLIV)，其然後轉變成哼唑，由不同溴酮之反應，根據R. Gompper (Cheni. Ber·，1959，92，1944)之程序。

XLII

KNCO

I-A ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項本頁 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 X 消 合 作 社 印- % 本發明之哼唑-4 -酮（I - B )(式I，其中Q爲部分I π)係由 XUI與溴化氰反應製備，得到氰醯胺XLV，接著與ex-羥 基酯反應產生I - B。此些程序係基於該等由C . F · Η 〇 w el 1 (J. Org. Chem.，_I962，27, 1679)所報導者。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4現格（210 X 297公釐） 4 S Ο α7 Β7 五、發明説明（14 )

本發明之4,5-二氫崎唑（Ι-C)(式I，其中Q爲部分IV)係 由X L 11與2 -氣乙基異氰酸鹽（X L V I)之反應製備，產生中 間物脲（X L V〖I )，其然後轉變成I - C，由溫和鹼之處理， 如吸附至裳土之氟化鉀。此方法已由W . C , W ο n g (B i ο o r g a n i c Med. Che m . Lett. , 1 994, 4，2317)揭 示。需要之2 -氣乙基異氰酸鹽係由在文獻中已知之方法製 備或自商業來源獲得a I --------扣衣—— - - 1.; (請先閱讀背面之注意事項頁)

'1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

*線|、y J ^ 42 4 6 0 五、發明説明（15 A7 B7 本發明之苯幷咩唑（1_0)(式；[，其屮（^為部分v)係由XLH 與2-氣笨幷呤唑（xlviii)之反應，根據r. Benassi(J Chem Soc· Perkin Tian( 1丨，|985，15 13)之程序製備。 XU) + γ2

XLVIll

本發明之1,3,4-吟二唑（丨-E)(式I，其中Q爲部分VI)係 由XLII與2 -氣- I，3,4-$二唑（LXIX)之反應，根據r Madhavan (Ind. J. C h e m ., 1 909, 7, 760)之程序 備。2 -氯-1，3,4 - g二唑係由文獻中已知之方法製備。 製 (諳先閱讀背面之注意事項H. 裝· 達 訂

線 XLI1 經 濟 部 t 標 準 局 員 工 消 费 合 作 社 印.· 製 本發明之1，2,4-呤二唑（I-F)(式I，其中Q爲部分VII) 係由XLII與5 -三·氣甲基-丨，2,4-呤二唑（L)之反應，根據 S. Yuragi (Cheni. Pharm. Bui]. 1973，21，1641)之 程序製備。5-三氣甲基-丨，2,4-呤二唑係由5.丫11以巨丨在 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（2〖0 X297公釐） 4424 6 0 A7 B7 五、發明説明（16 ) 相同文獻中所揭示之程序製備。

本發明之1,2,4-哼二唑（1-G)(式1，其中Q爲部分V1H) 係具1，2,4 -崎二峻I _ f之異構物及僅不同於六氫p比畊連結 至啰二唑環之點上人丨，2,4-哼二唑卜G係由XL1I與3-溴_ I，2,4-嘮二唑LI之反應，根據 p. C 丨ioi(Tetrahedr〇n

Lett·，1 982，23，125)之程序製備。

經 t 央 榇 準 局 Ά 工 消 费 合 作 印 製 本發明之〗，2,4-呤二唑-5-酮I-H(式I，其中q爲部分 IX)係由X L 11與乙氧基凝基異硫氰酸鹽之反應製備，得到 硫脲LII，甲基化成異硫脲LI II及然後與羥基胺反應。此 些方法已由 P，.. R. Atkins (J. Cliem. Soc, Perkin

Trans. I 1 9 73，2644)報導。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X四7公釐） Α7 Β7 4424 6 Ο 五、發明説明（17 )

XLII

Et〇2CNCS

Et〇2GNH

(請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝. r 本發明之1，3，4 - 号v塞吐_ 2 -酮（1 -1)(式1，其屮Q爲部分 X)係由脲XLIV與氣羰基次磺醯氣之反應，根據κ τ Hogan (Tetrahedron 1984，40, 681)之程序製備。

XLIV CICOSC! 訂 經 濟 部 央 標 準 M] 員 工 消 费 合 作 K 印 製 X*

本發明之嘧唑（I - J)(式I，其中Q爲式X i)係由χ L〗J與 2-溴遠吐（LIV).之反應，根據B〇nz〇rn (Buli S〇c C h i m. F r ·，1 9 6 3，2 5 8 2 )之程序製備。所要之2 _溴，塞唑 可根據文獻中熟知之方法製備。 -20 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 442460 A7 __ B7 五、發明説明（18)

LIV XLII + Μ /)一日 rr2/-n R4

本發明之苯幷4唑（1 - κ )(式I，其中Q爲部分X11)係由 2-氣苯幷，塞唑（LV)與XLI1之反應，根據R. Benassi (J. Cliem. Soc. Perkin Trans. II, 1 985, 1 5 13 )之方法生成。 Y4

經濟部中央標準局貝工消費合作社!gr製 本發明之嘧唑-4 -酮（1 - L)(式I，其中Q爲部分X π I)係 由XLII與硫氰酸基乙酸甲酯（LVI)之反應，保持在T. Zimmerman (J. Prakt. Chem. 1990, 332，540)下製備。

•SCN·

XLII

O’ OMe LVI -21 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442460 A7 B7 五、發明説明（19) 本發明之嘧唑二酮（卜Μ )(式1，其中Q爲部分XI V)係由 X L11與二苯基鱗酸基硫氰酸醋之反應，先形成硫脲 L V11，根據 Y . T a m u r a 之程序（T e t r a h e d r ο n L e 11 ·，

XLII 1 9 7 8，2 0，l 7 5 3 _丨7 5 4)製備。硫脈l V 11然後與草酿氣_ 反應’根據 J. Goercielen (Cheni. Ber. 1966，99, 3 5 7 2)公佈之程序，得到違吐二鲷卜jy|。

本發明之噻唑啉（I-N)(式I，其中〇 升τ Q马邵分係 XLII與2-氣乙基異硫讯酸鹽之及府 ’ 汉·越，根據R Hackler之程序（Syn-Conim, 1975 < ‘ ， 1 31 4 3 )塑備 0 要之2·氣乙基異硫氰酸鹽係商業可得 W 之方法製備。 彳或可由文獻中已 R2 經濟部中央榇準局負工消費合作社製

XLII

R3 CI

NCS LVIII R3, Ό X2 X1

22 本紙張尺度適用.中國國家標準（CNS ) A4規格（ (請先聞讀背面之注意事項4^t^·'頁>

442460 A7 B7 五、發明説明（20 ) 本發明之1，3,4-嘧二唑（I-Q)(式I，其中Q爲部分XVI) 係由父1^1與式[1乂之2-溴-丨，3,4-〇塞二唑之反應，根據1. L a 1 e z a r i 之程序（.Ϊ P li a I· m. S c i.、I 9 7 5，6 4 1 2 5 0)製備。 所要之2 -溴-1，3,4 -嘧二唑可由文獻中已知之方法製備》

XLII -Br 0

•N LIX X2

本發明之1，3,4-嘧二唑（1-P)(式I，其中Q爲部分XVII) 係由XLII與式LX之二硫半卡胼之反應製備，得到中間物 硫半卡肼LXI，其然後以光氣處理。此途徑已由K. Sasse (Liebigs Ann. Chem·，1970，73 5，158)報導。 Η

S 經濟部中央橾準扃貞工消贽合作社^製 XLII + r^^nAs H 3 LX R2-

LX R2·

-23- 表紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4^fM 21 OX297公釐）

442460 五、發明説明（21 ) 本發明之1,2,4-噻二唑（式I，其中Q爲式XVIII)係由 XUI與2-氣-]，2,4-嘍二唑LXII之反應，根據E. F. Elslager 之程序（J. Het. Cliem·，1973，1〇，611)製 備。所'要之2 -氣-1 ,2二唑係商業可得的或可由文獻 中已知之方法製備。 請 先 閱 之 注

XLII R2

LX!t

項 本 頁 本發明之丨，2,4-嘧二唑-3-酮（I-R)(式I，其中Q爲式 XIX)係由 A.K. Pa η dey(合成，1982, 1068)所報導之 多步驟反應系列製備。在此系列中，硫脲L V 11 (上述之製 備）以苄基氣烷化，得到異硫脲L X Π I 0此異硫脲然後與 異氰酸鹽反應，得到中間物LXIV。最後LXI V與溴反 應，產生1，2，4 - u塞二唑-3 -酮I - R。 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製

LVII

SBn BnCI

-24 私紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4 42 4 β 〇 Α7 Β7 五、發明説明（22 R*'

/-3

本發明之1,2,5-¾二唑（Ι-S)(式I，其中Q爲部分XX) 係由X L· 11與3，4 -二烷氧基-2，5 -嘧二唑（L X V)之反應， 根據S. Karady(雜環，1981，16, 156 丨-)和 r.y. Wen (J. Org. Chem.，19 7 5，40，2743)之程序製備。所要 之3 -甲氧基-1，2，5 - p塞二峻係由相同之揭示書中所述之方 法製備。 ,Re (〇>n=S、 R6

XLXI Ο X1 X2

I-S

LXV A\_^·，.η 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本發明之1,2,3,塞三唑1-丁（式I，其中Q爲部分XXI) 係由XLII與5-氣三唑（LXVI)之反應，根據E. Lieber 之方法（J. Org. Chem.，1961, 26，1644)製備。 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

A7 B7 442460 五、發明説明（23

XLII LXV! n'^~c,

本發明之1，2,4 -二硫P塞唑酮I _ JJ (式I，其中Q爲部分 XX 11)係由前述之硫脲L V11與氣羰基次硫醯氯之反應’ 根據 J. G 〇 e r d e 丨 e r 之程序（c h e m · B e I·. i 9 8 1，1 1 4, 549)製備。 o

LVII cAs-cl

經 濟 本發明之咪唑（1 - V )(式I，其中Q爲部分x x π I )係由硫 脲LVIi(上述）與甲基碘之反應製備，得到異硫脲LXVII 及然後進—步與胺基乙醛二乙基縮醛反應，根據A. Dalkafouki 之程序（Tetrahedron Lett.，1991，32, 5325) ° LVfl

本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）

央 橾 準 局 k 工 消 費 合 作 社 製 4 4 2 4 6 0 A7 B7 24 五、發明説明（ 本發明之苯幷咪唑（N W)(式I ’其中q爲部分XX! 係 由XLII與2-氣苯幷咪唑LXVI1I之反應，根據i.R. Mandel之程序（J，Med. Chem.，1 970，13，1 043)製備。

本發明之咪唑-4 -酮（N X )(式I，其中Q爲部分X X V)係 由X L11與2 -甲硫基-4 -咪唑酮（L XIX )之反應，根據R. C. Gadwood 等人之程序（J. Med. Chem.，1 9 9 3，36, 1480-1487)製備》所要之2 -甲硫基-4-咪唑酮可由此文 獻中所含之程序製備。

XUI R3 0

LXIX 經濟部中央標準局員工消費合作社^-製 NR* SCH.

