TW442460B - Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials - Google Patents

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Robert C Gadwood
Michael R Barbachyn
Dana S Toops
Herman W Smith
Valerie A Vaillancourt
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Description

4 4 2 4 6 Ο α7 ___Β7 五、發明説明(1 ) 發明背景 本發明係揭示吐基六氫0比呼基苯基Ρ号峻这銅衍生物。該 等化合物爲有用之抗微生物劑,有效對抗多數人和歡醫病 原菌,包括格蘭氏陽性好氣菌如多抗性葡萄球菌、鏈球菌 和腸球菌’以及嫌氣生物如類細菌屬和酸快速生物如結核 分枝桿菌。 報告揭示書: 本化合物係相似於含六氮吡畊之結構,如該案揭示於 W0 93/23384,1987 年 11 月 25 日(PCT/US93/03570), 除了末端氮原子係以哇基環系統取代。隨附之峻基環賦予 穴氫峨°井基苯基号吐淀_模板有效之抗菌活性。 W0 95/14684,1995年6月 1 日(PCT/US94/10582) 揭示呤唑啶酮之酯,六氫吡啩環結構揭示於以上之PCT申 請案。 W0 95/07271,1 995 年3 月 16 日(PCT/US94/08904) 揭示呤唑啶酮,但是含嗎啉和硫碼啉,而非本六氫峨呼。 在呤唑啶酮之領域中其他早期出版物爲美國專利第 4,801,600、4,921,869、ΕΡΑ 0352781(1989 年 1 月 經 濟 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 社 印产 製 31日〕和ΕΡΑ 0316594號(1989年5月24日),所有指定 於Ε.Ι.杜邦De Nemours&公司,其在此引用以例證技藝 之狀態。 發明簡要 在一個要素中.,本發明爲式I之化合物: -4- 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A<t規格(210X297公釐) ^ 2 4 6 〇 A7 ------ B7 五、發明説明(2 )
或其在醫藥上可接受之鹽,其中: R 1 爲(a) - C Η 0, (b) -COCH3, (c) - C 0 C H C1 2, (d) - C O C H F 2 » (e) - C 0 2 C H 3, (f) -S02CH3,或 ⑻-C O C H 2 Ο H ; X1和X2獨立爲H、F或Cl ; 及 Q爲下式之5員環雜環(吐基環):
B—A
W 經濟部中央標準局員工消費合作衽#製 其中A、Bf C獨立爲氧(0)、氮⑺)、硫(s)或碳(c)。在 所有例中,7T氫吡畊氮原子係接在碳氮雙鍵之碳原子。此 雜環给予有效之抗菌活性,其不存在於母體嘮唑啶酮〇, 其中Q爲氫(Η))。 更特定地,在本發明中,Q爲: (a)呀吐: 5- 本紙張用中國國家標準(CNS ) 442460 五、發明説明(3 R3
II ⑸崎唑-4-酮: R2 0
0 ΠΙ
(讀先閱讀背面之注意事項V (C) 4,5 -二氫哼唑: R2 ^11 V"本頁)
IV hi (d)苯并哼唑
、1T
V 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
⑹1 , 3,4 -哼二唑:
VI (f) 1,2,4 -哼二唑(在C 5接至六氫吡畊) νπ 6- 本紙条尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) Β7 442460 五、發明説明(4 ) (g)l ,2,4-哼二唑(在C3接至六氫吡嗜)
VIII (h) ],2,4 -哼二唑-5 -酮:
IX ⑴1,3,4 -哼嘧唑-2 -酮: 〇
X ⑴11塞唑: R··
XI (k)苯并嘍吐: 經濟部中央標準局員工消費合作社ir製
XII ⑴”塞峻-4 -銅: R2
XIII 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2ίΟΧ297公釐) 442460 * 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(5 ㈣p塞唑二酮: ⑼噻唑 >>林: R2 R3,
XV (〇) 1,3,4 -噻二唑
(P) 1,3,4 -噻二唑-2 -酮: ㈤1,2,4 -噻二唑: (r) 1,2,4 -嘧二唑-3 -酮 R2 — —;---:-----裝-- (請先閔讀背面之注意事項^¾、本頁) --° 1·-"
XVII
XVIII -8- 本紙杀尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(210X297公釐} 五、發明説明(6) ⑻1,2,5 -嘧二唑: .R6 <0)n=s'
XX (t)l,2,3,4-魂三唑:
XXI ⑴)1,2,4 -二吐®51 :
XXII (請先聞讀背面之注意事項本頁) .裝· (V)咪唑: I, ,\s°
// 'NH
XXIII _ (W)苯井咪唑:
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑻咪唑-4-酮: 0
(y) 1,2,4 -三唑(第 1 型): 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X297公釐) 442460 at B7 五、發明説明(7 R2
㈤1,2,4-三唑(第2型)
XXVII (aa)l,2,4 -三唑(第 3 型)
XXVIII ----------襄— (請先閱讀背面之注意事項本頁) (bb)l,2,4-三唑酮 〇 R2—N*
訂 .m. 0............i (cc)l,2,3 -三嗤 r2-n Ν· 經濟部中央標準局員工消f合作社〃印製 (dd)四唑(第1型)
R2 (ee)四唑(第2型) -10 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X 297公釐) “2460 Α7 Β7 五、發明説明(8 R2—·Ν
XXXII (ff)異峭噪-7-酮I :
V3 Y4
XXXIII V1 0 (幽吡唑-3-酮: 〇 (lih)ptb ^ # :
R5—N
R5 2一 N
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ㈤啕唑: 丫2 Υτ Η—Ν
Υ3 Υ4
XXXVII -11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) #4^460 五、發明説明(9 ) (kk)苯并異嘍唑·-.
或 (rrn)l , 2,3 -崎遠吐-1 -氧化物:
經 濟 部 中 標 荜 Μι % 工 消 費 合 作 社- 印 製 其中R2和R3獨立爲 ⑻ H-(除了其中Q爲式XXXI或XXXII), ⑸(C , - C 8)烷基-, ⑹ (c3-c5環烷基)-,或 (d)苯基; -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2Ϊ0Χ297公釐) 442460 經濟部中央標準局員工消費合作社^製 五、發明説明(10 ) 或 R2 和 R3— 起爲-CH2-(CH2)m-; 其中R4爲 ⑻ Η -, ⑸(Ci-Cs烷基)-, (c) (C3-C5 環烷基)-, (d) 苯基-^ (e) 02N-,或 (f) CH3CH2〇C(0)-; 或 R2 和 R4— 起爲-CH2-(CH2)m-; 其中R5爲 (a) Η -, (b) (C^-Cs 烷基)-, ⑹(C3-C5環烷基)-,或 (d)苯基-; 其中R6爲⑻Η-, (b) (Ci-Cs烷基)-, (c) (C3-C5 環烷基)-, (d) 苯基-,或 (e) OR2; 其中R7爲⑻ Η-, . . (b) (Ct-Cs 烷基.)-, (c) (C3-C5 環烷墓)-, -13-
(請先聞讀背面之注意事項V 裝丨I J.頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 U2480 五、發明説明(H ) (d)苯基-9 ⑹ Η2Ν·, (f) h2nco-, ⑻ r5oco-, (h) NC-, ⑴ R5S-, ⑴R5〇-,或 (k) CF3 ; 以下之限制條件係: 其中Q爲XXV,R2和R3爲Η,H5不爲甲基; 其中Q爲XVIII,R2不爲苯基; 其中m爲0至5,含; 其中η爲0至2,含; 其中ΥΕ、γ2、Υ3和Υ4獨立爲 ⑻Η, (b) N02,或 ㈡ F、Cl 或Br。 在另一個*素中,*發明係有關治療病人中微生物感染 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 之方法’由將有效量之上述式I之化合物施至需此之 病人°該化合物可以醫藥組合物口服、腸内七己 * 』局部地施 用。較佳地’該‘化合物以自約〇. 1至約1 0 〇枣 .· I克/公斤體重 /天之量施用,更佳地,自約3.0至約50毫克/公斤體重/天。 發明之詳細説明·,.. X1和X2基團可獨立爲氫原子或以多種取代型賤之界定 -14- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS M4規格(210X 297公嫠) 44246ο 第861〇2〇75號專利中請案 89.12, 22 中文說明書修正頁(89年12月) Α7 ' 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明(12
自原子。X1和X2取代基較佳地皆為氟,及更佳地一為氟 和一1為Η。 在本發明中申請專利範圍之化合物之„号也咬上之 較佳絕對組態係如在式I之結構所表示。此絕對组態在 Cahn-Ingold-Prelog命名系統下稱為。其為(s)鏡像 異構物’其係在抗菌上有效的。消旋混合物在作為純(S )-鏡像異構物之相同方式和相同目的下係有用的;不同的是 必須使用多至二倍之消旋物質才生成相同之抗菌效果。對 熟諳此技藝者明顯的,選擇之唑基環系統可具存在之附加 對掌中心而得到非鏡像異構物。此些以消旋和鏡像異構增 純形式之非鏡像異構物亦在式I化合物之範疇中。 製備式I之呤唑啶酮之方法係描述於以下頁中。所有描 述之化合物可自Ν-(Ι·六氬u比呼基苯基)·2 -氧-5-崎唾咬 (XLII)製備,其依次可如在PCT/US93/03570中所述地 製備。對熟諳此技藝者明顯的,所述之合成程序在本質上 僅為代表性的及替代程序係可能的及在一些例中可為較佳 的》'0、 A
0
NHR1 ---*-----裝-- {請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂
XLH 本發明之哼唑(Ι-A)(式I,其中Q為部分II)係由2 -氯呤 唑(XLIII)與 XLII 反應,根據由 I. J. Turchi (Chem. -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4424 Ro A7 B7 五、發明説明(13 ) R e v ·,1 9 7 5 ’ 7 5,3 8 9 )概要之程序製成。2 ·氣呤唑係由 在文獻中熟知之方法製備或可商業獲得。 R2
XLII X1 X2
XUII 0
NHR1 可替代地’化合物X L Π係與氰酸鉀反應,得到脲 (XLIV),其然後轉變成哼唑,由不同溴酮之反應,根據R. Gompper (Cheni. Ber·,1959,92,1944)之程序。
XLII
KNCO
