CN107832577B - 一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法 - Google Patents

一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107832577B
CN107832577B CN201711039627.8A CN201711039627A CN107832577B CN 107832577 B CN107832577 B CN 107832577B CN 201711039627 A CN201711039627 A CN 201711039627A CN 107832577 B CN107832577 B CN 107832577B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
database
screening
ofcht
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711039627.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107832577A (zh
Inventor
张莉
董雅雯
袁德凯
凌云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Agricultural University
Original Assignee
China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Agricultural University filed Critical China Agricultural University
Priority to CN201711039627.8A priority Critical patent/CN107832577B/zh
Publication of CN107832577A publication Critical patent/CN107832577A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107832577B publication Critical patent/CN107832577B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C10/00—Computational theoretical chemistry, i.e. ICT specially adapted for theoretical aspects of quantum chemistry, molecular mechanics, molecular dynamics or the like
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/40—Searching chemical structures or physicochemical data
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/50—Molecular design, e.g. of drugs

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明提供了一种筛选几丁质酶OfCht I抑制剂的方法，首先依据类农药性规则在SPECS库中筛选出符合条件的小分子化合物，建立数据库1；并从Protein Data Bank中获取OfCht I与配体共晶的三维结构，比对分析，确定活性口袋；然后根据相互作用分析，建立基于受体的药效团模型，并对数据库1进行筛选，建立数据库2；然后利用分子对接程序，对数据库2中的小分子化合物对接打分，建立数据库3；最后利用软件中的骨架分析模块，将数据库3中的化合物进行骨架分类，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfCht I抑制剂；通过研究表明该几丁质酶OfCht I抑制剂对于几丁质酶OfCht I有较好的抑制活性。

Description

一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及药物筛选领域，尤其涉及一种筛选几丁质酶OfCht I抑制剂的方法。
背景技术
几丁质酶OfCht I是农业害虫亚洲玉米螟体内的一种重要的酶，其属于糖苷水解酶18家族(GH18)的group I几丁质酶，主要负责昆虫蜕皮时旧表皮的几丁质降解，对于昆虫的生长发育至关重要，抑制其在昆虫体内的作用，会干扰昆虫的正常生长发育，达到防治害虫的目的。因此，几丁质酶OfCht I 是一种重要的农药作用靶标，其抑制剂可作为防治害虫的潜在药物。
近年来，一些OfCht I小分子抑制剂，如，(GlcN)2、(GlcN)3、(GlcN)4、 (GlcN)5、(GlcN)6、(GlcN)7、TP3、FQ1、FQ2、FQ3被陆续发现，然而，上述抑制剂有些活性较弱，并且整体合成难度较大，成本较高，不适合作进一步研究。因此，获得骨架新颖，易于合成且经济成本较小的高活性小分子抑制剂是目前需要解决的问题。
药物筛选的常规方法是随机筛选，即从大量的化合物中按照药理模型进行大量筛选，这种方法工作量大，耗时较长、费用较高，而且盲目性比较大。随着计算机辅助药物设计方法的出现，计算机虚拟筛选提供了一种快速、经济、有效的药物筛选方法。该技术通过研究特定靶标大分子的三维结构，建立有效的药效团模型，在商业化小分子库中，筛选出与靶标大分子有相互作用，或者符合药效团模型的小分子化合物，从而缩短药物研发周期，增加药物筛选成功机率，节约成本。因此，建立一种快速筛选几丁质酶OfCht I抑制剂的方法具有重大的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种筛选几丁质酶 OfCht I抑制剂的方法以及几丁质酶OfCht I抑制剂，本发明筛选的化合物作为几丁质酶OfCht I抑制剂具有很好的抑制活性，且制备方法简单。
本发明提供了一种筛选几丁质酶OfCht I抑制剂的方法，包括：
1)依据类农药性规则在SPECS库中筛选出符合条件的小分子化合物，建立数据库1；
