CN102079730B - 一类含2,5-取代杂环基砜类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
一类含2,5-取代杂环基砜类衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物及其合成方法和应用公开了一种防治土传病害和迁徙性病害的化合物-一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物，由以下通式表示，通式中Z、X和R如说明书中所定义。本发明介绍了一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的制备方法。本发明部分化合物对土传病害和迁徙性病害及其他真菌病害具有较好的抑制活性，在药剂浓度为50ppm时，化合物I-5对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率分别为100％、99.9％、100％，表现出良好防治植物病害活性。
Description
技术领域
本发明涉及化工和农药，具体技术是一类砜类衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
几丁质又名壳多糖，是由N-乙酰-D-葡萄糖胺聚合而成的均一多糖，广泛存在于昆虫、甲壳类硬壳、真菌细胞壁和一些绿藻中而不存在于植物和脊椎动物中的物质。几丁质是绝大多数真菌(子囊菌、担了菌和半知菌)细胞壁的主要成分，构成细胞壁质量的3％一60％，处于丝状真菌细胞壁最内层，临近质膜，呈放射状。几丁质与真菌菌丝的生长关系密切，是真菌菌丝尖端延长部位的主要组分，几丁质被几丁质合成酶和几丁质酶所调节，几丁质合成酶负责几丁质的合成，几丁质酶负责几丁质的降解。真菌出芽生殖过程中需要几丁质酶降解子母细胞之间的隔以完成其生殖过程[Agric.Biol.Chem.1990，54.1333]。另外还有研究表明在丝状真菌的生长中，几丁质和葡聚糖纤维同时在菌丝的顶端合成。而在成熟的细胞壁中，多糖交叉连接，形成了几丁质葡聚糖混合纤维，还可能被其他多糖和蛋白质层覆盖。因此，在菌丝顶端部分，裸露的几丁质链容易被几丁质酶水解，当与β-1，3-葡聚糖酶结合时，其作用尤为突出[Plant Physiol.1988，88，936]。同时由于哺乳动物机体的生命代谢不需要几丁质代谢系统，故以几丁质酶作为靶标的新型生物农药具有对人、畜无害的优点。
随着对几丁质和几丁质酶认识的系统深入，人们发现任何能干扰几丁质生物合成或沉积的物质都会对真菌的正常生理活动造成影响，以几丁质酶抑制剂作为新型杀虫剂、抗真菌剂具有较大的开发前景。
最初的几丁质酶抑制剂是从微生物代谢产物中筛选出的，如阿洛菌素(allosamidin)，后来人们对几丁质酶抑制剂与几丁质酶之间相互作用进行了结构学研究，发现了化合物CI-4、argadin、argifin等与几丁质酶相互作用方式且阐明了作用的空间结构，这为人工设计几丁质酶抑制剂奠定了坚实的基础。
然而，目前的几丁质酶抑制剂主要是来源有限、人工合成难度较大、大量生产成本高的天然产物。因此，寻找易于控制、具有成药性的合成几丁质酶抑制剂是开发新农药的一个热点。
砜类化合物具有广谱生物活性，在医药方面具有抗结核、抗炎、 抗增生、抗感染、抗HIV-1；在农药方面具有杀虫、抗菌、除草等生物活性。2007年本课题组以天然产物中筛选出的先导化合物没食子酸为起始原料，设计合成一系列新的含1，3，4-噁(噻)二唑基砜(亚砜)衍生物，采用生长速率法，以半夏立枯病原菌(R.solani)、小麦赤霉病菌(G.zeae)、黄瓜灰霉病原菌(B.cinerea)、油菜菌核病菌(S.sclerotiorum)等土传病害及迁徙性植物病害为测试对象，对部分目标化合物进行了抑菌活性研究。发现部分目标化合物的EC50值在2.9-23.3μg/mL之间，具有很好的抑制活性。初步机理研究表明这类化合物能够降低几丁质的分解产物(N-乙酰葡萄糖胺)的含量，这说明所得到的砜类化合物是潜在的几丁质酶抑制剂。[Bioorg.Med.Chem.2007，15，3981；Bioorg.& Med.Chem.2008，16，3632.]。专利US 5166165报道系列化合物a在100ppm浓度下对草莓灰霉病菌和黑星病菌具有较好的抑制活性。
在研究中我们发现化合物a的水溶性差，并且在对土传病害和迁徙性病害的抑制活性还不够理想。我们对先导化合物进行结构优化发现化合物b对半夏立枯病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、稻瘟病菌、苹果炭疽病菌等土传病害和迁徙性病害具有很好的抑制效果，其EC50值在2.6-59.2μg/mL之间。测试发现化合物b属低毒类化合物，田间药效发现化合物b的30％可湿性粉剂在100-150克/亩的浓度下对太子参枯萎病、马铃薯晚疫病和莲花白霜霉病等土传病害和迁徙性病害的防效与对照药剂10％咪鲜胺在200克/亩的浓度下相当，具有一定的开发价值。但是，化合物b的成本较高，且抑制土传病害和迁徙性病害的活性不是很理想，因此我们以化合物b为先导，对b进行结构优化，以期发现对土传病害和迁徙性病害活性更好且成本更低的化合物。
基于我们前期的工作和文献调研，我们利用计算机辅助设计手段，以几丁质酶为作用靶点，采用分子对接法、计算机虚拟筛选了一列的1，3，4-噁(噻)二唑基砜衍生物。并实际合成了所设计的化合物，采用生长速率法测定了所合成化合物对一些土传病害、迁徙性病害及其他植物病害的抑制活性，发现了部分化合物对这些病害的抑制活性比专利US 5166165中所报道活性化合物的活性高。
发明内容
本发明的目的在于创制对土传病害和迁徙性病害具有高效、环境友好的新型杀菌剂，合成一系列水溶性好，比专利US 5166165报道 的高活性化合物(如化合物a)对土传病害和迁徙性病害具有更高抑制活性的化合物。
本发明要解决的问题是如何得到对土传病害和迁徙性病害具有更高抑制活性的化合物。本发明以前期研究为基础(Bioorg.Med.Chem.2007，15，3981；Bioorg.&Med.Chem.2008，16，3632)，以前期合成的一系列具有较高抑菌活性的含1，3，4-噁(噻)二唑基的砜类衍生物为先导，在优化结构得到化合物c的情况下，对化合物c的不同取代基进行结构优化，主要是在三个部位进行。