本發明之1，2，4 -三唑（I - γ、I -Ζ和I - A A )(式I，其中Q 爲式XXVI、XXVII或XXVIII)僅不同於三唑上可見之取 代型態類型。瞭解地，此些三唑簡單地爲互相之互變異構 -27 卜紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ^42460 A7 B7 25 五、發明説明（ 物，其中R3和R5爲氫（H)。然而，若y或R5爲烷基或笨 基，然後三唑1-Y ' LZ和丨·ΑΑ爲獨特、不可互換之結構。 本發明之第1型丨，2,4_三唑，其中Q爲武 X X VI)係由X L 11與異硫氰酸鹽之反應製備，得到取代之 硫脲LXX。以甲基碘之烷化得到異硫脲[χχι，及與醯耕 之反應產生ι-γ。此些步驟已由j p Maffrand (Eur j M e d C h e m i 9 7 8，I 3，4 6 9 )揭示。

R2

經濟部申央標準局員工消費合作社印製 本發明之第2型〗，2,4-三唑（I-ΖΚ式I，其中Q爲部分 XXVII)係由3-氣-i，2,4-三唑（LXXII)與XLII之反應， 根據J _ L ‘ B a r a s c u t之程序製備。所要之3 -氣-1 , 2，4 -三 唑係由文獻中已知之方法製備。 _____-28- 本紙張尺度適用中國囡家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公爱） 442460 442460 五、發明説明（26) A7 B7 XLII +

LXXII R3· R2 Λ^Ν X2

本發明之第3型1 , 2,4 -三唑U - A A)(式l，其中Q爲部分 X X V III)係由3 -溴-丨，2，4 -三唑（L X X 111)與;K L11之反應， 根據 J.L. Barascut(Buli. Soc. Cliim. Fr.，1975, 1 6 4 9 )之程序製備。所要之3 -溴-1 , 2，4 -三唑係亦由J. L. Β επ· a s c u t所述之方法製備。 R5 (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝. 訂

XUI / μ

LXXIII

0 A-ν·"Η NHR' 線| 0T. 經 濟 部 中 標 準 局 貝 工 消 合 作 社 本發明之1，2,4-三唑酮〇BB)(式Ϊ ’其中Q爲部分 XXIX)係經由 P.R. Atkins(J· Chem. Soc. Perkin I， 1973, 2644)所揭示之多步驟系列製備。因此，XLI1與乙 氧基羰基異硫氰酸鹽之反應得到硫脲匕父乂^ e甲基化產 生異硫脲L X X V及與肼之反應導致所要之丨，2，4 _三岐綱。 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS.) Α4規格（210X297公釐） 442460 A7 B7 五、發明説明（27

XLII

EtOCONCS

o sch3 X1 X3

义 H2刪1 '^ΝΗΑ1 Ο ΚηΗΝΆ

Ι.ΒΒ NHR1 ----------^-- * * 、、..：..y (請先閱讀背面之注意事項本頁) 本發明之丨，2，3 -二唑（ι _ c c )(式I ’其屮Q爲部分χ χ χ) 係由XLII與1-甲氧基_|，23_三唑鹽（LXXV1)之反應， 根據M. Begtrup之程序（Acta c hem. Scan d· B, 1986, 4〇，262)製備。 訂

XLII + R^o 〇ch3ιχχνι 經

-線- Λ^ 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 作 社 印- 製 本發明之四唑（丨-DD和丨-EE)(式I ,其屮Q爲部分XXXi 或XXXII)僅不同於四唑環上可見之取代型態類型。瞭解 地，此些四唑簡單地爲互相之互變異構物’當R 2爲氫 (H)。然而’若R2爲烷基或苯基時，然後四唑I-DD和ΙΕ E 爲獨特 ，不 可互換 之結構 。 30- 本纸朵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） 442460 A7 B7 X2

五、發明説明（28 ) 本發明之第1型四唑（I-DD)(式I，其中Q爲部分XXXI) 係由5 -溴四唑（LXXVII)與XLII之反應，根據G.B. Barlin 之程序（.1. Che m . S o c. ( Β ) , 1 967, 641)製備。 所要之5 -溴四唑係由文獻中已知之方法製備。 π2

XLII

LXXVII 本發明之第2型四唑（Ι-ΕΕ)(式I，其屮Q爲部分XXXII) 係由5 -溴四唑（LXX VIII)與XLII之反應製備。此些方法 已由 G.B. Barlin (J. Chem. Soc. (B)，1967, 641)報導。 \---/. (請先閲讀背面之注意事項本頁 XLII +

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C

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·- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J1. 本發明之異M丨哚-7-酮（1-FF)(式I，其中Q爲部分 X XX111)係由2 -胺基異呻哚-7 -酮（L X X I X )與X L11之反 應，根據由 L.l. Spiessens (Bull. Soc. Chim, Belg.·， 1 983，92，965)所揭示之程序製備。所要之2-胺基異"5| 哚-7 -酮係由相同文獻中概要之程序製備。 31 - 私紙浪尺度適用中國國家襟孪（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 442460 A7 B7 五、發明説明（29 )

XLII

DCXIX Y2

經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 本發明之吨唑-3 -酮（丨_ G ο )(式I，其中Q爲部分 X X XI V)係由H . J . G a i s概要之步驟式程序（H e丨v _ C h i m. A c t ει，1 9 6 9，5 2，2 6 4丨）製備。χ L 11與丙炔酸甲酯之反 應得到烯胺L X X X。溴化和去氫溴化導致炔胺L X X X I。 最後與耕之反應得到p比吐_ 3 _ β同a

本發明之吡唑啉（〖-Η Η )(式I，其中Q爲部分X X X v )保 nhr» -32 私紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442460 Α7 Β7 五、發明说明（30) 由 J. Elguero (Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 1 683) 所述之以下程序製備。因此，X L I丨與3 -溴吡唑啉LXXXII 之反應得到峨唆v林。 R2-

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LXXXII X2

^---^-----私衣— (請先閱讀背面之注意事項再本賓) 訂 本發明之吡唑I -11 (式I，其中Q爲部分X X X VI)係由1.〇· Ostromuv (J. 〇rg. Cliem.，USSR, 1987, 23 , 1 467) 所揭示之多步驟程序製備。χ L11與炔酮之反應得到烯胺 LXXXIII。溴化和去氫溴化得到炔胺LXXX1V。最後’ 與胁之反應產生峨吐I _ 11。

XLII

1)Br? 2) ΚΟΐ^Βυ Rs 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 人

Rz-N ΝΗΠ1 O jc, ο κ ν ο Λ '-Γ"Ή ^^ULinl

X' LXXXIV

NHR' -33- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 442460 A7 B7 五、發明説明（31) 本發明之吲唑（Ι-JJ)(式1 ’其中Q爲部分χχχνπ)係由 XLII與2-硝基唑（LXXXV)之反應，根據U. Wrzeciono之方法（Pliarmazie, 1985, 40，105)製備 0 XLII +

LXXXV

本發明之苯幷異嘧唑（Ι·ΚΚ)(式I，其中Q爲部分 又乂；?^111及11爲0)係由父111與3-氣苯幷異嘧唑（1^乂)^1) 之反應，根據 F. Becke 之程序（J. Liebigs Ann. Chem. 1969, 729,丨4 6)合成。轉變成笨幷異嘧唑（其中n爲1或2) 係由氧化根據Η. Βόshagen之方法（Che_m. B er.，1 970, 1 03, 3 166)進行。 t 抑衣-- 麵 \---\ (請先聞讀背面之注意事項再 本頁) 訂 _· 經濟·邵中央標準局員工消費合作社印製 xlii

Ya

-34- t紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 442460 ____B7 五、發明説明（32) 本發明之異呤唑（i-LL)(式I，其中Q爲部分XXXIX)係 由XLII與3 -氯-2-曱基異哼嗖鹽（LXXXVII)之反應，根 據 S. Sugai之程序（Cliem. P b a πη. Bull., 1 984, 32, 530) 製備。所要之3-氣-2-甲基異哼唑鹽係由以上文獻中所揭 示之程序製備。

XL1I

ch3 LXXXVII

本發明之丨，2，3 -嘮4唑啶（I _ Μ Μ )(式1，其中Q爲部分 X L)係由X l II與4 -氣_ 1，2，3 -崎嘧唑啶（L X X X V111)之反 應’根據 V. V D ο ν 丨 a t y a η 之程序（A r m K h hll z h., 1975’ 28，233 ; Chem_ Abstracts 83 : 58725v)製 備。所要之4 -氣·丨，2，3，嘮4唑啶係根據在以上文獻中所 揭示之程序製備。

本發明之苯幷異今唾（^(式！，其巾q爲部分xu) 經 濟 部 中 標 準 消 費 合 作 社 印_ 製 --——__ -35- 本錄尺細 4 42 4 6 0 A7 B7 五、發明説明（33) 係由XLII與3-氣苯幷異哼唑（Lxx?〇x)之反應，根據h Boshagen 之程序（Chem. Ber，1967，丨 〇〇ι 3326)製備。 XLII + Υ»

LXXXIX

(請先聞讀背面之注意事項r4"'本頁} -裝. 式I之化合物係有用；^人 m—’一在.腸外、hl jg卫服施藥下。 本發明之醫藥組合物可由將本發明之式I化合物與固體 或液體在醫藥上可接受之載體，及视情況與在醫藥上可接 受之佐劑和賦形劑組合，採用標準和傳統之技術製備。固 體形式组合物包括粉劑、錠劑、分散粒劑 '膠囊、藥囊和 检劑。固體載體可至少爲一種物質，其亦可作用爲稀釋 劑、香味劑、溶化劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、錠解離 劑和膠囊化劑。惰蜉固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑 石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、纖維性物質、 低溶性蠟、可可脂及其類似物。液體狀组合物包括溶液、 懸洋液和乳化液》例如，可提供的是本發明化合物容於水 和水-丙二醇及水·聚乙二醇系统之溶液，視情況含適當之 傳統著色劑、香味劑、穩定劑和増稠劑。 較佳地，醫藥組合物係採用傳統技術，以單位劑量形式 -36- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（2ΐ〇χ297公釐〉 訂

