ES2331356T3

ES2331356T3 - Derivados de n-heteroarilnicotinamida.

Info

Publication number: ES2331356T3
Application number: ES02803536T
Authority: ES
Inventors: Shigeru Mio; Hideshi Okui
Original assignee: Mitsui Chemicals Agro Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Agro Inc
Priority date: 2001-11-21
Filing date: 2002-11-19
Publication date: 2009-12-30
Anticipated expiration: 2022-11-19
Also published as: BR0214448A; HUP0500026A2; CA2467575C; PL370628A1; KR20040066833A; AU2002366027B2; IL162035A; BR0214448B1; RU2004118505A; EP1460071A4; EP1460071B1; DE60233751D1; KR100923835B1; MXPA04004806A; JPWO2003044013A1; RU2294329C2; IL162035A0; PL207756B1; AU2002366027A1; HK1083494A1

Abstract

Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** [en la que R representa un grupo alquilo C1-C6, que puede ser sustituido con átomos halógenos; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo acilo; X representa un grupo representado por la fórmula C-R2, o un átomo de nitrógeno; R2 y R3, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo cicloalquenilo C3-C7, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR4 (en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6), un grupo ciano, un grupo fenilo que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1), un grupo alcoxi C1-C6 que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquiltio C1-C6 o un grupo fenoxi que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente; el grupo A de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo ciano o un grupo fenilo; y el grupo B de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo alcoxi C1-C6 que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo ciano y un grupo nitro]; o una sal de la misma.

Description

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Derivados de N-heteroarilnicotinamida.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de N-heterolaril-4-(haloalquil)nicotinamida específicos, a sus sales y a pesticidas que los contienen como componente activo.

Además, la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de derivados de N-heterolaril-4-(haloalquil)nicotinamida y a sus intermedios.

Antecedentes de la técnica

En años recientes, el uso de algunos insecticidas disponibles comercialmente se ha visto restringido debido a problemas de persistencia, acumulación y polución ambiental. Además, al usar el mismo tipo de insecticida durante un largo periodo de tiempo, la aparición de insectos resistentes a los pesticidas va en aumento hasta convertirse en un problema. Por lo tanto, existe el deseo de desarrollar un insecticida que tenga una nueva estructura, que se considere como un modo de acción diferente del de los insecticidas disponibles comercialmente.

Hasta la fecha, en relación al derivado de N-heteroaril-4-(trifluorometil)nicotinamida, por ejemplo, la publicación provisional de patente japonesa No. Hei 10-195072 describe compuestos que tienen un grupo 2-tiazolil o un grupo 1,3,4-tiadiazol como grupo heteroarilo, y los controladores de animales nocivos que contienen estos como componentes activos. Sin embargo, estos compuestos son diferentes en el grupo heteroarilo de los de la invención de la presente solicitud, y además, son insuficientes en un efecto insecticida de los mismos.

Además, una 4-trifluorometilpiridina que tiene un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo carboxilo en la posición 3 es útil como un material de fabricación de pesticidas o medicinas, y puede ser un intermedio del derivado de N-heteroaril-4-(trifluorometil)nicotinamida.

Como procedimientos de producción de este intermediario, se conocen los divulgados convencionalmente en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 10, 1967, pp. 149-154, publicación provisional de patente japonesa No. Hei 6-321903, publicación provisional de patente japonesa No. Hei 7-10841 y publicación provisional de patente japonesa No. 2000-38385, etc. Entre estas, Journal of Medicinal Chemistry, vol 10, 1967, pp 149-154 describe que 3-ciano-4-trifluorometilpiridina es un intermedio para la producción de un inhibidor de lipólisis producido mediante la conversión de un grupo ciano en un grupo tetrazolilo. Además, la publicación provisional de patente japonesa No. Hei 6-321903, la publicación provisional de patente japonesa No. Hei 7-10841 y la publicación provisional de patente japonesa No. 2000-38385 describen que 4-trifluorometilpiridina que tiene un grupo ciano o un grupo carbamoilo en el grupo 3 es un intermedio para la producción de un controlador de animales nocivos.

Sin embargo, los procedimientos descritos anteriormente presentan el problema de que el número de etapas es grande o de que contienen una etapa que tiene condiciones de reacción rigurosas; por lo tanto, existe el deseo de desarrollar un procedimiento de producción industrialmente más ventajoso.

Divulgación de la invención

Como resultado de extensivas investigaciones sobre un derivado de 4-(haloalquil)nicotinamida, los presentes inventores han descubierto que un derivado específico de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida tiene actividades insecticidas extremadamente excelentes contra varios tipos de insectos dañinos, y se ha realizado la presente invención.

Además, los presentes inventores han descubierto un nuevo procedimiento de producción del derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida. Particularmente, los presentes inventores han descubierto un procedimiento industrialmente ventajoso para producir de manera simple y barata, con un gran rendimiento, un compuesto piridina 4-sustituida que tiene un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo carboxilo en la posición 3, que es el intermedio de la producción. La presente invención se ha conseguido en base a este descubrimiento.

La presente invención proporciona un derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (I):

1

[en la que R representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, que puede ser sustituido con átomos halógenos; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo acilo; X representa un grupo representado por la fórmula C-R^{2}, o un átomo de nitrógeno; R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR^{4} (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo ciano, un grupo fenilo que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1), un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente; el grupo A de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, un grupo ciano o un grupo fenilo; y el grupo B de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo ciano y un grupo nitro]; o una sal del mismo; y un pesticida que contiene el derivado N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal del mismo como componente activo.

En la presente invención, un "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" es un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo puede incluir, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tertbutilo, pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilpentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo o 1,1-dimetilbutilo, y es preferentemente un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (un grupo alquilo C_{1}-C_{4}), más preferentemente un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono (un grupo alquilo C_{1}-C_{2}) y todavía más preferentemente, un grupo metilo.

En la presente invención, el "átomo halógeno" incluye, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y es preferentemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo. En R^{2}, es más preferente un átomo de cloro o un átomo de bromo, y en otros sustituyentes, es más preferente un átomo de flúor o un átomo de cloro. En R^{3}, es todavía más preferente un átomo de cloro, y en otros sustituyentes, es todavía más preferente un átomo de flúor.

En la presente invención, el grupo "alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con átomos halógenos" es el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" anterior que puede ser sustituido con 1 a 5 de los "átomos halógenos" anteriores, que son el mismo o diferentes. El grupo es preferentemente un grupo metilo que puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y más preferentemente un grupo trifluorometilo.

En la presente invención, el "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" es un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo puede incluir, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, tert-butoxi o hexiloxi, y es preferentemente un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}), más preferentemente un grupo alcoxi, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono (un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}), todavía más preferentemente, un grupo alcoxi, de cadena lineal, que tiene 1 ó 2 átomos de carbono (un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}), y, de manera particular, preferentemente un grupo metoxi.

En la presente invención, el "grupo alquiltio C_{1}-C_{6}" es un grupo alquiltio, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo puede incluir, por ejemplo, un grupo metiltio, etiltio, isopropiltio, tert-butiltio o hexiltio, y es preferentemente un grupo alquiltio, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (un grupo alquiltio C_{1}-C_{4}), más preferentemente un grupo alquiltio, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono (un grupo alquiltio C_{1}-C_{3}), todavía más preferentemente un grupo alquiltio de cadena lineal que tiene 1 ó 2 átomos de carbono (un grupo alquiltio C_{1}-C_{2}), y particularmente preferentemente un grupo
metiltio.

En la presente invención, el grupo "alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes" es el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un "átomo halógeno", un "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}", un "grupo alquiltio C_{1}-C_{6}", un grupo ciano y un grupo fenilo. Además del "grupo alquilo C_{1}-C_{6}", el grupo puede incluir, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, isopropoximetilo, isopropoxietilo, tert-butoximetilo, tert-butoxietilo, hexiloxihexilo, metiltiometilo, metiltioetilo, metiltiopropilo, metiltiobutilo, metiltiopentilo, metiltiohexilo, etiltiometilo, etiltioetilo, etiltiopropilo, isopropiltiometilo, isopropiltioetilo, tert-butiltiometilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, 6-cianohexilo, 1-cianoetilo, 1-cianopropilo, 1-cianoisopropilo o bencilo. En R^{1}, es preferente el "grupo alquilo C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido con el "grupo alcoxi C_{1}-C_{4}", el "grupo alquiltio C_{1}-C_{4}" o un grupo ciano, más preferentemente es el "grupo alquilo C_{1}-C_{2}" que puede ser sustituido con el "grupo alcoxi C_{1}-C_{2}", el "grupo alquiltio C_{1}-C_{2}" o un grupo ciano, y todavía más preferentemente, es un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo o un grupo cianometilo. En R^{2} y R^{3}, es preferente el "grupo alquilo C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido con el "grupo alcoxi C_{1}-C_{4}", más preferente es el "grupo alquilo C_{1}-C_{3}" que puede ser sustituido con el "grupo alcoxi C_{1}-C_{3}", todavía más preferente es el "grupo alquilo C_{1}-C_{2}" que puede ser sustituido con el "grupo alcoxi C_{1}-C_{2}", particularmente preferente es un grupo metilo o un grupo metoximetilo, y más preferente es un grupo metilo. En otros sustituyentes, es preferente el "grupo alquilo C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor y un átomo de cloro, más preferente es el "grupo alquilo C_{1}-C_{2}" que puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y todavía más preferente es un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.

En la presente invención, el "grupo alquenilo C_{2}-C_{6}" es un grupo alquenilo, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo puede incluir, por ejemplo, un grupo vinilo, 2-clorovinilo, 2-propenilo, 2-cloro-2-propenilo, 3-cloro-2-propenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, 1-metil-2-propentilo, 2-metil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo,1-metil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo o 5-hexenilo, y es preferentemente un grupo alquenilo, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 4 átomos de carbono (un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}), más preferentemente un grupo alquenilo, de cadena lineal o ramificada, que tiene 3 ó 4 átomos de carbono (un grupo alquenilo C_{3}-C_{4}), y todavía más preferentemente, un grupo 2-propenil.

En la presente invención, el "grupo acilo" puede incluir un grupo alquilcarbonilo que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes, por ejemplo, un átomo de carbono o un grupo alcoxi inferior), un grupo acilo alifático, tal como un grupo alquilcarbonilo insaturado, etc., un grupo arilcarbonilo que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes, por ejemplo, un átomo halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo arilo o grupo alcoxicarbonilo inferior), un grupo alcoxicarbonilo inferior que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes, por ejemplo, un átomo halógeno, grupo tri-alquilsililo inferior), un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes, por ejemplo, un grupo nitro o un grupo alcoxi inferior), un grupo alcanosulfonilo que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes, por ejemplo, un átomo halógeno o un grupo alcoxi inferior) y un grupo arilsulfonilo que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes, por ejemplo, un átomo halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo arilo), y es preferentemente un grupo acilo alifático, más preferentemente un grupo alquilcarbonilo C_{2}-C_{5}, y todavía más preferentemente un grupo acetilo.

En la presente invención, el "grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}" es un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. El grupo puede incluir, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y es preferentemente un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}), más preferentemente un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 5 átomos de carbono (un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}) y todavía más preferentemente un grupo ciclopropilo.

En la presente invención, el "grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{7}" es un grupo alquenilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. El grupo puede incluir, por ejemplo, un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo o ciclohexenilo, y es preferentemente un grupo alquenilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{6}), y más preferentemente un grupo ciclohexenilo.

En la presente invención, el "grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes" es el "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un "átomo halógeno", un "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}", un "grupo alquiltio C_{1}-C_{6}", un grupo ciano y un grupo fenilo. Además del "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}", el grupo puede incluir, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, clorometoxi, bromometoxi, yodometoxi, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxibutoxi, metoxipentoxi, metoxihexiloxi, etoximetoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, isopropoximetoxi, isopropoxietoxi, tert-butoximetoxi, tert-butoxietoxi, hexiloxihexiloxi, metiltiometoxi, metiltioetoxi, metiltiopropoxi, metiltiobutoxi, metiltiopentoxi, metiltiohexiloxi, etiltiometoxi, etiltioetoxi, etiltiopropoxi, isopropiltiometoxi, isopropiltioetoxi, tert-butiltiometoxi, cianometoxi, 2-cianoetoxi, 3-cianopropoxi, 4-cianobutoxi, 5-cianopentoxi, 6-cianohexiloxi, 1-cianoetoxi, 1-cianopropoxi, 1-cianoisopropiloxi o benciloxi, y es preferentemente un "grupo alcoxi C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor y un átomo de cloro, más preferentemente el "grupo alcoxi C_{1}-C_{2}" que puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, y todavía más preferentemente, un grupo metoxi o un grupo trifluorometoxi.

En la presente invención, el "grupo fenilo que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes" es un grupo fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un "átomo halógeno", un "grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes", un "grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes", un grupo ciano y un grupo nitro. En R^{2}, es preferente un grupo fenilo que puede ser sustituido con 1-3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, el "grupo alquilo C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), el "grupo alcoxi C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro, más preferente es un grupo fenilo que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, el "grupo alquilo C_{1}-C_{3}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor), el "grupo alcoxi C_{1}-C_{2}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor), un grupo ciano y un grupo nitro, y todavía más preferente es un grupo fenilo. En otros sustituyentes, es preferente un grupo fenilo que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, el "grupo alquilo C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), el "grupo alcoxi C_{1}-C_{4}", un grupo ciano y un grupo nitro, más preferente es un grupo fenilo que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, el "grupo alquilo C_{1}-C_{2}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor), el "grupo alcoxi C_{1}-C_{2}", un grupo ciano y un grupo nitro, y todavía más preferente es un grupo
fenilo.

En la presente invención, el "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1)", puede incluir, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, fulilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, y es preferentemente un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en el que los heteroátomos en el anillo son de 1 a 3 átomos de nitrógeno {grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno)}, y más preferentemente un grupo piridilo o un grupo pirazolilo.