1.在1，3，4-噁(噻)二唑的5位以不同的基团(直链烷基、环烷基、芳基、取代芳基、杂环基)，进行结构优化；
2.对杂环部分进行结构衍生，以不同的杂环和砜相结合；
3.将R的结构限定为不同的小基团(乙基、三氟甲基等)。
本发明要解决的问题是如何创制对土传病害和迁徙性病害具有高效、环境友好的新型杀菌剂。本发明以存在于土传病害和迁徙性病害等病害中而不存在于植物和脊椎动物中的几丁质为作用靶标，达到目标化合物对人、畜无害的优点。
本发明还要解决的问题是提供上述化合物的制备方法。
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物，具有如下的通式：
式(I)
式(I)中
X是O或者S；当X是O时，为噁二唑砜类化合物；当X是S时，为噻二唑砜类化合物；
R是甲基、三氟甲基、卤代甲基或乙基；
Z是三氟甲基、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5酯基、C5的芳香环基团、C5的杂芳香环基团、C6的杂芳香环基团或C6的芳香环基团；其特征是：
上述C5的杂芳香环基是呋喃、吡咯、噻吩或咪唑；
上述C6的杂芳香环基是吡喃、吡啶、噻喃或吡嗪；
上述C5、C6的芳香环基上和C5、C6的芳香杂环基上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基、(2)卤原子、(3)腈基、(4)硝基、(5)C1-5烷基、(6)C1-5烷氧基；
上述C1-5烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
上述C2-5的烯基是指乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基或新戊烯基；
上述C2-5的酯基为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基或乙酸丙酯基；上述卤原子为氟、氯或溴；
上述卤原子为氟、氯或溴。
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物已合成的化合物包括：
系列I
系列I结构通式
I-1.2-(甲基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑
I-2.2-(乙基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑
I-3.2-(甲基磺酰基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
I-4.2-(乙基磺酰基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑
I-6.2-(乙基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑
I-7.2-(甲基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑
I-8.2-(乙基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑
I-9.2-(甲基磺酰基)-5-(3，4-二氟苯基)-1，3，4-噁二唑
I-10.2-(乙基磺酰基)-5-(3，4-二氟苯基)-1，3，4-噁二唑
I-11.2-(甲基磺酰基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑
I-12.2-(乙基磺酰基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑
I-13.2-(甲基磺酰基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，3，4-噁二唑
I-14.2-(乙基磺酰基)-5-(2，3，4-三氟苯基)-1，3，4-噁二唑
I-15.2-(甲基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
I-16.2-(乙基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
I-17.2-(甲基磺酰基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑
I-18.2-(乙基磺酰基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑
I-19.2-(甲基磺酰基)-5-环己基-1，3，4-噁二唑
I-20.2-(乙基磺酰基)-5-环己基-1，3，4-噁二唑
I-21.2-(甲基磺酰基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑
I-22.2-(乙基磺酰基)-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑
I-23.2-(甲基磺酰基)-5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑
I-24.2-(乙基磺酰基)-5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑
I-25.2-(甲基磺酰基)-5-(呋喃-2基)-1，3，4-噁二唑
I-26.2-(乙基磺酰基)-5-(呋喃-2基)-1，3，4-噁二唑
I-27.2-(甲基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑
I-28.2-(乙基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑
系列II
系列II结构通式
II-1.2-(甲基磺酰基)-5-(2，4-二氯苯基)-1，3，4-噻二唑
II-2.2-(乙基磺酰基)-5-(2，4-二氯苯基)-1，3，4-噻二唑