2)从Protein Data Bank中获取OfCht I与配体共晶的三维结构，比对分析，确定活性口袋；
3)根据相互作用分析，建立基于受体的药效团模型，并对数据库1进行筛选，建立数据库2；
4)利用分子对接程序，对数据库2中的小分子化合物对接打分，建立数据库3；
5)利用软件中的骨架分析模块，对数据库3中的化合物进行骨架分类，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfCht I抑制剂；
Figure BDA0001450141050000021
其中，R1为H、卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的直链烷基、被取代或未被取代的支链烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
L为酯基、酰胺基、脲基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基；
R2为卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、被取代或未被取代的直链烷基、被取代或未被取代的支链烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的苯氧基、或被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的酯基或者被取代或未被取代的胍基；
R3为卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的酯基。
优选的，所述步骤1)的筛选为采用MOE 2016.08中Calculate Descriptors 模块进行筛选。
优选的，所述步骤2)中的OfCht I与配体共晶的三维结构为3WL1和 3WQV。
优选的，所述步骤2)中的比对分析为采用MOE 2016.08中 Align/Superpose模块对三维结构进行比对分析。
优选的，所述步骤3)中的药效团模型中的氢键受体为Glu148羰基上的氧原子；氢键供体为Trp107的N原子；疏水中心为Trp372。
优选的，所述步骤3)中对数据库1进行筛选的方法具体为：采用软件 MOE 2016.08中DOCK/virtual screening模块，利用药效团模型对新建的数据库1进行筛选打分，选择S值靠前的6000～8000个化合物，建立数据库2。
优选的，所述步骤4)具体为：采用MOE 2016.08中Dock模块对数据库2中的化合物进行分子对接，选择的方法为Triangle Matcher，打分函数为London dG以及GBVI/WSA dG，将对接打分S值进行排序，选择S值靠前的 1000～2000个化合物，建立数据库3。
优选的，所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基或庚基；
所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基或庚基；
所述R3为3，4-二甲氧基苯基、对甲基苯基、环戊基甲基、环丙基、2-噻吩基或3-氯丙基。
优选的，所述L为酯基、酰胺基、脲基、亚甲基或亚乙基。
优选的，所述几丁质酶OfCht I抑制剂具有式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)或式(I-6)；
Figure BDA0001450141050000041
与现有技术相比，本发明提供了一种筛选几丁质酶OfCht I抑制剂的方法，首先依据类农药性规则在SPECS库中筛选出符合条件的小分子化合物，建立数据库1；并从ProteinData Bank中获取OfCht I与配体共晶的三维结构，比对分析，确定活性口袋；然后根据相互作用分析，建立基于受体的药效团模型，并对数据库1进行筛选，建立数据库2；然后利用分子对接程序，对数据库2中的小分子化合物对接打分，建立数据库3；最后利用软件中的骨架分析模块，将数据库3中的化合物进行骨架分类，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfCht I抑制剂；实验结果表明，本发明提供的筛选方法得到的几丁质酶 OfCht I抑制剂对于几丁质酶OfCht I有较好的抑制活性，在害虫防治中有较好的应用前景；且筛选得到的化合物的制备方法均很简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为OfCht I-CAD-(GlcNAc)2/3(3WL1，绿色)与 OfCht I-CAD-(GlcNAc)5(3WQV，黄色)晶体复合物叠合图；
图2为本发明提供的药效团模型；
图3为式(I-1)～式(I-6)化合物对于OfCht I的抑制活性结果。
具体实施方式
本发明提供了一种筛选几丁质酶OfCht I抑制剂的方法，包括：
1)依据类农药性规则在SPECS库中筛选出符合条件的小分子化合物，建立数据库1；
2)从Protein Data Bank中获取OfCht I与配体共晶的三维结构，比对分析，确定活性口袋；
3)根据相互作用分析，建立基于受体的药效团模型，并对数据库1进行筛选，建立数据库2；
4)利用分子对接程序，对数据库2中的小分子化合物对接打分，建立数据库3；
5)利用软件中的骨架分析模块，将数据库3中的化合物进行骨架分类，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfCht I抑制剂；
Figure BDA0001450141050000051
其中，R1为H、卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的直链烷基、被取代或未被取代的支链烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
L为酯基、酰胺基、脲基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基；
R2卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、、被取代或未被取代的直链烷基、被取代或未被取代的支链烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的苯氧基、或被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的酯基或者被取代或未被取代的胍基；
