PL207756B1

PL207756B1 - Pochodna amidu kwasu N-heteroarylonikotynowego i insektycyd zawierający tą pochodną

Info

Publication number: PL207756B1
Application number: PL370628A
Authority: PL
Inventors: Shigeru Mio; Hideshi Okui
Original assignee: Sankyo Agro Co Ltd
Priority date: 2001-11-21
Filing date: 2002-11-19
Publication date: 2011-01-31
Also published as: RU2004118505A; ES2331356T3; IL162035A; WO2003044013A1; NZ533545A; KR20040066833A; EP1460071A4; KR100923835B1; CA2467575A1; BR0214448A; HK1083494A1; MXPA04004806A; AU2002366027A1; US7015236B2; IL162035A0; BR0214448B1; TWI264287B; TW200301078A; US20050004368A1; HUP0500026A3

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego, jej sole oraz insektycyd zawierając ją jako aktywny składnik.

W ostatnich latach, zastosowanie pewnych dostępnych na rynku środków owadobójczych zostało ograniczone z uwagi na problemy związane z ich trwałością, nagromadzaniem i zanieczyszczeniem środowiska. Ponadto, stosowanie środków owadobójczych takiego samego typu w długim okresie czasu, powiększa problem rozwoju odpornych na ich działanie owadów. Pożądane stało się zatem opracowanie insektycydu o nowej budowie, o odmiennym sposobie działania od dostępnych na rynku środków owadobójczych.

Dotychczas, jeśli chodzi o pochodną amidu kwasu N-heteroarylo-4-(trifluorometylo)nikotynowego, np. japońska tymczasowa publikacja patentowa nr Hei 10-195072 opisuje związki z grupą 2-tiazolilową lub 1,3,4-tiadiazolową jako grupą heteroarylową, i środki szkodnikobójcze zawierające te związki jako aktywny składnik. Jednakże, związki te różnią się grupą heteroarylową od wskazanych w tym zgłoszeniu wynalazku, oraz ponadto, nie dają wystarczającego efektu owadobójczego.

Ponadto, 4-trifluorometylopirydyna z grupą cyjano, karbamoilową lub karboksylową w pozycji 3, jest przydatna jako substancja wyjściowa do wytwarzania insektycydów lub leków, oraz może być związkiem pośrednim dla pochodnej amidu kwasu N-heteroarylo-4-(trifluorometylo)nikotynowego.

W zakresie sposobu wytwarzania tego zwią zku poś redniego wymienia się zazwyczaj Journal of Medicinal Chemistry, tom 10, 1967, str. 149-154, japońska tymczasowa publikacja patentowa nr Hei

6-321903, japońska tymczasowa publikacja patentowa nr Hei 7-10841 i japońska tymczasowa publikacja patentowa nr 2000-38385, itp. Pośród nich, Journal of Medicinal Chemistry, tom 10, 1967, str. 149-154, wskazuje, że 3-cyjano-4-trifluorometylopirydyna jest związkiem pośrednim dla inhibitora lipolizy, wytwarzanego na drodze konwersji grupy cyjanowej do tetrazolilowej. Ponadto, japońska tymczasowa publikacja patentowa nr Hei 6-321903, japońska tymczasowa publikacja patentowa nr Hei

7-10841 i japońska tymczasowa publikacja patentowa nr 2000-38385 opisują, że 4-trifluorometylopirydyna z grupą cyjano lub karbamoilową w pozycji 3, jest związkiem pośrednim dla wytwarzania środka szkodnikobójczego.

Jednakże, powyżej opisane metody charakteryzują się dużą ilością etapów lub rygorystycznymi warunkami reakcji w poszczególnych etapach; pożądane jest zatem opracowanie sposobu produkcji korzystnego w skali przemysłowej.

W wyniku rozległych badań pochodnej amidu kwasu 4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego, współtwórcy wynalazku stwierdzili, że specyficzna pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego wykazuje doskonałą aktywność owadobójczą przeciw szkodliwym owadom różnych rodzajów, co stanowi treść wynalazku.

Ponadto, współtwórcy wynalazku opracowali nowy sposób wytwarzania pochodnej amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego. W szczególności, współtwórcy wynalazku opracowali sposób wytwarzania korzystny w skali przemysłowej, dla taniej, prostej i bardzo wydajnej produkcji 4-podstawionej pirydyny z grupą cyjano, karbamoilową lub karboksylową w pozycji 3, która jest związkiem pośrednim. Wynalazku dokonano na bazie tego opracowania.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego o ogólnym wzorze (I):

w którym R oznacza C1-C5alkil, który moż e być podstawiony przez atom(y) fluorowca; oznacza atom wodoru, C1-C6alkil, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy a, C2-C5alkenyl lub acyl; x oznacza grupę o wzorze C-R² lub atom azotu; każdy R² i R³ niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-C6alkil, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy a, C3-C7cykloalkil,

PL 207 756 B1

C2-C6alkenyl, C3-C7cykloalkenyl, formyl, grupę o wzorze CH=NOR⁴ (w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub C1-C6alkil), cyjano, fenyl, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy B; pirydyl lub pirazolil, C1-C6alkoksy, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy A, C1-C6alkilotio lub fenoksy, który może być podstawiony przez podstawnik(i) grupy B, podstawnik z grupy A oznacza atom fluorowca, C1-C6alkoksy, C1-C6alkilotio, cyjano i fenyl; podstawnik z grupy B oznacza atom fluorowca, C1-C6alkil, który może być podstawiony przez powyższy(e) podstawnik(i) grupy A, C1-C6alkoksy, który może być podstawiony przez powyższy(e) podstawnik(i) grupy A, cyjano i nitro; lub jej sól.

Przedmiotem wynalazku jest także insektycyd zawierający jako aktywny składnik pochodną amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól.

Według wynalazku, „C1-C6alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 do 6 atomach węgla, który może obejmować, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-metylobutyl, 1-metylopentyl, neopentyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, 3,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl lub 1,1-dimetylobutyl, korzystnie prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 do 4 atomach węgla (C1-C4alkil), korzystniej alkilo o 1 lub 2 atomach węgla (C1-C2alkil), i jeszcze korzystniej metyl.

Według wynalazku, „atom fluorowca obejmuje, np. atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, i korzystnie atom fluoru, atom chloru lub atom bromu. W grupie R² bardziej korzystny jest atom chloru lub atom bromu, i w innym podstawniku bardziej korzystny jest atom fluoru lub atom chloru. W grupie R² wciąż bardziej korzystny jest atom chloru i w innym podstawniku wciąż bardziej korzystny jest atom fluoru.

Według wynalazku, „C1-C6alkil, który może być podstawiony przez atom fluorowca oznacza powyższy „C1-C6alkil, który może być podstawiony 1 do 5 „atomami fluorowca, które są takie same lub różne. Korzystnym alkilem jest metyl, który może być podstawiony 1-3 atomami fluoru i korzystniej trifluorometyl.

Według wynalazku, „C1-C5alkoksy oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksy o 1 do 6 atomach węgla, który może obejmować np. metoksy, etoksy, izopropoksy, tert-butoksy lub heksylooksy, korzystnie prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksy o 1 do 4 atomach węgla (C2-C4alkoksy), korzystniej prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksy o 1 do 3 atomach węgla (C1-C3alkoksy), jeszcze korzystniej prostołańcuchowy alkoksy o 1 lub 2 atomach węgla (C1-C2alkoksy), i szczególnie korzystnie metoksy.

Według wynalazku, „C1-C6alkilotio oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilotio o 1 do 6 atomach węgla, który może obejmować, np. metylotio, etylotio, izopropylotio, tert-butylotio lub heksylotio, korzystnie prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilotio o 1 do 4 atomach węgla (C1-C4alkilotio), korzystniej prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilotio o 1 do 3 atomach węgla (C1-C3alkilotio), jeszcze korzystniej prostołańcuchowy alkilotio o 1 lub 2 atomach węgla (C1-C2alkilotio), i szczególnie korzystnie metylotio.

Według wynalazku, „C1-C6alkil, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy A oznacza „C1-C6alkil, który może być podstawiony 1-5 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej „atom fluorowca, „C1-C6alkoksy, „C1-C6alkilotio, cyjano i fenyl. Dodatkowo „C1-C6alkil, może obejmować, np. fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, pentafluoroetyl, chlorometyl, bromometyl, iodometyl, metoksymetyl, metoksyetyl, metoksypropyl, metoksybutyl, metoksypentyl, metoksyheksyl, etoksymetyl, etoksyetyl, etoksypropyl, izopro-poksymetyl, izopropoksyetyl, tert-butoksymetyl, tert-butoksyetyl, heksylooksyheksyl, metylotiometyl, metylotioetyl, metylotiopropyl, metylotiobutyl, metylotiopentyl, metylotioheksyl, etylotiometyl, etylotioetyl, etylotiopropyl, izopropylotiometyl, izopropylotioetyl, tert-butylotiometyl, cyjanometyl, 2-cyjanoetyl, 3-cyjanopropyl, 4-cyjanobutyl, 5-cyjanopentyl, 6-cyjanoheksyl, 1-cyjanoetyl, 1-cyjanopropyl, 1-cyjanoizopropyl lub benzyl. W grupie R¹, korzystny jest „C1-C4alkil, który może być podstawiony przez „C1-C4alkoksy, „C1-C4alkilotio lub cyjano, bardziej korzystny jest „C1-C2alkil, który może być podstawiony przez „C1-C2alkoksy, „C1-C2alkilotio lub cyjano, i wciąż bardziej korzystny jest metyl, metoksymetyl, etoksymetyl lub cyjanometyl. W grupie R² i R³, korzystny jest „C1-C4alkil, który może być podstawiony przez „C1-C4alkoksy, bardziej korzystny jest „C1-C3alkil, który może być podstawiony przez „C1-C3alkoksy, wciąż bardziej korzystny jest „C1-C2alkil, który może być podstawiony przez „C1-C2alkoksy, szczególnie korzystny jest metyl lub metoksymetyl, i najbardziej korzystny jest metyl. W innym podstawniku, korzystny jest „C1-C4alkil, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru i atom chloru,

PL 207 756 B1 bardziej korzystny jest „C1-C2alkil, który może być podstawiony 1-3 atomami fluoru, i wciąż bardziej korzystny jest metyl lub trifluorometyl.

Według wynalazku, „C2-C6alkenyl oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenyl o 2 do 6 atomach węgla, który może obejmować, np. winyl, 2-chlorowinyl, 2-propenyl, 2-chloro-2-propenyl, 3-chloro-2-propenyl, 3,3-dichloro-2-propenyl, 1-metylo-2-propentyl, 2-metylo-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-heksenyl lub 5-heksenyl, korzystnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenyl o 2 do 4 atomach węgla (C2-C4alkenyl), korzystniej prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenyl o 3 lub 4 atomach węgla (C3-C4alkenyl), i jeszcze korzystniej 2-propenyl.

Według wynalazku, „acyl może obejmować alkilokarbonyl, który może być podstawiony (podstawnikiem jest np. atom fluorowca lub niższy alkoksy), alifatyczny acyl taki jak nienasycony alkilokarbonyl, itp., arylokarbonyl, który może być podstawiony (podstawnikiem jest np. atom fluorowca, niższy alkil, niższy alkoksy, nitro, niższy alkoksykarbonyl lub aryl), niższy alkoksykarbonyl, który może być podstawiony (podstawnikiem jest np. atom fluorowca lub tri- niższy alkilosilil), alkenyloksykarbonyl; aryloalkilooksykarbonyl, który może być podstawiony (podstawnikiem jest np. niższy alkoksy lub nitro), niższy alkanosulfonyl, który może być podstawiony (podstawnikiem jest np. atom fluorowca lub niższy alkoksy) i arylosulfonyl, który może być podstawiony (podstawnikiem jest np. atom fluorowca, niższy alkil, niższy alkoksy, nitro, niższy alkoksykarbonyl lub aryl), korzystnie alifatyczny acyl, korzystniej C2-C5alkilokarbonyl, i jeszcze korzystniej acetyl.

Według wynalazku, „C3-C7cykloalkil oznacza cykliczny alkil 3 do 7 atomach węgla, obejmujący, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, korzystnie cykliczny alkil o 3 do 6 atomach węgla (C3-C6cykloalkil), korzystniej cykliczny alkil o 3 do 5 atomach węgla (C3-C5cykloalkil), i jeszcze korzystniej cyklopropyl.

Według wynalazku, „C3-C7cykloalkenyl oznacza cykliczny alkenyl o 3 do 7 atomów węgla, obejmujący np. cyklopropenyl, cyklobutenyl lub cykloheksenyl, korzystnie cykliczny alkenyl o 3 do 6 atomach węgla (C3-C6cykloalkenyl), i korzystniej cykloheksenyl.

Według wynalazku, „C1-C6alkoksy, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy A oznacza „C1-C6alkoksy, który może być podstawiony 1-5 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej „atom fluorowca, „C1-C6alkoksy, „C1C6alkilotio, cyjano i fenyl. Dodatkowo „C1-C6alkoksy może obejmować, np. fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, pentafluoroetoksy, chlorometoksy, bromometoksy, jodometoksy, metoksymetoksy, metoksyetoksy, metoksypropoksy, metoksybutoksy, metoksypentoksy, metoksyheksylooksy, etoksymetoksy, etoksyetoksy, etoksypropoksy, izopropoksymetoksy, izopropoksyetoksy, tertbutoksymetoksy, tert-butoksyetoksy, heksylooksyheksylooksy, metylotiometoksy, metylotioetoksy, metylotiopropoksy, metylotiobutoksy, metylotiopentoksy, metylotioheksylooksy, etylotiometoksy, etylotioetoksy, etylotiopropoksy, izopropylotiometoksy, izopropylotioetoksy, tert-butylotiometoksy, cyjanometoksy, 2-cyjano-etoksy, 3-cyjanopropoksy, 4-cyjanobutoksy, 5-cyjanopentoksy, 6-cyjanoheksylooksy, 1-cyjanoetoksy, 1-cyjanopropoksy, 1-cyjanoizopropyloksy lub benzylooksy, korzystnie „C1-C4alkoksy, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru i atom chloru, korzystniej „C1-C2alkoksy, który może być podstawiony 1-3 atomami fluoru, i jeszcze korzystniej metoksy lub trifluorometoksy.

Według wynalazku, „grupa fenylowa, która może być podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy B oznacza fenyl, który moż e być podstawiony 1-5 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej „atom fluorowca, „C1-C6alkil, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy A, „C1-C6alkoksy, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy A, cyjano i nitro. W grupie R², korzystny jest fenyl, który może być podstawiony przez 1-3 podstawniki, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, „C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru lub atom chloru), „C1-C4alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru lub atom chloru), cyjano i nitro, bardziej korzystny jest fenyl, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, „C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru), „C1-C2alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru), cyjano i nitro, i wciąż bardziej korzystny jest fenyl. W innym podstawniku, korzystny jest fenyl, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, „C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru lub atom chloru),

PL 207 756 B1 „C1-C4alkoksy, cyjano i nitro, bardziej korzystny jest fenyl, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które mają takie same lub różne znaczenia, wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, „C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru), „C1-C2alkoksy, cyjano i nitro, i wciąż bardziej korzystny jest fenyl.

Według wynalazku, „fenoksy, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy B oznacza fenoksy, który może być podstawiony 1-5 podstawnikami, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej „atom fluorowca, „C1-C6alkil, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy A, „C1-C6 alkoksy, który może być podstawiony przez podstawnik wybrany z grupy A, cyjano i nitro, korzystnie fenoksy, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, „C2-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru lub atom chloru), „C1-C4alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru lub atom chloru), cyjano i nitro, korzystniej fenoksy, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, „C1-C3alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru), „C1-C2alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem jest atom fluoru), cyjano i nitro, i jeszcze korzystniej fenoksy.