II-3.2-(甲基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑
II-4.2-(乙基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑
II-5.2-(甲基磺酰基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑
II-6.2-(乙基磺酰基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑
本发明含一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物，其中优选出具有高活性的化合物为：
I-1.2-(甲基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑
I-2.2-(乙基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑
I-3.2-(甲基磺酰基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑
I-6.2-(乙基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑
I-7.2-(甲基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑
I-27.2-(甲基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑
I-28.2-(乙基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑
II-3.2-(甲基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑
本发明系列I化合物含2，5-取代基-1，3，4-噁二唑类衍生物的制备工艺步骤和条件依次为：
(1)不同取代酸甲酯中间体的制备：以不同的有机酸和无水甲醇为原料，在浓硫酸催化下回流反应6-10小时，减压脱甲醇，饱和碳酸 氢钠水溶液调ph＝7后分液得到不同的甲酸甲酯；
(2)不同取代的甲酰肼中间体的制备：以不同的甲酸甲酯溶于甲醇，然后缓慢加40％-80％水合肼，回流反应完全为止，冷却后析出不同取代的甲酰肼；
(3)2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑中间体的制备：以上述制备的甲酰肼和KOH、二硫化碳为原料，乙醇为溶剂，回流反应完全，脱乙醇，调PH＝5得到2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑；
(4)2-硫醚-5-取代-1，3，4-噁二唑中间体的制备：以上述2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑为原料，加氢氧化钠水溶解后，与1-2被摩尔量的硫酸二甲(乙)酯反应得到相应的硫醚化合物；
(5)2-甲基(乙基)磺酰基-5-取代-1，3，4-噁二唑的制备
以相应的硫醚为原料，溶解于冰醋酸中，2％-7％高锰酸钾水溶液或者30％双氧水氧化得到相应的砜类化合物。
本发明系列II化合物含2，5-取代基-1，3，4-噻二唑类衍生物的制备工艺步骤和条件依次为：
(1)不同取代酸甲酯中间体和甲酰肼中间体的制备和系列I化合物的制备工艺步骤和条件相同；
(2)不同酰肼基二硫代甲酸钾中间体的制备：取甲酰肼、无水乙醇，氢氧化钾，搅拌溶解后。室温下滴加二硫化碳，快速搅拌5h。抽滤，用无水乙醇洗涤，得白色固体。用甲醇重结晶得中间体酰肼基二硫代甲酸钾。
(3)2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑中间体的制备：在冰盐水浴下，用移液管吸取硫酸加入到三口圆底烧瓶中。在搅拌下加入上述钾盐，控温＜3℃。加完后，待全部固体溶解，再搅拌90分钟，然后将反应物以细流状慢慢倒入的冰水中，产物沉淀出来，抽滤，用适量水洗涤，固体用10％氢氧化钠溶液溶解，滤去不溶物再用盐酸酸化，得白色固体。用乙醇和二氯甲烷重结晶得无色针状晶体2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑；
(4)2-硫醚-5-取代-1，3，4-噻二唑中间体的制备：以上述2-巯基-5-取代-1，3，4-噻二唑为原料，加氢氧化钠水溶液溶解，1-2被摩尔量的硫酸二甲(乙)酯反应得到相应的硫醚化合物；
(5)2-甲基(乙基)磺酰基-5-取代-1，3，4-噻二唑的制备：以相应的硫醚为原料，溶解于冰醋酸中，2％-7％高锰酸钾水溶液或者30％双氧水氧化得到相应的砜类化合物。
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是用作防治农作物病害。
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是用作 防治农作物土传病害和迁徙性病害。
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是用作防治植物土传病害如立枯病、枯黄萎病和根腐病。
本发明2-取代基-5-(2，4-二氯苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物的用途，其特征是化合物I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑主要用于防治辣椒枯萎病、半夏立枯病、棉苗立枯病、棉花枯萎病、水稻烂秧和死苗病。
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是化合物I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑用作防治植物迁徙性病害如瘟病、赤霉病菌、晚疫病菌、锈病、黑穗病、黄萎病。