R3为卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的酯基。
按照本发明，本发明首先依据类农药性规则在SPECS库中筛选出符合条件的小分子化合物，建立数据库1；其中，所述筛选优选采用MOE 2016.08中 Calculate Descriptors模块进行筛选；所述筛选的条件为weight＜435、ClogP＜6、 HBA＜6、HBD＜2、ROB＜9、ARB＜17。
缩写：weight(分子量)、ClogP(calculated log octanol/water partitioncoefficient)、HBA(number of H-bond acceptor atoms)、HBD(number of H-bond donoratoms)、ROB(number of rotatable bonds)、及ARB(number of aromatic atoms)。
按照本发明，本发明从Protein Data Bank中获取OfCht I与配体共晶的三维结构，比对分析，确定活性口袋；其中，所述OfCht I与配体共晶的三维结构优选为3WL1和3WQV；所述比对分析优选为采用MOE 2016.08中 Align/Superpose模块对三维结构进行比对分析。
按照本发明，本发明还根据相互作用分析，建立基于受体的药效团模型，并对数据库1进行筛选，建立数据库2；其中，所述药效团模型优选按照以下方法建立：通过采用软件MOE 2016.08中的Ligand interaction模块分析 OfCht I与配体共晶的三维结构中配体与受体之间的相互作用得到关键氨基酸为Trp372、Trp107和Glu148；然后采用MOE 2016.08中Pharmacophore Editor 模块，建立基于受体的药效团模型，本发明所述的药效团模型中氢键受体为 Glu148羰基上的氧原子；氢键供体为Trp107的N原子；疏水中心为Trp372。所述对数据库1进行筛选的方法具体优选为：采用软件MOE 2016.08中 DOCK/virtual screening模块，利用药效团模型对新建的数据库1进行筛选打分，选择S值靠前的6000～8000个化合物，建立数据库2；更优选为选择S 值靠前的7000个化合物，建立数据库2；另外，需要指出的是，S值越负，表明小分子化合物与药效团的匹配程度越高。
按照本发明，本发明利用分子对接程序，对数据库2中的小分子化合物对接打分，建立数据库3；具体的，本发明采用MOE 2016.08中Dock模块对数据库2中的化合物进行分子对接，选择的方法为Triangle Matcher，打分函数为London dG及GBVI/WSA dG，将对接打分S值进行排序，选择S值靠前的1000～2000个化合物，建立数据库3，优选的选择S值靠前的1500个化合物；另外，需要指出的是，S值越负，表明小分子化合物和酶结合的越稳定。
按照本发明，本发明利用软件中的骨架分析模块，将数据库3中的化合物进行骨架分类，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfCht I抑制剂；其中，所述骨架分析模块优选为MOE2016.08中SAReport模块；所述得到的化合物中，所述R1优选为R1为H、卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的C1～C10的直链烷基、被取代或未被取代的C1～C10的支链烷基、被取代或未被取代的C2～C15 的杂烷基、被取代或未被取代的C3～C20的环烷基、被取代或未被取代的 C3～C20的杂环烷基、被取代或未被取代的C3～C20的环烯基、被取代或未被取代的C3～C20的杂环烯基、被取代或未被取代的C8～C20的稠环芳基、被取代或未被取代的C8～C20的稠杂环基、被取代或未被取代的C6～C20的芳基、或被取代或未被取代的C5～C20的杂芳基，更优选为氢、卤素、氰基、羟基、巯基或C1～C15的烷基，最优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基或庚基；所述R2优选为卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、被取代或未被取代的C1～C10的直链烷基、被取代或未被取代的C1～C10的支链烷基、被取代或未被取代的C1～C10的杂烷基、被取代或未被取代的C3～C15的环烷基、被取代或未被取代的C3～C15的杂环烷基、被取代或未被取代的C3～C15的环烯基、被取代或未被取代的C3～C15杂环烯基、被取代或未被取代的C8～C20 的稠环芳基、被取代或未被取代的C8～C20的稠杂环基、被取代或未被取代的 C5～C20的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的C6～C25的苯氧基、或被取代或未被取代的C5～C20杂芳基、被取代或未被取代的酯基、被取代或未被取代的胍基；更优选为氢、卤素、氰基、羟基、巯基或C1～C15 的烷基，最优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基或庚基；所述R3优选为卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的C1～C10的烷基、被取代或未被取代的C1～C10的杂烷基、被取代或未被取代的C3～C15的环烷基、被取代或未被取代的C3～C15的杂环烷基、被取代或未被取代的C3～C15的环烯基、被取代或未被取代的C3～C15的杂环烯基、被取代或未被取代的C8～C20的稠环芳基、被取代或未被取代的C8～C20的稠杂环基、被取代或未被取代的C5～C20的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的C6～C25的苯氧基、或被取代或未被取代的C5～C18的杂芳基、被取代或未被取代的酯基，更优选为3，4-二甲氧基苯基、对甲基苯基、环戊基甲基、环丙基、2-噻吩基或3-氯丙基；具体的，几丁质酶OfCht I抑制剂具有式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)或式(I-6)；