I r 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 4 424 60 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社一-掣 五、發明説明（34 ) 提供，含有效或適當量之有效成份’即根據本發明之式I 化合物。 在醫藥組合物和其單位劑量形式中有效成份’即根據本 發明之式I化合物之量可根據特別應用、特別化合物之效 力、所要之濃度而廣濶地變化或調整。通常’有效成份之 量將在0.5 %至9 0 %組合物重之範圍。 在治療或對抗在溫血動物中細菌感染之治療用途中，化 合物或其醫藥組合物將以一劑量口服和/或腸外施藥，以 獲得和維持有效成份在動物進行抗菌有效治療中之濃度， 即量或血中含量。通常，如此有I..效成份之掠效劑晉將 矣一耻」i農二I麓直魅j』至約丄公立體^ 。當然地，劑量可根據病人之需要、所要治療之 細菌感染之嚴重性和所使用之特別化合物而變化。而且， 當然地’最初之施用劑量可以增加超過以上之上限，以期 快速達到所要之血中含量或最初劑量可小於最適値及每日 劑量可在治療過程期間根據特別之情況進展性地增加。在 需要時，每曰劑量亦可區分成施用之多次劑量，例如每天 2至4次。 根據本發明之式I之化合物係腸外地施用，即由注射， 例如由靜脈注射或由其他腸外之施藥途徑。腸外施藥之醫 藥組合物通常含f醫藥上可接受量之根據式I之化合物， 以溶於在醫藥上可接受液體載體之可溶性鹽（酸加成鹽或 驗鹽）’例如注射用水和緩衝液，以提供適當緩衝之等張 溶液，例如具約3 - 7之p H。適當缓衝劑包括，例如磷酸三 -37 ^錄尺度適用中國國家標^ -----------— (請先閱讀背面之注意事項本頁〕 一 訂 -線| 442460 A7 B7 經 濟 中 央 標 準 局 貝 消 費 合 作 社

五、發明説明（35 ) 納、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N_甲基葡萄糖胺、！^( + )_離 胺酸和L( + )-精胺酸，僅列出一些代表性緩衝劑。根據式 I之化合物通常溶於载體中，以足夠之量提供在醫藥上可 接受之注射濃度在約1毫克/毫升至約4 〇 0毫克/毫升溶液 之圍β生成之液體醫藥組合物經施藥以獲得上述抗菌有 效量之劑量。根據本發明之式I之化合物，因其水性溶解 度，係有利地以固體和液體劑量形式口服施用。 本發明之哼峻啶酮抗菌劑具對抗多種生物之有用活性。 本發明化合物之試管中活性可由標準測試程序評估，如最 小抑制濃度（MI C )之測定，由瓊脂稀釋如述於“好氣生長 細菌之稀釋抗微生物易受性試驗之方法’，（M F Τ )，1 9 8 3年 1月出版，臨床貫驗室標準之國家委員.會，771西蘭卡斯 特大遒’ Villanova，賓州丨9〇84，美國。本發明選定之化 合物對抗金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌之活性係示於表i。 抗微生物活性在體内使用鼠分析程序測試。雌小鼠組 (各具6隻1 8 - 2 0克小鼠）以細菌腹膜内注射，其在使用前 才解凍及懸浮於具4 %釀造酵母之腦血浸出液（金黃色葡萄 球菌U C ® 9 2 1 3 )或腦心浸出液（鏈球菌種）^每藥物在6種 劑量程度下之抗生處理在注射後1小時和5小時由口插入 或皮下途徑施藥。殘存每天觀察至6天。基於死亡率比値 之D E5 〇使用探一 ·分析計算。主題化合物對熟知之抗微生 物劑（凡可黴素）作:爲挖制組比較。數據係示於表i。 ** 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐} 142460 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（36) 表 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 對抗選定格蘭氏陽性菌之實施例試管中活性 實施例號 MIC (微克/毫升)a 金黄色葡萄球菌UC® 9213 糞便腸内菌UC® 9217 1 4 2 2 2 2 3 2 2 4 1 1 5 2 1 6 0.5 0·5 7 4 4 8 2 1 9 1 1 10 2 2 11 2 1 12 32 4 13 4 4 14 4 2 15 2 1 16 1 1 17 0.5 1 18 2 2 19 4 2 20 _ 4 2 24 1 1 25 2 1 26 8 4 27 4 4 XT.TT >64 32 '凡可黴素1. 1 4 3最小抑制濃度：抑制生物可視生長之藥物最低濃度(微克/毫升）。 -39 - I J (請先閲讀背面之注意事項存本頁) -5

T tr 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2I0X 297公釐） 442460 Α7 Β7 五、發明説明（37) 實施例1 : ί!1_-Ν-Γ『3-Μ-『4-Π-苯并唭唑1U1-士滸W 咣暴〗-3 -氟苯基〗-2 -氣-5 呤唑啶基〗甲基1乙醯脸

V 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 起始物質XL1I(其中X1爲氣（F)，X2爲氫（⑴及尺丨爲乙 酿基（C 0 C Η 3 )) ( 3 5 0荣克，1 . 0 4，；£莫耳）經溶入6毫升 D MS 0。溶液以磷酸二鉀（3 6 2毫克，2 · 0 8毫莫耳）和2-氣 苯幷嘍唑（1 9 4毫克，丨.丨4毫莫耳）處理。混合液在n 2下 加熱至9 0 °C。3小時後，T L C分析顯示消耗掉起始物。混 合液經冷卻及與CH2CI2#H2〇 —起倒入分液漏斗。混合 液經振盪及分開有機層和以附加之η 2 〇清洗。有機層在無 水N a 2 S 0 4中脱水。溶液經過濾和濃縮，得到固體，其以 C Η2 C 12 / E t2 0粉碎化。固體經過濾，.以附加之e 12 0清洗 和在眞空中乾燥，修到3 4 1毫克標題化合物。μ P : 2 3 9 _ 24 0〇C » 實施例2 : (S)-N -丨丨3 -丨3 -氟-4 -丨4-(5 -硝基4唑-2-基） 二1 -六氫吡畊基1笨基〗-2 -氧-5 -»号唑啶1肀基〗乙醯胺 -40 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IJ „ .\l,裝— .... I (請先閎讀背面之注意事項本頁) m 訂

Ji 442460 A7 B7‘ 五、發明说明（38) 02 NtlΝ Ο

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 起始物質XU丨（其中χΐ爲獄爲氮⑻及以爲乙 醯基（COCH3 ))(4 00变克，1 · 1 9毫莫耳）經溶入7毫井 D M S 0。溶液以K 2 Η P 〇 4 ( 4 1 4毫克，2.3 8毫莫耳）和2 -溴 -5-硝基嘧唑（286毫克，1.37毫莫耳）處埋。混合液在室 溫下在Ns下攪拌。16小時後，丁LC顯示消耗掉起始物 質。混合液與C Η 2 C 12 —起倒入分液漏斗。混合液以H 2 〇 和鹽水清洗及分開有機層和在無水N a 2 s 〇 4中脱水。有機 層之過濾·和濃縮得到燈色油。此物質自砂滕層過遽，以 3 % M e Ο H / C H C13溶析。遽液經濃縮得到油，其以μ e 〇 η 處理。生成之漿以E t2 0稀釋及固體經過濾和以£ 12 〇清 洗。固體在眞空中.乾燥，得到3 9 1毫克標題化合物》 ΜΡ : 202-203 °C。 實施例3 : (S) -N -丨〖3 -丨4 - [4- (2 -苯幷崎唑基）-1 -六氫吡 畊基卜3 -氟苯基卜2 -氡-5 - 4唑啶基1甲基1乙醯胺 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇x297公趁） I---------装-- 》 < ΛΜ-(請先閲讀背面之注意事項本育) ,ιτ

Mr 4 42^4 6 Ο Α7 ___________Β7 五、發明説明（39)

Ο 起始物質XUI(其中χ1爲氟（F)，Χ2爲氫（H)&Rl爲乙 酿基（C〇CH3))(45 0毫克’ 1.34毫莫耳）經溶入8蹙井 D M S 〇。溶液以κ 2 Η P 〇 4 ( 3 5 0毫克，2 . 〇丨毫莫耳），接著 2-氣笨幷呤唑（2 16毫克，丨·〇4毫莫耳）處理。混合液經加 熱至9 0 °C 1小時。在此#後，T L C顯示消耗掉起始物。反 應混合液與C Η 2 C I 2 —起倒入分液漏斗。混合液以η 2 〇和 鹽水清洗。有機層經分開及在無水N a2S 0 4中脱水。有機 層之過遽和濃縮得到固體，其由徑向層析法在石夕膠上純 化’以5 % M e Ο H / C H C 13溶析，得到4 1 2毫克標題化合 # β ΜΡ ： 223-224eC 0 貫施例4 . (S)-N-丨「3·『3 -瘋-丨4-(5-硝基苯幷p寻!^_2· .基）-1 -六氫毗畊基1苯基】-2 -氣-5 -哼唑啶】甲基1乙g|脓

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項ι^1本育) 装·

•P 訂 β, 1424 6 0 A7 B7 、發明説明（40) 起始物質XLH(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H)及Ri爲乙 S盛基（COCH3))(3 3 6毫克，！_〇毫莫耳）經溶入8毫升 DMSO。反應混合液以粉末K2C〇3(276朵克，2 〇毫莫耳） 和2 -氣-5 -硝基苯幷呤唑（2 7 6毫克，2 · 〇毫莫耳）處理。混 合液經加熱至90 X： 1小時。在此時後TLC顯示消耗掉起始 物。反應 >昆合液與C Η 2 C12 —起倒入分液漏斗。混合液以 He和鹽水清洗。有機層經分開及在無水中脱 水。過滤和ί辰縮知到固體，其由徑向層析法在珍膠上純 化，以3%MeOH/CHCl；j溶析。此生成黃色固體，其自 EtOAc再結晶得到251毫克標題化合物。MP : 224-225。《：。 實施例5 : (s)，N -[『3 - p -氟-4 -「4 - ( 2 -噗唑展U 1 -六葸扑>· 啫基1苯基〗-2 -氧-5 -哼唑啶基1甲基1乙醯胺