I-A ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項本頁 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 X 消 合 作 社 印- % 本發明之哼唑-4 -酮(I - B )(式I,其中Q爲部分I π)係由 XUI與溴化氰反應製備,得到氰醯胺XLV,接著與ex-羥 基酯反應產生I - B。此些程序係基於該等由C . F · Η 〇 w el 1 (J. Org. Chem.,_I962,27, 1679)所報導者。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS > A4現格(210 X 297公釐) 4 S Ο α7 Β7 五、發明説明(14 )
本發明之4,5-二氫崎唑(Ι-C)(式I,其中Q爲部分IV)係 由X L 11與2 -氣乙基異氰酸鹽(X L V I)之反應製備,產生中 間物脲(X L V〖I ),其然後轉變成I - C,由溫和鹼之處理, 如吸附至裳土之氟化鉀。此方法已由W . C , W ο n g (B i ο o r g a n i c Med. Che m . Lett. , 1 994, 4,2317)揭 示。需要之2 -氣乙基異氰酸鹽係由在文獻中已知之方法製 備或自商業來源獲得a I --------扣衣—— - - 1.; (請先閱讀背面之注意事項頁)
'1T
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)
*線|、y J ^ 42 4 6 0 五、發明説明(15 A7 B7 本發明之苯幷咩唑(1_0)(式;[,其屮(^為部分v)係由XLH 與2-氣笨幷呤唑(xlviii)之反應,根據r. Benassi(J Chem Soc· Perkin Tian( 1丨,|985,15 13)之程序製備。 XU) + γ2
XLVIll
本發明之1,3,4-吟二唑(丨-E)(式I,其中Q爲部分VI)係 由XLII與2 -氣- I,3,4-$二唑(LXIX)之反應,根據r Madhavan (Ind. J. C h e m ., 1 909, 7, 760)之程序 備。2 -氯-1,3,4 - g二唑係由文獻中已知之方法製備。 製 (諳先閱讀背面之注意事項H. 裝· 達 訂
線 XLI1 經 濟 部 t 標 準 局 員 工 消 费 合 作 社 印.· 製 本發明之1,2,4-呤二唑(I-F)(式I,其中Q爲部分VII) 係由XLII與5 -三·氣甲基-丨,2,4-呤二唑(L)之反應,根據 S. Yuragi (Cheni. Pharm. Bui]. 1973,21,1641)之 程序製備。5-三氣甲基-丨,2,4-呤二唑係由5.丫11以巨丨在 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4%格(2〖0 X297公釐) 4424 6 0 A7 B7 五、發明説明(16 ) 相同文獻中所揭示之程序製備。
本發明之1,2,4-哼二唑(1-G)(式1,其中Q爲部分V1H) 係具1,2,4 -崎二峻I _ f之異構物及僅不同於六氫p比畊連結 至啰二唑環之點上人丨,2,4-哼二唑卜G係由XL1I與3-溴_ I,2,4-嘮二唑LI之反應,根據 p. C 丨ioi(Tetrahedr〇n
Lett·,1 982,23,125)之程序製備。
經 t 央 榇 準 局 Ά 工 消 费 合 作 印 製 本發明之〗,2,4-呤二唑-5-酮I-H(式I,其中q爲部分 IX)係由X L 11與乙氧基凝基異硫氰酸鹽之反應製備,得到 硫脲LII,甲基化成異硫脲LI II及然後與羥基胺反應。此 些方法已由 P,.. R. Atkins (J. Cliem. Soc, Perkin
Trans. I 1 9 73,2644)報導。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X四7公釐) Α7 Β7 4424 6 Ο 五、發明説明(17 )
XLII
Et〇2CNCS
Et〇2GNH
(請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝. r 本發明之1,3,4 - 号v塞吐_ 2 -酮(1 -1)(式1,其屮Q爲部分 X)係由脲XLIV與氣羰基次磺醯氣之反應,根據κ τ Hogan (Tetrahedron 1984,40, 681)之程序製備。
XLIV CICOSC! 訂 經 濟 部 央 標 準 M] 員 工 消 费 合 作 K 印 製 X*
本發明之嘧唑(I - J)(式I,其中Q爲式X i)係由χ L〗J與 2-溴遠吐(LIV).之反應,根據B〇nz〇rn (Buli S〇c C h i m. F r ·,1 9 6 3,2 5 8 2 )之程序製備。所要之2 _溴,塞唑 可根據文獻中熟知之方法製備。 -20 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 442460 A7 __ B7 五、發明説明(18)
LIV XLII + Μ /)一日 rr2/-n R4
本發明之苯幷4唑(1 - κ )(式I,其中Q爲部分X11)係由 2-氣苯幷,塞唑(LV)與XLI1之反應,根據R. Benassi (J. Cliem. Soc. Perkin Trans. II, 1 985, 1 5 13 )之方法生成。 Y4
經濟部中央標準局貝工消費合作社!gr製 本發明之嘧唑-4 -酮(1 - L)(式I,其中Q爲部分X π I)係 由XLII與硫氰酸基乙酸甲酯(LVI)之反應,保持在T. Zimmerman (J. Prakt. Chem. 1990, 332,540)下製備。
•SCN·
XLII
O’ OMe LVI -21 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 442460 A7 B7 五、發明説明(19) 本發明之嘧唑二酮(卜Μ )(式1,其中Q爲部分XI V)係由 X L11與二苯基鱗酸基硫氰酸醋之反應,先形成硫脲 L V11,根據 Y . T a m u r a 之程序(T e t r a h e d r ο n L e 11 ·,
XLII 1 9 7 8,2 0,l 7 5 3 _丨7 5 4)製備。硫脈l V 11然後與草酿氣_ 反應’根據 J. Goercielen (Cheni. Ber. 1966,99, 3 5 7 2)公佈之程序,得到違吐二鲷卜jy|。
本發明之噻唑啉(I-N)(式I,其中〇 升τ Q马邵分係 XLII與2-氣乙基異硫讯酸鹽之及府 ’ 汉·越,根據R Hackler之程序(Syn-Conim, 1975 < ‘ , 1 31 4 3 )塑備 0 要之2·氣乙基異硫氰酸鹽係商業可得 W 之方法製備。 彳或可由文獻中已 R2 經濟部中央榇準局負工消費合作社製
XLII
R3 CI
NCS LVIII R3, Ό X2 X1
22 本紙張尺度適用.中國國家標準(CNS ) A4規格( (請先聞讀背面之注意事項4^t^·'頁>
442460 A7 B7 五、發明説明(20 ) 本發明之1,3,4-嘧二唑(I-Q)(式I,其中Q爲部分XVI) 係由父1^1與式[1乂之2-溴-丨,3,4-〇塞二唑之反應,根據1. L a 1 e z a r i 之程序(.Ϊ P li a I· m. S c i.、I 9 7 5,6 4 1 2 5 0)製備。 所要之2 -溴-1,3,4 -嘧二唑可由文獻中已知之方法製備》
XLII -Br 0
•N LIX X2
本發明之1,3,4-嘧二唑(1-P)(式I,其中Q爲部分XVII) 係由XLII與式LX之二硫半卡胼之反應製備,得到中間物 硫半卡肼LXI,其然後以光氣處理。此途徑已由K. Sasse (Liebigs Ann. Chem·,1970,73 5,158)報導。 Η
S 經濟部中央橾準扃貞工消贽合作社^製 XLII + r^^nAs H 3 LX R2-
LX R2·
-23- 表紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4^fM 21 OX297公釐)
442460 五、發明説明(21 ) 本發明之1,2,4-噻二唑(式I,其中Q爲式XVIII)係由 XUI與2-氣-],2,4-嘍二唑LXII之反應,根據E. F. Elslager 之程序(J. Het. Cliem·,1973,1〇,611)製 備。所'要之2 -氣-1 ,2二唑係商業可得的或可由文獻 中已知之方法製備。 請 先 閱 之 注
XLII R2
LX!t
項 本 頁 本發明之丨,2,4-嘧二唑-3-酮(I-R)(式I,其中Q爲式 XIX)係由 A.K. Pa η dey(合成,1982, 1068)所報導之 多步驟反應系列製備。在此系列中,硫脲L V 11 (上述之製 備)以苄基氣烷化,得到異硫脲L X Π I 0此異硫脲然後與 異氰酸鹽反應,得到中間物LXIV。最後LXI V與溴反 應,產生1,2,4 - u塞二唑-3 -酮I - R。 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製
LVII
SBn BnCI
-24 私紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 4 42 4 β 〇 Α7 Β7 五、發明説明(22 R*'
/-3
本發明之1,2,5-¾二唑(Ι-S)(式I,其中Q爲部分XX) 係由X L· 11與3,4 -二烷氧基-2,5 -嘧二唑(L X V)之反應, 根據S. Karady(雜環,1981,16, 156 丨-)和 r.y. Wen (J. Org. Chem.,19 7 5,40,2743)之程序製備。所要 之3 -甲氧基-1,2,5 - p塞二峻係由相同之揭示書中所述之方 法製備。 ,Re (〇>n=S、 R6
XLXI Ο X1 X2
I-S
LXV A\_^·,.η 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本發明之1,2,3,塞三唑1-丁(式I,其中Q爲部分XXI) 係由XLII與5-氣三唑(LXVI)之反應,根據E. Lieber 之方法(J. Org. Chem.,1961, 26,1644)製備。 25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐)
A7 B7 442460 五、發明説明(23
XLII LXV! n'^~c,
本發明之1,2,4 -二硫P塞唑酮I _ JJ (式I,其中Q爲部分 XX 11)係由前述之硫脲L V11與氣羰基次硫醯氯之反應’ 根據 J. G 〇 e r d e 丨 e r 之程序(c h e m · B e I·. i 9 8 1,1 1 4, 549)製備。 o
LVII cAs-cl
經 濟 本發明之咪唑(1 - V )(式I,其中Q爲部分x x π I )係由硫 脲LVIi(上述)與甲基碘之反應製備,得到異硫脲LXVII 及然後進—步與胺基乙醛二乙基縮醛反應,根據A. Dalkafouki 之程序(Tetrahedron Lett.,1991,32, 5325) ° LVfl
本紙铁尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐)
央 橾 準 局 k 工 消 費 合 作 社 製 4 4 2 4 6 0 A7 B7 24 五、發明説明( 本發明之苯幷咪唑(N W)(式I ’其中q爲部分XX! 係 由XLII與2-氣苯幷咪唑LXVI1I之反應,根據i.R. Mandel之程序(J,Med. Chem.,1 970,13,1 043)製備。
本發明之咪唑-4 -酮(N X )(式I,其中Q爲部分X X V)係 由X L11與2 -甲硫基-4 -咪唑酮(L XIX )之反應,根據R. C. Gadwood 等人之程序(J. Med. Chem.,1 9 9 3,36, 1480-1487)製備》所要之2 -甲硫基-4-咪唑酮可由此文 獻中所含之程序製備。
XUI R3 0
LXIX 經濟部中央標準局員工消費合作社^-製 NR* SCH.