(1) R korzystnie oznacza trifluorometyl.

(2) Według wynalazku, R¹ korzystnie oznacza atom wodoru, C1-C4 alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C4alkoksy, C1-C4alkilotio lub cyjano), C3-C4alkenyl lub C2-C5 alkilokarbonyl, korzystniej atom wodoru lub C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C2-C2 alkoksy, C1-C2alkilotio lub cyjano), jeszcze korzystniej atom wodoru, metyl, metoksymetyl, etoksymetyl lub cyjanometyl, i szczególnie korzystnie atom wodoru.

₂ (3) Według wynalazku, X korzystnie oznacza grupę o wzorze C-R².

(4) Według wynalazku, R² korzystnie oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C4alkoksy i fenyl), C3-C5cykloalkil, C2-C4alkenyl, C3-C6cykloalkenyl, fenyl, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom chloru), C1-C4alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), cyjano i nitro), pirydyl lub pirazolil; C1-C4alkoksy, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C4alkoksy i fenyl), C1-C4alkilotio lub fenoksy, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C2-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), C1-C4alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), cyjano i nitro). Korzystniej, R² oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, C1-C3alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C3alkoksy), C3-C5cykloalkil, C3-C4alkenyl, fenyl, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C3alkil, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, C1-C3alkoksy, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, cyjano i nitro), pirydyl, pirazolil, C1-C3alkoksy, który może być podstawiony przez grupę(y) wybraną(e) spośród: atom fluoru, C2-C3alkilotio lub fenoksy, który może być podstawiony (podstawnik jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C3alkil, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, C1-C3alkoksy, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, cyjano i nitro). Najkorzystniej, R² oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C3alkil, cyklopropyl, allil, fenyl, pirydyl, pirazolil, C1-C2alkoksy, C1-C2alkilotio lub fenoksy. Jeszcze bardziej korzystnie, R² oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu, metyl, etyl lub metoksy.

(5) Według wynalazku R³, korzystnie oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C4alkoksy), C3-C5cykloalkil, formyl, grupę o wzorze CH=NOR^4a (w którym R^4a oznacza atom wodoru lub C1-C4alkil), cyjano lub fenyl, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmują cej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), C1-C4alkoksy, cyjano i nitro. Korzystniej, R³ oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C2alkoksy), C3-C5cykloalkil lub fenyl, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru), C1-C2alkoksy,

PL 207 756 B1 cyjano i nitro. Najkorzystniej, R³ oznacza atom wodoru, atom chloru, metyl, metoksymetyl, cyklopropyl lub fenyl. Jeszcze bardziej korzystnie, R³ oznacza atom wodoru lub metyl.

Pochodna amidu kwasu 4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku jest korzystnie związkiem, wybranym z grupy obejmującej:

amid kwasu N-(5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-chloro-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-bromo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-etylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego lub amid kwasu N-(4-metoksy-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego.

Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku może tworzyć sól z substancją kwasową lub zasadową. Np. gdy proton mogący dysocjować występuje w cząsteczce, mogą się utworzyć sole z metalem alkalicznym, sole z metalem ziem alkalicznych lub sole amoniowe. Ponadto, jako sole z substancjami kwasowymi, mogą się utworzyć sole takie jak siarczan, chlorowodorek, azotan i fosforan. Te sole objęte są zakresem wynalazku dopóki mogą być zastosowane jako insektycyd w rolnictwie i ogrodnictwie.

Według wynalazku, „sole z metalem alkalicznym mogą obejmować, np. sole sodowe, sole potasowe lub sole litu i korzystnie sole sodowe lub sole potasowe.

Według wynalazku, „sole metali ziem alkalicznych mogą obejmować, np. sole wapnia lub magnezu i korzystnie sole wapnia.

Solwaty (korzystnie hydraty) pochodnej amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku także są objęte zakresem wynalazku.

Pochodne amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku, które są związkami posiadającymi asymetryczny atom węgla także są objęte zakresem wynalazku. W tym przypadku, niniejszy wynalazek obejmuje jedną odmianę optycznie czynnej substancji i mieszaninę kilku odmian optycznie czynnych substancji w dowolnych stosunkach.

Reprezentatywne związki według wynalazku przedstawiono przykładowo w Tablicach 1 i 2, jednakże, niniejszy wynalazek nie jest ograniczony do tych związków.

W nastę pują cych tablicach, „Me oznacza metyl, „Et oznacza etyl, „Pr oznacza propyl, „iPr oznacza izopropyl, „cPr oznacza cyklopropyl, „Bu oznacza butyl, „Pent oznacza pentyl, „Hex oznacza heksyl, „Ph oznacza fenyl, „4-CF3-Ph oznacza 4-trifluorometylofenyl, „CHO oznacza formyl, „Ac oznacza acetyl, „4-CF3-Py-3-yl oznacza 4-trifluorometylo-3-pirydyl, „iBu oznacza izobutyl, „cBu oznacza cyklobutyl, „cPent oznacza cyklopentyl, „cHex-1-en-1-yl oznacza 1-cykloheksenyl i „1-Pyza oznacza 1-pirazolil, odpowiednio.

Nr Związku	R¹	R²	R³
1	2	3	4
1-1	H	H	H
1-2	H	H	Me
1-3	H	H	Et
1-4	H	H	Pr

PL 207 756 B1 cd. tablicy 1

1	2	3	4
1-5	H	H	iPr
1-6	H	H	cPr
1-7	H	H	Bu
1-8	H	H	Pent
1-9	H	H	Hex
1-10	H	H	Ph
1-11	H	H	4-Me-Ph
1-12	H	H	4-Cl-Ph
1-13	H	H	4-OMe-Ph
1-14	H	H	4-CN-Ph
1-15	H	H	4-CFa-Ph
1-16	H	H	CHO
1-17	H	H	CH=N-OH
1-18	H	H	CN
1-19	H	H	CH2OMe
1-20	H	Cl	H
1-21	H	Cl	Me
1-22	H	Cl	Et
1-23	H	Cl	Pr
1-24	H	Cl	iPr
1-25	H	Cl	cPr
1-26	H	Cl	Bu
1-27	H	Cl	Pent
1-28	H	Cl	Hex
1-29	H	Cl	Ph
1-30	H	Cl	4-Me-Ph
1-31	H	Cl	4-Cl-Ph
1-32	H	Cl	4-OMe-Ph

PL 207 756 B1 cd. tablicy 1

1	2	3	4
1-33	H	Cl	4-CN-Ph
1-34	H	Cl	4-CFa-Ph
1-35	H	Cl	CH=N-OH
1-36	H	Cl	CN
1-37	H	Cl	CH2OMe
1-38	H	F	H
1-39	H	F	Me
1-40	H	Br	H
1-41	H	Br	Me
1-42	H	I	H
1-43	H	I	Me
1-44	H	CN	H
1-45	H	CN	Me
1-46	Me	H	H
1-47	Me	H	Me
1-48	CH2CH=CH2	H	H
1-49	CH2CH=CH2	H	Me
1-50	CH2OEt	H	H
1-51	CH2OEt	H	Me
1-52	CH2CN	H	H
1-53	CH2CN	H	Me
1-54	CH2SMe	H	H
1-55	CH2SMe	H	Me
1-56	H	H	CH(OEt)2
1-57	Ac	H	Me
1-58	H	H	CH=N-OMe
1-59	H	H	CO2Et
1-60	CO(4-CFa-Py-3-ylo)	H	H
1-61	CH2OEt	1	H
1-62	H	Me	H
1-63	H	Me	H

PL 207 756 B1 cd. tablicy 1

1	2	3	4
1-64	H	Et	H
1-65	H	Pr	H
1-66	H	iPr	H
1-67	H	cPr	H
1-68	H	CH2CH=CH2	H
1-69	H	Bu	H
1-70	H	iBu	H
1-71	H	cBu	H
1-72	H	cPent	H
1-73	H	Hex	H
1-74	CO(4-CFa-Py-3-yl)	Hex	H
1-75	H	CH2Ph	H
1-76	H	CH2CH2Ph	H
1-77	H	OMe	H
1-78	H	OMe	CH2OMe
1-79	H	SMe	H
1-80	CO(4-CFa-Py-3-yl)	SMe	H
1-81	H	OPh	H
1-82	CO(4-CFa-Py-3-ylo)	OPh	H
1-83	H	Ph	H
1-84*	H	4-Me-Ph	H
1-85	H	4-OMe-Ph	H
1-86	H	4-Cl-Ph	H
1-87	H	4-CF3-Ph	H
1-88	H	4-OCF3-Ph	H
1-89	H	3-Py	H
1-90	H	Cl	CH=N-OMe
1-91	H	Ph	Me
1-92	H	cHex-1-en-1-yl	H
1-93	H	CH2OMe	H
1-94	H	1-Pyza	H
1-95	H	cHex	H

PL 207 756 B1 (T a b l i c a 2)

R³ (1-2)

Nr związku	R¹	R³
2-1	H	H
2-2	H	Me
2-3	H	Et
2-4	H	Pr
2-5	H	iPr
2-6	H	cPr
2-7	H	Bu
2-8	H	Pent
2-9	H	Hex
2-10	H	Ph
2-11	H	4-Me-Ph
2-12	H	4-Cl-Ph
2-13	H	4-OMe-Ph
2-14	H	4-CN-Ph
2-15	H	4-CF3-Ph

Spośród powyżej przedstawionych związków, korzystnymi związkami są te o Nr.: 1-1, 1-2, 1-3, 1-5, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-25, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-47, 1-49, 1-51, 1-53, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95 i 2-2, bardziej korzystnymi są te o Nr.: 1-1, 1-2, 1-20, 1-21, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-53, 1-57, 1-60, 1-61, 1-62, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-86, 1-89, 1-90, 1-92, 1-93, 1-94 i 22, jeszcze bardziej korzystnymi są te o Nr.: 1-1, 1-2, 1-20, 1-21, 1-38, 1-39, 1-40, 1-42, 1-62, 1-64, 1-65, 1-67,1-77, 1-93 i 1-94, i szczególnie korzystne są te o Nr.: 1-1, 1-2, 1-20, 1-40, 1-62,1-64 i 1-77.

Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jego soli wytwarza się sposobem, który obejmuje poddanie aminy o ogólnym wzorze (IV):

R—jpCH=CH-NH₂O (IV) w którym R ma zdefiniowane powyż ej znaczenie, reakcji z akrylonitrylem o ogólnym wzorze (V): X^a-CH=CH-CN (V) w którym X^a oznacza grupę opuszczają cą , lub propiononitrylem o ogólnym wzorze (VI): (R^aO)2CH-CH2-CN (VI)

PL 207 756 B1

R—jj—CH^s w którym R^a oznacza atom wodoru lub C1-C6alkil, z wytworzeniem nitrylu o ogólnym wzorze (II):

=CH—NH—CH=CH—CN ⁰ (II) w którym R ma zdefiniowane powyż ej znaczenie, lub jego sól, dodanie zasady do nitrylu lub jego soli z wytworzeniem 4-podstawionej pirydyny z grupą cyjano, karbamoilową lub karboksylową w pozycji 3, o ogólnym wzorze (VII):

w którym R ma zdefiniowane powyżej znaczenie, i A oznacza grupę cyjano, karbamoilową lub karboksylową, hydrolizę 4-podstawionej pirydyny przez dodanie kwasu lub ługu, jeśli to konieczne, w celu wytworzenia kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze (VIII):

w którym R ma zdefiniowane powyżej znaczenie, poddanie środka fluorowcującego reakcji z kwasem karboksylowym z wytworzeniem halogenku kwasowego o ogólnym wzorze (IX):

w którym R ma zdefiniowane powyżej znaczenie, i X^b oznacza atom chloru lub bromu, oraz poddanie aminy, o ogólnym wzorze (III):

H

ΪΓ

O-N

III' w którym R, X, R¹ i R³ mają zdefiniowane powyżej znaczenia, reakcji z halogenkiem kwasowym, następnie alkilowanie, alkenylowanie lub acylowanie, jeśli to konieczne, w celu wytworzenia pochodnej amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego o ogólnym powyższym wzorze (I):

w którym R, X, R¹ i R³ mają zdefiniowane powyżej znaczenia, lub jego soli. Niniejszy wynalazek dostarcza także nitryl o ogólnym wzorze (VII):

PL 207 756 B1 w którym R ma zdefiniowane powyż ej znaczenie, lub jego sól, który jest zwią zkiem poś rednim do wytwarzania związku (I).

„Grupa opuszczająca nie jest szczególnie ograniczona, dopóki jest grupą funkcyjną posiadającą zdolność opuszczania. Grupa może obejmować np. atom fluorowca, C1-C6alkoksy, fenoksy lub cyjano, a korzystnie oznacza atom chloru, metoksy lub etoksy, a korzystniej metoksy.

R^a oznacza korzystnie prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 do 3 atomach węgla, korzystniej metyl lub etyl i jeszcze korzystniej metyl.

Związek (II) może tworzyć sole np. z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych lub sole amoniowe.

Związek (II), związek (IV), związek (V), związek (VI), związek (VII), związek (VIII) i związek (IX) może występować jako izomer optyczny.

Stosowany związek (IV) jest dostępny na rynku lub można go wytwarzać znaną metodą (np. opisaną w Tetrahedron Letters, 1989, 30, 6173-6176, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr Publikacji 2198260, Arch. Pharm., 1984, 317,156-162 lub Izv. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim., 1955, 179).

Stosowany związek (V) jest dostępny na rynku lub można go wytwarzać znaną metodą (np. gdy X oznacza alkoksy, stosowana jest metoda opisana w J. Am. Chem, Soc, 1947, 69, 2660 lub Kogyo Kagaku Zasshi, 1970,73, 1013; a gdy X oznacza atom chloru, stosowana jest metoda opisana w J. Org. Chem., 1964, 29, 1800-1808, J. Org. Chem., 1970, 35, 2133 lub Collect. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 89-95).

Stosowany związek (VI) jest dostępny na rynku lub można go wytwarzać znaną metodą (np. gdy R¹ oznacza butoksy, stosowana jest metoda opisana w J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1977, 333).

Pochodną amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku można wytwarzać w opisanych poniżej etapach A do C.

We wzorze, R, R¹, X i R³ mają zdefiniowane powyżej znaczenia, Y oznacza hydroksyl lub atom fluorowca (korzystnie atom chloru), i Z oznacza grupę opuszczającą (korzystnie atom fluorowca taki jak atom chloru, bromu i jodu; trifluorowcometylooksy taki jak trichlorometylooksy; niższy alkanosulfonyloksy taki jak metanosulfonyloksy i etanosulfonyloksy; fluorowco niższy alkanosulfonyloksy taki jak trifluorometanosulfonyloksy i pentafluoroetanosulfonyloksy, lub arylosulfonyloksy taki jak benzenosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy i p-nitrobenzenosulfonyloksy).

(Etap A-1)

W Etapie A-1, kwas 4-(fluorowcoalkilo)pirydyno-3-karboksylowy o ogólnym wzorze (X) lub jego halogenek poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze (IIIa) lub jej solą, w celu wytworzenia związku (la) według wynalazku.

PL 207 756 B1

Gdy Y w związku (X) oznacza hydroksyl, dotyczy to etapu poddania związku (IIIa) reakcji ze związkiem (X) w nieaktywnym rozpuszczalniku, w obecności zasady i środka kondensacyjnego z wytworzeniem związku (la).

W tym etapie, wybór stosowanej zasady nie jest szczególnie ograniczony, o ile ta zasada wykazuje zazwyczaj pH 8 lub wyższe. Zasada może obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapnia i magnezu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu; wodorki metalu, takie jak wodorek sodu i wodorek potasu; alkoholany, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tertbutanolan potasu; organiczne zasady, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina i pirydyna; lub związki metaloorganiczne, takie jak metylolit, butylolit, bromek metylomagnezu i amidek diizopropylolitu, korzystnie węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych lub organiczne zasady, a korzystniej wę glan sodu, wę glan potasu, pirydyna lub trietyloamina.

Zasadę stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 10,0 moli, korzystnie od 1,0 do 5,0 moli w odniesieniu do 1 mola związku (X).

Wybór środka kondensacyjnego nie jest szczególnie ograniczony, o ile jest to reagent zdolny do kondensacji. Środek może obejmować np. chloromrówczan C1-C4alkilu, taki jak chloromrówczan metylu i chloromrówczan etylu, sole pirydyniowe, takie jak jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy; i karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid, a korzystne są sole pirydyniowe, korzystniej jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy.

Wybrany środek kondensacyjny stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 5,0 mol, korzystnie od 1,0 do 2,0 moli w odniesieniu do 1 mola związku (X).

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. etery, takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie etery, fluorowcowane węglowodory, estry, alifatyczne węglowodory lub aromatyczne węglowodory, a korzystniej tetrahydrofuran, chlorek metylenu, octan etylu lub toluen.

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 20 litrów i korzystnie od 1,0 do 10 litrów, w odniesieniu do 1 mola związku (X).

Temperatura reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta i rozpuszczalnika, jednakże zazwyczaj wynosi od -40°C do 150°C i korzystnie od 0°C do 100°C.

Czas reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp., jednakże zazwyczaj wynosi od 6 minut do 48 godzin i korzystnie od 10 minut do 24 godzin.

(ii) Gdy Y w związku (X) oznacza atom fluorowca, dotyczy to etapu poddania związku (IIIa) reakcji ze związkiem (X) w nieaktywnym rozpuszczalniku w obecności zasady w celu wytworzenia związku (la).

Wybór stosowanej zasady nie jest szczególnie ograniczony, o ile ta zasada wykazuje zazwyczaj pH 8 lub wyższe. Zasada może obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapnia i magnezu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu; wodorek metalu, taki jak wodorek sodu i wodorek potasu; alkoholany, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu; organiczne zasady, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina i pirydyna; lub związki metaloorganiczne, takie jak metylolit, butylolit, bromek metylomagnezu i amidek diizopropylolitu; korzystne są węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych lub organiczne zasady; i korzystniej węglan sodu, wodorowęglan sodu, pirydyna lub trietyloamina.

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. etery, takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimety14

PL 207 756 B1 lu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie etery, fluorowcowane węglowodory, estry, alifatyczne węglowodory lub aromatyczne węglowodory, a korzystniej tetrahydrofuran, octan etylu lub toluen. Ponadto, w tym etapie można prowadzić reakcję w dwóch fazach, stosując niewodny rozpuszczalnik i wodę.

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 20 litrów, korzystnie od 1,0 do 10 litrów w odniesieniu do 1 mola zwią zku (IIIa).

Temperatura reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta i rozpuszczalnika, jednakże zazwyczaj wynosi od -40°C do temperatury refluksu w układzie reakcyjnym, a korzystnie od 0°C do 100°C.

Związek (X) stosowany w tym etapie jest dostępnym na rynku kwasem karboksylowym lub można go wytwarzać poddając konwersji kwas karboksylowy do halogenku kwasowego typową opisaną później metodą.

Amina (IIIa) stosowana w tym etapie jest dostępnym na rynku produktem lub można ją wytworzyć znaną metodą. Np. pochodną 5-aminoizoksazolu można wytworzyć znaną metodą, np. opisaną w Bull. Chem. Soc. Jpn. 41:267 (1968), Chem. Pharm. Bull. 14:1277-1286 (1966), Heterocycles 32:1153-1158 (1991), J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1079-1083 (1984), lub J. Heterocycl. Chem. 23:1535-1538 (1986). Pochodną 4-amino-[1.2.4]oksadizolu można wytworzyć znaną metodą, np. opisaną w J. Org. Chem. 28:1816-1821 (1963), J. Prakt. Chem. 313:1065-1069 (1971), opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3917632 lub J. Takeda Res. Lab. 30:475-492 (1971).

(Etap A-2)

W Etapie A-2 zwią zek (la) wytworzony wedł ug Etapu A-1 poddaje się reakcji ze zwią zkiem o ogólnym wzorze (XI), w nieaktywnym rozpuszczalniku w obecności zasady w celu wytworzenia związku (Ib) według wynalazku.

Ilość związku (XI) stosowanego w tym etapie wynosi zazwyczaj od 1,0 do 20,0 moli i korzystnie od 1,0 do 10,0 moli, w odniesieniu do 1 mola związku (la).

Wybór zasady stosowanej w tym etapie nie jest szczególnie ograniczony, o ile ta zasada wykazuje zazwyczaj pH 8 lub wyższe. Zasada może obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapnia i magnezu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu; wodorek metalu, taki jak wodorek sodu i wodorek potasu; alkoholany, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tertbutanolan potasu; lub organiczne zasady, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina i pirydyna; a korzystnie wę glan metalu alkalicznego, wodorowę glan metalu alkalicznego, wodorek metalu alkalicznego lub organiczne zasady; i korzystniej węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu lub wodorek sodu.

Zasadę stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 20,0 moli i korzystnie od 1,0 do 10,0 moli w odniesieniu do 1 mola związku (la).

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. etery, takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie etery, fluorowcowane węglowodory, estry, alifatyczne węglowodory lub aromatyczne węglowodory, a korzystniej tetrahydrofuran, octan etylu lub toluen. Ponadto, w tym etapie można prowadzić reakcję w dwóch fazach, stosując niewodny rozpuszczalnik i wodę.

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 20 litrów i korzystnie od 1,0 do 10 litrów w odniesieniu do 1 mola zwią zku (la).

PL 207 756 B1

Czas reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta, rozpuszczalnika i temperatury reakcji, jednakże zazwyczaj wynosi od 6 minut do 48 godzin i korzystnie od 10 minut do 24 godzin.

(Etap B)

We wzorze, R, R¹ i R³ mają zdefiniowane powyżej znaczenia, i R^2a oznacza atom fluorowca.

W Etapie B, pochodną amidu kwasu 5-izoksazolilo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego o ogólnym wzorze (Ic), w przypadku gdy w związku (I), X oznacza CH, poddaje się reakcji ze środkiem fluorowcującym w nieaktywnym rozpuszczalniku, w celu wytworzenia pochodnej amidu kwasu 5-(4-haloizoksazolilo)-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego (Id).

Wybór środka fluorowcującego stosowanego w tym etapie nie jest szczególnie ograniczony, o ile jest to zwią zek stosowany zazwyczaj w reakcji fluorowcowania. Środek fluorowcują cy moż e obejmować np. cząsteczkowe fluorowce takie jak chlor, brom i jod; chlorki sulfonylu takie jak chlorek sulfurylu; środki fluorowcujące z atomem fluorowca na atomie azotu, takie jak N-chlorosukcynoimid, N-bromosukcynoimid, kwas trichlorocyjanurowy i 1,3-dichloro-5,5-dimetylohydantoina; lub związki z utlenioną formą atomów chloru, takie jak chloryn sodu, podchloryn sodu lub podchloryn tert-butylu, a korzystnie chlor, brom, podchloryn sodu, chlorek sulfurylu lub N-chlorosukcynoimid.

Środek fluorowcujący stosuje się w tym etapie zazwyczaj w ilości od 1,0 do 10,0 moli, korzystnie od 1,0 do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola związku (Ic).

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. etery, takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie estry lub fluorowcowane węglowodory, i korzystniej dichloroetan lub octan etylu.

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 20 litrów i korzystnie od 1,0 do 10 litrów, na w odniesieniu do 1 mola związku (Ic).

W Etapie C, pochodną amidu kwasu 5-izoksazolilo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego o ogólnym wzorze (le), w przypadku gdy w związku (I), R³ oznacza formyl, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze (XII), jej hydratem lub solą , w celu wytworzenia oksymu o ogólnym wzorze (If), według wynalazku.

PL 207 756 B1

Ilość związku (XII) użyta w tym etapie wynosi zazwyczaj od 1,0 do 20,0 moli i korzystnie od 1,0 do 10,0 moli, w odniesieniu do związku (le).

W tym etapie reakcję moż na prowadzić w obecności lub bez rozpuszczalnika.

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. alkohole takie jak metanol, etanol i glikol etylenowy; etery takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan i cykloheksan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; kwasy karboksylowe takie jak kwas octowy; woda; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie alkohole lub etery i korzystniej metanol lub etanol.

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 0,1 do 20,0 litrów i korzystnie od 1 do 10,0 litrów, w odniesieniu do 1 mola związku (le).

W tym etapie reakcję moż na prowadzić w obecności lub bez kwasu.

Wybór stosowanego kwasu nie jest szczególnie ograniczony, o ile ten kwas zazwyczaj wykazuje pH 6 lub mniej. Kwas może obejmować np. kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, nadchlorowy kwas i kwas azotowy; kwasy karboksylowe takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas propionowy; kwas sulfonowy taki jak kwas metanosulfonowy i kwas benzenosulfonowy; i kwasowy addukt aminy taki jak p-toluenosulfonian pirydyny, i korzystnie są to kwasy karboksylowe lub kwas sulfonowy.

Ilość użytego kwasu wynosi zazwyczaj od 0,01 do 100 moli i korzystnie od 0,01 do 30 moli, w odniesieniu do 1 mola zwią zku (le).

Temperatura reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta i rozpuszczalnika, jednakże zazwyczaj wynosi od -10°C do temperatury refluksu w układzie reakcyjnym, a korzystnie od temperatury pokojowej do temperatury refluksu w układzie reakcyjnym.

Czas reakcji zależy od temperatury reakcji, związku wyjściowego i reagenta, jednakże zazwyczaj wynosi od 30 minut do 48 godzin i korzystnie od 1 godziny do 24 godzin.

Po zakończeniu etapu reakcji, pożądane związki wytworzone w każdym z etapów mogą być wydzielone z mieszaniny reakcyjnej zgodnie z typowymi metodami. Np. poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej lub usunięcie nierozpuszczonych substancji przez filtrację, w przypadku gdy nierozpuszczone substancje występują, dodanie nie mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika do mieszaniny reakcyjnej, przemywanie wodą, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Otrzymany pożądany związek może być, jeśli to konieczne, oczyszczony typową metodą, taką jak rekrystalizacja, wytrącanie lub chromatografia. Następnie, pożądane związki wytworzone w każdym z etapów moż na stosować w nastę pnej reakcji bez oczyszczania.

Gdy pochodną amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku stosuje się jako kwasowy składnik soli, to sól można wytworzyć np. przez zmieszanie pochodnej amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego i zasady w obecności lub bez rozpuszczalnika i następnie usuwając rozpuszczalnik.

Wybór stosowanej zasady nie jest szczególnie ograniczony, o ile ta zasada wykazuje zazwyczaj pH 8 lub wyższe. Zasada może obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu, węglan potasu i wę glan cezu; alkoholany metalu, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu; sole z metalem alkalicznym kwasów organicznych, takie jak octan sodu, octan potasu, mrówczan sodu i mrówczan potasu; wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek sodu i wodorek potasu; metal alkaliczny taki jak sód i potas; alifatyczne trzeciorzędowe aminy takie jak trietyloamina, tributyloamina i diizopropyloetyloamina; alicykliczne trzeciorzę dowe aminy, takie jak 1,4-diazobicyklo-[2.2.2]-oktan (DABCO) i 1,8-diazobicyklo-[5.4.0]undek-7-en (DBU); pirydyny takie jak pirydyna, kolidyna i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna; amidki metali, takie jak amidek litu i amidek sodu; lub związki metaloorganiczne, takie jak butylolit, s-butylolit, amidek diizopropylolitu, bis(trimetylosililo)amidek sodu i bis(trimetylosililo)amidek litu.

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. wodę; alkohole, takie jak metanol, etanol i t-butanol; ketony takie jak aceton i keton izobutylometylowy;

PL 207 756 B1 nitryle takie jak acetonitryl; estry, takie jak octan etylu; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i dichloroetan; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan; aromatyczne węglowodory takie jak toluen; amidy, takie jak dimetyloformamid i dimetyloacetamid; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu; lub ich mieszane rozpuszczalniki.

Gdy pochodną amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku stosuje się jako zasadowy składnik soli, to sól można wytwarzać, np. przez zmieszanie pochodnej amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego i kwasu w obecności lub bez rozpuszczalnika i następnie usuwając rozpuszczalnik.

Wybór użytego kwasu nie jest szczególnie ograniczony, o ile ten kwas zazwyczaj wykazuje pH 6 lub mniej. Kwas może obejmować np. mineralne kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy; lub kwasy organiczne takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas toluenosulfonowy, kwas szczawiowy i kwas benzoesowy.

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. wodę; alkohole takie jak metanol, etanol i t-butanol; ketony takie jak aceton i keton izobutylometylowy; nitryle takie jak acetonitryl; estry, takie jak octan etylu; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i dichloroetan; etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan; aromatyczne węglowodory takie jak toluen; amidy, takie jak dimetyloformamid i dimetyloacetamid; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu; lub ich mieszane rozpuszczalniki.

Ponadto, związek (X) jako substancję wyjściową w opisanym powyżej etapie A można wytwarzać według opisanych poniżej etapów D do H.

(Etap D)

We wzorze, R i X^a mają zdefiniowane powyżej znaczenia.

W tym etapie związek (V) poddaje się reakcji ze zwią zkiem (IV) w obecnoś ci zasady lub kwasu w nieaktywnym rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika w celu wytworzenia związku (II).

Ilość związku (V) użyta w tym etapie wynosi zazwyczaj od 1,0 do 10,0 moli i korzystnie od 1,0 do 5 moli, w odniesieniu do 1 mola związku (IV).

W przypadku stosowania zasady w tym etapie, wybór stosowanej zasady nie jest szczególnie ograniczony, o ile ta zasada wykazuje zazwyczaj pH 8 lub wyższe. Zasada może obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapnia i magnezu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu; metale alkaliczne takie jak sód i potas; wodorek metalu, taki jak wodorek sodu i wodorek potasu; alkoholany, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu; organiczne zasady, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina i pirydyna; lub związki metaloorganiczne, takie jak metylolit, butylolit, bromek metylomagnezu i amidek diizopropylolitu; korzystnie wodorotlenki metali alkalicznch; wodorki metali lub alkoholany i korzystniej wodorek sodu lub metanolan sodu.

Zasadę stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 10,0 moli i korzystnie od 1,0 do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola związku (IV).

W przypadku stosowania kwasu w tym etapie, wybór uż ytego kwasu nie jest szczególnie ograniczony, o ile jest on zazwyczaj stosowany w reakcjach chemii organicznej. Kwas może obejmować np. kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy i kwas azotowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas trifluorooctowy; kwas sulfonowy taki jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas trifluorometanosulfonowy; sole aminowe takie jak p-toluenosulfonian pirydyniowy; kwasy fosforowe, takie jak kwas fosforowy i kwas polifosforowy; i kwasy Lewis'a, takie jak chlorek glinu, tetrachlorek tytanu i roztwór trifluorku boru w eterze, korzystnie kwasy mineralne lub kwas sulfonowy.

PL 207 756 B1

Ilość użytego kwasu wynosi zazwyczaj od 1,0 do 10,0 moli i korzystnie od 1,0 do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola zwią zku (IV).

W przypadku stosowania rozpuszczalnika w tym etapie, wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. alkohole takie jak metanol, etanol, propanol i t-butanol; etery takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dietoksymetan i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie etery, aromatyczne węglowodory lub amidy i korzystniej dimetoksyetan, toluen, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon.

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 20 litrów i korzystnie od 1,0 do 10 litrów, w odniesieniu do 1 mola związku (IV).

(Etap E)

We wzorze, R i R^a mają zdefiniowane powyżej znaczenia.

Dotyczy to etapu poddania związku (VI) reakcji ze związkiem (IV) w obecności zasady lub kwasu w nieaktywnym rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika w celu wytworzenia związku (II).

Ilość związku (VI) użyta w tym etapie wynosi zazwyczaj od 1,0 do 10,0 moli i korzystnie od 1,0 do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola związku (IV).

W przypadku stosowania zasady w tym etapie, wybór stosowanej zasady nie jest szczególnie ograniczony, o ile jest to zasada zazwyczaj wykazująca pH 8 lub wyższe. Zasada może obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapnia i magnezu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu; wodorek metalu, taki jak wodorek sodu i wodorek potasu; alkoholany, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu; organiczne zasady, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina i pirydyna; lub związki metaloorganiczne, takie jak metylolit, butylolit, bromek metylomagnezu i amidek diizopropylolitu, korzystnie metal alkaliczny wodorotlenki, wodorki metali lub alkoholany i korzystniej wodorek sodu lub metanolan sodu.

Zasadę stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 10,0 moli i korzystnie od 1,0 do 5,0 mol, w odniesieniu do 1 mola związku (IV).

W przypadku stosowania kwasu w tym etapie, wybór użytego kwasu nie jest szczególnie ograniczony, o ile jest to kwas stosowany zazwyczaj w chemii organicznej. Kwas może obejmować np. kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy i kwas azotowy; kwasy karboksylowe takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas trifluorooctowy; kwas sulfonowy taki jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas trifluorometanosulfonowy; sole aminowe takie jak p-toluenosulfonian pirydyny; fosforany, takie jak z kwasu fosforowego i polifosforowego; i kwasy Lewis'a, takie jak chlorek glinu, tetrachlorek tytanu i roztwór trifluorku boru w eterze, korzystnie kwasy mineralne lub kwas sulfonowy.

W przypadku stosowania rozpuszczalnika w tym etapie, wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. etery, takie jak eter dietylowy, dimetoksyPL 207 756 B1 etan, tetrahydrofuran, dietoksymetan i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie etery, aromatyczne węglowodory lub amidy i korzystniej dimetoksyetan, toluen lub N,N-dimetyloformamid.

(Etap F)

R—η—CH=CH—NH—CH=CH—CN ⁰ (II)

Zasada Etap F

R

We wzorze, R i A mają zdefiniowane powyżej znaczenia.

W tym etapie dodaje się zasadę do zwią zku (II) w nieaktywnym rozpuszczalniku w celu wytworzenia związku (VII).

W tym etapie, wybór stosowanej zasady nie jest szczególnie ograniczony, o ile ta zasada wykazuje zazwyczaj pH 8 lub wyższe. Zasada może obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapnia i magnezu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu; wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu; wodorek metalu, taki jak wodorek sodu i wodorek potasu; alkoholany, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu; organiczne zasady, takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina i pirydyna; lub związki metaloorganiczne, takie jak metylolit, butylolit, bromek metylomagnezu i amidek diizopropylolitu, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, wodorki metali lub alkoholany i korzystniej wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu lub metanolan sodu.

Zasadę stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 10,0 moli i korzystnie od 1,0 do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola związku (II).

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową Rozpuszczalnik może obejmować np. alkohole takie jak metanol, etanol, propanol i t-butanol; etery takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dietoksymetan i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i sulfolan; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform; estry, takie jak octan etylu i propionian etylu; alifatyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie alkohole, etery, aromatyczne węglowodory lub amidy i korzystniej metanol, etanol, toluen lub N,N-dimetyloformamid.

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 1,0 do 20 litrów i korzystnie od 1,0 do 10 litrów, w odniesieniu do 1 mola związku (II).

PL 207 756 B1 (Etap G)

We wzorze, R ma zdefiniowane powyżej znaczenie, i A^a oznacza cyjano lub karbamoil.

W tym etapie, związek (VIIa) poddaje się hydrolizie do zwią zku (VII), A oznacza grupę cyjano lub karbamoilową, przez dodanie kwasu lub ługu w rozpuszczalniku, w celu wytworzenia związku (VIII), i reakcję można prowadzić w typowych warunkach hydrolizy.

W tym etapie, wybór u ż ytego kwasu nie jest szczególnie ograniczony, o ile kwas ten stosuje się zazwyczaj w reakcji hydrolizy. Kwas może obejmować np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy. Korzystnie kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy.

Ilość użytego kwasu wynosi zazwyczaj od 1 równoważnika do dużego nadmiaru w odniesieniu do związku (VIIa).

W tym etapie, stosowany ług nie jest szczególnie ograniczony, o ile używa się go zazwyczaj w reakcji hydrolizy. Ł ug moż e obejmować np. wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu. Korzystnie wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.

Ilość użytego ługu wynosi zazwyczaj od 1 do 20 równoważników w odniesieniu do związku (VIIa).

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile ten rozpuszczalnika stosuje się zazwyczaj w reakcji hydrolizy. Rozpuszczalnik może obejmować np. wodę; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol i t-butanol; etery, takie jak eter dietylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dietoksymetan i dioksan; lub ich mieszane rozpuszczalniki. Korzystnie wodę.

Temperatura reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta i rozpuszczalnika, jednakże zazwyczaj wynosi od 0°C do temperatury refluksu.

Czas reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta, rozpuszczalnika i temperatury reakcji, jednakże zazwyczaj wynosi od 5 minut do 48 godzin.

(Etap H)

We wzorze, R ma zdefiniowane powyżej znaczenie.

Ten etap przedstawia sposób poddania związku (VIII), w którym to związku (VII), A oznacza karboksyl, reakcji ze środkiem fluorowcującym, w nieaktywnym rozpuszczalniku, w celu wytworzenia związku (IX).

Wybór środka fluorowcującego stosowanego w tym etapie nie jest szczególnie ograniczony, o ile jest to ś rodek stosowany zazwyczaj w dehydratują cym fluorowcowaniu. Ś rodek fluorowcują cy może obejmować np. halogenki siarki, takie jak chlorek tionylu i chlorek sulfurylu; halogenki fosforu takie jak pentachlorek fosforu; lub halogenki organiczne, takie jak fosgen, difosgen, trifosgen i chlorek oksalilu. Korzystnie halogenki siarki lub halogenki organiczne, a korzystniej chlorek tionylu lub chlorek sulfurylu.

Wybór stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje on reakcji i rozpuszcza w pewnym zakresie substancję wyjściową. Rozpuszczalnik może obejmować np. etery, takie jak eter dimetylowy, eter t-butylometylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran i dioksan; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i chlorobenzen; nitryle takie jak acetonitryl; amidy, takie jak N,N-dimetyloamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu i dichloroetan; estry, takie jak octan etylu i octan propylu; alifaPL 207 756 B1 tyczne węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan i heptan; pirydyny, takie jak pirydyna i pikolina; lub ich mieszane rozpuszczalniki, korzystnie etery, aromatyczne węglowodory lub fluorowcowane węglowodory i korzystniej toluen, ksylen i dichloroetan.

Środek fluorowcujący stosuje się w tym etapie zazwyczaj w ilości od 1,0 do 10,0 moli i korzystnie od 1,0 do 5,0 moli, w odniesieniu do 1 mola związku (VIII).

Rozpuszczalnik stosuje się zazwyczaj w ilości od 0,1 do 20,0 litrów i korzystnie od 0,5 to 10 litrów, w odniesieniu do 1 mola związku (VIII).

Temperatura reakcji zależy od związku wyjściowego, reagenta i rozpuszczalnika, jednakże zazwyczaj wynosi od -40°C do 150°C i korzystnie od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.

Po zakończeniu każdego z powyższych etapów reakcji, pożądane związki z każdego etapu można pozyskać z mieszaniny reakcyjnej typową metodą. Np. związki otrzyma się przez odpowiednie zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej albo usuwając nierozpuszczalne substancje przez filtrację, w przypadku, gdy takie wystę pują , dodanie do mieszaniny reakcyjnej nie mieszają cego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, przemywanie wodą, a następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Otrzymany związek można, jeśli to konieczne, poddać dalszemu oczyszczaniu stosując typowa metodę, taką jak rekrystalizacja, wytrącanie lub chromatografia. Ponadto, pożądane związki z każdego etapu można stosować w następnej reakcji bez oczyszczania.

Gdy związek według wynalazku stosuje się jako aktywny składnik insektycydów, to można go stosować samodzielnie. Jednakże, można go komponować w różne preparaty, takie jak emulgujące koncentraty, zawiesiny, pyły, granulki, tabletki, stężone zawiesiny wodne, rozpuszczalne w wodzie proszki, preparaty ciekłe, koncentraty zawiesinowe, granulki dyspergujące w wodzie, aerozole, pasty, preparaty olejowe i stężone emulsje wodne, w połączeniu z nośnikami, surfaktantami i innymi środkami wspomagającymi, powszechnie stosowanymi w rolnictwie jako środki wspomagające. Miesza się je zazwyczaj w takich proporcjach, aby zawartość aktywnego składnika wynosiła od 0,1 do 9,0 części masowych, oraz rolniczego środka wspomagającego - od 10 do 99,9 części masowych.

Nośnik stosowany dla powyższego preparatu można sklasyfikować jako nośnik stały i nośnik ciekły. Stały nośnik może obejmować np. zwierzęce i roślinne proszki, takie jak skrobia, aktywowany węgiel drzewny, proszek sojowy, mąka pszenna, mączka drzewna, mączka rybna i mleko w proszku; oraz proszki mineralne, takie jak talk, kaolin, bentonit, węglan wapnia, zeolit, ziemia okrzemkowa, biały węgiel, glinka i tlenek glinu. Ciekły nośnik może obejmować takie jak np. woda; alkohole, takie jak alkohol izopropylowy i glikol etylenowy; ketony, takie jak cykloheksan i keton etylometylowy; etery, takie jak dioksan i tetrahydrofuran; alifatyczne węglowodory, takie jak nafta i lekki olej; aromatyczne węglowodory, takie jak ksylen, trimetylobenzen, tetrametylobenzen, metylonaftalen i solvent-nafta; fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorobenzen; amidy kwasowe, takie jak dimetyloacetamid; estry, takie jak estry glicerynowe kwasów tłuszczowych; nitryle takie jak acetonitryl; i związki zawierające siarkę takie jak sulfotlenek dimetylu. Korzystnie stosuje się nośnik stały lub ciekły.

Stosowane surfaktanty mogą obejmować np. sole metalu kwasów alkilobenzenosulfonowych, sole metalu kwasów dinaftylometanodisulfonowych, siarczany alkoholu, alkiloarylosulfoniany, lignosulfoniany, etery glikolu poli(oksy)etylenowego, etery alkiloarylowe glikolu poli(oksy)etylenowego lub estry monoalkilowe sorbitolu poli(oksy)etylenu, a korzystnie sole metalu kwasów alkilobenzenosulfonowych, lignosulfoniany, etery alkiloarylowe glikolu poli(oksy)etylenowego lub estry monoalkilowe sorbitolu poli(oksy)etylenu.

Inne środki wspomagające mogą obejmować np. środki zlepiające i zagęszczacze, takie jak karboksydimetyloceluloza, guma arabska, argininian sodu, guma ksantanowa, guma guarowa, guma tragankowa i alkohol poliwinylowy; środki przeciwpieniące takie jak mydło metaliczne; lub środki poprawiające właściwość fizyczne lub środki barwiące, takie jak kwasy tłuszczowe, fosforany alkilu, silikon i parafina, a korzystnie gumę guarową lub ksantanową.

W praktyce preparaty te można stosować bezpośrednio lub po rozcieńczeniu rozcieńczalnikiem takim jak woda do wstępnie określonego stężenia. Różne preparaty zawierające związki według wynalazku, rozcieńczone czy lub nie, można stosować typowymi metodami, tj. metodami nakładania (takimi jak opryskiwanie, zamgławianie, rozpylanie, rozpylanie, wprowadzanie granulatu, traktowanie przez zanurzenie i nakładanie na obsiane skrzynki), traktowanie gleby (jak mieszanie lub nawadnianie), nakładanie powierzchniowe (jak malowanie, zaprawianie i pokrywanie), zanurzanie lub wystawianie zatrutej przynęty. Ponadto, powyższe składniki aktywne można wprowadzać do karmy inwenta22

PL 207 756 B1 rza aby karmienie zapobiegało szkodnikom owadzim po wydaleniu ekskrementów, szczególnie zakażeniu przez nie lub rozwojowi tych szkodników. Poza tym można je także stosować tak zwaną metodą małej objętości przy ultra-dużych stężeniach. Według tej metody, aktywny składnik może występować w iloś ci aż do 100%.

Insektycydy według wynalazku stosuje się zazwyczaj przy stężeniach aktywnego składnika od 0,1 do 50000 ppm, a korzystnie od 1 do 10000 ppm. Jednakże, stężenie aktywny składnik można odpowiednio zmieniać zgodnie z typem preparatu oraz sposobem, przeznaczeniem, porą roku lub miejscem stosowania, oraz stopniem zainfekowania szkodnikiem. Np., w przypadku żyjących w wodzie szkodników, można je kontrolować także przy stosowaniu preparatu w powyżej opisanym zakresie stężeń do zainfekowanego miejsca, a zatem stężenie aktywnego składnika w wodzie może być poniżej lub powyżej opisanego zakresu. W przypadku traktowania mieszanki glebowej, dawka insektycydów według wynalazku wynosi np. od 0,1 do 5000 g i korzystnie od 1 do 1000 g na 10 arów, wyrażona jako ilość związku służącego jako aktywny składnik.

Nie trzeba dodawać, że związki według wynalazku są dostatecznie skuteczne, gdy się je użyje samodzielnie. Jednakże, można je stosować, jeśli to konieczne, w kombinacji lub w mieszance z nawozami sztucznymi lub innymi środkami agrochemicznymi, takimi jak środki owadobójcze, środki roztoczobójcze, środki nicieniobójcze, fungicydy, środki antywirusowe, środki wabiące, herbicydy i regulatory wzrostu roślin, a takie łączne zastosowanie może czasem dać lepsze efekty.

Inne agrochemiczne środki, które można stosować w mieszance ze związkami według wynalazku obejmują np. środki owadobójcze, środki roztoczobójcze, środki nicieniobójcze, fungicydy, środki antywirusowe, środki wabiące, herbicydy i regulatory wzrostu roślin, i są to korzystnie środki owadobójcze, środki roztoczobójcze, środki nicieniobójcze, fungicydy lub herbicydy.

Stosowane środki owadobójcze mogą obejmować np. fosforoorganiczne i karbaminianowe środki owadobójcze, pyretroidowe środki owadobójcze lub inne środki owadobójcze.

Fosoforoorganiczne i karbaminianowe środki owadobójcze mogą obejmować takie jak np. fention, fenitrotion, diazynon, chloropiryfos, oksydeprofos, wamidotion, fentoat, dimetoat, formotion, malation, trichlorfon, tiometon, fosmet, dichlorfos, acefat, EPBP, paration metylowy, oksydimeton metylowy, etion, dioksabenzofos, cyjanofos, izoksation, pirydafention, fosalon, metydation, sulprofos, chlorfenwinfos, tetrachlorwinfos, dimetylwinfos, propafos, izofenfos, disulfoton, profenofos, pirachlofos, monokrotofos, azynofos metylowy, aldikarb, metomyl, tiodikarb, karbofuran, karbosulfan, benfurakarb, furatiokarb, propoksur, fenobkarb, metolkarb, izoprokarb, karbaryl, pirymikarb, etiofenkarb, dichlofention, pirymifos metylowy, chinalfos, chloropiryfosmetyl, protiofos, naled, EPN, XMC, bendiokarb, oksamyl, alanikarb lub chloretoksyfos.

Pyretroidowe środki owadobójcze mogą obejmować takie jak np. permetryna, cypermetryna, deltametryna, fenwalerat, fenpropatryna, pyretryna, aletryna, tetrametryna, resmetryna, dimetryna, propatryna, fenotryna, protryna, fluwalinat, cyflutryna, cyhalotryna, flucytrynat, etofenproks, cykloprotryna, tralometryna, silafluofen, teflutryna, bifentryna lub akrynatryna.

Inne środki owadobójcze mogą obejmować takie jak np. diflubenzuron, chlorfluazuron, heksaflumuron, triflumuron, teflubenzuron, flufenoksuron, flucykloksuron, buprofezyna, piryproksyfen, lufenuron, cyromazyna, metopren, endosulfan, diafentiuron, imidachlopryd, fipronil, fenoksykarb, kartap, tiocyklam, bensultap, tebufenozyd, chlorofenapir, benzoesan emamektyny, acetamipryd, nitenpiram, pimetrozyna, oleinian sodu, siarczan nikotyny, rotenon, metaldehyd, olej maszynowy, olej rzepakowy i ś rodki bakteriobójcze takie jak BT lub wirusy przeciw owadom.

Stosowane środki roztoczobójcze mogą obejmować takie jak np. chlorobenzylat, fenisosobromolat, dikofol, amitraz, propargit, benzomat, heksytiazoks, tlenek fenbutacyny, polinaktyna, chinomentionat, chlorofenson, tetradifon, awermektyna, milbemektyna, chlofentezyna, pirydaben, fenpiroksymat, tebufenpirad, pirymidifen, fenotiokarb, dienochlor, etoksazol lub halfenproks.

Stosowane środki nicieniobójcze mogą obejmować, takie jak np. fenamifos, fostiazat, etoprofos, metylowy izitiocyjanian, 1,3-dichloropropen lub DCIP.

Stosowane środki grzybobójcze mogą obejmować, takie jak np. tiofanat metylowy, benomyl, karbendazol, tiabendazol, folpet, tiuram, ziram, zineb, maneb, mankozeb, polikarbaminian, iprobenfos (IBP), edifenfos, fusaryd, probenazol, izoprotiolan, chlorotalonil, kaptan, polioksyna, blastycydyna-S, kasugamycyna, streptomycyna, walidamycyna, tricyklazol, pirochilon, tlenek fenandyny, mepronil, flutolanil, pencykuron, iprodion, hymeksazol, metalaksyl, triflumizol, triforyna, triadimefon, bitertanol, fenarymol, propikonazol, cymoksanil, prochloraz, pefurazoat, heksakonazol, mychlobutanil, dichlomePL 207 756 B1 zyna, techloftalam, propineb, ditianon, fosetyl, winchlozolina, procymidon, oksadiksyl, guazatyna, propamokarb, fluazynam, kwas oksolinowy, hydroksyizoksazol, imibenkonazol lub mepanipirym.

Stosowane środki chwastobójcze mogą obejmować, takie jak np. diflufenikan, propanil, kwas dichloropikolinowy, dikamba, pikloram, 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, fluroksypyr, MCPA, MCPP, trichlopyr, dichlofop metylowy, fenoksaprop etylowy, fluazyfop butylowy, haloksyfop metylowy, chizalofop etylowy, norflurazon, chloroprofam, desmedifam, fenmedifam, profam, alachlor, acetochlor, butachlor, metazachlor, metolachlor, pretilachlor, propachlor, oryzalina, trifluralina, acifluorofen, bifenoks, fluoroglikofen, fomesafen, halosafen, laktofen, oksyfluorofen, chlorotoluron, diuron, fluometuron, izoproturon, linuron, metabenzotiazuron, aloksydym, kletodym, cykloksydym, setoksydym, tralkoksydym, imazetapir, imazametabenz, imazapyr, imazachin, bromoksynil, dichlobenyl, joksynyl, mefenacet, amidosulfuron, bensulfuron metylowy, chlorimuron ethlowy, chlorosulfuron, cinosulfuron, metsulfuron methlowy, nikosulfuron, primisulfuron, pirazosulfuron etylowy, tifensulfuron metylowy, triasulfuron, tribenuron metylowy, butylat, cykloat, dialat, EPTC, esprokarb, molinat, prosulfokarb, tiobenkarb, trialat, atrazyna, cyjanazyna, symazyna, symetryna, terbutryna, terbutylazyna, heksazynon, metamitron, metrybuzyna, aminotriazol, benfuresat, bentazon, cynmetylina, chlomazon, chlopyralid, difenzokwat, ditiopyr, etofumesat, fluorochloridon, glufosynat, glifosat, izoksaben, pirydat, chinchlorak, chinomerak, sulphosat lub tridifan.

Związki według niniejszego wynalazku wykazują doskonałą aktywność insektycydową, np. wobec szkodników z grupy Hemiptera, Lepidoptera, Coleoptera, Diptera, Hymenoptera, Ortoptera, Ortoptera, Thysanoptera, roztocza i nicienie szkodliwe dla roślin. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku wykazują doskonałą aktywność insektycydową także wobec innych szkodników, niepożądanych zwierząt, szkodniki zagrażające higienie i pasożyty.

Szkodniki Hemiptera mogą obejmować przykładowo, pluskwiaki różnoskrzydłowe takie jak pluskwiaki (Riptortus clavatus), amerykański zielony pluskwiak żądlący (Nezara viridula), zmieniki (Lygus sp.), pluskwiak roślin uprawnych w Ameryce (Blissus leucopterus) i pluskwiak prześwietlikowaty gruszki (Stephanitis nashi); skoczkowate z rodzaju Circulifer sp. (Circulifer sp.) takie jak skoczek ryżu zielonego (Nephotettix cincticeps), skoczkowate z rodzaju (Empoasca sp., Erythroneura sp., Circulifer sp.); skoczkowate roślinożerne takie jak skoczek ryżu brązowego (Nilaparvata lugens), skoczek biało-grzbietowy (Sogatella furcifera) i mały skoczek brązowy (Laodelphax striatellus); miodówki (koliszki) (Psylla sp.); mączliki takie jak mączlik ostroskrzdły (Bemisia tabaci) i mączlik szklarniowy (Trialeurodes vaporariorum); mszyce takie jak mszyca amerykańska (Winiec) (Viteus vitifolii), mszyca brzoskwiniowa (Myzus persicae), mszyca jabłoniowa (Aphis pomi), mszyca ogórkowa (Aphis gossypii), mszyca burakowa Liphis erysimi, mszyca ziemniaczana średnia (Aulacorthum solani) i mszyca zbożowa południowa (Schizaphis graminum); czerwce takie jak czerwiec comstock'a (Pseudococcus comstocki), woskownik (Ceroplastes rubens), czerwc San Jose (Comstockaspis perniciosa) i czerwc strzałki wodnej (Unaspis yanonensis) i Rhodimius sp.

Szkodniki Lepidoptera mogą obejmować, przykładowo, zwójki takie jak oriental tea tortrix (Homona magnanima), summer fruit tortrix (Adoxophyes orana), zwójka skoczkóweczka (Zwójka winniczanka) (Sparganothis pilleriana), zwójka śliwkóweczka (Grapholitha molesta), zwójki soji (Leguminivora glycinivorella), owocówka jabłkóweczka (Laspeyresia pomonella), piórolotek i zwójka krzyżóweczka; kędziornik taki jak kędziornik węglowiaczek (Eupoecillia ambiguella); mole koszówkowate takie jak Bambalina sp.; mole takie jak mól ziarniak (Nemapogon granellus) i mól ubraniowy (Tinea translucens); wystrojowate takie jak Lyonetia prunifoliella; owady minujące liście takie jak owady minujące liście jabłoni (Phyllonorycter rigoniella); minerkowate takie jak owady minujące liście cytrusa (Phyllocnistis citrella); namiotnikowate takie jak Tantniś krzyżowiaczek (Plutella xylostella) i Prays citri; mole przeziernikowate takie jak mole przeziernikowate winorośli (Paranthrene regalis) i przeziernik; mole takie jak skośnik bawełnowy (Pectinophora gossypiella), skośnik ziemniaczek (Phthorimaea operculella) i Stomopteryx sp.; Carposinidae takie jak mole owoców brzoskwini (Carposina niponensis); ślimaki caterpillarmoths takie jak orientalny mol (Monema flavescens); mol omacnicowaty taki jak Azjatycki szkodnik ryżowy (Chilo suppressalis), liściozwój ryżowy (Cnaphalocrocis medinalis), Omacnica prosowianka, orientalny szkodnik kukurydziany, (Ostrinia furnacalis), osnuja czerwonogłowa kapusty (Hellula undalis), Barciak motylica (Galleria mellonella), Elasmopalpus lignosellus i Loxostege sticticalis; bielinki takie jak bieliniek rzepnik (Pieris rapae); mole takie jak (Ascotis selenaria); mole gąsienicy takie jak prządka pierścienica (Malacosoma neustria); mole sphinx takie jak Manduca sexta; mole kępokowe takie jak kuprówka (Euproctis pseudoconspersa) i Brudnica nieparka (Lymantria dispar); niedziwiedziówka jeżówka taka jak oprzędnica jesienna (Hyphantria cunea); i sówkowate takie

PL 207 756 B1 jak szkodniki trytoniowe (Heliothis virescens), (Helicoverpa zea), Sówka (Spodoptera exigua), szkodniki bawełny (Helicoverpa armigera), gąsienice motyli (Spodoptera litura), piętnówka kapustnica (Mamestra brassicae), Rolnica gwoździkówka (Agrotis ipsiron), szkodniki ryżowe (Pseudaletia separata) i szkodniki kapuś ciane (Trichoplusia ni).

Szkodniki Coleopteran można obejmować, przykładowo, chrabąszcze takie jak chrabąszcze miedziane (Anomala cuprea), Popilia japońska (Popillia japonica), chrząszcze sojowe (Anomala rufocuprea) i Eutheolarugiceps; chrząszcze trzaskające takie jak osiewnik (Agriotes sp.) i Conodeus sp.; biedronkowate takie jak (Epilachna vigintioctopunctata) i chrząszcze fasoli meksykańskiej (Epilachna varivestis); trojszyk gryzący (Tribolium castaneum); chrząszcze kózkowate takie jak (Anoplophora malasiaca) i żerdzianka (Monochamus alternatus); chrząszcze nasion takie jak strąkowiec fasolowy (Acanthoscelides obtectus) i strąkowiec chiński (Callosobruchus chinensis); chrząszcze listnożerne takie jak stonka ziemniaczana (Leptinotarsa decemlineata), stonka kukurydzy (Diajbrotica sp.), chrząszcze listnożerne ryżu (Oulema oryzae), pchełka burakowa (Chaetocnema concinna), żaczka warzuchówka, skrzypionka zbożowa i ociernica ryżowa; pędrusie takie jak Apion godmani; ryjkowcowate takie jak ryjkowcowate wodne ryżu (Lissorhoptrus oryzophilus) i kwieciak bawełnowiec (Anthonomus grandis); Rhynchophoridae takie jak wołek kukurydzowy (Sitophllus zeamais); korniki; chrząszcze skórne; i chrząszcze drogeryjne.

Szkodniki Diptera mogą obejmować, przykładowo, muchę żerującą na ryżu, (Tipula aino), muszki ryżowe (Chironomus oryzae), Orseolia oryzae, owocanka połódniówka, nawodnica trawianka (Hydrellia griseola), drosophila wiśniowa (Drosophila suzukii), ploniarka zbożówka (Oscinella frit), larwy łodyg ryżowych (Chlorops oryzae), kopacz fasoli francuskiej (Ophiomyia phaseoli), miniaturka złocieniówka (Liriomyza trifolii), śmietka ćwiklanka (Pegomya hyoscyami), śmietka kiełkówka (Delia platura), mucha żerująca na sorgo (Atherigona soccata), mucha domowa (Musca domestica), giez, bolimuszka (Stomoxys sp.), komar egipski (dośkwierz), komar niemalaryczny, widliszek i Culex tritaeniorhynchus.

Szkodniki Hymenoptera mogą obejmować, przykładowo, ździeblarz (Cephas sp.); Zagładek (Harmolita sp.); gnatarz rzepakowiec (Athalia rosae sp.), szerszenie (Vespa mandarina sp.) i czerwone mrówki.

Szkodniki orthopteran mogą obejmować przykładowo takie jak karczan prusak (Blatella germanica); karczan amerykański (Periplaneta americana); świerszcz afrykański (Gryllotalpa africana); szarańcza wędrowna (Locusta migratoria migratoriodes); i Melanoplus sanguinipes.

Szkodniki isopteran mogą obejmować przykładowo takie jak termity (Reticulitermes speratus), Formosan subterranean termite (Coptotermes formosanus) i termity (Cryptotermes domestius).

Szkodniki thysanoptran mogą obejmować przykładowo takie jak przylżelcowate żółtej herbaty (Scirtothrips dorsalis); wciornastek palmowiec (Thrips palmi); wciornastek szklarniowiec (Heliothrips haemorrholidalis); wciorniastek zachodni (Frankliniella occidentalis) i wciornastek zbożowy kwietniczek (Haplothrips aculeatus).

Roztocza mogą obejmować przykładowo takie jak przędziorek Chmielowiec (Tetranychus urticae); pająk Kanzawa (Tetranychus kanzawai); roztocze czerwone cytrusa (Panonychus citri); przędziorek owocowiec (Panonychus ulmi), przędziorek grabowiec (Eotetranychus carpini); roztocze cytrusa teksańskiego (Eotetranychus banks); roztocze rdzawe cytrusa (Aculops pelekassi); roztocze (Polyphagotarsonemus latus); Przędzioreczki (Brevipalpus sp.); roztocze cebulek (Rhizoglyphus robini) i Rozkruszek drobny (Tyrophagus putrescentiae).

Nicienie szkodliwe dla roślin mogą obejmować przykładowo takie jak Guzak południowy (Meloidogyne incognita); Szpilecznik (Pratylenchus sp.); nicieniowce sojowe (Heterodera glycines); nicieniowce ryżowe (Aphelenchoides besseyl] i nicieniowce drzewa pinii (Bursaphelenchus lignicolus).

Inne szkodniki, niepożądane zwierzęta, szkodniki zagrażające higienie i pasożyty mogą obejmować przykładowo takie jak ślimaki (Gastropoda) takie jak ślimaki jabłoni (Pomacea canaliculata), ślimaki (Incilaria sp.) i olbrzymie ślimaki afrykańskie (Achatina fulica]; równonogi (Isopoda) takie jak pillbug (Armadillidium sp.), stonóg murowy i stonogi; psotniki takie jak Liposcelis sp.; rybiki takie jak Ctenolepisma sp.; pchły takie jak Pulex sp. i Ctenocephalides sp.; wszoły takie jak Trichodectes Sp.; pluskwy takie jak Cimex sp.; roztocza pasożytujące na zwierzętach takie jak Boophilus microplus i Haemaphysalis longicornis i Epidermoptidae.

Kolejne związki według wynalazku są efektywne również wobec szkodników wykazujących odporność na związki fosforoorganiczne, karbaminiany, syntetyczne związki pyretroidowe, acylomoczniki lub typowe insektycydy.

PL 207 756 B1

Związki według wynalazku opisano szczegółowo poniżej w odniesieniu do Przykładów, Przykładów odniesienia, Przykładów preparatywnych i Przykładów testowych Nie ograniczają one jednak zakresu wynalazku.

(P r z y k ł a d 1)

Amid kwasu N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-2, Etap A-1)

5-amino-3-metyloizoksazol (147 mg, 1,5 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (5 ml), dodano wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 72 mg, 1,8 mmola), a następnie, oziębiając lodem, chlorek kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (314 mg, 1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając ją w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (rozpuszczalnik rozwijający: octan etylu/heksan = 1/1) uzyskując tytułowy związek (181 mg, wydajność 44%).

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10,35(1H, brd.s), 8,91(1H, s), 8,88(1H, d, J=5,1Hz), 7,66(1H, d, J=5,1Hz), 6,41(1H, s), 2,27(3H, s).

Temperatura topnienia: 53-55°C.

(P r z y k ł a d 2)

Amid kwasu N-etoksymetylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-51, Etap A-2)

Amid kwasu N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)-nikotynowego (Związek nr 1-2, 107,1 mg,

0,39 mmola) wytworzony według Przykładu 1, rozpuszczono w dimetyloformamidzie (2 ml). Do tego roztworu dodano węglan potasu (81,4 mg, 0,59 mmola) i bromoacetonitryl (30 μ|, 0,43 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (rozpuszczalnik rozwijający:

heksan/octan etylu = 1/1) uzyskując tytułowy związek (91,3 mg, wydajność 75%).

¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,93(1H, d, J=5,1Hz), 8,85(1H, s), 7,90(1H, d, J=5,1Hz), 6,28(1H,

s), 5,22 (2H, s), 3,59 (2H, q, J=7,0Hz), 2,12(3H, s), 1,11(3H, t, J=7,0Hz).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 3)

Amid kwasu N-(4-chloro-3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-21,

Etap B)

PL 207 756 B1

Do amidu kwasu N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-2, 101,7 mg, 0,37 mmola) wytworzonego według Przykładu 1, dodano tetrachlorek węgla (2 ml) i N-chlorosukcynoimid (64,6 mg, 0,48 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (rozpuszczalnik rozwijający:

heksan/octan etylu = 1/1) uzyskując tytułowy związek (69,3 mg, wydajność 61%).

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,94(1H, s), 8,92(1H, d, J=5,1Hz), 8,41(1H, brd.s), 7,67(1H, d, J=5,1Hz), 2,29(3H, s).

Temperatura topnienia: 153-156°C.

Ponadto, następujące związki wytworzono według dowolnego spośród Przykładów 1 do 3.

(P r z y k ł a d 4)

Amid kwasu N-(5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)-nikotynowego (Związek nr 1-1) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10,07(1H, brd.s), 8,94(1H, s), 8,91(1H, d, J=5,1Hz), 8,19(1H, d, J=1,8Hz), 7,56(1H, d, J=5,1Hz), 6,56(1H, d, J=1,8Hz).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 5)

Amid kwasu N-(3-Etylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-3) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10,01(1H, brd.s), 8,92(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,1Hz), 7,68(1H, d, J=5,1Hz), 6,45(1H, s), 2,66(2H, q, J=7,7Hz), 1,28(3H, t, J=7,7Hz).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 6)

Amid kwasu N-(3-izopropylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-5) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10,31(1H, brd. s), 8,91(1H, s), 8,89(1H, d, J=5,1Hz), 7,67(1H, d, J=5,1Hz), 6,46(1H, s), 3,01(1H, m), 1,29 (6H, d, J=7,0Hz).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 7)

Amid kwasu N-(3-formylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-16) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10,10(1H, s), 8,98(1H, d, J=5,1Hz), 8,97(1H, s), 7,71(1H, d, J=5,1Hz), 6,93(1H, s).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 8)

Amid kwasu N-(3-hydroksyiminometylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-17) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,97(1H, d, J=5,1Hz), 8,96(1H, s), 8,08(1H, s), 7,86(1H, d, J=5,1Hz), 6,72(1H, s).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 9)

Amid kwasu N-(3-cyjano-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-18) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,94(1H, d, J=5,1Hz), 8,91(1H, s), 7,73(1H, d, J=5,1Hz), 6,90(1H, s).

Temperatura topnienia: 135-139°C.

(P r z y k ł a d 10)

Amid kwasu N-(3-metoksymetylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-19) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,90(1H, brd.s), 8,93(1H, s), 8,92(1H, d, J=5,1Hz), 7,69(1H, d, J=5,1Hz), 6,60(1H, s), 4,50(2H, s), 3,42(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 11)

Amid kwasu N-(4-chloro-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-20) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,94(1H, s), 8,91(1H, d, J=5,1Hz), 8,27(1H, s), 7,67(1H, d, J=5,1Hz).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 12)

Amid kwasu N-(4-chloro-3-cyklopropylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-25) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,96(1H, brd.s), 8,90-8,84(2H, m), 7,65(1H, d, J=5,1Hz), 1,94-1,80(1H, m), 1,08-1,04 (4H, m).

PL 207 756 B1

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 13)

Amid kwasu N-(4-chloro-3-metoksymetylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-37) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,92(1H, s), 8,91(1H, d, J=5,1Hz), 7,67(1H, d, J=5,1Hz), 4,51(2H, s),

3,42(3H, s).

Temperatura topnienia: 69-72°C.

(P r z y k ł a d 14)

Amid kwasu N-(4-bromo-3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-41) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,92(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,1Hz), 7,66(1H, d, J=5,1Hz), 2,29(3H, s). Temperatura topnienia: 165-166°C.

(P r z y k ł a d 15)

Amid kwasu N-(4-jodo-3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-43) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,97(1H, s), 8,95(1H, d, J=5,1Hz), 7,68(1H, d, J=5,1Hz), 2,30(3H, s). Temperatura topnienia: 198-201°C.

(P r z y k ł a d 16)

Amid kwasu N-metylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-47) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,92(1H, d, J=5,2Hz), 8,85(1H, s), 7,83(1H, d, J=5,2Hz), 6,06(1H, brd.s), 3,36(3H, s), 2,12(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 17)

Amid kwasu N-allilo-N-(5-izoksazolilo)-4(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-48) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,89(1H, d, J=5,2Hz), 8,78(1H, s), 7,81(1H, d, J=5,2Hz), 6,05 (1H, s), 5,95-5,80(1H, m), 5,29-5,19(2H, m), 4,44(2H, d, J=5,8Hz), 2,08(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 18)

Amid kwasu N-allilo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-49) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,89(1H, d, J=5,2Hz), 8,78(1H, s), 7,81(1H, d, J=5,2Hz), 6,05 (1H, s), 5,95-5,80(1H, m), 5,29-5,19(2H, m), 4,44(2H, d, J=5,8Hz), 2,08(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 19)

Amid kwasu N-cyjanometylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-53) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,96(1H, d, J=5,1Hz), 8,91(1H, s), 7,92(1H, d, J=5,1Hz), 6,24 (1H, s), 5,09(2H, s), 2,11(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 20)

Amid kwasu N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-N-metylotiometylo-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-55) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,82(1H, d, J=5,1Hz), 8,63(1H, s), 7,58(1H, d, J=5,1Hz), 5,68(1H, s),

5,05(2H, s), 2,29(3H, s), 2,16(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 21)

Amid kwasu N-(3-metylo-[1.2.4]oksadiazol-5-ylo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 2-2) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,70-9,10(2H, brd.s), 7,72(1H, brd.s), 2,16(3H, brd.s). Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 22)

Amid kwasu N-(4-chloro-3-cyjano-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-36) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9, 05-8,95(2H, m), 7,71(1H, d, J=5,1Hz).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 23)

Amid kwasu N-(4-fluoro-3-cyjano-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-38) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11,98(1H, s), 9,10-9,03(3H, m), 7,95(1H, d, J=5,2Hz). Temperatura topnienia: 122-123°C.

PL 207 756 B1 (P r z y k ł a d 24)

Amid kwasu N-(4-bromo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-40) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,96(1H, s), 8,94(1H, d, J=5,1Hz), 8,26(1H, s), 8,16(1H, s), 7,68 (1H, d, J=5,1Hz).

Temperatura topnienia: 98-100°C.

(P r z y k ł a d 25)

Amid kwasu N-(4-jodo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-42) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,99-8,96(2H, m), 8,24(1H, s), 7,91(1H, brd.s), 7,69(1H, d, J=5,5Hz). Temperatura topnienia: 176-178°C.

(P r z y k ł a d 26)

Amid kwasu N-(3-dietoksymetylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-56) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,80(1H, brd.s), 8,91(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,1Hz), 7,68(1H, d,

J=5,1Hz), 6,64(1H, s), 5,55(1H, s), 3,80-3,55 (4H, m), 1,25 (6H, t, J=7,0Hz).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 27)

Amid kwasu N-acetylo-N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-57) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,85(1H, d, J=5,1Hz), 8,75(1H, s), 7,57(1H, d, J=5,1Hz), 6,17(1H, s),

2,35(3H, s), 2,31(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 28)

Amid kwasu N-(3-metoksyiminometylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-58) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,84(1H, s), 8,79(1H, d, J=5,1Hz), 7,94(1H, s), 7,66(1H, d, J=5,1Hz),

6,81(1H, s), 4,02(3H, s).

Temperatura topnienia: 140-144°C.

(P r z y k ł a d 29)

Amid kwasu N-(3-etoksykarbonylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-59) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,94(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,1 Hz), 7,67(1H, d, J=5,1Hz), 6,92(1H, s),

4,43(2H, q, J=7,3Hz), 1,41(3H, t, J=7,3Hz).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 30)

5-[N,N-bis(4-trifluorometylonikotynoilo)]aminoizoksazol (Związek nr 1-60) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9,30(1H, s), 9,14(1H, d, J=4,9Hz), 9,01(2H, m), 7,98(1H, d,

J=5,2Hz), 7,91(1H, d, J=5,2Hz), 7,78(1H, d, J=10,2Hz), 5,09(1H, t, J=9,9Hz).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 31)

Amid kwasu N-etoksymetylo-N-(4-jodo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-61) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,79(1H, d, J=4,8Hz), 8,66(1H, s), 8,11(1H, s), 7,57(1H, d, J=5,1Hz),

5,38(2H, brd.s), 3,79(2H, d, J=7,0Hz), 1,24(3H, t, J=7,1Hz).

Temperatura topnienia: 114-116°C.

(P r z y k ł a d 32)

Amid kwasu N-(4-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-62) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 11,52(1H, s), 9,09(1H, s), 9,02(1H, d, J=5,1Hz), 8,49(1H, s), 7,94(1H, d,

J=5,1Hz), 1,95 (3H, s).

Temperatura topnienia: 115-116°C.

(P r z y k ł a d 33)

Amid kwasu N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-63) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,43(1H, brd.s), 8,88-8,79(2H, m), 7,63(1H, d, J=5,1Hz), 2,17(3H, s),

1,95(3H, s).

Temperatura topnienia: 141-143°C.

(P r z y k ł a d 34)

Amid kwasu N-(4-Etylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-64) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,91(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,1Hz), 8,65(1H, brd.s), 8,14(1H, s),

7,66(1H, d, J=5,1Hz), 2,50(2H, q, J=7,7Hz), 1,21(3H, t, J=7,7Hz).

Temperatura topnienia: 136-137°C.

PL 207 756 B1 (P r z y k ł a d 35)

Amid kwasu N-(4-propylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-65) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,90(1H, s), 8,88(1H, d, J=5,1Hz), 8,11(1H, s), 7,65(1H, d, J=5,1Hz),

2,51-2,31(2H, m), 1,65-1,54(2H, m), 0,96(3H, t, J=7,3Hz).

Temperatura topnienia: 120-123°C.

(P r z y k ł a d 36)

Amid kwasu N-(4-izopropylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-66) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,87(1H, s), 8,85(1H, d, J=5,1Hz), 8,13(1H, s), 7,64(1H, d, J=5,1Hz),

3,00-2,93(1H, m), 1,21 (6H, d, J=7,0Hz).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 37)

Amid kwasu N-(4-cyklopropylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-67) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93(1H, s), 8,92(1H, d, J=5,1Hz), 8,40(1H, brd.s), 7,94(1H, s),

7,67(1H, d, J=5,1Hz), 1,88-1,55(1H, m), 1,05-0,80(2H, m), 0,65-0,45(2H, m).

Temperatura topnienia: 140-141°C.

(P r z y k ł a d 38)

Amid kwasu N-(4-allilo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-68) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93(1H, s), 8,92(1H, d, J=5,1Hz), 8,12(1H, s), 7,67(1H, d, J=5,1Hz),

6,05-5,75(1H, m), 5,20-5,00(2H, m), 3,26(2H, d, J=5,9Hz).

Temperatura topnienia: 93-97°C.

(P r z y k ł a d 39)

Amid kwasu N-(4-butylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-69) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,02(1H, brd.s), 8,89(1H, s), 8,87(1H, d, J=5,1Hz), 8,10(1H, s),

7,65(1H, d, J=5,1Hz), 2,45(2H, t, J=7,0Hz), 1,65-1,20 (4H, m), 0,93(3H, t, J=7,0Hz).

Temperatura topnienia: 86-88°C.

(P r z y k ł a d 40)

Amid kwasu N-(4-izobutylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-70) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,91(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,1Hz), 8,71(1H, brd.s), 8,10(1H, s),

7,66(1H, d, J=5,1Hz), 2,36(2H, d, J=7,0 Hz), 1,95-1,70(1H, m), 0,93 (6H, d, J=7,0Hz).

Temperatura topnienia: 81-84°C.

(P r z y k ł a d 41)

Amid kwasu N-(4-cyklobutylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-71) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,10-8,60(3H, m), 8,21(1H, s), 7,65(1H, d, J=5,1Hz), 3,60-3,30(1H,

m), 2,45-1,60 (6H, m).

Temperatura topnienia: 132-135°C.

(P r z y k ł a d 42)

Amid kwasu N-(4-cyklopentylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-72) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93(1H, s), 8,92(1H, d, J=5,1Hz), 8,39(1H, brd.s), 8,16(1H, s),

7,68(1H, d, J=5,1Hz), 3,10-2,80(1H, m), 2,20-1,30 (8H, m).

Temperatura topnienia: 132-133°C.

(P r z y k ł a d 43)

Amid kwasu N-(4-heksylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-73) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,91(1H, s), 8,89(1H, d, J=5,1Hz), 8,12(1H, s), 7,66(1H, d, J=5,1Hz),

2,45(2H, brd.t, J=7,0Hz), 1,70-1,15 (8H, m), 0,89(3H, t, J=7,0Hz).

Temperatura topnienia: 38-40°C.

(P r z y k ł a d 44)

5-[N,N-bis(4-trifluorometylonikotynoilo)]amino-4-heksyloizoksazol (Związek nr 1-74) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,20-8,70 (4H, m), 7,95-7,50(3H, m), 2,40-2,00 (2H, m), 1,70-1,10 (8H, m), 1,00-0,70(3H, m).

Temperatura topnienia: 71-74°C.

(P r z y k ł a d 45)

Amid kwasu N-(4-benzylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-75) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,77(1H, d, J=5,1Hz), 8,56(1H, s), 7,95(1H, s), 7,59(1H, d, J=5,1Hz),

7,40-7,05(5H, m), 3,83(2H, s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

PL 207 756 B1 (P r z y k ł a d 46)

Amid kwasu N-(4-fenyloetylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-76) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,85(1H, d, J=5,1Hz), 8,76(1H, s), 8,64(1H, brd.s), 7,94(1H, s),

7,63(1H, d, J=5,1Hz), 7,35-7,05(5H, m), 2,95-2,65(4H, m).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 47)

Amid kwasu N-(4-metoksy-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-77) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11,32(1H, s), 9,04-9,00(2H, m), 8,85(1H, s), 7,94(1H, d, J=4,6Hz),

3,82(3H, s).

Temperatura topnienia: 123-125°C.

(P r z y k ł a d 48)

Amid kwasu N-(4-metoksy-3-metoksymetylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-78) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,96-8,94(2H, m), 7,84(1H, brd.s), 7,67(1H, d, J=4,6Hz), 4,50(2H, s),

3,92(3H, s), 3,41(3H, s).

Temperatura topnienia: 144-146°C.

(P r z y k ł a d 49)

Amid kwasu N-(4-metylotio-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-79) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,97-8,94(2H, m), 8,25(1H, s), 7,68(1H, d, J=5,5Hz), 2,32(3H, s). Temperatura topnienia: 127-129°C.

(P r z y k ł a d 50)

5-[N,N-bis(4-trifluorometylonikotynoilo)]amino-4-metylotioizoksazol (Związek nr 1-80) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93-8,89(4H, m), 8,22 (1H, s), 7,65-7,62(2H, m), 2,41(3H, s). Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 51)

Amid kwasu N-(4-fenoksy-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-81) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,84(1H, d, J=5,5Hz), 8,71(1H, s), 8,26(1H, s), 7,59(1H, d, J=5,5Hz),

7,37-7,26(3H, m), 7,15-7,08(2H, m), 6,99(1H, brd.s).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 52)

5-[N,N-bis(4-trifluorometylonikotynoilo)]amino-4-fenoksyizoksazol (Związek nr 1-82) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,91-8,84(4H, m), 8,10(1H, s), 7,62-7,60(2H, m), 7,39-7,31(3H, m),

7,21-7,14(1H, m), 6,99-6,93(2H, m).

Charakterystyka fizyczna: olej.

(P r z y k ł a d 53)

Amid kwasu N-(4-fenylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-83) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,90-8,87 (2H, m), 8,41(1H, s), 8,21(1H, brd.s), 7,63(1H, d, J=5,1Hz),

7,48-7,36 (5H, m).

Temperatura topnienia: 152-155°C.

(P r z y k ł a d 54)

Amid kwasu N-[4-(4-metylofenylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-84) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,90-8,88(2H, m), 8,39(1H, s) 7,63(1H, d, J=4,9Hz), 7,32-7,21 (4H, m), 2,37(3H, s).

Temperatura topnienia: 155-157°C.

(P r z y k ł a d 55)

Amid kwasu N-[4-(4-metoksyfenylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-85) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,90-8,89(2H, m), 8,44(1H, brd.s), 8,38(1H, s), 7,64(1H, d, J=5,1Hz),

7,36-7,31(2H, m), 6,99-6,93 (2H, m), 3,83(3H, s).

Temperatura topnienia: 77-79°C.

(P r z y k ł a d 56)

Amid kwasu N-[4-(4-chlorofenylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-86) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93-8,91 (2H, m), 8,63(1H, brd.s), 8,42(1H, s), 7,65(1H, d, J=4,9Hz),

7,42-7,26(4H, m).

Temperatura topnienia: 166-168°C.

PL 207 756 B1 (P r z y k ł a d 57)

Amid kwasu N-[4-(4-trifluorometylofenylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-87) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,95-8,92(2H, m), 8,48(1H, s), 7,71-7,65(3H, m), 7,53(2H, d,

J=8,4Hz).

Temperatura topnienia: 128-130°C.

(P r z y k ł a d 58)

Amid kwasu N-[4-(4-trifluorometoksyfenylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-88) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93-8,91(2H, m), 8,42(1H, s), 8,27(1H, brd.s), 7,66(1H, d, J=5,5Hz),

7,46-7,42(2H, m), 7,30-7,26(2H, m).

Temperatura topnienia: 161-163°C.

(P r z y k ł a d 59)

Amid kwasu N-[4-(3-pirydylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-89) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93-8,84(2H, m), 8,57-8,56(1H, brd.s), 8,43-8,39(2H, m), 7,76-7,71 (1H, m), 7,62-7,60(1H, d, J=5,2Hz), 7,36-7,31(1H, m).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 60)

Amid kwasu N-(4-chloro-3-metoksyiminometylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-90) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,94-8,88 (2H, m), 8,05(1H, s), 7,65(1H, d, J=5,1Hz), 4,05(3H, s). Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 61)

Amid kwasu N-(3-metylo-4-fenylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-91) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,87(1H, d, J=5,3Hz), 8,78(1H, brd.s), 8,04(1H, s), 7,60(1H, d,

J=5,3Hz), 7,48-7,30(5H, m), 2,29(3H, s).

Temperatura topnienia: 155-157°C.

(P r z y k ł a d 62)

Amid kwasu N-[4-(cykloheks-1-eno-1-ylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-92) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,92(2H, brd m), 8,20(2H, brd m), 7,65(1H, d, J=4,6Hz), 5,97-5,94 (1H, m), 2,24-2,16(4H, m), 1,76-1,62(4H, m).

Temperatura topnienia: 161-163°C.

(P r z y k ł a d 63)

Amid kwasu N-(4-metoksymetylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-93) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,99-8,95(2H, m), 8,60(1H, s), 8,22(1H, s), 7,68(1H, d, J=4,9Hz),

4,44(2H, s), 3,40(3H, s).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 64)

Amid kwasu N-[4-(1H-pirazol-1-ylo)-5-izoksazolilo]-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-94) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10,55(1H, brd s), 9,06-8,06(2H, m), 8,51(1H, s), 7,74-7,65(3H, m),

6,48-6,45(1H, m).

Charakterystyka fizyczna: bezpostaciowy.

(P r z y k ł a d 65) Amid kwasu N-(4-cykloheksylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-95) ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,93-8,91(2H, m), 8,22(1H, brd.s), 8,17(1H, s), 7,66(1H, d, J=5,2Hz),

2,66-2,52(1H, m), 1,91-1,68(4H, m), 1,43-1,22(6H, m).

Temperatura topnienia: 125-127°C.

(P r z y k ł a d 66)

Amid kwasu N-(4-fluoro-3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego (Związek nr 1-39) ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11,90(1H, s), 9,09(1H, s), 9,03(1H, d, J=5,1Hz), 7,95(1H, d,

J=5,1Hz), 2,30(3H, s).

Temperatura topnienia: 122-124°C.

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1)

3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (Związki Ila i Ilb, Etap D)

PL 207 756 B1

Do kolby wprowadzono wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 400 mg, 10 mmoli) i przemyto dwukrotnie heksanem. Dodano N,N-dimetyloformamid (10 ml), a następnie kroplami, oziębiając lodem, roztwór wytworzony przez rozpuszczenie 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-onu (1,4 g, 10 mmoli) i 3-metoksyakrylonitrylu (830 mg, 10 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Po wymieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 ml), po czym, oziębiając lodem, zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym, i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/octan etylu = 3/1 do 1/1) uzyskując 993 mg (wydajność 52,3%) tytułowego związku (Ila) mającego małą polarność i 457 mg (wydajność 24,0%) tytułowego związku (Ilb) mającego wysoką polarność.

Związek o małej polarności (IIa, mieszanina dwóch izomerów geometrycznych) (Rf=0,38; rozpuszczalnik rozwijający: heksan/octan etylu=2/1) ¹H-NMR widmo (200 MHz, CD3OD) δ (ppm)

Ha: 5,90 (0,65H, d, J=13,2Hz); 5,68 (0,35H, d, J=8,1Hz)

Hb: 7,93 (0,65H, d, J=13,2Hz); 7,43 (0,35H, d, J=8,1Hz)

He: 7,53 (0,65H, d, J=13,9Hz); 7,42 (0,35H, d, J=13,9Hz)

Hd: 5,44 (0,35H, d, J=13,9Hz); 5,00 (0,65H, d, J=13,9Hz)

MS (El): M/Z: 190 (M⁺), 162, 147,133, 121.

Związek o dużej polarności (Ilb, mieszanina dwóch izomerów geometrycznych) (Rf=0,16; rozpuszczalnik rozwijający: heksan/octan etylu=2/1) ¹H-NMR widmo (200 MHz, CD3OD) δ (ppm) Ha:*6,11(0,5H, d, J=13,2Hz), 5,78(0,5H, d, J=7,7Hz) Hb: 7,94(0,5H, d, J=13,2Hz), 7,59(0,5H, d, J=7,7Hz) He: 7,32(0,5H, d, J=8,4Hz); 7,24(0,5H, d, J=8,8Hz) Hd: 4,95(0,5H, d, J=8,4Hz); 4,75 (0,5H, d, J=8,8Hz) MS (El): M/Z: 190 (M⁺), 151, 129, 121.

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2)

Do kolby wprowadzono wodorek sodu (50% dyspersja w oleju mineralnym, 400 mg, 10 mmoli) i dwukrotnie przemyto heksanem. Dodano 1,2-dimetoksyetan (20 ml), a następnie kroplami, oziębiając lodem, roztwór wytworzony przez rozpuszczenie 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-onu (1,4 g, 10 mmoli) i 3-metoksyakrylonitrylu (830 mg, 10 mmoli) w 1,2-dimetoksyetanie (5 ml). Po wymieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 ml). Mieszaninę, oziębiając lodem, zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem solanki, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/octan etylu = 3/1 do 1/1) uzyskując 593 mg (wydajność 31,2%) tytułowego związku (Ila) o małej polarności i 680 mg (wydajność 35,8%) tytułowego związku (Ilb) o dużej polarności.

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3)

Do kolby wprowadzono wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym zawiesina, 4,00 g, 100 mmoli) dodano i dwukrotnie przemyto heksanem. Dodano N,N-dimetyloformamid (100 ml), a następnie kroplami, oziębiając lodem, roztwór wytworzony przez rozpuszczenie 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-onu (13,9 g, 100 mmoli) i 3-metoksyakrylonitrylu (8,30 g, 100 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml). Po wymieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (500 ml). Mieszaninę, oziębiając lodem, zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym, osad zebrano przez filtrację i przemyto następnie zimną wodą. Otrzymany osad osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,20 g (wydajność 43,1%) mieszaniny związków (Ila) i (Ilb).

PL 207 756 B1 (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4)

3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (Związki Ila i Ilb, Etap E)

Do kolby wprowadzono wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 400 mg, 10 mmoli) i dwukrotnie przemyto heksanem. Dodano N,N-dimetyloformamid (15 ml), a nastę pnie kroplami, ozię biając lodem, roztwór wytworzony przez rozpuszczenie 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-onu (1,4 g, 10 mmoli) i 3,3-dimetoksypropionitrylu (1,15 g, 10 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Po wymieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 ml), po czym zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/octan etylu = 3/1 do 1/1) uzyskując 251 mg (wydajność 13,2%) tytułowego związku (Ila) o małej polarności i 372 mg (wydajność 19,8%) tytułowego związku (Ilb) o dużej polarności.

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5)

3-cyjano-4-trifluorometylopirydyna (Związek VIIb, Etap F)

Do 28% roztworu metanolanu sodu (580 mg, 3,0 mmola) dodano w temperaturze pokojowej roztwór wytworzony przez rozpuszczenie 3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitrylu (mieszaninę Ila i Ilb; 380 mg, 2,0 mmola) w metanolu (5 ml) i następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/octan etylu=3/1) uzyskując 195 mg (wydajność 56,5%) tytułowego związku.

¹H-NMR widmo (200 MHz, CD3OD) δ (ppm) 9,11(1H, s), 9,03(1H, d, J=5,1Hz), 7,72(1H, d, J=5,1Hz).

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6)

3-cyjano-4-trifluorometylopirydyna (Związek VIIb, Etap F)

Do 28% roztworu metanolanu sodu (290 mg, 1,5 mmola) dodano w temperaturze pokojowej roztwór wytworzony przez rozpuszczenie 3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitrylu (związek o małej polarności Ila; 190 mg, 1,0 mmola) w metanolu (2 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (rozpuszczalnik rozwijający: heksan/octan etylu = 3/1) uzyskując 71,0 mg (wydajność 41,5%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7)

3-cyjano-4-trifluorometylopirydyna (Związek VIIb, Etap F)

Do 28% roztworu metanolanu sodu (290 mg, 1,5 mmola) dodano w temperaturze pokojowej roztwór wytworzony przez rozpuszczenie 3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitrylu (związek o dużej polarności Ilb; 190 mg, 1, mmola) w metanolu (2 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (rozpuszczalnik rozwijający: heksan/octan etylu = 3/1) uzyskując 81,0 mg (wydajność 47,2%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8)

Amid kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (Związek VIIc, Etap F) 3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (mieszaninę Ila i Ilb; 1,90 g, 10 mmoli) rozpuszczono w metanolu (15 ml) i dodano wodorotlenek sodu (600 mg, 15 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/aceton =1/1) uzyskując 1,25 g (wydajność 65,6%) tytułowego związku ¹H-NMR widmo (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8,89 (1H, d, J=5,1Hz), 8,82(1H, s), 8,18(1H, brs), 7,85(1H, brs), 7,81(1H, d, J=5,1Hz).

PL 207 756 B1 (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9)

Amid kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (Związek VIIc, Etap F)

3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (związek o małej polarności Ila; 1,90 g, mmoli) rozpuszczono w metanolu (15 ml) i dodano worotlenek sodu (600 mg, 15 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/aceton = 1/1) uzyskując 1,25 g (wydajność 65,6%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10)

Amid kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (Związek VIIc, Etap F)

3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (związek o dużej polarności Ilb; 2,10 g, mmoli) rozpuszczono w metanolu (15 ml) i dodano wodorotlenek sodu (680 mg, 17 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/aceton = 1/1) uzyskując 1,26 g (wydajność 60,1%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11)

Amid kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (Związek VIIc, Etap F)

3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (mieszaninę Ila i Ilb; 1,90 g, 10 mmoli) rozpuszczono w etanolu (15 ml) i dodano wodorotlenek sodu (600 mg, 17 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/aceton = 1/1) uzyskując 0,53 g (wydajność 26,5%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12)

Amid kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (Związek VIIc, Etap F)

3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (mieszaninę Ila i Ilb; 1,90 g, 10 mmoli) rozpuszczono w metanolu (15 ml) i dodano wodorotlenek potasu (990 mg, 15 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/aceton = 1/1) uzyskując 1,03 g (wydajność 52,6%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13)

3-cyjano-4-trifluorometylopirydyna (Związek VIIb, Etap F)

3-[(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (mieszaninę Ila i Ilb; 1,90 g, 10 mmoli) rozpuszczono w metanolu (20 ml) i dodano węglan potasu (2,10 g, 15 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/octan etylu=3/1) uzyskując 653 mg (wydajność 32,7%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14)

Kwas 4-trifluorometylonikotynowy (Związek VIII) ml 35% stężonego kwasu chlorowodorowego (10 ml, 57 mmoli) dodano do amidu kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (90 g, 10 mmoli), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, dodano wodę (50 ml), stosując węglan sodu mieszaninę doprowadzono do pH równego 3, po czym dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,71 g (wydajność 89,7%) tytułowego związku ¹H-NMR widmo (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14,07(1H, brd.s), 9,08(1H, s), 9,00(1H, d, J=5,2Hz), 7,89(1H, d, J=5,2Hz).

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15)

Kwas 4-trifluorometylonikotynowy (Związek VIII)

3-cyjano-4-trifluorometylopirydynę (11,47 g, 66,64 mmola) zawieszono w glikolu etylenowym (76 ml) i dodano 85% roztwór wodorotlenku potasu (13,20 g, 200 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając ją w temperaturze 20°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano wodę (50 ml) i 4N kwas chlorowodorowy (60 ml). Uzyskaną

PL 207 756 B1 mieszaninę reakcyjną czterokrotnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconą solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 10,70 g (wydajność 84,0%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16)

Kwas 4-trifluorometylonikotynowy (Związek VIII)

Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,40 g, 10 mmoli) w 10 ml tetrahydrofuranu, oziębiając lodem stopniowo dodawano roztwór 4-amino-1,1,1-trifluorometylo-3-buten2-onu (1,39 g, 10 mmoli) w tetrahydrofuranie (2 ml) i 3-metoksyakrylonitryl (0,83 g, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut, po czym mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony kwas chlorowodorowy (1,2 ml), następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano octan etylu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (20 ml) i dodano 28% roztwór metanolanu sodu (1,93 g, 10,0 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto metanol i dodano 8N wodny roztwór wodorotlenku sodu (5 ml, 40,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, następnie wylano do wody, i warstwę wodną przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 866 mg (wydajność 45,3%) tytułowego związku (P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17)

Chlorek kwasu 4-trifluorometylonikotynowego (Związek VIII)

Kwas 4-trifluorometylonikotynowy (50,09 g, 0,262 mola) zawieszono w benzenie (250 ml) i dodano chlorek tionylu (38,2 ml, 0, 524 mola) oraz N,N-dimetyloformamid (0,1 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, i pozostał o ść oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem uzyskują c 49,45 g (wydajność 90,1%) tytułowego związku ¹H-NMR widmo (270 MHz, CDCI3) δ (ppm) 9,32(1H, s), 9,03(1H, d, J=5,2Hz), 7,71(1H, d, J=5,2Hz).

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18)

3- [(4,4,4-trifluoro-3-okso-1-butenylo)amino]-2-propenonitryl (Związki Ila i Ilb, Etap E)

Do kolby wprowadzono wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,6 g, 15 mmoli) i dwukrotnie przemyto heksanem. Ozię biając lodem dodano kroplami 1,3-dimetylo-2-imidazolydynon (20 ml) i roztwór uzyskany przez rozpuszczenie 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-onu (2,1 g, 15 mmoli) i 3-metoksyakrylonitrylu (1,2 g, 15 mmoli) w 1,3-dimetylo-2-imidazolydynonie (5 ml). Po wymieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml). Mieszaninę, oziębiając lodem, zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i następnie ekstrahowano octanem etylu. Otrzymane warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem solanki, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, układ eluujący: heksan/octan etylu = 3/1 do 2/1) z uzyskaniem 2,60 g (wydajność 92,0%) mieszaninę tytułowych związków (Ila) i (Ilb).

(P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19)

4- trifluorometylonikotynian (Związek VIII)

Do 28% roztworu metanolanu sodu (193,0 g, 1,00 mola) w metanolu (1,0 L) dodano 4-amino1,1,1-trifluoro-3-buten-2-on (159,6 g, 0,84 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto metanol i dodano 8 mol/L wodny roztwór wodorotlenku sodu (420 ml, 3,36 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 4 godziny. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną wylano do wody, i warstwę wodną przemyto eterem dietylowym. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 112/8 g (wydajność 70,4%) tytułowego związku.

PL 207 756 B1

W nastę pujących Przykł adach preparatywnych, rodzaje i proporcje zwią zków oraz środków wspomagających nie są ograniczone do takich jak w Przykładach i mogą zmieniać się w szerokim zakresie. W następującym opisie „% oznacza „% masowy.

P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 1

Emulgujący koncentrat

Do związku (5%) otrzymanego według Przykładu 6 dodano ksylen (42,5%) i dimetylosulfotlenek (42,5%) i rozpuszczono. Później, z tą mieszaniną zmieszano (stosunek: 8/2,10%) eter polioksyetylenowanego oleju rycynowego i alkilobenzenosulfonian wapnia w celu przygotowania emulgującego koncentratu. Emulgujący koncentrat rozcieńczono wodą i użyto jako oprysk.

P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 2

Zwilżalny proszek

Ze związkiem (5%) według Przykładu 6, zmieszano kaolin (79%) i ziemię okrzemkową (10%), a następnie domieszano laurylosiarczan sodu (3%) i lignosulfonian sodu (3%). Mieszaninę sproszkowano uzyskując zwilżalny proszek. Zwilżalny proszek rozcieńczono wodą i użyto jako oprysk.

P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 3

Pył

Do związku (1%) według Przykładu 6, dodano i zmieszano mieszaninę (w stosunku: 1/1,99%) talku i węglanu wapnia. Następnie, mieszaninę sproszkowano w celu przygotowania pyłu. Pył stosowano bezpośrednio.

P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 4

Granulki

Związek (2%) według Przykładu 6 zmieszano z drobno sproszkowanym bentonitem (30%), talkiem (66%) i lignosulfonianem sodu (2%). Następnie, mieszaninę wygniatano aż do uzyskania jednorodnej masy, jednocześnie dodając wodę. Następnie, wygnieciony produkt przetworzono na granulki stosując granulator. Utworzone granulki przepuszczono przez kalibrator, dehydrator i sito w celu przygotowania granulek o wymiarze cząstek 0,6 to 1,0 mm. Granulki bezpośrednio stosowano na powierzchni gleby.

P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 5

Preparat olejowy

Związek (0,1%) według Przykładu 6 rozpuszczono w nafcie (oświetleniowej) uzyskując ogółem 100% preparatu olejowego.

P r z y k ł a d t e s t o w y 1

Test na działanie owadobójcze na mszycy brzoskwiniowej (Myzus persicae) (100 ppm)

Wodę (30 ml) wlano do zlewki i umieszczono w niej liść Komatsuna (Brassica var. rapa) tak, aby łodyga była zanurzona w wodzie. Na liściu Komatsuna uwolniono pięć mszyc brzoskwiniowych i pozostawiono w celu odż ywiana. Dwa dni po uwolnieniu, imago usunię to i zliczono larwy.

Surfaktant Newcol NE-710F (nazwa handlowa, produkcji Nippon Nyukazai Co., Ltd., 2%) rozpuszczono w wodnym roztworze acetonu (95% wodny roztwór, 98%) w celu przygotowania roztworu 1. Następnie, dyspergator Gousenol GL05-S (nazwa handlowa, produkcji Nippon Nyukazai Co., Ltd., 0,2% wodny roztwór, 0,2%) rozpuszczono w wodzie (99,8%) w celu przygotowania roztworu 2.

Do każdego ze związków (8 mg) według niniejszego wynalazku dodano powyższy roztwór 1 (0,4 ml), powyższy roztwór 2 (0,4 ml) i wodę (8 ml). Następnie, każdy ze związków według wynalazku rozcieńczono wodą tak, aby stężenie każdego z nich wynosiło 100 ppm (jako środek rozpraszający dodano Gramin S (nazwa handlowa, produkcji Sankyo Co., Ltd.) tak, aby osiągnąć stężenie 0,01%).

Powyższą cieczą chemiczną (8 ml) opryskano liść Komatsuna stosując opryskiwacz obrotowy. Liść Komatsuna ponownie umieszczono w zlewce. Następnie, zlewkę umieszczono w termostatowanej komorze w temperaturze 25°C na czas 16 godzin na świetle i 8 godzin w ciemności. Pięć dni po opryskaniu zliczono nieżywe owady w celu obliczenia śmiertelności (%).

Wynik - związki według: Przykład 1 (Związek nr 1-2), Przykład 2 (Związek nr 1-51), Przykład 3 (Związek nr 1-21), Przykład 4 (Związek nr 1-1), Przykład 5 (Związek nr 1-3), Przykład 6 (Związek nr 1-5), Przykład 7 (Związek nr 1-16), Przykład 8 (Związek nr 1-17), Przykład 9 (Związek nr 1-18), Przykład 10 (Związek nr 1-19), Przykład 11 (Związek nr 1-20), Przykład 12 (Związek nr 1-25), Przykład 13 (Związek nr 1-37), Przykład 14 (Związek nr 1-41), Przykład 15 (Związek nr 1-43), Przykład 16 (Związek nr 1-47), Przykład 18 (Związek nr 1-49), Przykład 19 (Związek nr 1-53), Przykład 20 (Związek nr 1-55), Przykład 21 (Związek nr 2-2), Przykład 22 (Związek nr 1-36),

PL 207 756 B1

Przykład 23 (Związek nr 1-38), Przykład 24 (Związek nr 1-40), Przykład 25 (Związek nr 1-42),

Przykład 26 (Związek nr 1-56), Przykład 27 (Związek nr 1-57), Przykład 28 (Związek nr 1-58),

Przykład 29 (Związek nr 1-59), Przykład 30 (Związek nr 1-60), Przykład 31 (Związek nr 1-61),

Przykład 32 (Związek nr 1-62), Przykład 33 (Związek nr 1-63), Przykład 34 (Związek nr 1-64),

Przykład 35 (Związek nr 1-65), Przykład 36 (Związek nr 1-66), Przykład 37 (Związek nr 1-67),

Przykład 38 (Związek nr 1-68), Przykład 39 (Związek nr 1-69), Przykład 40 (Związek nr 1-70),

Przykład 41 (Związek nr 1-71), Przykład 42 (Związek nr 1-72), Przykład 43 (Związek nr 1-73),

Przykład 44 (Związek nr 1-74), Przykład 45 (Związek nr 1-75), Przykład 46 (Związek nr 1-76),

Przykład 47 (Związek nr 1-77), Przykład 48 (Związek nr 1-78), Przykład 49 (Związek nr 1-79),

Przykład 50 (Związek nr 1-80), Przykład 51 (Związek nr 1-81), Przykład 52 (Związek nr 1-82),

Przykład 53 (Związek nr 1-83), Przykład 54 (Związek nr 1-84), Przykład 55 (Związek nr 1-85),

Przykład 56 (Związek nr 1-86), Przykład 57 (Związek nr 1-87), Przykład 58 (Związek nr 1-88),

Przykład 59 (Związek nr 1-89), Przykład 60 (Związek nr 1-90), Przykład 61 (Związek nr 1-91),

Przykład 62 (Związek nr 1-92), Przykład 63 (Związek nr 1-93), Przykład 64 (Związek nr 1-94),

Przykład 65 (Związek nr 1-95) i Przykład 66 (Związek nr 1-39) wykazały 95% lub większą śmiertelność.

P r z y k ł a d t e s t o w y 2

Owadobójczy test dla mszycy brzoskwiniowej (Myzus persicae) (10 ppm i 3 ppm)

Test prowadzono według Przykładu testowego 1 z tym wyjątkiem, że stosowano rozcieńczenia do stężenia 10 ppm i 3 ppm. Obok nich, dla porównania, użyto Porównawczy Związek a i Porównawczy Związek b (Związek nr 6), wyszczególnione w Tablicy 1 japońskiej tymczasowej publikacji patentowej nr Hei 10-195072.

Porównawczy zwi ąz

Porównawczy związek b

Przykład 1

Związek nr 1-2

Wyniki przedstawiono w Tablicy 3.

Przykład 4

Związek nr 1-1 (T a b l i c a 3)

Owadobójczy test na zielonej mszycy brzoskwiniowej Test nr Testowany związek

Śmiertelność (%)

Chemiczne stężenie oprysku	10 ppm	3 ppm
Związek w Przykładzie 1 (Związek nr 1-2)	100	100
Związek w Przykładzie 4 (Związek nr 1-1)	100	100
Porównawczy Związek a	6	0
Porównawczy Związek b	0	0

Zastosowanie przemysłowe

PL 207 756 B1

Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego według wynalazku wykazuje w szerokim zakresie doskonałe działanie insektycydowe przeciw szkodnikom takim jak Hemiptera, Lepidoptera, Coleoptera, Diptera, Hymenoptera, Ortoptera, izopteran, Thysanoptera, roztocza i nicienie szkodliwe dla roś lin.

Ponadto, według wynalazku, związek (II) jako związek pośredni do wytwarzania związków użytecznych jako substancja wyjściowa do produkcji insektycydów lub leków można niedrogo i prosto wytwarzać z dużą wydajnością.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego o ogólnym wzorze (I):

₁ w którym R oznacza C1-C6alkil, który moż e być podstawiony przez atom(y) fluorowca; R¹ oznacza atom wodoru, C1-C6alkil, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy A, C2-C6alkenyl lub acyl; X oznacza grupę o wzorze C-R² lub atom azotu; każdy R² i R³ niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-C6alkil, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy A, C3-C7cykloalkil, C2-C6alkenyl, C3-C7cykloalkenyl, formyl, grupę o wzorze CH=NOR⁴ (w którym R⁴oznacza atom wodoru lub C1-C6alkil), cyjano, fenyl, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy B; pirydyl lub pirazolil, C1-C6alkoksy, który może być podstawiony przez podstawnik(i) z grupy A, C1-C6alkilotio lub fenoksy, który może być podstawiony przez podstawnik(i) grupy B, podstawnik z grupy A oznacza atom fluorowca, C1-C6alkoksy, C1-C6alkilotio, cyjano i fenyl; podstawnik z grupy B oznacza atom fluorowca, C1-C6alkil, który może być podstawiony przez powyższy(e) podstawnik(i) grupy A, C1-C6alkoksy, który może być podstawiony przez powyższy(e) podstawnik(i) grupy A, cyjano i nitro; lub jej sól.
2. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według zastrz. 1, przy czym R oznacza trifluorometyl.
3. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według zastrz. 1 albo 2, przy czym R¹ oznacza atom wodoru, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C4alkoksy, C1-C4alkilotio lub cyjano), C3-C4alkenyl lub C2-C5alkilokarbonyl.
4. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według zastrz. 3, przy czym R¹ oznacza atom wodoru lub C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C2alkoksy, C1-C2alkilotio lub cyjano).
5. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według zastrz. 4, przy czym R¹ oznacza atom wodoru, metyl, metoksymetyl, etoksymetyl lub cyjanometyl.
6. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według zastrz. 5, przy czym R¹ oznacza atom wodoru.
7. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-6, przy czym X oznacza grupę o wzorze C-R².
8. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-7, przy czym R² oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C2-C4alkoksy i fenyl), C3-C6cykloalkil, C2-C4alkenyl, C3-C6cykloalkenyl, fenyl, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C2-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom chloru), C1-C4alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), cyjano i nitro), pirydyl lub pirazolil; C1-C4alkoksy, który może być podstawiony

PL 207 756 B1 (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C4alkoksy i fenyl), C1-C4alkilotio lub fenoksy, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), C1-C4alkoksy, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), cyjano i nitro).
9. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-7, przy czym R² oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, C1-C3alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C3alkoksy), C3-C5cykloalkil, C3-C4alkenyl, fenyl, który może być podstawiony (podstawnik(i) jest(są) wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C3alkil, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, C1-C3alkoksy, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, cyjano i nitro), pirydyl, pirazolil, C1-C3alkoksy, który może być podstawiony przez grupę(y) wybraną(e) spośród: atom fluoru, C1-C3alkilotio lub fenoksy, który może być podstawiony (podstawnik jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C3alkil, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, C1-C3alkoksy, który może być podstawiony przez atom(y) fluoru, cyjano i nitro).
10. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-7, przy czym R² oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C3alkil, cyklopropyl, allil, fenyl, pirydyl, pirazolil, C1-C2alkoksy, C1-C2alkilotio lub fenoksy.
11. Pochodna amidu kwasu n-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-7, przy czym R² oznacza atom wodoru, atom chloru, atom bromu, metyl, etyl lub metoksy.
12. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-11, przy czym R³ oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C4alkoksy), C3-C6cykloalkil, formyl, grupę o wzorze CH=NOR^4a (w którym R^4a oznacza atom wodoru lub C1-C4alkil), cyjano lub fenyl, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru lub atom(y) chloru), C1-C4alkoksy, cyjano i nitro.
13. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-11, przy czym R³ oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem jest C1-C2alkoksy), C3-C5cykloalkil lub fenyl, który może być podstawiony 1-3 podstawnikami, które są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, C1-C2alkil, który może być podstawiony (podstawnikiem(ami) jest(są) atom(y) fluoru), C1-C2alkoksy, cyjano i nitro.
14. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-11, przy czym R³ oznacza atom wodoru, atom chloru, metyl, metoksymetyl, cyklopropyl lub fenyl.
15. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-14, przy czym R³ oznacza atom wodoru lub metyl.
16. Pochodna amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-15, która jest wybrana z grupy obejmującej amid kwasu N-(5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego.

amid kwasu N-(3-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-chloro-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-bromo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-metylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego, amid kwasu N-(4-etylo-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego i amid kwasu N-(4-meto-ksy-5-izoksazolilo)-4-(trifluorometylo)nikotynowego.
17. Insektycyd zawierający jako aktywny składnik pochodną amidu kwasu N-heteroarylo-4-(fluorowcoalkilo)nikotynowego lub jej sól według któregokolwiek z zastrz. 1-16.