經 濟 部 中 k 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印- 製 起始物質XLU(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H^Ri爲乙 酿基（COCH3))(300毫克，0,80毫莫耳）在可密封之試管 中經漿入4毫升無水DMF。漿液以Et3N(244毫克，2.41 毫莫耳）和2-溴4唑（262毫克，1，6毫莫耳）處理》試管經 密封及混合液經熱至〗〇 0 °C 混合液在加熱時變成均質。 反應維持在此溫度下】5小時。在此時後τ l c顯示消耗掉 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 442460 Α7 Β7 五、發明説明（41) 起始物。D M F在減壓下除去及殘留物經溶入匚η 2 c 12。混 合液以Ηζ0和鹽水清洗。有機層經分開及在無水Na2S〇4 中脱水。過;慮和％縮得到固體，其由徑向層析法在砂膠上 純化，以3 % M e 0 H /C H C 13溶析，提供丨2 1毫克標題化合 物。ΜΡ : 205-206 實施例6 · (5)-1^-[~『3-丨_)-氣-4-『4-(6-硝基笨并〇塞1»坐_2_ 羞-)二1 -六風g比"井基~1苯基丨-2 -氧-5 - $ "坐p定基1甲基·]乙酿胺

〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’起始物質XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（η)及尺1爲乙 醯基（COCH3))(350毫克，0.94毫莫耳）經溶入8毫升 DMSO。溶液以粉末k2C03(259毫克，1.9毫莫耳），接 著2-氣-6-硝基苯幷u塞唑（21 5毫克，1.0毫莫耳）處理〇混 合液在室溫下經攪拌1 6小時。在此時後，TLC顯示消耗 掉起始物。反應混合液與C H 2 C12 —起倒入分液漏斗。混 合液以Η 2 Ο和鹽水清洗。有機層經分開及在無水ν a 2 s 〇 4 中脱水。過濾和濃縮得到固體，其由徑向層析法在矽膠上 純化，以3 % M e Ο H / C H C 13溶析，得到3 7 1毫克標題化合 -44- 本紙張尺度適用中國國家檫準（CNS ) Λ4規格（2L0X297公梦） 442460 A7 B7 五、發明説明（42) 物。MP : 216-217 °C。 實施例7 . 氟苯弁哼唑-2基）-1 -六_氩吡畊基1笨卷丄-?. ® . 7号唑啶基]甲基〗乙醯胺

-------------裝-- (請先聞讀背面之注意事項本頁)

iX 步驟1 : 4 -氟-6 -硝基酚（5 . 〇 i 1，n、 * , 31.8¾莫耳）經溶入25毫升 M e Ο Η。溶液由排除和以w M „, , 尸 ^ , 々以沖刷（3次）脱氣。溶液以 1 0 % P d/ C (7 5 0 毫克，1 5 $· 4。，、t , ττ 夏史％ )處理，接著脱轨和以Η 2 沖刷°反應維持在H2f I下U小時。在此時後，TLC顯 示仍有一些起始物。加入附加3〇〇毫克i〇%pd/c及攪拌 在Hz常壓下繼續直至消耗掉起始物（3 5小時後）。溶液經 矽藻土過濾及粗苯胺之溶液在無延遲下使用。粗苯胺溶液 經加入甲基黃原酸鉀（3 5毫莫耳）在4 :】甲醇/H 2 〇之溶 液。混合液經加熱至迴流1 8小時。在此時後，混合液以 4.5毫升冰醋酸處理及混合液允許冷卻。Me〇H在減壓下 除去及固體由層析法在矽膠上純化，以5 : I己烷/E10 A c 溶析。此導致3.4克2 -氫硫基-5 -氟苯幷哼唑之分離。 MP ： 23 7-23 8*0 〇 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） .11 經濟部中央標準局負工消費合作社^製 142 4 6 Ο Α7 _________Β7__ 五、發明説明（43 ) 步驟2 : 2 -氫硫基-5 -氟苯幷η号岐（2.0克，11.8毫莫耳）經漿入 P0C13(9.7毫升’ 1〇4毫莫耳）。漿液以PC15(3,0克， 1 4 2毫莫耳）和5 . 〇毫升無水c Η 2 C12處理。混合液在室溫 下經攪拌5 . 5小時。在此時後，過量之Ρ 〇 c 13在減壓下除 去。殘留物以飽和水性N aH C 0 3處理及混合液經倒入分液 漏斗。混合液以EtOAc萃取及合併之萃取液以鹽水清洗 及在無水Na2S04中脱水。過濾和濃縮得到1.76克2-氣-5 -氟苯并哼唑爲蠟狀固體。粗氣化物則用於六氫吡畊置換 反應。 步驟3 : 經 — 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印， 製 起始物質XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H)及R1爲乙 醯基（COCH3))(400毫克，ι·ι毫莫耳）經溶入1〇毫升無 水DMSO。漿液以上述之粗氣化物（276毫克，1.60毫莫 耳）和粉末之K2C〇3 ( 3 04毫克，2.2毫莫耳）處理。混合液 經加熱至9 0 °C 1小時。在此時後，τ L C顯示消耗掉起始 物。反應混合液與C Η2 C12 —起倒入分液漏斗°混合液以 Ηβ和鹽水清洗。有機層經分開及在無水Na2；s〇4中脱 水。溶液經過濾和濃縮得到固體，其以c Η 2 C12/E t Ο A c 粉碎化。固體經過濾和以3 : lEt20/Et0Ac清洗及在眞 空中乾燥得到3 78毫克標題化合物。MP : 226-228X：。 實施例8 : (_5)-凡-丨『3-丨3-氟-4-丨4-(6-氟笨#崎唑.2-羞）-1-六1吡啼.甚〗苯基卜2·氳·5”畸唑啶基1甲Λ醢肽 -46 - 本紙張尺度朝中@时縣（CNS)以制中丨Qx;297公餐） 442460 Α7 Β7 五、發明説明（44 )

F

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 : 2 -氫鉍基-6 _氟苯幷呤唑係自3 -氣· 6 _硝基酸如前之 施例中所述地製備。Mp : 248_25〇χ：。 〈實 步驟2 : 此物質如前之實施例中所述地經轉變成2_氣_6_氟笨 4吐》此物質經使用而無純化。 并 歩驟3 : 起始物質XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H^Rl爲乙 fiil基（C〇CH3))(40〇毫克，1.07毫莫耳）經溶入1〇毫升無 水DMSO。溶液以粉末K2c〇3 (296毫克’ 2.14毫莫耳j 和2 -氣-6 -氟苯幷哼唑（2 7 6毫克，1 . 6 1毫莫耳）處理。、.昆 合液經加熱至9〇。(：2小時《在此時後，TLC顯示消耗掉起 始物質。反應混合液與CHsCh—起倒入分液漏斗<•混合 液以H2〇和鹽水清洗。有機層經分開及在無水Na2S04中 脱水。溶液經過濾和濃縮得到固體，其由徑向層析法純 化，以1 4 % M e Ο H / C H C13之梯度溶析。此得到4 0 6毫克 -47- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐) .丨^^——^ P裝！ f靖先閑讀背面之>i意事項本耳) -訂 一 442460 A7 B7 五 '發明説明（45 ) 標趨化合物爲固體。Μ P : 實袍例9 : (S)-N-產丄ll-六氫吡岍基1笨底1- 23 3~23代。 4 - ( 7 -氟苯幷 吐-. 1 ' 1 ~a号吐咬基]甲基]乙酿脫

0 f請先閱讀'背面之注項^^ 裝 經 濟 部 中 標 準 局 員 X. 消 費 合 作 社 印.· 掣 步驟1 : 2 -氫硫基-7 -氟笨幷哼唑 製備。MP : 232-23 4。(：。 步驟2 : 此物質如前述地經轉變成2_氣_7_氟笨幷哼唑。此物 經使用而無純化。 步驟3 : 起始物質XLII(其中X1爲氟（F) , X2爲氫（H)及…爲 醯基（COCH3))(450毫克，丨·2丨毫莫耳；）經溶入無水 DMSO。溶液以粉末Κ4〇 3 (3 3 4毫克’ 2 4丨毫莫耳）和 2 -氯-7 -氟苯幷崎唑（3 1 1毫克，1 8 2毫莫耳）處理。混 液經加熱至90°C2小時。在此時後，TLC顯示消耗掉起始 物。反應混合液與CHsC丨2 —起倒入分液漏斗。混合液 ho和鹽水清洗.有機層經分開及在無水Na2s〇4 係自2 -疯j - 6 -硝基酿如前述地 乙 水 和 合 始 以 中脱 訂' m -48- 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS ) A*規格（21〇><297公嫠） 42460 Α7 Β7 五、發明説明（46) 水β溶液經過濾和濃縮得到濕漿。加入3毫升C H 2 C12及 產物由添加EhO沈澱。固體經過濾和以Et2〇清洗及在眞 空中乾燥得到5 3 1毫克標題化合物。μ P : 2 01 - 2 0 2 °C。 實施例 1 0 : U)-N·丨 -氣-4-「4-(6、7 -二氟笨# 呤唑 六1_!比_畊基1笨基1-2-氫-5-崎唑啶基1甲盖1乙 醯胺

(請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 步驟1 : 2 -氫硫基-6，7 -二氟苯并吟唑係自2,3 -二氟-6 -硝基驗 如前述地製備。Μ P : 2 0 9 - 2丨0 ttC。 步驟2 : 此物質如前述地:經轉變成2 -氣-6，7 -二氟苯幷哼唑。此 物質經使用而無純化。 步骤3 : 起始物質X L 11 (其中X 1爲氟（F)，X 2爲氩（Η )及R 1爲乙 醯基（COCH3))(75〇毫克，2.0丨$莫耳）經溶入1〇毫升無 水DMSO。溶液以粉末K2C03(556毫克，4.02毫莫耳） 和2 -氣-6,7-二氟笨幷哼唑（573 ¾克，3.02毫莫耳）處 -49- 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) Α4ίΐ格（210X 297公釐） 一 -- * ΪΛΙ · 五、發明説明（47) 理。混合液經加熱至9 0 °C 1小時、在此時後，T L C顯示消 耗掉起始物。反應混合液與CH2C12—起倒入分液漏斗。 混合液以Η 2 〇和盤水清洗。有機盾經分開及在無水 N a 2 S 0 4中脱水。溶液經過濾和濃縮成棕色泥，其由徑向 層析法在矽膠上純化，以10%CH3CM/2%MeOH/CHCl3 溶析，提供4 8 3毫克標題化合物。Μ P : 2 1 3 - 2 1 4 °C。 實施例 1 1 : (S ) -N -『「3 - f 4 - f 4 - (4，5 -二氫-2 - 塞唑基 u 1 -六氫吡嗜基]-3 -氟苯基卜2 -氧-5 -吟唑啶基1甲基〗乙醯胺