本發明之1,2,4 -三唑(I - γ、I -Ζ和I - A A )(式I,其中Q 爲式XXVI、XXVII或XXVIII)僅不同於三唑上可見之取 代型態類型。瞭解地,此些三唑簡單地爲互相之互變異構 -27 卜紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) ^42460 A7 B7 25 五、發明説明( 物,其中R3和R5爲氫(H)。然而,若y或R5爲烷基或笨 基,然後三唑1-Y ' LZ和丨·ΑΑ爲獨特、不可互換之結構。 本發明之第1型丨,2,4_三唑,其中Q爲武 X X VI)係由X L 11與異硫氰酸鹽之反應製備,得到取代之 硫脲LXX。以甲基碘之烷化得到異硫脲[χχι,及與醯耕 之反應產生ι-γ。此些步驟已由j p Maffrand (Eur j M e d C h e m i 9 7 8,I 3,4 6 9 )揭示。
R2
經濟部申央標準局員工消費合作社印製 本發明之第2型〗,2,4-三唑(I-ΖΚ式I,其中Q爲部分 XXVII)係由3-氣-i,2,4-三唑(LXXII)與XLII之反應, 根據J _ L ‘ B a r a s c u t之程序製備。所要之3 -氣-1 , 2,4 -三 唑係由文獻中已知之方法製備。 _____-28- 本紙張尺度適用中國囡家標準(CNS ) M規格(2丨〇><297公爱) 442460 442460 五、發明説明(26) A7 B7 XLII +
LXXII R3· R2 Λ^Ν X2
本發明之第3型1 , 2,4 -三唑U - A A)(式l,其中Q爲部分 X X V III)係由3 -溴-丨,2,4 -三唑(L X X 111)與;K L11之反應, 根據 J.L. Barascut(Buli. Soc. Cliim. Fr.,1975, 1 6 4 9 )之程序製備。所要之3 -溴-1 , 2,4 -三唑係亦由J. L. Β επ· a s c u t所述之方法製備。 R5 (請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝. 訂
XUI / μ
LXXIII
0 A-ν·"Η NHR' 線| 0T. 經 濟 部 中 標 準 局 貝 工 消 合 作 社 本發明之1,2,4-三唑酮〇BB)(式Ϊ ’其中Q爲部分 XXIX)係經由 P.R. Atkins(J· Chem. Soc. Perkin I, 1973, 2644)所揭示之多步驟系列製備。因此,XLI1與乙 氧基羰基異硫氰酸鹽之反應得到硫脲匕父乂^ e甲基化產 生異硫脲L X X V及與肼之反應導致所要之丨,2,4 _三岐綱。 -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS.) Α4規格(210X297公釐) 442460 A7 B7 五、發明説明(27
XLII
EtOCONCS
o sch3 X1 X3
义 H2刪1 '^ΝΗΑ1 Ο ΚηΗΝΆ
Ι.ΒΒ NHR1 ----------^-- * * 、、..:..y (請先閱讀背面之注意事項本頁) 本發明之丨,2,3 -二唑(ι _ c c )(式I ’其屮Q爲部分χ χ χ) 係由XLII與1-甲氧基_|,23_三唑鹽(LXXV1)之反應, 根據M. Begtrup之程序(Acta c hem. Scan d· B, 1986, 4〇,262)製備。 訂
XLII + R^o 〇ch3ιχχνι 經
-線- Λ^ 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 作 社 印- 製 本發明之四唑(丨-DD和丨-EE)(式I ,其屮Q爲部分XXXi 或XXXII)僅不同於四唑環上可見之取代型態類型。瞭解 地,此些四唑簡單地爲互相之互變異構物’當R 2爲氫 (H)。然而’若R2爲烷基或苯基時,然後四唑I-DD和ΙΕ E 爲獨特 ,不 可互換 之結構 。 30- 本纸朵尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2! 0 X 297公釐) 442460 A7 B7 X2
五、發明説明(28 ) 本發明之第1型四唑(I-DD)(式I,其中Q爲部分XXXI) 係由5 -溴四唑(LXXVII)與XLII之反應,根據G.B. Barlin 之程序(.1. Che m . S o c. ( Β ) , 1 967, 641)製備。 所要之5 -溴四唑係由文獻中已知之方法製備。 π2
XLII
LXXVII 本發明之第2型四唑(Ι-ΕΕ)(式I,其屮Q爲部分XXXII) 係由5 -溴四唑(LXX VIII)與XLII之反應製備。此些方法 已由 G.B. Barlin (J. Chem. Soc. (B),1967, 641)報導。 \---/. (請先閲讀背面之注意事項本頁 XLII +
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·- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J1. 本發明之異M丨哚-7-酮(1-FF)(式I,其中Q爲部分 X XX111)係由2 -胺基異呻哚-7 -酮(L X X I X )與X L11之反 應,根據由 L.l. Spiessens (Bull. Soc. Chim, Belg.·, 1 983,92,965)所揭示之程序製備。所要之2-胺基異"5| 哚-7 -酮係由相同文獻中概要之程序製備。 31 - 私紙浪尺度適用中國國家襟孪(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 442460 A7 B7 五、發明説明(29 )
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DCXIX Y2
經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 本發明之吨唑-3 -酮(丨_ G ο )(式I,其中Q爲部分 X X XI V)係由H . J . G a i s概要之步驟式程序(H e丨v _ C h i m. A c t ει,1 9 6 9,5 2,2 6 4丨)製備。χ L 11與丙炔酸甲酯之反 應得到烯胺L X X X。溴化和去氫溴化導致炔胺L X X X I。 最後與耕之反應得到p比吐_ 3 _ β同a
本發明之吡唑啉(〖-Η Η )(式I,其中Q爲部分X X X v )保 nhr» -32 私紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 442460 Α7 Β7 五、發明说明(30) 由 J. Elguero (Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 1 683) 所述之以下程序製備。因此,X L I丨與3 -溴吡唑啉LXXXII 之反應得到峨唆v林。 R2-
XUI
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LXXXII X2
^---^-----私衣— (請先閱讀背面之注意事項再本賓) 訂 本發明之吡唑I -11 (式I,其中Q爲部分X X X VI)係由1.〇· Ostromuv (J. 〇rg. Cliem.,USSR, 1987, 23 , 1 467) 所揭示之多步驟程序製備。χ L11與炔酮之反應得到烯胺 LXXXIII。溴化和去氫溴化得到炔胺LXXX1V。最後’ 與胁之反應產生峨吐I _ 11。
XLII
1)Br? 2) ΚΟΐ^Βυ Rs 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 人
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X' LXXXIV
NHR' -33- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 442460 A7 B7 五、發明説明(31) 本發明之吲唑(Ι-JJ)(式1 ’其中Q爲部分χχχνπ)係由 XLII與2-硝基唑(LXXXV)之反應,根據U. Wrzeciono之方法(Pliarmazie, 1985, 40,105)製備 0 XLII +
LXXXV
本發明之苯幷異嘧唑(Ι·ΚΚ)(式I,其中Q爲部分 又乂;?^111及11爲0)係由父111與3-氣苯幷異嘧唑(1^乂)^1) 之反應,根據 F. Becke 之程序(J. Liebigs Ann. Chem. 1969, 729,丨4 6)合成。轉變成笨幷異嘧唑(其中n爲1或2) 係由氧化根據Η. Βόshagen之方法(Che_m. B er.,1 970, 1 03, 3 166)進行。 t 抑衣-- 麵 \---\ (請先聞讀背面之注意事項再 本頁) 訂 _· 經濟·邵中央標準局員工消費合作社印製 xlii
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-34- t紙張尺度適用中國國家標率(CNS〉A4規格(210X297公釐) A7 442460 ____B7 五、發明説明(32) 本發明之異呤唑(i-LL)(式I,其中Q爲部分XXXIX)係 由XLII與3 -氯-2-曱基異哼嗖鹽(LXXXVII)之反應,根 據 S. Sugai之程序(Cliem. P b a πη. Bull., 1 984, 32, 530) 製備。所要之3-氣-2-甲基異哼唑鹽係由以上文獻中所揭 示之程序製備。
XL1I
ch3 LXXXVII
本發明之丨,2,3 -嘮4唑啶(I _ Μ Μ )(式1,其中Q爲部分 X L)係由X l II與4 -氣_ 1,2,3 -崎嘧唑啶(L X X X V111)之反 應’根據 V. V D ο ν 丨 a t y a η 之程序(A r m K h hll z h., 1975’ 28,233 ; Chem_ Abstracts 83 : 58725v)製 備。所要之4 -氣·丨,2,3,嘮4唑啶係根據在以上文獻中所 揭示之程序製備。
本發明之苯幷異今唾(^(式!,其巾q爲部分xu) 經 濟 部 中 標 準 消 費 合 作 社 印_ 製 --——__ -35- 本錄尺細 4 42 4 6 0 A7 B7 五、發明説明(33) 係由XLII與3-氣苯幷異哼唑(Lxx?〇x)之反應,根據h Boshagen 之程序(Chem. Ber,1967,丨 〇〇ι 3326)製備。 XLII + Υ»
LXXXIX
(請先聞讀背面之注意事項r4"'本頁} -裝. 式I之化合物係有用;^人 m—’一在.腸外、hl jg卫服施藥下。 本發明之醫藥組合物可由將本發明之式I化合物與固體 或液體在醫藥上可接受之載體,及视情況與在醫藥上可接 受之佐劑和賦形劑組合,採用標準和傳統之技術製備。固 體形式组合物包括粉劑、錠劑、分散粒劑 '膠囊、藥囊和 检劑。固體載體可至少爲一種物質,其亦可作用爲稀釋 劑、香味劑、溶化劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、錠解離 劑和膠囊化劑。惰蜉固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑 石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、纖維性物質、 低溶性蠟、可可脂及其類似物。液體狀组合物包括溶液、 懸洋液和乳化液》例如,可提供的是本發明化合物容於水 和水-丙二醇及水·聚乙二醇系统之溶液,視情況含適當之 傳統著色劑、香味劑、穩定劑和増稠劑。 較佳地,醫藥組合物係採用傳統技術,以單位劑量形式 -36- 衣紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) Λ4規格(2ΐ〇χ297公釐〉 訂
I r 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 4 424 60 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社一-掣 五、發明説明(34 ) 提供,含有效或適當量之有效成份’即根據本發明之式I 化合物。 在醫藥組合物和其單位劑量形式中有效成份’即根據本 發明之式I化合物之量可根據特別應用、特別化合物之效 力、所要之濃度而廣濶地變化或調整。通常’有效成份之 量將在0.5 %至9 0 %組合物重之範圍。 在治療或對抗在溫血動物中細菌感染之治療用途中,化 合物或其醫藥組合物將以一劑量口服和/或腸外施藥,以 獲得和維持有效成份在動物進行抗菌有效治療中之濃度, 即量或血中含量。通常,如此有I..效成份之掠效劑晉將 矣一耻」i農二I麓直魅j』至約丄公立體^ 。當然地,劑量可根據病人之需要、所要治療之 細菌感染之嚴重性和所使用之特別化合物而變化。而且, 當然地’最初之施用劑量可以增加超過以上之上限,以期 快速達到所要之血中含量或最初劑量可小於最適値及每日 劑量可在治療過程期間根據特別之情況進展性地增加。在 需要時,每曰劑量亦可區分成施用之多次劑量,例如每天 2至4次。 根據本發明之式I之化合物係腸外地施用,即由注射, 例如由靜脈注射或由其他腸外之施藥途徑。腸外施藥之醫 藥組合物通常含f醫藥上可接受量之根據式I之化合物, 以溶於在醫藥上可接受液體載體之可溶性鹽(酸加成鹽或 驗鹽)’例如注射用水和緩衝液,以提供適當緩衝之等張 溶液,例如具約3 - 7之p H。適當缓衝劑包括,例如磷酸三 -37 ^錄尺度適用中國國家標^ -----------— (請先閱讀背面之注意事項本頁〕 一 訂 -線| 442460 A7 B7 經 濟 中 央 標 準 局 貝 消 費 合 作 社
