WO2003044013A1 - N-heteroarylnicotinamide derivatives - Google Patents

N-heteroarylnicotinamide derivatives Download PDF

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WO2003044013A1
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substituent
substituted
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Shigeru Mio
Hideshi Okui
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Sankyo Agro Company, Limited
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/82—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with three ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
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    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a specific N-heteroaryl 4 _ (haloalkyl) nicotinamide derivative, a salt thereof, and an agricultural chemical containing the same as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a method for producing the N_heteroaryl_4_ (haloalkyl) nicotinamide derivative and an intermediate thereof. [Background technology]
  • 4_trifluoromethylpyridine having a cyano group, a carbamoyl group or a carboxyl group at the 3-position is useful as a raw material for producing agrochemicals or pharmaceuticals, and the N-heteroaryl-4- (trifluoromethyl) It can be an intermediate for the production of nicotinamide derivatives.
  • 3-cyano 4-trifluoromethylpyridine is a production intermediate of a lipolysis inhibitor produced by converting a cyano group to a tetrazolyl group.
  • JP-A-6-321930, JP-A-7-10841 and JP-A-2000-38385 disclose a cyano group or a 3-position at the 3-position. Having a radical group
  • the present inventors have conducted intensive studies on 4- (haloalkyl) nicotinamide derivatives. As a result, the specific N-heteroaryl-4- (haloalkyl) nicotinamide derivative was extremely excellent against various harmful insects. The inventors have found that they have insecticidal activity and completed the present invention. Further, the present inventors have found a novel method for producing the N-heteroaryl-4- (haloalkyl) nicotinamide derivative, and in particular, have a cyano group, a carbamoyl group or a propyloxyl group at the 3-position which is a production intermediate. The present inventors have found an industrially advantageous method of producing a 4-substituted pyridine compound having a high yield at low cost and simply, and have completed the present invention.
  • the present invention has the general formula
  • R represents an alkyl group which may be substituted by a halogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C, to C 6 alkyl group, a C 2 to C 6 alkenyl group or An acyl group
  • X represents a group or a nitrogen atom represented by the formula C one R 2
  • a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from the following substituent group B, a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be substituted by a substituent selected from the following substituent group B Group (the heterocyclic ring contains 1 to 3 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, provided that the number of oxygen atoms and sulfur atoms is
  • Substituent group A is a halogen atom, - an alkoxy group, C, -C 6 alkylthio group, a group consisting of Shiano group and phenyl group,
  • Substituent group B is a halogen atom, a C, -C 6 alkyl group which may be substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, a C which may be substituted by a substituent selected from the above-mentioned substituent group A C , To C 6 alkoxy, cyano and nitro groups.
  • rC i Ce alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • Tert-butyl pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylpentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl or 1,1-dimethylbutyl
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (( ⁇ to 4 alkyl group)), more preferably 1 or 2 carbon atoms. It is a certain alkyl group (C, -C 2 alkyl group), and even more preferably a methyl group.
  • the “halogen atom” is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,
  • R 2 is more preferably a chlorine atom or a bromine atom, other substituents are more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and R 3 is even more preferably And a chlorine atom, and in other substituents, a fluorine atom.
  • halogen atom may be substituted C, -C 6 alkyl group" from 1 to 5 identical or different aforementioned "halogen atoms" is the which may be substituted "C, -C 6 alkyl group It is preferably a methyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms, and more preferably a trifluoromethyl group.
  • the ⁇ C 1 to C 6 alkoxy group '' is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy or hexyloxy group. It is preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 to C 4 alkoxy group), and more preferably a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a chain or branched chain alkoxy group (-alkoxy group); still more preferably, a straight-chain alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms (C 1, -C 2 alkoxy group); It is a methoxy group.
  • C, -C 6 alkylthio group is a straight-chain or branched-chain alkylthio group of 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, Echiruchio, isoproterenol Piruchio, ter t - cyclohexylthio Puchiruchio or to And preferably a straight-chain or branched-chain alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 to C 4 alkylthio group), and still more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • C, -C 3 alkylthio group in a straight-chain or branched-chain alkylthio group (C, -C 3 alkylthio group), more preferably a carbon number of 1 or 2 Chokukusaria alkylthio group (C, -C 2 alkylthio group) in And even more preferably a methylthio group.
  • the “C, to C 6 alkyl group which may be substituted by a substituent selected from the substituent group A” include the “halogen atom”, the “C, to C 6 alkoxy group”, and the “C , ⁇ C 6 alkylthio group '', said ⁇ C, ⁇ C 6 alkyl group '' which may be substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a cyano group and a phenyl group, " ⁇ ⁇ 6 alkyl group” in addition to, for example, Furuoromechiru, Jifuruo Romechiru, triflumizole Ruo Russia methyl, pen evening Furuoroechiru, chloromethyl, Buromome chill, ® one Domechiru, methoxymethyl, Metokishechiru, methoxypropyl, methemoglobin Kishibuchiru, methoxy Pentyl, methoxyhexyl, ethoxymethyl, ethoxymethyl
  • R 1 preferably, the above “C ⁇ , which may be substituted by the above-mentioned“ ( ⁇ to (: 4 alkoxy group) ”,“ C, to (: 4 alkylthio group) ”or a cyano group.
  • substituents selected from the group consisting of elemental atoms and chlorine atoms, which may be substituted with ⁇ C, -C 4 alkyl group '', more preferably 1 to 3
  • C which may be substituted by a fluorine atom , To a C 2 alkyl group ”, and even more preferably, a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl, 2-chlorovinyl, 2-propenyl, 2-chloro-2—propenyl, 3-chloro-2—propenyl, 3,3-dichloro-2-propenyl, 1-methyl-2-propyl, 2-methyl_2 _Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1 _methyl_2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl or 5- It may be a xenyl group, preferably a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms (C 2 -C 4 alkenyl group), more preferably 3 or 4 carbon atoms.
  • acyl group is an alkyl group that may be substituted (for example, the substituent is a halogen atom or a lower alkoxy group), an aliphatic acyl group such as an unsaturated alkylcarbonyl group, A substituted aryl group (for example, the substituent is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a lower alkoxy group or an aryl group); a lower alkyl group which may be substituted; A oxycarbonyl group (the substituent is, for example, a halogen atom or a tri-lower alkylsilyl group); an alkenyloxycarbonyl group; a substituted aralkyloxycarbonyl group (the substituent is, for example, , ,
  • the ⁇ C 3 -C 7 cycloalkyl group '' is a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, Is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms (C 3 to C 6 cycloalkyl group), more preferably a cyclic alkyl group having 3 to 5 carbon atoms (C 3 to C 5 Cycloalkyl group), and still more preferably a cyclobutylpyryl group.
  • the ⁇ C 3 -C 7 cycloalkenyl group '' is a cyclic alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms, and may be, for example, cycloprobenyl, cyclobutenyl or cyclohexenyl, preferably It is a cyclic alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (C 3 -C 6 cycloalkenyl group), more preferably a cyclohexenyl group.
  • the “C, to C 6 alkoxy group which may be substituted by a substituent selected from the substituent group A” includes the “halogen atom”, the “C, to C 6 alkoxy group”, and the aforementioned r.
  • “-alkoxy group” for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, odomethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, methoxybutoxy, methoxypentoxy Toxic, methoxyhexyloxy, ethoxymethoxy, ethoxye
  • the phenyl group which may be substituted with a substituent selected from the substituent group B is the above-mentioned “halogen atom”, which is replaced by the “substituent selected from the substituent group A”.
  • R 2 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or the above-mentioned “(:, -C 4 alkyl group)” (the substituent is a fluorine atom is an atom or a chlorine atom.), wherein that may be substituted "C, -C 4 alkoxy group” (said substituent is a fluorine atom or a chlorine atom.), it is selected from the group consisting of Shiano and nitro Same or different A phenyl group which may be substituted
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the above-mentioned ⁇ C , -C 4 alkyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), the same or different selected from the group consisting of the above“ C, -C 4 alkoxy group ”, cyano group and nitro group 1 to 3 substituents Is more which may be substituted phenyl group, and more preferably, fluorine atom, chlorine atom, SL before may be substituted "C, -C 2 alkyl group” (the substituent is a fluorine atom.), Wherein "C, -C 2 alkoxy group", the same or different dates were 1-3 substituents may phenyl group which is substituted by a group selected from the group consisting of Shiano and nitro, more preferably more, phenyl Group.
  • a “5- or 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic ring contains the same or different 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted by a substituent selected from substituent group B (the heterocyclic ring is the same or different selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) Containing 1 to 3 hetero atoms, provided that the number of oxygen atoms and sulfur atoms is 0 or 1.) is a substituent selected from the aforementioned “halogen atom” and the above “substituent group A”.
  • a group C, -C 6 alkyl group " may be substituted by a group C, -C 6 alkyl group ", the” optionally substituted by a substituent selected from substituent group A (:, ⁇ (: 6 alkoxy group ", the Shiano group or a Toro group A 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted by the same or different 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Contains the same or different 1 to 3 heteroatoms To.
  • the number of oxygen atoms and sulfur atoms is 0 or 1.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, said that may be substituted C, -C 4 alkyl group "(the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom.), wherein that may be substituted "C, -C 4 ⁇ alkoxy group” (said substituent is a fluorine atom or a chlorine atom.), Shiano group and a nitro group
  • the phenoxy group substituted by a substituent selected from the substituent group B may be substituted by the “octogen atom” and the “substituent selected from the substituent group A”.
  • substitutions A may phenoxy group substituted by a group, more preferably a fluorine atom, EnsoHara child, said that may be substituted "C, -C 3 alkyl group” (the substituent Oh Ru with a fluorine atom.)
  • R is preferably a trifluoromethyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C, to C 4 alkyl group (the substituent is a C, to C 4 alkoxy, alkylthio or cyano group.
  • a C 3 -C 4 alkenyl group or a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group more preferably a hydrogen atom or a C, -C 2 alkyl group which may be substituted (the substituents may be C, -C 2 alkoxy, ⁇ , to (: 2 alkylthio or cyano groups.), Still more preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group or a cyanomethyl group, particularly preferably Is a hydrogen atom.
  • X is preferably a group of the formula C one R 2.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an optionally substituted C, to C 4 alkyl group (the substituent is A substituent selected from the group consisting of an element atom, a chlorine atom, an alkoxy group and a phenyl group. ), C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 2 -C 4 alkenyl group, 3- (: 6 cycloalkenyl group, phenyl group which may be substituted ⁇ the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, may ⁇ (:.
  • the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, an optionally substituted alkyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), an optionally substituted C, -C 4 alkoxy group (the substituent is , A fluorine atom or a chlorine atom.), Cyano And is a substituent selected from the group consisting of nitro group. ⁇ May be substituted C, ⁇ C 4 alkoxy group (said substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, ⁇ 4 alkoxy Moto ⁇ beauty phenyl group ), A C, -C 4 alkylthio group or an optionally substituted phenoxy group ⁇ the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, an optionally substituted C, -C 4 alkyl group ( the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom.), may be substituted C, -C 4 alkoxy group (said substituent
  • the substituent is a fluorine atom, a substituent selected from the group consisting of chlorine atoms and 1-3 alkyl group.
  • the substituent may be substituted ⁇ alkoxy group by fluorine atom, C
  • To a C 3 alkylthio group or a phenoxy group which may be substituted (the substituent may be a C atom, which may be substituted by a fluorine atom, a chlorine atom or a fluorine atom, a C 3 to C 3 alkyl group, -C 3 is a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group, a cyano group and a nitro group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C, to C 4 alkyl group which may be substituted (the substituent is a C, to C 4 alkoxy group).
  • Shi is a group.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group, a formyl group, the formula CH NOR 4 a (wherein, R 4 a is represented by a hydrogen atom or.
  • a 04 alkyl group Group, a cyano group or an optionally substituted phenyl group ⁇ the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C,-(: 4 alkyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom Oh Ru.), C, -C 4 alkoxy group, a same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Shiano and nitro. ⁇ , and more preferably, a hydrogen atom , A fluorine atom, a chlorine atom, may be substituted (:, to (: 2 alkyl group (the substituent is C, to C .
  • C, -C 2 alkoxy groups are the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Shiano and nitro. ⁇ , and even more preferably Is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxymethyl group, a cyclopropyl group or a phenyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group,
  • the 4- (haloalkyl) nicotinamide derivative of the present invention is , Preferably,
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted C, -C 4 alkyl group (the substituent is -alkoxy, (:,-(: 4 alkylthio or cyano group)), C 3- a C 4 an alkenyl group or a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, May be replaced with: (: 4 alkyl groups (the substituents are substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a C, -C 4 alkoxy group and a phenyl group), C 3 -C 6 Cycloalkyl group, C 2 -C 4 alkenyl group, C 3 -C 6 cycloalkenyl group, phenyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, an optionally substituted C, -C 4 alkyl Groups (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), an optionally substituted C, -C 4 alkoxy group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), a cyano group and a nitro
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group which may be substituted ⁇ the heterocyclic ring contains 1 to 3 nitrogen atoms.
  • the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom , An optionally substituted C, -C 4 alkyl group (the substituent is A substituent selected from the group consisting of a fluorine atom or a chlorine atom), an optionally substituted C, -C 4 alkoxy group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), a cyano group and a nitro group.
  • alkoxy group (the substituent is a substituent selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a C, -C 4 alkoxy group and a phenyl group).
  • c, c 4 alkylthio group or substituted phenoxy group ⁇ the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, may be substituted ⁇ (: 4 alkyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom ), A C, -C 4 alkoxy group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom), a cyano group and a nitro group.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted C, to C 2 alkyl group (the substituent is C, a -C 2 alkoxy, C, -C 2 alkylthio or Shiano group.
  • B 3) X is a group represented by the formula C-R 2 ,
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an optionally substituted alkyl group (the substituent is an alkoxy group), C 3 -C 5 cyclo alkyl group, C 3 -C 4 alkenyl group, which may be substituted phenyl group (those the substituents, a fluorine atom, a chlorine atom, may be substituted by fluorine atom (:, ⁇ 3 ⁇ alkyl group, a fluorine atom An optionally substituted C, -C 3 alkoxy group, a cyano group and a nitro group, and an optionally substituted pyridyl group (the substituents are a fluorine atom, a chlorine atom and a C , A substituent selected from the group consisting of a C 3 alkyl group.), A pyrazolyl group which may be substituted (the substituent is an alk
  • ⁇ -( ⁇ Alkoxy group, C, -C 3 alkylthio group or phenoxy group which may be substituted (the substituent may be substituted by a fluorine atom, a chlorine atom or a fluorine atom ⁇ (: 3 substituents selected from the group consisting of 3 alkyl groups, C, to C 3 alkoxy groups which may be substituted by fluorine atoms, cyano groups and nitro groups.
  • (b 5) is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, may be substituted C, -C 2 Al kill group (said substituents, C, a -C 2 alkoxy group.), C 3 ⁇ C 5 Cycloalkyl group or phenyl group which may be substituted ⁇ The substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a C, -C 2 alkyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom), C, -C 2 Same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an alkoxy group, a cyano group and a nitro group. ⁇ Is a compound,
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group or a cyanomethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a di, ⁇ (: 3 alkyl group, cyclopropyl group, aryl group, phenyl group, pyridyl group, pyrazolyl group, C, -C 2 alkoxy, C, a -C 2 alkylthio group or a phenoxy group (c 5) R 3, a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxymethyl group, a compound which is Shikurobu port propyl group or a phenyl group Yes,
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group or a methoxy group,
  • R 3 is a compound that is a hydrogen atom or a methyl group
  • N- (4-Methoxy-5-isoxazolyl) -4- (trifluoromethyl) dicotinamide may form a salt with an acidic substance or a basic substance.
  • an alkali metal salt Alkaline earth metal salts or ammonium
  • the salt with an acidic substance can be, for example, a salt such as sulfate, hydrochloride, nitrate, and phosphate.
  • the “alkali metal salt” can be, for example, a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, and is preferably a sodium salt or a potassium salt.
  • the “alkaline earth metal salt” can be, for example, a calcium salt or a magnesium salt, and is preferably a calcium salt.
  • Solvates (preferably hydrates) of the N-heteroaryl-4- (haloalkyl) nicotinamide derivatives of the present invention are also included in the present invention.
  • N-heteroaryl-41- (haloalkyl) nicotinamide derivatives of the present invention there are compounds having an asymmetric carbon.
  • the present invention provides a kind of optically active substance and a kind of optically active substance. Includes mixtures of any proportions of the body.
  • Representative compounds of the present invention are shown in Tables 1 and 2 below, but the present invention is not limited to these compounds.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Pr represents a propyl group
  • iPr represents an isopropyl group
  • cPr represents a cyclopropyl group
  • Bu Represents a butyl group
  • Pent represents a pentyl group
  • Hex represents a hexyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • 4-CF 3 -Ph represents a 4-trifluoromethylphenyl group.
  • CH0 represents a formyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • 4-CF 3 -Py-3-yl represents a 4-trifluoromethyl-3-pyridyl group
  • iBu represents an isobutyl group
  • CBu represents a cyclobutyl group
  • cPent represents a cyclopentyl group
  • cHex-l-en-tyl represents a 1-cyclohexenyl group
  • ri-PyzaJ represents a 1-pyrazolyl group.
  • preferred compounds are compound Nos. 1, 1-2, 1-3, 1-5, 1-16, 17 17, 18 18, ⁇ 19, 20 20, ⁇ 21, ⁇ 25, ⁇ 36, ⁇ 37, ⁇ 38, 3939, ⁇ 40, 4141, ⁇ 42, 4343, 1-47, ⁇ 49, ⁇ 51, 5353, ⁇ 55, 5656, 5757, 5858, ⁇ 59, 6060, 6161, 6262, 6363, 6464, ⁇ 65, 1-66, 6767, 6868, 1-69, 7070, ⁇ 71, 1-72, 1-73, 1— 74, 7575, 1-76, 1-77, 7878, 7979, 8080, 8181, 8282, 8383, 8484, 8585, 8686, 8787, 1-88, 8989, These compounds are No.
  • R a represents a hydrogen atom or a ⁇ 6 alkyl group.
  • a nitrile compound or a salt thereof represented by the following formula is produced, and a base is added to the nitrile compound or a salt thereof.
  • A represents a cyano group, a carbamoyl group or a carboxyl group.
  • x b represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “leaving group” is not particularly limited as long as it is a functional group capable of leaving, and may be, for example, a halogen atom, a ( ⁇ to ( ⁇ alkoxy group, a phenoxy group or a cyano group. Is a chlorine atom, a methoxy or ethoxy group, more preferably a methoxy group
  • Ra is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Yes, more preferably a methyl or ethyl group, and even more preferably a methyl group.
  • the compound (II) of the present invention can be, for example, an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt or an ammonium salt.
  • Solvates (preferably hydrates) of the compound (II) of the present invention are also encompassed by the present invention.
  • compound (11), compound (IV), compound (V), compound (VI), compound (VII), compound (VIII) and compound (IX) each have an optical isomer.
  • each compound of the present invention includes one kind of optically active substance and a mixture of several kinds of optically active substances at an arbitrary ratio.
  • the compound (IV) a commercially available compound may be used, or a known method (for example, TetR a hedron Letters, 1989, 30, 6173-6176, US Pat. No. 2,1982,60) Arch. Pharm., 1984, 317, 156-162 or Izv. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim., 1955, 179).
  • the compound (V) a commercially available compound may be used, or a method known in the art (for example, when X is an alkoxy group, may be selected from Journal of American * Chemical 'Society J. Am. Chem, Soc, 1947, 69, 2660 or the method described in the industrial chemistry magazine Kogyo Kagaku Zasshi, 1970, 73, 1013.
  • X is a chlorine atom
  • the journal 'Ob' Organic 'Chemistry J. Org. Chem., 1964, 29, 1800-1808 Journal of 'Organic' Chemistry J. Org. Chem., 1970, 35, 2133 or Collect Check Chemical Communication Collect. Czech. Chem. Co. un., 1983, 48, 89-95).
  • the compound (VI) a commercially available compound may be used, or a known method (for example, when R 1 is a butoxy group, a compound such as Journal, Obb Chemical Sosa Eti Chemical Chemical J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1977, 333).
  • the ⁇ -heteroaryl-1 4-1 (haloalkyl) nicotinamide derivative of the present invention can be produced by the following steps 1 to C. (Process A)
  • R, RX and R 3 are as defined above,
  • Y represents a hydroxyl group or a halogen atom (preferably a chlorine atom);
  • Z is a leaving group (preferably, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; a trihalogenomethyloxy group such as trichloromethyloxy; a lower alkyl group such as methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy).
  • Halogen lower alkyl groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and p-nitrobenzenesulfonyl.
  • An arylsulfonyloxy group such as oxy.
  • Step A-1 comprises the step of reacting 4 _ (haloalkyl) pyridine-3 -force represented by the general formula (X) with rubonic acid or an acid halide thereof and an amine compound represented by the general formula (Ilia) or a salt thereof. Reacting to produce the compound (la) of the present invention.
  • this step comprises: This is a step of producing compound (Ia) by reacting compound (Ilia) in an inert solvent in the presence of a base and a condensing agent.
  • the base used in this step is not particularly limited as long as it generally has a pH of 8 or more.
  • Examples thereof include hydroxides of alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; calcium hydroxide and hydroxide.
  • Hydroxides of alkaline earth metals such as magnesium; carbonates of alkaline metals such as sodium carbonate and carbonated carbonate; bicarbonates of alkali metals such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogen carbonate; hydrogen Metal hydrides such as sodium and potassium hydride; alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; organic bases such as triethylamine, N, N-dimethylaniline and pyridine; Or, methyl lithium, butyl lithium, methyl magnesium bromide, lithium di Organic metal such as isopropylamide, preferably carbonate of alkali metal, bicarbonate of alkali metal or organic base, more preferably sodium carbonate, carbonate Potassium, pyridine or tri
  • the amount of the base to be used is generally 1.0 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (X).
  • Condensing agent used is not particularly limited as long as it is a reagent with Chijimigono, e.g., chloroformate, such as black Rogi methyl and chloroformate Echiru C, -C 4 alkyl, ® ⁇ of 2 black port _ 1 —Pyridinium salts such as methylpyridinium; and carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, preferably pyridinium salts, and more preferably 2-chloroiodide. Mouth__ is 1-methylpyridinium.
  • Chijimigono e.g., chloroformate, such as black Rogi methyl and chloroformate Echiru C, -C 4 alkyl, ® ⁇ of 2 black port _ 1 —Pyridinium salts such as methylpyridinium; and carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, preferably pyridinium salts, and
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1.0 to 5.0 mol 1, preferably 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include ethers such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and benzene; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl_2-pi Amides such as lolidone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; esters such as ethyl acetate and ethyl propionate; hexane, cyclohexane And hydrocarbons such as heptane; pyridines such as pyridine and picoline; or a mixed solvent thereof, preferably
  • the amount of the solvent to be used is generally 1.0 to 20 liters, preferably 1.0 to 10 liters, per 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reaction reagent, the solvent, and the like, but is usually from ⁇ 40 T: to 15 Ot :, preferably from 0 ° to: L0Ot :.
  • reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 6 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • compound (I lia) is reacted with compound (X) in an inert solvent in the presence of a base to obtain compound (I a ).
  • the base used is not particularly limited as long as it generally has a pH of 8 or more.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; calcium hydroxide and magnesium hydroxide Hydroxides of alkaline earth metals such as; carbonates of alkaline metals such as sodium carbonate and lithium carbonate; bicarbonates of alkaline metals such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate;
  • Metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride; alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide; triethylamine, N, N-dimethylaniline and pyridine Organic bases; or methyllithium, butyllithium, methylmagnesium bromide, lithium diisotope Organic metal such as pyramide; preferably an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate or an organic base, more preferably sodium carbonate, sodium bicarbonate, pyridine or triethylamine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include ethers such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and benzene; nitriles such as acetonitrile; such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; esters such as ethyl acetate and ethyl propionate; hexane, cyclohexane and heptane.
  • aliphatic hydrocarbons such as pyridine and picoline Or a mixed solvent thereof, preferably ethers, halogenated hydrocarbons, esters, aliphatic hydrocarbons or aromatic hydrocarbons, more preferably tetrahydrofuran, Ethyl acetate or toluene.
  • a two-layer reaction may be performed using the water-insoluble solvent and water.
  • the amount of the solvent to be used is usually 1.0 to 20 liters, preferably 1.0 to 10 liters, per 1 mol of compound (Ilia).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent and the like, but is usually from 140 ° C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0t: to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 6 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (X) used in this step can be produced using a commercially available carboxylic acid, or a method for converting the carboxylic acid into an acid halide by a conventional method or a method described below.
  • the amine compound (IIIa) used in this step can be a commercially available product or can be produced by a known method.
  • 5-aminoisooxazole derivatives can be prepared by known methods, for example, Bull. Chem. So Jpn., 1968, Vol. 41, p. 267, Chem. Pharm. Bull., 1966, 14 winding, 1277- 1286 pp, Heterocycles, 1991 years, Vol. 32, 1153- 1158 pp, J. Chem. Soc. Perkin TR a ns I, 1984 years, 1079- 1083 pages or J. Heterocycl. Chem. 1986 years, 23 Volume, pages 1535-1538.
  • step A-2 the compound (la) produced in step A-1 is reacted with a compound represented by the general formula (XI) in an inert solvent in the presence of a base, and the compound of the present invention (Ib) This is the step of manufacturing.
  • the amount of the compound (XI) used in this step is usually from 1.0 to 20. Omo 1 per 1 mol of the compound (la), and preferably from 1.0 to 10. It is.
  • the base used in the present step is not particularly limited as long as it shows a pH of 8 or more.
  • hydroxides of alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • carbonates of alkaline metals such as sodium carbonate and carbonated lithium
  • bicarbonates of alkaline metals such as sodium carbonate and hydrogen carbonate
  • Metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide
  • organic compounds such as triethylamine, N, N-dimethylaniline and pyridine.
  • It can be a base, preferably an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, Potassium is a metal hydride or organic salts, more preferably sodium carbonate, carbonates force potassium, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen or sodium hydride carbonate.
  • the amount of the base to be used is usually 1.0 to 20. Omol 1, preferably 1.0 to: L O. Omol, based on the compound (Ia) lmol.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include ethers such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and benzene; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone Amides; sulfo such as dimethyl sulfoxide and sulfolane Oxides; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; esters such as ethyl acetate and ethyl propionate; aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane; Pyridines such as pyridine and picoline; or a
  • the amount of the solvent to be used is usually 1.0 to 20 liters, preferably 1.0 to 10 liters, per 1 mol of the compound (Ia).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent and the like, but is usually from 140 to the reflux temperature in the reaction system, preferably from 100 to 100.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 6 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • R 2a represents a halogen atom.
  • step B when X in the compound (I) is a CH group, the 5-isoxazolyl 41- (haloalkyl) nicotinamide derivative represented by the general formula (Ic) is halogenated in an inert solvent.
  • the halogenating agent used in this step is not particularly limited as long as it is a compound used in a usual halogenation reaction.
  • molecular halogens such as chlorine, bromine and iodine; sulfonyl chlorides such as sulfuryl chloride; —Chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide
  • Halogenating agents having a halogen on the nitrogen atom such as cinimide, trichlorocyanuric acid, 1,3-dichloro-1,5-methylhydantoin; or sodium chlorite, sodium hypochlorite, It may be an oxide of a chlorine atom such as tert-butyl hypolipite, and is preferably chlorine, bromine, sodium hypochlorite, sulfuryl chloride or N-chlorosuccinimide.
  • the amount of the halogenating agent used in this step is usually from 1.0 to 0.1 Omol, preferably from 1.0 to 5.0 Omol, based on 1 mol of the compound (Ic).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include ethers such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and benzene; nitriles such as acetonitrile; such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; esters such as ethyl acetate and ethyl propionate; hexane, cyclohexane and heptane.
  • ethers such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofur
  • Such as aliphatic hydrocarbons pyridines such as pyridine and picoline Or a mixed solvent thereof, preferably an ester or a halogenated hydrocarbon, more preferably dichloroethane or ethyl acetate.
  • the amount of the solvent to be used is usually 1.0 to 20 liters, preferably 1.0 to 10 liters, per 1 mol of compound (Ic).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, and the like, but is usually from 140 to L50, and preferably from 0 to 100.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 6 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • R, R X and R have the same meanings as described above.
  • the compound (I), in which R 3 is a formyl group is obtained by converting a 5-isoxazolyl-41- (haloalkyl) nicotinamide derivative represented by the general formula (Ie) into a compound represented by the general formula (XII) And a hydrate or a salt thereof to produce an oxime compound represented by the general formula (If) of the present invention.
  • the amount of the compound (XII) used in this step is usually from 1.0 to 20. Omol 1 and preferably from 1.0 to: L Omol based on the compound (Ie).
  • This step can be performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol
  • getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran And ethers such as dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene
  • nitriles such as acetonitrile
  • N N-dimethyla Cetamide and N-methyl-2-pyrrolides
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • esters such as ethyl acetate and ethyl propionate
  • aliphatic carbons such as hexane and cyclohexane.
  • pyridines such as pyridine and picoline
  • fats such as acetic acid Acid carboxylic acids
  • water or may be a mixture of these solvents, preferably a alcohols or ethers, more preferably, methanol or ethanol.
  • the amount of the solvent to be used is usually 0.1 to 20.0 liters, preferably 1 to 10.0 liters, per 1 mol of the compound (Ie).
  • This step can be performed in the presence or absence of an acid.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it has an ordinary pH of 6 or less.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid and nitric acid; formic acid, acetic acid and propione Carboxylic acids such as acids; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid; acid adducts of amines such as p-toluenesulfonic acid salt of pyridine, preferably carboxylic acids or Sulfonic acids.
  • the amount of the acid used is usually from 0.01 to 10 Omol, preferably from 0.01 to 30 mol, per 1 mol of the compound (Ie).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, and the like, but is usually from 110 T: to the reflux temperature in the reaction system, preferably from room temperature to the reflux temperature in the reaction system.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
  • the target compound of each step can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by appropriately neutralizing the reaction mixture, removing any insoluble matter by filtration, adding an organic solvent immiscible with water, washing with water, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. The target compound of each step may be used for the next reaction without purification.
  • the N-heteroaryl-4- (haloalkyl) nicotinamide derivative of the present invention is an acid component of a salt
  • the salt may be, for example, an N-heteroaryl-1-4- (haloalkyl) nicotinamide derivative and a base, It can be produced by mixing under or in the absence of, and distilling off the solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it usually has a pH of 8 or more.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol, and toluene; acetone, and methyl.
  • Ketones such as isoptyl ketone; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane; getyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; and a mixed solvent thereof.
  • the N-heteroaryl 4_ (haloalkyl) nicotinamide derivative of the present invention is a base component of a salt
  • the salt is, for example, an N-heteroaryl-4 (haloalkyl) nicotinamide derivative and an acid, It can be produced by mixing in the presence or absence thereof and distilling off the solvent.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is an acid generally showing H 6 or less, and examples thereof include inorganic mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; or, formic acid, acetic acid, Organic acids such as toluenesulfonic acid, oxalic acid and benzoic acid can be used.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, and t-butanol; acetone, methyl Ketones such as iseptyl ketone; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane Ethers; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and the like, or a mixed solvent thereof.
  • compound (X) which is a starting material in step A, can be produced by steps D to H described below. ⁇ (Process D)
  • R and X a are as defined above.
  • This step is a step of producing compound (II) by reacting compound (IV) with compound (V) in an inert solvent or without solvent in the presence of a base or acid.
  • the amount of the compound (V) used in this step is usually 1.0 to: L 0.0 mol, preferably 1.0 to 5 mol, per 1 mol of the compound (IV). .
  • the base to be used is not particularly limited as long as it generally has a pH of 8 or more, and examples thereof include hydroxides of alkali metal metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; aluminum salts such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Metal bicarbonates; alkaline metals such as sodium and potassium hydride; metal hydrides such as sodium hydride and hydrogen hydride; sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide Alkoxides; organic bases such as triethylamine, N, N-dimethylaniline and pyridine; or methyllithium Organic metal such as butyllithium, methylmagnesium bromide, lithium diisopropylamide, etc., preferably hydroxides of alkali metals; metal hydrides or alkoxides, more
  • the amount of the base to be used is generally 1.0 to 0.1 Omol, preferably 1.0 to 5.0 Omol, per 1 mol of the compound (IV).
  • the acid used is not particularly limited as long as it is an acid generally used in an organic chemical reaction.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid and nitric acid; formic acid, acetic acid And sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; amine salts such as pyridine-p-toluenesulfonic acid; phosphorus Acids, phosphoric acids such as polyphosphoric acid; Lewis acids such as aluminum chloride, titanium tetrachloride and boron trifluoride * etherate, preferably mineral acids or sulfonic acids.
  • the amount of the acid to be used is usually 1.0 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of the compound (IV).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples include methanol, ethanol, propanol, and t-butanol.
  • Alcohols such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethoxymethane and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and benzene; and acetonitrile.
  • Nitriles such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone and halogenated hydrocarbons such as chloroform; ethyl acetate and ethyl propionate Esters such as hexane; fats such as hexane, cyclohexane and heptane Group hydrocarbons; pyridines such as pyridine and picoline; or a mixed solvent thereof, preferably ethers, aromatic hydrocarbons or amides, more preferably dimethoxyethane.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1.0 to 20 liters, preferably 1.0 to 10 liters, per 1 mol of the compound (IV).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent and the like, but is usually from ⁇ 40 to 150 ° C., and preferably from 0 to 100.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, the reaction temperature, and the like. It is 6 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • R— n-CH CH-NH 2 + (R.0) 2 CH— CH 2 _CN ⁇
  • R and Ra are as defined above.
  • This step is a step of producing compound (II) by reacting compound (IV) with compound (VI) in an inert solvent or without solvent in the presence of a base or an acid.
  • the amount of the compound (VI) used in this step is usually 1.0 to: 10. Omo 1 with respect to the compound (IV) 1mo 1, and preferably 1.0 to 5. is there.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is usually a base having a pH of 8 or more, and examples thereof include hydroxides of metal salts such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Hydroxides of alkaline earth metals such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Bicarbonates such as sodium hydride and hydrogenated potassium; alkoxides, such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide; triethylamine, N, N-dimethylaniline and pyridine Organic bases such as: or methyllithium, butyllithium, methylmagnesium Metal hydroxides, metal hydrides or alkoxides of alkali metal, and more preferably sodium hydride or sodium hydride. Methoxide.
  • the amount of the base to be used is generally 1.0 to 0.1 Omol, preferably 1.0 to 5.0 Omol, per 1 mol of compound (IV).
  • the acid used is not particularly limited as long as it is an acid generally used in organic chemistry.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid and nitric acid; formic acid, acetic acid And carboxylic acids such as trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid, Sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; amine salts such as pyridine • p-toluenesulfonic acid salt; phosphates such as phosphoric acid and polyphosphoric acid; aluminum chloride; It can be a Lewis acid such as titanium tetrachloride and boron trifluoride * ether, preferably a mineral acid or a sulfonic acid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • dimethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, diethoxymethane And ethers such as dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and benzene; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; N, N-dimethylacetamide Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone and halogenated hydrocarbons such as octaform; esters such as ethyl acetate and ethyl propionate; such as hexane, cyclohexane and heptane Aliphatic hydrocarbons; pyridines such as pyridine and picoline; or a mixed solution thereof By and resulting, preferably, ethers,
  • reaction temperature varies depending on the starting compound, reaction reagent, solvent, etc.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, the reaction temperature, and the like.
  • the duration is from 6 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (VII) by adding a base to compound (II) in an inert solvent.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it usually has a pH of 8 or more.
  • examples thereof include hydroxides of alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; calcium hydroxide and water.
  • Hydroxides of alkaline earth metals such as magnesium oxide; carbonates of alkaline metals such as sodium carbonate and lithium carbonate; salts of alkaline metals such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Bicarbonates; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide; triethylamine, N, N-dimethylaniline And organic bases such as pyridine; or methyllithium, butyllithium, methylmagnesium bromide, lithium It may be an organic metal such as disopropylamide, and is preferably an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, a metal hydr
  • the amount of the base to be used is generally 1.0 to 10 Omol, preferably 1.0 to 5.0 Omol, per 1 mol of compound (II).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; getyl ether, dimethoxy alcohol Ethers such as tan, tetrahydrofuran, ethoxymethane and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; nitrils such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chromatoform; ethyl acetate and Esters such as ethyl propionate; hexane Aliphatic hydrocarbons such as hexane and h
  • the amount of the solvent to be used is usually 1.0 to 20 liters, preferably 1.0 to 10 liters, per 1 mol of the compound (II).
  • reaction temperature varies depending on the starting compound, reaction reagent, solvent, etc.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent, the reaction temperature, and the like.
  • R is as defined above
  • a a represents a cyano group or a sulfamoyl group.
  • the compound (VIIa) in which A is a cyano group or a carbamoyl group in the compound (VII) is hydrolyzed by adding an acid or an alkali in a solvent to produce the compound (VIII)
  • the acid used is not particularly limited as long as it is an acid used for ordinary hydrolysis, and may be, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and is preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the amount of the acid used is usually 1 equivalent to a large excess relative to the compound (Vila).
  • the alkali used is not particularly limited as long as it is an alkali used for ordinary hydrolysis, and may be, for example, a hydroxide of an alkali metal such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. , Sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the amount of the alkali used is usually 1 to 20 equivalents to the compound (Vila).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is a solvent used for ordinary hydrolysis.
  • a solvent used for ordinary hydrolysis For example, water; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and t-butanol; ethers such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, methoxymethane and dioxane; or a mixed solvent thereof. And preferably water.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent and the like, but is usually from 0 ° C to the reflux temperature.
  • reaction time varies depending on the starting compound, reaction reagent, solvent, reaction temperature and the like, but is usually from 5 minutes to 48 hours.
  • R has the same meaning as described above.
  • This step is a method for producing a compound (IX) by reacting a compound (VIII) in which A is a carbonyl group among the compounds (VIII) with a halogenating agent in an inert solvent.
  • the halogenating agent used in this step is not particularly limited as long as it is generally used for dehydration and halogenation.
  • halogenated sulfurs such as thionyl chloride and sulfuryl chloride; Phosphorous halides; or organic octogenides such as phosgene, diphosgene, triphosgene and oxalyl chloride, preferably sulfur halides or organic halides, more preferably chloride It is thionyl or thiosulfuryl salt.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include ethers such as dimethyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and benzene; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylamide; N, N-dimethylacetamide Amides such as N-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; hexanes, cyclohexane and heptane.
  • Aliphatic hydrocarbons such as pyridin and picoline; or a mixed solvent thereof, preferably ethers, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and more preferably Are triluene, xylene and dichloroethane.
  • the amount of the halogenating agent used in this step is usually from 1.0 to 10. Omol, preferably from 1.0 to 5. Omol, per 1 mol of the compound (VIII).
  • the amount of the solvent to be used is usually 0.1 to 20.0 liters, preferably 0.5 to 10 liters, per 1 compound (VIII).
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the solvent and the like, but is usually from ⁇ 40 to 150, preferably from Ot: to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, reaction reagent, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 6 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of each step can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by appropriately neutralizing the reaction mixture, removing insolubles by filtration if present, mixing with water or adding an organic solvent, washing with water, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Further, the target compound in each step may be used in the next reaction step without purification.
  • the compound of the present invention when used as an active ingredient of a pesticide, the compound of the present invention may be used as such, but it may be used as a carrier, a surfactant and other auxiliary agents generally used for formulation as a pesticide auxiliary.
  • Formulations for example, emulsions, suspensions, powders, granules, tablets, wettable powders, aqueous solvents, solutions, flowables, wettable powders, aerosols, pastes, oils, emulsions, etc. In various forms.
  • the mixing ratio of these components is usually 0.1 to 9.0 parts by mass of the active ingredient and 10 to 99.9 parts by mass of the pesticide adjuvant.
  • Carrier used in the formulation for example, starch, activated carbon, soybean powder, flour, Solid carriers such as animal and plant powders such as wood powder, fish meal, milk powder, and mineral powders such as talc, kaolin, bentonite, calcium carbonate, zeolite, diatomaceous earth, white carbon, clay, and alumina; or water, isopropyl Alcohols, alcohols such as ethylene glycol, ketones such as cyclohexane and methyl ethyl ketone, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aliphatic hydrocarbons such as kerosene and gas oil, xylene, trimethylbenzene, Aromatic hydrocarbons such as tetramethylbenzenemethylnaphthalene and solvent naphtha, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, acid amides such as dimethylacetamide, esters such as glycerin esters of fatty acids, and secondary compounds such as
  • Surfactants used include, for example, metal salts of alkyl benzene sulfonic acid, metal salts of dinaphthyl methane disulfonic acid, alcohol sulfates, alkyl aryl sulfonates, lignin sulfonates, polyoxyethylene glycol ethers, and polyoxyethylene It may be a tylene alkylaryl ether or a polyoxyethylene sorbitan monoalkylate, preferably a metal salt of an alkylbenzene sulfonic acid, a lignin sulfonate, a polyoxyethylene alkyl aryl ether or a polyoxyethylene sorbitan. It is a monoalkylate.
  • adjuvants include, for example, fixing agents or thickeners such as dioxypropylcellulose, gum arabic, sodium alginate, xanthan gum, guar gum, tragacanth gum and polyvinyl alcohol; antifoaming agents such as metal stones; or , Fatty acids, alkyl phosphates, silicones, paraffins, and other physical property enhancer coloring agents, preferably guar gum or xanthone gum.
  • fixing agents or thickeners such as dioxypropylcellulose, gum arabic, sodium alginate, xanthan gum, guar gum, tragacanth gum and polyvinyl alcohol
  • antifoaming agents such as metal stones
  • Fatty acids, alkyl phosphates, silicones, paraffins, and other physical property enhancer coloring agents preferably guar gum or xanthone gum.
  • preparations can be used as they are or diluted to a predetermined concentration with a diluent such as water before use.
  • a general application method that is, spraying (eg, spraying, misting, atomizing, dusting, dusting, water surface) Application, box application, etc.), soil application (eg, incorporation, irrigation, etc.), surface application (eg, application, dressing, coating, etc.), dipping or bait.
  • spraying eg, spraying, misting, atomizing, dusting, dusting, water surface
  • soil application eg, incorporation, irrigation, etc.
  • surface application eg, application, dressing, coating, etc.
  • dipping or bait dipping or bait.
  • a so-called ultra-high concentration small amount spraying method In this method, it is possible to contain 100% of the active ingredient.
  • the concentration of the active ingredient at the time of application of the pesticide of the present invention is usually from 0 :! to 500,000 ppm, preferably from 1 to 100,000 ppm.
  • the concentration of the active ingredient can be appropriately changed depending on the form of the drug product, the method of application, the purpose, the timing, the location, and the occurrence of pests.
  • the concentration of the active ingredient in water will be lower than above, since it can be controlled even by spraying.
  • the amount of the pesticide of the present invention used in the case of soil mixing treatment is, for example, 0.1 to 500 g per 10 ares as an active ingredient compound, and preferably 1 to! O O O g.
  • the compound of the present invention alone is sufficiently effective, but if necessary, fertilizers and other pesticides such as insecticides, acaricides, nematicides, fungicides, antivirals, and the like. It can be mixed or used in combination with an attractant, a herbicide, a plant regulator and the like, and in this case, an even better effect may be exhibited.
  • the insecticide used can be, for example, organophosphorus and carbamate insecticides, pyrethroid insecticides or other insecticides.
  • Organophosphorus and carbamate insecticides include, for example, fenthion, funitrothion, diazinon, chlorpyrifos, oxidebufos, bamidione, fenthate, dimetitol, formotion, malathion, trichlorfon, thiomethone, phosmet, dichlorphos, thichlorphos, thiochlorthone, dichlorphos Oxydimetone methyl, ethion, dioxabenzophos, cyanophos, isoxathion, pyridafenthion, hosalone, methidathion, sulfophos, chlorfenvinphos, tetrachlorvinphos, dimethylvinphos, propaphos, isofenphos, disulfoton, profenophos, pyraclophos, monoclophophos , Azinphosmethyl, Aldicarp, Mesomyl, Zodicarp, Kar
  • Pyrethroid insecticides include, for example, permethrin, cypermethrin, deltamethrin, fenvalerate, fenpropatrin, pyrethrin, allethrin, tetramethrin, resmethrin, dimethrin, propasulin, phenothrin, prototrin, fluvalinate, cyflutrin, cyhalthrin, fluhalinate , Etofenprox, cycloprothrin, tralomethrin, silafluofen, tefluthrin, bifenthrin or acrinatrine.
  • insecticides include, for example, difluvenzuron, chlorfluazuron, hexaflumuron, triflumuron, tefluvenzuron, flufenoxuron, flucycloxuron, buprofezin, pyriproxyfen, lufenuron, cyromazine, methoprene, endosulfan, Difenthiuron, imidacloprid, fipronil, phenoxycarp, cartap, thiocyclam, bensultap, tebufenozide, chlorphenavir, emamectin benzozoate, acetamiprid, nitrene bilam, pymetrozine, sodium oleate, sodium nicotine, nicotine rometane, nicotine rometatin It can be a microbial pesticide such as rapeseed oil, BT agents or entomopathogenic viruses.
  • rapeseed oil such as
  • acaricide examples include, for example, chlorbenzilate, fenisobromolate, dicophor, amitraz, propargite, benzomate, hexthiazox, fenbuxintinoxide, polynactin, quinomethione, chlorrefenson, tetradihon , Phanomectin, milbemectin, clofentedine, pyridaben, fenpyroximate, tebufenvirad, pyrimidifen, fenochiocalp, dienochlor, ethoxapool and halfenprox.
  • the nematicide used can be, for example, phenamiphos, phosthiazate, etopropos, methyl isothiocynate, 1,3-dichloropropene or DCIP.
  • the fungicides used are, for example, thiophane-methyl, benomyl, carbendazole, thiabendazole, forvet, thiuram, ziram, zineb, maneb, manzeb, polycarbamate, iprobenphos, ezifenfos, fusaride, Probenazole, isoprothiolane, clocinilonyl, captan, polyoxin, blasticidin S, kasugamycin, streptomycin, validamycin, tricyclazole, pyroquilon, phenazine oxide, mepronil, flutranil, pencyclon, iprodione, himexazol, metalaxyl, Triflumizol, triforin,
  • Herbicides used include, for example, diflufenican, propanil, dichloropicolinic acid, dicampa, pico lamb, 2,4_D, 2,4_DB, 2,4—DP, full mouth xipir, MCPA, MCPP , Triclopyr, diclohop-methyl, phenoxaprop-ethyl, fluazifop-butyl, haloxyhop-methyl, quisalo hop-ethyl, norflurazon, chlorpropham, desmedifam, bydipham, profam, arachlor, acetochlor, methachlor, methachlor Metolachlor, pretilachlor, propachlor, oryzalin, trifluralin, acifluorfen, bihuenox, fluoroglygofen, fomesafen, halo safen, lactofen, oxyfluorfen, chlortoluron, zidulo , Fluomeron, isoprolon, l
  • the compounds of the present invention include, for example, Hemiptera, Lepidoptera, Coleoptera, Diptera, Hymenoptera, Orthoptera, Termites, Azumidae, Asphalts, and Plant Parasitics It shows an excellent control effect on nematodes. Further, the compound of the present invention has an excellent control effect on other harmful animals, unpleasant animals, sanitary pests and parasites.
  • Hemiptera insect pests include, for example, Helicopteran bugs (Riptortusc 1 a V atus), southern stink bugs (Nezaraviridu 1 a), Mekura power beetles (Ly gu ss p.), And American beetles ( ⁇ 1) Stinkbugs (Heteroptera) such as issusleucpterus, Nashikunno, and 'i (Ste phan itisnashi), Heteroptera, Nepho tettixci nc ticeps, Emp oa scas., Erythr one.
  • Leafhoppers such as C irc ⁇ 1 ifers p.), Brown leafhoppers (N i 1 apar V atal uge ns), brown planthoppers (Soga tel 1 afurcifera), and insects such as black bean power (L aode 1 phaxstriate 11 us) Lice, psyllids such as P sy11 as p., White lice (Bemi siat aba ci), white lice (Trialeur od esv apo rarior um), white lice such as white lice, and vine aphids (Vit eu svitifolii) The peach aphid (My zuspersica) ej, apple aphid (Aph isp om i), peter aphid (Aph is go ss yp ii), Aph isfabae> Nisedaikon aphid (L i ph iserys im i), potato beetle a
  • lepidopteran pests for example, Homon a magnan ima, Kokaku mon amaki (Adoxophy esor an a), Teng hamaki (S parg ano thispi 1 leri ana)> Nashihimesinki (G rapholit ha mo lesta), Mameshin sword (Le gumi ni vo) rag 1 ycini vo re 1 la), codrine sword (La spey resia porno ne 1 la), Euc o sma s p., Lobe siabotrana, etc., ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , grape hosohamaki (E upoeci 1 1 ia amb igue 1 la) ), Etc., Minohigas such as Bamba 1 inas p., Black moths (N em apogon gr ane llus), Iga (T ineape 1 1 ione 1 1a) etc., G
  • Stags such as Pra scitri, grape scabies (Nokon a ve gale), Synt he don s p., Etc., squashes, genus, Ptera mimushi (Pe cti nopho ra go ss yp iella), Jakaimoga (Phthorima ea op erculella), S tomop teryxsp., etc .; Singing moths, such as Carposinanip on 'ensis; Iraga, such as Iraga (Monema f 1 ave scens); Chilos upp ressalis, Cn aphal.
  • Os trinia nub i 1 a 1 is, azano-meiga (Os triniafurnaca 1 is), squid (He 1 1 u 1 aunda 1 is)
  • Honey (G a 1 1 eria me ll on ella) 3 ⁇ 4 E Lagers such as la smop al pu sli gno sellus and Loxo stegesticticalis; white butterflies such as Pierisrapae; rhododendrons such as A.
  • the Coleoptera pests for example, Scarabaeidae (Anoma la cup rea), Mamekogane (Pop illiaja pon ica), Himakogane (An oma 1 arufoc up rea), Eu theolar ug iceps, and other beetles, and the worm (Ag ricotes) ), Beetles such as Conod euss p., Ladybirds such as Epilac avigintioctopunctata, and ladybirds such as Epi 1 achnavarivestis, and Triboliumcastane urn such as beetles.
  • Scarabaeidae Anoma la cup rea
  • Mamekogane Pop illiaja pon ica
  • Himakogane An oma 1 arufoc up rea
  • Eu theolar ug iceps and other beetles
  • the worm Ag ricotes
  • Beetles such
  • dipteran pests include, for example, the giant crab (Tipu 1 aai no), the insurika (Chir onomu sor yz ae), the rice fly (Orseoliao ry zae), and the cedar fly (Ce ratitiscapitata).
  • Hymenopteran pests include, for example, wasps (Cephu ss p.), Anchovy bees (Harmo litas p.), Power wasps (At haliarosae), wasps (Ve spa mand arina) and fire ants.
  • wasps Cephu ss p.
  • Anchovy bees Hardmo litas p.
  • Power wasps Alpha haliarosae
  • wasps Ve spa mand arina
  • fire ants include, for example, wasps (Cephu ss p.), Anchovy bees (Harmo litas p.), Power wasps (At haliarosae), wasps (Ve spa mand arina) and fire ants.
  • Orthoptera pests include the German cockroach (B lattellage rm an ica), the monkey squirrel (Peripl an eta ame ric ana), the kerat (Grylotlotalpaafric an a), and the squirrel (Lo custamigratoria mi gratori od). es) and Me 1 anop 1 uss angu ini pe s.
  • the termite pests for example, the Japanese termite (Reticu 1 iter me ssperatus), termites (Cop tote rme sfo rmo sanus) and termites (Cryp tote rme sdome justifys).
  • Cynothrips thrips S cirtothripsdorsa 1 is
  • Southern thrips thrips Th ripspal mi
  • Black throat thrips He liothripsha emo rrhoida 1 is
  • orange thrips ranck liniellaoccidenta 1 is
  • rice thrips Hap lothripsacu 1 e-atus
  • Namihadani (Tetranychusurticae), Kanzahadani (Te tranyc hu skanza wai), Mandarin mites (Panonyc hu scitri), Lingano, Mite (Panonyc hu su 1 mi), and Eloemite (Eo) tetr anyc hu scarpini), Texas citrus mite (Eo tetr anyc hu sb ank si), mandarin rust mite (Ac ul op spe 1 ekassi), chiyanokodori (po 1 y ph ago tars onemu slatus), himeno, tan (B revipal pu) ss p.), oral bin mite (Rhizog lyphu sr ob ini), and Pterodactylus mites (Ty rophagus putresc en tiae).
  • plant parasitic nematodes examples include, for example,
  • nexarescentiyu P ratyl en chuss.
  • Soybean syrup He ter od eraglycines
  • rice singarecentiyu Aphelenc hoides be ss eyi
  • pine nosentiuyu Bu rs aphe le nc hu sli gn icolus
  • pests include, for example, scrimming mussels (Poma c e a c an a l i c u l a t a, slugs (I n c i 1
  • Gastropod nets such as African snail (Ac hatinafulica), duck beetles (Armadi 11 idi um um p.), Isopod a, such as Coleoptera and Centipede; beetles, such as L iposceliss p .; spots, such as C te no lepi sma 's p .; Pu 1 exs p.> C te no ce Animals such as fleas such as ph alidess p., lice such as T rich od ectess p., bed bugs such as Cime xs p., ticks (Booph ilus mi croplus), and tick ticks (Ha emaphy salisl ong icornis) Parasitic mites, Dermatophagoides and the like.
  • Gastropod nets such as African snail (Ac hatinafulica), duck beetles (Armadi 11 idi um um
  • the compounds of the present invention are also effective against pests that are resistant to organophosphorus compounds, carbamate compounds, synthetic pyrethroid compounds, acyl perylene compounds or existing pesticides.
  • Example 4 Melting point: 153-156 :. Further, according to any of Examples 1 to 3, the following compounds were produced. (Example 4)
  • the aqueous layer was made acidic with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 866 mg (yield: 45.3%) of the title compound.
  • Xylene (42.5%) and dimethyl sulfoxide (42.5%) were added to and dissolved in the compound of Example 6 (5%), and then polyoxyethylene castor oil ether and calcium alkylbenzene sulfonate were added thereto.
  • the mixture (mixing ratio: 8/2; 10%) was mixed to form an emulsion.
  • the drug is diluted with water and used as a spray liquid.
  • Kaolin (79%) and diatomaceous earth (10%) were mixed with the compound of Example 6 (5%), and sodium lauryl sulfate (3%) and sodium ligninsulfonate (3%) were further mixed and pulverized. To obtain a wettable powder. This drug is diluted with water and used as a spray liquid.
  • a mixture of talc and calcium carbonate (mixing ratio: 1 Zl; 99%) is added to the compound of Example 6 (1%), and after mixing, pulverized to a powder. Spray this drug as it is.
  • Example 6 Compound of Example 6 (2%) was obtained by mixing bentonite fine powder (30%) and talc (66%) And sodium ligninsulfonate (2%), add water and knead until uniform. Next, the mixture is granulated through a granulator and passed through a granulator, a dryer, and a sieve to obtain granules having a particle size of 0.6 to 1.0 mm. Spray this agent as it is on the soil surface. (Formulation Example 5)
  • Example 1 The compound of Example 6 (0.1%) is dissolved in white kerosene to make the whole 100% to obtain an oil.
  • Surfactant Newcol NE-71OF (registered trademark, manufactured by Nippon Emulsifier Co., Ltd., 2%) was dissolved in aqueous acetone (95% water, 98%) to obtain solution 1.
  • dispersant Gohsenol GL05-S (registered trademark, manufactured by Nippon Emulsifier Co., Ltd., 0.2% aqueous solution; 0.2%) was dissolved in water (99.8%) to obtain solution 2.
  • the above solution 1 (0.4 ml), the above solution 2 (0.4 ml) and water (8 ml) were added, and the mixture was further diluted with water so that the compound of the present invention became 100 ppm.
  • a spreading agent Gramine S (registered trademark, manufactured by Sankyo Co., Ltd.) was added so as to be 0.01%. ⁇ .
  • the chemical (8 ml) was sprayed on the leaves of the komatsuna using a rotary spray tower.
  • Komatsuna leaves were returned to the beaker and placed in a constant temperature room at 25 :, 16 hours: light, 8 hours: ⁇ .
  • Example 1 (Compound No. 1-2), Example 2 (Compound No. 1-51), Example 3 (Compound No. 1-21), Example 4 (Compound No. 1-1) ), Example 5 (Compound No. 1-3), Example 6 (Compound No. 1-5), Example 7 (Compound No. 1-16), Example 8 (Compound No. 1-17)
  • Example 9 (Compound No. 18), Example 10 (Compound Product No. 1-19), Example 11 (Compound No. 1-20), Example 12 (Compound No. 25), Example 13 (Compound No. 1-37), Example 14 (Compound No. 1-41), Example 15 (Compound No. 1-43), Example 16 (Compound No. 1-47), Example 18 (Compound No. 1-49), Example 19 (Compound No.
  • Example 20 (Compound No. 1-55), Example 21 (Compound No. 2-2), Example 22 (Compound No. 1-36), Example 23 (Compound No. 1-38), Example 24 (Compound No. 1-40), Example 25 (Compound No. 1-42), Example 26 (Compound No. 1-56) ), Example 27 (Compound No. 1-57), Example 28 (Compound No. 1-58), Example 29 (Compound No. 1-59), Example 30 (Compound No. 60) No.), Example 31 (Compound No. 1-61), Example 32 (Compound No. 1-62), Example 33 (Compound No. 1-63), Example 34 (Compound No. 64), Example 35 (Compound No. 1-65), Example 36 (Compound No. 1-66), Example 3 7 (Compound No.
  • Example 38 Compound No. 1-68
  • Example 39 Compound No. 1-69
  • Example 40 Compound No. 1-70
  • Example Example 4 1 (Compound No. 1-71), Example 42 (Compound No. 1-72), Example 43 (Compound No. 1-73), Example 44 (Compound No. 1-74), Example 45 (Compound No. 1-75), Example 46 (Compound No. 1-76), Example 47 (Compound No. 1-77), Example 48 (Compound No. 1-78), Example 49 (Compound No. 1-79), Example 50 (Compound No. 1-80), Example 5 1 (Compound No. 1-81), Example 52 (Compound No. 1-82), Example 5 3 (Compound No. 1-83), Example 54 (Compound No. 84), Example 55 (Compound No.
  • Example 56 (Compound No. 1-86), Example 57 (Compound No. 1-87), Example 58 (Compound No. 88), Example 5 9 (Compound No. 1-89), Example 60 (Compound No. 1-90), Example 61 (Compound No. 1-91), Example 62 (Compound No. 1-92), The compounds of Example 63 (Compound No. 93), Example 64 (Compound No. 1-94), Example 65 (Compound No. 95) and Example 66 (Compound No. 39) are 9 The mortality rate was 5% or more.
  • Comparative Compound a and Comparative Compound b described in Table 1 of JP-A-10-195272 were used.
  • the N_heteroaryl-41- (haloalkyl) nicotinamide derivative of the present invention For example, a wide range of Hemiptera pests, Lepidoptera pests, Coleoptera pests, Diptera pests, Hymenoptera pests, Orthoptera pests, Termite pests, Azumidae pests, asparagus and plant parasitic nematodes It shows an excellent control effect against surrounding pests.
  • compound (II) which is an intermediate for the production of a compound useful as a raw material for producing agrochemicals or medicaments, can be produced inexpensively and easily in high yield.

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Description

明細書
N—ヘテロァリールニコチンアミド誘導体 [技術分野]
本発明は、 特定の N—へテロァリ一ルー 4 _ (ハロアルキル） ニコチンアミド誘 導体、 その塩及びそれを有効成分として含有する農薬に関する。
また、 本発明は、 前記 N_ヘテロァリール _4_ (ハロアルキル） ニコチンアミ ド誘導体の製造方法及びその中間体に関する。 [背景技術]
近年、 市販殺虫剤の中には、 残留、 蓄積、 環境汚染等の問題から使用が制限され るものがある。 また、 同じ殺虫剤を長期間使用することにより、 抵抗性害虫の発生 が問題となってきている。 そのため、 市販殺虫剤とは作用が異なると考えられる、 新規な分子構造を有する殺虫剤の開発が望まれている。 従来、 N—ヘテロァリール— 4— (トリフルォロメチル） ニコチンアミド誘導体 として、 例えば、 特開平 10— 1 95072号公報に、 ヘテロァリール基が 2—チ ァゾリル基又は 1, 3, 4—チアジアゾール基である化合物、 及びそれらを有効成 分として含有する有害動物防除剤が記載されている。 しかし、 これらの化合物は、 本願発明とはへテロァリール基が異なり、しかもその殺虫効果は不十分なものであ る。 また、 3位にシァノ基、力ルバモイル基又はカルボキシル基を有する 4_トリフ ルォロメチルピリジンは、農薬又は医薬の製造原料として有用であり、前記 N—へ テロアリール— 4— (トリフルォロメチル）ニコチンアミド誘導体の製造中間体と なり得る。
この製造中間体の製造方法として、 従来、 ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケ ミストリー（J. Med. Chem. ), 1 967年、 第 10巻、 P. 149— 1 54、 特開 平 6— 32 1 903号公報、特開平 7— 10841号公報及び特開 2000— 38 3 8 5号公報等が知られている。 この中で、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケ ミストリ一（J. Med. Chem.：)、 1 9 6 7年、 第 1 0巻、 P . 1 4 9— 1 5 4には、
3—シァノー 4一トリフルォロメチルピリジンが、シァノ基をテトラゾリル基に変 換することにより製造される脂肪分解阻害剤の製造中間体である旨が記載されて いる。 また、 特開平 6— 3 2 1 9 0 3号公報、 特開平 7— 1 0 8 4 1号公報及び特 開 2 0 0 0— 3 8 3 8 5号公報には、 3位にシァノ基又は力ルバモイル基を有する
4—トリフルォロメチルピリジンが、有害動物防除剤の製造中間体である旨が記載 されている。
しかし、 上記の方法は、 工程数が多かったり、 反応条件が過酷な工程が含まれる といった欠点を有しており、 より工業的に有利な製造方法の開発が望まれている。
[発明の開示]
本発明者らは、 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体について鋭意研究を 重ねた結果、 特定の N—へテロァリール— 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘 導体が、 種々の有害昆虫に対し、 極めて優れた殺虫活性を有することを見出し、 本 発明を完成した。 また、 本発明者らは前記 N—へテロァリール— 4— (ハロアルキル） ニコチンァ ミド誘導体の新規な製造方法を見出し、 特に、 製造中間体である 3位にシァノ基、 力ルバモイル基又は力ルポキシル基を有する 4—置換ピリジン化合物を、高収率で、 安価かつ簡便に製造する工業的に有利な方法を見出し、 本発明を完成した。 本発明は、 一般式
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[式中、 Rは、 ハロゲン原子により置換されてよい 〜 アルキル基を示し、 R 1は、 水素原子、 置換されてよい C ,〜C 6アルキル基、 C 2〜C 6アルケニル基又は ァシル基を示し、
Xは、 式 C一 R2で表される基又は窒素原子を示し、
R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 下記置換基群 Aから 選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜C6アルキル基、 C3〜C7シクロアルキ ル基、 C 2〜C6アルケニル基、 C3〜C7シクロアルケニル基、 ホルミル基、 式 C H = N〇R4 (式中、 R4は、 水素原子又は C ,〜C6アルキル基である。 ） で表される 基、 シァノ基、下記置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよいフエニル 基、下記置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよい 5又は 6員複素環基 (当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又 は異なった 1〜 3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は 0又は 1個である。） 、 下記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されてよい 〜 アルコキシ基、 アルキルチオ基又は下記置換基群 Bから選ばれた 置換基により置換されてよいフエノキシ基を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 〜 アルコキシ基、 C ,〜C6アルキルチオ基、 シァノ基及びフエニル基からなる群であり、
置換基群 Bは、ハロゲン原子、 上記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換され てよい C ,〜C6アルキル基、 上記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されて よい C ,〜C6アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群である。 ] で表される N—ヘテロァリール— 4— (ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又は その塩、 及び、 それを有効成分として含有する農薬である。 本発明において、 r C i Ceアルキル基」 は、 炭素数が 1乃至 6個である直鎖又 は分岐鎖アルキル基であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -プチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 2—メチルブチル、 1ーメチルペンチル、 ネオペンチル、 1 _ェチルプロピル、 へキシル、 1—メチル ペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル又は 1， 1一ジメチ ルブチル基であり得、好適には、炭素数が 1乃至 4個である直鎖又は分岐鎖アルキ ル基 （(^〜。4アルキル基） であり、 より好適には、 炭素数が 1又は 2個であるァ ルキル基 （C ,〜C2アルキル基） であり、 更により好適には、 メチル基である。 本発明において、 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子又はヨウ素原子であり、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、
R2において、 より好適には、 塩素原子又は臭素原子であり、 その他の置換基にお いては、 より好適には、 フッ素原子又は塩素原子であり、 R3においては、 更によ り好適には、 塩素原子であり、 その他の置換基においては、 フッ素原子である。 本発明において、 「ハロゲン原子により置換されてよい C ,〜C6アルキル基」は、 1〜 5個の同一又は異なった前記 「ハロゲン原子」 が置換してよい前記 「C ,〜C6 アルキル基」 であり、 好適には、 1〜 3個のフッ素原子が置換してよいメチル基で あり、 より好適には、 トリフルォロメチル基である。 本発明において、 「C ,〜C6アルコキシ基」 は、 炭素数が 1乃至 6個である直鎖 又は分岐鎖アルコキシ基であり、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ、 tert-ブトキシ又はへキシルォキシ基であり得、 好適には、 炭素数が 1乃至 4個で ある直鎖又は分岐鎖アルコキシ基（C ,〜C4アルコキシ基）であり、より好適には、 炭素数が 1乃至 3個である直鎖又は分岐鎖アルコキシ基 （ 〜 アルコキシ基） であり、 更により好適には、 炭素数が 1又は 2個である直鎖アルコキシ基 （C ,〜 C2アルコキシ基） であり、 特に好適には、 メトキシ基である。 本発明において、 「C ,〜C6アルキルチオ基」 は、 炭素数が 1乃至 6個である直 鎖又は分岐鎖アルキルチオ基であり、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 イソプロ ピルチオ、 ter t -プチルチオ又はへキシルチオ基であり得、 好適には、 炭素数が 1 乃至 4個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基（C ,〜C4アルキルチオ基）であり、 更により好適には、炭素数が 1乃至 3個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基（C ,〜C3アルキルチオ基） であり、 より好適には、 炭素数が 1又は 2個である直鎖ァ ルキルチオ基 （C ,〜C2アルキルチオ基） であり、 更により好適には、 メチルチオ 基である。 本発明において、 「置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜 C6アルキル基」 は、 前記 「ハロゲン原子」 、 前記 「C ,〜C 6アルコキシ基」 、 前記 「C ,〜C 6アルキルチオ基」 、 シァノ基及びフエニル基からなる群から選ばれる同 一又は異なった 1〜 5個の置換基により置換されてよい前記「C ,〜C6アルキル基」 であり、 前記 「^〜〇6アルキル基」 の他に、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォ ロメチル、 トリフルォロメチル、 ペン夕フルォロェチル、 クロロメチル、 ブロモメ チル、 ョ一ドメチル、 メトキシメチル、 メトキシェチル、 メトキシプロピル、 メト キシブチル、 メトキシペンチル、 メトキシへキシル、 エトキシメチル、 エトキシェ チル、 エトキシプロピル、 イソプロポキシメチル、 イソプロポキシェチル、 ter t- ブトキシメチル、 ter t-ブトキシェチル、 へキシルォキシへキシル、 メチルチオメ チル、 メチルチオェチル、 メチルチオプロピル、 メチルチオプチル、 メチルチオべ ンチル、 メチルチオへキシル、 ェチルチオメチル、 ェチルチオェチル、 ェチルチオ プロピル、 イソプロピルチオメチル、 イソプロピルチオェチル、 ter t-ブチルチオ メチル、 シァノメチル、 2—シァノエチル、 3—シァノプロピル、 4ーシァノブチ ル、 5—シァノペンチル、 6—シァノへキシル、 1—シァノエチル、 1—シァノプ 口ピル、 1—シァノイソプロピル又はべンジルであり得、 R 1において、好適には、 前記 「(^〜（：4アルコキシ基」 、 「C ,〜（： 4アルキルチオ基」 又はシァノ基により 置換されてよい前記 「C ,〜C4アルキル基」 であり、 より好適には、 前記 「C ,〜C 2アルコキシ基」 、 前記 「 〜(：2アルキルチオ基」 又はシァノ基により置換されて よい前記 「 〜(：2アルキル基」 であり、 更により好適には、 メチル基、 メトキシ メチル基、 エトキシメチル基又はシァノメチル基であり、 R2及び R3において、 好 適には、 前記 「C ,〜C4アルコキシ基」 により置換されてよい前記 「C ,〜C4アル キル基」 であり、 より好適には、 前記 「C ,〜(： 3アルコキシ基」 により置換されて よい前記 「(： ,〜C 3アルキル基」 であり、 更により好適には、 前記 「C ,〜C2アル コキシ基」 により置換されてよい前記 「 〜 アルキル基」 であり、 特に好適に は、 メチル基又はメトキシメチル基であり、 最も好適には、 メチル基であり、 その 他の置換基において、好適には、 フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる 同一又は異なった 1〜 3個の置換基により置換されてよい前記 「C ,〜C4アルキル 基」 であり、 より好適には、 1〜3個のフッ素原子により置換されてよい前記 「C ,〜C 2アルキル基」 であり、 更により好適には、 メチル基又はトリフルォロメチル 基である。 本発明において、 「C 2〜C6アルケニル基」 は、 炭素数が 2乃至 6個である直鎖 又は分枝鎖アルケニル基であり、 例えば、 ビニル、 2 -クロロビニル、 2—プロべ ニル、 2 -クロ口— 2 —プロぺニル、 3 _クロ口— 2 —プロぺニル、 3、 3 -ジク ロロ— 2—プロぺニル、 1 _メチル— 2—プロぺニル、 2—メチル _ 2 _プロぺニ ル、 1 -ブテニル、 2—ブテニル、 3 —メチル— 2—ブテニル、 1 _メチル_ 2— ブテニル、 3—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 1—へキセニル又は 5—へキセニル基であり得、好適には、炭素数が 2乃至 4個である直鎖又は分枝鎖 アルケニル基 （C 2〜C4アルケニル基） であり、 より好適には、 炭素数が 3又は 4 個である直鎖又は分枝鎖アルケニル基 （C 3〜C4アルケニル基） であり、 更により 好適には、 2—プロぺニル基である。 本発明において、 「ァシル基」 は、 置換されてよいアルキル力ルポニル基 （当該 置換基は、 例えば、.ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である。 ） 、 不飽和アルキ ルカルポニル基等の脂肪族ァシル基、置換されてよぃァリール力ルポニル基（当該 置換基は、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、 低級アルコキシ力ルポニル基又はァリール基である。 ) 、 置換されてよい低級アル コキシカルボニル基（当該置換基は、 例えば、 ハロゲン原子又はトリ低級アルキル シリル基である。 ） 、 アルケニルォキシカルボ二ル基；置換されてよぃァラルキル ォキシカルボニル基（当該置換基は、例えば、低級アルコキシ又はニトロ基である。）、 置換されてよい低級アルカンスルホニル基（当該置換基は、 例えば、 ハロゲン原子 又は低級アルコキシ基である。 ） 、 置換されてよぃァリールスルホニル基 （当該置 換基は、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 低級アルコキシ力ルポニル基又はァリール基である。 ） を挙げることができ、 好適 には、 脂肪族ァシル基であり、 より好適には、 C 2〜C 5アルキルカルボニル基であ り、 更により好適には、 ァセチル基である。 本発明において、 「C 3〜C 7シクロアルキル基」 は、 炭素数が 3乃至 7個の環状 アルキル基であり、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル又はシクロへプチル基であり、好適には、 炭素数が 3乃至 6個の環状アルキル 基 （C 3〜C 6シクロアルキル基） であり、 より好適には、 炭素数が 3乃至 5個の環 状アルキル基 （C 3〜C 5シクロアルキル基） であり、 更により好適には、 シクロブ 口ピル基である。 本発明において、 「C 3〜C 7シクロアルケニル基」 は、 炭素数が 3乃至 7個の環 状アルケニル基であり、 例えば、 シクロプロべニル、 シクロブテニル又はシクロへ キセニルであり得、 好適には、 炭素数が 3乃至 6個の環状アルケニル基 （C 3〜C 6 シクロアルケニル基） であり、 より好適には、 シクロへキセニル基である。 本発明において、 「置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜 C 6アルコキシ基」 は、 前記 「ハロゲン原子」 、 前記 「C ,〜C 6アルコキシ基」 、 前 記 r C i C eアルキルチオ基」 、 シァノ基及びフエニル基からなる群から選ばれる 同一又は異なった 1〜 5個の置換基により置換されてよい前記 「C ,〜C 6アルコキ シ基」 であり、 前記「 〜 アルコキシ基」 の他に、 例えば、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 ペン夕フルォロエトキシ、 クロロメ トキシ、プロモメトキシ、ョードメトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、 メトキシプロボキシ、 メトキシブトキシ、 メトキシペントキシ、 メトキシへキシル ォキシ、 エトキシメトキシ、 エトキシエトキシ、 エトキシプロボキシ、 イソプロボ キシメトキシ、 イソプロポキシエトキシ、 ter t-ブトキシメトキシ、 ter t-ブトキシ エトキシ、 へキシルォキシへキシルォキシ、 メチルチオメトキシ、 メチルチオエト キシ、 メチルチオプロボキシ、 メチルチオブトキシ、 メチルチオペントキシ、 メチ ルチオへキシルォキシ、 ェチルチオメトキシ、 ェチルチオエトキシ、 ェチルチオプ ロボキシ、 イソプロピルチオメトキシ、 イソプロピルチオエトキシ、 ter卜ブチル チオメトキシ、 シァノメトキシ、 2—シァノエ卜キシ、 3—シァノプロボキシ、 4 ーシァノブトキシ、 5 —シァノペントキシ、 6 —シァノへキシルォキシ、 1—シァ ノエトキシ、 1 一シァノプロボキシ、 1—シァノイソプロピルォキシ又はべンジル ォキシであり得、好適には、 フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一 又は異なった 1〜 3個の置換基により置換されてよい前記「C ,〜C4アルコキシ基」 であり、 より好適には、 1〜 3個のフッ素原子により置換されてよい前記 「C ,〜 C2アルコキシ基」 であり、 更により好適には、 メトキシ基又はトリフルォロメト キシ基である。 本発明において、 「置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよいフエ二 ル基」 は、 前記 「ハロゲン原子」 、 前記 「置換基群 Aから選ばれた置換基により置 換されてよい 〜(：6アルキル基」 、 前記 「置換基群 Aから選ばれた置換基により 置換されてよい 〜 アルコキシ基」 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選 ばれる同一又は異なった 1〜 5個の置換基により置換されてよいフエニル基であ り、 R2において、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい前記 「(： ,〜 C4アルキル基」 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換され てよい前記 「C ,〜C4アルコキシ基」 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子で ある。） 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜3 個の置換基により置換されてよいフエニル基であり、 より好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい前記 「 〜 アルキル基」 （当該置換基は、 フッ素原 子である。 ） 、 置換されてよい前記 「C ,〜C2アルコキシ基」 （当該置換基は、 フ ッ素原子である。 ) 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異な つた 1〜 3個の置換基により置換されてよいフエニル基であり、更により好適には、 フエニル基であり、 その他の置換基において、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換されてよい前記 「C ,〜C4アルキル基」 （当該置換基は、 フッ素原 子又は塩素原子である。 ） 、 前記 「C ,〜C4アルコキシ基」 、 シァノ基及びニトロ 基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の置換基により置換されて よいフエニル基であり、 より好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい前 記 「C ,〜C 2アルキル基」 （当該置換基は、 フッ素原子である。 ） 、 前記 「C ,〜C 2アルコキシ基」 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なつ た 1〜 3個の置換基により置換されてよいフエニル基であり、 更により好適には、 フエニル基である。 本発明において、 「5又は 6員複素環基 （当該複素環は、 窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の複素原子を含有 する。 但し、 酸素原子及び硫黄原子の個数は 0又は 1個である。 ） 」 は、 例えば、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 トリアジ二ルビロール、 フ リル、 チェニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 トリァゾリル、 ォキサジァゾリル又はチアジアゾリ ルであり得、好適には、環中の複素原子が 1〜3個の窒素原子である 5又は 6員複 素環基 { 5又は 6員複素環基（当該複素環は、 1〜 3個の窒素原子を含有する。 ) } であり、 より好適には、 ピリジル基又はピラゾリル基である。 本発明において、 「置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよい 5又は 6員複素環基（当該複素環は、 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選 ばれる同一又は異なった 1〜 3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄 原子の個数は 0又は 1個である。 ） 」 は、 前記 「ハロゲン原子」 、 前記 「置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜C6アルキル基」 、 前記 「置換基 群 Aから選ばれた置換基により置換されてよい (：,〜(：6アルコキシ基」 、 シァノ基 又は二トロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 4個の置換基により 置換されてよい前記 「5又は 6員複素環基 （当該複素環は、 窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の複素原子を含有 する。 但し、 酸素原子及び硫黄原子の個数は 0又は 1個である。 ） 」 であり、 好適 には、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい前記 「C ,〜C4アルキル基」 （当該 置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されてよい前記 「C ,〜C4ァ ルコキシ基」 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及び ニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の置換基により置換 されてよい前記「5又は 6員複素環基（当該複素環は、 1〜3個の窒素原子を含有 する。 ） 」 であり、 より好適には、 フッ素原子、 塩素原子及び C ,〜C3アルキル基 からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 2個の置換基により置換されてよ レ ピリジル基又はピラゾリル基であり、 更により好適には、 ピリジル基又はビラ ゾリル基である。 本発明において、 「置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよぃフエノ キシ基」 は、 前記 「八ロゲン原子」 、 前記 「置換基群 Aから選ばれた置換基により 置換されてよい C,〜C6アルキル基」 、 前記 「置換基群 Aから選ばれた置換基によ り置換されてよい C,〜C6アルコキシ基」 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から 選ばれる同一又は異なった 1〜 5個の置換基により置換されてよいフエノキシ基 であり、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい前記 「C,〜C4アルキ ル基」 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されてよい前記 「 〜 アルコキシ基」 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及び二トロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の置換 基により置換されてよいフエノキシ基であり、 より好適には、 フッ素原子、塩素原 子、 置換されてよい前記 「C,〜C3アルキル基」 （当該置換基は、 フッ素原子であ る。 ） 、 置換されてよい前記 「 〜(：2アルコキシ基」 （当該置換基は、 フッ素原 子である。） 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1 〜3個の置換基により置換されてよいフエノキシ基であり、更により好適には、 フ エノキシ基である。
(1) 本発明において、 Rは、 好適には、 トリフルォロメチル基である。 (2) 本発明において、 R1は、 好適には、 水素原子、 置換されてよい C,〜C4 アルキル基 （当該置換基は、 C,〜C4アルコキシ、 アルキルチオ又はシァ ノ基である。）、 C3〜C4アルケニル基又は C2〜C5アルキルカルポニル基であり、 より好適には、 水素原子又は置換されてよい C,〜C2アルキル基 （当該置換基は、 C,〜C2アルコキシ、 < ,〜(：2アルキルチオ又はシァノ基である。 ） であり、 更に より好適には、 水素原子、 メチル基、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基又はシ ァノメチル基であり、 特に好適には、 水素原子である。
(3) 本発明において、 Xは、 好適には、 式 C一 R2で表される基である。
(4) 本発明において、 R2は、 好適には、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 置換されてよい C,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 フッ 素原子、 塩素原子、 〜 アルコキシ基及びフエニル基からなる群から選ばれる 置換基である。 ） 、 C3〜C 6シクロアルキル基、 C2〜C4アルケニル基、 じ3〜（：6シ クロアルケニル基、 置換されてよいフエニル基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素 原子、 置換されてよい 〜(:4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原 子である。 ） 、 置換されてよい c,〜c4アルコキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子 又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基で ある。 } 、 置換されてよい 5又は 6員複素環基 {当該複素環は、 1〜3個の窒素原 子を含有する。 当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい 〜 ァ ルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されてよい C ,〜C4アルコキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ 基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。 } 、 置換されてよい C ,〜 C4アルコキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 〜〇4アルコキシ基及 びフエニル基からなる群から選ばれる置換基である。 ） 、 C ,〜C4アルキルチオ基 又は置換されてよいフエノキシ基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換さ れてよい C ,〜C 4アルキル基（当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。）、 置換されてよい C ,〜C4アルコキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子で ある。）、シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。 }であり、 より好適には、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 置換さ れてよい C ,〜C 3アルキル基 （当該置換基は、 〜 アルコキシ基である。 ） 、 C3〜C 5シクロアルキル基、 C 3〜C4アルケニル基、置換されてよいフエニル基（当 該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 フッ素原子により置換されてよい C ,〜C37 ルキル基、 フッ素原子により置換されてよい C ,〜C 3アルコキシ基、 シァノ基及び ニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。）、置換されてよいピリジル基（当 該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子及び C ,〜C3アルキル基からなる群から選ばれ る置換基である。 ） 、 置換されてよいピラゾリル基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子及び 〜 3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。 ） 、 フッ 素原子により置換されてよい 〜 アルコキシ基、 C ,〜C3アルキルチオ基又は 置換されてよいフエノキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 フッ素原子 により置換されてよい C ,〜C 3アルキル基、 フッ素原子により置換されてよい C , 〜C3アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基であ る。 ） であり、 更により好適には、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 〜 アルキル基、 シクロプロピル基、 ァリル基、 フエニル基、 ピリジル基、 ピ ラゾリル基、 C,〜C2アルコキシ基、 C,〜(： 2アルキルチオ基又はフエノキシ基で あり、 特に好適には、 水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基又はメ トキシ基である。
(5) 本発明において、 R3は、 好適には、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換されてよい C,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 C,〜C4アルコキ シ基である。 ） 、 C3〜C6シクロアルキル基、 ホルミル基、 式 CH = NOR4a (式 中、 R4aは、 水素原子又は。, 04アルキル基である。 ） で表される基、 シァノ基 又は置換されてよいフエニル基 {当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 置換されてよい C,〜(： 4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子であ る。 ） 、 C,〜C4アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同 一又は異なった 1〜 3個の置換基である。 } であり、 より好適には、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい (：,〜(：2アルキル基 （当該置換基は、 C,〜C 2アルコキシ基である。 ） 、 C3〜C5シクロアルキル基又は置換されてよいフエニル 基（当該置換基は、 フッ素原子、塩素原子、置換されてよい 〜(：2アルキル基（当 該置換基は、 フッ素原子である。 ） 、 C,〜C2アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ 基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の置換基である。 } であり、 更により好適には、 水素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシメチル基、 シクロブ 口ピル基又はフエニル基であり、 特に好適には、 水素原子又はメチル基である。 本発明の 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体は、 好適には、
(a 1) 尺が、 トリフルォロメチル基であり、
(a 2) R1が、 水素原子、 置換されてよい C,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 〜 アルコキシ、 （：,〜（：4アルキルチオ又はシァノ基である。 ） 、 C3〜C4アル ケニル基又は C2〜C5アルキルカルボニル基であり、
(a 3) Xが、 式 C— R2で表される基であり、
(a 4) R2が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 置 換されてよい 〜(：4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 C,〜C 4アルコキシ基及びフエニル基からなる群から選ばれる置換基である。） 、 C3~C6 シクロアルキル基、 C2〜C4アルケニル基、 C3〜C6シクロアルケニル基、 置換さ れてよいフエニル基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい C, 〜C4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換され てよい C,〜C4アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。）、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。 }、 置換されてよい 5又は 6員複素環基 {当該複素環は、 1〜 3個の窒素原子を含有する。 当該置換基 は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい C,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されてよい C,〜C4アルコキシ基 （当該 置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及びニトロ基からなる群 から選ばれる置換基である。 } 、 置換されてよい 〜。4アルコキシ基 （当該置換 基は、 フッ素原子、 塩素原子、 C,〜C4アルコキシ基及びフエニル基からなる群か ら選ばれる置換基である。 ) 、 c,〜c4アルキルチオ基又は置換されてよぃフエノ キシ基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい 〜（：4アルキル 基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されてよい C,〜C4 アルコキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及び ニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。 } であり、
(a 5) R3が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換されてよい C,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 〜（：4アルコキシ基である。 ） 、 C3〜C6シ クロアルキル基、 ホルミル基、 式 CH = NOR4a (式中、 R4aは、 水素原子又は C, 〜C4アルキル基である。 ） で表される基、 シァノ基又は置換されてよいフエニル 基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換されてよい (^〜(^ァ ルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ) 、 〜(：4アルコキ シ基、シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の 置換基である。 } である化合物であり、
より好適には、
( 1) が、 トリフルォロメチル基であり、
(b 2) R1が、水素原子又は置換されてよい C,〜C2アルキル基（当該置換基は、 C,〜C2アルコキシ、 C,〜C2アルキルチオ又はシァノ基である。 ） であり、 (b 3) Xが、 式 C一 R2で表される基であり、
(b4) R2が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 置 換されてよい 〜 アルキル基（当該置換基は、 〜 アルコキシ基である。）、 C3〜C5シクロアルキル基、 C3〜C4アルケニル基、置換されてよいフエニル基（当 該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 フッ素原子により置換されてよい (：,〜〇3ァ ルキル基、 フッ素原子により置換されてよい C,〜C3アルコキシ基、 シァノ基及び ニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。）、置換されてよいピリジル基（当 該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子及び C,〜C3アルキル基からなる群から選ばれ る置換基である。 ） 、 置換されてよいピラゾリル基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子及び 〜 アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。 ） 、 フッ 素原子により置換されてよい ^〜(^アルコキシ基、 C,〜C3アルキルチオ基又は 置換されてよいフエノキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 フッ素原子 により置換されてよい 〜（：3アルキル基、 フッ素原子により置換されてよい C, 〜C3アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基であ る。 ） であり、
(b 5) が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい C,〜C2アル キル基 （当該置換基は、 C,〜C2アルコキシ基である。 ） 、 C3〜C5シクロアルキ ル基又は置換されてよいフエニル基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換 されてよい C,〜C2アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子である。 ） 、 C,〜C2 アルコキシ基、シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1 〜 3個の置換基である。 } である化合物であり、
更により好適には、
(c 1) 尺が、 トリフルォロメチル基であり、
(c 2) R1が、 水素原子、 メチル基、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基又 はシァノメチル基であり、
(c 3) Xが、 式 C— R2で表される基であり、
(c 4) R2が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 じ,〜(：3アルキル 基、 シクロプロピル基、 ァリル基、 フエニル基、 ピリジル基、 ピラゾリル基、 C, 〜C2アルコキシ基、 C,〜C2アルキルチオ基又はフエノキシ基であり (c 5) R3が、 水素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシメチル基、 シクロブ 口ピル基又はフエニル基である化合物であり、
特に好適には、
(d 1) 尺が、 トリフルォロメチル基であり、
(d 2) R1が、 水素原子であり、
(d 3) Xが、 式 C— R2で表される基であり、
(d4) R2が、 水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基又はメト キシ基であり、
(d 5) R3は、 水素原子又はメチル基である化合物であり、
最も好適には、
(e) N- ( 5 _イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコチンァ
N- (3 _メチル— 5—イソォキサゾリル） —4一 （トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N- (4—クロ口 _ 5 _イソォキサゾリル） _4_ (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N- (4一ブロモ— 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N- (4—メチル _ 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N- (4 _ェチル— 5 Γソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド又は
N- (4—メトキシ— 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） 二 コチンアミドである。 本発明の N—ヘテロァリール— 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体は、 酸性物質又は塩基性物質とともに塩を形成してもよく、例えば、分子中に解離性の プロトンがある場合には、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩又はアンモニゥム 塩にすることができ、 又、 酸性物質との塩としては、 例えば、 硫酸塩、 塩酸塩、 硝 酸塩、 リン酸塩のような塩にすることができる。 それらの塩は、 農園芸用の殺虫剤 として使用できるかぎり、 本発明に包含される。
本発明において、 「アルカリ金属塩」 は、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩又 はリチウム塩であり得、 好適には、 ナトリウム塩又はカリウム塩である。
本発明において、 「アルカリ土類金属塩」 は、 例えば、 カルシウム塩又はマグネ シゥム塩であり得、 好適には、 カルシウム塩である。
本発明の N—へテロァリール— 4— (ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体の溶 媒和物 （好適には、 水和物である。 ） も、 本発明に包含される。
本発明の N—ヘテロァリ一ル— 4一 （ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体中に は、 不斉炭素を有する化合物もあり、 その場合には、 本発明は、 一種の光学活性体 及び数種の光学活性体の任意の割合の混合物を包含する。 本発明の代表的化合物を下記表 1及び 2に例示するが、本発明はこれらの化合物 に限定されるものではない。
以下の表において、 「Me」 はメチル基を、 「Et」 はェチル基を、 「Pr」 はプロピ ル基を、 「iPr」 はイソプロピル基を、 「cPr」 はシクロプロピル基を、 「Bu」 はブ チル基を、 「Pent」 はペンチル基を、 「Hex」 はへキシル基を、 「Ph」 はフエニル 基を、 「4-CF3- Ph」 は 4一トリフルォロメチルフエニル基を、 「CH0」 はホルミル 基を、 「Ac」 はァセチル基を、 「4- CF3-Py-3-yl」 4—トリフルォロメチル— 3— ピリジル基を、 「iBu」 はイソブチル基を、 「cBu」 はシクロブチル基を、 「cPen t」 はシクロペンチル基を、 「cHex-l-en-卜 y l」 は、 1—シクロへキセニル基を、 ri-PyzaJ は 1一ピラゾリル基を、 それぞれ示す。
(1 -1)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
1-27 H CI Pent 1-28 H CI Hex 1-29 H CI Ph 1-30 H CI 4 - Me - Ph 1-31 H CI 4-Cl-Ph 1-32 H CI 4-OMe-Ph 1-33 H CI 4-CN-Ph 1-34 H CI 4-CF3-Ph 1-35 H CI CH=N-OH 1-36 H CI CN 1-37 H CI CH2OMe 1-38 H F H 1-39 H F Me 1-40 H Br H 1-41 H Br Me 1-42 H I H 1-43 H I Me 1-44 H CN H 1-45 H CN Me 1-46 Me H H 1-47 Me H Me 1-48 CH2CH=CH2 H H
1-49 CH2CH=CH2 H Me 1-50 CH20Et H H
1-51 CH20Et H Me 1-52 CH2CN H H
1-53 CH2CN H Me 1-54 CH2SMe H H
1-55 CH,SMe H Me -56 H H CH(OEt) 2 -57 Ac H Me -58 H H CH=N-OMe - 59 H H C02Et -60 C0 (4-CF,-Py-3-yl) H H
1-61 CH20Et I H
1-62 H Me H
1-63 H Me Me
1-64 H Et H
1-65 H Pr H
1-66 H iPr H
1-67 H cPr H
1-68 H CH2CH=CH2 H
1-69 H Bu H
1-70 H iBu H
1-71 H cBu H
1-72 H cPent H
1-73 H Hex H
1-74 CO (4-CF,-Py-3-yl) Hex H
1-75 H CH2Ph H
1-76 H CH2CH2Ph H
1-77 H OMe H
1-78 H OMe CH2OMe
1-79 H SMe H
1-80 C0 (4-CF3-Py-3-yl) SMe H
1-81 H OPh H
1-82 C0 (4-CF3-Py-3-yl) OPh H
1-83 H Ph H
1-84 H 4-Me-Ph H 1-85 H 4-OMe-Ph H
1 - 86 H 4-Cl-Ph H
1-87 H 4-CF3-Ph H
Figure imgf000022_0001
-94 H 1-Pyza H
1-95 H cHex H
(表 2 )
Figure imgf000022_0002
化合物番号 R ' R3
2-1 H H 2-2 H Me 2-3 H Et 2-4 H Pr 2-5 H iPr 2-6 H cPr 2-7 H Bu 2-8 H Pent 2-9 H Hex
2-10 H Ph
2-11 H 4-Me-Ph
2-12 H 4-Cl-Ph
2-13 H 4-OMe-Ph
2-14 H 4-CN-Ph
2-15 H 4-CF,-Ph
上記の例示化合物中、 好適な化合物は、 化合物番号卜 1、 1-2, 1-3, 1-5, 1-16、 卜 17、 ト 18、 卜 19、 卜 20、 卜 21、 卜 25、 卜 36、 卜 37、 卜 38、 ト 39、 卜 40、 卜 41、 卜 42、 卜 43、 1—47、 卜 49、 卜 51、 卜 53、 卜 55、 ト 56、 ト 57、 卜 58、 ト 59、 卜 60、 卜 61、 ト 62、 卜 63、 ト 64、 卜 65、 1-66、 卜 67、 卜 68、 1-69, 卜 70、 卜 71、 1-72, 1-73, 1—74、 卜 75、 1-76, 1-77, 卜 78、 卜 79、 卜 80、 ト 81、 卜 82、 卜 83、 卜 84、 卜 85、 卜 86、 卜 87、 1-88, 卜 89、 卜 90、 卜 91、 卜 92、 卜 93、 1-94, 卜 95及び 2- 2番の化合物であり、 より好適 には、 化合物番号 1 - 1、 1-2, ト 20、 卜 21、 1-37, 卜 38、 卜 39、 ト 40、 ト 41、 卜 42、 1 - 43、 1-53、 ト 57、 1-60、 1-61、 ト 62、 1-64、 ト 65、 卜 66、 1-67、 ト 68、 1—69、 1-70、 1-71、 1-77、 1-78、 1-79, 1-80、 1-81、 1-82、 ト 86、 1-89、 1-90、 1-92、 1-93、 1-94 及び 2- 2番の化合物であり、更により好適には、化合物番号卜 1、 1-2、 1-20、 ト 21、 卜 38、 卜 39、 卜 40、 卜 42、 1-62、 卜 64、 卜 65、 卜 67、 卜 77、 1-93及び卜 94番の化合 物であり、 特に好適には、 化合物番号卜 1、 1-2, 卜 20、 卜 40、 1-62, 1-64及び卜 77 番の化合物である。 また、 本発明は、
Figure imgf000023_0001
[式中、 Rは、 前記と同意義を示す。 ]
で表されるァミン化合物を、 一般式
Xa— CH=CH—CN (V) [式中、 Xaは、 脱離基を示す。 ]
で表されるァクリロ二トリル化合物又は一般式
(RaO)2CH— CH2-CN ( I )
[式中、 Raは、 水素原子又は 〜〇6アルキル基を示す。 ]
で表されるプロピオ二トリル化合物と反応させ、 一般式
R— ^-CH=CH— H— CH=CH― CN ( | | )
0
[式中、 Rは前記と同意義を示す。 ]
で表される二トリル化合物又はその塩を製造し、当該二トリル化合物又はその塩に. 塩基を加え、 一般式
Figure imgf000024_0001
[式中、 Rは、 前記と同意義を示し、
Aは、 シァノ基、 力ルバモイル基又はカルボキシル基を示す。 ]
で表される 3位にシァノ基、力ルバモイル基又はカルボキシル基を有する 4 _置換 ピリジン化合物を製造し、必要であれば当該 4—置換ピリジン化合物に、酸又はァ ルカリを加えて加水分解することにより、 一般式
Figure imgf000024_0002
[式中、 Rは、 前記と同意義を示す。 ]
で表されるカルボン酸化合物を製造し、 当該カルボン酸化合物に、ハロゲン化剤を 反応させ、 一般式
Figure imgf000024_0003
[式中、 Rは、 前記と同意義を示し、
xbは、 塩素原子又は臭素原子を示す。 ] で表される酸ハライド化合物を製造し、 当該酸ハライド化合物に、 一般式
Figure imgf000025_0001
[式中、 R、 X、 R1及び R3は、 前記と同意義を示す。 ]
で表されるァミノ化合物を反応させ、必要であれば更にアルキル化、 アルケニル化 又はァシル化することにより、 前記一般式
Figure imgf000025_0002
[式中、 R、 X、 R1及び R3は、 前記と同意義を示す。 ]
で表される N—ヘテロァリール— 4— (ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又は その塩を製造する方法、 及び、 化合物 （I ) の製造中間体である、 一般式
Figure imgf000025_0003
[式中、 Rは、 前記と同意義を示す。 ]
で表ざれる二トリル化合物又はその塩である。 本発明において、 「脱離基」 は、 脱離能のある官能基であれば特に限定はなく、 例えば、 ハロゲン原子、 （^〜(^アルコキシ基、 フエノキシ基又はシァノ基であり 得、 好適には、 塩素原子、 メトキシ又はエトキシ基であり、 より好適には、 メトキ シ基である。 本発明において、 Raは、 好適には、 炭素数 1〜 3個の直鎖又は分岐鎖アルキル 基であり、 より好適には、 メチル又はェチル基であり、 更により好適には、 メチル 基である。 本発明化合物 （I I) は、 例えば、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩又はァ ンモニゥム塩にすることができる。
本発明化合物 （I I) の溶媒和物 （好適には、 水和物である。 ） も、 本発明に包 含される。
本発明において、 化合物 （1 1) 、 化合物 （I V) 、 化合物 （V) 、 化合物 （V I ) 、 化合物 （V I I ) 、 化合物 （V I I I) 及び化合物 （ I X) には、 それぞれ 光学異性体が存在する場合があるが、本発明の各化合物は、それぞれ一種の光学活 性体及び数種の光学活性体の任意の割合の混合物を包含する。 本発明の製造方法において、 化合物 （I V) は、 市販のものを用いるか、 又は、 公知の方法（例えば、 テトラへドロン'レターズ TetRahedron Letters, 1989, 30, 6173-6176, U S 2198260号公報、 Arch. Pharm. , 1984, 317, 156- 162若しくは Izv. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim., 1955, 179に記載の方法） により製造することが できる。
本発明の製造方法において、 化合物 （V) は、 市販のものを用いるか、 又は、 公 知の方法 （例えば、 Xがアルコキシ基の場合、 ジャーナル ·ォブ ·アメリカン *ケ ミカル 'ソサエティ J. Am. Chem, Soc, 1947, 69, 2660又は工業化学雑誌 Kogyo Kagaku Zasshi, 1970, 73, 1013に記載の方法。 Xが塩素原子の場合、 ジャーナル' ォブ'オーガニック 'ケミストリー J. Org. Chem. , 1964, 29， 1800-1808、 ジャ ーナル ·ォブ 'オーガニック 'ケミストリー J. Org. Chem. , 1970, 35, 2133又は コレクト ·チェック ·ケミカル ·コミュニケーション Collect. Czech. Chem. Co讓 un.， 1983, 48， 89- 95に記載の方法） により製造することができる。
本発明の製造方法において、 化合物 （V I) は、 市販のものを用いるか、 又は、 公知の方法 （例えば、 R1がブトキシ基の場合、 ジャーナル，ォブケミカル ·ソサ エティ ·ケミカル ·コミュニケーション J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 1977, 333 に記載の方法） により製造することができる。 本発明の Ν—へテロァリール一 4一 （ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体は、 以下に記載する工程 Α乃至 Cにより製造することができる。 (工程 A)
Figure imgf000027_0001
上式中、 R、 R X及び R3は、 前記と同意義を示し、
Yは、 水酸基又はハロゲン原子 （好適には、 塩素原子である。 ） を示し、
Zは、 脱離基 （好適には、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子； トリクロロメ チルォキシのようなトリハロゲノメチルォキシ基；メタンスルホニルォキシ、エタ ンスルホニルォキシのような低級アル力ンスルホニルォキシ基；トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ、ペン夕フルォロェ夕ンスルホニルォキシのようなハロゲノ低 級アル力ンスルホニルォキシ基；又はベンゼンスルホニルォキシ、 p -トルエンス ルホニルォキシ、 p—ニトロベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニ ルォキシ基である。 ） を示す。
(工程 A - 1 )
工程 A— 1は、 一般式 （X) で表される 4 _ (ハロアルキル） ピリジン— 3—力 ルボン酸又はその酸ハライドと、 一般式（I l i a ) で表されるァミン化合物又は その塩とを反応させ、 本発明化合物である （l a ) を製造する工程である。
( i ) 化合物 （X) 中の Yが水酸基である場合、 本工程は、 化合物 （X) に、 不活性溶媒中、 塩基及び縮合剤の存在下、 化合物 （I l i a) を反応させることに より、 化合物 （I a) を製造する工程である。
本工程において、用いられる塩基は、通常 pH 8以上を示す塩基であれば特に限 定はなく、例えば、 水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の 水酸化物；水酸化カルシゥム及び水酸化マグネシゥムのようなアルカリ土類金属の 水酸化物；炭酸ナトリゥム及び炭酸力リゥムのようなアル力リ金属の炭酸塩類；炭 酸水素ナトリゥム及び炭酸水素力リウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類；水素 化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド及びカリウム tert-ブトキシドのようなアルコキシド類； ト リエチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン及びピリジンのような有機塩基類；又 は、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 メチルマグネシウムプロミド、 リチウムジ ィソプロピルァミド等有機金属類等であり得、好適には、アル力リ金属の炭酸塩類、 アル力リ金属の重炭酸塩類又は有機塩基類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 ピリジン又はトリェチルァミンである。
用いられる塩基の量は、 化合物 （X) 1 mo 1に対し、 通常、 1. 0〜10. 0 mo 1であり、 好適には、 1. 0〜5. Omo lである。
用いられる縮合剤は、 縮合能を持つ試薬であれば特に限定はなく、 例えば、 クロ ロギ酸メチル及びクロロギ酸ェチルのようなクロロギ酸 C,〜C4アルキル、 ョゥ化 2—クロ口 _ 1—メチルピリジニゥムのようなピリジニゥム塩類；及び、 ジシクロ へキシルカルポジイミドのようなカルポジイミド類であり得、好適には、 ピリジニ ゥム塩類であり、 より好的には、 ヨウ化 2—クロ口 _ 1一メチルピリジニゥムであ る。
用いられる縮合剤の量は、 化合物 （X) lmo 1に対し、 通常、 1. 0〜5. 0 mo 1であり、 好適には、 1. 0〜2. Omo lである。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフ ラン及びジォキサンのようなエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン及クロ口 ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N, N —ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド及び N—メチル _ 2—ピ ロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホ キシド類；塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェ チル及びプロピオン酸ェチルのようなエステル類；へキサン、 シクロへキサン及び ヘプ夕ンのような脂肪族炭化水素類；ピリジン及びピコリンのようなピリジン類； 又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 エステル類、 脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、 より好適には、 テト ラヒドロフラン、 塩化メチレン、 酢酸ェチル又はトルエンである。
用いられる溶媒の量は、 化合物 （X) l m o 1に対し、 通常、 1 . 0〜2 0リツ トルであり、 好適には、 1 . 0〜1 0リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 — 4 0 T: 〜 1 5 O t:であり、 好適には、 0 Τ〜: L 0 O t:である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、 6分間〜 4 8時間であり、 好適には、 1 0分間〜 2 4時間である。 ( i i ) 化合物（X)中の Yが八ロゲン原子である場合、本工程は、化合物（X) に、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （I l i a ) を反応させ、 化合物 （I a ) を製造する工程である。
使用される塩基としては、 通常 p H 8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、 例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物； 水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアル力リ土類金属の水酸化 物；炭酸ナトリゥム及び炭酸力リウムのようなアル力リ金属の炭酸塩類；炭酸水素 ナトリゥム及び炭酸水素力リゥムのようなアル力リ金属の重炭酸塩類；水素化ナト リゥム及び水素化力リゥムのような金属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリ ゥムェトキシド及び力リゥム ter t-ブトキシドのようなアルコキシド類； トリェチ ルァミン、 N, N—ジメチルァニリン及びピリジンのような有機塩基類；又は、 メ チルリチウム、 ブチルリチウム、 メチルマグネシウムブロミド、 リチウムジイソプ 口ピルアミド等有機金属類等が挙げられ、 好適には、 アルカリ金属の炭酸塩類、 ァ ルカリ金属の重炭酸塩類又は有機塩基類であり、 より好適には、 炭酸ナトリウム、 重炭酸ナトリゥム、 ピリジン又はトリェチルァミンである。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフ ラン及びジォキサンのようなエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン及クロ口 ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N， N —ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド及び N—メチルー 2—ピ ロリ ドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホ キシド類；塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェ チル及びプロピオン酸ェチルのようなエステル類；へキサン、 シクロへキサン及び ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ピリジン及びピコリンのようなピリジン類； 又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 エステル類、 脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、 より好適には、 テト ラヒドロフラン、 酢酸ェチル又はトルエンである。 また、 本工程は、 上記非水溶性 溶媒と水を用いて、 2層系の反応を行ってもよい。
用いられる溶媒の量は、 化合物 （I l i a) lmo 1に対し、 通常、 1. 0〜2 0リットルであり、 好適には、 1. 0〜10リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 一 40°C 〜反応系における還流温度であり、 好適には、 0t：〜 100°Cである。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、 6分間〜 48時間であり、 好適には、 10分間〜 24時間である。
本工程に使用される化合物 （X) は、 市販のカルボン酸を用いるか、 又は、 当該 カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物に変換する方法若しくは後述の方法によ り製造することができる。
本工程に使用されるァミン化合物 （I I I a) は、 市販品を用いるか、 又は、 公 知の方法により製造することができる。例えば、 5—ァミノイソォキサゾ一ル誘導 体は、 公知の方法、 例えば、 Bull. Chem. So Jpn. , 1968年， 41卷， 267頁、 Chem. Pharm. Bull., 1966年， 14巻, 1277- 1286頁、 Heterocycles, 1991年， 32巻， 1153- 1158頁、 J. Chem. Soc. Perkin TRans I， 1984年， 1079- 1083頁又は J. Heterocycl. Chem. 1986年， 23巻， 1535- 1538頁に記載されている方法に準じて製 造することができる。 4—アミノー [1, 2, 4]ォキサジァゾ一ル誘導体は、 公知 の方法、 例えば、 J. Org. Chem. , 1963年, 28巻, 1816 - 1821頁、 J. PRakt. Chem. , 1971年, 313巻, 1065- 1069頁、 US3917632号公報又は武田研究報, 1971年, 30巻， 475- 492頁に記載されている方法に準じて製造することができる。 (工程 Α - 2)
工程 A—2は、 工程 A— 1により製造された化合物 （l a) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 一般式 （X I) で表される化合物と反応させ、 本発明化合物 （I b) を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物 （X I) の量は、 化合物 （l a) 1 mo 1に対し、 通 常、 1. 0〜20. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜： 10. Omo lである。 本工程において用いられる塩基は、通常、 pH 8以上を示す塩基であれば特に限 定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の 水酸化物；水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の 水酸化物；炭酸ナトリゥム及び炭酸力リゥムのようなアル力リ金属の炭酸塩類；炭 酸水素ナトリゥム及び炭酸水素力リゥムのようなアル力リ金属の重炭酸塩類；水素 化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド及びカリウム t e r t—ブトキシドのようなアルコキシド 類；又は、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン及びピリジンのような有機 塩基類であり得、 好適には、 アルカリ金属の炭酸塩、 アルカリ金属の重炭酸塩、 ァ ルカリ金属水素化物又は有機塩類であり、 より好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム又は水素化ナトリウムである。 用いられる塩基の量は、 化合物 （ I a) lmo lに対し、 通常、 1. 0〜20. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜： L O. Omo lである。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、 例えば、 ジェチルェ一テル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフ ラン及びジォキサンのようなエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン及クロ口 ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N, N —ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド及び N—メチルー 2—ピ ロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホ キシド類；塩化メチレン及びクロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェ チル及びプロピオン酸ェチルのようなエステル類；へキサン、 シクロへキサン及び ヘプ夕ンのような脂肪族炭化水素類；ピリジン及びピコリンのようなピリジン類； 又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 エステル類、 脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、 より好適には、 テト ラヒドロフラン、 酢酸ェチル又はトルエンである。 また、 本工程は、 上記非水溶性 溶媒と水を用いて、 2層系の反応を行ってもよい。
用いられる溶媒の量は、 化合物 （I a) lmo lに対し、 通常、 1. 0〜20リ ットルであり、 好適には、 1. 0〜10リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 一 40 〜反応系における還流温度であり、 好適には、 0〜100でである。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、 6分間〜 48時間であり、 好適には、 10分間〜 24時間である。
(工程
Figure imgf000032_0001
上式中、 R、 R'及び R3は、 前記と同意義を示し、
R2aは、 ハロゲン原子を示す。
工程 Bは、 化合物 （I) の内、 Xが CH基である場合の、 一般式 （I c) で表さ れる 5—イソキサゾリルー 4一 （ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体を、 不活性 溶媒中、 ハロゲン化剤と反応させ、 5— (4—ハロイソキサゾリル） _4— (ハロ アルキル） ニコチンアミド誘導体 （I d) を製造する工程である。
本工程に用いられるハロゲン化剤は、通常のハロゲン化反応に用いられる化合物 であれば特に限定はなく、 例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素などの分子状ハロゲン；塩 化スルフリルなどの塩化スルホニル類； N—クロロコハク酸イミド、 N—ブロモコハ ク酸イミド、 トリクロロシアヌリックアシッド、 1， 3—ジクロ口一 5, 5—ジメチ ルヒダントインなどの窒素原子上にハロゲンを持つハロゲン化剤；又は、 亜塩素酸 ナトリウム、 次亜塩素酸ナトリウム、 t e r t—プチルハイポク口ライト等の塩素 原子の酸化物であり得、 好適には、 塩素、 臭素、 次亜塩素酸ナトリウム、 塩化スル フリル又は N—クロロコハク酸イミドである。
本工程に用いられるハロゲン化剤の量は、化合物（I c) lmo 1に対し、通常、 1. 0〜10. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜5. Omo lである。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフ ラン及びジォキサンのようなエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン及クロ口 ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N， N —ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド及び N—メチル—2—ピ ロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホ キシド類；塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェ チル及びプロピオン酸ェチルのようなエステル類；へキサン、 シクロへキサン及び ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ピリジン及びピコリンのようなピリジン類； 又は、 これらの混合溶媒であり得、 好適には、 エステル類、 ハロゲン化炭化水素類 であり、 より好適には、 ジクロロェタン、 酢酸ェチルである。
用いられる溶媒の量は、 化合物 （ I c) lmo 1に対し、 通常、 1. 0〜20リ ットルであり、 好適には、 1. 0〜： 10リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 一 40で 〜： L 50でであり、 好適には、 0〜： 100 である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、 6分間〜 48時間であり、 好適には、 10分間〜 24時間である。
(工程 C)
Figure imgf000034_0001
上式中、 R、 R X及び R ま、 前記と同意義を示す。
工程 Cは、 化合物 （I) の内、 R3がホルミル基である場合の、 一般式 （I e) で表される 5—イソキサゾリル— 4一 （ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体を、 一般式 （X I I) で表されるヒドロキシルァミン化合物、 その水和物又は塩と反応 させ、 本発明の一般式 （I f) で表されるォキシム化合物を製造する工程である。 本工程で用いられる化合物 （X I I) の量は、 化合物 （I e) に対して、 通常、 1. 0〜20. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜： L Omo lである。
本工程は、 溶媒の存在下又は非存在下に行なうことができる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、例えば、 メタノール、 エタノール及びエチレングリコールのよう なアルコール類；ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン及び ジォキサンのようなエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン及びクロ口べンゼ ンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N， N—ジメ チルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド及び N—メチル—2 _ピロリド 類；塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル及 びプロピオン酸ェチルのようなエステル類；へキサン及びシクロへキサンのような 脂肪族炭化水素類；ピリジン及びピコリンのようなピリジン類；酢酸のような脂肪 酸カルボン酸類；水；又は、 これらの混合溶媒であり得、 好適には、 アルコール類 又はエーテル類であり、 より好適には、 メタノール又はエタノールである。
使用される溶媒の量は、 化合物 （I e) lmo lに対し、 通常、 0. 1〜20. 0リットルであり、 好適には、 1〜10. 0リットルである。
本工程は、 酸存在下又は非存在下行うことができる。
使用される酸としては、通常の pH 6以下を示す酸であれば特に限定はなく、例 えば、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸及び硝酸のような鉱酸類；ギ酸、 酢酸及びプロピオン 酸のようなカルボン酸類；メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスル ホン酸類；ピリジンの p—トルエンスルホン酸塩のようなアミン類の酸付加物であ り得、 好適には、 カルボン酸類又はスルホン酸類である。
使用される酸の量としては、 化合物 （ I e ) l m o lに対し、 通常、 0 . 0 1〜 1 0 O m o 1であり、 好適には、 0 . 0 1〜3 0 m o lである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬、 溶媒等により異なるが、 通常、 一 1 0 T：〜 反応系における還流温度であり、好適には、室温〜反応系における還流温度である。 反応時間は、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬等により異なるが、 通常、 3 0分 間〜 4 8時間であり、 好適には、 1〜 2 4時間である。 上記反応工程終了後、 各工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取 することができる。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合 には濾過により除去した後、 水と混合しない有機溶媒を加え、 水洗後、 溶媒を溜去 することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば、 再 結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製できる。 又、 各工程の目的化 合物は、 精製することなく、 次の反応に用いてもよい。
本発明の N—へテロァリール— 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体が、 塩の酸成分となる場合、塩は、例えば、 N—ヘテロァリール一 4一 （ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体と塩基を、 溶媒の存在下又は非存在下に混合し、溶媒を留去 することにより製造することができる。
使用される塩基は、 通常、 p H 8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、 例え ば、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムのようなアル力リ金属水酸化物；炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—ブトキシドのような金属アルコキ シド；酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 蟻酸ナトリウム、 蟻酸カリウムのような有 機酸のアル力リ金属塩；水素化ナトリウム、 水素化力リウムのようなアル力リ金属 水素化物；ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金属； トリェチルァミン、 トリ プチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような脂肪族三級アミン類； 1 , 4 ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 、 1 , 8—ジァザビシク 口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセ一 7 —ェン（D B U) のような脂肪族環状三級アミン類； ピリジン、 コリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジンのようなピリジン 類； リチウムアミド、 ナトリウムアミドなどの金属アミド類；又は、 プチルリチウ ム、 s _ブチルリチウム、 リチウム ジイソプロピルアミド、ナトリウム ビス（ト リメチルシリル） アミド、 リチウム ビス （トリメチルシリル） アミドのような有 機金属塩基類であり得る。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はなく、 例えば、 水；メタノール、 エタノール、 tーブ夕ノールの ようなアルコール類；アセトン、 メチルイソプチルケトンのようなケトン類；ァセ トニトリルのような二トリル類；酢酸ェチルのようなエステル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； トルエンのような芳香族炭 化水素類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメ チルスルホキシドのようなスルホキシド類等；又は、これらの混合溶剤であり得る。 本発明の N—ヘテロァリ一ルー 4 _ (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体が、 塩の塩基成分となる場合、 塩は、 例えば、 N—ヘテロァリール— 4— (ハロアルキ ル） ニコチンアミド誘導体と酸を、 溶媒の存在下若しくは非存在下に混合し、 溶媒 を留去することにより製造することができる。
使用される酸は、通常、 H 6以以下を示す酸であれば特に限定はなく、例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機鉱酸；又は、 蟻酸、 酢酸、 トル エンスルホン酸、 蓚酸、 安息鉱酸等の有機酸であり得る。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はなく、 例えば、 水；メタノール、 エタノール、 t —ブ夕ノールの ようなアルコール類；アセトン、 メチルイソプチルケトンのようなケトン類；ァセ トニトリルのような二トリル類；酢酸ェチルのようなエステル類；塩化メチレン、 クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； トルエンのような芳香族炭 化水素類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメ チルスルホキシドのようなスルホキシド類等；又は、これらの混合溶剤であり得る。 また、 前記工程 Aの出発原料である化合物 （X) は、 以下に記載する工程 D乃至 Hにより製造することができる。 · (工程 D)
塩基又は酸
R— n-CH=CH-NH2 + Xa-CH=CH-CN ― ►
II 工程 D
0 (IV) (V)
R— ||-CH=CH— NH— CH=CH一 CN
0 (ID
式中、 R及び Xaは、 前記と同意義を示す。
本工程は、化合物（ I V)に、不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基又は酸の存在下、 化合物 （V) を反応させることにより、 化合物 （I I) を製造する工程である。 本工程に用いられる化合物（V)の量は、化合物（I V) lmo lに対し、通常、 1. 0〜： L 0. 0 mo 1であり、 好適には、 1. 0〜5mo lである。
本工程において塩基を用いる場合、用いられる塩基は、通常 pH 8以上を示す塩 基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのよう なアル力リ金属の水酸化物；水酸化カルシゥム及び水酸化マグネシゥムのようなァ ルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリゥム及び炭酸力リウムのようなアル力リ金 属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム及び炭酸水素力リウムのようなアル力リ金属の 重炭酸塩類；ナトリゥム及び力リゥムのようなアル力リ金属類；水素化ナトリゥム 及び水素化力リゥムのような金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェ トキシド及び力リゥム tert-ブトキシドのようなアルコキシド類； トリェチルアミ ン、 N, N—ジメチルァニリン及びピリジンのような有機塩基類；又は、 メチルリ チウム、 ブチルリチウム、 メチルマグネシウムプロミド、 リチウムジイソプロピル アミド等有機金属類等であり得、 好適には、 アルカリ金属の水酸化物；金属水素化 物又はアルコキシド類であり、 より好適には、水素化ナトリウム又はナトリウムメ 卜キシドである。
用いられる塩基の量は、 化合物 （ I V) lmo lに対し、 通常、 1. 0〜10. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜5. Omo lである。 本工程において酸を用いる場合、 用いられる酸は、 通常有機化学反応に用いられ る酸であれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸及び硝酸のような鉱 酸類；ギ酸、酢酸及びトリフルォ口酢酸のような力ルポン酸類；メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸及びトリフルォロメ夕ンスルホン酸 のようなスルホン酸類；ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩のようなアミン塩； リン酸、 ポリリン酸のようなリン酸類；塩ィ匕アルミニウム、 四塩化チタン及び三弗 化ホウ素 *ェ一テラートのようなルイス酸類であり得、 好適は、 鉱酸又はスルホン 酸類である。
用いられる酸の量は、 化合物 （ I V) lmo lに対し、 通常、 1. 0〜10. 0 mo 1であり、 好適には、 1. 0〜5. Omo lである。
本工程において溶媒を使用する場合、 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発 物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、 例えば、 メタノール、 エタ ノール、プロパノール及び t-ブタノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェトキシメタン及びジォキサンのよう なエ^ ·テル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン及クロ口ベンゼンのような芳香族炭 化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド及び N—メチル— 2 _ピロリドンのようなアミド 及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル及びプロピオン酸ェ チルのようなエステル類；へキサン、 シクロへキサン及びヘプタンのような脂肪族 炭化水素類； ピリジン及びピコリンのようなピリジン類；又は、 これらの混合溶媒 であり得、 好適には、 エーテル類、 芳香族炭化水素類又はアミド類であり、 より好 適には、 ジメトキシェタン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N- ジメチルァセトアミド又は 1, 3—ジメチルー 2一イミダゾリジノンである。 用いられる溶媒の量は、 化合物 （ I V) lmo lに対し、 通常、 1. 0〜20リ ットルであり、 好適には、 1. 0〜： 10リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 — 40 〜150°Cであり、 好適には、 0〜 100 である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、 6分間〜 48時間であり、 好適には、 10分間〜 24時間である。 (工程 E)
塩基又は酸
R— n-CH=CH-NH2 + (R。0)2CH— CH2_CN ►
(IV) (VI) IfeE
Figure imgf000039_0001
式中、 R及び Raは、 前記と同意義を示す。
本工程は、化合物（ I V)に、不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基又は酸の存在下、 化合物 （V I) を反応させることにより、 化合物 （I I) を製造する工程である。 本工程に用いられる化合物 （V I) の量は、 化合物 （I V) lmo 1に対し、 通 常、 1. 0〜： 10. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜5. Omo lである。 本工程において塩基を用いる場合、用いられる塩基は、通常 pH 8以上を示す塩 基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのよう なアル力リ金属の水酸化物；水酸化カルシゥム及び水酸化マグネシゥムのようなァ ルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金 属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム及び炭酸水素力リウムのようなアル力リ金属の 重炭酸塩類；水素化ナトリゥム及び水素化力リゥムのような金属水素化物；ナトリ ゥムメトキシド、 ナトリゥムェトキシド及び力リゥム tert-ブトキシドのようなァ ルコキシド類； トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン及びピリジンのよう な有機塩基類；又は、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 メチルマグネシウムプロ ミド、 リチウムジィゾプロピルアミド等有機金属類等であり得、 好適には、 アル力 リ金属の水酸化物、 金属水素化物又はアルコキシド類であり、 より好適には、 水素 化ナトリゥム又はナトリゥムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、 化合物 （I V) lmo 1に対し、 通常、 1. 0〜10. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜5. Omo lである。
本工程において酸を用いる場合、用いられる酸は、通常有機化学的に用いられる 酸であれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸及び硝酸のような鉱酸 類；ギ酸、 酢酸及びトリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類；メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸及びトリフルォロメタンスルホン酸 のようなスルホン酸類；ピリジン · p—トルエンスルホン酸塩のようなアミン塩； リン酸、 ポリリン酸のようなリン酸塩類；塩化アルミニウム、 四塩化チタン及び三 弗化ホウ素 *ェ一テラ一トのようなルイス酸類であり得、 好適には、 鉱酸又はスル ホン酸類である。
本工程において溶媒を用いる場合、 用いられる溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジエトキシメタン及びジォキサンのよう なエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン及クロ口ベンゼンのような芳香族炭 化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド及び N—メチル— 2—ピロリドンのようなアミド 及びク口口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル及びプロピオン酸ェ チルのようなエステル類；へキサン、 シクロへキサン及びヘプタンのような脂肪族 炭化水素類；ピリジン及びピコリンのようなピリジン類；又は、 これらの混合溶媒 であり得、 好適には、 エーテル類、 芳香族炭化水素類又はアミド類であり、 より好 適には、 ジメトキシェタン、 トルエン又は N, N—ジメチルホルムアミドである。 用いられる溶媒の量は、 化合物 （ I V) l m o lに対し、 通常、 1 . 0〜2 0リ ットルであり、 好適には、 1 . 0〜1 0リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 一 4 0 T:
〜 1 5 0 °Cであり、 好適には、 0〜： 1 0 0 である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、
6分間〜 4 8時間であり、 好適には、 1 0分間〜 2 4時間である。 (工程 F )
R~n~CH二 CH— NH— CH二 CH— CN ► (V I I )
II 工程 F
0 !）
Figure imgf000040_0001
式中、 R及び Αは、 前記と同意義を示す。 本工程は、 化合物 （I I ) に、 不活性溶媒中、 塩基を加えることにより、 化合物 (V I I ) を製造する工程である。
本工程において、 用いられる塩基は、 通常 p H 8以上を示す塩基であれば特に限 定はなく、例えば、 水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の 水酸化物；水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアル力リ土類金属の 水酸化物；炭酸ナトリゥム及び炭酸力リウムのようなアル力リ金属の炭酸塩類；炭 酸水素ナトリゥム及び炭酸水素力リゥムのようなアル力リ金属の重炭酸塩類；水素 化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリゥムェトキシド及び力リゥム ter t-ブトキシドのようなアルコキシド類； ト リエチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン及びピリジンのような有機塩基類；又 は、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 メチルマグネシウムプロミド、 リチウムジ ィソプロピルァミド等有機金属類等であり得、好適には、アル力リ金属の水酸化物、 アルカリ金属の炭酸塩類、 アルカリ金属の重炭酸塩類、 金属水素化物又はアルコキ シド類であり、 より好適には、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、 化合物 （I I ) 1 m o 1に対し、 通常、 1 . 0〜1 0 . O m o 1であり、 好適には、 1 . 0〜5 . O m o lである。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール及びいブタノー ルのようなアルコール類；ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフ ラン、ジェトキシメタン及びジォキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、 キシレン及クロ口ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリルのような二 トリル類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド及び N ーメチルー 2—ピロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド及びスルホラ ンのようなスルホキシド類；塩化メチレン及びクロ口ホルムのようなハロゲン化炭 化水素類；酢酸ェチル及びプロピオン酸ェチルのようなエステル類；へキサン、 シ ク口へキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ピリジン及びピコリンのよ うなピリジン類；又は、 これらの混合溶媒であり得、 好適には、 アルコール類、 ェ 一テル類、 芳香族炭化水素類又はアミド類であり、 より好適には、 メタノール、 ェ 夕ノール、 トルエン又は N, N—ジメチルホルムアミドである。
用いられる溶媒の量は、 化合物 （I I) lmo lに対し、 通常、 1. 0〜20リ ットルであり、 好適には、 1. 0〜10リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 一 40°C
〜 150°Cであり、 好適には、 0〜： 100°Cである。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、
6分間〜 48時間であり、 好適には、 10分間〜 24時間である。
Figure imgf000042_0001
式中、 Rは、 前記と同意義を示し、
Aaは、 シァノ基又は力ルバモイル基を示す。
本工程は、 化合物 （V I I) の内、 Aがシァノ基又は力ルバモイル基である化合 物 （V I I a) を、 溶媒中、 酸又はアルカリを加えることにより加水分解し、 化合 物 （V I I I) を製造する工程であり、 通常の加水分解条件で行うことができる。 本工程において、用いられる酸は、通常の加水分解に用いられる酸であれば特に 限定はなく、 例えば、 塩酸及び硫酸のような無機酸であり得、 好適には、 塩酸又は 硫酸である。
用いられる酸の量は、化合物（V i l a)に対し、通常、 1当量〜大過剰である。 本工程において、用いられるアルカリは、通常の加水分解に用いられるアルカリ であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような アルカリ金属の水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化力リウ ムである。
用いられるアルカリの量は、 化合物 （V i l a) に対し、 通常、 1〜20当量で ある。
使用される溶媒は、通常の加水分解に用いられる溶媒であれば特に限定なく、例 えば、 水；メタノール、 エタノール、 プロパノール及び t-ブ夕ノールのようなアル コール類；ジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェトキ シメタン及びジォキサンのようなエーテル類；又は、 これらの混合溶媒であり得、 好適には、 水である。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 0 °C〜還 流温度である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、 5分間〜 4 8時間である。
Figure imgf000043_0001
式中、 Rは、 前記と同意義を示す。
本工程は、化合物（V I I )の内、 Aが力ルポキシル基である化合物（V I I I ) を、 不活性溶媒中、 ハロゲン化剤と反応させ、 化合物 （I X) を製造する方法であ る。
本工程に用いられるハロゲン化剤は、通常、脱水かつハロゲン化に用いられるも のであれば特に限定はなく、例えば、塩化チォニル及び塩化スルフリルのようなハ ロゲン化硫黄類；五塩化リンのようなハロゲン化リン類；又は、 ホスゲン、 ジホス ゲン、 トリホスゲン及びォキザリルクロライドのような有機八ロゲン化物であり得、 好適には、 ハロゲン化硫黄類又は有機ハロゲン化物であり、 より好適には、塩化チ ォニル又は塩ィヒスルフリルである。
用いられる溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はなく、 例えば、 ジメチルエーテル、 t一ブチルメチルエーテル、 ジメト キシェタン、 テトラヒドロフラン及びジォキサンのようなェ一テル類；ベンゼン、 トルエン、キシレン及びクロ口ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ァセトニトリ ルのような二トリル類； N， N—ジメチルアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド 及び N—メチルー 2—ピロリドンのようなアミド類；塩化メチレン及びジクロロェ タンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチル及び酢酸プロピルのようなエステ ル類；へキサン、 シクロへキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ピリジ ン及びピコリンのようなピリジン類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類であり、 より好適には、 卜 ルェン、 キシレン、 ジクロロェタンである。
本工程に用いられるハロゲン化剤の量は、 化合物 （V I I I) lmo 1に対し、 通常、 1. 0〜： 10. Omo 1であり、 好適には、 1. 0〜5. Omo lである。 用いられる溶媒の量は、 化合物 （V I I I) lmo 1に対し、 通常、 0. 1〜2 0. 0リットルであり、 好適には、 0. 5〜： 10リットルである。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及び溶媒等により異なるが、 通常、 — 40 〜150 であり、 好適には、 Ot:〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、 原料化合物、 反応試薬、 溶媒及び反応温度等によって異なるが、 通 常、 6分間〜 48時間であり、 好適には、 10分間〜 24時間である。 上記各反応終了後、各工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取す ることができる。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合に は濾過により除去した後、水と混和ないし有機溶媒を加え、 水洗後、 溶剤を留去す ることによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフフィ一等によって更に精製できる。 また、各工程の目的 化合物は、 精製することなく、 次の反応工程に用いてもよい。 本発明化合物を農薬の有効成分として使用するに際しては、本発明化合物は、そ れ自体を用いてもよいが、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる担体、界 面活性剤及びその他補助剤を配合して、例えば、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、 水和剤、 水溶剤、 液剤、 フロアブル剤、 顆粒水和剤、 エアゾール剤、 ペースト剤、 油剤及び乳濁剤等の種々の形態に製剤することができる。 これらの配合割合は、通 常、 有効成分 0. 1〜9. 0質量部で農薬補助剤 10〜99. 9質量部である。 前記製剤化に際して用いられる担体は、例えば、澱粉、活性炭、大豆紛、小麦粉、 木紛、 魚粉、 粉乳等の動植物性粉末、 及び、 タルク、 カオリン、 ベントナイト、 炭 酸カルシウム、 ゼォライト、 珪藻土、 ホワイトカーボン、 クレー、 アルミナ等の鉱 物性粉末のような固体担体；又は、 水、 イソプロピルアルコール、 エチレングリコ —ル等のアルコール類、 シクロへキサン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ジォ キサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 ケロシン、 軽油等の脂肪族炭化水素 類、 キシレン、 トリメチルベンゼン、 テトラメチルベンゼンメチルナフタレン、 ソ ルベントナフサ等の芳香族炭化水素類、クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ジメチルァセトアミド等の酸アミド類、脂肪酸のグリセリンエステル等のエステル 類、ァセトニトリル等の二トリル類及びジメチルスルホキシド等の含硫化合物類の ような液体担体であり得、 好適には、 固体担体又は液体担体である。
用いられる界面活性剤は、 例えば、 アルキルベンゼンスルホン酸金属塩、 ジナフ チルメタンジスルホン酸金属塩、 アルコール硫酸エステル塩、 アルキルァリールス ルホン酸塩、 リグニンスルホン酸塩、 ポリオキシエチレングリコールエーテル、 ポ リォキシェチレンアルキルァリールエーテル又はポリォキシェチレンソルビ夕ン モノアルキレートであり得、 好適には、 アルキルベンゼンスルホン酸金属塩、 リグ ニンスルホン酸塩、ポリォキシエチレンアルキルァリ一ルエーテル又はポリォキシ エチレンソルビ夕ンモノアルキレートである。
その他の補助剤は、 例えば、 力ルポキシジメチルセルロース、 アラビアゴム、 ァ ルギン酸ナトリウム、 キサンタンガム、 グァーガム、 トラガントガム及びポリビニ ルアルコール等の固着剤又は増粘剤；金属石鹼等の消泡剤；又は、 脂肪酸、 アルキ ルリン酸塩、シリコーン及びパラフィン等の物性向上剤着色剤であり得、好適には、 グァーガム又はキサン夕ンガムである。
これら製剤は、 実際の使用に際して、 そのまま使用するか、 又は水等の希釈剤で 所定濃度に希釈して使用することができる。本発明化合物を含有する種々の製剤又 はその希釈剤の施用は、通常一般的に行われている施用方法、即ち、散布（例えば、 噴霧、 ミスティング、 アトマイジング、 散紛、 散粒、 水面施用、 箱施用等） 、 土壌 施用 （例えば、 混入、 灌注等） 、 表面施用 （例えば、 塗布、 紛衣、 被覆等） 、 浸漬 又は毒餌等であり得る。 また、 家畜に対して前記有効成分を飼料に混合して与え、 その排泄物での有害虫、 特に有害昆虫の発生、 生育を防除することも可能である。 又いわゆる超高濃度少量散布法により施用することもできる。この方法においては、 有効成分を 1 0 0 %含有することが可能である。
本発明の農薬施用時の有効成分濃度は、通常、 0 . ：!〜 5 0 0 0 0 p p mであり、 好適には、 1〜 1 0 0 0 0 p p mである。 ただし、 有効成分濃度は、 製剤の形態及 び施用する方法、 目的、 時期、 場所及び有害生物の発生状況によって適当に変更で き、 例えば、 水生有害生物の場合、 上記濃度の薬液を発生場所に散布しても防除で きることから、 水中での有効成分濃度は上記より小さくなる。本発明の農薬の使用 量は、 土壌混和処理の場合、 例えば、 有効成分化合物として、 1 0アール当たり、 0 . 1〜5 0 0 0 gであり、 好適には、 1〜：！ O O O gである。
尚、 本発明化合物は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、 必要に応 じて肥料及び他の農薬、 例えば殺虫剤、 殺ダニ剤、 殺線虫剤、 殺菌剤、 抗ウィルス 剤、 誘引剤、 除草剤及び植物調整剤などと混用又は併用することができ、 この場合 に一層優れた効果を示すこともある。
本発明化合物と混用して使用できる他の農薬としては、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、 殺線虫剤、 殺菌剤、 抗ウィルス剤、 誘引剤、 除草剤及び植物調整剤であり得、 好適 には、 殺虫剤、 殺ダニ剤、 殺線虫剤、 殺菌剤又は除草剤である。
用いられる殺虫剤は、 例えば、 有機リン及びカーバメート系殺虫剤、 ピレスロイ ド系殺虫剤又はその他の殺虫剤であり得る。
有機リン及びカーバメート系殺虫剤は、 例えば、 フェンチオン、 フエニトロチォ ン、 ダイアジノン、 クロルピリホス、 ォキシデブホス、 バミドチオン、 フェントェ ート、 ジメトェ一ト、 ホルモチオン、 マラチオン、 トリクロルホン、 チオメトン、 ホスメット、 ジクロルホス、 ァセフェート、 E P B P、 メチルパラチオン、 ォキシ ジメトンメチル、 ェチオン、 ジォキサベンゾホス、 シァノホス、 イソキサチオン、 ピリダフェンチオン、 ホサロン、 メチダチオン、 スルプロホス、 クロルフェンビン ホス、 テトラクロルビンホス、 ジメチルビンホス、 プロパホス、 イソフェンホス、 ジスルホトン、 プロフエノホス、 ピラクロホス、 モノクロトホス、 ァジンホスメチ ル、 アルジカルプ、 メソミル、 チォジカルプ、 カルボフラン、 カルボスルファン、 ベンフラカルプ、フラチォカルプ、プロボキスル、フエノブカルプ、メトルカルプ、 イソプロカルプ、 力ルバリル、 ピリミカーブ、 ェチォフェンカルプ、 ジクロフェン チオン、 ピリミホスメチル、 キナルホス、 クロルピリホスメチル、 プロチォホス、 ナレッド、 E P N、 XM C、 ベンダィォカルプ、 ォキサミル、 ァラニカルブ又はク ロルエトキシホスであり得る。
ピレスロイド系殺虫剤は、 例えば、 ペルメトリン、 シペルメトリン、 デルタメト リン、 フェンバレレート、 フェンプロパトリン、 ピレトリン、 アレスリン、 テトラ メトリン、 レスメトリン、 ジメスリン、プロパスリン、 フエノトリン、プロトリン、 フルバリネート、 シフルトリン、 シハロトリン、 フルシトリネート、 エトフェンプ ロックス、シクロプロトリン、 トラロメトリン、シラフルォフェン、テフルトリン、 ビフェントリン又はァクリナトリンであり得る。
その他の殺虫剤は、 例えば、 ジフルべンズロン、 クロルフルァズロン、 へキサフ ルムロン、 トリフルムロン、 テフルべンズロン、 フルフエノクスロン、 フルシクロ クスロン、 ブプロフエジン、 ピリプロキシフェン、 ルフェヌロン、 シロマジン、 メ トプレン、 エンドスルファン、 ジァフェンチウロン、 イミダクロプリド、 フィプロ ニル、 フエノキシカルプ、 カルタップ、 チオシクラム、 ベンスルタップ、 テブフエ ノジド、 クロルフエナビル、 エマメクチンべンゾエート、 ァセタミプリド、 二テン ビラム、 ピメトロジン、 ォレイン酸ナトリウム、 硫酸ニコチン、 ロテノン、 メタァ ルデヒド、 マシン油、 なたね油、 B T剤又は昆虫病原ウィルス等の微生物農薬であ り得る。
用いられる殺ダニ剤は、 例えば、 クロルべンジレート、 フエ二ソブロモレ一ト、 ジコホル、 アミトラズ、 プロパルギット、 ベンゾメート、 へキシチアゾックス、 フ ェンブ夕チンォキシド、 ポリナクチン、 キノメチォネ一卜、 クロリレフェンソン、 テ トラジホン、 ァノ メクチン、 ミルべメクチン、 クロフエンテジン、 ピリダベン、 フ ェンピロキシメート、 テブフェンビラド、 ピリミジフェン、 フエノチォカルプ、 ジ エノクロル、 エトキサプールでハルフェンプロックスであり得る。
用いられる殺線虫剤は、例えば、フエナミホス、ホスチアゼート、エトプロホス、 メチルイソチオシァネート、 1 , 3—ジクロ口プロペン又は D C I Pであり得る。 用いられる殺菌剤は、 例えば、 チオファネ一トメチル、 べノミル、 カルベンダゾ —ル、 チアベンダゾ一ル、 フオルベット、 チウラム、 ジラム、 ジネブ、 マンネブ、 マンゼブ、 ポリカーバメート、 ィプロベンホス、 ェジフェンフォス、 フサライド、 プロべナゾール、イソプロチオラン、クロ口夕ロニル、キヤプタン、ポリオキシン、 ブラストサイジン S、 カスガマイシン、 ストレプトマイシン、 バリダマイシン、 ト リシクラゾール、 ピロキロン、 フエナジンォキシド、 メプロニル、 フルトラニル、 ペンシクロン、ィプロジオン、ヒメキサゾ一ル、メタラキシル、 トリフルミゾ一ル、 トリホリン、 トリアジメホン、ビテル夕ノール、フエナリモル、プロピコナゾール、 シモキサニル、 ポロクロラズ、 ぺフラゾエート、 へキサコナゾール、 ミクロブタニ ル、 ジクロメジン、 テクロフ夕ラム、 プロビネブ、 ジチアノン、 ホセチル、 ピンク ロゾリン、 プロシミドン、 ォキサジキシル、 グァザチン、 プロパモカルプ塩酸塩、 フルアジナム、 ォキソリニック酸、 ヒドロキシイソキサゾ一ル、 イミベンコナゾ一 ル又はメパニピリムであり得る。
用いられる除草剤は、 例えば、 ジフルフエ二カン、 プロパニル、 ジクロロピコリ ン酸、 ジカンパ、 ピコ口ラム、 2， 4 _ D、 2 , 4 _ D B、 2 , 4— D P、 フル口 キシピル、 M C P A、 M C P P、 トリクロピル、 ジクロホップ—メチル、 フエノキ サプロップ—ェチル、 フルアジホップ—ブチル、 ハロキシホップーメチル、 キザロ ホップ—ェチル、 ノルフルラゾン、 クロルプロファム、 デスメジファム、 フェンメ ジファム、 プロファム、 ァラクロル、 ァセトクロル、 ブ夕クロル、 メタザクロル、 メトラクロル、 プレチラクロル、 プロパクロル、 オリザリン、 トリフルラリン、 ァ シフルオルフエン、 ビフエノックス、 フルォログリゴフェン、 ホメサフェン、 ハロ サフェン、 ラクトフェン、 ォキシフルオルフエン、 クロルトルロン、 ジゥロン、 フ ルオメッロン、イソプロッロン、 リヌロン、メタべンズチアズロン、ァロキシジム、 クレトジム、 シクロキシジム、 セ卜キシジム、 トラコキシジム、 イマゼ夕ピル、 ィ マザメタべンズ、 イマザピル、 イマザキン、 ブロモキシニル、 ジクロべニル、 ィォ キシニル、 メフエナセット、 アミドスルフロン、 ベンスルフロン一メチル、 クロリ ムロン—ェチル、 クロルスルフロン、 シノスルフロン、 メトスルフロン一メチル、 ニコスルフロン、 ピリミスルフロン、 ピラゾスルフロン—ェチル、 チフェンスルフ ロン一メチル、 トリアスルフロン、 トリべヌロン一メチル、 ブチレート、 シクロエ ート、ジーァレート、 E P T C、エスプロカルプ、モリネート、プロスルホカルプ、 ベンチォカルプ、 トリアレート、アトラジン、 シアナジン、シマジン、シメトリン、 ターブトリン、 夕一プチラジン、 へキサジノン、 メタミトロン、 メトリブジン、 ァ ミトリァゾール、 ベンフレセ一卜、 ベン夕ゾン、 シンメチリン、 クロマゾン、 クロ ビラリド、 ジフェンゾクアット、 ジチォピル、 エトフメセート、 フルォロクロリド ン、 ダルホシネート、 ダリホセート、イソキサベン、 ピリデート、キンク口ラック、 キンメタック、 スルホセート又はトリジファンであり得る。
本発明化合物は、 例えば、 半翅目害虫、 鱗翅目害虫、 鞘翅目害虫、 双翅目害虫、 膜翅目害虫、 直翅目害虫、 シロアリ目害虫、 ァザミゥマ目害虫、 ハダ二類及び植物 寄生性線虫類に対して優れた防除効果を示す。 また、 本発明化合物は、 その他有害 動物、 不快動物、 衛生害虫及び寄生虫に対しても優れた防除効果を示す。
半翅目害虫として、 例えば、 ホソヘリカメムシ （R i p t o r t u s c 1 a V a t u s ) 、 ミナミァォカメムシ （N e z a r a v i r i d u 1 a) 、 メクラ力 メムシ類 （Ly gu s s p. ) , アメリカコバネナガカメムシ （Β 1 i s s u s l e u c p t e r u s 、 ナシクンノ、'ィ (S t e phan i t i s n a s h i ) 等のカメムシ類 （異翅類； He t e r op t e r a) 、 ツマグロョコバイ （N e p ho t e t t i x c i nc t i c e p s)、ヒメョコゾ ィ (Emp oa s c a s . , E r y t h r one u r a s . , C i r c υ 1 i f e r s p. ) 等のョコバイ類、 トビイロゥンカ （N i 1 a p a r V a t a l uge n s) 、 セ ジロウンカ （Soga t e l 1 a f u r c i f e r a) 、 ヒメ卜ビゥン力 （L a o d e 1 p h a x s t r i a t e 1 1 u s )等のゥンカ類、 P s y 1 1 a s p. 等のキジラミ類、 タバココナジラミ （Bemi s i a t aba c i) 、 オンシッ コナジラミ （Tr i a l e u r od e s v apo r a r i o r um) 、 等のコナ ジラミ類、 ブドウネアブラムシ （V i t eu s v i t i f o l i i) 、 モモァカ アブラムシ（My z u s p e r s i c a ej、 リンゴアブラムシ (Aph i s p om i ) 、 ヮタアブラムシ (Aph i s go s s yp i i) 、 Aph i s f a b a e > ニセダイコンアブラムシ （L i ph i s e r y s im i) 、 ジャガイモ ヒゲナガアブラムシ （Au 1 a c o r t h um s o 1 a n i ) 、 ムギミドリアブ ラムシ （S c h i z aph i s g r am i n um)等のアブラムシ類、 クヮコナ カイ刀ラムシ (P s e udo c o c c u s c orns t o c k i ) 、 リレヒ一ロウム シ （Ce r op l a s t e s r ub e n s) 、 サンホ一ゼカイガラムシ （C om s t o c k a s p i s p e r n i c i o s a) 、 ャノエカイガラムシ （Un a s p i s yano e n s i s)等のカイガラムシ及びサシガメ （R h o d n i u s s p. ) が挙げられる。
鱗翅目害虫として、例えば、チヤハマキ（Homon a magnan ima), コカクモンハマキ （Adoxophy e s o r an a) 、 テングハマキ （S p a r g ano t h i s p i 1 l e r i ana) > ナシヒメシンクイ （G r a p h o l i t ha mo l e s t a) 、 マメシンクイ刀 （Le gumi n i vo r a g 1 y c i n i vo r e 1 l a) 、 コドリン刀 (La s p ey r e s i a porno n e 1 l a) 、 Euc o sma s p. 、 Lobe s i a b o t r a n a等のノヽ マキガ類、ブドウホソハマキ（E u p o e c i 1 1 i a amb i g u e 1 l a), 等のホソハマキガ類、 B amb a 1 i n a s p. 等のミノガ類、 コクガ （N em apogon g r ane l l u s) 、 ィガ (T i n e a p e 1 1 i o n e 1 1 a)等のヒロズコガ類、 ギンモンハモグリガ （Lyon e t i ap run i f o l i e 1 1 a)等のハモグリガ類、 キンモンホソガ （Phy l l ono ryc t e r r i ngon i e 1 l a) 等のホソガ類、 ミカンハモグリガ （Phy l 1 o c n i s t i s c i t r e 1 1 a)等のコハモグリガ類、コナガ（P 1 u t e 1 l a x y l o s t e l l a) . P r ay s c i t r i等のスガ類、 ブドウスカシバ （N okon a ve g a l e) 、 Syn an t he don s p. 等のスカシハ、類、 ヮタァ力ミムシ (Pe c t i nopho r a go s s yp i e l l a) 、 ジャカ ィモガ (Ph t ho r ima e a op e r c u l e l l a) 、 S t omop t e r y x s p . 等のキバガ類、 モモシンクィガ （C a r p o s i n a n i p on 'e n s i s ) 等のシンクイガ類、 イラガ (Monema f 1 ave s c e n s) 等のイラガ類、 二カメィガ （Ch i l o s upp r e s s a l i s) 、 コブノメ イカ (Cn aph a l oc r o c i s me d i n a l i s) 、 Os t r i n i a nub i 1 a 1 i s、ァヮノメイガ (Os t r i n i a f u r n a c a 1 i s)、 ハイマダラノメイガ （He 1 1 u 1 a u n d a 1 i s ) ハチミツガ （G a 1 1 e r i a me l l on e l l a) ¾ E l a smop a l pu s l i gno s e l l u s, Loxo s t e g e s t i c t i c a l i s等のメイガ類、 モンシロチ ヨウ （P i e r i s r a p a e) 等のシロチョウ類、 ョモギエダシャク （A s c o t i s s e l e n a r i a)等のシャクガ類、 オビカレハ （M a 1 a c o s o ma n e u s t r i a)等のカレハガ類、 Ma n d u c a s e x t a等のスズ メガ類、 チャドクガ (Eup r o c t i s p s e ud o c on s p e r s a) 、 マイマイガ （Lyman t r i a d i s p a r) 等のドクガ類、 アメリカシロヒ トリ （Hyp h an t r i a c un e a) 等のヒトリガ類、 タバコバッドワーム (He l i o t h i s v i r e s c e n s) 、 ポールワーム (H e 1 i c o v e r p a z e a シロイチモジョトウ (S p o d o p t e r a e x i gu a)、 ォォタバコガ（He l i c ove r p a a rm i g e r a)、ハスモンョトウ（S pod op t e r a l i t u r a) 、 ョ卜ゥカ (Mame s t r a b r a s s i c a e) 、 タマナヤガ （Ag r o t i s i p s i l on) 、 ァヮョトウ （P s e u d a 1 e t i a s e p a r a t a)及びイラクサキンゥヮバ（T r i c h o p 1 u s i a n i) 等のャガ類が挙げられる。
鞘翅目害虫として、例えば、ドウガネブイブイ（Anoma l a cup r e a)、 マメコガネ （Pop i l l i a j a pon i c a) 、 ヒメコガネ （An oma 1 a r u f o c up r e a) , Eu t h e o l a r ug i c e p s等のコカネムシ 類、 ワイャ一ワーム (Ag r i c o t e s s p. ) 、 Conod e u s s p. 等のコメツキムシ類、 ニジユウャホシテントウ（Ep i l a c hn a v i g i n t i o c t o p u n c t a t a)、ィンケンテン卜ゥムシ (Ep i 1 a c h n a v a r i v e s t i s )等のテントウムシ類、 コクヌストモドキ（Tr i bo l i u m c a s t a n e urn)等のゴミムシダマシ類、 ゴマダラカミキリ （An o p 1 opho r a 111& 1 & 3 1 &じ &) 、 マッノマ夕ラカミキリ (]^011 0 (： 11 &111 u s a 1 t e r n a t u s)等のカミキリムシ類、 インゲンマメゾゥムシ （Ac an t ho s c e 1 i d e s ob t e c t u s; , ァズキゾ、ゥムシ（C a 1 1 o s ob r u c hu s c h i ne n s i s)等のマメゾゥムシ類、 コロラドハムシ (L e ρ t i n o t a r s a d e c em l i n e a t a)、 コーンルー卜ワーム (D i ab r o t i c a s p. ) 、 イネドロオイムシ （Ou l ema o r yz a e ) 、 テンサイトヒノ、ムシ (Cha e t o c nema c one i n n a) 、 P h a e d o n c o c h l e a r i a s、 Ou l ema me l ano pu s、 D i c 1 a d i s p a a r m i g e r a等のノ、ムシ類、 A p i o n g o dm a n i等のホソクチゾゥムシ類、イネミズゾゥムシ（L i s s o r hop t r u s o r y z oph i l u s) 、 ヮ夕ミゾゥムシ （An t honomu s g r and i s ) 等のゾゥムシ類、 コクゾゥムシ （S i t oph i l u s z e ama i s) 等 のォサゾゥムシ類、 キクイムシ類、 カツォブシムシ類及びシバンムシ類が挙げられ る。
双翅目害虫として、 例えば、 キリウジガガンボ （T i pu 1 a a i no) 、 ィ ネュスリカ （Ch i r onomu s o r yz a e) 、 イネシントメタマバエ （O r s e o l i a o ry z a e) 、 チチュウカイミノ ェ (Ce r a t i t i s c a p i t a t a) イネミギヮバエ （Hy d r e l l i a g r i s e o l a) 、 ォゥトウショウジヨウバエ （Dr o s oph i l a s u z uk i i) 、 フリッツ フライ （O s c i n e 1 1 a f r i t ) 、 イネカラバエ （C h 1 o r o p s o r y z a e ) 、 ィンゲンモグリノ エ (O p h i omy i a ph a s e o l i) 、 マメハモグリバエ （L i r i omy z a t r i f o l i i) 、 ァカザモグリハナ ノ、、ェ (Pe gomya hyo s c yami) > タネバエ (De l i a p l a t u r a) 、 ソルガムフライ （At h e r i gon a s o c c a t a) 、 ィエノ ェ (Mu s c a d ome s t i c a) , ゥマゾヾェ (Ga s t r oph i l u s s p. ) 、 サシバエ （S t omo x y s s p . )、 ネッ夕イシマ力 （A e d e s a e g y p t i )、 ァカイエ力 （Cu l e x p i p i e n s)、 シナハマダラ力 （A nophe l e s s 1 n e n s i s )及びコガ夕ァカイエ力 （C u 1 e x t r i t a e n i o r hync hu s) 力挙け、られる。
膜翅目害虫として、 例えば、 クキバチ類 （C e phu s s p. ) 、 カタビロコ バチ （Ha rmo l i t a s p. ) 、 力ブラハバチ （At h a l i a r o s a e) 、 スズメバチ （Ve s p a mand a r i n a) 及びファイア一アント類が 挙げられる。
直翅目害虫として、 例えば、 チヤバネゴキブリ （B l a t t e l l a g e rm an i c a)、 ヮモンコ千フリ (P e r i p l an e t a ame r i c an a)、 ケラ（Gr y l l o t a l p a a f r i c an a)、ノヾッ夕 (Lo c u s t a m i g r a t o r i a mi g r a t o r i od e s) 及び M e 1 a n o p 1 u s s angu i n i pe s力挙げられる。
シロァリ目害虫として、 例えば、 ャマトシロアリ （Re t i c u 1 i t e r me s s p e r a t u s) 、 ィェシロアリ (Cop t o t e rme s f o rmo s anu s)及び夕ィコクシロアリ (C r yp t o t e rme s d ome s t i u s)が挙げられる。
ァザミゥマ目害虫として、 例えば、 チヤノキイロアザミゥマ （S c i r t o t h r i p s d o r s a 1 i s) 、 ミナミキイロアザミゥマ （Th r i p s p a l mi) 、 クロ卜ンァザミゥマ （He l i o t h r i p s h a emo r r h o i d a 1 i s) 、 ミカンキイロアザミゥマ （F r ank l i n i e l l a o c c i d e n t a 1 i s)及びイネクダァザミゥマ（Hap l o t h r i p s a c u 1 e - a t u s) が挙げられる。
ハダ二類として、 例えば、 ナミハダ二 （T e t r a n y c h u s u r t i c a e) 、 カンザヮハダ二 （Te t r anyc hu s k a n z a wa i ) , ミカンハ ダニ (Panonyc hu s c i t r i) 、 リンゴノ、ダニ (Panonyc hu s u 1 m i )、ィエロ一マイト (Eo t e t r anyc hu s c a r p i n i)、 テキサスシトラスマイト （Eo t e t r anyc hu s b ank s i) 、 ミカン サビダニ （Ac u l op s p e 1 e k a s s i ) 、 チヤノホコリダ二 （p o 1 y ph ago t a r s onemu s l a t u s) 、 ヒメノ、タニ (B r e v i p a l pu s s p. ) 、 口ビンネダニ （Rh i z og l yphu s r ob i n i) 及 びケナガコナダニ (Ty r ophagu s pu t r e s c en t i a e)が挙け られる。
植物寄生性線虫類として、例えば、 サッマイモネコブセンチユウ （Me 1 o i d
0 g y n e i n c ogn i t a) 、 ネクサレセンチユウ （P r a t y l en c h u s s . ) ダイズシス卜センチユウ （He t e r od e r a g l y c i n e s )、イネシンガレセンチユウ (Aph e l e nc ho i d e s be s s ey i) 及びマツノザィセンチユウ（Bu r s aphe l e nc hu s l i gn i c o l u s) が挙げられる。
その他有害動物、 不快動物、 衛生害虫及び寄生虫として、 例えば、 スクリミンゴ ガイ (Poma c e a c an a l i c u l a t a 、 ナメクジ (I n c i 1 a r
1 a s p. ) 、 アフリカマイマイ （Ac h a t i n a f u l i c a) 等の腹足 網類（Ga s t r o p o d a)、ダンゴムシ（A r m a d i 1 1 i d i um s p. ), ワラジムシ、 ムカデ等の等脚目鑌 （I s opod a) 、 L i p o s c e l i s s p. 等のチヤタテムシ類、 C t e no l e p i sma ' s p. 等のシミ類、 P u 1 e x s p. > C t e no c e ph a l i d e s s p. 等のノミ類、 T r i c h od e c t e s s p. 等のハジラミ類、 C ime x s p. 等のトコジラミ類、 ォゥシマダニ（Booph i l u s mi c r o p l u s)、フタトゲチマダニ（H a emaphy s a l i s l ong i c o r n i s)等の動物寄生性ダニ類及び ヒョゥヒダニ類等が挙げられる。
更に、 本発明化合物は、 有機リン系化合物、 カーバメート系化合物、 合成ピレス ロイド系化合物、ァシルゥレア系化合物又は既存の殺虫剤に抵抗性を示す害虫に対 しても有効である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例、 参考例、 製剤例及び試験例を挙げて本発明化合物を具体的に説 明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例 1 )
N- (3—メチルー 5—イソォキサゾリル） 一 4一 （トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 2、 工程 A— 1)
Figure imgf000054_0001
5—ァミノ— 3—メチルイソォキサゾ一ル （147mg， 1. 5mmo l) をジ メチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （60%鉱油 中、 72mg， 1. 8mmo 1 ) を加え、 続いて 4—トリフルォロメチルニコチン 酸クロリド（314mg, 1. 5mmo 1 )を加え、 80でで 2時間加熱撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査を薄層クロマト グラフィ一（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1 1)で精製し、標記化合物（1 8 lmg, 収率 44%) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 10.35 (1H, brd.s), 8.91 (1H, s)， 8.88 (1H, d, J=5.1Hz), 7.66 (1H， d, J=5.1Hz), 6.41 (1H， s), 2.27 (3H， s)。
融点： 53-55で。
(実施例 2)
N—ェ卜キシメチルー N— (3—メチル— 5—イソォキサゾリル） 一 4_ (トリ フルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 51、 工程 A— 2)
Figure imgf000055_0001
実施例 1により得られた Ν— (3—メチル _ 5—イソォキサゾリル） .4一 （卜 リフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 2、 107. lmg: 0. 39 mmo 1) をジメチルホルムアミド （2m l) に溶かし、 この溶液に、 炭酸力リウ ム（8 1. 4mg, 0. 59 mmo 1 )及びブロモアセトニトリル（3 1， 0. 43mmo 1) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を水に注ぎ酢酸ェチルで 抽出し、抽出液を塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を 薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン 酢酸ェチル = 1/1)で精製して、 標記化合物 （9 1. 3mg, 収率 75%) を得た。
'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 8.93 (1H， d, J=5.1Hz), 8.85 (1H, s), 7.90 (1H， d, J=5.1Hz), 6.28 (1H, s), 5.22 (2H, s), 3.59 (2H, q, J=7.0Hz), 2.12 (3H, s), 1.11 (3H, t, J=7.0Hz；)。
物性：油状物。
(実施例 3 )
N— （4—クロ口— 3—メチル— 5—イソォキサゾリル） 4一 （トリフルォロ メチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 21、 工程 B)
Figure imgf000056_0001
実施例 1により得られた N— (3—メチルー 5—イソォキサゾリル） —4一 （ト リフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 2、 1 0 1. 7mg, 0. 3 7 mmo 1 ) に、 四塩化炭素 （2m l ) 及び N—クロロスクシンイミド （64. 6m g， 0. 48 mmo 1 ) を加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応溶液を水に注ぎ酢 酸ェチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し た。 残渣を薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1 1) で精製して、 標記化合物 （69. 3mg， 収率 6 1 %) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.94 (1H, s), 8.92 (1H, d, J=5.1Hz)， 8.41 (1H, brd.s), 7.67 (1H, d， J=5.1Hz), 2.29 (3H， s)0
融点： 153- 156 ：。 更に、 実施例 1〜3の何れかに準じて、 以下の化合物を製造した。 (実施例 4)
N- (5—イソォキサゾリル） _4— (トリフルォロメチル）ニコチンアミド（化 合物番号卜 1)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 10.07 (1H, brd.s), 8.94 (1H, s), 8.9K1H, d, J=5.1Hz), 8.19 (1H, d, J=l.8Hz), 7.56 (1H, d， J=5.1Hz), 6.56 (1H， d, J=1.8Hz)D 物性：アモルファス。
(実施例 5 )
N— （3—ェチル— 5 Γソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 3)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 10.01 (1H， brd.s), 8.92 (1H, s), 8.90 (1H, d, J-5.1Hz), 7.68 (1H, d, J=5.1Hz), 6.45 (1H, s), 2.66 (2H, q, J=7.7Hz), 1.28 (3H, t， J=7.7Hz；)。
物性：油状物。
(実施例 6)
N- (3—イソプロピル— 5—イソォキサゾリル） -4- (トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 5)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 10.31 (IH, brd.s), 8.91 (IH, s)， 8.89 (IH, d， J=5. IHz), 7.67 (IH, d, J=5.1Hz), 6.46 (IH, s), 3.01 (IH, m), 1.29 (6H, d， J=7.0Hz)。 物性：油状物。
(実施例 7)
N— (3—ホルミル— 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） 二 コチンアミド （化合物番号卜 16)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 10.10 (1H， s), 8.98 (IH, d, J=5.1Hz)， 8.97 (IH, s), 7.71 (IH, d, J=5.1Hz), 6.93 (IH, s)。
物性：アモルファス。
(実施例 8)
N- (3—ヒドロキシイミノメチルー 5—イソォキサゾリル） 一4一 （トリフル ォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 17)
'H-N R(CDC13) δ (ppm)： 8.97 (1H， d， J-5.1Hz), 8.96 (IH, s)， 8.08 (IH, s), 7.86 (IH, d， J=5. IHz), 6.72 (1H， s)。
物性：アモルファス。
(実施例 9)
N- (3—シァノ— 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 18)
Ή- NMR(CDC13) 6 (ppm)： 8.94 (IH, d, J=5.1Hz), 8.91 (IH, s), 7.73 (IH, d, J=5.1Hz), 6.90 (IH, s)。 融点： 135-139°C„ (実施例 10)
N- (3—メトキシメチル _ 5—イソォキサゾリル） 一4— (トリフルォロメチ ル） ニコチンアミド （化合物番号卜 19)
Ή— NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.90 (1H， brd. s)， 8.93 (IH, s)， 8.92 (IH, d, J=5.1Hz), 7.69 (IH, d， J=5.1Hz), 6.60 (IH, s), 4.50 (2H, s), 3.42 (3H, s)。
物性：アモルファス。 (実施例 1 1)
N- (4 _クロ口 _ 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 20)
Ή—刚 R(CDC13) δ (ppm)： 8.94 (IH, s), 8.91 (IH, d, J=5.1Hz), 8.27 (1H， s), 7.67
Figure imgf000058_0001
物性：油状物。
(実施例 12 )
N- (4一クロ口— 3—シクロプロピル— 5—イソォキサゾリル） —4一 （トリ フルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 25)
Ή -隱（CDC13) δ (ppm)： 8.96(1H, brd.s), 8.90-8.84 (2H, m), 7.65 (IH, d， J=5.1Hz), 1.94-1.80 (IH, m), 1.08-1.04 (4H, m)。
物性：アモルファス。
(実施例 1 3)
N— (4—クロ口— 3—メトキシメチルー 5—イソォキサゾリル） —4— (トリ フルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 37)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.92 (IH, s), 8.91 (IH, d, J=5. lhz), 7.67 (1H， d, J=5.1Hz), 4.51 (2H, s), 3.42 (3H, s) 。
融点： 69- 72t。 (実施例 14)
N- (4—ブロモ— 3—メチル— 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロ メチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 41)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.92 (1H, s), 8.90 (1H, d， J=5.1Hz), 7.66 (1H， d, J=5.1Hz), 2.29 (3H, s)D
融点： 165-166°Co
(実施例 1 5 )
N— (4—ョード— 3—メチル— 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロ メチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 43)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.97 (1H, s)， 8.95 (1H, d, J=5.1Hz), 7.68 (1H, d, J=5.1Hz), 2.30 (3H， s)。
融点： 198- 201で。
(実施例 16 )
1^_メチル—1^_ (3—メチルー 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロ メチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 47)
'H-NMR(DMS0-d6) 6 (ppm)： 8.92 (1H, d, J=5.2Hz), 8.85 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=5.2Hz), 6.06 (1H, brd.s), 3.36 (3H, s), 2.12 (3H, s)。
物性：油状物。
(実施例 1 7)
N—ァリル— N— (5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 48)
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 8.89 (1H， d, J=5.2Hz), 8.78 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=5.2Hz), 6.05 (1H, s), 5.95-5.80 (1H, m), 5.29-5.19 (2H, m), 4.44 (2H, d， J=5.8Hz), 2.08 (3H, s)。
物性：油状物。 (実施例 18 )
N—ァリル— N— (3—メチル _ 5—^ Γソォキサゾリル） —4— (トリフルォロ メチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 49)
Ή-醒 (DMS0- d6) 6 ( pm)： 8.89 (1H, d, J=5.2Hz), 8.78 (1H, s), 7.81 (1H, d， J=5.2Hz), 6.05 (1H, s), 5.95-5.80 (1H, m), 5.29-5.19 (2H, m), 4.44 (2H, d, J=5.8Hz), 2.08 (3H, s)。
物性：油状物。 (実施例 19)
N—シァノメチルー N_ (3—メチル— 5—イソォキサゾリル） 一 4— (トリフ ルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号'卜 53)
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 8.96 (1H, d， J=5.1Hz), 8.91 (1H, s)， 7.92 (1H, d, J=5.1Hz)， 6.24 (1H, s), 5.09 (2H, s), 2.11 (3H, s)。
物性：油状物。
(実施例 20 )
N— （3—メチルー 5 _イソォキサゾリル） 一 N—メチルチオメチル—4— (ト リフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 55)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.82 (1H, d， J=5.1Hz), 8.63 (1H， s), 7.58 (1H, d, J=5.1Hz), 5.68 (1H, s)， 5.05 (2H, s)， 2.29 (3H, s), 2.16 (3H, s)。
物性：油状物。
(実施例 21 )
N- (3—メチル— [1， 2, 4]ォキサジァゾール— 5—ィル） —4— (トリフ ルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号 2-2)
■H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 8.70-9.10 (2H, brd.s), 7.72 (1H, brd.s), 2.16 (3H, brd. s)0
物性：油状物。 (実施例 22)
N- (4—クロロー 3—シァノー 5_イソォキサゾリル） 一4— (トリフルォロ メチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 36)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.05-8.95 (2H, m), 7.71 (IH, d, J=5.1Hz)。
物性：アモルファス。
(実施例 23)
N- (4 _フルオロー 3—シァノ一5—イソォキサゾリル） 一4— (トリフルォ ロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 38)
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 11.98 (IH, s), 9.10-9.03 (3H, m), 7.95 (1H， d,
J=5.2Hz)0
融点： 122-123°Co (実施例 24)
N- (4_ブロモ _ 5 fソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 40)
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 8.96 (IH, s), 8.94 (IH, d, J=5.1Hz), 8.26 (IH, s), 8.16 (1H， s)， 7.68 (IH, d, J=5.1Hz)。
融点： 98-100°C。
(実施例 25)
N- (4—ョード _ 5—イソォキサゾリル） 一 4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号 1-42)
'Η-蘭 R(CDC13) δ (ppm)： 8.99-8.96 (2H, m), 8.24 (IH, s)， 7.91 (IH, brd. s), 7.69 (IH, d， J=5.5Hz)。
融点： 176-178°C„
(実施例 26) N- (3—ジエトキシメチル— 5 Γソォキサゾリル） 一4— (トリフルォロメ チル） ニコチンアミド （化合物番号卜 56)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.80 (1H, brd.s), 8.91 (1H， s)， 8.90 (1H, d, J=5.1Hz), 7.68 (1H， d, J=5.1Hz), 6.64 (1H， s), 5.55 (1H, s)， 3.80-3.55 (4H, m), 1.25 (6H, t， J=7.0Hz)„
物性：アモルファス。
(実施例 27)
N_ァセチルー N— （3—メチル—5 _イソォキサゾリル） 一 4— (トリフルォ ロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 57)
'Η-腿（CDC13) d (ppm)： 8.85 (1H, d， J=5.1Hz), 8.75 (1H, s), 7.57 (1H， d, J=5.1Hz), 6.17 (1H, s), 2.35 (3H， s), 2.31 (3H, s)0
物性：油状物。 (実施例 28)
N- (3—メトキシィミノメチル一 5—イソォキサゾリル） 一 4— (トリフルォ ロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 58)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.84 (1H， s), 8.79 (1H， d,' J=5.1Hz), 7.94 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=5.1Hz), 6.81 (1H, s), 4.02 (3H, s)。
融点： 140- 144°C。
(実施例 29)
N- (3 _エトキシカルポニル— 5—イソォキサゾリル） 一 4— (トリフルォロ メチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 59)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.94 (1H, s), 8.90 (1H, d, J=5.1Hz), 7.67 (1H, d, J=5.1Hz)， 6.92 (1H, s), 4.43 (2H, q, J=7.3Hz), 1.41 (3H, t, J=7.3Hz)0 物性：アモルファス。
(実施例 30) 5— [N, N—ビス （4—トリフルォロメチルニコチノィル） ] ァミノイソォキ サゾール （化合物番号 1-60)
'H-NMR(DMS0-d6) <5 (ppm)： 9.30 (IH, s), 9.14 (IH, d， J=4.9Hz), 9.01 (2H, m)， 7.98 (IH, d， J=5.2Hz), 7.91 (IH, d, J=5.2Hz), 7.78 (IH, d, J=10.2Hz)， 5.09 (IH, t, J=9.9Hz)0
物性：アモルファス。
(実施例 3 1 )
N—エトキシメチル _N— (4—ョ一ド— 5—イソォキサゾリル） —4— (トリ フルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 61)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.79 (IH, d, J=4.8Hz), 8.66 (IH, s)， 8.11 (IH, s), 7.57 (IH, d, J=5.1Hz), 5.38 (2H, brd.s), 3.79 (2H, d, J=7.0Hz), 1.24 (3H, t, J=7. lHz)。
融点： 114-116 ：。
(実施例 32)
N— （4一メチル— 5 _イソォキサゾリル） 一 4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 62)
'Η-删 R(CDC13) δ (ppm)： 11.52 (IH, s)， 9.09 (IH, s), 9.02 (IH, d, J=5.1Hz), 8.49 (IH, s), 7.94 (IH, d, J=5.1Hz), 1.95 (3H, s)。
融点： 115- 116 ：。
(実施例 33 )
N— (3, 4—ジメチルー 5—イソォキサゾリル） —4一 （トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 63)
'Η-剛 R(CDC13) δ (ppm)： 9.43 (IH, brd.s), 8.88-8.79 (2H, m), 7.63 (IH, d， J=5.1Hz), 2.17 (3H, s), 1.95 (3H, s)。
融点： 141-143°Co (実施例 34)
N— （4—ェチル— 5 _イソォキサゾリル） — 4_ (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号 1-64)
'H-NMR(CDC13) <5 (ppm): 8.91 (1H， s)， 8.90 (1H， d, J=5.1Hz), 8.65 (IH, brd.s), 8.14 (IH, s), 7.66 (IH, d, J=5.1Hz), 2.50 (2H, q, J=7.7Hz), 1.21 (3H, t, J=7.7Hz)0
融点： 136-137°C。
(実施例 35)
N- (4—プロピル— 5—イソォキサゾリル） _4— (トリフルォロメチル） 二 コチンアミド （化合物番号卜 65)
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm): 8.90 (IH, s)， 8.88 (IH, d, J=5.1Hz), 8.11 (IH, s)， 7.65 (IH, d， J=5.1Hz), 2.51-2.31 (2H, m), 1.65-1.54 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz)D 融点： 120-123°C。
(実施例 36)
N- (4—イソプロピル— 5 _イソォキサゾリル）—4— (トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 66)
Ή-隱（CDC13) δ (ppm)： 8.87 (ΙΗ' s), 8.85 (IH, d, J=5.1), 8.13 (IH, s), 7.64 (IH, d, J=5.1Hz), 3.00-2.93 (IH, m), 1.21 (6H， d， J=7.0Hz)。
物性：油状物。
(実施例 37)
N— (4—シクロプロピル— 5—イソォキサゾリル） —4一 （トリフルォロメチ ル） ニコチンアミド （化合物番号卜 67)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.93 (IH, s), 8.92 (IH, d, J=5.1Hz), 8.40 (IH, brd.s), 7.94 (IH, s)， 7.67 (IH, d， J=5.1Hz), 1.88-1.55 (IH, m), 1.05-0.80 (2H， m), 0.65-0.45 (2H, m)。
融点： 140- 141で。 (実施例 38)
N— (4—ァリル— 5—イソォキサゾリル） ー4一 （トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 68)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.93 (IH, s)， 8.92 (IH, d, J=5.1Hz), 8.12 (IH, s)， 7.67 (IH, d, J=5.1Hz), 6.05-5.75 (IH, m), 5.20-5.00 (2H, m)， 3.26 (2H, d， J=5.9Hz)。 融点： 93-97 。
(実施例 39)
N- (4—ブチル _ 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド （化合物番号卜 69)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.02 (IH, brd.s), 8.89 (IH, s)， 8.87 (IH, d, J-5.1Hz), 8.10 (IH, s), 7.65 (IH, d, J=5.1Hz)， 2.45 (2H, t, J=7.0Hz), 1.65-1.20 (4H, m)， 0.93 (3H, t, J=7.0Hz)o
融点： 86- 88°C。
(実施例 40)
N- (4—イソプチ Jレ— 5—イソォキサゾリル） _4_ (トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 70)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.91 (1H， s), 8.90 (IH, d, J=5.1Hz), 8.71 (IH, brd.s), 8.10 (IH, s), 7.66 (IH, d， J-5.1Hz), 2.36 (2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.70 (IH, m), 0.93 (6H, d， J=7.0Hz)o
融点： 81-84°Co (実施例 41)
N— (4—シクロプチルー 5—イソォキサゾリル）—4一（トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号 1-71)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.10-8.60 (3H, m), 8.21 (IH, s), 7.65 (1H， d, J=5.1Hz), 3.60-3.30 (IH, m), 2.45-1.60 (6H, m)。 融点： 132- 135°C。 (実施例 42 )
N- (4—シクロペンチルー 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチ ル） ニコチンアミド （化合物番号卜 72)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.93 (IH, s), 8.92 (IH, d, J=5.1), 8.39 (IH, brd.s), 8.16 (IH, s), 7.68 (IH, d， J=5.1Hz), 3.10-2.80 (1H， m), 2.20-1.30 (8H， m)。 融点： 132-133。C。 (実施例 43)
N- ( 4 _へキシルー 5 Γソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） 二 コチンアミド （化合物番号卜 73)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.91 (IH, s), 8.89 (IH, d, J=5.1Hz), 8.12 (1H， s)， 7.66 (IH, d, J=5.1Hz), 2.45 (2H, brd. t, J=7.0Hz), 1.70-1.15 (8H, m), 0.89 (3H, t, J=7.0Hz)o
融点： 38-40°Co
(実施例 44)
5 - [N, N_ビス （4_トリフルォロメチルニコチノィル） ] ァミノ— 4—へ キシルイソォキサゾール （化合物番号 1-74)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.20-8.70 (4H, m), 7.95-7.50 (3H, m), 2.40-2.00 (2H, m), 1.70-1.10 (8H, m), 1.00-0.70 (3H, m)。
融点： 71- 74 ：。 (実施例 45)
N— （4 _ベンジルー 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） 二 コチンアミド （化合物番号卜 75)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.77 (IH, d, J=5.1Hz), 8.56 (1H， s), 7.95 (IH, s), 7.59 (IH, d, J=5.1Hz), 7.40-7.05 (5H， m), 3.83 (2H, s)0 物性：油状物。 (実施例 46 )
N— （4—フエニルェチル— 5—イソォキサゾリル） 一 4一 （トリフルォロメチ ル） ニコチンアミド （化合物番号卜 76)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.85 (IH, d, J=5.1Hz), 8.76 (IH, s), 8.64 (IH, brd.s), 7.94 (IH, s)， 7.63 (IH, d， J=5.1Hz), 7.35-7.05 (5H, m), 2.95-2.65 (4H， m)0 物性：アモルファス。
(実施 ½47)
N- (4ーメトキシ—5 _イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） 二 コチンアミド （化合物番号 1-77)
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 11.32 (IH, s), 9.04-9.00 (2H, m), 8.85 (IH, s), 7.94 (IH, d， J=4.6Hz), 3.82 (3H, s)0
融点： 123- 125 。
(実施例 48)
N- (4—メトキシ— 3—メトキシメチル— 5—イソォキサゾリル） —4— (ト リフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号 1-78)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.96-8.94 (2H, m), 7.84 (IH, brd.s), 7.67 (IH, d， J=4.6Hz), 4.50 (2H, s)， 3.92 (3H, s), 3.41 (3H, s)。
融点： 144- 146°C。
(実施例 49)
N- (4ーメチルチオ _ 5 _イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 79)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.97-8.94 (2H, m), 8.25 (IH, s), 7.68 (IH, d, J=5.5Hz),
Figure imgf000067_0001
融点： 127-129で。 (実施例 50 )
5— [N, N—ビス （4—トリフルォロメチルニコチノィル） ] ァミノ一 4ーメ チルチオイソォキサゾール （化合物番号 1-80)
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 8.93-8.89 (4H, m), 8.22 (IH, s), 7.65-7.62 (2H, m), 2.41 (3H， s)。
物性：アモルファス。 (実施例 51 )
N— (4—フエノキシ— 5—イソォキサゾリル） _4_ (トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号 1-81)
'Η-腿（CDC13) δ (ppm)： 8.84 (IH, d， J=5.5Hz), 8.71 (IH, s)， 8.26 (IH, s)， 7.59 (IH, d, J=5.5Hz)， 7.37-7.26 (3H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 6.99 (IH, brd.s)。 物性：油状物。
(実施例 52)
5 - [N, N—ビス （4—トリフルォロメチルニコチノィル） ] アミノー 4—フ エノキシイソォキサゾール （化合物番号卜 82)
'H-NMR(CDC13) <5 (ppm): 8.91-8.84 (4H, m), 8.10 (IH, s), 7.62-7.60 (2H, m), 7.39-7.31 (3H, m)， 7.21-7.14 (IH, m), 6.99-6.93 (2H, m)„
物性：油状物。
(実施例 53)
N— (4—フエ二ルー 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） 二 コチンアミド （化合物番号卜 83)
'H-NMR(CDC13) <5 (ppm): 8.90-8.87 (2H, m), 8.41 (IH, s)， 8.21 (IH, brd.s), 7.63 (IH, d, J=5.1Hz), 7.48-7.36 (5H， m)。
融点： 152- 155 ：。 (実施例 54 )
N— [4— (4一メチルフエニル） 一 5 _イソォキサゾリル] —4— (トリフル ォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 84)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.90-8.88 (2H， m), 8.39 (IH, s), 7.63 (IH, d, J=4.9Hz), 7.32-7.21 (4H, m), 2.37 (3H， s)。
融点： 155-157°Co
(実施例 55 )
N- [4一 （4ーメトキシフエ二ル） 一5—イソォキサゾリル] 一 4_ (トリフ ルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 85)
■H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.90-8.89 (2H, m), 8.44 (IH, brd.s), 8.38 (IH, s), 7.64 (IH, d， 5.1Hz)， 7.36-7.31 (2H, m) , 6.99—6.93 (2H, m), 3.83 (3H, s)。 融点： 77- 79 。 (実施例 56)
N— [4— （4一クロ口フエニル） — 5—イソォキサゾリル] 一 4_ (トリフル ォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 86)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.93-8.91 (2H, m), 8.63 (1H， brd.s), 8.42 (1H， s), 7.65 (IH, d, J=4.9Hz), 7.42-7.26 (4H， m)。 j
融点： 166-168 ：。
(実施例 57)
N- [4一 （4—トリフルォロメチルフエニル） —5—イソォキサゾリル] —4 一 （トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 87)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.95-8.92 (2H, m), 8.48 (1H， s)， 7.71-7.65 (3H， m), 7.53 (2H, d， J=8.4Hz)。
融点： 128-130°Co
(実施例 58 ) N- [4- (4 _トリフルォロメトキシフエ二ル） — 5—イソォキサゾリル] ― 4一 （トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 88)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.93-8.91 (2H, m)， 8.42 (IH, s), 8.27 (IH, brd.s), 7.66 (IH, d， J=5.5Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.30-7.26 (2H, m)。
融点： 16卜 163°C。
(実施例 59 )
N_ [4— （3—ピリジル） —5—イソォキサゾリル] 一 4_ (トリフルォロメ チル） ニコチンアミド （化合物番号卜 89)
'H-NMR(CDC13) <5 (ppm)： 8.93-8.84 (2H, m), 8.57-8.56 (IH, brd.s), 8.43-8.39 (2H, m), 7.76-7.71 (IH, m), 7.62-7.60 (1H， d， J-5.2Hz), 7.36-7.31 (IH, m)„ 物性：アモルファス。
(実施例 60 )
N— （4—クロ口一 3—メトキシィミノメチル一5 Γソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 90)
'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 8.94-8.88 (2H, m)， 8.05 (IH, s), 7.65 (IH, d, J=5.1Hz), 4.05 (3H, s)0
物性：アモルファス。
(実施例 61 )
N- (3—メチル _4_フエ二ルー 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォ ロメチル） ニコチンアミド （化合物番号卜 91)
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 8.87 (IH, d, J=5.3Hz), 8.78 (1H， brd s), 8.04 (IH, s), 7.60 (IH, d， J=5.3Hz), 7.48-7.30 (5H, m), 2.29 (3H, s)。
融点： 155-157°C。
(実施例 62 )
N- [4— (シクロへキシ— 1—ェン— 1一ィル） 一 5—イソォキサゾリル] 一 (6ε-ι^暴呦 く c二 （ ^口
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69
SLOzi/zodr/iDd ετοΜ^ο/εο OAV -蘭 R(DMS0-d6) δ (ppm)： 11.90 (IH, s)， 9.09 (IH, s), 9.03 (IH, d, J=5.1Hz) 7.95 (IH, d, J=5.1Hz), 2.30 (3H, s)0
融点： 122-124°Co
(参考例 1 )
3— [ (4， 4， 4—トリフルオロー 3—ォキソ一 1ーブテニル） ァミノ] — 2 -プロペン二トリル （化合物 II a及び II b、 工程 D)
Figure imgf000072_0001
フラスコに水素化ナトリウム （60%鉱油中、 400mg、 lOmmol) を加え、 へキサンで 2回洗浄した。 このフラスコに N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) を加え、 氷 冷下、 4—ァミノ一 1, 1, 1—トリフルオロー 3—ブテン一 2—オン （1.4g、 lOmiol) 及び 3—メトキシアクリロニトリル （830mg、 10讓 ol) を N， N—ジメチ ルホルムアミド （5ml) に溶かした溶液を滴下した。 室温で 3時間撹拌後、 反応混 合物を水 （50ml) に注ぎ込んだ。 この混合物を氷冷下、 濃塩酸で酸性にした後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 1〜 1 Z 1 ) で精製し、 低極性の標記化合物 (Ila) 993mg (収率 52.3 及び高極性の標記化合物 (lib) 457mg (収率 24.0%) を 得た。
低極性化合物 （IIa、 2種の幾何異性体の混合物） （Rf=0.38 ;展開溶媒：へキサ ンノ酢酸ェチル = 2/1)
Ή- NMRスぺクトル（200MHz、 CD30D) δ (ppm)
Ha 5.90 (0.65H, d, J=13.2Hz) 5.68 (0.35H, d, J=8.1Hz)
Hb 7.93 (0.65H, d, J=13.2Hz) 7.43 (0.35H, d, J=8.1Hz)
Hc 7.53 (0.65H, d, J = 13.9Hz) 7.42 (0.35H, d, J = 13.9Hz)
Hd 5.44 (0.35H, d, J = 13.9Hz) 5.00 (0.65H, d, J = 13.9Hz) MS (EI)： M/Z: 190(M+), 162, 147, 133， 121。
高極性化合物 （IIb、 2種の幾何異性体の混合物） （Rf=0.16 ;展開溶媒：へキサ ン Z酢酸ェチル =2/1)
Ή - NMRスぺクトル（200MHz、 CD30D) δ (ppm)
Ha 6.11 (0.5H, d, J=13.2Hz); 5.78 (0.5H, d, J=7.7Hz)
Hb 7.94 (0.5H, d, J=13.2Hz)； 7.59 (0.5H, d， J=7.7Hz)
He 7.32 (0.5H, d, J=8.4Hz)； 7.24 (0.5H, d， J=8.8Hz)
Hd 4.95 (0.5H, d， J=8.4Hz); 4.75 (0.5H, d, J-8.8Hz)
MS (EI)： M/Z: 190(M+), 151, 129, 121。 (参考例 2)
3 - [ (4， 4, 4一トリフルォロ _ 3—ォキソ— 1—ブテニル） ァミノ] —2 —プロペン二トリル （化合物 II a及び II b、 工程 D)
フラスコに水素化ナトリウム （60鉱油中、 400mg、 lOmmol) を加え、 へキサンで 2回洗浄した。 このフラスコに 1， 2—ジメトキシェタン（20ml)を加え、氷冷下、 4ーァミノ一 1， 1, 1—トリフルオロー 3—ブテン一 2—オン （1.4g、 lOmmol) 及び 3—メトキシアクリロニトリル （830mg、 lOmmol) を 1， 2—ジメトキシェ夕 ン（5ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で 4時間撹拌後、反応混合物を水（50ml) に注ぎ込んだ。 この混合物を氷冷下、 濃塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ンノ酢酸ェチル=3 1〜1//1) で精製し、 低極性の標記化合物 （Ila) 593mg (収率 31.2%) 及び高極性の標記化合物 (lib) 680mg (収率 35.8%) を得た。
(参考例 3 )
3 - [ (4, 4, 4一トリフルオロー 3 _ォキソ— 1ーブテニル） ァミノ] 一 2 —プロペン二トリル （化合物 Ila及び IIb、 工程 D)
フラスコに水素化ナトリウム （60%鉱油中、 4.00g、 lOOmmol) を加え、 へキサン で 2回洗浄した。 N, N—ジメチルホルムアミド （100ml) を加え、 氷冷下、 4— アミノー 1, 1, 1一トリフルオロー 3—ブテン— 2—オン （13.9g、 lOOmmol) 及 び 3—メトキシアクリロニトリル （8.30g、 lOOmmol) を N， N—ジメチルホルムァ ミド （50ml) に溶かした溶液を滴下した。 室温で 3時間撹拌後、 反応混合物を水
(500ml) に注ぎ込んだ。 この混合物を氷冷下、 濃塩酸で酸性にし、 析出物を濾取 後冷水で洗浄し、 得られた結晶を減圧下乾燥することにより、 化合物 （Ila) 及び
(lib) を混合物として、 8.20g (収率 43.1%) 得た。
(参考例 4)
3_ [ (4， 4, 4—トリフルオロー 3—ォキソ一 1—ブテニル） ァミノ] — 2 一プロペン二トリル （化合物 Ila及び IIb、 工程 E)
フラスコに水素化ナトリウム （60%鉱油,中、 400mg、 10匪 ol) を加え、 へキサンで 2回洗浄した。 N， N—ジメチルホルムアミド （15ml) を加え、 氷冷下、 4_アミ ノ— 1, 1, 1—トリフルォロ _ 3—ブテン— 2—オン （1.4g、 lOmmol) 及び 3， 3—ジメトキシプロピオ二トリル （1.15g、 lOmmol) を N， N—ジメチルホルムァ ミド （5ml) に溶かした溶液を氷冷下、 滴下した。 室温で 4時間撹拌後、 反応混合 物を水 （50ml) に注ぎ込んだ。 この混合物を濃塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： へキサン Z酢酸ェチル =3ノ 1〜1 1) で精製し、 低極性の標記化合物 （Ila) 251mg (収率 13.2%) 及び高極性の標記化合物 （lib) 372mg (収率 19.8%) を得た。
(参考例 5 )
3—シァノ— 4—トリフルォロメチルピリジン （化合物 VIIb、 工程 F)
28%ナトリウムメトキシド （580mg、 3.0匪 ol) の中に、 3— [ (4, 4， 4—ト リフルオロー 3—ォキソ _ 1—ブテニル） ァミノ] —2—プロペン二トリル （Ila 及び libの混合物； 380mg、 2.0匪 ol) をメタノール （5ml) に溶かした溶液を室温で 加えた後、 2時間還流した。 反応液を水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得ら れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチ ル =3 1) で精製し、 標記化合物 195mg (収率 56.5%) を得た。
^ - NMRスぺクトル（200MHz、 CD30D) δ (ppm)
9.11 (1H, s)， 9.03 (1H, d, J=5.1Hz), 7.72 (1H, d, J-5. lHz)0 (参考例 6)
3—シァノ— 4—トリフルォロメチルピリジン （化合物 VIIb、 工程 F)
28%ナトリウムメトキシド （290mg、 1.5誦 ol) の中に、 3— [ (4, 4, 4—ト リフルオロー 3 _ォキソ— 1—ブテニル） ァミノ] _ 2—プロペン二トリル（低極 性化合物 Ila； 190mg、 l.Ommol) をメタノール (2ml) に溶かした溶液を室温で加え た後、 2時間還流した。 反応液を水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。有機層 を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 残査を薄層クロマトグラフィー （展開溶：へキサン Z酢酸ェチル =3Z1) で精製 し、 標記化合物 71.0mg (収率 41.5%) を得た。 (参考例 7)
3—シァノー 4一トリフルォロメチルピリジン （化合物 VIIb、 工程 F)
28%ナトリウムメトキシド （290mg、 1.5mmol) の中に、 3— [ (4, 4， 4—ト リフルオロー 3—ォキソ— 1—ブテニル） ァミノ] —2—プロペン二トリル（高極 性化合物 lib； 190mg、 l.Ommol) をメタノール (2ml) に溶かした溶液を室温で加え た後、 2時間還流した。 反応液を水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 残查を薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3Z1) で精 製し、 標記化合物 81.0mg (収率 47.2%) を得た。 (参考例 8)
4—トリフルォロメチルニコ 5=·'ンアミド （化合物 VIIc、 工程 F)
3— [ (4， 4， 4—トリフルオロー 3—ォキソ— 1ーブテニル） ァミノ] —2 一プロペン二トリル （Ila及び libの混合物； 1.90g、 10誦 ol) をメタノール （15ml) に溶かし、 水酸化ナトリウム （600mg、 15讓 ol) を加え、 6時間加熱還流した。 反 応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン/ァセトン = 1 1 )で精製し、標記化合物を 1.25g (収率 65.6¾) 得た。
'H-NMRスぺクトル（200MHz、 DMS0-d6) <5 (ppm)
8.89 (1H, d, J=5.1Hz), 8.82 (1H, s), 8.18 (1H, brs), 7.85 (1H, brs), 7.81 (1H,
Figure imgf000076_0001
(参考例 9 )
4 _トリフルォロメチルニコチンアミド （化合物 VIIc、 工程 F)
3 - C (4， 4, 4_トリフルオロー 3—ォキソ _ 1—ブテニル） ァミノ] —2 —プロペン二トリル （低極性化合物 Ila； 1.90g、 10誦 ol) をメタノール （15ml) に 溶かし、 水酸化ナトリウム （600mg、 15mmol) を加え、 6時間加熱還流した。 反応 液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒：へキサン Zアセトン =1 1) で精製し、 標記化合物を 1.25g (収率 65·6« 得た。
(参考例 10)
4—トリフルォロメチルニコチンアミド （化合物 VIIc、 工程 F)
3— [ (4, 4， 4_トリフルオロー 3 _ォキソ— 1—ブテニル） ァミノ] —2 —プロペン二トリル （高極性化合物 lib； 2.10g、 llmmol) をメタノール （15ml) に 溶かし、 水酸化ナトリウム （680mg、 17腿 ol) を加え、 6時間加熱還流した。 反応 液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒：へキサン Zアセトン = 1 1) で精製し、 標記化合物を 1.26g (収率 60.1%) 得た。
(参考例 1 1 )
4—トリフルォロメチルニコチンアミド （化合物 VIIc、 工程 F)
3— [ (4, 4, 4_トリフルオロー 3—ォキソ— 1ーブテニル） ァミノ] 一 2
'二トリル （Ila及び libの混合物； 1.90g、 10闘 ol)をエタノール (15ml) に溶かし、 水酸化ナトリウム （600mg、 17匪 ol) を加え、 8時間加熱還流した。 反 応液を減圧下に濃縮し、得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン Zァセトン = 1ノ 1 )で精製し、標記化合物を 0.53g (収率 26.5¾) 得た。
(参考例 12)
4一トリフルォロメチルニコチンアミド （化合物 VIIc、 工程 F)
3— [ (4， 4, 4—トリフルオロー 3—ォキソ— 1ーブテニル） ァミノ] — 2
—プロペン二トリル （Ila及び libの混合物； 1.90g、 10匪 ol) をメタノール （15ml) に溶かし、 水酸化カリウム （990mg、 15mmol) を加え、 6時間加熱還流した。 反応 液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開 溶媒：へキサン Zアセトン = 1 1) で精製し、 標記化合物を 1.03g (収率 52.6%) 得た。 (参考例 1 3)
3—シァノー 4—トリフルォロメチルピリジン （化合物 VIIb、 工程 F)
3 - [ (4, 4, 4—トリフルォロ一 3—ォキソ— 1—ブテニル） ァミノ] — 2 —プロペン二トリル （Ila及び libの混合物； 1.90g、 10匪 ol) をメタノール （20ml) に溶かし、 炭酸カリウム （2.10g、 15mmol) を加え、 2時間加熱還流した。 反応液 を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒：へキサン 酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 標記化合物を 653mg (収率 32.7%) 得た。
(参考例 14)
4—トリフルォロメチルニコチン酸 （化合物 VIII)
4一トリフルォロメチルニコチンアミド（90g、 lOmmol)に 5mlの 35%濃塩酸 (10mK 57匪 ol) を加え、 5時間加熱還流した。 反応液に水 （50ml) を注ぎ込み、 炭酸ナト リウムを用いて pH=3に調整した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧化濃縮し、 標記化合物を 1.71 g (収率 89.7 ) 得 た。
'Η - NMRスぺクトル（500MHz, DMSO- d6) δ (ppm)
14.07 (1H, brd.s), 9.08 (1H， s)， 9.00 (1H, d, J=5.2Hz), 7.89 (1H, d， J=5,2Hz)。 (参考例 15 )
4_トリフルォロメチルニコチン酸 （化合物 VIII)
3—シァノ一4—トリフルォロメチルピリジン （11.47g, 66.64mmol)をエチレン グリコール (76ml) に懸濁し、 85%水酸化カリウム (13.20g, 200mol) を加え、 20 で 4時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで放冷後、 水 （50ml) 及び 4規定塩酸 (60 m l ) を加え、 酢酸ェチルにて 4回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を 10.70g (収率 84.0%) 得た。
(参考例 16)
4—トリフルォロメチルニコチン酸 （化合物 VIII)
水素化ナトリウム （60%鉱油中、 0.40g、 lOiranol)のテトラヒドロフラン 10ml懸濁 液に、 4—ァミノ— 1, 1, 1—トリフルォロメチルー 3—ブテン一 2—オン（1.39g、 10匪 ol)と、 3—メトキシアクリロニトリル （0.83g、 lOmmol)のテトラヒドロフラ ン （2ml) 溶液を、 氷冷下、 ゆっくり加えた。 同温度で 20分攪拌後、 室温で 3時間攪 拌した。 反応液に濃塩酸 (1.2ml) を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣に酢酸ェチルを加え、 その有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。残査をメタノール （20ml) に溶解し 28%ナトリウムメトキ シド （1.93g、 lO.Ommol)を加え、 3時間還流した。 反応液より減圧下メタノールを 留去後、 8規定水酸化ナトリウム水溶液（5ml、 40.0讓 ol)加え、 5時間還流した。 反 応液を、 水に注ぎ込み、 水層をジェチルエーテルで洗浄した。 水層を濃塩酸にて酸 性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後,減圧下濃縮し、 標記化合物を 866mg (収率 45.3%) を得た。
(参考例 17 ) 4一 （トリフルォロメチル） ニコチン酸クロライド （化合物 VI II) 4一 （トリフルォロメチル） ニコチン酸 （50.09 g、 0.262mol) をベンゼン （250 m l ) に懸濁し、 塩化チォニル （38.2ml、 0.524mol) 及び N， N—ジメチルホル ムアミド （0.1m l) を加え、 3時間還流した。 反応液を濃縮し、 残渣を減圧下蒸 留し、 標記化合物 49.45 g (収率 90.1%) を得た。
- NMRスぺクトル（270MHz, CDC13) δ (ppm)
9.32 (1H, s), 9.03 (1H, d， J=5.2Hz)， 7.71 (1H， d, J=5.2Hz)。
(参考例 18)
3— [ (4, 4, 4一トリフルォロ— 3—ォキソ _ 1—ブテニル） ァミノ] — 2 一プロペン二トリル （化合物 II a及び II b、 工程 E)
フラスコに水素化ナトリウム （60%鉱油中、 0.6g、 15mmol) を加え、 へキサンで 2 回洗浄した。 1, 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン （20ml) を加え、 氷冷下、 4—アミノー 1, 1， 1—トリフルオロー 3—ブテン一 2—オン （2· lg、 15mmol) 及 び 3—メトキシアクリロニトリル （1.2g、 15讓 ol) を 1， 3—ジメチル- 2-イミダゾリ ジノン（5ml)に溶かした溶液を滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 反応混合物を水 (200ml)に注ぎ込んだ。 この混合物を氷冷下、 濃塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチル で抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残査をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン 酢酸 ェチル =3ノ 1〜2Z1)で精製し、標記化合物（Ila)及び（lib)を混合物として 2.60 g (収率 92.0%) を得た。
(参考例 1 9)
4一トリフルォロメチルニコチン酸 （化合物 VIII)
28%ナトリウムメトキシド （193.0g、 l.OOmol) のメタノール （1.0L) 溶液に、 4 —アミノー 1， 1, 1—トリフルオロー 3—ブテン一 2—オン （159.6g、 0.84mmol) を加え、 3時間還流した。 反応液より減圧下メタノールを留去後、 8mol/L水酸化ナ トリウム水溶液 （420ml、 3.36mol) を加え、 4時間還流した。 反応液を水に注ぎ込 み、 水層をジェチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 標記化合物 112.8g (収率 70.4%) を得た。 以下の製剤例において、化合物及び補助剤の種類及び配合比率はこれらのみに限 定されることなく広い範囲で変更可能である。 また、 以下の説明において、 ％は質 量百分率を示す。
(製剤例 1 )
乳剤
実施例 6の化合物 （5%) に、 キシレン （42. 5%) 及びジメチルスルホキシ ド （42. 5%) を加え溶解し、 次いでこれにポリオキシエチレンヒマシ油エーテ ル及びアルキルベンゼンスルホン酸カルシウムの混合物（混合比： 8/2。 10%) を混合して乳剤とした。 本剤は水で希釈し、 散布液として使用する。
(製剤例 2 )
水和剤
実施例 6の化合物 （5%) に、 カオリン （79%) 及び珪藻土 （10%) を混合 し、更にラウリル硫酸ナトリウム（ 3 %)及びリグニンスルホン酸ナトリウム（ 3 %) を混合し、 微粉砕して水和剤を得る。 本剤は水で希釈して散布液として使用する。
(製剤例 3 )
粉剤
実施例 6の化合物 （1%) に、 タルク及び炭酸カルシウムの混合物 （混合比： 1 Zl。 99%) を加え、 混合後、 粉砕して粉剤とする。 本剤はこのまま散布して使 用する。
(製剤例 4)
粒剤
実施例 6の化合物（2%) を、 ベントナイト微粉末 （30%) 、 タルク （66%) 及びリグニンスルホン酸ナトリウム （2%) と混合した後、 水を加えて均等になる まで混練する。次に造粒機を通して造粒し整粒機、 乾燥機、 篩を通すことにより粒 径 0. 6〜1. 0mmの粒剤とする。 本剤はこのまま土壌面に散布して使用する。 (製剤例 5)
油剤
実施例 6の化合物 （0. 1%) を白灯油に溶解し、 全体を 100%とし油剤を得 る。 (試験例 1)
モモァカアブラムシ殺虫試験 （ 100 p pm)
ビーカーに水（30ml) を入れ、 葉柄が水に浸かるようして小松菜の葉を 1枚 ビーカ一内に立てかけた。前記小松菜の葉の裏面にモモァカアブラムシを 5頭放飼 し、 産仔させた。 放飼 2日後、 成虫を除去し、 幼虫数を数えた。
界面活性剤ニューコール NE— 7 1 OF (登録商標、 日本乳化剤株式会社製。 2 %)を含水ァセトン（ 95 %含水。 98%)に溶解させ、溶液 1を得た。次いで、 分散剤ゴーセノール GL05— S (登録商標、 日本乳化剤株式会社製、 0. 2%水 溶液。 0. 2%) を水 （99. 8%) に溶解させ、 溶液 2を得た。
本発明化合物 （8mg) に、 前記溶液 1 (0. 4ml) 、 前記溶液 2 (0. 4m 1 ) 及び水 （8ml) を加え、 更に、 本発明化合物が 100 p pmとなるよう水で それぞれ希釈した {展着剤としてグラミン S (登録商標、 三共株式会社製） を 0. 01 %になるように添加した。 } 。
前記薬液（8m l) を回転式散布塔を用いて該小松菜の葉に散布した。 小松菜の 葉をビーカーに戻し、 25 ：、 16時間：明、 8時間：喑の恒温室に置いた。 散布 5日後に死虫数を調査し、 死虫率を算出した。
その結果、 実施例 1 (化合物番号 1-2番） 、 実施例 2 (化合物番号 1-51番） 、 実 施例 3 (化合物番号 1-21番） 、 実施例 4 (化合物番号 1-1番） 、 実施例 5 (化合物 番号 1-3番） 、 実施例 6 (化合物番号 1-5番） 、 実施例 7 (化合物番号 1-16番） 、 実 施例 8 (化合物番号 1-17番） 、 実施例 9 (化合物番号卜 18番） 、 実施例 10 (化合 物番号 1-19番） 、 実施例 1 1 (化合物番号 1-20番） 、 実施例 1 2 (化合物番号卜 25 番） 、 実施例 1 3 (化合物番号 1-37番） 、 実施例 1 4 (化合物番号 1-41番） 、 実施 例 1 5 (化合物番号 1-43番） 、 実施例 1 6 (化合物番号 1-47番） 、 実施例 1 8 (化 合物番号 1-49番）、実施例 1 9 (化合物番号卜 53番）、実施例 20 (化合物番号 1-55 番） 、 実施例 2 1 (化合物番号 2-2番） 、 実施例 2 2 (化合物番号 1-36番） 、 実施 例 2 3 (化合物番号 1-38番） 、 実施例 24 (化合物番号 1-40番） 、 実施例 2 5 (化 合物番号 1-42番）、実施例 26 (化合物番号 1-56番）、実施例 2 7 (化合物番号 1 - 57 番） 、 実施例 2 8 (化合物番号 1-58番） 、 実施例 2 9 (化合物番号 1-59番） 、 実施 例 3 0 (化合物番号卜 60番） 、 実施例 3 1 (化合物番号 1-61番） 、 実施例 32 (化 合物番号 1-62番）、実施例 3 3 (化合物番号 1-63番）、実施例 34 (化合物番号卜 64 番） 、 実施例 3 5 (化合物番号 1-65番） 、 実施例 36 (化合物番号 1-66番） 、 実施 例 3 7 (化合物番号 1-67番） 、 実施例 38 (化合物番号 1-68番） 、 実施例 3 9 (化 合物番号 1-69番）、実施例 40 (化合物番号 1- 70番）、実施例 4 1 (化合物番号 1-71 番） 、 実施例 42 (化合物番号 1-72番） 、 実施例 43 (化合物番号 1-73番） 、 実施 例 44 (化合物番号 1-74番） 、 実施例 45 (化合物番号 1-75番） 、 実施例 46 (化 合物番号 1-76番）、実施例 47 (化合物番号 1-77番）、実施例 48 (化合物番号 1 - 78 番） 、 実施例 49 (化合物番号 1-79番） 、 実施例 50 (化合物番号 1-80番） 、 実施 例 5 1 (化合物番号 1-81番） 、 実施例 52 (化合物番号 1-82番） 、 実施例 5 3 (化 合物番号 1-83番）、実施例 54 (化合物番号卜 84番）、実施例 5 5 (化合物番号 1-85 番） 、 実施例 5 6 (化合物番号 1-86番） 、 実施例 5 7 (化合物番号 1-87番） 、 実施 例 5 8 (化合物番号卜 88番） 、 実施例 5 9 (化合物番号 1-89番） 、 実施例 6 0 (化 合物番号 1-90番）、実施例 6 1 (化合物番号 1-91番）、実施例 62 (化合物番号 1 - 92 番） 、 実施例 6 3 (化合物番号卜 93番） 、 実施例 64 (化合物番号 1-94番） 、 実施 例 6 5 (化合物番号卜 95番）及び実施例 66 (化合物番号卜 39)の化合物は、 9 5 % 以上の死虫率を示した。
(試験例 2 )
モモァカアブラムシ殺虫試験 （10 p pm及び 3 p pm)
希釈濃度を l O ppm及び 3 ppmとし、他は試験例 1と同様にして試験を行つ た。 なお、 比較として、 特開平 1 0— 1 9 5 0 7 2号公報の表 1に記載の比較化合 物 a及び比較化合物 b (化合物番号 6 ) を用いた。
Figure imgf000083_0001
比較化合物 a 比較化合物 b
Figure imgf000083_0002
実施例 1 実施例 4
化合物番号 1 -2 化合物番号 1-1
その結果を表 3に示す。
(表 3 )
モモァカアブラムシ殺虫試験 試験番号 試験化合物 死虫率 （％) 散布液の薬剤濃度 lOppm 3ppm 実施例 1 (化合物番号 1 -2番） の化合物 100 100 実施例 4 (化合物番号 1 -1番） の化合物 100 100
3 比較化合物 a
4 比較化合物 b
[産業上の利用可能性]
本発明の N _ヘテロァリール— 4一 （ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体は、 例えば、 半翅目害虫、 鱗翅目害虫、 鞘翅目害虫、 双翅目害虫、 膜翅目害虫、 直翅目 害虫、 シロアリ目害虫、 ァザミゥマ目害虫、 ハダ二類及び植物寄生性線虫等の広範 囲の害虫に対して優れた防除効果を示す。
また、本発明により、農薬又は医薬の製造原料として有用である化合物の製造中 間体である化合物 （I I ) を、 高収率で、 安価かつ簡便に製造することができる。

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000085_0001
[式中、 Rは、 ハロゲン原子により置換されてよい (^〜(：6アルキル基を示し、 R1は、 水素原子、 下記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されて い C ,〜 C6アルキル基、 C 2〜C6アルケニル基又はァシル基を示し、
Xは、 式 C— R2で表される基又は窒素原子を示し、
R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 下記置換基群 Aから 選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜C6アルキル基、 C3〜(： 7シクロァルキ ル基、 C2〜C6アルケニル基、 C3〜C7シクロアルケニル基、 ホルミル基、 式 C H = N O R4 (式中、 R4は、 水素原子又は C ,〜C6アルキル基である。 ） で表される 基、 シァノ基、下記置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよいフエニル 基、下記置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよい 5又は 6員複素環基 (当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原 からなる群から選ばれる同一又 は異なった 1〜 3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は 0又は 1個である。 ） 、 下記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜 C 6アルコキシ基、 C ,〜 C 6アルキルチオ基又は下記置換基群 Bから選ばれた 置換基により置換されてよいフエノキシ基を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 C ,〜C6アルコキシ基、 C ,〜C6アルキルチオ基、 シァノ基及びフエニル基からなる群であり、
置換基群 Bは、ハロゲン原子、上記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換され てよい C ,〜C6アルキル基、 上記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されて よい C ,〜C6アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群である。 ] で表される N—ヘテロァリール— 4— (ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又は その塩。
2 . Rが、 トリフルォロメチル基である、 特許請求の範囲第 1項に記載の N—へ テロァリ一ルー 4一 （ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体又はその塩。
3 . R 1が、 水素原子、 置換されてよい C ,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 C , 〜(： 4アルコキシ、 〇,〜( 4アルキルチオ又はシァノ基である。 ） 、 C3〜C4アルケ ニル基又は C2〜C5アルキルカルポニル基である、 特許請求の範囲第 1項又は第 2 項に記載の N—へテロァリール— 4一 （ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又は その塩。
4. R 1が、 水素原子又は置換されてよい C ,〜C2アルキル基 （当該置換基は、 C ,〜C2アルコキシ、 C ,〜C2アルキルチオ又はシァノ基である。 ） である、 特許請 求の範囲第 1項又は第 2項に記載の N—ヘテロァリール一 4 _ (ハロアルキル）二 コチンアミド誘導体又はその塩。
5 . R 1が、 水素原子、 メチル基、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基又はシ ァノメチル基である、特許請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の N—ヘテロァリー ル— 4 _ ひ、口アルキル） ニコチンアミド誘導体又はその塩。
6 . R 1が、 水素原子である、 特許請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の N—へ テロアリール一 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体又はその塩。
7 . Xが、 式 C一 R2で表される基である、 特許請求の範囲第 1項乃至第 6項の いずれか 1つに記載の N—へテロァリール一 4— (ハロアルキル）ニコチンアミド 誘導体又はその塩。
8 . R2が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 置換さ れてよい C ,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 C ,〜C4ァ ルコキシ基及びフエニル基からなる群から選ばれる置換基である。 ） 、 C3〜C6シ クロアルキル基、 C2〜C4アルケニル基、 C3〜C6シクロアルケ二ル基、 置換され てよいフエニル基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい C ,〜 C4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されて よい C ,〜C4アルコキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。 }、 置換されてよい 5又は 6員複素環基 {当該複素環は、 1〜 3個の窒素原子を含有する。 当該置換基 は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい C ,〜C4アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されてよい C ,〜C 4アルコキシ基 （当該 置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及びニトロ基からなる群 から選ばれる置換基である。 } 、 置換されてよい C ,〜C4アルコキシ基 （当該置換 基は、 フッ素原子、 塩素原子、 C ,〜C4アルコキシ基及びフエニル基からなる群か ら選ばれる置換基である。 ） 、 C ,〜C4アルキルチオ基又は置換されてよぃフエノ キシ基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい (^〜(^アルキル 基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 置換されてよい C ,〜C4 アルコキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 シァノ基及び ニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。 }である、 特許請求の範囲第 1項 乃至第 7項のいずれか 1つに記載の N—ヘテロァリール一 4— (ハロアルキル）二 コチンアミド誘導体又はその塩。
9 . R2が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 置換さ れてよい C ,〜C 3アルキル基 （当該置換基は、 C ,〜C3アルコキシ基である。 ） 、 C3〜C 5シクロアルキル基、 C 3〜C4アルケニル基、置換されてよいフエニル基（当 該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 フッ素原子により置換されてよい 〜03ァ ルキル基、 フッ素原子により置換されてよい 〜 アルコキシ基、 シァノ基及び ニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。）、置換されてよいピリジル基（当 該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子及び C ,〜C 3アルキル基からなる群から選ばれ る置換基である。 ） 、 置換されてよいピラゾリル基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子及び C ,〜C 3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。 ） 、 フッ 素原子により置換されてよい C ,〜C 3アルコキシ基、 C ,〜C 3アルキルチオ基又は 置換されてよいフエノキシ基 （当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 フッ素原子 により置換されてよい C ,〜C3アルキル基、 フッ素原子により置換されてよい C , 〜C3アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基であ る。）である、 特許請求の範囲第 1項乃至第 7項のいずれか 1つに記載の N—へテ ロアリール— 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体又はその塩。
1 0 . R2が、水素原子、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 C ,〜C3アルキル基、 シクロプロピル基、 ァリル基、 フエニル基、 ピリジル基、 ピラゾリル基、 C ,〜C2 アルコキシ基、 C ,〜C2アルキルチオ基又はフエノキシ基である、 特許請求の範囲 第 1項乃至第 7項のいずれか 1つに記載の N—ヘテロァリール— 4一（ノ、ロアルキ ル） ニコチンアミド誘導体又はその塩。
1 1 . R2が、 水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基又はメトキ シ基である、特許請求の範囲第 1項乃至第 7項のいずれか 1つに記載の N _ヘテロ ァリール— 4— (ハロアルキル） ニコチンアミド誘導体又はその塩。
1 2 . R3が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換されてよい C , 〜C4アルキル基 （当該置換基は、 〜（^アルコキシ基である。 ) 、 C3〜C6シク 口アルキル基、 ホルミル基、 式 C H = N O R4a (式中、 R4aは、 水素原子又は C , 〜C4アルキル基である。 ） で表される基、 シァノ基又は置換されてよいフエニル 基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換されてよい C ,〜C47 ルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子又は塩素原子である。 ） 、 C ,〜C4アルコキ シ基、シァノ基及び二ト口基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の 置換基である。 }である、 特許請求の範囲第 1項乃至第 1 1項のいずれか 1つに記 載の N—ヘテロァリール— 4 - (ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又はその塩。
1 3 . R3が、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 置換されてよい C ,〜C2アルキ ル基 （当該置換基は、 〜 アルコキシ基である。 ） 、 C3〜C5シクロアルキル 基又は置換されてよいフエニル基 {当該置換基は、 フッ素原子、 塩素原子、 置換さ れてよい C ,〜C2アルキル基 （当該置換基は、 フッ素原子である。 ） 、 C ,〜C27 ルコキシ基、シァノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった 1〜 3個の置換基である。 }である、 特許請求の範囲第 1項乃至第 11項のいずれか 1 つに記載の N—ヘテロァリール— 4一 （ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又は その塩。
14. R3が、 水素原子、 塩素原子、 メチル基、 メトキシメチル基、 シクロプロ ピル基又はフエニル基である、特許請求の範囲第 1項乃至第 1 1項のいずれか 1つ に記載の N—ヘテロァリール— 4一 （ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又はそ の塩。
15. R3が、 水素原子又はメチル基である、 特許請求の範囲第 1項乃至第 14 項のいずれか 1つに記載の N—ヘテロァリール— 4— (ハロアルキル）ニコチンァ ミド誘導体又はその塩。
16. 特許請求の範囲第 1項乃至第 15項のいずれか 1つにおいて、
N— (5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコチンアミド、 N— (3—メチル— 5—イソォキサゾリル） — 4_ (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N- (4一クロ口— 5—イソォキサゾリル） —4一 （トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N- (4—プロモー 5—イソォキサゾリル） —4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N- (4—メチルー 5—イソォキサゾリル） 一 4— (トリフルォロメチル） ニコ チンアミド、
N— (4—ェチル—5—^ fソォキサゾリル） —4一 （トリフルォロメチル） ニコ チンアミド及び
N- (4—メトキシー 5—イソォキサゾリル） 一 4_ (トリフルォロメチル） 二 コチンアミド - からなる群から選ばれる N—へテロァリール— 4一 （ハロアルキル）ニコチンアミ ド誘導体又はその塩。
1 7 . 特許請求の範囲第 1項乃至第 1 6項のいずれか 1つに記載の N _ヘテロァ リール— 4一 （ハロアルキル）ニュチンアミド誘導体又はその塩を有効成分として 含有する農薬。
1 8 . 一般式
( I
Figure imgf000090_0001
[式中、 Rは、 ハロゲン原子により置換されてよい C ,〜C6アルキル基を示す。 ] で表されるァミン化合物を、 一般式
Xa— CH=CH-CN (V)
[式中、 xaは、 脱離基を示す。 ]
で表されるァクリロニトリル化合物又は一般式
(RaO)2CH— CH2-CN (V I )
[式中、 Raは、 水素原子又は C ,〜C6アルキル基を示す。 ]
で表されるプロピオ二トリル化合物と反応させ、 一般式
。
Figure imgf000090_0002
[式中、 Rは、 前記と同意義を示す。 ]
で表される二トリル化合物又はその塩を製造し、当該二トリル化合物又はその塩に、 塩基を加え、 一般式
Figure imgf000090_0003
[式中、 Rは、 前記と同意義を示し、
Aは、 シァノ基、 力ルバモイル基又はカルボキシル基を示す。 ]
で表される 3位にシァノ基、力ルバモイル基又はカルボキシル基を有する 4—置換 ピリジン化合物を製造し、必要であれば当該 4—置換ピリジン化合物に、酸又はァ ルカリを加えて加水分解することにより、 一般式
Figure imgf000091_0001
[式中、 Rは、 前記と同意義を示す。 ]
で表されるカルボン酸化合物を製造し、 当該カルボン酸化合物に、ハロゲン化剤を 反応させ、 一般式
Figure imgf000091_0002
[式中、 Rは、 前記と同意義を示し、
Xbは、 塩素原子又は臭素原子を示す。 ]
で表される酸ハライド化合物を製造し、 当該酸ハライド化合物に、 一般式
Figure imgf000091_0003
[式中、 R1は、 水素原子、 下記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されて よい C ,〜C6アルキル基、 C 2〜C6アルケニル基又はァシル基を示し、
Xは、 式 C一 R2で表される基又は窒素原子を示し、
R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 下記置換基群 Aから 選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜C 6アルキル基、 C3〜C7シクロアルキ ル基、 C2〜C6アルケニル基、 C3〜C7シクロアルケニル基、 ホルミル基、 式 C H = N O R4 (式中、 R4は、 水素原子又は < ,〜0：6アルキル基である。 ） で表される 基、 シァノ基、下記置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよぃフヱニル 基、下記置換基群 Bから選ばれた置換基により置換されてよい 5又は 6員複素環基 (当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又 は異なった 1〜 3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は 0又は 1個である。） 、 下記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されてよい C ,〜C6アルコキシ基、 C ,〜C6アルキルチオ基又は下記置換基群 Bから選ばれた 置換基により置換されてよいフエノキシ基を示し、
置換基群 Aは、 ハロゲン原子、 （：,〜(：6アルコキシ基、 C ,〜C6アルキルチオ基、 シァノ基及びフエニル基からなる群であり、
置換基群 Bは、ハロゲン原子、上記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換され てよい C ,〜C6アルキル基、 上記置換基群 Aから選ばれた置換基により置換されて よい C ,〜C6アルコキシ基、 シァノ基及びニトロ基からなる群である。 ] で表されるァミノ化合物を反応させ、必要であれば更にアルキル化、 アルケニル化 又はァシル化することにより、 請求項 1に記載の一般式
Figure imgf000092_0001
[式中、 R、 X、 R 1及び R3は、 前記と同意義を示す。 ]
で表される N—ヘテロァリール— 4— (ハロアルキル）ニコチンアミド誘導体又は その塩を製造する方法。
1 9 . 一般式
Figure imgf000092_0002
[式中、 Rは、 ハロゲン原子により置換されてよい C ,〜C6アルキル基を示す。 ] で表される二トリル化合物又はその塩。
2 0 . Rが、 トリフルォロメチル基である、 特許請求の範囲第 1 9項に記載の二 トリル化合物又はその塩。
2 1 . 一般式
( I
Figure imgf000092_0003
[式中、 Rは、 ハロゲン原子により置換されてよい 〜(：6アルキル基を示す。 ] で表されるァミン化合物を、 一般式
Xa-CH二 CH-CN (V)
[式中、 xaは、 脱離基を示す。 ]
で表されるァクリロニトリル化合物と反応させ、特許請求の範囲第 1 9項又は第 2 0項に記載の二トリル化合物又はその塩を製造する方法。
2 2 . 一般式
Figure imgf000093_0001
[式中、 Rは、 ハロゲン原子により置換されてよい 〜 アルキル基を示す。 ] で表されるァミン化合物を、 一般式
(RaO)2CH— CH2-CN (V I )
[式中、 Raは、 水素原子又は C ,〜C6アルキル基を示す。 ]
で表されるプロピオ二トリル化合物と反応させ、特許請求の範囲第 1 9項又は第 2 0項に記載の二トリル化合物又はその塩を製造する方法。
2 3 . 特許請求の範囲第 1 9項又は第 2 0項に記載の二トリル化合物又はその塩 に、 塩基を加え、 一般式
Figure imgf000093_0002
[式中、 Rは、 ハロゲン原子により置換されてよい 〜 アルキル基を示し、 Aは、 シァノ基、 力ルバモイル基又は力ルポキシル基を示す。 ]
で表される 3位にシァノ基、力ルバモイル基又は力ルポキシル基を有する 4 ピリジン化合物を製造する方法。
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