Figure BDA0001450141050000081
本发明提供了一种筛选几丁质酶OfCht I抑制剂的方法，首先依据类农药性规则在SPECS库中筛选出符合条件的小分子化合物，建立数据库1；并从 Protein Data Bank中获取OfCht I与配体共晶的三维结构，比对分析，确定活性口袋；然后根据相互作用分析，建立基于受体的药效团模型，并对数据库1 进行筛选，建立数据库2；然后利用分子对接程序，对数据库2中的小分子化合物对接打分，建立数据库3；最后利用软件中的骨架分析模块，将数据库3 中的化合物进行骨架分类，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfCht I抑制剂；实验结果表明，本发明提供的筛选方法得到的几丁质酶OfCht I抑制剂对于几丁质酶OfCht I有较好的抑制活性，在害虫防治中有较好的应用前景。且筛选得到的化合物的制备方法均很简单，适合工业化生产。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
一、药物筛选
1)从Protein Data Bank中获取OfCht I与配体共晶的三维结构(PDB ID： 3WL1、3WQV)，采用MOE 2016.08中Align/Superpose模块，比对分析两个晶体复合物配体结合腔位置，确定活性口袋，结果见图1，图1为OfCht I-CAD-(GlcNAc)2/3(3WL1，绿色)与OfCht I-CAD-(GlcNAc)5(3WQV，黄色)晶体复合物叠合图；其中蓝色区域为酶活性口袋。
2)采用软件MOE 2016.08中的Calculate Descriptors模块计算SPECS库中所有化合物的weight(molecular weight)、ClogP(calculated log octanol/water partitioncoefficient)、HBA(number of H-bond acceptor atoms)、HBD(number of H-bond donoratoms)、ROB(number of rotatable bonds)、及ARB(number of aromatic atoms)参数，依据类农药性规则，选择符合条件：weight＜435、ClogP ＜6、HBA＜6、HBD＜2、ROB＜9、ARB＜17的小分子化合物，建立数据库1；
3)采用软件MOE 2016.08中的Ligand interaction模块分析两个晶体复合物中配体与受体之间的相互作用，确定关键氨基酸为：Trp372、Trp107及Glu148. 采用MOE2016.08中Pharmacophore Editor模块，建立基于受体的药效团模型，选取的药效团特征包括氢键受体：Glu148羰基上的氧原子；氢键供体：Trp107 的N原子；疏水中心：Trp372；结果见图2，图2为本发明提供的药效团模型。
4)采用软件MOE 2016.08中DOCK/virtual screening模块，利用药效团对新建的数据库1进行筛选打分，将打分值S值进行排序，S值越负，表明小分子化合物与药效团的匹配程度越高，选择S值靠前的7000个化合物，建立数据库 2。
5)采用MOE 2016.08中Dock模块对数据库2中的化合物进行分子对接，选择的方法为Triangle Matcher，打分函数为London dG及GBVI/WSA dG，将对接打分S值进行排序，S值越负，表明小分子化合物和酶结合的越稳定，选择S值靠前的1500个化合物，建立数据库3。
6)采用MOE 2016.08中SAReport模块对数据库3中的化合物进行骨架分析，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfCht I抑制剂，225个化合物，依据取代基多样性，从中选择如下6个化合物物进行合成及几丁质酶OfCht I抑制活性研究。
Figure BDA0001450141050000091
Figure BDA0001450141050000101
二、式(I-1)～式(I-6)化合物作为几丁质酶OfCht I抑制剂的活性研究
以MU-(GlcNAc)2为底物，20mM氯化钠和20mM磷酸二氢钠混合液为缓冲液，设定实验组及对照组(+)、对照组(-)，每组设三个重复。实验组：标准反应体系中，2μL一定浓度的化合物与88μL的OfCht I与缓冲液的预混液，30℃孵育10分钟，再加入10μL的底物，30℃孵育20分钟，之后，加入100μL 0.5M的碳酸钠终止反应，释放的MU通过荧光检测器检测其吸收值 A，激发波长为360nm，发射波长为460nm。对照组(+)：用2μL的DMSO 代替2μL一定浓度的化合物，其余步骤与实验组相同。对照组(-)：用10μL 的缓冲液代替10μL的底物，其余步骤与实验组相同。抑制率按如下公式进行计算，实验结果如图3所示，图3为式(I-1)～式(I-6)化合物对于OfCht I 的抑制活性结果；
Figure BDA0001450141050000102
从图3可以看出，本发明提供的筛选方法得到的几丁质酶OfCht I抑制剂对几丁质酶OfCht I有较好的抑制活性。
三、式(I-1)～式(I-6)化合物的制备
本发明提供的式(I-1)～式(I-6)化合物按照以下合成路线制备得到：
Figure BDA0001450141050000111
其中，步骤iii的反应条件为：溶剂为二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺，室温条件下搅拌过夜，柱层析纯化，即得产品。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法，包括：
1)依据类农药性规则在SPECS库中筛选出符合条件的小分子化合物，建立数据库1；其中，所述筛选采用MOE 2016.08中Calculate Descriptors模块进行筛选；所述筛选的条件为weight<435、ClogP<6、HBA<6、HBD<2、ROB<9、ARB<17；
2)从ProteinDataBank中获取OfChtⅠ与配体共晶的三维结构，比对分析，确定活性口袋；
3)根据相互作用分析，建立基于受体的药效团模型，并对数据库1进行筛选，建立数据库2；
4)利用分子对接程序，对数据库2中的小分子化合物对接打分，建立数据库3；