五、發明説明(35 ) 納、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N_甲基葡萄糖胺、!^( + )_離 胺酸和L( + )-精胺酸,僅列出一些代表性緩衝劑。根據式 I之化合物通常溶於载體中,以足夠之量提供在醫藥上可 接受之注射濃度在約1毫克/毫升至約4 〇 0毫克/毫升溶液 之圍β生成之液體醫藥組合物經施藥以獲得上述抗菌有 效量之劑量。根據本發明之式I之化合物,因其水性溶解 度,係有利地以固體和液體劑量形式口服施用。 本發明之哼峻啶酮抗菌劑具對抗多種生物之有用活性。 本發明化合物之試管中活性可由標準測試程序評估,如最 小抑制濃度(MI C )之測定,由瓊脂稀釋如述於“好氣生長 細菌之稀釋抗微生物易受性試驗之方法’,(M F Τ ),1 9 8 3年 1月出版,臨床貫驗室標準之國家委員.會,771西蘭卡斯 特大遒’ Villanova,賓州丨9〇84,美國。本發明選定之化 合物對抗金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌之活性係示於表i。 抗微生物活性在體内使用鼠分析程序測試。雌小鼠組 (各具6隻1 8 - 2 0克小鼠)以細菌腹膜内注射,其在使用前 才解凍及懸浮於具4 %釀造酵母之腦血浸出液(金黃色葡萄 球菌U C ® 9 2 1 3 )或腦心浸出液(鏈球菌種)^每藥物在6種 劑量程度下之抗生處理在注射後1小時和5小時由口插入 或皮下途徑施藥。殘存每天觀察至6天。基於死亡率比値 之D E5 〇使用探一 ·分析計算。主題化合物對熟知之抗微生 物劑(凡可黴素)作:爲挖制組比較。數據係示於表i。 ** 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐} 142460 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明(36) 表 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 對抗選定格蘭氏陽性菌之實施例試管中活性 實施例號 MIC (微克/毫升)a 金黄色葡萄球菌UC® 9213 糞便腸内菌UC® 9217 1 4 2 2 2 2 3 2 2 4 1 1 5 2 1 6 0.5 0·5 7 4 4 8 2 1 9 1 1 10 2 2 11 2 1 12 32 4 13 4 4 14 4 2 15 2 1 16 1 1 17 0.5 1 18 2 2 19 4 2 20 _ 4 2 24 1 1 25 2 1 26 8 4 27 4 4 XT.TT >64 32 '凡可黴素1. 1 4 3最小抑制濃度:抑制生物可視生長之藥物最低濃度(微克/毫升)。 -39 - I J (請先閲讀背面之注意事項存本頁) -5
T tr 本紙掁尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(2I0X 297公釐) 442460 Α7 Β7 五、發明説明(37) 實施例1 : ί!1_-Ν-Γ『3-Μ-『4-Π-苯并唭唑1U1-士滸W 咣暴〗-3 -氟苯基〗-2 -氣-5 呤唑啶基〗甲基1乙醯脸
V 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 起始物質XL1I(其中X1爲氣(F),X2爲氫(⑴及尺丨爲乙 酿基(C 0 C Η 3 )) ( 3 5 0荣克,1 . 0 4,;£莫耳)經溶入6毫升 D MS 0。溶液以磷酸二鉀(3 6 2毫克,2 · 0 8毫莫耳)和2-氣 苯幷嘍唑(1 9 4毫克,丨.丨4毫莫耳)處理。混合液在n 2下 加熱至9 0 °C。3小時後,T L C分析顯示消耗掉起始物。混 合液經冷卻及與CH2CI2#H2〇 —起倒入分液漏斗。混合 液經振盪及分開有機層和以附加之η 2 〇清洗。有機層在無 水N a 2 S 0 4中脱水。溶液經過濾和濃縮,得到固體,其以 C Η2 C 12 / E t2 0粉碎化。固體經過濾,.以附加之e 12 0清洗 和在眞空中乾燥,修到3 4 1毫克標題化合物。μ P : 2 3 9 _ 24 0〇C » 實施例2 : (S)-N -丨丨3 -丨3 -氟-4 -丨4-(5 -硝基4唑-2-基) 二1 -六氫吡畊基1笨基〗-2 -氧-5 -»号唑啶1肀基〗乙醯胺 -40 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) IJ „ .\l,裝— .... I (請先閎讀背面之注意事項本頁) m 訂
Ji 442460 A7 B7‘ 五、發明说明(38) 02 NtlΝ Ο
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 起始物質XU丨(其中χΐ爲獄爲氮⑻及以爲乙 醯基(COCH3 ))(4 00变克,1 · 1 9毫莫耳)經溶入7毫井 D M S 0。溶液以K 2 Η P 〇 4 ( 4 1 4毫克,2.3 8毫莫耳)和2 -溴 -5-硝基嘧唑(286毫克,1.37毫莫耳)處埋。混合液在室 溫下在Ns下攪拌。16小時後,丁LC顯示消耗掉起始物 質。混合液與C Η 2 C 12 —起倒入分液漏斗。混合液以H 2 〇 和鹽水清洗及分開有機層和在無水N a 2 s 〇 4中脱水。有機 層之過濾·和濃縮得到燈色油。此物質自砂滕層過遽,以 3 % M e Ο H / C H C13溶析。遽液經濃縮得到油,其以μ e 〇 η 處理。生成之漿以E t2 0稀釋及固體經過濾和以£ 12 〇清 洗。固體在眞空中.乾燥,得到3 9 1毫克標題化合物》 ΜΡ : 202-203 °C。 實施例3 : (S) -N -丨〖3 -丨4 - [4- (2 -苯幷崎唑基)-1 -六氫吡 畊基卜3 -氟苯基卜2 -氡-5 - 4唑啶基1甲基1乙醯胺 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2]〇x297公趁) I---------装-- 》 < ΛΜ-(請先閲讀背面之注意事項本育) ,ιτ
Mr 4 42^4 6 Ο Α7 ___________Β7 五、發明説明(39)
Ο 起始物質XUI(其中χ1爲氟(F),Χ2爲氫(H)&Rl爲乙 酿基(C〇CH3))(45 0毫克’ 1.34毫莫耳)經溶入8蹙井 D M S 〇。溶液以κ 2 Η P 〇 4 ( 3 5 0毫克,2 . 〇丨毫莫耳),接著 2-氣笨幷呤唑(2 16毫克,丨·〇4毫莫耳)處理。混合液經加 熱至9 0 °C 1小時。在此#後,T L C顯示消耗掉起始物。反 應混合液與C Η 2 C I 2 —起倒入分液漏斗。混合液以η 2 〇和 鹽水清洗。有機層經分開及在無水N a2S 0 4中脱水。有機 層之過遽和濃縮得到固體,其由徑向層析法在石夕膠上純 化’以5 % M e Ο H / C H C 13溶析,得到4 1 2毫克標題化合 # β ΜΡ : 223-224eC 0 貫施例4 . (S)-N-丨「3·『3 -瘋-丨4-(5-硝基苯幷p寻!^_2· .基)-1 -六氫毗畊基1苯基】-2 -氣-5 -哼唑啶】甲基1乙g|脓
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公嫠) (請先閲讀背面之注意事項ι^1本育) 装·
•P 訂 β, 1424 6 0 A7 B7 、發明説明(40) 起始物質XLH(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H)及Ri爲乙 S盛基(COCH3))(3 3 6毫克,!_〇毫莫耳)經溶入8毫升 DMSO。反應混合液以粉末K2C〇3(276朵克,2 〇毫莫耳) 和2 -氣-5 -硝基苯幷呤唑(2 7 6毫克,2 · 〇毫莫耳)處理。混 合液經加熱至90 X: 1小時。在此時後TLC顯示消耗掉起始 物。反應 >昆合液與C Η 2 C12 —起倒入分液漏斗。混合液以 He和鹽水清洗。有機層經分開及在無水中脱 水。過滤和ί辰縮知到固體,其由徑向層析法在珍膠上純 化,以3%MeOH/CHCl;j溶析。此生成黃色固體,其自 EtOAc再結晶得到251毫克標題化合物。MP : 224-225。《:。 實施例5 : (s),N -[『3 - p -氟-4 -「4 - ( 2 -噗唑展U 1 -六葸扑>· 啫基1苯基〗-2 -氧-5 -哼唑啶基1甲基1乙醯胺
經 濟 部 中 k 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印- 製 起始物質XLU(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H^Ri爲乙 酿基(COCH3))(300毫克,0,80毫莫耳)在可密封之試管 中經漿入4毫升無水DMF。漿液以Et3N(244毫克,2.41 毫莫耳)和2-溴4唑(262毫克,1,6毫莫耳)處理》試管經 密封及混合液經熱至〗〇 0 °C 混合液在加熱時變成均質。 反應維持在此溫度下】5小時。在此時後τ l c顯示消耗掉 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) 442460 Α7 Β7 五、發明説明(41) 起始物。D M F在減壓下除去及殘留物經溶入匚η 2 c 12。混 合液以Ηζ0和鹽水清洗。有機層經分開及在無水Na2S〇4 中脱水。過;慮和%縮得到固體,其由徑向層析法在砂膠上 純化,以3 % M e 0 H /C H C 13溶析,提供丨2 1毫克標題化合 物。ΜΡ : 205-206 實施例6 · (5)-1^-[~『3-丨_)-氣-4-『4-(6-硝基笨并〇塞1»坐_2_ 羞-)二1 -六風g比"井基~1苯基丨-2 -氧-5 - $ "坐p定基1甲基·]乙酿胺
〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’起始物質XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(η)及尺1爲乙 醯基(COCH3))(350毫克,0.94毫莫耳)經溶入8毫升 DMSO。溶液以粉末k2C03(259毫克,1.9毫莫耳),接 著2-氣-6-硝基苯幷u塞唑(21 5毫克,1.0毫莫耳)處理〇混 合液在室溫下經攪拌1 6小時。在此時後,TLC顯示消耗 掉起始物。反應混合液與C H 2 C12 —起倒入分液漏斗。混 合液以Η 2 Ο和鹽水清洗。有機層經分開及在無水ν a 2 s 〇 4 中脱水。過濾和濃縮得到固體,其由徑向層析法在矽膠上 純化,以3 % M e Ο H / C H C 13溶析,得到3 7 1毫克標題化合 -44- 本紙張尺度適用中國國家檫準(CNS ) Λ4規格(2L0X297公梦) 442460 A7 B7 五、發明説明(42) 物。MP : 216-217 °C。 實施例7 . 氟苯弁哼唑-2基)-1 -六_氩吡畊基1笨卷丄-?. ® . 7号唑啶基]甲基〗乙醯胺
-------------裝-- (請先聞讀背面之注意事項本頁)