起始物質XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H)及R1爲乙 醯基（COCH3))(0.336克’〗·00毫莫耳）經溶於7毫升 C Η 2 C 12。在此溶液中，加入2 -氣乙基異硫氰酸鹽（〇 · 1 2 2 克’ 1.0 0毫莫耳）〇在榄拌1 8小時後，反應經濃縮。殘留 物由快速層析法純化，使用1 0 % M e 0 H / C H C13作爲溶析 液，得到 Ο . 1 9 6 克產物。Μ Ρ : 2 1 9 - 2 2 3 *C。 實施例 1 2 : 7T氲p比"井基]_3 -氟苯基〗-2-氧-5-崎吐遠基〗甲基1乙酿胺 _ - 50 - 本紙張適用中國國家標準（CNS M4规格U!〇x297公釐） 442460 A7 ___ ___B7五、發明説明（48 )

入Η ο 起始物質XLH(其屮χΐ爲氟（F)，χ2爲氫（η)及R1爲乙 醯基（C Ο C Η 3))( 〇 . 3 3 6克，1 . 1 〇 ,¾莫耳）經溶於5毫升 C Η 2 C 1 2。在此溶液中加入2 ·氣乙基異氰酸鹽（0. 1 〇 6克’ 1 . 〇 〇毫莫耳）。在室溫下攪拌3 〇分鐘後，反應經濃縮。殘 留物經溶於1 5毫升c Η 3 C Ν和加入K F - A12 〇 3 (〇 . 6 8 0 克）。此懸浮液在回流下加熱3小時及然後過濾和濃縮°殘 留物由快速層析法純化，使用1 〇 % C Η 3 Ο H / C H C〗3作爲 溶析液，得到0」5 7克產物。Μ Ρ : 2 3 0 - 2 3 4 °C (分解）。 實施例1 3 : (S)-N-丨丨3-丨4-丨3 -氟-4-丨（卜苯基-5-四唑 基）-1 -六氫吡畊基1笨基1 - 2 -氣-5 -哼峻峻基1甲基1乙醯胺 |丨.^-----赛丨| ^ Λ ^Νίι. (请先閱讀背面之注意事項^>"-本頁) 訂 " 經濟部中央標隼局貝工消费合作社卜裝

ro -J— . 本紙乐尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（公资） 4 424 6 0 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) 5 -氣-〗_苯基四唑（0 ,丨9 9克）在丨〇毫升c H 3 c N之溶液以 XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氣（H)及Rl爲乙醯基 (C 0 C Η 3)) ( 0 ‘ 3 7 2克）和E13 N ( 0.3 〇毫升）處埋。生成之縣 浮液在迴流下加熱8小時及然後加入附加之5 -氣-1 _苯基 四唑（0.199克）和已1以（〇.丨5毫升）。反應在迴流下加熱 再1 8小時及然後冷卻，以乙酸乙酯稀釋，過濾和濃縮。 殘留物在矽膠上以95 : 5 CH3C13 : CH3〇H層析，得到 0.41 克產物。MP : 178 -丨 8〇°C。 實施例1 4 : ( S ) - N -「f 3 -- 4 -『（甲基-5 -四唑其」^ -1 -六氫吡畊基1笨基1 - 2 -氧二lill0坐啶基1甲基1乙醯胺 . ----------t ! * - Ά-. (請先閱讀背面之注意事^本頁} 步驟1 : Ο

〇 、訂 線丨 ϋ 經濟部中央標準局貝工消費合作社4-製 在XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H)及爲乙醯基 (COCH3))(0.5克）和乙酸鈉（Ο.55克）在40毫升MeOH之 溶液中在(TC下加入溴化氰（〇_丨0克）在丨〇毫升MeOH之溶 液。溶液在〇 eC下經攪拌2.5小時及然後溫至室溫和攪拌 過夜。溶劑經除去及生成之固體在EtOAc/n-BuOH(l : 1 )和飽和水性N a H C 0 3間分配。水層以E1 〇 A ^萃取，及 合併之有機層以鹽水清洗，脱水（Na^SO4)和濃縮。粗產 -52 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS ) A4规格（210Χ2ί)7公釐） 442460 A7 B7 五、發明説明（5〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物在矽膠上以10%MeOH/CH2Cl2層析，生成〇·371克氰 醯胺XLV爲白色固體。ΜΡ : 191-193 X 步驟2 : 氣g盛胺X L V (其中X 1爲氣（F)，χ 2爲氫（Η )及R 1爲乙醯 基（COCH3))(O.I2 克）和NaN3(0.214 克）在7毫升EtOH 和1毫升水之溶液在迴流下加熱72小時及然後濃縮。殘留 物經溶於水及生成之水溶液以乙酸酸化。生成之沈澱經過 ;慮及然i於C H C丨3 / η - B U Ο Η ( 9 : 1 ) .β生成之溶液經脱 水和濃缩及殘留物自M e 〇 Η結晶得到〇 · 〇 5 8克四峻。 Μ Ρ ： 2 1 2 - 2 1 4 °C 步驟3 : 四吐（1 ·0克）在1 00窀升甲醇之懸浮液經冷至—5 »C及然 後以過量之乙醚性偶氮甲烷處理。生成之溶液經攪拌2小 時，在此期間允許溫至室溫。過量之偶氮甲烷由添加20〇/〇 乙酸在E 10 A c破壞。反應以e t 〇 a c稀釋及然後以 5 % N a C 1溶液和5 %_N a H C 0 3溶液清洗.。反應溶液經脱水 和濃縮，及殘留物自乙腈結晶，得到〇 . 3 3 7克甲基化四唑 產物，其中甲基之位置不確定。ΜΡ : 198-200eC 貫施例 I 5 : (S)-N-|~|~3-f3 -氣- 4- |~4-(4 -氧- 2-p 塞唾淋基） 二L-六氫吡畊基1苯基1，2 -氧-5 -哼唑啶基1甲基1乙醯胺 o=d

-53 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） —^—----—¾— .Aj.^ (請先閱锖背面之注意事項本頁) 訂 ..βτ — ^1 1 JJ · 4246 0 A7 B7 五、發明説明（51) XLII(其中χΐ爲氣（F) ’ χ2爲氫（H)及尺丨爲乙醯基 (C 0 C Η 3)) (0 ‘ 6 7 2克）' 乙酸（〇 1 2 0毫克）和硫氰酸基乙 酸甲基酷（0 2 6 5克）在1 〇公升絕對ε t Ο Η之混合液經加熱 至迴流2小時。混合液在冷至室溫時得到白色固體，其經 過遽及以乙醇和無水乙醚清洗，得到〇. 3 6克嘧唑啉β M e Ο H / C H C 13之再結晶得到0 3 3 〇克（s卜Ν _ [ [ 3 _ [ 3 _敗_ 4-[4-(3 -氧-2-4唑啉基）_ Ν六氫吡畊基]笨基卜2_氧_5_ 3嗅症基]曱基]乙醯胺爲白色固體。Mp : 225_227°C。 實施例 1 6 : ί^ϋ-『[3-[3- I，3,4 -嘧二唑， 盖1 六氧^比P井基1蓼基]-2 -氣-5 -崎唑啶基1甲基1乙醯肱 !J ^\|兔丨 — (請先閲讀背面之注意事項^越本本頁) α

2-漠-1，3,4-嘍—唑係根據 Goerdeler (Chem. Ber. 1956，89，1534-43)之程序製備。 - 步驟2 : XLII(其中X1爲氟（F)，爲氫（H)及Rl爲乙醯基 (COCH3))(0.672 克）、2 -漠-1,3,4-4 二吐（0.370 克）和 K 2 Η P 0 4 (〇 · 7 2 0克）在2 0毫升D M S 0之混合液經加熱至 1 1 0 °C 2小時及然後在室溫下過夜。以上混合液以5 〇毫升 -訂 ik 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 : -54- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 442460 A7B7 五、發明説明（52 C Η 2 C丨2稀釋和以水、鹽水清洗及然後在N a 2 s 〇 4中脱 水。混合液經過渡和濃縮，得到黃色固體β自 M e Ο H / E t Ο A c 之再結晶得到 〇 3 〇 〇 克（$ ) _ Ν _ [ [ 3 _ [ 3 _ 氟-4-[4-(l，3’4-嚙二唑-2 -基）-丨_六氫吡畊基]苯基]_2氧 -5-»号唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。Mp : 2〇6_2〇8°c 實施例 1 7 : f3-「3· 甲基-【，3 塞二 里二2 -基）-1二六氩吡畊基】笨_氧_ 5 _哼唑啶基Ί甲基] 乙醯胺 ch3 〇

(請先閲讀背面之注項ν 裝-- 寫本頁) Λ 訂 0 經 濟 部 中 央 標 準 局 % 工 消 费 合 作 社 印- 製 步驟1 : 2 -溴-5 -甲基-1，3，4 -噻二唑係根據g 〇 e r d e丨e r ( C h e m. Ber. 1 95 6，89，1 534-43)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟（F) , χ2爲氫⑻及尺丨爲乙醯基 (COCH3))(〇.672 克）、2-溴-5-甲基-1，3,4 -噻二 (0.3 9 6克）和Κ2ΗΡ〇4(〇·72 0克）在20毫升DMSO之混合 液&•加？ife至1丨〇 C 2小時。以上混合液經倒入水中及以3次 30毫升部分之CHC丨3萃取。CHC丨3溶液在Na2S04中脱 水’過渡和濃縮，得到黃色固體。由管柱層析法純化，使 -55 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4规格（21〇>< 297公釐〉 42460 A7 B7 五、發明説明（ 53 用5 % C Η 3 Ο H / C H C丨3作爲溶析液，_得到〇 . 4丨〇克（s) - N -[[3-[3-氟-4-[4-(5 -甲基-〖，3,4-嚐二唑-2-基）-1-六氫吡 畊基]苯基]-2 -氧-5 -呤唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。 MP : 247-249°C 實施例 1 8 : (5)-1^-「丨3-〖4-「4-(5-胺基-丨，3.4-4二唑-2-基）-3 -氣-1-7T星井基丨苯基〗-2 -氡-5-°号峻症基1甲基】 乙醯胺

〇 (請先閱讀背面之注意事項^^本頁) 經 部 中 央 標 準 局 工 消 f 合 作 社 印一 製 步驟1 : 2 -胺基-5 -溴-1，3，4 ·嘧二唑係由 W e r b e r ( J. Heterocyl· Chem. 1977, 14，823-7)之法製備。 步驟2 : XUI(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H)及R1爲乙醯基 (COCH3))(0‘672 克）、2 -胺基-5-溴-1,3,4-4 二唑 (0.375克）和Κ2ΗΡ〇4(0·720克）在20毫升DMSO之混合 液經熱至1 0 0 °C 2小時。以上混合液經倒入5 0毫升水中及 以2次5 0毫升部份之C H 2 C 1 2清洗。水層經過濾及產物以 無水乙謎清洗和乾燥。自M e 0 H / C H C 13之再結晶得到 0.367克（3)->^-[[3-[4-[4-(5-胺基-1，3,4-4二唑-2- 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） 2 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 4 d- A7 B7 五、發明説明（d 基）-3 -氟-1 -六氳吡畊基]苯基]_2_氧_5_崎唑啶基]甲基] 乙酿胺。爲黃色固體。MP : 22 8 -23 0°C 實施例 1 9 : ^1ΐ^-[Π-|~4-[4-(5 -乙氣基凝:底-1,3.4-4 三1^12-.綦）-3二^卜六氫吡畊基1笨某i-2_氣_5_崎咄咗其】 曱基1乙醯胺

V 〇 步驟1 : 2 _乳-1，3，4 - p塞二吐-5 -敌酸乙酷係根據D e m a r e e (Can. J. Chem. 19 7 7, 5 5, 243-250)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟（F)，X2爲氫（H)及R1爲乙醯基 (C 0 C Η 3)) ( 2 . 〇 克）、2 -氣-1 , 3，4 -唼二唑-5 -羧酸乙酯 (1.2 7克）和Κ 2 Η Ρ 0 4 (2 · 1 6克）在5 0毫升D M S 0之混合液 經熱至1 0 0 eC 3小時。以上混合液經倒入冰中及然後過 濾。產物以水、甲醇和無水乙醚清洗及然後乾燥，得到 2, 15 克（S)-N-[[3-[4-[4-(5 -乙氧基羰基-1,3,4-嘧二哇 -2-基）-3 -氟-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -崎唑啶基]甲 基]甲醯胺。Μ P : 2 2 8 - 2 3 0 aC 57- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4说格U【〇X297公疫） ---------装-- 飞- (請先閱讀背面之注意事項^本育) 1 、ye M2 4 6 Ο Α7 Β7 五、發明説明（ 55 實施例2 0 : ( S ) -Ν -『「3 -『3 -氣-4 -【4 - ( 5 -三氣甲某-1 , 3，4-&二唑-2 -基）-1 -六氫吡畊基1笨基卜2 -氧-5 -噚唑啶基1曱 基Ί乙醯胺

F,C 〇

γ 步驟1 經 濟 部 中 標 準 局 貝 工 消 ί’ 合 作 社 印- 製 2 -溴-5 -三氟甲基-1，3，4 - P塞二唑係根據D u η η (美國專 利第3,9 6 8，2 2 6號）之裎序製備。 步驟2 : XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（Η)及W爲乙醯基 (C0CH3))(1 .〇 克）、2 -溴-5-三氟甲基-1，3,4 - 〇塞二唑 (〇·5ό克）和Κ2ΗΡΌ4( 1 .08克）在25毫升DMSO之混合液 經熱至1 0 0 C 3小時_。以上混合液經倒入冰中及然後過滤. 產物以水、甲醇和無水乙醚清洗及然後乾燥，得到丨2 5 克產物。ΜΡ : 255-257°C 實施例2 1 : (5)-]^-「『3-「4-丨4-(5-胺基羰某_1.3.4-忒二 唑-2 -基）-3 -氣-1 -六氫吡吨基1笨基1 - 2 -氧-5 -啐唑啶基1 甲基1乙醯胺 -58- (請先閲讀背面之注意事項本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 42 4 6 0 A7 B7 五、發明説明（56 )

0 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 步驟1 : 2 -氣-1，3,4 -嘧二唑-5 -羰醯胺係根據D e m a r e e ( C an · J . C h e m . 1 9 7 7，5 5，2 4 3 - 2 5 0 )之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟（F)，X2爲氫（H)及Rl爲乙醯基 (0〇（：113))(〇_307克）、2-氣-1，3,4-4二唑-5-羰醯胺 (0.2 2 4克）和K 2 C 0 3 (0 · 3 7 6克）在5毫升C Η 3 C N之混合液 在迴流下加熱1 8小時。以上混合液以C Η 3 Ο H/C HC13稀 釋和過滤β ;慮液經濃縮及殘留物由管柱層析法純化（使用 5%CH30H/CHC13 作爲溶析液），得到 0.282 克（S)-N-[[3-[4-[4-(5-胺基羰基-〗，3,4-嘧二唑-2-基）-3 -氟-1-六 氫吡啩基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺。MP : 2 3 0 - 2 3 2 °C 贯施例 2 2 : 基）-3 - 1- 1-六氫吡畊基〗苯基卜2 -氧-5-噚吔咗某1甲基丄 乙醯胺 _ ; (諸先閱讀背面之注意事項^本頁) "* m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公嫠） 442460 A7 B7 五、發明説明（57)

步驟1 : σ 2 -氣-1，3，4 -噻二唑_ 5 ·羰醯胺（1 . 4克）在1 7毫升Ρ 〇 C 13 之混合液在迴流下加熱I 8小時。反應混合液經濃縮及殘 留物懸浮於2 5毫升乙酸乙酯。懸浮液在冰浴中冷卻及以 飽和水性Ν a H C 0 3中和（至ρ Η 7 )。液層經分開及水層以 20毫升乙酸乙酯萃取。合併之有機層在MgSCu中脱水， 過滤和濃縮。殘留物由管柱層析法純化（使用3 〇 %乙酸乙 醋/己燒作爲溶析液）’得到〇 8 3 2克2 _氰基_ 5 -氣-丨，3，4 _ p塞二唑 〇 MP : 65-67°C 步驟2 :

XLII(其中X1爲氟，χ2爲氫（⑴及^^爲乙醯基 (COCH3))(〇.344 克）、2-氰基-5-氣-丨，3,4-嘧二唑 (0.178克）和二異丙基乙基胺（0.198克）在7毫升CH3CN 之混•合液在迴流下加熱1 8小時β在冷卻時，沈殿出固 鱧。此固體經過濾，以乙醚清洗和乾燥。固體自曱醇/乙 酸乙酯再結晶得到〇·3 5 3克（S)-N-[[3-[4-[4-(5 -氰基-1，3，4 - 〇塞二吐-2 -基）-3 -氣-丨-7T風卩比井基]苯基]-2 -氧- 5-p号唑啶基]甲基]乙醯胺。Μ P _ 2 0 0 - 2 0 2 °C -60 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） —JI—^----UT— ·'! (請先閲讀-#面之注意事項^本頁) -3 .> 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4424 6 n at B7 五、發明説明（58) 實施例 23 : Γ S ) - N - [ [ 3 - [ 3 -氟 4 - f 4 - ( 5 -甲一硫基-1 , 3 仁忒 二吨_2·基氫峨P井基1赛.基卜2 -氧，5-«>号峻喊曱基1 乙醯胺

〇 步驟1 : 5-胺基-1，3，4·嘧二唑_2-硫醇（1 〇. 1克）經溶於3 1毫升 2 0 % K 0 Η在乙醇和6 · 1毫升水。此溶液在冰浴中冷卻和攪 拌，而同時逐滴加入硫奴二甲醋（7.7毫升）β反應在冰浴 中攪拌再1小時及然後過濾。固體以50%乙醇/水清·洗及乾 燥。自乙醇再結晶得到4 · 8克5 -胺基-2 -甲硫< 基-1，3,4 - <»塞 步驟2 : 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 t- 合 作 社 印, .製 5 -胺基-2 -甲硫基-1，3，4 -噻二唑（1 . 3 6克）和N aN 0 2 (2.9 3克）之混合液在1小時内加入銅粉（〇 . 〇 8 8克）在4 8 % 1^1*(14.4毫升）之懸浮液，其經冷至一13。(：。此反應在-13°C下攪拌45分鐘及然後在室溫下1 5小時。反應在冰浴 中冷卻及以50%NaOH溶液中和（至pH 1〇)。加入飽和水 性N a H S Ο3直至反應不再得到以搬粉破試紙之正反應。反 應液然後以濃H C丨帶至ρ Η 1及以3次7 5毫井部份乙酸乙酯 -61 - 本紙張尺度逋财關家縣（CNS ) M規格⑺ U2460 A7 B7 S·、發明説明（5》 萃取。合併之有機層以鹽水清洗，在M g S 0 4中脱水，過 濾和濃縮。殘留物由管柱層析法純化（使用5 %乙酸乙酯作 爲溶析液）’得到I . 0 9克5 - ί臭-2 -甲瑞基-1 , 3，4 - ρ塞二冰β 步驟3 : XLII (其中X1爲氟（F)，χ2爲氫（η)和Ri爲乙醯基 (匚〇(：只3))(0.433 克）、5-溴-2-甲硫基-1，3,4-嘧二唑 (0.3 2 6克）和二異1¾基乙基胺（〇 2 5 0克）在8.6毫升 C Η3 C N之混合液在迴流下加熱4 2小時。在冷卻時，沈;殿 出固體。此固體經過濾，以乙醚清洗及乾燥。固體由管柱 層析法純化（使用5 %甲醇/乙酸乙酯作爲溶析液），得到 0 3 1 0 克（S ) - Ν - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 4 - ( 5 -甲硫基-1，3，4 - 〇塞二 唑-2 -基）-〗”六氫吡畊基]苯基]_ 2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基] 乙醯胺。Μ Ρ : 2 2 2 - 2 2 3 °C 贯施例 2 4 : (S)-N-f|~3-「3 -氟- 4- Γ4-(5 -氧-1,3,4-p塞二处 ：j_.-基）-1 - 7T氣g比畊基1笨基〗-2 -氣-5 - 吐症基1甲基1〔 醯胺 〇 _.——一 >-s (請先閲讀背面之注意事項 .. / 本頁) .裝. 訂 線

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0 S -甲基耕凝一硫配S旨係根據K u b fi i s h i ( C a π , J τ 步驟1 : _ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 'dl. 442460 Α7 Β7 五、發明説明（

Chem，，1 994, 72,】785_8)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟（F)，X2爲氫（Η)及R1爲乙醯基 (coch3))(2.00克)和s_甲基肼羰二硫酸酯（〇 799克）在4〇 毫升CH3OH之混合液在壇流下加熱9 1小時。固體沈殿經 過濾，以C Η3 Ο Η清洗和乾燥，得到】7 2 5克x L丨丨之硫半 卡肼。Μ P : 1 9 1 - I 9 2 °C 步驟3 : X L11之瓴半卡肼（〇 . 6 i 5克）和光氣（0 7 8毫升2 〇。/。在甲 苯之浴液）在2 0毫升甲笨之混合液在8 〇 下經加熱i小時 及然後在室溫下攪拌丨8小時。沈澱由過濾分離，以甲苯 和乙醚清洗和乾燥。固體由管柱層析法純化（使用1 5 % M e 0 H / C H C 13 作爲溶析液）’得到 〇 · 2 ◦ 6 克（$ ) _ n _ [[3-[3-氟-4-[4-(5-氧-1，3,4-嘧二唑_2_基）_〗_六氫吡畊 基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙釀胺。μρ : 173 — 1 7 5 °C 實施例 2 5 : (S)-N-[[3-|~3-|t-4-「4-(g-y|-i，2,4-4: °坐-5-基氫峨_基]笨某i_2 -氧- 坐咬基1甲基1 乙醯胺 —J, y裝— {請先閱讀背面之注意事項^為^本頁 訂 .> 、一 經濟部中央標準局負工消費合作社^製

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Ο -63- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2〖0X297公釐） 44246 Ο Α7 £7__ 五、發明説明（61) 步驟1 : 5 -氯-3-甲基-丨，2,4-ν塞二嗤係根據EisUger(J. Het. Chem. 1 973, 1 Ο，6 1 l )之程序製備。 步驟2 : XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（H)及R1爲乙醯基 (COCH3))(0.505 克）、5 -氣-3-甲基·Ι，2,4-嘍二唑 (0.360克）和Κ2ΗΡ〇4(〇·525克）在15毫升DMSO之混合 液經熱至1 0 0 eC 2小時。以上混合液經倒入水中及以2次 50毫升部份之CHCI3萃取。CHC13溶液以水和鹽水清洗 及然後在N a 2 S 0 4中脱水，過濾和在眞空中濃縮，得到暗 色油。由管柱層析法之純化，使用5%CH3〇H/CHC13作 爲溶析液，得到 0.4 7 0 克（S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-甲 基-〗，2，4 - p塞二峻-5 -基）-1 -六氫p比井基]笨基]-2 -氧-5 -11 号 唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。Μ P : I ό 8 -1 7 0 °C 實施例 : (5)-：^-「『3-丨3-氣，41丨4，（2-苯基-3-氣-1.2.4-嘧二唑-5 -基）-卜六氩吡畊基1笨基卜2 -氧-5 -哼唑啶基1甲 基Ί乙醯胺 —.1 ——^----II (請先聞讀背面之注意事項^Γ4本頁) ►11

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社 印， 製 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 442460 A7 經 濟 部 央 準 ki 負 X. 消 合 作 社 印， % B7 五、發明説明（62 ) 步驟1 : 5-氣-2 -苯基-1，2,4-4 二吐_3_酮係根據Keilen(Acta Chem· Scand. B 1988，42，362-6)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中X1爲氟（F)，χ2爲氫⑻及…爲乙醯基 (COCH3))(0.670 克）、5 -氣-2-苯基-1，2,4 -嘴二唑 _3_ 嗣（0.5 3 0克）及Κ 2 Η Ρ 〇 4 (〇 8丨5克）在2 0瓷升D M S 0之混 5液經熱至1 0 0 C 3小時。反應經倒入冰中及固體沈殿由 過濾分離。固體以水、甲醇和乙醚清洗。固體由管柱層析 法純化’使用5 % C Η 3 Ο Η (以ν Η 3飽和）/ C H C 13作爲溶析 液’得到 0.400 克（S 卜N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-苯基-3-氧- l，2,4-^塞二唑-5-基）-丨-六氫吡畊基]苯基]_2-氧_5-II号唑 啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。ΜΡ : 245-247 °C 實施例 2 7 : ( S ) - N - f【3 -『3 - j|. - 4 -『4 - ( 5 -甲基-I，3，4 -崎二 唑-2 -基） 1 -六氫吡畊基1笨基2 -氣-5 -哼唑啶基1甲某1 乙醯胺 ch3

V 0 步驟1 : 5 -甲績醯基-2 -甲基-1 , 3，4 -崎二唑係由C ο n f a 1 ο n e (J. -65 - 本紙乐尺度適用中囷國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項一^^^本頁)

442460 A7 B7 五、發明説明（63) Am. Che m，S〇c.丨983, 902-6)之方法在 η Μ Ρ ： 7 0 - 7 TC 步驟2 : XLII(其中X1爲氟（F)，X2爲氫（Η)及R1爲乙酷基 (C Ο C H 3)) ( I . 0 0 克）、5 -甲確酿基-2 -甲基-1 , 3，4 - 5 — 岭 (0.648克）*Κ2ΗΡ〇4(丨.(Η克）在丨5毫升DMSO之混合液 經熱至1 0 0 °C 2小時。混合液經冷卻及以5 0毫升水稀釋及 然後以3次50毫升部份之CH2CI2萃取。合併之有機層在 M g S 0 4中脱水，過濾和濃縮°由管柱層析法之純化’使 用5 % C Η 3 Ο H / C H C13作爲溶析液’得到〇 . 5 7 5克（S) - Ν-ΐ； [ 3 - [ 3 - 氟 - 4 - [ 4 ( 5 - 甲 4 - 1 ， 3 ， 4 - 崎二唑 - 2 - 基 ） - 1 - 六氮 17 比 畊基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙酿胺爲白色固體。 ΜΡ ： 2 12-214°C 實施例 28 : ( S) - N -『η -「4 - r 4 - ( 5 -乙基-1，3,4 · 4 二嗱-2.-基W-六氫吡畊基〗-3-ϋ基卜2-氧-5-崎也症基1浥.棊] . ^ 裝-- (請先閱读背面之注意事項本頁) 乙醯胺 坪 經 部 中 央 標 準 η 工 消 合 作 社 印产 裝

0 實施例2 4之步驟2屮製備之硫半卡肼（0 . 1 5 1克）和丙醯 氣（0.0 6 0克）在3毫升T H F之混合液在迴流下加熱1小時。 -66 度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 442460 A7 B7 五、發明説明（64 ) 沈澱由過濾分離，以T H F清洗和乾燥。固體由管柱層析法 純.化’使用2 ‘ 5 % C Η 3 〇 H / C H C丨3作爲溶析液，得到 0,110 克（S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙基 _ι，3,4-ρ塞二峻.2_ 基）-1-六胤(1比11井基]-3-瓶1苯基]-2-氧-5-(1号峻症基]甲基] 乙醯胺爲白色固體。MP:237-238°C 實施例 2 9 : _(S)-M-『n^|~3 -說-4-『4-(5·丙基-1，3,4-破二 峻-2-基）-1-六氫井基〗苯基]-2 -氧-5 -崎吐咬基1甲基乙 醯胺 ^——.----”裝丨 (請先閱讀背面之注意事項r-養寫本頁

〇 訂

Mr >· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實施例2 4之步.驟2中製備之硫半卡肼（〇 . 3 0 2克）和丁醯 氟（0 . 1 3 7克）在7毫升T H F之混合液在迴流下加熱1小時》 沈澱由過濾分離，以T H F徹底清洗。固體由管柱層析法純 化，使用2.5%CH30H/CHC13作爲溶析液，得到克（S)-N-[[3-[3 -氟-4- [4-(5-闪基-1，3,4-嘧二唑-2 -基）-1-六 氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -崎唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固 體。MP : 208-209°C -67- 本纸張尺度適用中國國苳標隼（〇〜$)/\4規格（210><297公釐） • ΑΊ · 442460 A7 __ B7 五、發明説明（65) 實施例3 0 : f 3 - Π -氟-4 -【4 - ( 5 - π -甲基）乙基- 1 , 3，4 -嘍二- 1 -六氫吡啤基1苯基1 - 2 -氧-5 -哼唑 杏臬1甲某1乙醯胺 裝-- ί t ) (請先聞讀背面之注意京.項#-¾本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社f製 實施例2 4之步驟2中製備之硫半卡肼（0 5 ο 〇克）和3毫 升異丁醯氣之混合液在迴流下加熱3 0分鐘。反應以2 0毫 升C H C13稀釋及以飽和水性N a 2 C 0 3清洗。液層經分開及 水層以2次2 5毫升部份C H C丨3萃取。合併之有機層在 MgS04中脱水，過濾和濃縮。殘留物由管柱層析法純 化，使用2 % C Η 3 Ο H / C H C13作爲溶析液，得到〇. 2 9 7克 (S ) - Ν - [ [ 3 - [ 3 -氣-4 - [ 4 - ( 5 - ( I -甲基）乙基-1，3,4 -噻二唑 -2 -基）-1 -六氫吡喑基]苯基]_ 2 -氧-5 -号唑啶基]甲基]乙 醯胺爲白色固體》ΜΡ : 2 1 4-2 1 5eC 實施例3 1 : (S卜Ν-[[3-Γ4-『4-(5 -環丙基- I.3.4-^>塞二唑- 2-基）-l-六氫吡哨^某レ3-氣笨基卜2-氧-5-哼唑啶基l甲.基l 乙醯胺 -,^7 βτ

0 -68- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4规格（210 X 297公釐} 442460 A7 B7 五、發明説明（66)

Ο

實施例2 4之步驟2中製備之硫半卡肼（0.5 0 0克）和3毫 升丙醯氣之混合液在9 (TC下加熱丨小時。反應以2 0毫升乙 醚稀釋及沈澱由過濾分離。固體以乙醚清洗和乾燥。固體 由管柱層析法純化，使用2.5 % C Η 3 Ο H / C H C 13作爲溶析 液，得到 0 1 5 1 克（S ) - Ν - [ [ 3 - [ 4 - [4 - ( 5 -環丙基-1，3，4 -ρ基二咬-2 -基）-1 -六氫ν比"井基]-3 -.氣苯基]-2 -氧-5 - θ D坐喊 基]曱基1乙醯胺爲白色固體。Μ P : 2 I 7 - 2 1 8 °C (請先閏讀背面之注意事項^-办寫本頁) -裝. ·-口 M. 經濟部中央標準局員工消费合作社^製 .X-- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 4 42第46』75號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年12月)

   申請專利範圍 1. 一種式I之化合物：

   或其在醫藥上可接受之鹽， 11[為-COCi.4 烷基； X1和X2獨立為Η、F或C1 ; Q係選自 (c)4,5 -二氫'1号吐： 其中 \ 請先閣讀背面之注意事項再/填'k本頁) 裝.

   rv II (d)苯并呤唑：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 442460 A8 B8 CS D8 申請專利範圍 (jl·塞唑： R*- XI (k)苯并噻唑： Υ3 γ* Υ!

   χπ (請先閔讀背面之注意事項—填'寫本頁) .裝. ⑴噻唑-4-酮： η2 。令 ⑻ρ塞咬°林 R2 R3

   (0) 1 , 3,4 -嘧二唑 XV 訂 經濟部中央標率局舅工消費合作社印製

   (P) 1 , 3，4 -嘧二唑-2 -酮 XVII -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規洛（210 X 297公釐） 442460 AS B8 C8 D8 TV、申請專利範圍 ⑼1,2,4 -嘧二唑 //''S χνπι (r) 1，2,4 - ο塞二唑-3 -酮 (dd)四峻（第1型）：

   (請先閱讀背面之注意事項1¾..寫本頁) XXXII 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 或 (ee)四唑（第2型）： ,n=：n -N | 其中R2和R3獨立為 ⑻H-(除了其中Q為式XXXI或XXXII) ⑸（Ci-CJ烷基-，或 (d) 苯基； 其中R4為 ⑻Η -，或 (e) 02N-； -3 - 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNt) A4現格（210X297公釐） 4 42 4 6 0 A8 B8 C8 D3 六、申請專利範圍 其中R5為 (诗先閱讀背面之注意事項t寫本頁) (b) (CVC6 烷基）-; 其中R7為 (a) H-， (b) (Ct-C6 烷基）-， .(c) ((：3-(：5環烷基）-， ⑹ H2N-， (f) H2NCO- » ⑻ R5OCO-， (h) NC-， (i) R5S-，或 (k) CF3 ； 具以下之限制條件： 其中Q為XVIII，R2不為苯基； 其中m為0至5，含； 其中η為0至2，含； 其中Υ1、Υ2、Υ3和Υ4獨立為 ⑻Η， (b) Ν〇2，或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c) F、C 1 或 B r。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X 1為氟。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X2為氫。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中W為乙醯基。 5. 根據申請專利範園第1項之化合物，其係： .4 u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ABCD 34a#60 Ο 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) c) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4,5 -二氫-2-呤唑 基）-1-六氫吡ρ并基]苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯 胺（I-C); d) (S)-N-[[3-[4-[4-(2 -苯并噚唑基）-1-六氫吡 畊基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺（I-D); e) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4·[4-(5 -硝基苯并哼唑- 2-基）-1-六氫吡啩基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯 胺（I-D); f) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5 -氟苯并哼唑-2-基）-1-六氫0比11井基]苯基]-2 -氧-5-17号峻咬基]甲基]乙酸 胺（I-D); g) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(6-氟苯并哼唑-2-基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯 胺（I-D); h) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(7-氟苯并哼唑-2-基）-1-六氩吡啡基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯 胺（I-D); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [4-(6,7 -二氟苯并啐唑-2-基）-卜六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙 醯胺（I-D); j) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(l，3,4-哼二唑-2-基）-1-六氫丼基]笨基]-2 -氧- 5- ^Β坐喊基]甲基]乙疏 胺（Ι-Ε); -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210Χ297公釐） 442460 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇) (s)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(2 -嘍唑基），1，六氫 11 比 畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]曱基]己醯胺（I-J); p) (s)_N-[[3-[3_ 氟- 4-[4-(5 -硝基噻唑-2-基） -1-六氫p比啡基]苯基]-氧号吐咬基]甲基]乙酿胺 (I-J); q) (s)-N-[[3-[4-[4-(2 -苯并噻唑基）-1-六氫吡？ 基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺（I-K); r) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [4-(6 -硝基苯并噻吃- 2-基）-1-六氫吡哜基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲羞]乙醯 胺（Ι-Κ); s) (s)-N-[[3-[3 -氟- 4- [4-(4-氧-2-噻嗅啉基） -1-六氫吡ρ井基]苯基]-2 -氧-5-5唑喊基]甲基]乙醯胺 (I-L)； u) (S)-N-[[3-[4-[4-(4,5 -二氫-2-噻唑基）-1-六 氫峨11井基]-3 -氣苯基]_2_氧-5-11亏咬咬基]甲基]乙驢胺 (I-N)； v) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(l，3,4- 口塞二岐-2-基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基}甲基]乙醯 胺（1-0); 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 --------一裝— \'· (#先Μ讀背面之注意事項f寫本頁) w) (S)-N-[[3-[3 -氣- 4- [4-(5 -我- l，3,4-t>塞二也 -2-基）-1-六氫毗p井基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]曱基] 乙醯胺（I - D); X) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(l，2,4- »塞二唑-5-基）-1-六氣p比11井基]苯基]-2-氧-5-11号也咬基]甲基]乙酿 -6- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4况格（2丨0 X 297公釐） 442460 Α8 BS C8 D8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 六、申請專利乾圍 胺（i-Q); y) (S)-N-[[3-[3 -氣- 4- [4-(3氧塞二吐 _ 5 -基）-1-六氫p比'1井基]苯基]-2 -氧-5-崎吐咬基]甲基]乙 醯胺（I-R); ii) (S)-N-[[3-[4-[3 -敦- -苯基-5-四嗅基） -1-六氫井基]苯基]-2 -氧-5 -号吨症基]甲基]乙驢胺 (I-DD); jj) (S)-N-[[3-[4-[3 -氟-4·[(2-甲基-5-四唑基） -1-六氫吡畊基]苯基]_2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺 (Ι-ΕΕ)； 11) (S)-N-[[3-[3 -氟·4-[4-(5-甲基- l，3,4-p塞二峻 -2 -基）-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基] 乙醯胺； uu) (5)-1'4-[[3-[4-[4-(5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）- 3·氟-1·六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-啐唑啶基]甲基]乙 醯胺； vv) (S)-N-[[3-[4-[4-(5 -乙氧基羰基-1，3,4·噻二 唑-2 -基）-3 -氟-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基] 甲基]乙驢胺； ww) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4-[4-(5-三氟甲基-1，3,4-4二唑-2 -基）-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -"号唑啶基] 甲基]乙醯胺； XX) (S)-N-[[3-[4-[4-(5 -胺基羰基-1，3,4 - β塞二 唑-2 -基）-3 -氟-1 -六氳吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -呤唑啶基] -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 442460 經濟部卡央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基]乙醯胺； yy) (S)-N-[[3-[4-[4-(5 -氰基-1，3,4-<»塞二唑- 2- 基）-3 -氟-卜六氫吡啩基]苯基]_2·氧-5-噚唑啶基]曱基] 乙醯胺； zz) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(5 -甲硫基-1，3,4-噻 二唑-2-基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2-氧- 5-，号唑啶基]甲 基]乙醯胺； aaa) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-甲基-1，2,4-嘧二 唑_5_基）-1-六氫吡啡基]苯基]氧-5-咩唑啶基]甲基] 乙醯胺； bbb)(S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(2-苯基-3-氧-1，2,4- 噻二唑-5 -基）-1 -六氫吡畊基]苯基]· 2 -氧-5 -哼唑啶基] 甲基]乙醯胺； ccc) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(5 -甲基-1,3,4-呤二 唑-2 -基）-1-六氫吡啡基]苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基] 乙醯胺； ddd) (S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙基-1，3,4- »塞二唑 _2·基）-1-六氫吡畊基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基] 甲基]乙醯胺； eee)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-丙基-1，3,4-屢二 唑-2-基）-卜六氫吡啩基]苯基]-2-氧-5-啐唑啶基]曱墓] 乙醯胺； fff) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-(1·甲基）乙基 -I，3,4 - »塞二唑-2 -基）-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -呤 -8- 本紙iML度逨用中國國家榇準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） (#先閱讀背面之注意事項各如寫本頁) ”裝· 、ΤΓ- 44246 0 A8 B8 CS -_________D8 六、申請專利範圍 唑啶基]甲基]乙醯胺；或 ggg) (S)-N-[[3-[4-[4-(5_ 環丙基- i，3,4 -嘧二峻 -2-基）-1-六氫吡哜基]_3_氟苯基]_2_氧_5•崎唑啶基] 甲基]乙醯胺。 6. —種用以治療微生物感染之醫藥組合物，其包含有效量 之根據申請專利範圍第1項之式τ化合物以及一醫藥上可接 受載劑。 7. 根據申請專利範園第6項之醫藥組合物，其係以口服、 腸外或局部地施用。 8. 根據申請專利範園第7項之醫藥组合物，其中該化合物 係以自約0‘1至約100毫克/公斤體重/天之量施用。" 經濟部中央榇準局J工消費合作社印袋 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規洛（210X297公釐） 4 42第46』75號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年12月)

   申請專利範圍 1. 一種式I之化合物：

   或其在醫藥上可接受之鹽， 11[為-COCi.4 烷基； X1和X2獨立為Η、F或C1 ; Q係選自 (c)4,5 -二氫'1号吐： 其中 \ 請先閣讀背面之注意事項再/填'k本頁) 裝.

   rv II (d)苯并呤唑：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）