5)利用软件中的骨架分析模块，对数据库3中的化合物进行骨架分类，得到具有式(I)结构的几丁质酶OfChtⅠ抑制剂；
Figure FDA0003069692940000011
其中，R1为H、卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的直链烷基、被取代或未被取代的支链烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基；
L为酯基、酰胺基、脲基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基；
R2为卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、被取代或未被取代的直链烷基、被取代或未被取代的支链烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的苯氧基、或被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的酯基或者被取代或未被取代的胍基；
R3为卤素、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的硝基、氰基、羟基、氢硫基、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的杂环烯基、被取代或未被取代的稠环芳基、被取代或未被取代的稠杂环基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的杂芳基或者被取代或未被取代的酯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的OfChtⅠ与配体共晶的三维结构为3WL1和3WQV。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中的比对分析为采用MOE2016.08中Align/Superpose模块对三维结构进行比对分析。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中的药效团模型中的氢键受体为Glu148羰基上的氧原子；氢键供体为Trp107的N原子；疏水中心为Trp372。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中对数据库1进行筛选的方法具体为：采用软件MOE 2016.08中DOCK/virtual screening模块，利用药效团模型对新建的数据库1进行筛选打分，选择S值靠前的6000～8000个化合物，建立数据库2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)具体为：采用MOE 2016.08中Dock模块对数据库2中的化合物进行分子对接，选择的方法为Triangle Matcher，打分函数为London dG以及GBVI/WSAdG，将对接打分S值进行排序，选择S值靠前的1000～2000个化合物，建立数据库3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基或庚基；
所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、己基或庚基；
所述R3为3,4-二甲氧基苯基、对甲基苯基、环戊基甲基、环丙基、2-噻吩基或3-氯丙基。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述L为酯基、酰胺基、脲基、亚甲基或亚乙基。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述几丁质酶OfChtⅠ抑制剂具有式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)或式(I-6)；
Figure FDA0003069692940000031
CN201711039627.8A 2017-10-30 2017-10-30 一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法 Active CN107832577B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711039627.8A CN107832577B (zh) 2017-10-30 2017-10-30 一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711039627.8A CN107832577B (zh) 2017-10-30 2017-10-30 一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107832577A CN107832577A (zh) 2018-03-23
CN107832577B true CN107832577B (zh) 2021-07-13

Family

ID=61651044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711039627.8A Active CN107832577B (zh) 2017-10-30 2017-10-30 一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107832577B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027282A1 (ko) * 2021-08-27 2023-03-02 디어젠 주식회사 파마코포어 특징을 이용한 유효물질 후보 검색 방법

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108959855B (zh) * 2018-04-25 2021-05-18 上海药明康德新药开发有限公司 一种用于dna编码化合物库的试剂筛选的计算机编码方法
CN110313477B (zh) * 2019-06-06 2021-05-28 中国农业大学 4，5，6，7-四氢苯并噻吩类化合物的应用