En la presente invención, el "grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1)" es el grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1) que puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un "átomo halógeno", un "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende un "átomo halógeno", un "grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes", un "grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes", un grupo ciano o un grupo nitro, y es preferentemente el grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno) que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, el "grupo alquilo C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), el "grupo alcoxi C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro, más preferentemente un grupo piridilo o grupo pirazolilo que pueden ser sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro y el grupo alquilo C_{1}-C_{3}, y todavía más preferentemente, un grupo piridilo o un grupo
pirazolilo.

En la presente invención, el "grupo fenoxi que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes" es un grupo fenoxi que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un"átomo halógeno", un "grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes", un "grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes", un grupo ciano y un grupo nitro, y es preferentemente un grupo fenoxi que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, el "grupo alquilo C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), el "grupo alcoxi C_{1}-C_{4}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyente un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro, más preferentemente un grupo fenoxi que puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, el "grupo alquilo C_{1}-C_{3}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor), el "grupo alcoxi C_{1}-C_{2}" que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor), un grupo ciano y un grupo nitro, y todavía más preferentemente un grupo
fenoxi.

(1): En la presente invención, R es preferentemente un grupo trifluorometilo.

(2): En la presente invención, R^{1} es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} o ciano), un grupo alquenilo C_{3}-C_{4} o un grupo alquilcarbonilo C_{2}-C_{5}, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, alquiltio C_{1}-C_{2} o ciano), todavía más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo o un grupo cianometilo, y de manera particular, preferentemente un átomo de hidrógeno.

(3): En la presente invención, x es preferentemente un grupo representado por la fórmula C-R^{2}.

(4): En la presente invención, R^{2} es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, un grupo fenilo que puede ser sustituido {seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro}, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido {el heterociclo contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno; seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro) un grupo ciano y un grupo nitro}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo fenilo), un grupo alquiltio C_{1}-C_{4} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido {seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro}, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo alquenilo C_{3}-C_{4}, un grupo fenilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo ciano y un grupo nitro), un grupo piridilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo pirazolilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alquiltio C_{1}-C_{3} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo ciano y un grupo nitro), todavía más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo ciclopropilo, un grupo alilo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirazolilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{2} o un grupo fenoxi, y de manera particular, preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo metoxi.

(5): En la presente invención, R^{3} es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR^{4a} (en la que R^{4a} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}), un grupo ciano o un grupo fenilo que puede ser sustituido {siendo los sustituyentes 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo ciano y un grupo nitro}, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo fenilo que puede ser sustituido {siendo los sustituyentes 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor), un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo ciano y un grupo nitro}, todavía más preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo ciclopropilo o un grupo fenilo, y de manera particular, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

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El derivado de 4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención es preferentemente un compuesto en el que:

(a1): R es un grupo trifluorometilo,

(a2): R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{4} o un grupo ciano), un grupo alquenilo C_{3}-C_{4} o un grupo alquilcarbonilo C_{2}-C_{5},

(a3): X es un grupo representado por la fórmula C-R^{2},

(a4): R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, un grupo fenilo que puede ser sustituido {seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de fuorina, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro}, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido {el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo fenilo), un grupo alquiltio C_{1}-C_{4} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro}, y

(a5): R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR^{4a} (en la que R^{4a} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}), un grupo ciano o un grupo fenilo, que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes 1-3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo ciano y un grupo nitro},

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más preferentemente, un compuesto en el que:

(b1): R es un grupo trifluorometilo,

(b2): R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{2} o un grupo ciano),

(b3): X es un grupo representado por la fórmula C-R^{2},

(b4): R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo alquenilo C_{3}-C_{4}, un grupo fenilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de fuorina, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo ciano y un grupo nitro), un grupo piridilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo pirazolilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alquiltio C_{1}-C_{3} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo ciano y un grupo nitro), y

(b5): R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo fenilo que puede ser sustituido {siendo los sustituyentes 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor), un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo ciano y un grupo nitro},

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todavía más preferentemente, un compuesto en el que:

(C1): R es un grupo trifluorometilo,

(C2): R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo o un grupo cinaometilo,

(C3): X es un grupo representado por la fórmula C-R^{2},

(C4): R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo ciclopropilo, un grupo alilo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirazolilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{2} o un grupo fenoxi, y

(C5): R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo ciclopropilo o un grupo fenilo,

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de manera particular, preferentemente un compuesto en el que:

(d1): R es un grupo trifluorometilo,

(d2): R^{1} es un átomo de hidrógeno,

(d3): X es un grupo representado por la fórmula C-R^{2},

(d4): R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo metoxi, y

(d5): R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y

\vskip1.000000\baselineskip

más preferentemente, (e) N-(5-isoxazolil)-4-(triflurometil)nicotinamida,

N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida,

N-(4-cloro-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida,

N-(4-bromo-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida,

N-(4-metil-5-isoxazolil)-4-(triflurometil)nicotinamida,

N-(4-etil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida o

N-(4-metoxi-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida.

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El derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención puede formar una sal con una sustancia ácida o una sustancia básica. Por ejemplo, cuando hay presente un protón disociable en una molécula, pueden formarse sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio. Además, al igual que las sales con las sustancias ácidas, pueden formarse sales tales como sulfato, clorhidrato, nitrato y fosfato. Estas sales están incluidas en la presente invención siempre que puedan ser usadas como insecticida para la agricultura y la horticultura.

En la presente invención, las "sales de metales alcalinos" pueden incluir, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio o sales de litio y son preferentemente sales de sodio o sales de potasio.

En la presente invención, las "sales de metales alcalinotérreos" pueden incluir, por ejemplo, sales de calcio o sales de magnesio y son preferentemente sales de calcio.

También se incluyen en la presente invención solvatos (preferentemente hidratos) del derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención.

En el derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención, están incluidos también los compuestos que tienen un carbono asimétrico. En este caso, la presente invención incluye un tipo de sustancia ópticamente activa y una mezcla de varios tipos de sustancias ópticamente activas en cualquier relación.

Los compuestos representativos de la presente invención se exponen en las Tablas 1 y 2 siguientes, sin embargo, la presente invención no se limita a estos compuestos.

En las tablas siguientes, "Me" representa un grupo metilo, "Et" representa un grupo etilo, "Pr" representa un grupo propilo, "iPr" representa un grupo isopropilo, "cPr" representa un grupo ciclopropilo, "Bu" representa un grupo butilo, "Pent" representa un grupo pentilo, "Hex" representa un grupo hexilo, "Ph" representa un grupo fenilo, "4-CF_{3}-Ph" representa grupo 4-trifluorometilfenil, "CHO" representa un grupo formilo, "Ac" representa un grupo acetilo, "4-CF_{3}-Py-3-il" representa un grupo 4-trifluorometil-3-piridil, "iBu" representa un grupo isobutilo, "cBu" representa un grupo ciclobutilo, "cPent" representa un grupo ciclopentilo, "cHex-1-en-1-il" representa un grupo 1-ciclohexenilo y "1-Pyza" representa un grupo 1-pirazolilo, respectivamente.

TABLA 1

2

3

4

5

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TABLA 2

6

Entre los compuestos ejemplares anteriores, los compuestos preferentes son los compuestos Nos.: 1-1, 1-2, 1-3, 1-5, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-25, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-47, 1-49, 1-51, 1-53, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95 y 2-2, más preferentemente los compuestos Nos.: 1-1, 1-2, 1-20, 1-21, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-53, 1-57, 1-60, 1-61, 1-62, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-86, 1-89, 1-90, 1-92, 1-93, 1-94 y 2-2, todavía más preferentemente, los compuestos Nos.: 1-1, 1-2, 1-20, 1-21, 1-38, 1-39, 1-40, 1-42, 1-62, 1-64, 1-65, 1-67, 1-77, 1-93 y 1-94, y particularmente preferentes los compuestos Nos.: 1-1, 1-2, 1-20, 1-40, 1-62, 1-64 y 1-77.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento de producción de un derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto amina representado por la fórmula general (IV):

7

[en la que R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente] con un compuesto acrilonitrilo representado por la fórmula general (V):

(V)X^{a} - CH = CH - CN

[en la que X^{a} representa un grupo saliente] o un compuesto propionitrilo representado por la fórmula general (VI):

(VI)(R^{a}O)_{2}CH - CH_{2} - CN

[en la que R^{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}] para producir un compuesto nitrilo representado por la fórmula general (II):

8

[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente] o una sal del mismo; añadir una base al compuesto nitrilo o a una sal del mismo para producir un compuesto piridina 4-sustituido que tiene un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo carboxilo en la posición 3, representado por la fórmula general (VII):

9

[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, y A representa un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo carboxilo], hidrolizar el compuesto piridina 4-sustituido añadiendo al mismo un ácido o un alcalino, si es necesario, para producir un compuesto ácido carboxílico representado por la fórmula general (VIII):

10

[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente], hacer reaccionar un agente halogenante con el compuesto ácido carboxílico para producir un compuesto haluro de ácido representado por la fórmula general (IX):

11

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[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, y X^{b} representa un átomo de cloro o un átomo de bromo], y hacer reaccionar un compuesto amina representado por la fórmula general (III):

12

[en la que R, X, R^{1} y R^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente] con el compuesto haluro de ácido, seguido adicionalmente por alquilación, alquenilación o acilación, si es necesario, para producir un derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (I) anterior:

13

[en la que R, X, R^{1} y R^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente], o una sal del mismo. La presente invención proporciona también un compuesto nitrilo representado por la fórmula general (VII):

14

[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente] o una sal del mismo, que es un intermedio para la producción del compuesto (I).

En la presente invención, el "grupo saliente" no está particularmente limitado, siempre que sea un grupo funcional que tenga una capacidad como grupo saliente. El grupo puede incluir, por ejemplo, un átomo halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo fenoxi o un grupo ciano, es preferentemente un átomo de cloro, un grupo metoxi o etoxi, y más preferentemente un grupo metoxi.

En la presente invención, R^{a} es preferentemente un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente un grupo metilo o etilo y todavía más preferentemente, un grupo metilo.

Los compuestos (II) de la presente invención pueden formar, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio.

Los solvatos (preferentemente hidratos) del compuesto (II) de la presente invención están incluidos también en la presente invención.

En la presente invención, un isómero óptico puede estar presente en cada uno de entre el compuesto (II), el compuesto (IV), el compuesto (V), el compuesto (VI), el compuesto (VII), el compuesto (VIII) y el compuesto (IX). Cada uno de los compuestos de la presente invención incluye un tipo de sustancia ópticamente activa y una mezcla de diversos tipos de sustancias ópticamente activas, en una relación arbitraria.

En el procedimiento de producción de la presente invención, el compuesto (IV) a usar es uno disponible comercialmente o uno que puede ser producido mediante un procedimiento conocido (por ejemplo, un procedimiento descrito en Tetrahedron Letters, 1989, 30, 6173-7176, publicación de patente US 2198260, Arch. Pharm., 1984, 317, 156-162 o Izv. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim., 1955, 179).

En el procedimiento de producción de la presente invención, el compuesto (V) a usar es uno disponible comercialmente o uno que puede ser producido mediante un procedimiento conocido (por ejemplo, cuando X es un grupo alcoxi, se usa un procedimiento descrito en J. Am. Chem, Soc., 1947, 69, 2660 o Kogyo Kagaku Zasshi, 1970, 73, 1013; y cuando X es un átomo de cloro, se usa un procedimiento descrito en J. Org. Chem., 1964, 29, 1800-1808, J. Org. Chem., 1970, 35, 2133 o Collect. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 89-95).

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En el procedimiento de producción de la presente invención, el compuesto (VI) a usar es uno disponible comercialmente o uno que puede ser producido mediante un procedimiento conocido (por ejemplo, cuando R^{1} es un grupo butoxi, se usa un procedimiento descrito en J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1977, 333).

El derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención puede ser producido mediante las etapas A a C, descritas a continuación.

15

En la fórmula, R, R^{1}, X y R^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente, Y representa un grupo hidroxilo o un átomo halógeno (preferentemente un átomo de cloro), y Z representa un grupo saliente (preferentemente un átomo halógeno, tal como cloro, bromo e yodo; un grupo trihalogenometiloxi, tal como triclorometiloxi; un grupo alcanosulfoniloxi inferior, tal como metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi; un grupo alcanosulfoniloxi inferior halógeno, tal como trifluorometanosulfoniloxi y pentafluoroetanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi, tal como bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y p-nitrobencenosulfoniloxi).

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Etapa A-1

La etapa A-1 es una etapa en la que se hace reaccionar un ácido 4-(haloalquil)piridina-3-carboxílico representado por la fórmula general (X) o un haluro de ácido del mismo con un compuesto amina representado por la fórmula general (IIIa) o una sal del mismo para producir el compuesto (Ia) de la presente invención.

Cuando Y en el compuesto (X) es un grupo hidroxilo, esta es una etapa en la que se hace reaccionar el compuesto (IIIa) con el compuesto (X) en un solvente inactivo en presencia de una base y un agente condensante para producir el compuesto (Ia).

En esta etapa, la base usada no está particularmente limitada, siempre que sea una base que exhiba normalmente un pH de 8 o superior. La base puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; hidruros de metales, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-dimetilanilina y piridina; o compuestos organometálicos, tales como metillitio, butillitio, bromuro de metilmagnesio y diisopropilamida de litio; es preferentemente carbonatos de metales alcalinos, bases orgánicas o bicarbonatos de metales alcalinos, y más preferentemente carbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina o trietilamina.

La cantidad de la base usada es normalmente de 1,0 a 10,0 mol, preferentemente de 1,0 a 5,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (X).

El agente condensante usado no está particularmente limitado, siempre que sea un reactivo que tenga una capacidad condensante. El agente puede incluir, por ejemplo, cloroformato de alquilo C_{1}-C_{4}, tal como cloroformato de metilo y cloroformato de etilo, sales de piridino, tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridino; y carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida, es preferentemente sales de piridino, y más preferentemente yoduro de 2-cloro-1-metilpiridino.

La cantidad del agente condensante usado es normalmente de 1,0 a 5,0 mol, preferentemente de 1,0 a 2,0, basada en 1 mol del compuesto (X).

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente éteres, hidrocarburos halogenados, ésteres, hidrocarburos alifáticos o hidrocarburos aromáticos, y más preferentemente tetrahidrofurano, cloruro de metileno, acetato de etilo o tolueno.

La cantidad del solvente usado es normalmente de 1,0 a 20 litros y preferentemente de 1,0 a 10 litros, basada en 1 mol del compuesto (X).

La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo y el solvente, sin embargo, es normalmente de -40ºC a 150ºC y preferentemente de 0ºC a 100ºC.

El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo, el solvente, la temperatura de reacción y similares, sin embargo, normalmente es de 6 minutos a 48 horas y es preferentemente de 10 minutos a 24
horas.

(ii) Cuando Y en el compuesto (X) es un átomo halógeno, esta etapa es una etapa en la que se hace reaccionar el compuesto (IIIa) con el compuesto (X) en un solvente inactivo en presencia de una base para producir el compuesto (Ia).

La base usada no está particularmente limitada, siempre que sea una base que exhiba normalmente un pH de 8 o superior. La base puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; hidruros de metales, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-dimetilanilina y piridina; o compuestos organometálicos, tales como metillitio, butillitio, bromuro de metilmagnesio y diisopropilamida de litio; es preferentemente carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos o bases orgánicas, y más preferentemente carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, piridina o trietilamina.

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente éteres, hidrocarburos halogenados, ésteres, hidrocarburos alifáticos o hidrocarburos aromáticos, y más preferentemente tetrahidrofurano, acetato de etilo o tolueno. Además, en esta etapa, la reacción bifásica puede ser realizada usando el solvente no acuoso y agua.

La cantidad del solvente usado es normalmente de 1,0 a 20 litros, preferentemente de 1,0 a 10 litros sobre 1 mol del compuesto (IIIa).

La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo y el solvente, sin embargo, es normalmente de -40ºC a la temperatura de reflujo en el sistema de reacción y preferentemente de 0ºC a 100ºC.

El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo, el solvente, la temperatura de reacción y similares, sin embargo, normalmente es de 6 minutos a 48 horas y preferentemente es de 10 minutos a 24 horas.

El compuesto (X) usado en esta etapa es un ácido carboxílico disponible comercialmente o puede ser producido mediante un procedimiento de conversión del ácido carboxílico en un haluro de ácido mediante un procedimiento convencional o un procedimiento descrito más adelante.

El compuesto de amina (IIIa) usado en esta etapa es un producto disponible comercialmente o puede ser preparado mediante un procedimiento conocido. Por ejemplo, un derivado de 5-aminoisoxazola puede ser preparado según un procedimiento conocido, por ejemplo, un procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn. 41:267 (1968), Chem. Pharm. Bull. 14:1277-1286 (1966), Heterocycles 32: 1153-1158 (1991), J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1079-1083 (1984), o J. Heterocycl. Chem. 23:1535-1538 (1986). Un derivado de 4-amino-[1,2,4]oxadiazola puede ser preparado según un procedimiento conocido, por ejemplo, un procedimiento descrito en J. Org. Chem. 28:1816-1821 (1963), J. Prakt. Chem. 313:1065-1069 (1971), patente U.S. 3.917.632 o J. Takeda Res. Lab. 30:475-492 (1971).

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Etapa A-2

La Etapa A-2 es una etapa en la que se hace reaccionar el compuesto (Ia), producido mediante la Etapa A-1, con un compuesto representado por la fórmula general (XI) en un solvente inactivo en presencia de una base para producir el compuesto (Ib) de la presente invención.

La cantidad del compuesto (XI) usado en esta etapa es normalmente de 1,0 a 20,0 mol y preferentemente de 1,0 a 10,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (Ia).

La base usada en esta etapa no está particularmente limitada, siempre que sea una base que exhiba normalmente un pH de 8 o superior. La base puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; hidruros de metales, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; o bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-dimetilanilina y piridina; es preferentemente carbonato de metales alcalinos, bicarbonato de metales alcalinos, hidruro de metales alcalinos o bases orgánicas, y más preferentemente carbonato

\hbox{de sodio, carbonato de
potasio, hidrógeno carbonato de  sodio, hidrógeno carbonato de
potasio o hidruro de sodio.}

La cantidad de la base usada es normalmente de 1,0 a 20,0 mol y preferentemente de 1,0 a 10,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (Ia).

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente éteres, hidrocarburos halogenados, ésteres, hidrocarburos alifáticos o hidrocarburos aromáticos, y más preferentemente tetrahidrofurano, acetato de etilo o tolueno. Además, en esta etapa, puede llevarse a cabo una reacción bifásica usando el solvente no acuoso y agua.

La cantidad del solvente usado es normalmente de 1,0 a 20 litros y preferentemente de 1,0 a 10 litros, basada en 1 mol del compuesto (Ia).

16

En la fórmula, R, R^{1} y R^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente, y R^{2a} representa un átomo halógeno.

La Etapa B es una etapa en la que se hace reaccionar un derivado de 5-isoxazolil-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (Ic) en un caso en el que en el compuesto (I), X es un grupo CH, con un agente halogenante en un solvente inactivo para producir un derivado de 5-(4-haloisoxazolil)-4-(haloalquil)nicotinamida
(Id).

El agente halogenante usado en esta etapa no está particularmente limitado, siempre que sea un compuesto usado en una reacción halogenante normal. El agente halogenante puede incluir, por ejemplo, halógenos moleculares, tales como cloro, bromo y yodo; cloruros de sulfonilo, tales como cloruro de sulfurilo; agentes halogenantes que tienen un halógeno en un átomo de nitrógeno, tal como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, ácido triclorocianúrico y 1,3-dicloro-5,5-dimetil hidantoína; o una forma oxidizada de átomos de cloro, tal como clorito de sodio, hipoclorito de sodio o hipoclorito de tert-butilo, y es preferentemente cloro, bromo, hipoclorito de sodio, cloruro de sulfurilo o N-clorosuccinimida.

La cantidad del agente halogenante usado en esta etapa es normalmente de 1,0 a 10,0 mol, preferentemente de 1,0 a 5,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (Ic).

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente ésteres o hidrocarburos halogenados, y más preferentemente dicloroetano o acetato de etilo.

La cantidad del solvente usado es normalmente de 1,0 a 20 litros y preferentemente de 1,0 a 10 litros, basada en 1 mol del compuesto (Ic).

17

En la fórmula, R, R^{1}, X y R^{4} tienen los mismos significados definidos anteriormente.

La etapa C es una etapa en la que se hace reaccionar un derivado de 5-isoxazolil-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (Ie) en un caso en el que en el compuesto (I), R^{3} es un grupo formilo, con un compuesto hidroxilamina representado por la fórmula (XII), un hidrato o una sal del mismo para producir un compuesto oxímico representado por la fórmula (If) de la presente invención.

La cantidad del compuesto (XII) usado en esta etapa es normalmente de 1,0 a 20,0 mol y preferentemente de 1,0 a 10,0 mol, basada en el compuesto (Ie).

Esta etapa puede realizarse en presencia o en ausencia de un solvente.

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol y etilenglicol; éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano y ciclohexano; piridinas, tales como piridina y picolina; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; agua; o una mezcla de los mismos, es preferentemente alcoholes o éteres y más preferentemente metanol o etanol.

La cantidad del solvente usado es normalmente de 1,0 a 20 litros y preferentemente de 1,0 a 10 litros, basada en 1 mol del compuesto (Ie).

Esta etapa puede realizarse en presencia o en ausencia de un ácido.

El ácido usado no está particularmente limitado, siempre que sea un ácido que exhiba normalmente un pH de 6 o inferior. El ácido puede incluir, por ejemplo, ácidos minerales, tales como un ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido nítrico; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico; y un aducto ácido de aminas, tal como p-toluenosulfonato de piridina, y es preferentemente ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos.

La cantidad del ácido usado es normalmente de 0,01 a 100 mol y preferentemente de 0,01 a 30 mol, basado en 1 mol del compuesto (Ie).

La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo y el solvente, sin embargo, es normalmente de -10ºC a la temperatura de reflujo en el sistema de reacción y es preferentemente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en el sistema de reacción.

El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de la reacción, el compuesto inicial y el reactivo, sin embargo, es normalmente de 30 minutos a 48 horas y preferentemente de 1 hora a 24 horas.

Tras la finalización de la etapa de reacción, los compuestos deseados de cada etapa pueden ser obtenidos de la mezcla de reacción según un procedimiento convencional. Por ejemplo, el compuesto se obtiene neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, o retirando los materiales insolubles mediante filtración en el caso en el que hay materiales insolubles presentes, añadiendo un solvente orgánico miscible en agua, lavando con agua, y a continuación, destilando el solvente. El compuesto deseado obtenido puede ser purificado, si es necesario, mediante un procedimiento convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Además, los compuestos deseados de cada etapa pueden ser usados en la siguiente reacción sin purificación.

Cuando el derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención es usado como componente ácido de una sal, la sal puede ser producida, por ejemplo, mezclando el derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida y una base en presencia o en ausencia de un solvente y a continuación retirando el solvente.

La base usada no está particularmente limitada, siempre que sea una base que exhiba normalmente un pH de 8 o superior. La base puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; alcóxidos de metales, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos, tales como acetato de sodio, acetato de potasio, formato de sodio y formato de potasio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; aminas terciarias alifáticas, tales como trietilamina, tributilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias alicíclicas, tales como 1,4-diazobiciclo-[2,2,2]-octano (DABCO) y 1,8-diazobiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU); piridinas, tales como piridina, colidina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina; amidas de metales, tales como amida de litio y amida de sodio; y compuestos organometálicos, tales como butillitio, s-butillitio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de litio.

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol y t-butanol; cetonas, tales como acetona y metil isobutil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; amidas, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; o sus mezclas.

Cuando el derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención es usado como componente básico de una sal, la sal puede ser producida, por ejemplo, mezclando el derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida y un ácido en presencia o en ausencia de un solvente y a continuación retirando el solvente.

El ácido usado no está particularmente limitado, siempre que sea un ácido que exhiba normalmente un pH de 6 o inferior. El ácido puede incluir, por ejemplo, ácidos minerales inorgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido toluenosulfónico, ácido oxálico y ácido benzoico.

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol y t-butanol; cetonas, tales como acetona y metil isobutil cetona; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; éteres, tales como dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; amidas, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; o una mezcla de los mismos.

Además, el compuesto (X), como el material inicial en la Etapa A descrita anteriormente, puede ser producido mediante las Etapas D a H, descritas más adelante.

18

En la fórmula, R y X^{a} tienen los mismos significados definidos anteriormente.

Esta es una etapa en la que se hace reaccionar el compuesto (V) con el compuesto (IV) en presencia de una base o un ácido en un solvente inactivo o bajo una condición libre de solvente, para producir el compuesto (II).

La cantidad del compuesto (V) usado en esta etapa es normalmente de 1,0 a 10,0 mol y preferentemente de 1,0 a 5,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (IV).

En el caso de usar una base en esta etapa, la base usada no está particularmente limitada, siempre que sea una base que exhiba normalmente un pH de 8 o superior. La base puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; hidruros de metales, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-dimetilanilina y piridina; o compuestos organometálicos, tales como metillitio, butillitio, bromuro de metilmagnesio y diisopropilamida de litio; es preferentemente hidróxidos de metales alcalinos; hidruros de metal o alcóxidos y más preferentemente hidruro de sodio o metóxido de sodio.

La cantidad de la base usada es normalmente de 1,0 a 10,0 mol y preferentemente de 1,0 a 5,0 mol basada en 1 mol del compuesto (IV).

En el caso de usar un ácido en esta etapa, el ácido usado no está particularmente limitado, siempre que sea un ácido usado normalmente en una reacción química orgánica. El ácido puede incluir, por ejemplo, ácidos minerales, tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido nítrico; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico; sales amina, tales como sal p-toluenosulfonato de piridinio; ácidos fosfóricos, tales como ácido fosfórico y ácido polifosfórico; y ácidos de Lewis, tales como cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y eterato de trifluoruro de boro, y es preferentemente ácidos minerales o ácidos sulfónicos.

La cantidad del ácido usado es normalmente de 1,0 a 10,0 mol y preferentemente de 1,0 a 5,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (IV).

En el caso de usar un solvente en esta etapa, el solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol y t-butanol; éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoximetano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente éteres, hidrocarburos aromáticos o amidas y más preferentemente dimetoxi etano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1,3-dimetil-2-imidazolidinona.

La cantidad del solvente usado es normalmente de 1,0 a 20 litros y preferentemente de 1,0 a 10 litros, basada en 1 mol del compuesto (IV).

El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo, el solvente y la temperatura de reacción, sin embargo, es normalmente de 6 minutos a 48 horas y preferentemente de 10 minutos a 24 horas.

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19

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En la fórmula, R y R^{a} tienen los mismos significados definidos anteriormente.

Esta etapa es una etapa en la que se hace reaccionar el compuesto (VI) con el compuesto (IV) en presencia de una base o un ácido en un solvente inactivo o bajo una condición libre de solvente para producir el compuesto (II).

La cantidad del compuesto (VI) usado en esta etapa es normalmente de 1,0 a 10,0 mol y preferentemente de 1,0 a 5,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (IV).

En el caso de usar una base en esta etapa, la base usada no está particularmente limitada, siempre que sea una base que exhiba normalmente un pH de 8 o superior. La base puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; hidruros de metales, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-dimetilanilina y piridina; o compuestos organometálicos, tales como metillitio, butillitio, bromuro de metilmagnesio y diisopropilamida de litio; es preferentemente hidróxidos de metales alcalinos; hidruros de metales o alcóxidos y más preferentemente hidruro de sodio y metóxido de sodio.

En el caso de usar un ácido en esta etapa, el ácido usado no está particularmente limitado, siempre que sea un ácido usado normalmente en química orgánica. El ácido puede incluir, por ejemplo, ácidos minerales, tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido nítrico; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético; ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico; sales amina, tales como sal p-toluenosulfonato de piridinio; fosfatos, tales como ácido fosfórico y ácido polifosfórico; y ácidos de Lewis, tales como cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y eterato de trifluoruro de boro, y es preferentemente ácidos minerales o ácidos sulfónicos.

En el caso de usar un solvente en esta etapa, el solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoximetano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente éteres, hidrocarburos aromáticos o amidas y más preferentemente dimetoxietano, tolueno o N,N-dimetilformamida.

20

En la fórmula, R y A tienen los mismos significados definidos anteriormente.

Esta es una etapa en la que se añade una base al compuesto (II) en un solvente inactivo para producir el compuesto (VII).

En esta etapa, la base usada no está particularmente limitada, siempre que sea una base que exhiba normalmente un pH de 8 o superior. La base puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; hidruros de metales, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y tert-butóxido de potasio; bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-dimetilanilina y piridina; o compuestos organometálicos, tales como metillitio, butillitio, bromuro de metilmagnesio y diisopropilamida de litio; es preferentemente hidróxidos de metales alcalinos; carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos, hidruros de metales o alcóxidos y más preferentemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio y metóxido de sodio.

La cantidad de la base usada es normalmente de 1,0 a 10,0 mol y preferentemente de 1,0 a 5,0 mol basada en 1 mol del compuesto (II).

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol y t-butanol; éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoximetano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; ésteres, tales como acetato de etilo y propionato de etilo; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente alcoholes, éteres, hidrocarburos aromáticos o amidas y más preferentemente metanol, etanol, tolueno o N,N-dimetilformamida.

21

En la fórmula, R tiene el mismo significado definido anteriormente, y A^{a} representa un grupo ciano o un grupo carbamoilo.

Esta es una etapa de hidrolización del compuesto (VIIa), en la que en el compuesto (VII), A es un grupo ciano o un grupo carbamoilo, añadiendo un ácido o un compuesto alcalino en un solvente para producir el compuesto (VIII), y puede realizarse en una condición de hidrólisis normal.

En esta etapa, el ácido usado no está particularmente limitado, siempre que sea un ácido usado en hidrólisis normal. El ácido puede incluir, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclórico y ácido sulfúrico. Es preferentemente ácido hidroclórico o ácido sulfúrico.

La cantidad del ácido usado es normalmente de 1 equivalente a una gran cantidad excesiva basada en el compuesto (VIIa).

En esta etapa, el compuesto alcalino usado no está particularmente limitado, siempre que sea un compuesto alcalino usado en hidrólisis normal. El compuesto alcalino puede incluir, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Es preferentemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

La cantidad del compuesto alcalino usado es normalmente de 1 a 20 equivalentes, basada en el compuesto (VIIa).

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que sea un solvente usado en hidrólisis normal. El solvente puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol y t-butanol; éteres, tales como dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoximetano y dioxano; o una mezcla de los mismos. Es preferentemente agua.

La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo y el solvente, sin embargo, es normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo.

El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo, el solvente y la temperatura de reacción, sin embargo, es normalmente de 5 minutos a 48 horas.

22

En la fórmula, R tiene el mismo significado definido anteriormente.

Esta etapa es un procedimiento en el que se hace reaccionar el compuesto (VIII), en la que en el compuesto (VII), A es un grupo carboxílico, con un agente halogenante en un solvente inactivo para producir el compuesto (IX).

El agente halogenante usado en esta etapa no está particularmente limitado, siempre que sea un agente usado normalmente en la halogenación deshidratante. El agente halogenante puede incluir, por ejemplo, haluros de sulfuro, tales como cloruro de tionilo y cloruro de sulfurilo; haluros fosforosos, tales como pentacloruro fosforoso; o haluros orgánicos, tales como fosgeno, difosgeno, trifosgeno y cloruro de oxalilo. Es preferentemente haluros de sulfuro o haluros orgánicos y más preferentemente cloruro de tionilo o cloruro de sulfurilo.

El solvente usado no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material inicial en cierta medida. El solvente puede incluir, por ejemplo, éteres, tales como dimetil éter, t-butil metil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y dicloroetano; ésteres, tales como acetato de etilo y propil acetato; hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, ciclohexano y heptano; piridinas, tales como piridina y picolina; o una mezcla de los mismos, es preferentemente éteres, hidrocarburos aromáticos o hidrocarburos halogenados y más preferentemente tolueno, xileno y dicloroetano.

La cantidad del agente halogenante usado en esta etapa es normalmente de 1,0 a 10,0 mol y preferentemente de 1,0 a 5,0 mol, basada en 1 mol del compuesto (VIII).

La cantidad del solvente usado es normalmente de 0,1 a 20,0 litros y preferentemente de 0,5 a 10 litros, basada en 1 mol del compuesto (VIII).

La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto inicial, el reactivo y el solvente, sin embargo, es normalmente de -40ºC a 150ºC y preferentemente de 0ºC a la temperatura de reflujo del solvente.

Después de la finalización cada reacción de la etapa anterior, los compuestos deseados de cada etapa pueden ser obtenidos de la mezcla de reacción según un procedimiento convencional. Por ejemplo, los compuestos se obtienen neutralizando apropiadamente la mezcla de reacción, o retirando los materiales insolubles mediante filtración en el caso en el que hay materiales insolubles presentes, añadiendo un solvente orgánico no miscible con agua a la mezcla de reacción, lavando con agua, y a continuación destilando el solvente. El compuesto deseado obtenido puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, mediante un procedimiento convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Además, los compuestos deseados de cada etapa pueden ser usados en la siguiente reacción sin purificación.

Cuando el compuesto de la presente invención es usado como un componente activo de pesticidas, puede ser usado por sí solo. Sin embargo, puede ser formulado en varias formulaciones, tal como un concentrado emulsificable, una suspensión un polvo, un gránulo, un comprimido, un polvo humectable, un polvo soluble en agua, una formulación líquida, un concentrado autosuspensible, un gránulo dispersable en agua, un aerosol, una pasta, una formulación basada en aceite y una emulsión en agua concentrada en combinación con portadores, tensoactivos y otros adyuvantes que se usan normalmente para formulación como adyuvantes agrícolas. Se mezclan normalmente en unas proporciones en las que el componente activo es de 0,1 a 9,0 partes en masa y el adyuvante agrícola es de 10 a 99,9 partes en
masa.

El portador usado para la formulación anterior puede ser clasificado como un portador sólido y como un portador líquido. El portador sólido puede incluir, por ejemplo, polvos de animales o plantas, tales como almidón, carbón activado, semilla de soja en polvo, harina de trigo, harina de madera, harina de pescado y leche en polvo; y polvos minerales, tales como talco, caolín, bentonita, carbonato cálcico, ceolita, tierra diatomácea, dióxido de silicio, arcilla y alúmina. El portador líquido puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes, tales como alcohol de isopropilo y etilenglicol; cetonas, tales como ciclohexano y metil etil cetona; éteres, tales como dioxano y tetrahidrofurano; hidrocarburos alifáticos, tales como queroseno y aceite ligero; hidrocarburos aromáticos, tales como xileno, trimetilbenceno, tetrametilbenceno, metilnaftaleno nafta solvente; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno; amidas ácidas, tales como dimetilacetamida; ésteres, tales como ésteres de glicerina de ácidos grasos; nitrilos, tales como acetonitrilo; y compuestos que contienen azufre, tales como sulfóxido de dimetilo. El portador usado es preferentemente un portador sólido o un portador líquido.

Los tensoactivos usados pueden incluir, por ejemplo, sales metálicas de ácidos alquilbencenosulfónicos, sales metálicas de ácidos dinaftilmetano disulfónicos, sales de sulfatos de alcohol, alquilarilsulfonatos, sulfonatos de lignina, polioxietilenglicol éteres, éteres alquil arílicos de polioxietileno o monoalquilatos de sorbitán polioxietileno, y son preferentemente sales metálicas de ácidos alquilbencenosulfónicos, sulfonatos de lignina, éteres alquil arílicos de polioxietileno o monoalquilatos de sorbitán polioxietileno.

Los otros adyuvantes pueden incluir, por ejemplo, agentes adhesivos y espesantes, tales como carboxidimetilcelulosa, goma arábica, arginato de sodio, goma xantana, goma guar, goma tragacanto y alcohol de polivinilo; agentes antiespumantes, tales como jabón metálico; o mejoradores de propiedades físicas o agentes colorantes, tales como ácidos grasos, fosfatos de alquilo, silicona y parafina, y son preferentemente goma guar o goma xantana.

Cuando estas formulaciones son usadas en la práctica, pueden ser usadas directamente o después de diluidas con un diluyente, tal como agua, a una concentración predeterminada. Varias formulaciones que contienen los compuestos de la presente invención, bien diluidas o no, pueden ser aplicadas mediante procedimientos convencionales, es decir, procedimientos de aplicación (tal como pulverización, nebulización, atomización, espolvoreado, aplicación de gránulos, aplicación sumergida y aplicación mediante caja de semillero), tratamiento de tierra (tales como mezclado o impregnación), aplicación de superficie (tal como pintado, recubrimiento o revestimiento), cebo envenenado o sumergible. Además, los componentes activos anteriores pueden ser incorporados en piensos para ganado, para alimentar al ganado previniendo insectos plaga. Por el contrario, pueden aplicarse también mediante un procedimiento denominado procedimiento de aplicación a concentración ultra alta en bajo volumen. En este procedimiento, el componente activo puede estar contenido en hasta el 100%.

Los pesticidas de la presente invención se aplican normalmente a una concentración del componente activo de 0,1 a 50.000 ppm y preferentemente de 1 a 10.000 ppm. Sin embargo, la concentración del componente activo puede ser modificada adecuadamente según el tipo de formulación, y el procedimiento, el propósito, la estación o el sitio de aplicación, y el grado de infestación de la plaga. Por ejemplo, en un caso de una plaga acuática, la plaga puede ser controlada también aplicando una formulación dentro del intervalo de concentraciones descrito anteriormente al sitio de infestación y por lo tanto, la concentración del componente activo en el agua puede ser inferior al intervalo descrito anteriormente. En un caso de tratamiento de una mezcla de suelos, la dosis de pesticidas de la presente invención es, por ejemplo, de 0,1 a 5.000 g y preferentemente de 1 a 1.000 g por cada 10 áreas, en términos del compuesto que sirve como componente activo.

Por supuesto, los compuestos de la presente invención son suficientemente activos cuando son usados por sí solos. Sin embargo, si es necesario, pueden usarse en combinación o mezclados con fertilizantes y otras sustancias agroquímicas, tales como insecticidas, miticidas, nematicidas, fungicidas, agentes antivíricos, atractores, herbicidas y reguladores de crecimiento de las plantas, y dicho uso combinado puede producir algunas veces efectos mejora-
dos.

Otras sustancias agroquímicas que pueden ser usadas mezcladas con los compuestos de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, insecticidas, miticidas, nematicidas, fungicidas, agentes antivíricos, atractores, herbicidas y reguladores de crecimiento de las plantas, y son preferentemente insecticidas, miticidas, nematicidas, fungicidas o herbicidas.

Los insecticidas usados pueden incluir, por ejemplo, compuestos organofosforados e insecticidas carbamatos, insecticidas piretroides y otros insecticidas.

Los compuestos organofosforados y los insecticidas carbamatos pueden incluir, por ejemplo, fention, fenitrotion, diazinon, clorpirifos, oxideprofos, vamidotion, fentoato (fentoat), dimetoato, formotion, malation, triclorfon, tiometon, fosmet, diclorvos, acefato, EPBP, metil-paration, metil-oxidimeton, etion, dioxabenzofos, cianofos (cianofos), isoxation, piridafention, fosalone, metidation, sulprofos (sulprofos), clorfenvinfos, tetraclorvinfos, dimetilvinfos, propahos, isofenfos, disulfoton, profenofos, piraclofos, monocrotofos, azinfos-metil, aldicarb, metomilo, tiodicarb, carbofurano, carbosulfan, benfuracarb, furatiocarb, propoxur, fenobcarb, metolcarb, isoprocarb, carbaril (carbaril), pirimicarb, etiofencarb, diclofention, pirimifos-metil, quinalfos, metil-clorpirifos, protiofos, naled, EPN, XMC, bendiocarb, oxamilo, alanicarb o cloretoxifos.

Los insecticidas piretroides pueden incluir, por ejemplo, permetrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, fenpropatrina, piretrina, aletrina, tetrametrín, resmetrin, dimetrina, propartrina, fenotrin, protrina, fluvalinato, ciflutrin, cihalotrin, flucitrinato, etofenprox, cicloprotrina, tralometrin, silafluofen, teflutrina, bifentrina o acrinatrina.

Otros insecticidas pueden incluir, por ejemplo, diflubenzuron, clorfluazuron, hexaflumuron, triflumuron, teflubenzuron, flufenoksuron, flucicloxurón, buprofezina, piriproxifeno, lufenuron, ciromazina, metopreno, endosulfan, diafentiurón, imidacloprid, fipronil, fenoxicarb, cartap, tiociclam, bensultap, tebufenozida, clorfenapir, benzoato de emamectina, acetaprid, nitenpiram, pimetrozina, oleato de sodio, sulfato de nicotina, rotenona, metaldehido, aceite de máquina, aceite de colza y pesticidas microbianos, tales como BT o virus de insectos.

Los miticidas usados pueden incluir, por ejemplo, clorobenzilato, fenisobromolato, dicofol, amitraz, propargite, benzomato, hexitiazox, óxido de fenbutatin, polinactina, quinometionato, clorfenson, tetradifon, avermectina, milbemectina, clofentecina, piridaben, fenpiroximato, tebufenpirad, pirimidifen, fenotiocarb, dienoclor, etoxazol o halfenprox.

Los nematicidas usados pueden incluir, por ejemplo, fenamifos, fostiazato, etoprofos, isotiocianato de metilo, 1,3-dicloropropeno o DCIP.

Los fungicidas usados pueden incluir, por ejemplo, tiofanato de metilo, benomil, carbendazol, tiabendazol, folpet, tiuram, ziram, zineb, maneb, mancozeb, policarbamato, iprobenfos (IBP), edifenfos, fusaride, probenazol, isoprotiolan, clorotalonil, captan, polioxina, blastcidina-S, kasugamicina, estreptomicina, validamicina, triciclazola, piroquilon, fenadineoxide, mepronil, flutolanil, pencicuron, iprodiona, himexazola, metalaxil, triflumizola, triforina, triadimefon, bitertanol, fenarimol, propiconazol, cimoxanil, procloraz, pefurazoato, hexaconazol, miclobutanil, diclomezina, tecloftalam, propineb, ditianon, fosetil, vinclozolina, procimidona, oxadixil, guazatina, propamocarb, fluazinam, ácido oxolínico, hidroxiisoxazol, imibenconazol o mepanipirim.

Los herbicidas usados pueden incluir, por ejemplo, diflufenican, propanil, ácido dicloropicolínico, dicamba, picloram, 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DP, fluroxipir, MCPA, MCPP, triclopir, diclofop-metil, fenoxaprop-etil, fluacifop-butil, haloxifop-metil, quizalofop-etil, norflurazon, clorprofam, desmedifam, fenmedifam, profam, alaclor, acetoclor, butaclor, metazaclor, metolaclor, pretilaclor, propaclor, orizalina, trifluralina, acifluorfen, bifenox, fluoroglicofen, fomesafen, halosafen, lactofen, oxifluorfen, clortoluron, diuron, fluometuron, isoproturon, linuron, metabenztiazuron, aloxidim, cletodim, cicloxidim, setoxidim, tralkoxidim, imazetapir, imazametabenz, imazapir, imazaquin, bromoxinil, diclobenil, ioxinil, mefenacet, amidosulfuron, bensulfuron-metil, clorimuron-etil, clorsulfuron, cinosulfuron, metsulfuron-metil, nicosulfuron, primisulfuron, pirazosulfuron-etil, tifensulfuron-metil, triasulfuron, tribenuron-metil, butilato, cicloato, di-alato, EPTC, esprocarb, molinato, prosulfocarb, tiobencarb, trialato, atrazina, cianazina, simazina, simetrin, terbutrin, terbutilazina, hexazinona, metamitron, metribuzina, aminotriazol, benfuresato, bentazona, cinmetilina, clomazona, clopiralid, difenzoquat, ditiopir, etofumesato, fluorocloridona, glufosinato, glifosato, isoxaben, piridato, quinclorac, quinmerac, sulfosato o tridifano.

Los compuestos de la presente invención exhiben excelentes actividades pesticidas, por ejemplo, contra plaga de hemípteros, plaga de lepidópteros, plaga de coleópteros, plaga de dípteros, plaga de himenópteros, plaga de ortópteros, plaga de isópteros, plaga de tisanópteros, plaga nemátodos parásitos de plantas y ácaros. Además, los compuestos de la presente invención exhiben excelentes actividades pesticidas también contra otras plagas, animales no favorables, plagas sanitarias y parásitos.

La plaga de hemípteros puede incluir, por ejemplo, insectos (Heteroptera), tales como el insecto de las judías (Riptortus clavatus), el insecto fétido verde del sur (Nezara Viridula), los insectos lygus (Lygus sp.), la chinche vellosa (Blissus leucopterus) y el insecto de las peras (Stephanitis nashi); saltahojas (Circuilifer sp.), tales como el saltahojas verde del arroz (Nephotettix cincticeps) y saltahojas (Empoasca sp., Erythroneura sp., Circulifer sp.); saltaplantas delfácidos, tales como el saltaplantas marrón del arroz (Nilaparvata lugens), el saltaplantas de dorso blanco (Sogatella furcifera) y el saltaplantas marrón pequeño (Laodelphax striatellus); piojos saltadores de las plantas, tales como Psyllids (Psylla sp.), moscas blancas, tales como la mosca blanca de la patata dulce (Bemisia tabaci) y la mosca blanca de los invernaderos (Trialeurodes vaporariorum); áfidos, tales como el pulgón de la hoja de la vid (Viteus vitifolii), el áfido verde del melocotón (Myzus persicae), el áfido verde de la manzana (Aphis pomi), el áfido del algodón (Aphis gossypii), Aphis fabae, Liphis erysimi, el áfido de la patata de invernadero (Aulacorthum solani) y el pulgón verde (Schizaphis graminum); cochinillas harinosas o escalas, tales como la cochinilla Comstock (Pseudococcus comstocki), la escala de la cera roja (Ceroplastes rubens), la escala de San José (Comstockaspis perniciosa) y la escala de punta de flecha (Unaspis yanonensis) y Rhodimius sp.

La plaga de lepidópteros puede incluir, por ejemplo, tortrícidos, tales como tortrix del té oriental (Homona magnanima), tortrix de fruta estival (Adoxophyes orana), tortrícidos (Sparganothis pilleriana), la polilla oriental de la fruta (Grapholitha molesta), el perforador de vainas de habas de soja (Leguminivora glycinivorella), la polilla "codling" (Laspeyresia pomonella), Eucosma sp. y Lobesia botrana; Cochylidae, tales como cochylid de la uva (Eupoecillia ambiguella); orugas de bolsón, tales como Bambalina sp.; tineidos, tales como la polilla europea del grano (Nemapogon granellus) y la polilla de la ropa (Tinea translucens); polillas lyonetiid, tales como Lyonetia prunifoliella; minadores de hojas, tales como el minador de la hoja de la manzana (Phyllonorycter rigoniella); Phyllocnistidae, tales como el minador de hojas de cítricos (Phyllocnistis citrella); yponomeutids, tales como la polilla dorso de diamante (Plutella xylostella) y Prays citri; polillas de alas tranparentes, tales como la polilla de alas transparentes de la uva (Paranthrene regalis) y Synanthedon sp.; polillas geléchidas, tales como el gusano rosado (Pectinophora gossypiella), la polilla de la patata (Phthorimaea operculella) y Stomopteryx sp.; Carposínidos, tales como la polilla del melocotón (Carposina niponensis); polillas con orugas en forma de babosas, tales como la polilla oriental (Monema flavescens); polillas pirálidas, tales como el perforador asiático del arroz (Chilo suppressalis), el enrollador de la hoja del arroz (Cnaphalocrocis medinalis), Ostrinia nubilalis, el perforador oriental del maíz (Ostrinia furnacalis), el gusano de la col (Hellula undalis), la polilla mayor de la cera (Galleria mellonella), Elasmopalpus lignosellus y Loxostege sticticalis; blanquitas, tales como la blanquita común de la col (Pieris rapae); polillas geométricas, tales como las larvas de polillas de artemisa (Ascotis selenaria); orugas de las polillas de la tienda, tales como la oruga de la tienda (Malacosoma neustria); polillas esfinge, tales como Manduca sexta; polillas tussock, tales como la polilla tussock del té (Euproctis pseudoconspersa) y la polilla gitana (Lymantria dispar); polillas tigre, tales el gusano de otoño (Hyphantria cunea); y polillas mochuelo, tales como el gusano del tabaco (Heliothis virescens), el gusano (Helicoverpa zea), el gusano soldado (Spodoptera exigua), el gusano del algodón (Helicoverpa armigera), el gusano cortador común (Spodoptera litura), el gusano soldado de la col (Mamestra brassicae), el gusano cortador negro (Agrotis ipsilon), el gusano soldado del arroz (Pseudaletia separata) y el gusano de la col (Trichoplusia ni).

La plaga de coleópteros puede incluir, por ejemplo, escarabajos, tales como el escarabajo cuproso (Anomala cuprea), el escarabajo japonés (Popillia japonica), el escarabajo de la soja (Anomala rufocuprea) y Eutheolarugiceps; escarabajos click, tales como el gusano de alambre (Agriotes sp.) y Conodeus sp.; mariquitas, tales como la mariquita de veintiocho puntos (Epilachna vigintioctopunctata) y el escarabajo mejicano de las judías (Epilachna varivestis); escarabajos negro, tal como el escarabajo rojo de la harina (Tribolium castaneum); escarabajos de cuernos largos, tales como el escarabajo de cuernos largos y puntos blancos (Anoplophora malasiaca) y el aserrador del pino (Monochamus alternatus); escarabajos de la semilla, tales como el escarabajo de la judía (Acanthoscelides obtectus) y el escarabajo de la judía adzuki (Callosobruchus chinensis); escarabajos de las hojas, tales como el escarabajo de la patata de Colorado (Leptinotarsa decemlineata), el gusano del maíz (Diabrotica sp.), el escarabajo de la hoja de arroz (Oulema oryzae), el escarabajo de la hoja de la remolacha (Chaetocnema concinna), Phaedon cochlearias, Oulema melanopus y Dicladispa armigera; Apionidae, tales como Apion godmani; gorgojos, tales como el gorgojo acuático del arroz (Lissorhoptrus oryzophilus) y gorgojo del algodón (Anthonomus grandis); Rhynchophoridae, tales como el gorgojo del maíz (Sitophilus zeamais); escarabajos de las cortezas; escarabajos derméstidos; y escarabajos de
almacén.

La plaga de dípteros puede incluir, por ejemplo, la mosca zancuda del arroz (Tipula aino), el mosquito del arroz (Chironomus oryzae), Orseolia oryzae, Ceratitis capitata, el minador de la hoja del arroz (Hydrellia griseola), la drosofila de vinagre de cereza (Drosophila suzukii), la mosca frit (Oscinella frit), gusano del tallo del arroz (Clorops oryzae), el minador de las hojas (Ophiomyia phaseoli), el minador de hojas de legumbres (Liriomyza trifolii), el minador de hojas de espinaca (Pegomya hyoscyami), el gusano de la semilla (Delia platura), la mosca del sorgo (Atherigona soccata), la mosca múscida (Musca domestica), Gastrophilus sp., moscas stomoxiid (Stomoxys sp.), Aedes aegypti, Culex pipiens, Anopheles sinensis y Culex tritaeniorhynchus.

La plaga de himenópteros puede incluir, por ejemplo, moscas sierra de los tallos (Cephus sp.); euritómidos (Harmolita sp.); moscas sierra de la col (Athalia rosae sp.), avispones (Vespa mandarina sp.) y hormigas de fuego.

La plaga de ortópteros puede incluir, por ejemplo, la cucaracha alemana (Blatella germanica); la cucaracha americana (Periplaneta americana); grillo topo africano (Gryllotalpa africana); langosata asiática (Locusta migratoria migratoriodes); y Melanoplus sanguinipes.

La plaga de isópteros puede incluir, por ejemplo, termitas (Reticulitermes speratus), la termita subterránea de Formosa (Coptotermes formosanus) y termitas (Cryptotermes domestius).

La plaga de thysanoptran puede incluir, por ejemplo, trips amarillo del té (Scirtothrips dorsalis); trips (Thrips palmi); trips de invernadero (Heliothrips haemorrholidalis); trips occidentales de las flores (Frankliniella occidentalis) y trips aculeatus del arroz (Haplothrips aculeatus).

Los ácaros pueden incluir, por ejemplo, el ácaro araña de dos manchas (Tetranychus urticae); el ácaro araña de Kanzawa (Tetranychus kanzawai); el ácaro rojo de los cítricos (Panonychus citri); el ácaro rojo europeo (Panonychus ulmi), el ácaro araña amarilla (Eotetranychus carpini); el ácaro de los cítricos de Texas (Eotetranychus banksi); el ácaro de la herrumbre de los cítricos (Aculops pelekassi); el ácaro blanco (Polyphagotarsonemus latus); los ácaros falsa araña (Brevipalpus sp.); los ácaro de los bulbos (Rhizoglyphus robini) y el ácaro del moho (Tyrophagus putrescentiae).

Los nemátodos parásitos de las plantas pueden incluir, por ejemplo, el nematodo del nudo de la raíz del sur (Meloidogyne incognita); el nematodo de lesión de la raíz (Pratylenchus sp.); el nematodo del quiste de la soja (Heterodera glycines); el nematodo de la punta blanca del arroz (Aphelenchoides besseyi) y el nematodo de la madera de pino (Bursaphelenchus lignicolus).

Otras plagas, animales no favorables, plagas sanitarias y parásitos pueden incluir, por ejemplo, gastrópodos (Gastropoda), tales como los caracoles manzana (Pomacea canaliculata), babosas (Incilaria sp.) y el caracol gigante africano (Achatina fulica); isópodos (Isopoda), tales la cochinilla de humedad (Armadillidium sp.), la cochinilla y el ciempiés; piojos de los libros, tales como Liposcelis sp.; la lepisma, tal como Ctenolepisma sp.; pulgas, tales como Pulex sp. y Ctenocephalides sp.; piojos de las aves, tales como Trichodectes sp.; piojos de la cama, tales como Cimex sp.; ácaros parásitos de animales, tales como Boophilus microplus y Haemaphysalis longicornis y Epidermoptidae.

Además, los compuestos de la presente invención son efectivos también contra plagas que exhiben resistencia a compuestos organofosforados, compuesto carbamato, compuestos piretroides sintéticos, compuestos de acil urea o pesticidas convencionales.

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Mejor modo para realizar la invención

Los compuestos de la presente invención se describen en detalle más adelante con referencia a los Ejemplos, Ejemplos de Referencia, Ejemplos de Formulación y Ejemplos de Ensayo, pero sin embargo, la presente invención no está limitada a los mismos.

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Ejemplo 1

N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-2, Etapa A-1)

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5-amino-3-metilisoxazol (147 mg, 1,5 mmol) fue disuelto en dimetilformamida (5 ml), se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 72 mg, 1,8 mmol) y a continuación, se añadió cloruro de ácido 4-trifluorometilnicotínico (314 mg, 1,5 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada bajo calentamiento a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada y fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y a continuación fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en capa fina (un solvente para revelado; acetato de etilo/hexano = 1/1) para obtener el compuesto del título (181 mg, rendimiento
44%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,35 (1H, brd.s), 8,91 (1H, s), 8,88 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,66 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,41 (1H, s), 2,27 (3H, s).

Punto de fusión: 53-55ºC.

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Ejemplo 2

N-etoximetil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-51, Etapa A-2)

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N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-2, 107,1 mg, 0,39 mmol) preparado según el Ejemplo 1 fue disuelto en dimetilforfamida (2 ml). A esta solución, se añadió carbonato de potasio (81,4 mg, 0,59 mmol) y bromoacetonitrilo (30 \mul, 0,43 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con salmuera, fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro y fue concentrado. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en capa fina (un solvente para revelado: hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (91,3 mg, rendimiento 75%).

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,93 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,85 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,28 (1H, s), 5,22 (2H, s), 3,59 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,12 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,0 Hz). Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 3

N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-21, Etapa B)

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25

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A N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-2, 101,7 mg, 0,37 mmol) preparado según el Ejemplo 1, se añadió tetracloruro de carbono (2 ml) y N-clorosuccinimida (64,6 mg, 0,48 mmol), y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con salmuera, fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro y fue concentrado. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en capa fina (un solvente para revelado: hexano/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto del título (69,3 mg, rendimiento 61%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,94 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,41 (1H, brd.s), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,29 (3H, s). Punto de fusión: 153-146ºC.

Además, se prepararon los compuestos siguientes según cualquiera de los Ejemplos 1 a 3.

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Ejemplo 4

N-(5-Isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-1)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,07 (1H, brd.s), 8,94 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,19 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,56 (1H, d, J=1,8 Hz).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 5

N-(3-Etil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-3)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,01 (1H, brd.s), 8,92 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,68 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,45 (1H, s), 2,66 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,7 Hz).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 6

N-(3-Isopropil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-5)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,31 (1H, brd.s), 8,91 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,46 (1H, s), 3,01 (1H, m), 1,29 (6H, d, J=7,0 Hz).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 7

N-(3-Formil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-16)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,10 (1H, s), 8,98 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,97 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,93
(1H, s).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 8

N-(3-Hidroxiiminometil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-17)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,97 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,96 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,72
(1H, s).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 9

N-(3-Ciano-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-18)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,94 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,91 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,90 (1H, s).

Punto de fusión: 135-139ºC.

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Ejemplo 10

N-(3-Metoximetil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-19)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,90 (1H, brd.s), 8,93 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,60 (1H, s), 4,50 (2H, s), 3,42 (3H, s).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 11

N-(4-Cloro-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-20)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,94 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,27 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz).

Propiedad física: aceite.

\newpage

Ejemplo 12

N-(4-Cloro-3-ciclopropil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-25)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,96 (1H, brd.s), 8,90-8,84 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=5,1 Hz), 1,94-1,80 (1H, m), 1,08-1,04 (4H, m).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 13

N-(4-Cloro-3-Metoximetil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-37)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,92 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,51 (2H, s), 3,42
(3H, s).

Punto de fusión: 69-72ºC.

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Ejemplo 14

N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-41)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,92 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,66 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,29 (3H, s).

Punto de fusión: 165-166ºC.

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Ejemplo 15

N-(4-Yodo-3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-43)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,97 (1H, s), 8,95 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,68 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,30 (3H, s).

Punto de fusión: 198-201ºC.

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Ejemplo 16

N-Metil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-47)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,92 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,85 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,06 (1H, brd.s), 3,36 (3H, s), 2,12 (3H, s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 17

N-Alil-N-(5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-48)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,89 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,78 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,05 (1H, s), 5,95-5,80 (1H, m), 5,29-5,19 (2H, m), 4,44 (2H, d, J=5,8 Hz), 2,08 (3H, s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 18

N-Alil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-49)

Propiedad física: aceite.

\newpage

Ejemplo 19

N-Cianometil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-53)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,96 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,91 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,24 (1H, s), 5,09 (2H, s), 2,11 (3H, s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 20

N-(3-Metil-5-isoxazolil)-N-metiltiometil-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-55)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,82 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,63 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,68 (1H, s), 5,05 (2H, s), 2,29 (3H, s), 2,16 (3H, s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 21

N-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 2-2)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8,70-9,10 (2H, brd.s), 7,72 (1H, brd.s), 2,16 (3H, brd.s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 22

N-(4-Cloro-3-ciano-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-36)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,05-8,95 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=5,1 Hz).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 23

N-(4-Fluoro-3-ciano-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-38)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 11,98 (1H, s), 9,10-9,03 (3H, m), 7,95 (1H, d, J=5,2 Hz).

Punto de fusión: 122-123ºC.

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Ejemplo 24

N-(4-Bromo-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-40)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,96 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,26 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=
5,1 Hz).

Punto de fusión: 98-100ºC.

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Ejemplo 25

N-(4-Yodo-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-42)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,99-8,96 (2H, m), 8,24 (1H, s), 7,91 (1H, brd.s), 7,69 (1H, d, J=5,5 Hz).

Punto de fusión: 176-178ºC.

\newpage

Ejemplo 26

N-(3-Dietioximetil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-56)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,80 (1H, brd.s), 8,91 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,68 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,64 (1H, s), 5,55 (1H, s), 3,80-3,55 (4H, m), 1,25 (6H, t, J=7,0 Hz).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 27

N-Acetil-N-(3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-57)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,85 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,75 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,17 (1H, s), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 28

N-(3-Metoxiiminometil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-58)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,84 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,94 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,81 (1H, s), 4,02 (3H, s).

Punto de fusión: 140-144ºC.

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Ejemplo 29

N-(3-Etoxicarbonil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-59)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,94 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,92 (1H, s), 4,43 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J=7,3 Hz).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 30

5-[N,N-Bis(4-trifluorometilnicotinoil)]aminoisoxazola (Compuesto No. 1-60)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 9,30 (1H, s), 9,14 (1H, d, J=4,9 Hz), 9,01 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,91 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,78 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,09 (1H, t, J=9,9 Hz).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 31

N-Etoximetil-N-(4-yodo-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-61)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,79 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,66 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,38 (2H, brd.s), 3,79 (2H, d, J=7,0 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz).

Punto de fusión: 114-116ºC.

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Ejemplo 32

N-(4-Metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-62)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 11,52 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,02 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,49 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=5,1 Hz), 1,95 (3H, s).

Punto de fusión: 115-116ºC.

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Ejemplo 33

N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-63)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,43 (1H, brd.s), 8,88-8,79 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,17 (3H, s), 1,95 (3H, s).

Punto de fusión: 141-143ºC.

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Ejemplo 34

N-(4-Etil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-64)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,91 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,65 (1H, brd.s), 8,14 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,50 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,7 Hz).

Punto de fusión: 136-137ºC.

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Ejemplo 35

N-(4-Propil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-65)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,90 (1H, s), 8,88 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,11 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,51-2,31 (2H, m), 1,65-1,54 (2H, m), 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz).

Punto de fusión: 120-123ºC.

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Ejemplo 36

N-(4-Isopropil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-66)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,87 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,13 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,00-2,93 (1H, m), 1,21 (6H, d, J=7,0 Hz).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 37

N-(4-Ciclopropil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-67)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,40 (1H, brd.s), 7,94 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 1,88-1,55 (1H, m), 1,05-0,80 (2H, m), 0,65-0,45 (2H, m).

Punto de fusión: 140-141ºC.

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Ejemplo 38

N-(4-Alil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-68)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,12 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,05-5,75 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 3,26 (2H, d, J=5,9 Hz).

Punto de fusión: 93-97ºC.

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Ejemplo 39

N-(4-Butil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-69)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,02 (1H, brd.s), 8,89 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,10 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,45 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,65-1,20 (4H, m), 0,93 (3H, t, J=7,0 Hz).

Punto de fusión: 86-88ºC.

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Ejemplo 40

N-(4-Isobutil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-70)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,91 (1H, s), 8,90 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,71 (1H, brd.s), 8,10 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,36 (2H, d, J=7,0 Hz), 1,95-1,70 (1H, m), 0,93 (6H, d, J=7,0 Hz).

Punto de fusión: 81-84ºC.

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Ejemplo 41

N-(4-Ciclobutil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-71)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,10-8,60 (3H, m), 8,21 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,60-3,30 (1H, m), 2,45-1,60 (6H, m).

Punto de fusión: 132-135ºC.

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Ejemplo 42

N-(4-Ciclopentil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-72)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,39 (1H, brd.s), 8,16 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,10-2,80 (1H, m), 2,20-1,30 (8H, m).

Punto de fusión: 132-133ºC.

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Ejemplo 43

N-(4-Hexil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-73)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,91 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,12 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,45 (2H, brd.t, J=7,0 Hz), 1,70-1,15 (8H, m), 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz).

Punto de fusión: 38-40ºC.

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Ejemplo 44

5-[N,N-Bis(4-trifluorometilnicotinoil)]amino-4-hexilisoxazol (Compuesto No. 1-74)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,20-8,70 (4H, m), 7,95-7,50 (3H, m), 2,40-2,00 (2H, m), 1,70-1,10 (8H, m), 1,00-0,70 (3H, m).

Punto de fusión: 71-74ºC.

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Ejemplo 45

N-(4-Benzil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-75)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,77 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,56 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,40-7,05 (5H, m), 3,83 (2H, s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 46

N-(4-Feniletil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-76)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,85 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,76 (1H, s), 8,64 (1H, brd.s), 7,94 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,35-7,05 (5H, m), 2,95-2,65 (4H, m).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 47

N-(4-Metoxi-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-77)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 11,32 (1H, s), 9,04-9,00 (2H, m), 8,85 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,82
(3H, s).

Punto de fusión: 123-125ºC.

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Ejemplo 48

N-(4-Metoxi-3-Metoximetil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-78)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,96-8,94 (2H, m), 7,84 (1H, brd.s), 7,67 (1H, d, J=4,6 Hz), 4,50 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,41 (3H, s).

Punto de fusión: 144-146ºC.

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Ejemplo 49

N-(4-Metiltio-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-79)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,97-8,94 (2H, m), 8,25 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=5,5 Hz), 2,32 (3H, s).

Punto de fusión: 127-129ºC.

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Ejemplo 50

5-[N,N-Bis(4-trifluorometilnicotinoil)]amino-4-metiltioisoxazola (Compuesto No. 1-80)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93-8,89 (4H, m), 8,22 (1H, s), 7,65-7,62 (2H, m), 2,41 (3H, s).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 51

N-(4-Fenoxi-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-81)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,84 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,71 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,37-7,26 (3H, m), 7,15-7,08 (2H, m), 6,99 (1H, brd.s).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 52

5-[N,N-Bis(4-trifluorometilnicotinoil)]amino-4-fenoxiisoxazola (Compuesto No. 1-82)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,91-8,84 (4H, m), 8,10 (1H, s), 7,62-7,60 (2H, m), 7,39-7,31 (3H, m), 7,21-7,14 (1H, m), 6,99-6,93 (2H, m).

Propiedad física: aceite.

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Ejemplo 53

N-(4-Fenil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-83)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,90-8,87 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,21 (1H, brd.s), 7,63 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,48-7,36 (5H, m).

Punto de fusión: 152-155ºC.

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Ejemplo 54

N-[4-(4-Metilfenil)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-84)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,90-8,88 (2H, m), 8,39 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,32-7,21 (4H, m), 2,37
(3H, s).

Punto de fusión: 155-157ºC.

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Ejemplo 55

N-[4-(4-Metoxifenil)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-85)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,90-8,89 (2H, m), 8,44 (1H, brd.s), 8,38 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,36-7,31 (2H, m), 6,99-6,93 (2H, m), 3,83 (3H, s).

Punto de fusión: 77-79ºC.

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Ejemplo 56

N-[4-(4-Clorofenil)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-86)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93-8,91 (2H, m), 8,63 (1H, brd.s), 8,42 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,42-7,26 (4H, m).

Punto de fusión: 166-168ºC.

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Ejemplo 57

N-[4-(4-Trifluorometilfenil)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-87)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,95-8,92 (2H, m), 8,48 (1H, s), 7,71-7,65 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz).

Punto de fusión: 128-130ºC.

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Ejemplo 58

N-[4-(4-Trifluorometoxifenil)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-88)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93-8,91 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,27 (1H, brd.s), 7,66 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,46-7,42 (2H, m), 7,30-7,26 (2H, m).

Punto de fusión: 161-163ºC.

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Ejemplo 59

N-[4-(3-Piridil)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-89)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93-8,84 (2H, m), 8,57-8,56 (1H, brd.s), 8,43-8,39 (2H, m), 7,76-7,71 (1H, m), 7,62-7,60 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,36-7,31 (1H, m).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 60

N-(4-Cloro-3-metoxiiminometil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-90)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,94-8,88 (2H, m), 8,05 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,05 (3H, s).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 61

N-(3-Metil-4-fenil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-91)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,87 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,78 (1H, brd.s), 8,04 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,48-7,30 (5H, m), 2,29 (3H, s).

Punto de fusión: 155-157ºC.

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Ejemplo 62

N-[4-(Ciclohex-1-ene-1-il)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-92)

^{1}H-NMR(CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,92 (2H, brd m), 8,20 (2H, brd m), 7,65 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,97-5,94 (1H, m), 2,24-2,16 (4H, m), 1,76-1,62 (4H, m).

Punto de fusión: 161-163ºC.

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Ejemplo 63

N-(4-Metoximetil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-93)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,99-8,95 (2H, m), 8,60 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,44 (2H, s), 3,40 (3H, s).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 64

N-[4-(1H-Pirazol-1-il)-5-isoxazolil]-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-94)

^{1}H-NMR(CDCl_{3}) \delta (ppm): 10,55 (1H, brd s), 9,06-8,06 (2H, m), 8,51 (1H, s), 7,74-7,65 (3H, m), 6,48-6,45
(1H, m).

Propiedad física: amorfo.

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Ejemplo 65

N-(4-Ciclohexil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-95)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,93-8,91 (2H, m), 8,22 (1H, brd.s), 8,17 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=5,2 Hz), 2,66-2,52 (1H, m), 1,91-1,68 (4H, m), 1,43-1,22 (6H, m).

Punto de fusión: 125-127ºC.

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Ejemplo 66

N-(4-Fluoro-3-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida (Compuesto No. 1-39)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 11,90 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,95 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,30 (3H, s).

Punto de fusión: 122-124ºC.

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Ejemplo de Referencia 1

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (Compuestos IIa y IIb, Etapa D)

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26

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Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 400 mg, 10 mmol) fue cargado y lavado dos veces con hexano. Se añadió a este matraz N,N-dimetilformamida (10 ml) y a continuación una solución preparada disolviendo 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (1,4 g, 10 mmol) y 3-metoxiacrilonitrilo (830 mg, 10 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) fue añadida, gota a gota, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml). Esta mezcla fue acidificada con ácido hidroclórico concentrado bajo enfriamiento con hielo, y a continuación fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para obtener 933 mg (rendimiento 52,3%) del compuesto del título (IIa) que tiene una polaridad baja y 457 mg (rendimiento 24,0%) del compuesto del título (IIb) que tiene una polaridad alta.

El compuesto de baja polaridad (IIa, una mezcla de dos tipos de isómeros geométricos) (Rf=0,38; un solvente para revelado: hexano/acetato de etilo = 2/1)

Espectro ^{1}H-NMR (200 MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm).

Ha: 5,90 (0,65H, d, J=13,2 Hz); 5,68 (0,35H, d, J=8,1 Hz).

Hb: 7,93 (0,65H, d, J=13,2 Hz); 7,43 (0,35H, d, J=8,1 Hz).

Hc: 7,53 (0,65H, d, J=13,9 Hz); 7,42 (0,35H, d, J=13,9 Hz).

Hd: 5,44 (0,35H, d, J=13,9 Hz); 5,00 (0,65H, d, J=13,9 Hz).

MS (EI): M/Z: 190 (M+), 162, 147, 133, 121.

El compuesto de alta polaridad (IIb, una mezcla de dos tipos de isómeros geométricos) (Rf=0,16; un solvente para revelado: hexano/acetato de etilo = 2/1)

Espectro ^{1}H-NMR (200 MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm).

Ha: 6,11 (0,5H, d, J=13,2 Hz), 5,78 (0,5H, d, J=7,7 Hz).

Hb: 7,94 (0,5H, d, J=13,2 Hz), 7,59 (0,5H, d, J=7,7 Hz).

Hc: 7,32 (0,5H, d, J=8,4 Hz); 7,24 (0,5H, d, J=8,8 Hz).

Hd: 4,95 (0,5H, d, J=8,4 Hz); 4,75 (0,5H, d, J=8,8 Hz).

MS (EI): M/Z: 190 (M+), 151, 129, 121.

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Ejemplo de Referencia 2

Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 400 mg, 10 mmol) fue cargado y lavado dos veces con hexano. Se añadió a este matraz 1,2-dimetoxietano (20 ml) y a continuación una solución preparada disolviendo 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (1,4 g, 10 mmol) y 3-metoxiacrilonitrilo (830 mg, 10 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) fue añadida gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml). Esta mezcla fue acidificada con ácido hidroclórico concentrado bajo enfriamiento con hielo, y a continuación fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para obtener 593 mg (rendimiento 31,2%) del compuesto (IIa) del título que tiene una polaridad baja y 680 mg (rendimiento 35,8%) del compuesto (IIb) del título que tiene una polaridad alta.

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Ejemplo de Referencia 3

Hidruro de sodio (dispersión al 60% en suspensión de aceite mineral, 4,0 g, 100 mmol) fue cargado y lavado dos veces con hexano. Se añadió a este matraz N,N-dimetilformamida (100 ml) y a continuación una solución preparada disolviendo 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (13,9 g, 100 mmol) y 3-metoxiacrilonitrilo (8,30 g, 100 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) fue añadida gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua (500 ml). Esta mezcla fue acidificada con ácido hidroclórico concentrado bajo enfriamiento con hielo, el precipitado fue recogido mediante filtración y a continuación fue lavado con agua fría. El precipitado obtenido fue secado bajo presión reducida para obtener 8,20 g (rendimiento 43,1%) de una mezcla de los compuestos (IIa) y (IIb).

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Ejemplo de Referencia 4

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (Compuestos IIa y IIb, Etapa E)

Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 400 mg, 10 mmol) fue cargado y lavado dos veces con hexano. Se añadió a este matraz N,N-dimetilformamida (15 ml) y a continuación una solución preparada disolviendo 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (1,4 g, 10 mmol) y 3-dimetoxipropionitrilo (1,15 g, 10 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) fue añadida gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua (50 ml). Esta mezcla fue acidificada con ácido hidroclórico concentrado y a continuación fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para obtener 251 mg (rendimiento 13,2%) del compuesto (IIa) del título que tiene una polaridad baja y 372 mg (rendimiento 19,8%) del compuesto (IIb) del título que tiene una polaridad alta.

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Ejemplo de Referencia 5

3-Ciano-4-trifluorometilpiridina (Compuesto VIIb, Etapa F)

A una solución de metóxido de sodio al 28% (580 mg, 3,0 mmol), se añadió una solución preparada disolviendo 3-[(4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (una mezcla de IIa y IIb; 380 mg, 2,0 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, y a continuación, la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción fue vertida en agua y fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 195 mg (rendimiento 56,5%) del compuesto del título.

Espectro ^{1}H-NMR (200 MHz, CD_{3}OD) \delta (ppm).

9,11 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,72 (1H, d, J=5,1 Hz).

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Ejemplo de Referencia 6

3-Ciano-4-trifluorometilpiridina (Compuesto VIIb, Etapa F)

A una solución de metóxido de sodio al 28% (290 mg, 1,5 mmol), se añadió una solución preparada disolviendo 3-[(4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (un compuesto IIa de baja polaridad; 190 mg, 1,0 mmol) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente, y a continuación, la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción fue vertida en agua y fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente para revelado: hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 71,0 mg (rendimiento 41,5%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 7

3-Ciano-4-trifluorometilpiridina (Compuesto VIIb, Etapa F)

A una solución de metóxido de sodio al 28% (290 mg, 1,5 mmol), se añadió una solución preparada disolviendo 3-[(4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (un compuesto IIb de alta polaridad; 190 mg, 1,0 mmol) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente, y a continuación, la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción fue vertida en agua y fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente para revelado: hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 81,0 mg (rendimiento 47,2%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 8

4-Trifluorometilnicotinamida (Compuesto VIIc, Etapa F)

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (una mezcla de IIa y IIb; 1,90 g, 10 mmol) fue disuelto en metanol (15 ml), y se añadió hidróxido de sodio (600 mg, 15 mmol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetona = 1/1) para obtener 1,25 g (rendimiento 65,6%) del compuesto del título.

Espectro ^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm).

8,89 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,82 (1H, s), 8,18 (1H, brs), 7,85 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J=5,1 Hz).

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Ejemplo de Referencia 9

4-Trifluorometilnicotinamida (Compuesto VIIc, Etapa F)

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (un compuesto IIa de baja polaridad; 1,90 g, 10 mmol) fue disuelto en metanol (15 ml), y se añadió hidróxido de sodio (600 mg, 15 mmol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetona = 1/1) para obtener 1,25 g (rendimiento 65,6%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 10

4-Trifluorometilnicotinamida (Compuesto VIIc, Etapa F)

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (un compuesto IIa de alta polaridad; 2,10 g, 11 mmol) fue disuelto en metanol (15 ml), y se añadió hidróxido de sodio (680 mg, 17 mmol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetona = 1/1) para obtener 1,26 g (rendimiento 60,1%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 11

4-Trifluorometilnicotinamida (Compuesto VIIc, Etapa F)

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (una mezcla de IIa y IIb; 1,90 g, 10 mmol) fue disuelto en metanol (15 ml), y se añadió hidróxido de sodio (680 mg, 17 mmol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 8 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetona = 1/1) para obtener 0,53 g (rendimiento 26,5%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 12

4-Trifluorometilnicotinamida (Compuesto VIIc, Etapa F)

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (una mezcla de IIa y IIb; 1,90 g, 10 mmol) fue disuelto en metanol (15 ml), y se añadió hidróxido de potasio (990 mg, 15 mmol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 6 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetona = 1/1) para obtener 1,03 g (rendimiento 52,6%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 13

3-Ciano-4-trifluorometilpiridina (Compuesto VIIb, Etapa F)

3-[(4,4,4-Trifluoro-3-oxo-1-butenil)amino]-2-propenonitrilo (una mezcla de IIa y IIb; 1,90 g, 10 mmol) fue disuelto en metanol (20 ml), y se añadió carbonato de potasio (2,10 g, 15 mmol). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetona = 3/1) para obtener 653 mg (rendimiento 32,7%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 14

Ácido 4-Trifluorometilnicotínico (Compuesto VIII)

Se añadieron 5 ml de ácido hidroclórico concentrado al 35% (10 ml, 57 mmol) a 4-trifluorometilnicotinamida (90 g, 10 mmol) y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla fue ajusta a pH 3 usando carbonato de sodio, y a continuación fue extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas bajo presión reducida para obtener 1,71 g (rendimiento 89,7%) del compuesto del título.

Espectro ^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm).

14,07 (1H, brd.s), 9,08 (1H, s), 9,00 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,89 (1H, d, J=5,2 Hz).

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Ejemplo de Referencia 15

Ácido 4-Trifluorometilnicotínico (Compuesto VIII)

3-ciano-4-trifluorometilpiridina (11,47 g, 66,64 mmol) fue suspendido en etilenglicol (76 ml) y se añadió hidróxido de potasio al 85% (13,20 g, 200 mol). La mezcla fue agitada bajo calentamiento a 20ºC durante 4 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y a continuación se añadieron agua (50 ml) y 4N ácido hidroclórico (60 ml). La mezcla de reacción resultante fue extraída cuatro veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua salada saturada, fueron secadas sobre sulfato de magnesio, y a continuación fueron concentradas bajo presión reducida para obtener 10,70 g (rendimiento 84,0%) del compuesto del
título.

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Ejemplo de Referencia 16

Ácido 4-Trifluorometilnicotínico (Compuesto VIII)

A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,40 g, 10 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadió, gradualmente y bajo enfriamiento con hielo, una solución de tetrahidrofurano (2 ml) de 4-amino-1,1,1-trifluorometil-3-buten-2-ona (1,39 g, 10 mmol) y 3-metoxiacrilonitrilo (0,83 g,10 mmol). La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 20 minutos y a continuación fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido hidroclórico concentrado (1,2 ml) a la mezcla de reacción y a continuación el solvente fue retirado bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante. La capa orgánica fue lavada dos veces con salmuera, fue secada sobre sulfato de magnesio y a continuación fue concentrada. El residuo fue disuelto en metanol (20 ml) y se añadió metóxido de sodio al 28% (1,93 g, 10,0 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas. Después de retirar el metanol bajo presión reducida, se añadió una solución 8N acuosa de hidróxido de sodio (5 ml, 40,0 mmol) a la solución de reacción. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 5 horas, a continuación fue vertida en agua y la capa acuosa fue lavada con dietil éter. La capa acuosa fue acidificada con ácido hidroclórico concentrado y fue extraída dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y a continuación fue concentrada bajo presión reducida para obtener 866 mg (rendimiento 45,3%) del compuesto del título.

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Ejemplo de Referencia 17

Cloruro de ácido 4-trifluorometilnicotínico (Compuesto VIII)

Se suspendió ácido 4-trifluorometilnicotínico (50,09 g, 0,262 mol) en benceno (250 ml), y se añadieron cloruro de tionilo (38,2 ml, 0,524 mol) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue destilado bajo presión reducida para obtener 49,45 g (rendimiento 90,1%) del compuesto del título.

Espectro ^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm).

9,32 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=5,2 Hz).

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Ejemplo de Referencia 18

Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,6 g, 15 mmol) fue cargado y lavado dos veces con hexano. A este matraz se añadió 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (20 ml) y una solución preparada disolviendo 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (2,1 g, 15 mmol) y 3-metoxiacrilonitrilo (1,2 g, 15 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (5 ml) fue añadida gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua (200 ml). Esta mezcla fue acidificada con ácido hidroclórico concentrado bajo enfriamiento con hielo, y a continuación fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas fueron lavadas con salmuera saturada, secadas sobre sulfato de magnesio y a continuación fueron concentradas bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (un solvente eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1 a 2/1) para obtener 2,60 g (rendimiento 92,0%) de una mezcla de los compuestos (IIa) e (IIb) del título.

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Ejemplo de Referencia 19

Nicotinato de 5-triflurometil (Compuesto VIII)

A una solución de metóxido de sodio al 28% (193,0 g, 1,00 mol) en metanol (1,0 L), se añadió 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona (159,6 g, 0,84 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas. Después de retirar el metanol de la mezcla bajo presión reducida, se añadieron a la mezcla 8 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (420 ml, 3,36 mol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción resultante fue vertida en agua, y la capa acuosa fue lavada con dietil éter. La capa acuosa fue acidificada con ácido hidroclórico concentrado y fue extraída dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y a continuación fue concentrada bajo presión reducida para obtener 112,8 g (rendimiento 70,4%) del compuesto del título.

En los Ejemplos de Formulación siguientes, los tipos y las proporciones de los compuestos y de los adyuvantes no están limitados a estos Ejemplos y pueden variarse dentro de intervalos amplios. En la descripción siguiente, "%" se refiere a "% en masa".

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Ejemplo de Formulación 1

Concentrado emulsificable

Al compuesto (5%) del Ejemplo 6, se añadieron y disolvieron xileno (42,5%) y dimetilsulfóxido (42,5%). A continuación, se mezcló con este compuesto una mezcla (relación de mezclado: 8/2, 10%) de éter de aceite de castor polioxietileno y alquilbencenosulfonato de calcio para preparar un concentrado emulsificable. El concentrado emulsificable fue diluido con agua y fue usado como spray.

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Ejemplo de Formulación 2

Polvo Humectable

Al compuesto (5%) del Ejemplo 6, se le mezclaron caolín (79%) y tierra diatomácea (10%), y se le mezclaron además lauril sulfato de sodio (3%) y sulfonato de lignina de sodio (3%). La mezcla fue pulverizada finamente para obtener un polvo humectable. El polvo humectable fue diluido con agua y fue usado como spray.

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Ejemplo de Formulación 3

Polvo

Al compuesto (1%) del Ejemplo 6, se añadió y mezcló una mezcla (relación de mezclado: 1/1, 99%) de talco y carbonato de calcio. A continuación, la mezcla fue pulverizada para preparar un polvo. El polvo fue aplicado directamente durante el uso.

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Ejemplo de Formulación 4

Gránulos

El compuesto (2%) del Ejemplo 6 fue mezclado con polvo fino de bentonita (30%), talco (66%) y sulfonato de lignina de sodio (2%). A continuación, la mezcla fue amasada hasta que se hizo uniforme, mientras se añadía agua a la misma. A continuación, el producto amasado fue formado en gránulos mediante un granulador. El gránulo formado fue pasado a través de un calibrador, un deshidratador y un tamiz para preparar un gránulo que tiene un tamaño de partícula de 0,6 mm a 1,0 mm. El gránulo fue aplicado directamente a una superficie de suelo durante el uso.

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Ejemplo de Formulación 5

Formulación basada en aceite

El compuesto (0,1%) del Ejemplo 6 fue disuelto en queroseno para iluminación para obtener 100% en total de una formulación basada en aceite.

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Ejemplo de Ensayo 1

Ensayo de insecticida para áfido verde de melocotón (Myzus persicae) (100 ppm)

Se colocó agua (30 ml) en un vaso de precipitación, y se colocó una hoja de Komatsuna (Brassica var. rapa) en el interior del vaso de precipitación, de manera que el tallo estaba sumergido en el agua. En la hoja de Komatsuna, se liberaron cindo áfidos verdes de melocotón y se dejaron fertilizar. Dos días después de la liberación, los insectos adultos fueron retirados y se hizo un recuento de las larvas.

Se disolvió un tensoactivo Newcol NE-710F (marca comercial, producido por Nipón Nyukazai Co., Ltd., 2%) en acetona acuosa (solución acuosa al 95%, 98%) para preparar la solución 1. A continuación, se disolvió un dispersante Gousenol GLO5-S (marca comercial, producido por Nipón Nyukazai Co., Ltd., solución acuosa al 0,2%) en agua (99,8%) para preparar una solución 2.

A cada uno de los compuestos (8 mg) de la presente invención, se añadieron la solución 1 anterior (0,4 ml), la solución 2 anterior (0,4 ml) y agua (8 ml). Además, cada uno de los compuestos de la presente invención fue diluido con agua de manera que la concentración de cada compuesto era de 100 ppm {como se añadió, como agente dispersante, Gramil S (marca comercial, producido por Sankyo Co., Ltd.) para tener una concentración del 0,01%}.

El líquido químico anterior (8 ml) fue pulverizado en la hoja de Komatsuna mediante el uso de una torre pulverizadora giratoria. La hoja de Komatsuna se colocó de nuevo en el vaso de precipitación. A continuación, el vaso de precipitación se colocó en una cámara termostática a 25ºC durante 16 horas con luz y durante 8 horas en oscuridad. Transcurridos 5 días después de la pulverización, se hizo un recuento del número de insectos muertos para calcular la mortalidad (%).

Como resultado, los compuestos en el Ejemplo 1 (Compuesto No. 1-2), Ejemplo 2 (Compuesto No. 1-51), Ejemplo 3 (Compuesto No. 1-21), Ejemplo 4 (Compuesto No. 1-1), Ejemplo 5 (Compuesto No. 1-3), Ejemplo 6 (Compuesto No. 1-5), Ejemplo 7 (Compuesto No. 1-16), Ejemplo 8 (Compuesto No. 1-17), Ejemplo 9 (Compuesto No. 1-18), Ejemplo 10 (Compuesto No. 1-19), Ejemplo 11 (Compuesto No. 1-20), Ejemplo 12 (Compuesto No. 1-25), Ejemplo 13 (Compuesto No. 1-37), Ejemplo 14 (Compuesto No. 1-41), Ejemplo 15 (Compuesto No. 1-43), Ejemplo 16 (Compuesto No. 1-47), Ejemplo 18 (Compuesto No. 1-49), Ejemplo 19 (Compuesto No. 1-53), Ejemplo 20 (Compuesto No. 1-55), Ejemplo 21 (Compuesto No. 2-2), Ejemplo 22 (Compuesto No. 1-36), Ejemplo 23 (Compuesto No. 1-38), Ejemplo 24 (Compuesto No. 1-40), Ejemplo 25 (Compuesto No. 1-42), Ejemplo 26 (Compuesto No. 1-56), Ejemplo 27 (Compuesto No. 1-57), Ejemplo 28 (Compuesto No. 1-58), Ejemplo 29 (Compuesto No. 1-59), Ejemplo 30 (Compuesto No. 1-60), Ejemplo 31 (Compuesto No. 1-61), Ejemplo 32 (Compuesto No. 1-62), Ejemplo 33 (Compuesto No. 1-63), Ejemplo 34 (Compuesto No. 1-64), Ejemplo 35 (Compuesto No. 1-65), Ejemplo 36 (Compuesto No. 1-66), Ejemplo 37 (Compuesto No. 1-67), Ejemplo 38 (Compuesto No. 1-68), Ejemplo 39 (Compuesto No. 1-69), Ejemplo 40 (Compuesto No. 1-70), Ejemplo 41 (Compuesto No. 1-71), Ejemplo 42 (Compuesto No. 1-72), Ejemplo 43 (Compuesto No. 1-73), Ejemplo 44 (Compuesto No. 1-74), Ejemplo 45 (Compuesto No. 1-75), Ejemplo 46 (Compuesto No. 1-76), Ejemplo 47 (Compuesto No. 1-77), Ejemplo 48 (Compuesto No. 1-78), Ejemplo 49 (Compuesto No. 1-79), Ejemplo 50 (Compuesto No. 1-80), Ejemplo 51 (Compuesto No. 1-81), Ejemplo 52 (Compuesto No. 1-82), Ejemplo 53 (Compuesto No. 1-83), Ejemplo 54 (Compuesto No. 1-84), Ejemplo 55 (Compuesto No. 1-85), Ejemplo No. 56 (Compuesto No. 1-86), Ejemplo 57 (Compuesto No. 1-87), Ejemplo 58 (Compuesto No. 1-88), Ejemplo 59 (Compuesto No. 1-89), Ejemplo 60 (Compuesto No. 1-90), Ejemplo 61 (Compuesto No. 1-91), Ejemplo 62 (Compuesto No. 1-92), Ejemplo 63 (Compuesto No. 1-93), Ejemplo 64 (Compuesto No. 1-94), Ejemplo 65 (Compuesto No. 1-95) y el Ejemplo 66 (Compuesto No. 1-39) mostraron el % de mortalidad de 95% o superior.

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Ejemplo de Ensayo 2

Ensayo de insecticida para áfido verde de melocotón (Myzus persicae) (10 ppm y 3 ppm)

El ensayo fue realizado en la misma manera que en el Ejemplo de Ensayo 1, excepto que se fijó la concentración de la dilución a 10 ppm y 3 ppm. Incidentalmente, se usaron el Compuesto Comparativo a y el Compuesto Comparativo b (Compuesto No. 6) expuestos en la Tabla 1 de la publicación provisional de patente japonesa No. Hei 10-195072, como comparación.

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Los resultados se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

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Aplicabilidad industrial

El derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida de la presente invención exhibe excelentes actividades pesticidas contra una gran rango de plagas, tales como plaga de hemípteros, plaga de lepidópteros, plaga de coleópteros, plaga de dípteros, plaga de himenópteros, plaga de ortópteros, plaga de isópteros, plaga de tisanópteros, ácaros y plagas de nemátodos parásitos de plantas.

Además, mediante la presente invención, el compuesto (II), como intermedio para la producción de compuestos útiles como material inicial para producir pesticidas o medicinas, puede ser producido de manera barata y simple en un gran rendimiento.

Claims

1. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (I):

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[en la que R representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, que puede ser sustituido con átomos halógenos; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo acilo; X representa un grupo representado por la fórmula C-R^{2}, o un átomo de nitrógeno; R^{2} y R^{3}, cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR^{4} (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo ciano, un grupo fenilo que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1), un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente; el grupo A de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, un grupo ciano o un grupo fenilo; y el grupo B de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo ciano y un grupo nitro]; o una sal de la misma.

2. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según la reivindicación 1, en el que R es un grupo trifluorometilo.

3. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{4} o un grupo ciano), un grupo alquenilo C_{3}-C_{4} o un grupo alquilcarbonilo C_{2}-C_{5}.

4. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{2} o un grupo ciano).

5. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo o un grupo cianometilo.

6. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno.

7. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es un grupo representado por la fórmula C-R^{2}.

8. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, un grupo fenilo que puede ser sustituido {seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro}, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido {el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro) un grupo ciano y un grupo nitro}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} y un grupo fenilo), un grupo alquiltio C_{1}-C_{4} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido {seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un grupo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo ciano y un grupo nitro}.

9. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5}, un grupo alquenilo C_{3}-C_{4}, un grupo fenilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo ciano y un grupo nitro), un grupo piridilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo pirazolilo que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo alquilo C_{1}-C_{3}), un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alquiltio C_{1}-C_{3} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido (seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3} que puede ser sustituido con átomos de flúor, un grupo ciano y un grupo
nitro).

10. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, un grupo ciclopropilo, un grupo alilo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirazolilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{2} o un grupo fenoxi.

11. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo metoxi.

12. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR^{4a} (en el que R^{4a} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}), un grupo ciano o un grupo fenilo que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes 1-3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes un átomo de flúor o un átomo de cloro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, un grupo ciano y un grupo nitro}.

13. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (el sustituyente es un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}), un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{5} o un grupo fenilo que puede ser sustituido {siendo los sustituyentes 1 a 3 sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C_{1}-C_{2} que puede ser sustituido (siendo los sustituyentes átomos de flúor, un grupo alcoxi C_{1}-C_{2}, un grupo ciano y un grupo nitro}.

14. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo ciclopropilo o un grupo fenilo.

15. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

16. Derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, el cual es seleccionado de entre el grupo que comprende N-(5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida, N-(3-metil-5-isoxazolil)- 4-(trifluorometil)nicotinamida, N-(4-cloro-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida, N-(4-bromo-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida, N-(4-metil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida, N-(4-etil-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida y N-(4-metoxi-5-isoxazolil)-4-(trifluorometil)nicotinamida.

17. Pesticida que contiene como componente activo el derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Procedimiento de producción del derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto amina representado por la fórmula general (IV):

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30

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[en la que R representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con átomos halógenos] con un compuesto acrilonitrilo representado por la fórmula general (V):

(V)X^{a} - CH = CH - CN

(VI)(R^{a}O)_{2}CH - CH_{2} - CN

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31

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[en el que R tiene el mismo significado definido anteriormente] o una sal del mismo, añadir una base a dicho compuesto nitrilo o una sal del mismo para producir un compuesto piridina 4-sustituido que tiene un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo carboxilo en la posición 3, representado por la fórmula general (VII):

32

[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, y A representa un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo carboxilo], hidrolizar dicho compuesto piridina 4-sustituido añadiendo al mismo un ácido o un alcalino, si es necesario, para producir un compuesto ácido carboxílico representado por la fórmula general (VIII):

33

[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente], hacer reaccionar un agente halogenante con dicho compuesto ácido carboxílico para producir un compuesto haluro de ácido representado por la fórmula general (IX):

34

35

[en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo acilo; X representa un grupo representado por la fórmula C-R^{2}, o un átomo de nitrógeno; R^{2} y R^{3} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR^{4} (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo ciano, un grupo fenilo que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1), un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente; el grupo A de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, un grupo ciano o un grupo fenilo; y el grupo B de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo ciano y un grupo nitro] con dicho compuesto haluro de ácido, seguido además por alquilación, alquenilación o acilación, si es necesario, para producir un derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (I):

36

[en la que R, X, R^{1} y R^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente], o una sal de la misma.

19. Procedimiento de producción del derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida o una sal de la misma según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto haluro de ácido representado por la fórmula general (IX):

37

[en la que R tiene el mismo significado definido anteriormente, y X^{b} representa un átomo de cloro o un átomo de bromo], con un compuesto amina representado por la fórmula general (III):

38

[en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente; un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} o un grupo acilo; X representa un grupo representado por la fórmula C-R^{2}, o un átomo de nitrógeno; R^{2} y R^{3} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{7}, un grupo formilo, un grupo representado por la fórmula CH=NOR^{4} (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo ciano, un grupo fenilo que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente (el heterociclo contiene de 1 a 3 heteroátomos, que son el mismo o diferentes, seleccionados de entre el grupo que comprende un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en el que el número de átomos de oxígeno y átomos de azufre es 0 ó 1), un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes siguiente, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} o un grupo fenoxi que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo B de sustituyentes siguiente; el grupo A de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, un grupo ciano y un grupo fenilo; y el grupo B de sustituyentes es un grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que puede ser sustituido con sustituyentes seleccionados de entre el grupo A de sustituyentes anterior, un grupo ciano y un grupo nitro] seguido además por alquilación, alquenilación o acilación, si es necesario, para producir un derivado de N-heteroaril-4-(haloalquil)nicotinamida representado por la fórmula general (I):

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