本发明含2-取代基-5-(2，4-二氯苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物的用途，其特征是化合物I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑主要用于防治稻瘟病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、小麦锈病、玉米丝黑穗病、棉花黄萎病。
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是用化合物I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑处理真菌、真菌栖息地或需防治真菌侵袭的材料、植物、区域、土壤、种子或空间。
化合物I-1.2-(甲基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；I-2.2-(乙基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；I-3.2-(甲基磺酰基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑；I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；I-6.2-(乙基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；I-7.2-(甲基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；I-27.2-(甲基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑；I-28.2-(乙基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑；II-3.2-(甲基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑对小麦赤霉病原菌、辣椒枯萎病原菌、苹果腐烂病原菌、半夏立枯病原菌、水稻纹枯病原菌、油菜菌核病原菌、马铃薯晚疫病原菌、苹果炭疽病原菌活性较好，其活性优于商品化合物甲基硫菌灵、恶霉灵、腈菌唑活性相当。同时化合物I-1.2-(甲基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；I-2.2-(乙基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；I-3.2-(甲基磺酰基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑；I-5.2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；I-6.2-(乙基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；I-7.2-(甲基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；I-27.2-(甲基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑；I-28.2-(乙基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑；II-3.2-(甲基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑对小麦赤 霉病原菌、辣椒枯萎病原菌、苹果腐烂病原菌的抑制活性优于US5166165报道的活性最好的化合物a。
附图说明：图1A至图8表示在不同浓度下部分化合物对病原菌的抑制效果，中间培养皿中的菌饼是空白对照，其他培养皿中的菌饼药剂浓度分别为3.125，6.25，12.5，25，50ppm，培养皿中的药剂浓度越高，培养皿中的菌饼直径越小，说明抑制越强。其中，
图1A化合物I-5对小麦赤霉菌的抑制效果；图1B化合物I-6对小麦赤霉菌的抑制效果；图1C化合物I-7对小麦赤霉菌的抑制效果；图1D化合物I-9对小麦赤霉菌的抑制效果；图1E化合物I-13对小麦赤霉菌的抑制效果；
图2A化合物1-5对马铃薯晚疫菌的抑制效果；图2B化合物I-6对马铃薯晚疫菌的抑制效果；图2C化合物I-7对马铃薯晚疫菌的抑制效果；图2D化合物I-8对马铃薯晚疫菌的抑制效果；图2E化合物I-10对马铃薯晚疫菌的抑制效果；
图3A化合物I-5对油菜菌核菌的抑制效果；图3B化合物I-6对油菜菌核菌的抑制效果；
图4A化合物I-5对水稻纹枯菌的抑制效果；图4B化合物I-6对水稻纹枯菌的抑制效果；
图5A化合物I-5对半夏立枯菌的抑制效果；图5B化合物I-6对半夏立枯菌的抑制效果；
图6化合物I-5对辣椒枯萎菌的抑制效果；
图7化合物I-5对苹果腐烂菌的抑制效果；
图8化合物I-5对苹果炭疽菌的抑制效果；
图9A化合物I-5的1H NMR图，图9B化合物I-5的13C NMR图。
具体实施方式
实施例一：2，5-取代基-1，3，4-噁二唑类化合物的制备
本发明系列I化合物含2，5-取代基-1，3，4-噁二唑类衍生物的制备工艺步骤和条件以2-(甲基磺酰基)-5-苯基-噁二唑为例说明，其他可以参照合成。
(1)苯甲酸甲酯中间体的制备
投苯甲酸(37.8g，0.31mol)和无水甲醇(198.0g，6.2mol)于500mL三口瓶中，室温下缓慢滴加浓硫酸(61g，0.62mol)后升温至回流，反应8小时结束。减压脱甲醇后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性。分液得到苯甲酸甲酯39.1g，折射率：n20/D 1.516(lit.)，收率92.8％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.04-7.31(m，5H，benzyl-H)，3.81(s，3H，CH3)；
(2)苯甲酰肼中间体的制备
投苯甲酸甲酯(30g，0.22mol)和甲醇250ml于500ml的三口圆底烧瓶中，室温下缓慢加入80％水合肼(20.6g，0.33mol)，升温至68-72℃回流反应6小时结束。冷却后析出白色晶体，抽率得2，4-二氯苯甲酰肼，甲醇中重结晶得白色片状晶体27.5g，熔点：162-164℃，收率91.6％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.56(s，1H，NH)，7.94-7.31(m，5H，benzyl-H)，3，34(s，2H，NH2)；
(3)2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的制备
投苯甲酰肼(25g，0.18mol)、氢氧化钾(10.8，0.19mo，溶于10mL水)、和400ml乙醇于1000mol三口瓶中，室温搅拌溶解。缓慢加入二硫化碳(20.5g，0.27mol)后升温至71-73℃回流反应7小时结束。减压脱去乙醇后用3％稀盐酸调ph＝6，得到白色稠状液体，抽滤得白色固体，95％乙醇重结晶得2-巯基-5苯基-1，3，4-噁二唑27.8g。白色晶体，熔点：168-170℃，收率85％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.03(s，1H，SH)，8.01-7.43(m，5H，benzyl-H)；
(4)2-甲巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的制备
在250mL三口瓶中加入中间体巯基化合物(5g，28mmol)、150mL水、NaOH(1.2g，30mmol)，搅拌10min，待固体全部溶解后，加入硫酸二甲酯(4.2g，33mmol)。在室温(20℃)下搅拌反应1-4h结束，白色晶体，熔点：31-33℃，收率85％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.04-7.33(m，5H，benzyl-H)，2.43(s，3H，CH3)；
(5)2-甲磺酰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的制备
投硫醚化合物(1g，5.2mmol)，冰醋酸15mL于50mL带冷凝管的三口烧瓶中，搅拌溶解后加入KMnO4(1.23g，7.8mmol)。反应完毕后以饱和亚硫酸氢钠脱色，倒入冰水中即析出2-甲磺酰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑。无水乙醇重结晶得目标物合物0.95g。熔点：124-126℃，收率82％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.14-7.55(m，5H，benzyl-H)，3.53(s，3H，CH3)；
根据实施例一的类似方法已合成的化合物的结构及结构表征如表一、表二和表三：
表一系列化合物I的核磁共振数据
表二化合物的物化性质与元素分析
表三化合物的IR数据
实施例二：2-(甲基磺酰基)-5-对氯苯基-1，3，4-噻二唑的制备
本发明系列II化合物含2，5-取代基-1，3，4-噻二唑类衍生物的制备工艺步骤和条件以2-(甲基磺酰基)-5-对氯苯基-噻二唑为例说明，其他 可以参照合成。对氯苯甲酸甲酯和对氯苯甲酰肼中间体的制备参照实施例2完成。
(1)2-巯基-5-对氯苯基-1，3，4-噻二唑的制备
称取对氯苯甲酰肼(8g，0.047mol)置于500mL三颈圆底烧瓶中，加入200mL无水乙醇，再加氢氧化钾(2.6g，0.047mol)，搅拌溶解。控制温度为室温，滴加二硫化碳(5.3g，0.07mol)，快速搅拌5h。抽滤，用无水乙醇洗涤，得氯苯甲酰肼基二硫代甲酸钾。用甲醇重结晶得白色晶体。在冰盐水浴下，用移液管吸取10mL硫酸加入到50mL三口圆底烧瓶中。在搅拌下加入上述制备的钾盐(3g，0.01mol)，反应剧烈，大量放热，控温＜3℃。加完后待全部固体溶解，再搅拌90分钟，然后将反应物以细流状慢慢倒入200mL的冰水中，产物沉淀出来，抽滤，用适量水洗涤，固体用10％氢氧化钠溶液溶解，滤去不溶物再用盐酸酸化，得白色固体。用乙醇和二氯甲烷重结晶，得无色针状晶体7.5g。熔点：168-170℃，收率70％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.21-7.98(m，4H，benzyl-H，)，11.23(s，1H，SH)；
(2)2-(甲基硫基)-5-对氯苯基-1，3，4-噻二唑的制备
在250mL三口瓶中加入中间体巯基化合物(5g，22mmol)、150mL水、NaOH(0.88g，22mmol)，搅拌10min，待固体全部溶解后，加入硫酸二甲酯(4.1g，33mmol)。在室温(20℃)下搅拌反应1-4h结束，白色晶体4.5g，熔点：121-123℃，收率85％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.56(s，3H，CH3)，7.35-8.02(m，4H，benzyl-H)；
(3)2-(甲基磺酰基)-5-对氯苯基-1，3，4-噻二唑的制备
投硫醚化合物(1g，4.1mmol)，冰醋酸15mL于50mL带冷凝管的三口烧瓶中，搅拌溶解后加入KMnO4(0.97g，6.1mmol)。反应完毕后以饱和亚硫酸氢钠脱色，倒入冰水中即析出2-甲磺酰基-5-苯基-1，3，4-噁二唑。无水乙醇重结晶得目标物合物0.99g。熔点：89-91℃；yield率90％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.41-7.46(m，3H，benzyl-H)，3.52(s，3H，CH3)；
根据实施例二的类似方法已合成的化合物的结构及结构表征如表四、表五和表六：
表四系列化合物II的核磁共振数据
表五系列化合物II的物化性质与元素分析
表六系列化合物II的的IR数据
实施例三：化合物的抑菌活性实验
采用离体生长速率法测定化合物的抑菌活性。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯200g、琼脂20g、葡萄糖20g、蒸馏水1000mL)至溶融状态(40-60℃)，将10mL药液(10倍终浓度的药液)倒入90mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入直径9cm的培养皿内，水平放置，待冷却凝固。在已经培养4d的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4mm的菌碟，将菌碟倒置于含药剂PDA平板中央，然后置于27℃恒温恒湿培养箱中倒置培养，待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法测量菌落直径，取平均值。空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.5％Tween 20，每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对菌丝生长的抑制率：
I(％)＝(C-T)/(C-0.4)*100％
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm)。
表七部分化合物在50μg/mL浓度下抑菌活性数据(抑制率)
注：a每处理重复三次
b已知对照
c以商品药剂甲基硫菌灵、恶霉灵、腈菌唑作为阳性对照药
从表4生测活性测试结果可以看出，全部化合物对辣椒枯萎病原菌、小麦赤霉病原菌和苹果腐烂病原菌的抑菌活性较好，其活性优于或与商品化合物甲基硫菌灵、恶霉灵、腈菌唑活性相当。
实施例四：部分化合物的毒力回归方程和EC50值的测定
采用二倍稀释法将药剂用溶剂配制成6个浓度，采用生长速率法测定各个浓度抑制率，每处理重复三次。将抑制率数据转换成机率值(Y)、药剂浓度(μg/mL)转换成对数值(X)，在SPSS 11.5软件中进行回归分析，得到毒力回归方程(Y＝AX+B)和相关系数(r)，计算药剂对病原菌抑制中浓度(EC50)，并分别以相应的商品药剂作为对照。对部分化合物进行了毒力回归方程和EC50值的测定(结果见表一)。
表八.部分化合物对植物病原菌的抑制中浓度(EC50μg/mL)
编号 病原菌 回归方程 EC50 相关系数(R)
恶霉灵 小麦赤霉 y＝4.208x-1.262 30.76±1.40 0.946
辣椒枯萎 y＝1.343x+3.058 27.93±1.02 0.980
苹果腐烂 y＝2.103x+1.647 39.26±2.79 0.999
半夏立枯 y＝3.532x-0.604 38.64±0.45 0.880
水稻纹枯 y＝1.298x+3.043 32.21±5.82 0.958
油菜菌核 y＝2.346x+2.900 7.76±2.98 0.998
苹果炭疽 y＝3.896x-1.136 37.58±3.16 0.946
马铃薯晚疫 y＝1.715x+2.559 26.49±1.42 0.858
苹果腐烂 y＝2.014x+2.177 25.23±6.12 0.917
小麦赤霉 y＝5.140x-1.565 18.92±3.16 0.943
辣椒枯萎 y＝1.497x+2.947 20.75±2.73 0.979
苹果腐烂 y＝1.315x+3.246 21.58±1.48 0.991
半夏立枯 y＝1.397x+3.334 15.60±1.68 0.978
I-1
水稻纹枯 y＝1.350x+3.009 29.85±7.87 0.991
油菜菌核 y＝1.515x+4.016 4.47±0.51 0.781
马铃薯晚疫 y＝0.921x+3.987 12.59±1.87 0.981
苹果炭疽 y＝4.275x-1.154 27.54±0.62 0.938
黄瓜灰霉 y＝1.712x+3.789 5.09±4.71 0.987
苹果腐烂 y＝3.525x+0.701 16.60±4.42 0.971
小麦赤霉 y＝2.614x+3.122 5.22±0.66 0.982
辣椒枯萎 y＝1.339x+2.538 11.43±2.18 0.962
I-2
水稻纹枯 y＝2.496x+3.633 3.53±3.56 0.861
半夏立枯 y＝3.062x+2.696 5.65±5.70 0.948
黄瓜灰霉 y＝1.728x+4.487 1.98±0.32 0.996
马铃薯晚疫 y＝1.996x+3.005 9.98±0.66 0.876
苹果炭疽 y＝2.335x+2.180 7.01±4.13 0.936
油菜菌核 y＝3.245x+2.338 6.61±3.50 0.945
小麦赤霉 y＝5.067x-2.990 37.76±8.31 0.965
辣椒枯萎 y＝1.577x+2.177 61.66±2.17 0.926
I-3
苹果腐烂 y＝3.189x-0.626 58.08±18.41 0.840
半夏立枯 y＝1.016x+3.963 10.50±1.16 0.991
水稻纹枯 y＝2.396x+2.307 13.30±0.69 0.844
黄瓜灰霉 y＝2.105x+3.235 6.89±0.70 0.992
苹果炭疽 y＝5.768x-1.951 16.03±0.93 0.958
油菜菌核 y＝3.203x+2.037 8.41±1.69 0.993
马铃薯晚疫 y＝2.090x+2.781 11.53±5.91 0.911
小麦赤霉 y＝2.871x+2.914 5.33±0.25 0.920
油菜菌核 y＝2.426x+4.342 1.87±0.72 0.874
辣椒枯萎 y＝2.432x+2.996 6.67±0.18 0.868
黄瓜灰霉 y＝1.286x+5.950 0.18±0.20 0.933
1-5
马铃薯晚疫 y＝2.290x+2.559 11.64±2.43 0.882
半夏立枯 y＝2.705x+2.640 7.41±2.01 0.922
苹果腐烂 y＝2.287x+2.541 11.89±1.08 0.865
水稻纹枯 y＝3.683x+1.616 8.30±1.29 0.937
苹果炭疽 y＝3.160x+2.249 9.51±5.40 0.942
小麦赤霉 y＝2.676x+2.900 6.10±0.52 0.970
辣椒枯萎 y＝2.636x+2.260 8.00±0.43 0.976
苹果腐烂 y＝2.414x+2.434 11.56±1.14 0.968
半夏立枯 y＝2.271x+2.958 7.93±1.11 0.881
水稻纹枯 y＝3.501x+2.128 6.61±1.40 0.996
I-6
油菜菌核 y＝1.571x+3.957 4.61±0.70 0.889
马铃薯晚疫 y＝2.438x+2.593 10.21±0.32 0.951
苹果炭疽 y＝3.460x+1.031 14.13±4.79 0.963
黄瓜灰霉 y＝2.430x+2.876 7.48±4.35 0.950
苹果腐烂 y＝1.736x+2.253 38.19±5.61 0.972
小麦赤霉 y＝2.311x+2.443 12.76±2.52 0.876
辣椒枯萎 y＝1.290x+3.086 30.48±3.36 0.968
水稻纹枯 y＝6.021x-2.273 16.14±1.66 0.976
1-7
半夏立枯 y＝3.692x+0.883 13.03±5.35 0.959
黄瓜灰霉 y＝2.664x+2.711 7.23±1.19 0.979
马铃薯晚疫 y＝2.142x+2.485 14.93±2.35 0.859
苹果炭疽 y＝2.876x+2.048 10.72±6.01 0.824
油菜菌核 y＝3.268x+1.952 8.57±4.22 0.915
小麦赤霉 y＝1.604x+2.911 20.00±0.59 0.988
辣椒枯萎 y＝1.974x+2.183 26.73±6.67 0.963
苹果腐烂 y＝1.222x+3.332 23.17±1.15 0.995
半夏立枯 y＝1.214x+3.699 10.47±0.37 0.927
水稻纹枯 y＝3.634x-0.182 26.67±6.78 0.805
油菜菌核 y＝0.853x+4.483 4.04±0.41 0.690
I-8
黄瓜灰霉 y＝2.408x+2.540 10.52±5.67 0.981
马铃薯晚疫 y＝1.946x+2.784 13.77±7.69 0.928
苹果炭疽 y＝2.224x+1.622 33.04±8.85 0.967
苹果腐烂 y＝1.800x+2.772 17.30±2.76 0.969
小麦赤霉 y＝2.866x+1.745 13.68±1.44 0.927
I-9
辣椒枯萎 y＝1.981x+2.597 16.33±2.58 0.973
水稻纹枯 y＝4.994x-1.797 22.96±4.11 0.967
半夏立枯 y＝3.521x+0.570 18.11±6.10 0.983
黄瓜灰霉 y＝2.524x+2.898 6.81±0.49 0.966
马铃薯晚疫 y＝1.556x+2.940 21.09±2.16 0.984
苹果炭疽 y＝5.996x-3.588 27.04±5.98 0.961
油菜菌核 y＝4.367x-0.088 14.62±3.78 0.945
苹果腐烂 y＝5.509x-2.149 19.86±6.20 0.965
小麦赤霉 y＝2.923x+2.098 9.84±1.84 0.956
辣椒枯萎 y＝2.096x+2.391 17.58±4.53 0.917
I-10
水稻纹枯 y＝3.879x-0.137 21.09±8.28 0.954
半夏立枯 y＝3.941x+0.681 12.47±6.10 0.983
黄瓜灰霉 y＝1.487x+4.294 2.99±2.01 0.924
马铃薯晚疫 y＝2.356x+2.123 16.63±3.71 0.877
苹果炭疽 y＝5.483x-2.391 22.28±7.41 0.899
油菜菌核 y＝3.313x+1.869 8.81±2.34 0.980
小麦赤霉 y＝7.724x-4.155 15.31±0.62 0.923
辣椒枯萎 y＝4.188x-1.197 30.2±0.75 0.927
苹果腐烂 y＝4.622x-2.625 44.67±3.73 0.950
半夏立枯 y＝5.768x-2.287 18.32±1.04 0.983
I-11
水稻纹枯 y＝6.229x-3.892 26.79±4.18 0.954
油菜菌核 y＝2.664x+1.941 14.06±0.75 0.900
黄瓜灰霉 y＝8.293x-5.727 19.68±1.80 0.948
马铃薯晚疫 y＝1.485x+2.489 52.12±20.75 0.978
苹果炭疽 y＝6.557x-3.771 21.58±2.72 0.949
苹果腐烂 y＝1.150x+2.815 79.43±17.69 0.997
I-12
小麦赤霉 y＝3.383x+1.498 10.84±1.84 0.941
辣椒枯萎 y＝1.487x+2.867 27.16±8.34 0.970
半夏立枯 y＝3.163x+2.348 6.89±1.30 0.873
黄瓜灰霉 y＝2.339x+3.352 5.07±1.96 0.987
马铃薯晚疫 y＝2.335x+2.328 13.93±3.21 0.834
苹果炭疽 y＝7.137x-4.273 19.91±6.64 0.957
油菜菌核 y＝3.096x+2.220 7.91±3.02 0.906
水稻纹枯 y＝3.734x+1.270 9.98±5.15 0.975
小麦赤霉 y＝3.030x+3.162 4.05±0.89 0.835
辣椒枯萎 y＝3.030x+3.162 23.64±1.64 0.895
苹果腐烂 y＝2.888x+1.755 13.30±2.24 0.902
I-13
半夏立枯 y＝7.153x-4.304 20.00±4.05 0.965
水稻纹枯 y＝6.779x-2.316 11.99±2.19 0.936
油菜菌核 y＝0.991x+3.834 15.03±3.07 0.979
黄瓜灰霉 y＝3.718x+2.257 5.50±1.10 0.991
马铃薯晚疫 y＝2.837x+1.801 17.78±2.40 0.960
苹果炭疽 y＝6.886x-4.136 21.23±3.17 0.956
苹果腐烂 y＝3.443x-0.535 40.55±3.19 0.873
小麦赤霉 y＝2.736x+2.137 11.12±1.30 0.945
辣椒枯萎 y＝1.234x+2.759 65.46±7.80 0.986
水稻纹枯 y＝8.340x-6.175 21.88±4.00 0.971
I-14
半夏立枯 y＝3.382x+0.407 22.80±4.31 0.920
黄瓜灰霉 y＝1.891x+3.227 8.67±0.71 0.869
马铃薯晚疫 y＝1.059x+3.123 59.16±23.63 0.988
苹果炭疽 y＝4.259x-1.112 27.23±7.55 0.932
油菜菌核 y＝6.264x-2.536 15.96±7.03 0.985
苹果腐烂 y＝1.233x+2.540 98.86±7.02 0.976
小麦赤霉 y＝2.597x+1.822 16.75±5.12 0.891
辣椒枯萎 y＝1.052x+2.971 84.92±23.77 0.981
水稻纹枯 y＝2.475x+1.541 25.00±1.96 0.909
半夏立枯 y＝2.335x+2.196 16.63±10.28 0.903
I-23
黄瓜灰霉 y＝2.457x+2.676 8.83±0.43 0.940
马铃薯晚疫 y＝1.066x+3.289 40.27±7.40 0.998
苹果炭疽 y＝1.760x+2.391 30.34±8.24 0.971
油菜菌核 y＝5.871x-2.223 16.98±4.95 0.964
小麦赤霉 y＝2.822x+2.072 19.63±26.18 0.925
辣椒枯萎 y＝1.646x+2.807 21.48±2.41 0.996
苹果腐烂 y＝1.086x+3.338 33.88±2.08 0.986
半夏立枯 y＝3.852x-0.564 27.80±0.21 0.866
I-27
水稻纹枯 y＝2.279x+2.724 9.98±5.24 0.853
油菜菌核 y＝1.251x+3.788 9.31±0.82 0.973
黄瓜灰霉 y＝1.219x+4.170 4.80±1.00 0.920
马铃薯晚疫 y＝1.119x+3.437 25.11±2.26 0.979
苹果炭疽 y＝5.356x-0.999 13.18±4.53 0.880
小麦赤霉 y＝6.083x-1.743 12.82±1.04 0.920
I-28
辣椒枯萎 y＝5.303x-3.074 33.34±4.76 0.958
苹果腐烂 y＝4.523x-1.380 25.76±3.07 0.946
半夏立枯 y＝7.650x-4.593 17.95±1.85 0.962
水稻纹枯 y＝5.673x-1.801 15.81±6.51 0.947
油菜菌核 y＝3.636x+1.690 8.13±0.51 0.933
黄瓜灰霉 y＝3.185x+2.535 5.89±0.91 0.770
马铃薯晚疫 y＝2.912x+1.455 16.48±4.48 0.888
苹果炭疽 y＝2.808x+2.761 11.83±13.11 0.929
油菜菌核 y＝3.305x+2.345 6.35±0.14 0.959
辣椒枯萎 y＝1.720x+3.133 7.89±0.82 0.982
黄瓜灰霉 y＝2.094x+4.337 2.07±0.53 0.872
II-3
马铃薯晚疫 y＝1.765x+3.144 11.27±0.93 0.904
半夏立枯 y＝2.972x+2.108 9.40±2.15 0.938
苹果腐烂 y＝1.432x+3.451 12.08±0.74 0.967
水稻纹枯 y＝3.165x+2.121 8.12±1.30 0.910
甲基硫菌灵 小麦赤霉 Y＝1.534x+3.197 15.0±3.0 0.982
恶霉灵 辣椒枯萎 y＝1.049x+3.464 29.1±7.6 0.994
广枯灵 半夏立枯 Y＝2.729x+1.330 22.1±8.5 0.995
注：每处理重复三次
结论
1本发明在已有工作基础上，发现了对土传病害和迁徙性病害具有较高活性的化合物。
2本发明含一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物，用于防治农作物土传病害和迁徙性病害。具体的说，可以防治立枯病、枯黄萎病、根腐病、瘟病、赤霉病菌、晚疫病菌、锈病、黑穗病、黄萎病。
3本发明含一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物制备工艺简单且制备条件温和，操作简单，无高温高压要求，易于转化为实际应用。
Claims (5)
1.以下化合物：
I-16.2-(乙基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
I-17.2-(甲基磺酰基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑
I-18.2-(乙基磺酰基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑
I-19.2-(甲基磺酰基)-5-环己基-1，3，4-噁二唑
I-20.2-(乙基磺酰基)-5-环己基-1，3，4-噁二唑
I-25.2-(甲基磺酰基)-5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑
I-26.2-(乙基磺酰基)-5-(呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑
I-27.2-(甲基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑
I-28.2-(乙基磺酰基)-5-(对氯苄基)-1，3，4-噁二唑。
2.权利要求1所述的化合物的用途，其特征是用作防治农作物病害。
3.根据权利要求2所述的化合物的用途，其特征是用作防治农作物土传病害和迁徙性病害。
4.根据权利要求3所述的化合物的用途，其特征是用作防治立枯病、枯黄萎病、根腐病。
5.根据权利要求3所述的化合物的用途，其特征是用作防治瘟病、赤霉病、晚疫病、锈病、黑穗病、黄萎病。
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| GR01 | Patent grant |