CN110540571B (zh) * 2019-08-08 2021-07-06 云南农业大学 三七皂苷r1衍生物及其应用
CN111587888B (zh) * 2020-05-19 2021-10-22 湖北省生物农药工程研究中心 一种环烷基噻吩亚胺衍生物作为几丁质酶抑制剂的应用
CN113773233B (zh) * 2021-09-18 2022-05-06 中国农业大学 一种甲基胍基脲衍生物及其制备方法与应用
CN115636773B (zh) * 2022-10-31 2023-11-17 中国农业大学 含有胍基脲或胍基酯的芳基酯类化合物及其制备与应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102079730A (zh) * 2010-09-06 2011-06-01 贵州大学 一类含2,5-取代杂环基砜类衍生物及其合成方法和应用
CN103391784A (zh) * 2010-10-15 2013-11-13 纽约市哥伦比亚大学理事会 肥胖症-相关的基因和它们的蛋白和其用途
CN103641825A (zh) * 2013-11-01 2014-03-19 大连理工大学 一种萘酰亚胺衍生物及其作为酶抑制剂、杀虫剂
CN104232607A (zh) * 2014-09-01 2014-12-24 湖北大学 一种苏云金芽孢杆菌几丁质酶的突变酶制备及其应用
CN105765592A (zh) * 2013-09-27 2016-07-13 科德克希思公司 酶变体的自动筛选
CN106854144A (zh) * 2016-12-16 2017-06-16 大连理工大学 一种抑制剂及其在抑制几丁质酶和己糖胺酶活性中的应用
CN107223663A (zh) * 2017-04-24 2017-10-03 大连理工大学 春雷霉素及其衍生物为几丁质酶抑制剂的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150337294A1 (en) * 2011-05-04 2015-11-26 Paul Skatrud Designer bioactive proteins
US9751851B2 (en) * 2013-09-20 2017-09-05 The Trustees Of Princeton University Molecules and compositions that inhibit gram negative bacteria and their uses
CN107099467B (zh) * 2017-01-25 2020-01-17 中国烟草总公司海南省公司 一株铜绿假单胞菌xcs007及其在防治烟草黑胫病中的应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102079730A (zh) * 2010-09-06 2011-06-01 贵州大学 一类含2,5-取代杂环基砜类衍生物及其合成方法和应用
CN103391784A (zh) * 2010-10-15 2013-11-13 纽约市哥伦比亚大学理事会 肥胖症-相关的基因和它们的蛋白和其用途
CN105765592A (zh) * 2013-09-27 2016-07-13 科德克希思公司 酶变体的自动筛选
CN103641825A (zh) * 2013-11-01 2014-03-19 大连理工大学 一种萘酰亚胺衍生物及其作为酶抑制剂、杀虫剂
CN104232607A (zh) * 2014-09-01 2014-12-24 湖北大学 一种苏云金芽孢杆菌几丁质酶的突变酶制备及其应用
CN106854144A (zh) * 2016-12-16 2017-06-16 大连理工大学 一种抑制剂及其在抑制几丁质酶和己糖胺酶活性中的应用
CN107223663A (zh) * 2017-04-24 2017-10-03 大连理工大学 春雷霉素及其衍生物为几丁质酶抑制剂的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Screening-based Discovery and Structural Dissection of a Novel Family 18 Chitinase Inhibitor;Alexander W.Schuttelkopf等;《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》;20060611;第281卷(第37期);27278-27285 *
亚洲玉米螟几丁质酶3D模建及其抑制剂的虚拟筛选;张俊钦;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)农业科技辑》;20070215(第02期);D046-80 *
亚洲玉米螟几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的设计;董雅雯等;《10thCNCCB》;20170923;362 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027282A1 (ko) * 2021-08-27 2023-03-02 디어젠 주식회사 파마코포어 특징을 이용한 유효물질 후보 검색 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN107832577A (zh) 2018-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107832577B (zh) 一种筛选几丁质酶OfChtⅠ抑制剂的方法
Dong et al. Structure-based virtual screening, compound synthesis, and bioassay for the design of chitinase inhibitors
Karakurt et al. Synthesis of some 1-(2-naphthyl)-2-(imidazole-1-yl) ethanone oxime and oxime ether derivatives and their anticonvulsant and antimicrobial activities