iX 步驟1 : 4 -氟-6 -硝基酚(5 . 〇 i 1,n、 * , 31.8¾莫耳)經溶入25毫升 M e Ο Η。溶液由排除和以w M „, , 尸 ^ , 々以沖刷(3次)脱氣。溶液以 1 0 % P d/ C (7 5 0 毫克,1 5 $· 4。,、t , ττ 夏史% )處理,接著脱轨和以Η 2 沖刷°反應維持在H2f I下U小時。在此時後,TLC顯 示仍有一些起始物。加入附加3〇〇毫克i〇%pd/c及攪拌 在Hz常壓下繼續直至消耗掉起始物(3 5小時後)。溶液經 矽藻土過濾及粗苯胺之溶液在無延遲下使用。粗苯胺溶液 經加入甲基黃原酸鉀(3 5毫莫耳)在4 :】甲醇/H 2 〇之溶 液。混合液經加熱至迴流1 8小時。在此時後,混合液以 4.5毫升冰醋酸處理及混合液允許冷卻。Me〇H在減壓下 除去及固體由層析法在矽膠上純化,以5 : I己烷/E10 A c 溶析。此導致3.4克2 -氫硫基-5 -氟苯幷哼唑之分離。 MP : 23 7-23 8*0 〇 45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公瘦) .11 經濟部中央標準局負工消費合作社^製 142 4 6 Ο Α7 _________Β7__ 五、發明説明(43 ) 步驟2 : 2 -氫硫基-5 -氟苯幷η号岐(2.0克,11.8毫莫耳)經漿入 P0C13(9.7毫升’ 1〇4毫莫耳)。漿液以PC15(3,0克, 1 4 2毫莫耳)和5 . 〇毫升無水c Η 2 C12處理。混合液在室溫 下經攪拌5 . 5小時。在此時後,過量之Ρ 〇 c 13在減壓下除 去。殘留物以飽和水性N aH C 0 3處理及混合液經倒入分液 漏斗。混合液以EtOAc萃取及合併之萃取液以鹽水清洗 及在無水Na2S04中脱水。過濾和濃縮得到1.76克2-氣-5 -氟苯并哼唑爲蠟狀固體。粗氣化物則用於六氫吡畊置換 反應。 步驟3 : 經 — 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印, 製 起始物質XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H)及R1爲乙 醯基(COCH3))(400毫克,ι·ι毫莫耳)經溶入1〇毫升無 水DMSO。漿液以上述之粗氣化物(276毫克,1.60毫莫 耳)和粉末之K2C〇3 ( 3 04毫克,2.2毫莫耳)處理。混合液 經加熱至9 0 °C 1小時。在此時後,τ L C顯示消耗掉起始 物。反應混合液與C Η2 C12 —起倒入分液漏斗°混合液以 Ηβ和鹽水清洗。有機層經分開及在無水Na2;s〇4中脱 水。溶液經過濾和濃縮得到固體,其以c Η 2 C12/E t Ο A c 粉碎化。固體經過濾和以3 : lEt20/Et0Ac清洗及在眞 空中乾燥得到3 78毫克標題化合物。MP : 226-228X:。 實施例8 : (_5)-凡-丨『3-丨3-氟-4-丨4-(6-氟笨#崎唑.2-羞)-1-六1吡啼.甚〗苯基卜2·氳·5”畸唑啶基1甲Λ醢肽 -46 - 本紙張尺度朝中@时縣(CNS)以制中丨Qx;297公餐) 442460 Α7 Β7 五、發明説明(44 )
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 : 2 -氫鉍基-6 _氟苯幷呤唑係自3 -氣· 6 _硝基酸如前之 施例中所述地製備。Mp : 248_25〇χ:。 〈實 步驟2 : 此物質如前之實施例中所述地經轉變成2_氣_6_氟笨 4吐》此物質經使用而無純化。 并 歩驟3 : 起始物質XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H^Rl爲乙 fiil基(C〇CH3))(40〇毫克,1.07毫莫耳)經溶入1〇毫升無 水DMSO。溶液以粉末K2c〇3 (296毫克’ 2.14毫莫耳j 和2 -氣-6 -氟苯幷哼唑(2 7 6毫克,1 . 6 1毫莫耳)處理。、.昆 合液經加熱至9〇。(:2小時《在此時後,TLC顯示消耗掉起 始物質。反應混合液與CHsCh—起倒入分液漏斗<•混合 液以H2〇和鹽水清洗。有機層經分開及在無水Na2S04中 脱水。溶液經過濾和濃縮得到固體,其由徑向層析法純 化,以1 4 % M e Ο H / C H C13之梯度溶析。此得到4 0 6毫克 -47- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Α4規格(2丨〇><297公釐) .丨^^——^ P裝! f靖先閑讀背面之>i意事項本耳) -訂 一 442460 A7 B7 五 '發明説明(45 ) 標趨化合物爲固體。Μ P : 實袍例9 : (S)-N-產丄ll-六氫吡岍基1笨底1- 23 3~23代。 4 - ( 7 -氟苯幷 吐-. 1 ' 1 ~a号吐咬基]甲基]乙酿脫
0 f請先閱讀'背面之注項^^ 裝 經 濟 部 中 標 準 局 員 X. 消 費 合 作 社 印.· 掣 步驟1 : 2 -氫硫基-7 -氟笨幷哼唑 製備。MP : 232-23 4。(:。 步驟2 : 此物質如前述地經轉變成2_氣_7_氟笨幷哼唑。此物 經使用而無純化。 步驟3 : 起始物質XLII(其中X1爲氟(F) , X2爲氫(H)及…爲 醯基(COCH3))(450毫克,丨·2丨毫莫耳;)經溶入無水 DMSO。溶液以粉末Κ4〇 3 (3 3 4毫克’ 2 4丨毫莫耳)和 2 -氯-7 -氟苯幷崎唑(3 1 1毫克,1 8 2毫莫耳)處理。混 液經加熱至90°C2小時。在此時後,TLC顯示消耗掉起始 物。反應混合液與CHsC丨2 —起倒入分液漏斗。混合液 ho和鹽水清洗.有機層經分開及在無水Na2s〇4 係自2 -疯j - 6 -硝基酿如前述地 乙 水 和 合 始 以 中脱 訂' m -48- 本紙張尺度適用中园國家標準(CNS ) A*規格(21〇><297公嫠) 42460 Α7 Β7 五、發明説明(46) 水β溶液經過濾和濃縮得到濕漿。加入3毫升C H 2 C12及 產物由添加EhO沈澱。固體經過濾和以Et2〇清洗及在眞 空中乾燥得到5 3 1毫克標題化合物。μ P : 2 01 - 2 0 2 °C。 實施例 1 0 : U)-N·丨 -氣-4-「4-(6、7 -二氟笨# 呤唑 六1_!比_畊基1笨基1-2-氫-5-崎唑啶基1甲盖1乙 醯胺
(請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 步驟1 : 2 -氫硫基-6,7 -二氟苯并吟唑係自2,3 -二氟-6 -硝基驗 如前述地製備。Μ P : 2 0 9 - 2丨0 ttC。 步驟2 : 此物質如前述地:經轉變成2 -氣-6,7 -二氟苯幷哼唑。此 物質經使用而無純化。 步骤3 : 起始物質X L 11 (其中X 1爲氟(F),X 2爲氩(Η )及R 1爲乙 醯基(COCH3))(75〇毫克,2.0丨$莫耳)經溶入1〇毫升無 水DMSO。溶液以粉末K2C03(556毫克,4.02毫莫耳) 和2 -氣-6,7-二氟笨幷哼唑(573 ¾克,3.02毫莫耳)處 -49- 本紙張尺度適用中國國家榡率(CNS ) Α4ίΐ格(210X 297公釐) 一 -- * ΪΛΙ · 五、發明説明(47) 理。混合液經加熱至9 0 °C 1小時、在此時後,T L C顯示消 耗掉起始物。反應混合液與CH2C12—起倒入分液漏斗。 混合液以Η 2 〇和盤水清洗。有機盾經分開及在無水 N a 2 S 0 4中脱水。溶液經過濾和濃縮成棕色泥,其由徑向 層析法在矽膠上純化,以10%CH3CM/2%MeOH/CHCl3 溶析,提供4 8 3毫克標題化合物。Μ P : 2 1 3 - 2 1 4 °C。 實施例 1 1 : (S ) -N -『「3 - f 4 - f 4 - (4,5 -二氫-2 - 塞唑基 u 1 -六氫吡嗜基]-3 -氟苯基卜2 -氧-5 -吟唑啶基1甲基〗乙醯胺
起始物質XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H)及R1爲乙 醯基(COCH3))(0.336克’〗·00毫莫耳)經溶於7毫升 C Η 2 C 12。在此溶液中,加入2 -氣乙基異硫氰酸鹽(〇 · 1 2 2 克’ 1.0 0毫莫耳)〇在榄拌1 8小時後,反應經濃縮。殘留 物由快速層析法純化,使用1 0 % M e 0 H / C H C13作爲溶析 液,得到 Ο . 1 9 6 克產物。Μ Ρ : 2 1 9 - 2 2 3 *C。 實施例 1 2 : 7T氲p比"井基]_3 -氟苯基〗-2-氧-5-崎吐遠基〗甲基1乙酿胺 _ - 50 - 本紙張適用中國國家標準(CNS M4规格U!〇x297公釐) 442460 A7 ___ ___B7五、發明説明(48 )
入Η ο 起始物質XLH(其屮χΐ爲氟(F),χ2爲氫(η)及R1爲乙 醯基(C Ο C Η 3))( 〇 . 3 3 6克,1 . 1 〇 ,¾莫耳)經溶於5毫升 C Η 2 C 1 2。在此溶液中加入2 ·氣乙基異氰酸鹽(0. 1 〇 6克’ 1 . 〇 〇毫莫耳)。在室溫下攪拌3 〇分鐘後,反應經濃縮。殘 留物經溶於1 5毫升c Η 3 C Ν和加入K F - A12 〇 3 (〇 . 6 8 0 克)。此懸浮液在回流下加熱3小時及然後過濾和濃縮°殘 留物由快速層析法純化,使用1 〇 % C Η 3 Ο H / C H C〗3作爲 溶析液,得到0」5 7克產物。Μ Ρ : 2 3 0 - 2 3 4 °C (分解)。 實施例1 3 : (S)-N-丨丨3-丨4-丨3 -氟-4-丨(卜苯基-5-四唑 基)-1 -六氫吡畊基1笨基1 - 2 -氣-5 -哼峻峻基1甲基1乙醯胺 |丨.^-----赛丨| ^ Λ ^Νίι. (请先閱讀背面之注意事項^>"-本頁) 訂 " 經濟部中央標隼局貝工消费合作社卜裝
ro -J— . 本紙乐尺度適用中國國家標芈(CNS ) A4規格(公资) 4 424 6 0 Α7 Β7 五、發明説明(49 ) 5 -氣-〗_苯基四唑(0 ,丨9 9克)在丨〇毫升c H 3 c N之溶液以 XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氣(H)及Rl爲乙醯基 (C 0 C Η 3)) ( 0 ‘ 3 7 2克)和E13 N ( 0.3 〇毫升)處埋。生成之縣 浮液在迴流下加熱8小時及然後加入附加之5 -氣-1 _苯基 四唑(0.199克)和已1以(〇.丨5毫升)。反應在迴流下加熱 再1 8小時及然後冷卻,以乙酸乙酯稀釋,過濾和濃縮。 殘留物在矽膠上以95 : 5 CH3C13 : CH3〇H層析,得到 0.41 克產物。MP : 178 -丨 8〇°C。 實施例1 4 : ( S ) - N -「f 3 -- 4 -『(甲基-5 -四唑其」^ -1 -六氫吡畊基1笨基1 - 2 -氧二lill0坐啶基1甲基1乙醯胺 . ----------t ! * - Ά-. (請先閱讀背面之注意事^本頁} 步驟1 : Ο
〇 、訂 線丨 ϋ 經濟部中央標準局貝工消費合作社4-製 在XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H)及爲乙醯基 (COCH3))(0.5克)和乙酸鈉(Ο.55克)在40毫升MeOH之 溶液中在(TC下加入溴化氰(〇_丨0克)在丨〇毫升MeOH之溶 液。溶液在〇 eC下經攪拌2.5小時及然後溫至室溫和攪拌 過夜。溶劑經除去及生成之固體在EtOAc/n-BuOH(l : 1 )和飽和水性N a H C 0 3間分配。水層以E1 〇 A ^萃取,及 合併之有機層以鹽水清洗,脱水(Na^SO4)和濃縮。粗產 -52 本紙張尺度適用中國园家標準(CNS ) A4规格(210Χ2ί)7公釐) 442460 A7 B7 五、發明説明(5〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物在矽膠上以10%MeOH/CH2Cl2層析,生成〇·371克氰 醯胺XLV爲白色固體。ΜΡ : 191-193 X 步驟2 : 氣g盛胺X L V (其中X 1爲氣(F),χ 2爲氫(Η )及R 1爲乙醯 基(COCH3))(O.I2 克)和NaN3(0.214 克)在7毫升EtOH 和1毫升水之溶液在迴流下加熱72小時及然後濃縮。殘留 物經溶於水及生成之水溶液以乙酸酸化。生成之沈澱經過 ;慮及然i於C H C丨3 / η - B U Ο Η ( 9 : 1 ) .β生成之溶液經脱 水和濃缩及殘留物自M e 〇 Η結晶得到〇 · 〇 5 8克四峻。 Μ Ρ : 2 1 2 - 2 1 4 °C 步驟3 : 四吐(1 ·0克)在1 00窀升甲醇之懸浮液經冷至—5 »C及然 後以過量之乙醚性偶氮甲烷處理。生成之溶液經攪拌2小 時,在此期間允許溫至室溫。過量之偶氮甲烷由添加20〇/〇 乙酸在E 10 A c破壞。反應以e t 〇 a c稀釋及然後以 5 % N a C 1溶液和5 %_N a H C 0 3溶液清洗.。反應溶液經脱水 和濃縮,及殘留物自乙腈結晶,得到〇 . 3 3 7克甲基化四唑 產物,其中甲基之位置不確定。ΜΡ : 198-200eC 貫施例 I 5 : (S)-N-|~|~3-f3 -氣- 4- |~4-(4 -氧- 2-p 塞唾淋基) 二L-六氫吡畊基1苯基1,2 -氧-5 -哼唑啶基1甲基1乙醯胺 o=d
-53 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Α4規格(2! 0 X 297公釐) —^—----—¾— .Aj.^ (請先閱锖背面之注意事項本頁) 訂 ..βτ — ^1 1 JJ · 4246 0 A7 B7 五、發明説明(51) XLII(其中χΐ爲氣(F) ’ χ2爲氫(H)及尺丨爲乙醯基 (C 0 C Η 3)) (0 ‘ 6 7 2克)' 乙酸(〇 1 2 0毫克)和硫氰酸基乙 酸甲基酷(0 2 6 5克)在1 〇公升絕對ε t Ο Η之混合液經加熱 至迴流2小時。混合液在冷至室溫時得到白色固體,其經 過遽及以乙醇和無水乙醚清洗,得到〇. 3 6克嘧唑啉β M e Ο H / C H C 13之再結晶得到0 3 3 〇克(s卜Ν _ [ [ 3 _ [ 3 _敗_ 4-[4-(3 -氧-2-4唑啉基)_ Ν六氫吡畊基]笨基卜2_氧_5_ 3嗅症基]曱基]乙醯胺爲白色固體。Mp : 225_227°C。 實施例 1 6 : ί^ϋ-『[3-[3- I,3,4 -嘧二唑, 盖1 六氧^比P井基1蓼基]-2 -氣-5 -崎唑啶基1甲基1乙醯肱 !J ^\|兔丨 — (請先閲讀背面之注意事項^越本本頁) α
2-漠-1,3,4-嘍—唑係根據 Goerdeler (Chem. Ber. 1956,89,1534-43)之程序製備。 - 步驟2 : XLII(其中X1爲氟(F),爲氫(H)及Rl爲乙醯基 (COCH3))(0.672 克)、2 -漠-1,3,4-4 二吐(0.370 克)和 K 2 Η P 0 4 (〇 · 7 2 0克)在2 0毫升D M S 0之混合液經加熱至 1 1 0 °C 2小時及然後在室溫下過夜。以上混合液以5 〇毫升 -訂 ik 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 : -54- 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 442460 A7B7 五、發明説明(52 C Η 2 C丨2稀釋和以水、鹽水清洗及然後在N a 2 s 〇 4中脱 水。混合液經過渡和濃縮,得到黃色固體β自 M e Ο H / E t Ο A c 之再結晶得到 〇 3 〇 〇 克($ ) _ Ν _ [ [ 3 _ [ 3 _ 氟-4-[4-(l,3’4-嚙二唑-2 -基)-丨_六氫吡畊基]苯基]_2氧 -5-»号唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。Mp : 2〇6_2〇8°c 實施例 1 7 : f3-「3· 甲基-【,3 塞二 里二2 -基)-1二六氩吡畊基】笨_氧_ 5 _哼唑啶基Ί甲基] 乙醯胺 ch3 〇
(請先閲讀背面之注項ν 裝-- 寫本頁) Λ 訂 0 經 濟 部 中 央 標 準 局 % 工 消 费 合 作 社 印- 製 步驟1 : 2 -溴-5 -甲基-1,3,4 -噻二唑係根據g 〇 e r d e丨e r ( C h e m. Ber. 1 95 6,89,1 534-43)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟(F) , χ2爲氫⑻及尺丨爲乙醯基 (COCH3))(〇.672 克)、2-溴-5-甲基-1,3,4 -噻二 (0.3 9 6克)和Κ2ΗΡ〇4(〇·72 0克)在20毫升DMSO之混合 液&•加?ife至1丨〇 C 2小時。以上混合液經倒入水中及以3次 30毫升部分之CHC丨3萃取。CHC丨3溶液在Na2S04中脱 水’過渡和濃縮,得到黃色固體。由管柱層析法純化,使 -55 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Λ4规格(21〇>< 297公釐〉 42460 A7 B7 五、發明説明( 53 用5 % C Η 3 Ο H / C H C丨3作爲溶析液,_得到〇 . 4丨〇克(s) - N -[[3-[3-氟-4-[4-(5 -甲基-〖,3,4-嚐二唑-2-基)-1-六氫吡 畊基]苯基]-2 -氧-5 -呤唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。 MP : 247-249°C 實施例 1 8 : (5)-1^-「丨3-〖4-「4-(5-胺基-丨,3.4-4二唑-2-基)-3 -氣-1-7T星井基丨苯基〗-2 -氡-5-°号峻症基1甲基】 乙醯胺
〇 (請先閱讀背面之注意事項^^本頁) 經 部 中 央 標 準 局 工 消 f 合 作 社 印一 製 步驟1 : 2 -胺基-5 -溴-1,3,4 ·嘧二唑係由 W e r b e r ( J. Heterocyl· Chem. 1977, 14,823-7)之法製備。 步驟2 : XUI(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H)及R1爲乙醯基 (COCH3))(0‘672 克)、2 -胺基-5-溴-1,3,4-4 二唑 (0.375克)和Κ2ΗΡ〇4(0·720克)在20毫升DMSO之混合 液經熱至1 0 0 °C 2小時。以上混合液經倒入5 0毫升水中及 以2次5 0毫升部份之C H 2 C 1 2清洗。水層經過濾及產物以 無水乙謎清洗和乾燥。自M e 0 H / C H C 13之再結晶得到 0.367克(3)->^-[[3-[4-[4-(5-胺基-1,3,4-4二唑-2- 56 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0Χ 297公釐) 2 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 4 d- A7 B7 五、發明説明(d 基)-3 -氟-1 -六氳吡畊基]苯基]_2_氧_5_崎唑啶基]甲基] 乙酿胺。爲黃色固體。MP : 22 8 -23 0°C 實施例 1 9 : ^1ΐ^-[Π-|~4-[4-(5 -乙氣基凝:底-1,3.4-4 三1^12-.綦)-3二^卜六氫吡畊基1笨某i-2_氣_5_崎咄咗其】 曱基1乙醯胺
V 〇 步驟1 : 2 _乳-1,3,4 - p塞二吐-5 -敌酸乙酷係根據D e m a r e e (Can. J. Chem. 19 7 7, 5 5, 243-250)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟(F),X2爲氫(H)及R1爲乙醯基 (C 0 C Η 3)) ( 2 . 〇 克)、2 -氣-1 , 3,4 -唼二唑-5 -羧酸乙酯 (1.2 7克)和Κ 2 Η Ρ 0 4 (2 · 1 6克)在5 0毫升D M S 0之混合液 經熱至1 0 0 eC 3小時。以上混合液經倒入冰中及然後過 濾。產物以水、甲醇和無水乙醚清洗及然後乾燥,得到 2, 15 克(S)-N-[[3-[4-[4-(5 -乙氧基羰基-1,3,4-嘧二哇 -2-基)-3 -氟-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -崎唑啶基]甲 基]甲醯胺。Μ P : 2 2 8 - 2 3 0 aC 57- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4说格U【〇X297公疫) ---------装-- 飞- (請先閱讀背面之注意事項^本育) 1 、ye M2 4 6 Ο Α7 Β7 五、發明説明( 55 實施例2 0 : ( S ) -Ν -『「3 -『3 -氣-4 -【4 - ( 5 -三氣甲某-1 , 3,4-&二唑-2 -基)-1 -六氫吡畊基1笨基卜2 -氧-5 -噚唑啶基1曱 基Ί乙醯胺
F,C 〇
γ 步驟1 經 濟 部 中 標 準 局 貝 工 消 ί’ 合 作 社 印- 製 2 -溴-5 -三氟甲基-1,3,4 - P塞二唑係根據D u η η (美國專 利第3,9 6 8,2 2 6號)之裎序製備。 步驟2 : XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(Η)及W爲乙醯基 (C0CH3))(1 .〇 克)、2 -溴-5-三氟甲基-1,3,4 - 〇塞二唑 (〇·5ό克)和Κ2ΗΡΌ4( 1 .08克)在25毫升DMSO之混合液 經熱至1 0 0 C 3小時_。以上混合液經倒入冰中及然後過滤. 產物以水、甲醇和無水乙醚清洗及然後乾燥,得到丨2 5 克產物。ΜΡ : 255-257°C 實施例2 1 : (5)-]^-「『3-「4-丨4-(5-胺基羰某_1.3.4-忒二 唑-2 -基)-3 -氣-1 -六氫吡吨基1笨基1 - 2 -氧-5 -啐唑啶基1 甲基1乙醯胺 -58- (請先閲讀背面之注意事項本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 4 42 4 6 0 A7 B7 五、發明説明(56 )
0 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 步驟1 : 2 -氣-1,3,4 -嘧二唑-5 -羰醯胺係根據D e m a r e e ( C an · J . C h e m . 1 9 7 7,5 5,2 4 3 - 2 5 0 )之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟(F),X2爲氫(H)及Rl爲乙醯基 (0〇(:113))(〇_307克)、2-氣-1,3,4-4二唑-5-羰醯胺 (0.2 2 4克)和K 2 C 0 3 (0 · 3 7 6克)在5毫升C Η 3 C N之混合液 在迴流下加熱1 8小時。以上混合液以C Η 3 Ο H/C HC13稀 釋和過滤β ;慮液經濃縮及殘留物由管柱層析法純化(使用 5%CH30H/CHC13 作爲溶析液),得到 0.282 克(S)-N-[[3-[4-[4-(5-胺基羰基-〗,3,4-嘧二唑-2-基)-3 -氟-1-六 氫吡啩基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺。MP : 2 3 0 - 2 3 2 °C 贯施例 2 2 : 基)-3 - 1- 1-六氫吡畊基〗苯基卜2 -氧-5-噚吔咗某1甲基丄 乙醯胺 _ ; (諸先閱讀背面之注意事項^本頁) "* m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公嫠) 442460 A7 B7 五、發明説明(57)
步驟1 : σ 2 -氣-1,3,4 -噻二唑_ 5 ·羰醯胺(1 . 4克)在1 7毫升Ρ 〇 C 13 之混合液在迴流下加熱I 8小時。反應混合液經濃縮及殘 留物懸浮於2 5毫升乙酸乙酯。懸浮液在冰浴中冷卻及以 飽和水性Ν a H C 0 3中和(至ρ Η 7 )。液層經分開及水層以 20毫升乙酸乙酯萃取。合併之有機層在MgSCu中脱水, 過滤和濃縮。殘留物由管柱層析法純化(使用3 〇 %乙酸乙 醋/己燒作爲溶析液)’得到〇 8 3 2克2 _氰基_ 5 -氣-丨,3,4 _ p塞二唑 〇 MP : 65-67°C 步驟2 :
XLII(其中X1爲氟,χ2爲氫(⑴及^^爲乙醯基 (COCH3))(〇.344 克)、2-氰基-5-氣-丨,3,4-嘧二唑 (0.178克)和二異丙基乙基胺(0.198克)在7毫升CH3CN 之混•合液在迴流下加熱1 8小時β在冷卻時,沈殿出固 鱧。此固體經過濾,以乙醚清洗和乾燥。固體自曱醇/乙 酸乙酯再結晶得到〇·3 5 3克(S)-N-[[3-[4-[4-(5 -氰基-1,3,4 - 〇塞二吐-2 -基)-3 -氣-丨-7T風卩比井基]苯基]-2 -氧- 5-p号唑啶基]甲基]乙醯胺。Μ P _ 2 0 0 - 2 0 2 °C -60 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210 X 297公釐) —JI—^----UT— ·'! (請先閲讀-#面之注意事項^本頁) -3 .> 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4424 6 n at B7 五、發明説明(58) 實施例 23 : Γ S ) - N - [ [ 3 - [ 3 -氟 4 - f 4 - ( 5 -甲一硫基-1 , 3 仁忒 二吨_2·基氫峨P井基1赛.基卜2 -氧,5-«>号峻喊曱基1 乙醯胺
〇 步驟1 : 5-胺基-1,3,4·嘧二唑_2-硫醇(1 〇. 1克)經溶於3 1毫升 2 0 % K 0 Η在乙醇和6 · 1毫升水。此溶液在冰浴中冷卻和攪 拌,而同時逐滴加入硫奴二甲醋(7.7毫升)β反應在冰浴 中攪拌再1小時及然後過濾。固體以50%乙醇/水清·洗及乾 燥。自乙醇再結晶得到4 · 8克5 -胺基-2 -甲硫< 基-1,3,4 - <»塞 步驟2 : 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 t- 合 作 社 印, .製 5 -胺基-2 -甲硫基-1,3,4 -噻二唑(1 . 3 6克)和N aN 0 2 (2.9 3克)之混合液在1小時内加入銅粉(〇 . 〇 8 8克)在4 8 % 1^1*(14.4毫升)之懸浮液,其經冷至一13。(:。此反應在-13°C下攪拌45分鐘及然後在室溫下1 5小時。反應在冰浴 中冷卻及以50%NaOH溶液中和(至pH 1〇)。加入飽和水 性N a H S Ο3直至反應不再得到以搬粉破試紙之正反應。反 應液然後以濃H C丨帶至ρ Η 1及以3次7 5毫井部份乙酸乙酯 -61 - 本紙張尺度逋财關家縣(CNS ) M規格⑺ U2460 A7 B7 S·、發明説明(5》 萃取。合併之有機層以鹽水清洗,在M g S 0 4中脱水,過 濾和濃縮。殘留物由管柱層析法純化(使用5 %乙酸乙酯作 爲溶析液)’得到I . 0 9克5 - ί臭-2 -甲瑞基-1 , 3,4 - ρ塞二冰β 步驟3 : XLII (其中X1爲氟(F),χ2爲氫(η)和Ri爲乙醯基 (匚〇(:只3))(0.433 克)、5-溴-2-甲硫基-1,3,4-嘧二唑 (0.3 2 6克)和二異1¾基乙基胺(〇 2 5 0克)在8.6毫升 C Η3 C N之混合液在迴流下加熱4 2小時。在冷卻時,沈;殿 出固體。此固體經過濾,以乙醚清洗及乾燥。固體由管柱 層析法純化(使用5 %甲醇/乙酸乙酯作爲溶析液),得到 0 3 1 0 克(S ) - Ν - [ [ 3 - [ 3 -氟-4 - [ 4 - ( 5 -甲硫基-1,3,4 - 〇塞二 唑-2 -基)-〗”六氫吡畊基]苯基]_ 2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基] 乙醯胺。Μ Ρ : 2 2 2 - 2 2 3 °C 贯施例 2 4 : (S)-N-f|~3-「3 -氟- 4- Γ4-(5 -氧-1,3,4-p塞二处 :j_.-基)-1 - 7T氣g比畊基1笨基〗-2 -氣-5 - 吐症基1甲基1〔 醯胺 〇 _.——一 >-s (請先閲讀背面之注意事項 .. / 本頁) .裝. 訂 線
I 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝
0 S -甲基耕凝一硫配S旨係根據K u b fi i s h i ( C a π , J τ 步驟1 : _ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 'dl. 442460 Α7 Β7 五、發明説明(
Chem,,1 994, 72,】785_8)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中χ1爲氟(F),X2爲氫(Η)及R1爲乙醯基 (coch3))(2.00克)和s_甲基肼羰二硫酸酯(〇 799克)在4〇 毫升CH3OH之混合液在壇流下加熱9 1小時。固體沈殿經 過濾,以C Η3 Ο Η清洗和乾燥,得到】7 2 5克x L丨丨之硫半 卡肼。Μ P : 1 9 1 - I 9 2 °C 步驟3 : X L11之瓴半卡肼(〇 . 6 i 5克)和光氣(0 7 8毫升2 〇。/。在甲 苯之浴液)在2 0毫升甲笨之混合液在8 〇 下經加熱i小時 及然後在室溫下攪拌丨8小時。沈澱由過濾分離,以甲苯 和乙醚清洗和乾燥。固體由管柱層析法純化(使用1 5 % M e 0 H / C H C 13 作爲溶析液)’得到 〇 · 2 ◦ 6 克($ ) _ n _ [[3-[3-氟-4-[4-(5-氧-1,3,4-嘧二唑_2_基)_〗_六氫吡畊 基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙釀胺。μρ : 173 — 1 7 5 °C 實施例 2 5 : (S)-N-[[3-|~3-|t-4-「4-(g-y|-i,2,4-4: °坐-5-基氫峨_基]笨某i_2 -氧- 坐咬基1甲基1 乙醯胺 —J, y裝— {請先閱讀背面之注意事項^為^本頁 訂 .> 、一 經濟部中央標準局負工消費合作社^製
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Ο -63- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2〖0X297公釐) 44246 Ο Α7 £7__ 五、發明説明(61) 步驟1 : 5 -氯-3-甲基-丨,2,4-ν塞二嗤係根據EisUger(J. Het. Chem. 1 973, 1 Ο,6 1 l )之程序製備。 步驟2 : XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(H)及R1爲乙醯基 (COCH3))(0.505 克)、5 -氣-3-甲基·Ι,2,4-嘍二唑 (0.360克)和Κ2ΗΡ〇4(〇·525克)在15毫升DMSO之混合 液經熱至1 0 0 eC 2小時。以上混合液經倒入水中及以2次 50毫升部份之CHCI3萃取。CHC13溶液以水和鹽水清洗 及然後在N a 2 S 0 4中脱水,過濾和在眞空中濃縮,得到暗 色油。由管柱層析法之純化,使用5%CH3〇H/CHC13作 爲溶析液,得到 0.4 7 0 克(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-甲 基-〗,2,4 - p塞二峻-5 -基)-1 -六氫p比井基]笨基]-2 -氧-5 -11 号 唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。Μ P : I ό 8 -1 7 0 °C 實施例 : (5)-:^-「『3-丨3-氣,41丨4,(2-苯基-3-氣-1.2.4-嘧二唑-5 -基)-卜六氩吡畊基1笨基卜2 -氧-5 -哼唑啶基1甲 基Ί乙醯胺 —.1 ——^----II (請先聞讀背面之注意事項^Γ4本頁) ►11
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社 印, 製 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) 442460 A7 經 濟 部 央 準 ki 負 X. 消 合 作 社 印, % B7 五、發明説明(62 ) 步驟1 : 5-氣-2 -苯基-1,2,4-4 二吐_3_酮係根據Keilen(Acta Chem· Scand. B 1988,42,362-6)之程序製備。 步驟2 : XLII(其中X1爲氟(F),χ2爲氫⑻及…爲乙醯基 (COCH3))(0.670 克)、5 -氣-2-苯基-1,2,4 -嘴二唑 _3_ 嗣(0.5 3 0克)及Κ 2 Η Ρ 〇 4 (〇 8丨5克)在2 0瓷升D M S 0之混 5液經熱至1 0 0 C 3小時。反應經倒入冰中及固體沈殿由 過濾分離。固體以水、甲醇和乙醚清洗。固體由管柱層析 法純化’使用5 % C Η 3 Ο Η (以ν Η 3飽和)/ C H C 13作爲溶析 液’得到 0.400 克(S 卜N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-苯基-3-氧- l,2,4-^塞二唑-5-基)-丨-六氫吡畊基]苯基]_2-氧_5-II号唑 啶基]甲基]乙醯胺爲白色固體。ΜΡ : 245-247 °C 實施例 2 7 : ( S ) - N - f【3 -『3 - j|. - 4 -『4 - ( 5 -甲基-I,3,4 -崎二 唑-2 -基) 1 -六氫吡畊基1笨基2 -氣-5 -哼唑啶基1甲某1 乙醯胺 ch3
V 0 步驟1 : 5 -甲績醯基-2 -甲基-1 , 3,4 -崎二唑係由C ο n f a 1 ο n e (J. -65 - 本紙乐尺度適用中囷國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項一^^^本頁)
442460 A7 B7 五、發明説明(63) Am. Che m,S〇c.丨983, 902-6)之方法在 η Μ Ρ : 7 0 - 7 TC 步驟2 : XLII(其中X1爲氟(F),X2爲氫(Η)及R1爲乙酷基 (C Ο C H 3)) ( I . 0 0 克)、5 -甲確酿基-2 -甲基-1 , 3,4 - 5 — 岭 (0.648克)*Κ2ΗΡ〇4(丨.(Η克)在丨5毫升DMSO之混合液 經熱至1 0 0 °C 2小時。混合液經冷卻及以5 0毫升水稀釋及 然後以3次50毫升部份之CH2CI2萃取。合併之有機層在 M g S 0 4中脱水,過濾和濃縮°由管柱層析法之純化’使 用5 % C Η 3 Ο H / C H C13作爲溶析液’得到〇 . 5 7 5克(S) - Ν-ΐ; [ 3 - [ 3 - 氟 - 4 - [ 4 ( 5 - 甲 4 - 1 , 3 , 4 - 崎二唑 - 2 - 基 ) - 1 - 六氮 17 比 畊基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]乙酿胺爲白色固體。 ΜΡ : 2 12-214°C 實施例 28 : ( S) - N -『η -「4 - r 4 - ( 5 -乙基-1,3,4 · 4 二嗱-2.-基W-六氫吡畊基〗-3-ϋ基卜2-氧-5-崎也症基1浥.棊] . ^ 裝-- (請先閱读背面之注意事項本頁) 乙醯胺 坪 經 部 中 央 標 準 η 工 消 合 作 社 印产 裝
0 實施例2 4之步驟2屮製備之硫半卡肼(0 . 1 5 1克)和丙醯 氣(0.0 6 0克)在3毫升T H F之混合液在迴流下加熱1小時。 -66 度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 442460 A7 B7 五、發明説明(64 ) 沈澱由過濾分離,以T H F清洗和乾燥。固體由管柱層析法 純.化’使用2 ‘ 5 % C Η 3 〇 H / C H C丨3作爲溶析液,得到 0,110 克(S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙基 _ι,3,4-ρ塞二峻.2_ 基)-1-六胤(1比11井基]-3-瓶1苯基]-2-氧-5-(1号峻症基]甲基] 乙醯胺爲白色固體。MP:237-238°C 實施例 2 9 : _(S)-M-『n^|~3 -說-4-『4-(5·丙基-1,3,4-破二 峻-2-基)-1-六氫井基〗苯基]-2 -氧-5 -崎吐咬基1甲基乙 醯胺 ^——.----”裝丨 (請先閱讀背面之注意事項r-養寫本頁
〇 訂
Mr >· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例2 4之步.驟2中製備之硫半卡肼(〇 . 3 0 2克)和丁醯 氟(0 . 1 3 7克)在7毫升T H F之混合液在迴流下加熱1小時》 沈澱由過濾分離,以T H F徹底清洗。固體由管柱層析法純 化,使用2.5%CH30H/CHC13作爲溶析液,得到克(S)-N-[[3-[3 -氟-4- [4-(5-闪基-1,3,4-嘧二唑-2 -基)-1-六 氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -崎唑啶基]甲基]乙醯胺爲白色固 體。MP : 208-209°C -67- 本纸張尺度適用中國國苳標隼(〇〜$)/\4規格(210><297公釐) • ΑΊ · 442460 A7 __ B7 五、發明説明(65) 實施例3 0 : f 3 - Π -氟-4 -【4 - ( 5 - π -甲基)乙基- 1 , 3,4 -嘍二- 1 -六氫吡啤基1苯基1 - 2 -氧-5 -哼唑 杏臬1甲某1乙醯胺 裝-- ί t ) (請先聞讀背面之注意京.項#-¾本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社f製 實施例2 4之步驟2中製備之硫半卡肼(0 5 ο 〇克)和3毫 升異丁醯氣之混合液在迴流下加熱3 0分鐘。反應以2 0毫 升C H C13稀釋及以飽和水性N a 2 C 0 3清洗。液層經分開及 水層以2次2 5毫升部份C H C丨3萃取。合併之有機層在 MgS04中脱水,過濾和濃縮。殘留物由管柱層析法純 化,使用2 % C Η 3 Ο H / C H C13作爲溶析液,得到〇. 2 9 7克 (S ) - Ν - [ [ 3 - [ 3 -氣-4 - [ 4 - ( 5 - ( I -甲基)乙基-1,3,4 -噻二唑 -2 -基)-1 -六氫吡喑基]苯基]_ 2 -氧-5 -号唑啶基]甲基]乙 醯胺爲白色固體》ΜΡ : 2 1 4-2 1 5eC 實施例3 1 : (S卜Ν-[[3-Γ4-『4-(5 -環丙基- I.3.4-^>塞二唑- 2-基)-l-六氫吡哨^某レ3-氣笨基卜2-氧-5-哼唑啶基l甲.基l 乙醯胺 -,^7 βτ
0 -68- 本紙掁尺度適用中國國家標準(CNTS ) A4规格(210 X 297公釐} 442460 A7 B7 五、發明説明(66)
Ο
實施例2 4之步驟2中製備之硫半卡肼(0.5 0 0克)和3毫 升丙醯氣之混合液在9 (TC下加熱丨小時。反應以2 0毫升乙 醚稀釋及沈澱由過濾分離。固體以乙醚清洗和乾燥。固體 由管柱層析法純化,使用2.5 % C Η 3 Ο H / C H C 13作爲溶析 液,得到 0 1 5 1 克(S ) - Ν - [ [ 3 - [ 4 - [4 - ( 5 -環丙基-1,3,4 -ρ基二咬-2 -基)-1 -六氫ν比"井基]-3 -.氣苯基]-2 -氧-5 - θ D坐喊 基]曱基1乙醯胺爲白色固體。Μ P : 2 I 7 - 2 1 8 °C (請先閏讀背面之注意事項^-办寫本頁) -裝. ·-口 M. 經濟部中央標準局員工消费合作社^製 .X-- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4规格(210X297公釐)

Claims (1)

  1. 4 42第46』75號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年12月)
    申請專利範圍 1. 一種式I之化合物:
    或其在醫藥上可接受之鹽, 11[為-COCi.4 烷基; X1和X2獨立為Η、F或C1 ; Q係選自 (c)4,5 -二氫'1号吐: 其中 \ 請先閣讀背面之注意事項再/填'k本頁) 裝.
    rv II (d)苯并呤唑:
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐) 442460 A8 B8 CS D8 申請專利範圍 (jl·塞唑: R*- XI (k)苯并噻唑: Υ3 γ* Υ!
    χπ (請先閔讀背面之注意事項—填'寫本頁) .裝. ⑴噻唑-4-酮: η2 。令 ⑻ρ塞咬°林 R2 R3
    (0) 1 , 3,4 -嘧二唑 XV 訂 經濟部中央標率局舅工消費合作社印製
    (P) 1 , 3,4 -嘧二唑-2 -酮 XVII -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規洛(210 X 297公釐) 442460 AS B8 C8 D8 TV、申請專利範圍 ⑼1,2,4 -嘧二唑 //''S χνπι (r) 1,2,4 - ο塞二唑-3 -酮 (dd)四峻(第1型):
    (請先閱讀背面之注意事項1¾..寫本頁) XXXII 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 或 (ee)四唑(第2型): ,n=:n -N | 其中R2和R3獨立為 ⑻H-(除了其中Q為式XXXI或XXXII) ⑸(Ci-CJ烷基-,或 (d) 苯基; 其中R4為 ⑻Η -,或 (e) 02N-; -3 - 本紙乐尺度適用中國國家揉準(CNt) A4現格(210X297公釐) 4 42 4 6 0 A8 B8 C8 D3 六、申請專利範圍 其中R5為 (诗先閱讀背面之注意事項t寫本頁) (b) (CVC6 烷基)-; 其中R7為 (a) H-, (b) (Ct-C6 烷基)-, .(c) ((:3-(:5環烷基)-, ⑹ H2N-, (f) H2NCO- » ⑻ R5OCO-, (h) NC-, (i) R5S-,或 (k) CF3 ; 具以下之限制條件: 其中Q為XVIII,R2不為苯基; 其中m為0至5,含; 其中η為0至2,含; 其中Υ1、Υ2、Υ3和Υ4獨立為 ⑻Η, (b) Ν〇2,或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c) F、C 1 或 B r。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X 1為氟。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物,其中X2為氫。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物,其中W為乙醯基。 5. 根據申請專利範園第1項之化合物,其係: .4 u 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 34a#60 Ο 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) c) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4,5 -二氫-2-呤唑 基)-1-六氫吡ρ并基]苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯 胺(I-C); d) (S)-N-[[3-[4-[4-(2 -苯并噚唑基)-1-六氫吡 畊基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺(I-D); e) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4·[4-(5 -硝基苯并哼唑- 2-基)-1-六氫吡啩基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯 胺(I-D); f) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5 -氟苯并哼唑-2-基)-1-六氫0比11井基]苯基]-2 -氧-5-17号峻咬基]甲基]乙酸 胺(I-D); g) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(6-氟苯并哼唑-2-基)-1-六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基]乙醯 胺(I-D); h) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(7-氟苯并哼唑-2-基)-1-六氩吡啡基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯 胺(I-D); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [4-(6,7 -二氟苯并啐唑-2-基)-卜六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙 醯胺(I-D); j) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(l,3,4-哼二唑-2-基)-1-六氫丼基]笨基]-2 -氧- 5- ^Β坐喊基]甲基]乙疏 胺(Ι-Ε); -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4C格(210Χ297公釐) 442460 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇) (s)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(2 -嘍唑基),1,六氫 11 比 畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]曱基]己醯胺(I-J); p) (s)_N-[[3-[3_ 氟- 4-[4-(5 -硝基噻唑-2-基) -1-六氫p比啡基]苯基]-氧号吐咬基]甲基]乙酿胺 (I-J); q) (s)-N-[[3-[4-[4-(2 -苯并噻唑基)-1-六氫吡? 基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺(I-K); r) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4- [4-(6 -硝基苯并噻吃- 2-基)-1-六氫吡哜基]苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲羞]乙醯 胺(Ι-Κ); s) (s)-N-[[3-[3 -氟- 4- [4-(4-氧-2-噻嗅啉基) -1-六氫吡ρ井基]苯基]-2 -氧-5-5唑喊基]甲基]乙醯胺 (I-L); u) (S)-N-[[3-[4-[4-(4,5 -二氫-2-噻唑基)-1-六 氫峨11井基]-3 -氣苯基]_2_氧-5-11亏咬咬基]甲基]乙驢胺 (I-N); v) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(l,3,4- 口塞二岐-2-基)-1-六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5-呤唑啶基}甲基]乙醯 胺(1-0); 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 --------一裝— \'· (#先Μ讀背面之注意事項f寫本頁) w) (S)-N-[[3-[3 -氣- 4- [4-(5 -我- l,3,4-t>塞二也 -2-基)-1-六氫毗p井基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]曱基] 乙醯胺(I - D); X) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(l,2,4- »塞二唑-5-基)-1-六氣p比11井基]苯基]-2-氧-5-11号也咬基]甲基]乙酿 -6- 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4况格(2丨0 X 297公釐) 442460 Α8 BS C8 D8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 六、申請專利乾圍 胺(i-Q); y) (S)-N-[[3-[3 -氣- 4- [4-(3氧塞二吐 _ 5 -基)-1-六氫p比'1井基]苯基]-2 -氧-5-崎吐咬基]甲基]乙 醯胺(I-R); ii) (S)-N-[[3-[4-[3 -敦- -苯基-5-四嗅基) -1-六氫井基]苯基]-2 -氧-5 -号吨症基]甲基]乙驢胺 (I-DD); jj) (S)-N-[[3-[4-[3 -氟-4·[(2-甲基-5-四唑基) -1-六氫吡畊基]苯基]_2 -氧-5-哼唑啶基]甲基]乙醯胺 (Ι-ΕΕ); 11) (S)-N-[[3-[3 -氟·4-[4-(5-甲基- l,3,4-p塞二峻 -2 -基)-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基]甲基] 乙醯胺; uu) (5)-1'4-[[3-[4-[4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)- 3·氟-1·六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-啐唑啶基]甲基]乙 醯胺; vv) (S)-N-[[3-[4-[4-(5 -乙氧基羰基-1,3,4·噻二 唑-2 -基)-3 -氟-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -哼唑啶基] 甲基]乙驢胺; ww) (S)-N-[[3-[3 -氟- 4-[4-(5-三氟甲基-1,3,4-4二唑-2 -基)-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -"号唑啶基] 甲基]乙醯胺; XX) (S)-N-[[3-[4-[4-(5 -胺基羰基-1,3,4 - β塞二 唑-2 -基)-3 -氟-1 -六氳吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -呤唑啶基] -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) -裝· 訂 442460 經濟部卡央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基]乙醯胺; yy) (S)-N-[[3-[4-[4-(5 -氰基-1,3,4-<»塞二唑- 2- 基)-3 -氟-卜六氫吡啩基]苯基]_2·氧-5-噚唑啶基]曱基] 乙醯胺; zz) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(5 -甲硫基-1,3,4-噻 二唑-2-基)-1-六氫吡畊基]苯基]-2-氧- 5-,号唑啶基]甲 基]乙醯胺; aaa) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-甲基-1,2,4-嘧二 唑_5_基)-1-六氫吡啡基]苯基]氧-5-咩唑啶基]甲基] 乙醯胺; bbb)(S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(2-苯基-3-氧-1,2,4- 噻二唑-5 -基)-1 -六氫吡畊基]苯基]· 2 -氧-5 -哼唑啶基] 甲基]乙醯胺; ccc) (S)-N-[[3-[3 -氟-4-[4-(5 -甲基-1,3,4-呤二 唑-2 -基)-1-六氫吡啡基]苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基] 乙醯胺; ddd) (S)-N-[[3-[4-[4-(5-乙基-1,3,4- »塞二唑 _2·基)-1-六氫吡畊基]-3 -氟苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基] 甲基]乙醯胺; eee)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-丙基-1,3,4-屢二 唑-2-基)-卜六氫吡啩基]苯基]-2-氧-5-啐唑啶基]曱墓] 乙醯胺; fff) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-(1·甲基)乙基 -I,3,4 - »塞二唑-2 -基)-1 -六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5 -呤 -8- 本紙iML度逨用中國國家榇準(CNS ) Α4現格(210Χ297公釐) (#先閱讀背面之注意事項各如寫本頁) ”裝· 、ΤΓ- 44246 0 A8 B8 CS -_________D8 六、申請專利範圍 唑啶基]甲基]乙醯胺;或 ggg) (S)-N-[[3-[4-[4-(5_ 環丙基- i,3,4 -嘧二峻 -2-基)-1-六氫吡哜基]_3_氟苯基]_2_氧_5•崎唑啶基] 甲基]乙醯胺。 6. —種用以治療微生物感染之醫藥組合物,其包含有效量 之根據申請專利範圍第1項之式τ化合物以及一醫藥上可接 受載劑。 7. 根據申請專利範園第6項之醫藥組合物,其係以口服、 腸外或局部地施用。 8. 根據申請專利範園第7項之醫藥组合物,其中該化合物 係以自約0‘1至約100毫克/公斤體重/天之量施用。" 經濟部中央榇準局J工消費合作社印袋 本纸張尺度適用中國國家榇準(CNS ) Α4規洛(210X297公釐) 4 42第46』75號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年12月)
    申請專利範圍 1. 一種式I之化合物:
    或其在醫藥上可接受之鹽, 11[為-COCi.4 烷基; X1和X2獨立為Η、F或C1 ; Q係選自 (c)4,5 -二氫'1号吐: 其中 \ 請先閣讀背面之注意事項再/填'k本頁) 裝.
    rv II (d)苯并呤唑:
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4说格(210X297公釐)
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