Scozzafava et al. Carbonic anhydrase inhibitors: synthesis of water-soluble, aminoacyl/dipeptidyl sulfonamides possessing long-lasting intraocular pressure-lowering properties via the topical route
Abdel-Hamid et al. Design, synthesis, and docking studies of new 1, 3, 4-thiadiazole-2-thione derivatives with carbonic anhydrase inhibitory activity
Kim et al. The unique reactivity of N-phenacyl-derived thiazolium salts toward α-dicarbonyl compounds
Jiang et al. A novel scaffold for developing specific or broad-spectrum chitinase inhibitors
Shehzad et al. Exploring antidiabetic potential of adamantyl-thiosemicarbazones via aldose reductase (ALR2) inhibition
WO2021120653A1 (zh) 辅因子—底物探针平台用于肿瘤缺氧相关酶的快速定量检测
Abdullah et al. Development of diarylpentadienone analogues as alpha-glucosidase inhibitor: Synthesis, in vitro biological and in vivo toxicity evaluations, and molecular docking analysis
CN104447406A (zh) 一种α-氰基-4-羟基肉桂酸衍生物及其制备方法和用途
Khan et al. Synthesis, molecular modeling and biological evaluation of 5-arylidene-N, N-diethylthiobarbiturates as potential α-glucosidase inhibitors
Tezcan et al. Benzimidazolium salts bearing the trifluoromethyl group as organofluorine compounds: Synthesis, characterization, crystal structure, in silico study, and inhibitory profiles against acetylcholinesterase and α‐glycosidase
Pasala et al. Design, synthesis and biological evaluation of selective hybrid coumarin-thiazolidinedione aldose reductase-II inhibitors as potential antidiabetics
Bai et al. Synthesis and antifungal activity of derivatives of the natural product griseofulvin against phytopathogenic fungi
Yiğit et al. Phthalimide‐tethered imidazolium salts: Synthesis, characterization, enzyme inhibitory properties, and in silico studies
Chen et al. Design, synthesis and mechanism study of novel natural-derived isoquinoline derivatives as antifungal agents
Zhao et al. Discovery of Potent N-Methylcarbamoylguanidino Insect Growth Regulators Targeting Of ChtI and Of Chi-h
Dong et al. Computational Studies on the Potency and Selectivity of PUGNAc Derivatives Against GH3, GH20, and GH84 β-N-acetyl-D-hexosaminidases
Rowaiye et al. In silico screening and molecular dynamic simulation studies of potential small molecule immuno-modulators of the KIR2DS2 receptor
TW200306780A (en) Cyclic compound, method for preparing same, and biorepellent of detrimental organism
Wu et al. Modeling of the Phytophthora capsici cellulose synthase 3 and its inhibitors activity assay
Shen et al. Discovery of novel inhibitors targeting nematode Chitinase CeCht1: Virtual screening, biological evaluation, and molecular dynamics simulation
CN110313477B (zh) 4，5，6，7-四氢苯并噻吩类化合物的应用
Gao et al. Virtual screening to identify potent sepiapterin reductase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant