JPWO2003044013A1 - N−ヘテロアリールニコチンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
式[式中、Rは、C1〜C6ハロアルキル基、R1は、水素原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基又はアシル基、Xは、式C−R2で表される基又は窒素原子、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C3〜C7シクロアルケニル基、ホルミル基、式CH=NOR4で表される基、シアノ基、置換されてよいフェニル基、置換されてよい複素環基、置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基。]で表されるN−ヘテロアリール−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド誘導体又はその塩、それを有効成分として含有する農薬、その製造方法及びその中間体。
Description
[技術分野]
本発明は、特定のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体、その塩及びそれを有効成分として含有する農薬に関する。
また、本発明は、前記N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
[背景技術]
近年、市販殺虫剤の中には、残留、蓄積、環境汚染等の問題から使用が制限されるものがある。また、同じ殺虫剤を長期間使用することにより、抵抗性害虫の発生が問題となってきている。そのため、市販殺虫剤とは作用が異なると考えられる、新規な分子構造を有する殺虫剤の開発が望まれている。
従来、N−ヘテロアリール−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド誘導体として、例えば、特開平10−195072号公報に、ヘテロアリール基が2−チアゾリル基又は1,3,4−チアジアゾール基である化合物、及びそれらを有効成分として含有する有害動物防除剤が記載されている。しかし、これらの化合物は、本願発明とはヘテロアリール基が異なり、しかもその殺虫効果は不十分なものである。
また、3位にシアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を有する4−トリフルオロメチルピリジンは、農薬又は医薬の製造原料として有用であり、前記N−ヘテロアリール−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド誘導体の製造中間体となり得る。
この製造中間体の製造方法として、従来、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1967年、第10巻、P.149−154、特開平6−321903号公報、特開平7−10841号公報及び特開2000−38385号公報等が知られている。この中で、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1967年、第10巻、P.149−154には、3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジンが、シアノ基をテトラゾリル基に変換することにより製造される脂肪分解阻害剤の製造中間体である旨が記載されている。また、特開平6−321903号公報、特開平7−10841号公報及び特開2000−38385号公報には、3位にシアノ基又はカルバモイル基を有する4−トリフルオロメチルピリジンが、有害動物防除剤の製造中間体である旨が記載されている。
しかし、上記の方法は、工程数が多かったり、反応条件が過酷な工程が含まれるといった欠点を有しており、より工業的に有利な製造方法の開発が望まれている。
[発明の開示]
本発明者らは、4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体について鋭意研究を重ねた結果、特定のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体が、種々の有害昆虫に対し、極めて優れた殺虫活性を有することを見出し、本発明を完成した。
また、本発明者らは前記N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体の新規な製造方法を見出し、特に、製造中間体である3位にシアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を有する4−置換ピリジン化合物を、高収率で、安価かつ簡便に製造する工業的に有利な方法を見出し、本発明を完成した。
本発明は、一般式
[式中、Rは、ハロゲン原子により置換されてよいC1〜C6アルキル基を示し、
R1は、水素原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基又はアシル基を示し、
Xは、式C−R2で表される基又は窒素原子を示し、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C3〜C7シクロアルケニル基、ホルミル基、式CH=NOR4(式中、R4は、水素原子又はC1〜C6アルキル基である。)で表される基、シアノ基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェニル基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよい5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェノキシ基を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、シアノ基及びフェニル基からなる群であり、
置換基群Bは、ハロゲン原子、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群である。]
で表されるN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩、及び、それを有効成分として含有する農薬である。
本発明において、「C1〜C6アルキル基」は、炭素数が1乃至6個である直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル又は1,1−ジメチルブチル基であり得、好適には、炭素数が1乃至4個である直鎖又は分岐鎖アルキル基(C1〜C4アルキル基)であり、より好適には、炭素数が1又は2個であるアルキル基(C1〜C2アルキル基)であり、更により好適には、メチル基である。
本発明において、「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、R2において、より好適には、塩素原子又は臭素原子であり、その他の置換基においては、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、R3においては、更により好適には、塩素原子であり、その他の置換基においては、フッ素原子である。
本発明において、「ハロゲン原子により置換されてよいC1〜C6アルキル基」は、1〜5個の同一又は異なった前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、1〜3個のフッ素原子が置換してよいメチル基であり、より好適には、トリフルオロメチル基である。
本発明において、「C1〜C6アルコキシ基」は、炭素数が1乃至6個である直鎖又は分岐鎖アルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ又はヘキシルオキシ基であり得、好適には、炭素数が1乃至4個である直鎖又は分岐鎖アルコキシ基(C1〜C4アルコキシ基)であり、より好適には、炭素数が1乃至3個である直鎖又は分岐鎖アルコキシ基(C1〜C3アルコキシ基)であり、更により好適には、炭素数が1又は2個である直鎖アルコキシ基(C1〜C2アルコキシ基)であり、特に好適には、メトキシ基である。
本発明において、「C1〜C6アルキルチオ基」は、炭素数が1乃至6個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、tert−ブチルチオ又はヘキシルチオ基であり得、好適には、炭素数が1乃至4個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基(C1〜C4アルキルチオ基)であり、更により好適には、炭素数が1乃至3個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基(C1〜C3アルキルチオ基)であり、より好適には、炭素数が1又は2個である直鎖アルキルチオ基(C1〜C2アルキルチオ基)であり、更により好適には、メチルチオ基である。
本発明において、「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「C1〜C6アルコキシ基」、前記「C1〜C6アルキルチオ基」、シアノ基及びフェニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、前記「C1〜C6アルキル基」の他に、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、tert−ブトキシメチル、tert−ブトキシエチル、ヘキシルオキシヘキシル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、メチルチオペンチル、メチルチオヘキシル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、エチルチオプロピル、イソプロピルチオメチル、イソプロピルチオエチル、tert−ブチルチオメチル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、6−シアノヘキシル、1−シアノエチル、1−シアノプロピル、1−シアノイソプロピル又はベンジルであり得、R1において、好適には、前記「C1〜C4アルコキシ基」、「C1〜C4アルキルチオ基」又はシアノ基により置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」であり、より好適には、前記「C1〜C2アルコキシ基」、前記「C1〜C2アルキルチオ基」又はシアノ基により置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」であり、更により好適には、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はシアノメチル基であり、R2及びR3において、好適には、前記「C1〜C4アルコキシ基」により置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」であり、より好適には、前記「C1〜C3アルコキシ基」により置換されてよい前記「C1〜C3アルキル基」であり、更により好適には、前記「C1〜C2アルコキシ基」により置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」であり、特に好適には、メチル基又はメトキシメチル基であり、最も好適には、メチル基であり、その他の置換基において、好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」であり、より好適には、1〜3個のフッ素原子により置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」であり、更により好適には、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
本発明において、「C2〜C6アルケニル基」は、炭素数が2乃至6個である直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル、2−クロロビニル、2−プロペニル、2−クロロ−2−プロペニル、3−クロロ−2−プロペニル、3、3−ジクロロ−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−ヘキセニル又は5−ヘキセニル基であり得、好適には、炭素数が2乃至4個である直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C2〜C4アルケニル基)であり、より好適には、炭素数が3又は4個である直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C3〜C4アルケニル基)であり、更により好適には、2−プロペニル基である。
本発明において、「アシル基」は、置換されてよいアルキルカルボニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である。)、不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族アシル基、置換されてよいアリールカルボニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はアリール基である。)、置換されてよい低級アルコキシカルボニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子又はトリ低級アルキルシリル基である。)、アルケニルオキシカルボニル基;置換されてよいアラルキルオキシカルボニル基(当該置換基は、例えば、低級アルコキシ又はニトロ基である。)、置換されてよい低級アルカンスルホニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である。)、置換されてよいアリールスルホニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はアリール基である。)を挙げることができ、好適には、脂肪族アシル基であり、より好適には、C2〜C5アルキルカルボニル基であり、更により好適には、アセチル基である。
本発明において、「C3〜C7シクロアルキル基」は、炭素数が3乃至7個の環状アルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり、好適には、炭素数が3乃至6個の環状アルキル基(C3〜C6シクロアルキル基)であり、より好適には、炭素数が3乃至5個の環状アルキル基(C3〜C5シクロアルキル基)であり、更により好適には、シクロプロピル基である。
本発明において、「C3〜C7シクロアルケニル基」は、炭素数が3乃至7個の環状アルケニル基であり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル又はシクロヘキセニルであり得、好適には、炭素数が3乃至6個の環状アルケニル基(C3〜C6シクロアルケニル基)であり、より好適には、シクロヘキセニル基である。
本発明において、「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「C1〜C6アルコキシ基」、前記「C1〜C6アルキルチオ基」、シアノ基及びフェニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルコキシ基」であり、前記「C1〜C6アルコキシ基」の他に、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシペントキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、イソプロポキシメトキシ、イソプロポキシエトキシ、tert−ブトキシメトキシ、tert−ブトキシエトキシ、ヘキシルオキシヘキシルオキシ、メチルチオメトキシ、メチルチオエトキシ、メチルチオプロポキシ、メチルチオブトキシ、メチルチオペントキシ、メチルチオヘキシルオキシ、エチルチオメトキシ、エチルチオエトキシ、エチルチオプロポキシ、イソプロピルチオメトキシ、イソプロピルチオエトキシ、tert−ブチルチオメトキシ、シアノメトキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、4−シアノブトキシ、5−シアノペントキシ、6−シアノヘキシルオキシ、1−シアノエトキシ、1−シアノプロポキシ、1−シアノイソプロピルオキシ又はベンジルオキシであり得、好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」であり、より好適には、1〜3個のフッ素原子により置換されてよい前記「C1〜C2アルコキシ基」であり、更により好適には、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である。
本発明において、「置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェニル基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、R2において、好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C3アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C2アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、更により好適には、フェニル基であり、その他の置換基において、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、前記「C1〜C4アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、前記「C1〜C2アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、更により好適には、フェニル基である。
本発明において、「5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)」は、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルピロール、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり得、好適には、環中の複素原子が1〜3個の窒素原子である5又は6員複素環基{5又は6員複素環基(当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。)}であり、より好適には、ピリジル基又はピラゾリル基である。
本発明において、「置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよい5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)」は、前記「ハロゲン原子」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」、シアノ基又はニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「5又は6員複素環基(当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。)」であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい、ピリジル基又はピラゾリル基であり、更により好適には、ピリジル基又はピラゾリル基である。
本発明において、「置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェノキシ基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C3アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C2アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、更により好適には、フェノキシ基である。
(1) 本発明において、Rは、好適には、トリフルオロメチル基である。
(2) 本発明において、R1は、好適には、水素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ又はシアノ基である。)、C3〜C4アルケニル基又はC2〜C5アルキルカルボニル基であり、より好適には、水素原子又は置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルチオ又はシアノ基である。)であり、更により好適には、水素原子、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はシアノメチル基であり、特に好適には、水素原子である。
(3) 本発明において、Xは、好適には、式C−R2で表される基である。
(4) 本発明において、R2は、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C4アルケニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C1〜C4アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}であり、より好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、C1〜C3アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基、C3〜C4アルケニル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピリジル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピラゾリル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)であり、更により好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、シクロプロピル基、アリル基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキルチオ基又はフェノキシ基であり、特に好適には、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメトキシ基である。
(5) 本発明において、R3は、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、ホルミル基、式CH=NOR4a(式中、R4aは、水素原子又はC1〜C4アルキル基である。)で表される基、シアノ基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}であり、より好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)、C1〜C2アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}であり、更により好適には、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、特に好適には、水素原子又はメチル基である。
本発明の4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、好適には、
(a1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(a2) R1が、水素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ又はシアノ基である。)、C3〜C4アルケニル基又はC2〜C5アルキルカルボニル基であり、
(a3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(a4) R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C4アルケニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C1〜C4アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}であり、
(a5) R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、ホルミル基、式CH=NOR4a(式中、R4aは、水素原子又はC1〜C4アルキル基である。)で表される基、シアノ基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}である化合物であり、
より好適には、
(b1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(b2) R1が、水素原子又は置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルチオ又はシアノ基である。)であり、
(b3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(b4) R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、C1〜C3アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基、C3〜C4アルケニル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピリジル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピラゾリル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)であり、
(b5) R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)、C1〜C2アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}である化合物であり、
更により好適には、
(c1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(c2) R1が、水素原子、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はシアノメチル基であり、
(c3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(c4) R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、シクロプロピル基、アリル基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキルチオ基又はフェノキシ基であり
(c5) R3が、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基である化合物であり、
特に好適には、
(d1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(d2) R1が、水素原子であり、
(d3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(d4) R2が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメトキシ基であり、
(d5) R3は、水素原子又はメチル基である化合物であり、
最も好適には、
(e) N−(5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−ブロモ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−エチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド又は
N−(4−メトキシ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドである。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、酸性物質又は塩基性物質とともに塩を形成してもよく、例えば、分子中に解離性のプロトンがある場合には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩にすることができ、又、酸性物質との塩としては、例えば、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような塩にすることができる。それらの塩は、農園芸用の殺虫剤として使用できるかぎり、本発明に包含される。
本発明において、「アルカリ金属塩」は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩であり得、好適には、ナトリウム塩又はカリウム塩である。
本発明において、「アルカリ土類金属塩」は、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり得、好適には、カルシウム塩である。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体の溶媒和物(好適には、水和物である。)も、本発明に包含される。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体中には、不斉炭素を有する化合物もあり、その場合には、本発明は、一種の光学活性体及び数種の光学活性体の任意の割合の混合物を包含する。
本発明の代表的化合物を下記表1及び2に例示するが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
以下の表において、「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「Pr」はプロピル基を、「iPr」はイソプロピル基を、「cPr」はシクロプロピル基を、「Bu」はブチル基を、「Pent」はペンチル基を、「Hex」はヘキシル基を、「Ph」はフェニル基を、「4−CF3−Ph」は4−トリフルオロメチルフェニル基を、「CHO」はホルミル基を、「Ac」はアセチル基を、「4−CF3−Py−3−yl」4−トリフルオロメチル−3−ピリジル基を、「iBu」はイソブチル基を、「cBu」はシクロブチル基を、「cPent」はシクロペンチル基を、「cHex−1−en−1−yl」は、1−シクロヘキセニル基を、「1−Pyza」は1−ピラゾリル基を、それぞれ示す。
また、本発明は、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるアミン化合物を、一般式
[式中、Xaは、脱離基を示す。]
で表されるアクリロニトリル化合物又は一般式
[式中、Raは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示す。]
で表されるプロピオニトリル化合物と反応させ、一般式
[式中、Rは前記と同意義を示す。]
で表されるニトリル化合物又はその塩を製造し、当該ニトリル化合物又はその塩に、塩基を加え、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示し、
Aは、シアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を示す。]
で表される3位にシアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を有する4−置換ピリジン化合物を製造し、必要であれば当該4−置換ピリジン化合物に、酸又はアルカリを加えて加水分解することにより、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるカルボン酸化合物を製造し、当該カルボン酸化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示し、
Xbは、塩素原子又は臭素原子を示す。]
で表される酸ハライド化合物を製造し、当該酸ハライド化合物に、一般式
[式中、R、X、R1及びR3は、前記と同意義を示す。]
で表されるアミノ化合物を反応させ、必要であれば更にアルキル化、アルケニル化又はアシル化することにより、前記一般式
[式中、R、X、R1及びR3は、前記と同意義を示す。]
で表されるN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩を製造する方法、及び、化合物(I)の製造中間体である、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるニトリル化合物又はその塩である。
本発明において、「脱離基」は、脱離能のある官能基であれば特に限定はなく、例えば、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基、フェノキシ基又はシアノ基であり得、好適には、塩素原子、メトキシ又はエトキシ基であり、より好適には、メトキシ基である。
本発明において、Raは、好適には、炭素数1〜3個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、より好適には、メチル又はエチル基であり、更により好適には、メチル基である。
本発明化合物(II)は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩にすることができる。
本発明化合物(II)の溶媒和物(好適には、水和物である。)も、本発明に包含される。
本発明において、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)及び化合物(IX)には、それぞれ光学異性体が存在する場合があるが、本発明の各化合物は、それぞれ一種の光学活性体及び数種の光学活性体の任意の割合の混合物を包含する。
本発明の製造方法において、化合物(IV)は、市販のものを用いるか、又は、公知の方法(例えば、テトラヘドロン・レターズTetRahedron Letters,1989,30,6173−6176、US2198260号公報、Arch.Pharm.,1984,317,156−162若しくはIzv.Akad.Nauk.SSSR.Ser.Khim.,1955,179に記載の方法)により製造することができる。
本発明の製造方法において、化合物(V)は、市販のものを用いるか、又は、公知の方法(例えば、Xがアルコキシ基の場合、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティJ.Am.Chem,Soc.,1947,69,2660又は工業化学雑誌Kogyo Kagaku Zasshi,1970,73,1013に記載の方法。Xが塩素原子の場合、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリーJ.Org.Chem.,1964,29,1800−1808、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリーJ.Org.Chem.,1970,35,2133又はコレクト・チェック・ケミカル・コミュニケーションCollect.Czech.Chem.Commun.,1983,48,89−95に記載の方法)により製造することができる。
本発明の製造方法において、化合物(VI)は、市販のものを用いるか、又は、公知の方法(例えば、R1がブトキシ基の場合、ジャーナル・オブケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーションJ.Chem.Soc.Chem.Commun.,1977,333に記載の方法)により製造することができる。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、以下に記載する工程A乃至Cにより製造することができる。
(工程A)
上式中、R、R1、X及びR3は、前記と同意義を示し、
Yは、水酸基又はハロゲン原子(好適には、塩素原子である。)を示し、
Zは、脱離基(好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子;トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基;メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基;トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基;又はベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基である。)を示す。
(工程A−1)
工程A−1は、一般式(X)で表される4−(ハロアルキル)ピリジン−3−カルボン酸又はその酸ハライドと、一般式(IIIa)で表されるアミン化合物又はその塩とを反応させ、本発明化合物である(Ia)を製造する工程である。
(i) 化合物(X)中のYが水酸基である場合、本工程は、化合物(X)に、不活性溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(IIIa)を反応させることにより、化合物(Ia)を製造する工程である。
本工程において、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の炭酸塩類、アルカリ金属の重炭酸塩類又は有機塩基類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン又はトリエチルアミンである。
用いられる塩基の量は、化合物(X)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
用いられる縮合剤は、縮合能を持つ試薬であれば特に限定はなく、例えば、クロロギ酸メチル及びクロロギ酸エチルのようなクロロギ酸C1〜C4アルキル、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムのようなピリジニウム塩類;及び、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド類であり得、好適には、ピリジニウム塩類であり、より好的には、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムである。
用いられる縮合剤の量は、化合物(X)1molに対し、通常、1.0〜5.0molであり、好適には、1.0〜2.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル又はトルエンである。
用いられる溶媒の量は、化合物(X)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0℃〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(ii) 化合物(X)中のYがハロゲン原子である場合、本工程は、化合物(X)に、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(IIIa)を反応させ、化合物(Ia)を製造する工程である。
使用される塩基としては、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等が挙げられ、好適には、アルカリ金属の炭酸塩類、アルカリ金属の重炭酸塩類又は有機塩基類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン又はトリエチルアミンである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はトルエンである。また、本工程は、上記非水溶性溶媒と水を用いて、2層系の反応を行ってもよい。
用いられる溶媒の量は、化合物(IIIa)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜反応系における還流温度であり、好適には、0℃〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
本工程に使用される化合物(X)は、市販のカルボン酸を用いるか、又は、当該カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物に変換する方法若しくは後述の方法により製造することができる。
本工程に使用されるアミン化合物(IIIa)は、市販品を用いるか、又は、公知の方法により製造することができる。例えば、5−アミノイソオキサゾール誘導体は、公知の方法、例えば、Bull.Chem.Soc.Jpn.,1968年,41巻,267頁、Chem.Pharm.Bull.,1966年,14巻,1277−1286頁、Heterocycles,1991年,32巻,1153−1158頁、J.Chem.Soc.Perkin TRans I,1984年,1079−1083頁又はJ.Heterocycl.Chem.1986年,23巻,1535−1538頁に記載されている方法に準じて製造することができる。4−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール誘導体は、公知の方法、例えば、J.Org.Chem.,1963年,28巻,1816−1821頁、J.PRakt.Chem.,1971年,313巻,1065−1069頁、US3917632号公報又は武田研究報,1971年,30巻,475−492頁に記載されている方法に準じて製造することができる。
(工程A−2)
工程A−2は、工程A−1により製造された化合物(Ia)を、不活性溶媒中、塩基存在下、一般式(XI)で表される化合物と反応させ、本発明化合物(Ib)を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物(XI)の量は、化合物(Ia)1molに対し、通常、1.0〜20.0molであり、好適には、1.0〜10.0molである。
本工程において用いられる塩基は、通常、pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;又は、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金属水素化物又は有機塩類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は水素化ナトリウムである。
用いられる塩基の量は、化合物(Ia)1molに対し、通常、1.0〜20.0molであり、好適には、1.0〜10.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はトルエンである。また、本工程は、上記非水溶性溶媒と水を用いて、2層系の反応を行ってもよい。
用いられる溶媒の量は、化合物(Ia)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜反応系における還流温度であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程B)
上式中、R、R1及びR3は、前記と同意義を示し、
R2aは、ハロゲン原子を示す。
工程Bは、化合物(I)の内、XがCH基である場合の、一般式(Ic)で表される5−イソキサゾリル−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、5−(4−ハロイソキサゾリル)−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体(Id)を製造する工程である。
本工程に用いられるハロゲン化剤は、通常のハロゲン化反応に用いられる化合物であれば特に限定はなく、例えば、塩素、臭素、ヨウ素などの分子状ハロゲン;塩化スルフリルなどの塩化スルホニル類;N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、トリクロロシアヌリックアシッド、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインなどの窒素原子上にハロゲンを持つハロゲン化剤;又は、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、tert−ブチルハイポクロライト等の塩素原子の酸化物であり得、好適には、塩素、臭素、次亜塩素酸ナトリウム、塩化スルフリル又はN−クロロコハク酸イミドである。
本工程に用いられるハロゲン化剤の量は、化合物(Ic)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エステル類、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロエタン、酢酸エチルである。
用いられる溶媒の量は、化合物(Ic)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程C)
上式中、R、R1、X及びR4は、前記と同意義を示す。
工程Cは、化合物(I)の内、R3がホルミル基である場合の、一般式(Ie)で表される5−イソキサゾリル−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体を、一般式(XII)で表されるヒドロキシルアミン化合物、その水和物又は塩と反応させ、本発明の一般式(If)で表されるオキシム化合物を製造する工程である。
本工程で用いられる化合物(XII)の量は、化合物(Ie)に対して、通常、1.0〜20.0molであり、好適には、1.0〜10molである。
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下に行なうことができる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン及びシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;酢酸のような脂肪酸カルボン酸類;水;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類又はエーテル類であり、より好適には、メタノール又はエタノールである。
使用される溶媒の量は、化合物(Ie)1molに対し、通常、0.1〜20.0リットルであり、好適には、1〜10.0リットルである。
本工程は、酸存在下又は非存在下行うことができる。
使用される酸としては、通常のpH6以下を示す酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸のような鉱酸類;ギ酸、酢酸及びプロピオン酸のようなカルボン酸類;メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸類;ピリジンのp−トルエンスルホン酸塩のようなアミン類の酸付加物であり得、好適には、カルボン酸類又はスルホン酸類である。
使用される酸の量としては、化合物(Ie)1molに対し、通常、0.01〜100molであり、好適には、0.01〜30molである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬、溶媒等により異なるが、通常、−10℃〜反応系における還流温度であり、好適には、室温〜反応系における還流温度である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬等により異なるが、通常、30分間〜48時間であり、好適には、1〜24時間である。
上記反応工程終了後、各工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と混合しない有機溶媒を加え、水洗後、溶媒を溜去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製できる。又、各工程の目的化合物は、精製することなく、次の反応に用いてもよい。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体が、塩の酸成分となる場合、塩は、例えば、N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体と塩基を、溶媒の存在下又は非存在下に混合し、溶媒を留去することにより製造することができる。
使用される塩基は、通常、pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのような金属アルコキシド;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウムのような有機酸のアルカリ金属塩;水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような脂肪族三級アミン類;1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)のような脂肪族環状三級アミン類;ピリジン、コリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンのようなピリジン類;リチウムアミド、ナトリウムアミドなどの金属アミド類;又は、ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり得る。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、水;メタノール、エタノール、t−ブタノールのようなアルコール類;アセトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類;アセトニトリルのようなニトリル類;酢酸エチルのようなエステル類;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等;又は、これらの混合溶剤であり得る。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体が、塩の塩基成分となる場合、塩は、例えば、N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体と酸を、溶媒の存在下若しくは非存在下に混合し、溶媒を留去することにより製造することができる。
使用される酸は、通常、pH6以以下を示す酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機鉱酸;又は、蟻酸、酢酸、トルエンスルホン酸、蓚酸、安息鉱酸等の有機酸であり得る。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、水;メタノール、エタノール、t−ブタノールのようなアルコール類;アセトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類;アセトニトリルのようなニトリル類;酢酸エチルのようなエステル類;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等;又は、これらの混合溶剤であり得る。
また、前記工程Aの出発原料である化合物(X)は、以下に記載する工程D乃至Hにより製造することができる。
(工程D)
式中、R及びXaは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(IV)に、不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基又は酸の存在下、化合物(V)を反応させることにより、化合物(II)を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物(V)の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5molである。
本工程において塩基を用いる場合、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;ナトリウム及びカリウムのようなアルカリ金属類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の水酸化物;金属水素化物又はアルコキシド類であり、より好適には、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において酸を用いる場合、用いられる酸は、通常有機化学反応に用いられる酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸のような鉱酸類;ギ酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類;ピリジン・p−トルエンスルホン酸塩のようなアミン塩;リン酸、ポリリン酸のようなリン酸類;塩化アルミニウム、四塩化チタン及び三弗化ホウ素・エーテラートのようなルイス酸類であり得、好適は、鉱酸又はスルホン酸類である。
用いられる酸の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びt−ブタノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、ジメトキシエタン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又は1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンである。
用いられる溶媒の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程E)
式中、R及びRaは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(IV)に、不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基又は酸の存在下、化合物(VI)を反応させることにより、化合物(II)を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物(VI)の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において塩基を用いる場合、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の水酸化物、金属水素化物又はアルコキシド類であり、より好適には、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において酸を用いる場合、用いられる酸は、通常有機化学的に用いられる酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸のような鉱酸類;ギ酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類;ピリジン・p−トルエンスルホン酸塩のようなアミン塩;リン酸、ポリリン酸のようなリン酸塩類;塩化アルミニウム、四塩化チタン及び三弗化ホウ素・エーテラートのようなルイス酸類であり得、好適には、鉱酸又はスルホン酸類である。
本工程において溶媒を用いる場合、用いられる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、ジメトキシエタン、トルエン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
用いられる溶媒の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程F)
式中、R及びAは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(II)に、不活性溶媒中、塩基を加えることにより、化合物(VII)を製造する工程である。
本工程において、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩類、アルカリ金属の重炭酸塩類、金属水素化物又はアルコキシド類であり、より好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、化合物(II)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びt−ブタノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、メタノール、エタノール、トルエン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
用いられる溶媒の量は、化合物(II)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程G)
式中、Rは、前記と同意義を示し、
Aaは、シアノ基又はカルバモイル基を示す。
本工程は、化合物(VII)の内、Aがシアノ基又はカルバモイル基である化合物(VIIa)を、溶媒中、酸又はアルカリを加えることにより加水分解し、化合物(VIII)を製造する工程であり、通常の加水分解条件で行うことができる。
本工程において、用いられる酸は、通常の加水分解に用いられる酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸及び硫酸のような無機酸であり得、好適には、塩酸又は硫酸である。
用いられる酸の量は、化合物(VIIa)に対し、通常、1当量〜大過剰である。
本工程において、用いられるアルカリは、通常の加水分解に用いられるアルカリであれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
用いられるアルカリの量は、化合物(VIIa)に対し、通常、1〜20当量である。
使用される溶媒は、通常の加水分解に用いられる溶媒であれば特に限定なく、例えば、水;メタノール、エタノール、プロパノール及びt−ブタノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、水である。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、0℃〜還流温度である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、5分間〜48時間である。
(工程H)
式中、Rは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(VII)の内、Aがカルボキシル基である化合物(VIII)を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、化合物(IX)を製造する方法である。
本工程に用いられるハロゲン化剤は、通常、脱水かつハロゲン化に用いられるものであれば特に限定はなく、例えば、塩化チオニル及び塩化スルフリルのようなハロゲン化硫黄類;五塩化リンのようなハロゲン化リン類;又は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びオキザリルクロライドのような有機ハロゲン化物であり得、好適には、ハロゲン化硫黄類又は有機ハロゲン化物であり、より好適には、塩化チオニル又は塩化スルフリルである。
用いられる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;塩化メチレン及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及び酢酸プロピルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、トルエン、キシレン、ジクロロエタンである。
本工程に用いられるハロゲン化剤の量は、化合物(VIII)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
用いられる溶媒の量は、化合物(VIII)1molに対し、通常、0.1〜20.0リットルであり、好適には、0.5〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0℃〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等によって異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
上記各反応終了後、各工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と混和ないし有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフフィー等によって更に精製できる。また、各工程の目的化合物は、精製することなく、次の反応工程に用いてもよい。
本発明化合物を農薬の有効成分として使用するに際しては、本発明化合物は、それ自体を用いてもよいが、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる担体、界面活性剤及びその他補助剤を配合して、例えば、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、水和剤、水溶剤、液剤、フロアブル剤、顆粒水和剤、エアゾール剤、ペースト剤、油剤及び乳濁剤等の種々の形態に製剤することができる。これらの配合割合は、通常、有効成分0.1〜9.0質量部で農薬補助剤10〜99.9質量部である。
前記製剤化に際して用いられる担体は、例えば、澱粉、活性炭、大豆紛、小麦粉、木紛、魚粉、粉乳等の動植物性粉末、及び、タルク、カオリン、ベントナイト、炭酸カルシウム、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ等の鉱物性粉末のような固体担体;又は、水、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、シクロヘキサン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ケロシン、軽油等の脂肪族炭化水素類、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼンメチルナフタレン、ソルベントナフサ等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルアセトアミド等の酸アミド類、脂肪酸のグリセリンエステル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類及びジメチルスルホキシド等の含硫化合物類のような液体担体であり得、好適には、固体担体又は液体担体である。
用いられる界面活性剤は、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸金属塩、ジナフチルメタンジスルホン酸金属塩、アルコール硫酸エステル塩、アルキルアリールスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル又はポリオキシエチレンソルビタンモノアルキレートであり得、好適には、アルキルベンゼンスルホン酸金属塩、リグニンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル又はポリオキシエチレンソルビタンモノアルキレートである。
その他の補助剤は、例えば、カルボキシジメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、トラガントガム及びポリビニルアルコール等の固着剤又は増粘剤;金属石鹸等の消泡剤;又は、脂肪酸、アルキルリン酸塩、シリコーン及びパラフィン等の物性向上剤着色剤であり得、好適には、グアーガム又はキサンタンガムである。
これら製剤は、実際の使用に際して、そのまま使用するか、又は水等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用することができる。本発明化合物を含有する種々の製剤又はその希釈剤の施用は、通常一般的に行われている施用方法、即ち、散布(例えば、噴霧、ミスティング、アトマイジング、散紛、散粒、水面施用、箱施用等)、土壌施用(例えば、混入、灌注等)、表面施用(例えば、塗布、紛衣、被覆等)、浸漬又は毒餌等であり得る。また、家畜に対して前記有効成分を飼料に混合して与え、その排泄物での有害虫、特に有害昆虫の発生、生育を防除することも可能である。又いわゆる超高濃度少量散布法により施用することもできる。この方法においては、有効成分を100%含有することが可能である。
本発明の農薬施用時の有効成分濃度は、通常、0.1〜50000ppmであり、好適には、1〜10000ppmである。ただし、有効成分濃度は、製剤の形態及び施用する方法、目的、時期、場所及び有害生物の発生状況によって適当に変更でき、例えば、水生有害生物の場合、上記濃度の薬液を発生場所に散布しても防除できることから、水中での有効成分濃度は上記より小さくなる。本発明の農薬の使用量は、土壌混和処理の場合、例えば、有効成分化合物として、10アール当たり、0.1〜5000gであり、好適には、1〜1000gである。
尚、本発明化合物は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、必要に応じて肥料及び他の農薬、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウィルス剤、誘引剤、除草剤及び植物調整剤などと混用又は併用することができ、この場合に一層優れた効果を示すこともある。
本発明化合物と混用して使用できる他の農薬としては、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウィルス剤、誘引剤、除草剤及び植物調整剤であり得、好適には、殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤又は除草剤である。
用いられる殺虫剤は、例えば、有機リン及びカーバメート系殺虫剤、ピレスロイド系殺虫剤又はその他の殺虫剤であり得る。
有機リン及びカーバメート系殺虫剤は、例えば、フェンチオン、フェニトロチオン、ダイアジノン、クロルピリホス、オキシデプホス、バミドチオン、フェントエート、ジメトエート、ホルモチオン、マラチオン、トリクロルホン、チオメトン、ホスメット、ジクロルホス、アセフェート、EPBP、メチルパラチオン、オキシジメトンメチル、エチオン、ジオキサベンゾホス、シアノホス、イソキサチオン、ピリダフェンチオン、ホサロン、メチダチオン、スルプロホス、クロルフェンビンホス、テトラクロルビンホス、ジメチルビンホス、プロパホス、イソフェンホス、ジスルホトン、プロフェノホス、ピラクロホス、モノクロトホス、アジンホスメチル、アルジカルブ、メソミル、チオジカルブ、カルボフラン、カルボスルファン、ベンフラカルブ、フラチオカルブ、プロポキスル、フェノブカルブ、メトルカルブ、イソプロカルブ、カルバリル、ピリミカーブ、エチオフェンカルブ、ジクロフェンチオン、ピリミホスメチル、キナルホス、クロルピリホスメチル、プロチオホス、ナレッド、EPN、XMC、ベンダイオカルブ、オキサミル、アラニカルブ又はクロルエトキシホスであり得る。
ピレスロイド系殺虫剤は、例えば、ペルメトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、ピレトリン、アレスリン、テトラメトリン、レスメトリン、ジメスリン、プロパスリン、フェノトリン、プロトリン、フルバリネート、シフルトリン、シハロトリン、フルシトリネート、エトフェンプロックス、シクロプロトリン、トラロメトリン、シラフルオフェン、テフルトリン、ビフェントリン又はアクリナトリンであり得る。
その他の殺虫剤は、例えば、ジフルベンズロン、クロルフルアズロン、ヘキサフルムロン、トリフルムロン、テフルベンズロン、フルフェノクスロン、フルシクロクスロン、ブプロフェジン、ピリプロキシフェン、ルフェヌロン、シロマジン、メトプレン、エンドスルファン、ジアフェンチウロン、イミダクロプリド、フィプロニル、フェノキシカルブ、カルタップ、チオシクラム、ベンスルタップ、テブフェノジド、クロルフェナピル、エマメクチンベンゾエート、アセタミプリド、ニテンピラム、ピメトロジン、オレイン酸ナトリウム、硫酸ニコチン、ロテノン、メタアルデヒド、マシン油、なたね油、BT剤又は昆虫病原ウィルス等の微生物農薬であり得る。
用いられる殺ダニ剤は、例えば、クロルベンジレート、フェニソブロモレート、ジコホル、アミトラズ、プロパルギット、ベンゾメート、ヘキシチアゾックス、フェンブタチンオキシド、ポリナクチン、キノメチオネート、クロルフェンソン、テトラジホン、アバメクチン、ミルベメクチン、クロフェンテジン、ピリダベン、フェンピロキシメート、テブフェンピラド、ピリミジフェン、フェノチオカルブ、ジエノクロル、エトキサゾールでハルフェンプロックスであり得る。
用いられる殺線虫剤は、例えば、フェナミホス、ホスチアゼート、エトプロホス、メチルイソチオシアネート、1,3−ジクロロプロペン又はDCIPであり得る。
用いられる殺菌剤は、例えば、チオファネートメチル、ベノミル、カルベンダゾール、チアベンダゾール、フォルベット、チウラム、ジラム、ジネブ、マンネブ、マンゼブ、ポリカーバメート、イプロベンホス、エジフェンフォス、フサライド、プロベナゾール、イソプロチオラン、クロロタロニル、キャプタン、ポリオキシン、ブラストサイジンS、カスガマイシン、ストレプトマイシン、バリダマイシン、トリシクラゾール、ピロキロン、フェナジンオキシド、メプロニル、フルトラニル、ペンシクロン、イプロジオン、ヒメキサゾール、メタラキシル、トリフルミゾール、トリホリン、トリアジメホン、ビテルタノール、フェナリモル、プロピコナゾール、シモキサニル、ポロクロラズ、ペフラゾエート、ヘキサコナゾール、ミクロブタニル、ジクロメジン、テクロフタラム、プロピネブ、ジチアノン、ホセチル、ビンクロゾリン、プロシミドン、オキサジキシル、グアザチン、プロパモカルブ塩酸塩、フルアジナム、オキソリニック酸、ヒドロキシイソキサゾール、イミベンコナゾール又はメパニピリムであり得る。
用いられる除草剤は、例えば、ジフルフェニカン、プロパニル、ジクロロピコリン酸、ジカンバ、ピコロラム、2,4−D、2,4−DB、2,4−DP、フルロキシピル、MCPA、MCPP、トリクロピル、ジクロホップ−メチル、フェノキサプロップ−エチル、フルアジホップ−ブチル、ハロキシホップ−メチル、キザロホップ−エチル、ノルフルラゾン、クロルブロファム、デスメジファム、フェンメジファム、プロファム、アラクロル、アセトクロル、ブタクロル、メタザクロル、メトラクロル、プレチラクロル、プロパクロル、オリザリン、トリフルラリン、アシフルオルフェン、ビフェノックス、フルオログリゴフェン、ホメサフェン、ハロサフェン、ラクトフェン、オキシフルオルフェン、クロルトルロン、ジウロン、フルオメツロン、イソプロツロン、リヌロン、メタベンズチアズロン、アロキシジム、クレトジム、シクロキシジム、セトキシジム、トラコキシジム、イマゼタピル、イマザメタベンズ、イマザピル、イマザキン、ブロモキシニル、ジクロベニル、イオキシニル、メフェナセット、アミドスルフロン、ベンスルフロン−メチル、クロリムロン−エチル、クロルスルフロン、シノスルフロン、メトスルフロン−メチル、ニコスルフロン、ピリミスルフロン、ピラゾスルフロン−エチル、チフェンスルフロン−メチル、トリアスルフロン、トリベヌロン−メチル、ブチレート、シクロエート、ジーアレート、EPTC、エスプロカルプ、モリネート、プロスルホカルプ、ベンチオカルプ、トリアレート、アトラジン、シアナジン、シマジン、シメトリン、ターブトリン、ターブチラジン、ヘキサジノン、メタミトロン、メトリブジン、アミトリアゾール、ベンフレセート、ベンタゾン、シンメチリン、クロマゾン、クロピラリド、ジフェンゾクアット、ジチオピル、エトフメセート、フルオロクロリドン、グルホシネート、グリホセート、イソキサベン、ピリデート、キンクロラック、キンメタック、スルホセート又はトリジファンであり得る。
本発明化合物は、例えば、半翅目害虫、鱗翅目害虫、鞘翅目害虫、双翅目害虫、膜翅目害虫、直翅目害虫、シロアリ目害虫、アザミウマ目害虫、ハダニ類及び植物寄生性線虫類に対して優れた防除効果を示す。また、本発明化合物は、その他有害動物、不快動物、衛生害虫及び寄生虫に対しても優れた防除効果を示す。
半翅目害虫として、例えば、ホソヘリカメムシ(Riptortus clavatus)、ミナミアオカメムシ(Nezara viridula)、メクラカメムシ類(Lygus sp.)、アメリカコバネナガカメムシ(Blissus leucpterus)、ナシグンバイ(Stephanitis nashi)等のカメムシ類(異翅類;Heteroptera)、ツマグロヨコバイ(Nephotettix cincticeps)、ヒメヨコバイ(Empoasca sp., Erythroneura sp., Circulifer sp.)等のヨコバイ類、トビイロウンカ(Nilaparvata lugens)、セジロウンカ(Sogatella furcifera)、ヒメトビウンカ(Laodelphax striatellus)等のウンカ類、Psylla sp.等のキジラミ類、タバココナジラミ(Bemisia tabaci)、オンシツコナジラミ(Trialeurodes vaporariorum)、等のコナジラミ類、ブドウネアブラムシ(Viteus vitifolii)、モモアカアブラムシ(Myzus persicae)、リンゴアブラムシ(Aphis pomi)、ワタアブラムシ(Aphis gossypii)、Aphis fabae、ニセダイコンアブラムシ(Liphis erysimi)、ジャガイモヒゲナガアブラムシ(Aulacorthum solani)、ムギミドリアブラムシ(Schizaphis graminum)等のアブラムシ類、クワコナカイガラムシ(Pseudococcus comstocki)、ルビーロウムシ(Ceroplastes rubens)、サンホーゼカイガラムシ(Comstockaspis perniciosa)、ヤノエカイガラムシ(Unaspis yanoensis)等のカイガラムシ及びサシガメ(Rhodnius sp.)が挙げられる。
鱗翅目害虫として、例えば、チャハマキ(Homona magnanima)、コカクモンハマキ(Adoxophyes orana)、テングハマキ(Sparganothis pilleriana)、ナシヒメシンクイ(Grapholitha molesta)、マメシンクイガ(Leguminivora glycinivorella)、コドリンガ(Laspeyresia pomonella)、Eucosma sp.、Lobesia botrana等のハマキガ類、ブドウホソハマキ(Eupoecillia ambiguella)、等のホソハマキガ類、Bambalina sp.等のミノガ類、コクガ(Nemapogon granellus)、イガ(Tinea pellionella)等のヒロズコガ類、ギンモンハモグリガ(Lyonetiaprunifoliella)等のハモグリガ類、キンモンホソガ(Phyllonorycter ringoniella)等のホソガ類、ミカンハモグリガ(Phyllocnistis citrella)等のコハモグリガ類、コナガ(Plutella xylostella)、Prays citri等のスガ類、ブドウスカシバ(Nokona vegale)、Synanthedon sp.等のスカシバ類、ワタアカミムシ(Pectinophora gossypiella)、ジャガイモガ(Phthorimaea operculella)、Stomopteryx sp.等のキバガ類、モモシンクイガ(Carposina niponensis)等のシンクイガ類、イラガ(Monema flavescens)等のイラガ類、ニカメイガ(Chilo suppressalis)、コブノメイガ(Cnaphalocrocis medinalis)、Ostrinia nubilalis、アワノメイガ(Ostrinia furnacalis)、ハイマダラノメイガ(Hellula undalis)ハチミツガ(Galleria mellonella)、Elasmopalpus lignosellus、Loxostege sticticalis等のメイガ類、モンシロチョウ(Pieris rapae)等のシロチョウ類、ヨモギエダシャク(Ascotis selenaria)等のシャクガ類、オビカレハ(Malacosoma neustria)等のカレハガ類、Manduca sexta等のスズメガ類、チャドクガ(Euproctis pseudoconspersa)、マイマイガ(Lymantria dispar)等のドクガ類、アメリカシロヒトリ(Hyphantria cunea)等のヒトリガ類、タバコバッドワーム(Heliothis virescens)、ボールワーム(Helicoverpa zea)、シロイチモジヨトウ(Spodoptera exigua)、オオタバコガ(Helicoverpa armigera)、ハスモンヨトウ(Spodoptera litura)、ヨトウガ(Mamestra brassicae)、タマナヤガ(Agrotis ipsilon)、アワヨトウ(Pseudaletia separata)及びイラクサキンウワバ(Trichoplusia ni)等のヤガ類が挙げられる。
鞘翅目害虫として、例えば、ドウガネブイブイ(Anomala cuprea)、マメコガネ(Popillia japonica)、ヒメコガネ(Anomala rufocuprea)、Eutheolarugiceps等のコガネムシ類、ワイヤーワーム(Agricotes sp.)、Conodeus sp.等のコメツキムシ類、ニジュウヤホシテントウ(Epilachna vigintioctopunctata)、インゲンテントウムシ(Epilachna varivestis)等のテントウムシ類、コクヌストモドキ(Tribolium castaneum)等のゴミムシダマシ類、ゴマダラカミキリ(Anoplophora malasiaca)、マツノマダラカミキリ(Monochamus alternatus)等のカミキリムシ類、インゲンマメゾウムシ(Acanthoscelides obtectus)、アズキゾウムシ(Callosobruchus chinensis)等のマメゾウムシ類、コロラドハムシ(Leptinotarsa decemlineata)、コーンルートワーム(Diabrotica sp.)、イネドロオイムシ(Oulema oryzae)、テンサイトビハムシ(Chaetocnema concinna)、Phaedon cochlearias、Oulema melanopus、Dicladispa armigera等のハムシ類、Apion godmani等のホソクチゾウムシ類、イネミズゾウムシ(Lissorhoptrus oryzophilus)、ワタミゾウムシ(Anthonomus grandis)等のゾウムシ類、コクゾウムシ(Sitophilus zeamais)等のオサゾウムシ類、キクイムシ類、カツオブシムシ類及びシバンムシ類が挙げられる。
双翅目害虫として、例えば、キリウジガガンボ(Tipula aino)、イネユスリカ(Chironomus oryzae)、イネシントメタマバエ(Orseolia oryzae)、チチュウカイミバエ(Ceratitis capitata)、イネミギワバエ(Hydrellia griseola)、オウトウショウジョウバエ(Drosophila suzukii)、フリッツフライ(Oscinella frit)、イネカラバエ(Chlorops oryzae)、インゲンモグリバエ(Ophiomyia phaseoli)、マメハモグリバエ(Liriomyza trifolii)、アカザモグリハナバエ(Pegomya hyoscyami)、タネバエ(Delia platura)、ソルガムフライ(Atherigona soccata)、イエバエ(Musca domestica)、ウマバエ(Gastrophilus sp.)、サシバエ(Stomoxys sp.)、ネッタイシマカ(Aedes aegypti)、アカイエカ(Culex pipiens)、シナハマダラカ(Anopheles slnensis)及びコガタアカイエカ(Culex tritaeniorhynchus)が挙げられる。
膜翅目害虫として、例えば、クキバチ類(Cephus sp.)、カタビロコバチ(Harmolita sp.)、カブラハバチ(Athalia rosae)、スズメバチ(Vespa mandarina)及びファイアーアント類が挙げられる。
直翅目害虫として、例えば、チャバネゴキブリ(Blattella germanica)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、ケラ(Gryllotalpa africana)、バッタ(Locusta migratoria migratoriodes)及びMelanoplus sanguinipesが挙げられる。
シロアリ目害虫として、例えば、ヤマトシロアリ(Reticulitermes speratus)、イエシロアリ(Coptotermes formosanus)及びダイコクシロアリ(Cryptotermes domestius)が挙げられる。
アザミウマ目害虫として、例えば、チャノキイロアザミウマ(Scirtothrips dorsalis)、ミナミキイロアザミウマ(Thrips palmi)、クロトンアザミウマ(Heliothrips haemorrhoidalis)、ミカンキイロアザミウマ(Frankliniella occidentalis)及びイネクダアザミウマ(Haplothrips aculeatus)が挙げられる。
ハダニ類として、例えば、ナミハダニ(Tetranychus urticae)、カンザワハダニ(Tetranychus kanzawai)、ミカンハダニ(Panonychus citri)、リンゴハダニ(Panonychus ulmi)、イエローマイト(Eotetranychus carpini)、テキサスシトラスマイト(Eotetranychus banksi)、ミカンサビダニ(Aculops pelekassi)、チャノホコリダニ(polyphagotarsonemus latus)、ヒメハダニ(Brevipalpus sp.)、ロビンネダニ(Rhizoglyphus robini)及びケナガコナダニ(Tyrophagus putrescentiae)が挙げられる。
植物寄生性線虫類として、例えば、サツマイモネコブセンチュウ(Meloidogyne incognita)、ネグサレセンチュウ(Pratylenchus sp.)ダイズシストセンチュウ(Heterodera glycines)、イネシンガレセンチュウ(Aphelenchoides besseyi)及びマツノザイセンチュウ(Bursaphelenchus lignicolus)が挙げられる。
その他有害動物、不快動物、衛生害虫及び寄生虫として、例えば、スクリミンゴガイ(Pomacea canaliculata)、ナメクジ(Incilaria sp.)、アフリカマイマイ(Achatina fulica)等の腹足網類(Gastropoda)、ダンゴムシ(Armadillidium sp.)、ワラジムシ、ムカデ等の等脚目類(Isopoda)、Liposcelis sp.等のチャタテムシ類、Ctenolepisma sp.等のシミ類、Pulex sp.、Ctenocephalides sp.等のノミ類、Trichodectes sp.等のハジラミ類、Cimex sp.等のトコジラミ類、オウシマダニ(Boophilus microplus)、フタトゲチマダニ(Haemaphysalis longicornis)等の動物寄生性ダニ類及びヒョウヒダニ類等が挙げられる。
更に、本発明化合物は、有機リン系化合物、カーバメート系化合物、合成ピレスロイド系化合物、アシルウレア系化合物又は既存の殺虫剤に抵抗性を示す害虫に対しても有効である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、実施例、参考例、製剤例及び試験例を挙げて本発明化合物を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−2、工程A−1)
5−アミノ−3−メチルイソオキサゾール(147mg,1.5mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油中、72mg,1.8mmol)を加え、続いて4−トリフルオロメチルニコチン酸クロリド(314mg,1.5mmol)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、標記化合物(181mg,収率44%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.35(1H,brd.s),8.91(1H,s),8.88(1H,d,J=5.1Hz),7.66(1H,d,J=5.1Hz),6.41(1H,s),2.27(3H,s)。
融点:53−55℃。
(実施例2)
N−エトキシメチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−51、工程A−2)
実施例1により得られたN−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−2、107.1mg,0.39mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、この溶液に、炭酸カリウム(81.4mg,0.59mmol)及びブロモアセトニトリル(30μl,0.43mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、標記化合物(91.3mg,収率75%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.93(1H,d,J=5.1Hz),8.85(1H,s),7.90(1H,d,J=5.1Hz),6.28(1H,s),5.22(2H,s),3.59(2H,q,J=7.0Hz),2.12(3H,s),1.11(3H,t,J=7.0Hz)。
物性:油状物。
(実施例3)
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−21、工程B)
実施例1により得られたN−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−2、101.7mg,0.37mmol)に、四塩化炭素(2ml)及びN−クロロスクシンイミド(64.6mg,0.48mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、標記化合物(69.3mg,収率61%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),8.41(1H,brd.s),7.67(1H,d,J=5.1Hz),2.29(3H,s)。
融点:153−156℃。
更に、実施例1〜3の何れかに準じて、以下の化合物を製造した。
(実施例4)
N−(5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−1)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.07(1H,brd.s),8.94(1H,s),8.91(1H,d,J=5.1Hz),8.19(1H,d,J=1.8Hz),7.56(1H,d,J=5.1Hz),6.56(1H,d,J=1.8Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例5)
N−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−3)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.01(1H,brd.s),8.92(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,d,J=5.1Hz),6.45(1H,s),2.66(2H,q,J=7.7Hz),1.28(3H,t,J=7.7Hz)。
物性:油状物。
(実施例6)
N−(3−イソプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−5)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.31(1H,brd.s),8.91(1H,s),8.89(1H,d,J=5.1Hz),7.67(1H,d,J=5.1Hz),6.46(1H,s),3.01(1H,m),1.29(6H,d,J=7.0Hz)。
物性:油状物。
(実施例7)
N−(3−ホルミル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−16)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.10(1H,s),8.98(1H,d,J=5.1Hz),8.97(1H,s),7.71(1H,d,J=5.1Hz),6.93(1H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例8)
N−(3−ヒドロキシイミノメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−17)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97(1H,d,J=5.1Hz),8.96(1H,s),8.08(1H,s),7.86(1H,d,J=5.1Hz),6.72(1H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例9)
N−(3−シアノ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−18)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s),7.73(1H,d,J=5.1Hz),6.90(1H,s)。
融点:135−139℃。
(実施例10)
N−(3−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−19)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.90(1H,brd.s),8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),7.69(1H,d,J=5.1Hz),6.60(1H,s),4.50(2H,s),3.42(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例11)
N−(4−クロロ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−20)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,s),8.91(1H,d,J=5.1Hz),8.27(1H,s),7.67(1H,d,J=5.1Hz)。
物性:油状物。
(実施例12)
N−(4−クロロ−3−シクロプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−25)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.96(1H,brd.s),8.90−8.84(2H,m),7.65(1H,d,J=5.1Hz),1.94−1.80(1H,m),1.08−1.04(4H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例13)
N−(4−クロロ−3−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−37)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(1H,s),8.91(1H,d,J=5.1hz),7.67(1H,d,J=5.1Hz),4.51(2H,s),3.42(3H,s)。
融点:69−72℃。
(実施例14)
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−41)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.29(3H,s)。
融点:165−166℃。
(実施例15)
N−(4−ヨード−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−43)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97(1H,s),8.95(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,d,J=5.1Hz),2.30(3H,s)。
融点:198−201℃。
(実施例16)
N−メチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−47)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.92(1H,d,J=5.2Hz),8.85(1H,s),7.83(1H,d,J=5.2Hz),6.06(1H,brd.s),3.36(3H,s),2.12(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例17)
N−アリル−N−(5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−48)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.89(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),7.81(1H,d,J=5.2Hz),6.05(1H,s),5.95−5.80(1H,m),5.29−5.19(2H,m),4.44(2H,d,J=5.8Hz),2.08(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例18)
N−アリル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−49)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.89(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),7.81(1H,d,J=5.2Hz),6.05(1H,s),5.95−5.80(1H,m),5.29−5.19(2H,m),4.44(2H,d,J=5.8Hz),2.08(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例19)
N−シアノメチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−53)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.96(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s),7.92(1H,d,J=5.1Hz),6.24(1H,s),5.09(2H,s),2.11(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例20)
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−N−メチルチオメチル−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−55)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(1H,d,J=5.1Hz),8.63(1H,s),7.58(1H,d,J=5.1Hz),5.68(1H,s),5.05(2H,s),2.29(3H,s),2.16(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例21)
N−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号2−2)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.70−9.10(2H,brd.s),7.72(1H,brd.s),2.16(3H,brd.s)。
物性:油状物。
(実施例22)
N−(4−クロロ−3−シアノ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−36)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.05−8.95(2H,m),7.71 (1H,d,J=5.1Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例23)
N−(4−フルオロ−3−シアノ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−38)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.98(1H,s),9.10−9.03(3H,m),7.95(1H,d,J=5.2Hz)。
融点:122−123℃。
(実施例24)
N−(4−ブロモ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−40)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.96(1H,s),8.94(1H,d,J=5.1Hz),8.26(1H,s),8.16(1H,s),7.68(1H,d,J=5.1Hz)。
融点:98−100℃。
(実施例25)
N−(4−ヨード−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−42)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.99−8.96(2H,m),8.24(1H,s),7.91(1H,brd.s),7.69(1H,d,J=5.5Hz)。
融点:176−178℃。
(実施例26)
N−(3−ジエトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−56)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.80(1H,brd.s),8.91(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,d,J=5.1Hz),6.64(1H,s),5.55(1H,s),3.80−3.55(4H,m),1.25(6H,t,J=7.0Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例27)
N−アセチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−57)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(1H,d,J=5.1Hz),8.75(1H,s),7.57(1H,d,J=5.1Hz),6.17(1H,s),2.35(3H,s),2.31(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例28)
N−(3−メトキシイミノメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−58)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(1H,s),8.79(1H,d,J=5.1Hz),7.94(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),6.81(1H,s),4.02(3H,s)。
融点:140−144℃。
(実施例29)
N−(3−エトキシカルボニル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−59)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.67(1H,d,J=5.1Hz),6.92(1H,s),4.43(2H,q,J=7.3Hz),1.41(3H,t,J=7.3Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例30)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノイソオキサゾール(化合物番号1−60)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.30(1H,s),9.14(1H,d,J=4.9Hz),9.01(2H,m),7.98(1H,d,J=5.2Hz),7.91(1H,d,J=5.2Hz),7.78(1H,d,J=10.2Hz),5.09(1H,t,J=9.9Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例31)
N−エトキシメチル−N−(4−ヨード−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−61)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.79(1H,d,J=4.8Hz),8.66(1H,s),8.11(1H,s),7.57(1H,d,J=5.1Hz),5.38(2H,brd.s),3.79(2H,d,J=7.0Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz)。
融点:114−116℃。
(実施例32)
N−(4−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−62)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):11.52(1H,s),9.09(1H,s),9.02(1H,d,J=5.1Hz),8.49(1H,s),7.94(1H,d,J=5.1Hz),1.95(3H,s)。
融点:115−116℃。
(実施例33)
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−63)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.43(1H,brd.s),8.88−8.79(2H,m),7.63(1H,d,J=5.1Hz),2.17(3H,s),1.95(3H,s)。
融点:141−143℃。
(実施例34)
N−(4−エチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−64)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),8.65(1H,brd.s),8.14(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.50(2H,q,J=7.7Hz),1.21(3H,t,J=7.7Hz)。
融点:136−137℃。
(実施例35)
N−(4−プロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−65)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(1H,s),8.88(1H,d,J=5.1Hz),8.11(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),2.51−2.31(2H,m),1.65−1.54(2H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz)。
融点:120−123℃。
(実施例36)
N−(4−イソプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−66)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(1H,s),8.85(1H,d,J=5.1),8.13(1H,s),7.64(1H,d,J=5.1Hz),3.00−2.93(1H,m),1.21(6H,d,J=7.0Hz)。
物性:油状物。
(実施例37)
N−(4−シクロプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−67)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),8.40(1H,brd.s),7.94(1H,s),7.67(1H,d,J=5.1Hz),1.88−1.55(1H,m),1.05−0.80(2H,m),0.65−0.45(2H,m)。
融点:140−141℃。
(実施例38)
N−(4−アリル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−68)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),8.12(1H,s),7.67(1H,d,J=5.1Hz),6.05−5.75(1H,m),5.20−5.00(2H,m),3.26(2H,d,J=5.9Hz)。
融点:93−97℃。
(実施例39)
N−(4−ブチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−69)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.02(1H,brd.s),8.89(1H,s),8.87(1H,d,J=5.1Hz),8.10(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),2.45(2H,t,J=7.0Hz),1.65−1.20(4H,m),0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
融点:86−88℃。
(実施例40)
N−(4−イソブチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−70)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),8.71(1H,brd.s),8.10(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.36(2H,d,J=7.0Hz),1.95−1.70(1H,m),0.93(6H,d,J=7.0Hz)。
融点:81−84℃。
(実施例41)
N−(4−シクロブチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−71)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.10−8.60(3H,m),8.21(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),3.60−3.30(1H,m),2.45−1.60(6H,m)。
融点:132−135℃。
(実施例42)
N−(4−シクロペンチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−72)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1),8.39(1H,brd.s),8.16(1H,s),7.68(1H,d,J=5.1Hz),3.10−2.80(1H,m),2.20−1.30(8H,m)。
融点:132−133℃。
(実施例43)
N−(4−ヘキシル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−73)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(1H,s),8.89(1H,d,J=5.1Hz),8.12(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.45(2H,brd.t,J=7.0Hz),1.70−1.15(8H,m),0.89(3H,t,J=7.0Hz)。
融点:38−40℃。
(実施例44)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノ−4−ヘキシルイソオキサゾール(化合物番号1−74)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.20−8.70(4H,m),7.95−7.50(3H,m),2.40−2.00(2H,m),1.70−1.10(8H,m),1.00−0.70(3H,m)。
融点:71−74℃。
(実施例45)
N−(4−ベンジル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−75)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.77(1H,d,J=5.1Hz),8.56(1H,s),7.95(1H,s),7.59(1H,d,J=5.1Hz),7.40−7.05(5H,m),3.83(2H,s)。
物性:油状物。
(実施例46)
N−(4−フェニルエチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−76)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(1H,d,J=5.1Hz),8.76(1H,s),8.64(1H,brd.s),7.94(1H,s),7.63(1H,d,J=5.1Hz),7.35−7.05(5H,m),2.95−2.65(4H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例47)
N−(4−メトキシ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−77)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.32(1H,s),9.04−9.00(2H,m),8.85(1H,s),7.94(1H,d,J=4.6Hz),3.82(3H,s)。
融点:123−125℃。
(実施例48)
N−(4−メトキシ−3−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−78)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.96−8.94(2H,m),7.84(1H,brd.s),7.67(1H,d,J=4.6Hz),4.50(2H,s),3.92(3H,s),3.41(3H,s)。
融点:144−146℃。
(実施例49)
N−(4−メチルチオ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−79)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97−8.94(2H,m),8.25(1H,s),7.68(1H,d,J=5.5Hz),2.32(3H,s)。
融点:127−129℃。
(実施例50)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノ−4−メチルチオイソオキサゾール(化合物番号1−80)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.89(4H,m),8.22(1H,s),7.65−7.62(2H,m),2.41(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例51)
N−(4−フェノキシ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−81)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(1H,d,J=5.5Hz),8.71(1H,s),8.26(1H,s),7.59(1H,d,J=5.5Hz),7.37−7.26(3H,m),7.15−7.08(2H,m),6.99(1H,brd.s)。
物性:油状物。
(実施例52)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノ−4−フェノキシイソオキサゾール(化合物番号1−82)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91−8.84(4H,m),8.10(1H,s),7.62−7.60(2H,m),7.39−7.31(3H,m),7.21−7.14(1H,m),6.99−6.93(2H,m)。
物性:油状物。
(実施例53)
N−(4−フェニル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−83)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90−8.87(2H,m),8.41(1H,s),8.21(1H,brd.s),7.63(1H,d,J=5.1Hz),7.48−7.36(5H,m)。
融点:152−155℃。
(実施例54)
N−[4−(4−メチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−84)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90−8.88(2H,m),8.39(1H,s),7.63(1H,d,J=4.9Hz),7.32−7.21(4H,m),2.37(3H,s)。
融点:155−157℃。
(実施例55)
N−[4−(4−メトキシフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−85)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90−8.89(2H,m),8.44(1H,brd.s),8.38(1H,s),7.64(1H,d,J=5.1Hz),7.36−7.31(2H,m),6.99−6.93(2H,m),3.83(3H,s)。
融点:77−79℃。
(実施例56)
N−[4−(4−クロロフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−86)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.91(2H,m),8.63(1H,brd.s),8.42(1H,s),7.65(1H,d,J=4.9Hz),7.42−7.26(4H,m)。
融点:166−168℃。
(実施例57)
N−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−87)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.95−8.92(2H,m),8.48(1H,s),7.71−7.65(3H,m),7.53(2H,d,J=8.4Hz)。
融点:128−130℃。
(実施例58)
N−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−88)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.91(2H,m),8.42(1H,s),8.27(1H,brd.s),7.66(1H,d,J=5.5Hz),7.46−7.42(2H,m),7.30−7.26(2H,m)。
融点:161−163℃。
(実施例59)
N−[4−(3−ピリジル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−89)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.84(2H,m),8.57−8.56(1H,brd.s),8.43−8.39(2H,m),7.76−7.71(1H,m),7.62−7.60(1H,d,J=5.2Hz),7.36−7.31(1H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例60)
N−(4−クロロ−3−メトキシイミノメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−90)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94−8.88(2H,m),8.05(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),4.05(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例61)
N−(3−メチル−4−フェニル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−91)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(1H,d,J=5.3Hz),8.78(1H,brd s),8.04(1H,s),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.48−7.30(5H,m),2.29(3H,s)。
融点:155−157℃。
(実施例62)
N−[4−(シクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−92)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(2H,brd m),8.20(2H,brd m),7.65(1H,d,J=4.6Hz),5.97−5.94(1H,m),2.24−2.16(4H,m),1.76−1.62(4H,m)。
融点:161−163℃。
(実施例63)
N−(4−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−93)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.99−8.95(2H,m),8.60(1H,s),8.22(1H,s),7.68(1H,d,J=4.9Hz),4.44(2H,s),3.40(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例64)
N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−94)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.55(1H,brd s),9.06−8.06(2H,m),8.51(1H,s),7.74−7.65(3H,m)6.48−6.45(1H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例65)
N−(4−シクロヘキシル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−95)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.91(2H,m),8.22(1H,brd.s),8.17(1H,s),7.66(1H,d,J=5.2Hz),2.66−2.52(1H,m),1.91−1.68(4H,m),1.43−1.22(6H,m)。
融点:125−127℃。
(実施例66)
N−(4−フルオロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−39)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.90(1H,s),9.09(1H,s),9.03(1H,d,J=5.1Hz),7.95(1H,d,J=5.1Hz),2.30(3H,s)。
融点:122−124℃。
(参考例1)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程D)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、400mg、10mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。このフラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(1.4g、10mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(830mg、10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)で精製し、低極性の標記化合物(IIa)993mg(収率52.3%)及び高極性の標記化合物(IIb)457mg(収率24.0%)を得た。
低極性化合物(IIa、2種の幾何異性体の混合物)(Rf=0.38;展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
1H−NMRスペクトル(200MHz、CD3OD)δ(ppm)
Ha:5.90(0.65H,d,J=13.2Hz);5.68(0.35H,d,J=8.1Hz)
Hb:7.93(0.65H,d,J=13.2Hz);7.43(0.35H,d,J=8.1Hz)
Hc:7.53(0.65H,d,J=13.9Hz);7.42(0.35H,d,J=13.9Hz)
Hd:5.44(0.35H,d,J=13.9Hz);5.00(0.65H,d,J=13.9Hz)
MS(EI):M/Z:190(M+),162,147,133,121。
高極性化合物(IIb、2種の幾何異性体の混合物)(Rf=0.16;展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
1H−NMRスペクトル(200MHz、CD3OD)δ(ppm)
Ha:6.11(0.5H,d,J=13.2Hz);5.78(0.5H,d,J=7.7Hz)
Hb:7.94(0.5H,d,J=13.2Hz);7.59(0.5H,d,J=7.7Hz)
Hc:7.32(0.5H,d,J=8.4Hz);7.24(0.5H,d,J=8.8Hz)
Hd:4.95(0.5H,d,J=8.4Hz);4.75(0.5H,d,J=8.8Hz)
MS(EI):M/Z:190(M+),151,129,121。
(参考例2)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程D)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、400mg、10mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。このフラスコに1,2−ジメトキシエタン(20ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(1.4g、10mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(830mg、10mmol)を1,2−ジメトキシエタン(5ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で4時間撹拌後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)で精製し、低極性の標記化合物(IIa)593mg(収率31.2%)及び高極性の標記化合物(IIb)680mg(収率35.8%)を得た。
(参考例3)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程D)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、4.00g、100mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(13.9g、100mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(8.30g、100mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を水(500ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にし、析出物を濾取後冷水で洗浄し、得られた結晶を減圧下乾燥することにより、化合物(IIa)及び(IIb)を混合物として、8.20g(収率43.1%)得た。
(参考例4)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程E)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、400mg、10mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(1.4g、10mmol)及び3,3−ジメトキシプロピオニトリル(1.15g、10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かした溶液を氷冷下、滴下した。室温で4時間撹拌後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ込んだ。この混合物を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)で精製し、低極性の標記化合物(IIa)251mg(収率13.2%)及び高極性の標記化合物(IIb)372mg(収率19.8%)を得た。
(参考例5)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
28%ナトリウムメトキシド(580mg、3.0mmol)の中に、3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;380mg、2.0mmol)をメタノール(5ml)に溶かした溶液を室温で加えた後、2時間還流した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物195mg(収率56.5%)を得た。
1H−NMRスペクトル(200MHz、CD3OD)δ(ppm)
9.11(1H,s),9.03(1H,d,J=5.1Hz),7.72(1H,d,J=5.1Hz)。
(参考例6)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
28%ナトリウムメトキシド(290mg、1.5mmol)の中に、3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(低極性化合物IIa;190mg、1.0mmol)をメタノール(2ml)に溶かした溶液を室温で加えた後、2時間還流した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査を薄層クロマトグラフィー(展開溶:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物71.0mg(収率41.5%)を得た。
(参考例7)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
28%ナトリウムメトキシド(290mg、1.5mmol)の中に、3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(高極性化合物IIb;190mg、1.0mmol)をメタノール(2ml)に溶かした溶液を室温で加えた後、2時間還流した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物81.0mg(収率47.2%)を得た。
(参考例8)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(600mg、15mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.25g(収率65.6%)得た。
1H−NMRスペクトル(200MHz、DMSO−d6)δ(ppm)
8.89(1H,d,J=5.1Hz),8.82(1H,s),8.18(1H,brs),7.85(1H,brs),7.81(1H,d,J=5.1Hz)。
(参考例9)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(低極性化合物IIa;1.90g、10mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(600mg、15mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.25g(収率65.6%)得た。
(参考例10)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(高極性化合物IIb;2.10g、11mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(680mg、17mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.26g(収率60.1%)得た。
(参考例11)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をエタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(600mg、17mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を0.53g(収率26.5%)得た。
(参考例12)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化カリウム(990mg、15mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.03g(収率52.6%)得た。
(参考例13)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をメタノール(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(2.10g、15mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物を653mg(収率32.7%)得た。
(参考例14)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(90g、10mmol)に5mlの35%濃塩酸(10ml、57mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水(50ml)を注ぎ込み、炭酸ナトリウムを用いてpH=3に調整した後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧化濃縮し、標記化合物を1.71g(収率89.7%)得た。
1H−NMRスペクトル(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm)
14.07(1H,brd.s),9.08(1H,s),9.00(1H,d,J=5.2Hz),7.89(1H,d,J=5.2Hz)。
(参考例15)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(11.47g,66.64mmol)をエチレングリコール(76ml)に懸濁し、85%水酸化カリウム(13.20g,200mol)を加え、20℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水(50ml)及び4規定塩酸(60ml)を加え、酢酸エチルにて4回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を10.70g(収率84.0%)得た。
(参考例16)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
水素化ナトリウム(60%鉱油中、0.40g、10mmol)のテトラヒドロフラン10ml懸濁液に、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オン(1.39g、10mmol)と、3−メトキシアクリロニトリル(0.83g、10mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を、氷冷下、ゆっくり加えた。同温度で20分攪拌後、室温で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸(1.2ml)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、その有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残査をメタノール(20ml)に溶解し28%ナトリウムメトキシド(1.93g、10.0mmol)を加え、3時間還流した。反応液より減圧下メタノールを留去後、8規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml、40.0mmol)加え、5時間還流した。反応液を、水に注ぎ込み、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を866mg(収率45.3%)を得た。
(参考例17)
4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸クロライド(化合物VIII)
4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(50.09g、0.262mol)をベンゼン(250ml)に懸濁し、塩化チオニル(38.2ml、0.524mol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、3時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を減圧下蒸留し、標記化合物49.45g(収率90.1%)を得た。
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δ(ppm)
9.32(1H,s),9.03(1H,d,J=5.2Hz),7.71(1H,d,J=5.2Hz)。
(参考例18)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程E)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、0.6g、15mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(20ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(2.1g、15mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(1.2g、15mmol)を1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(5ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で3時間攪拌後、反応混合物を水(200ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜2/1)で精製し、標記化合物(IIa)及び(IIb)を混合物として2.60g(収率92.0%)を得た。
(参考例19)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
28%ナトリウムメトキシド(193.0g、1.00mol)のメタノール(1.0L)溶液に、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(159.6g、0.84mmol)を加え、3時間還流した。反応液より減圧下メタノールを留去後、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(420ml、3.36mol)を加え、4時間還流した。反応液を水に注ぎ込み、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物112.8g(収率70.4%)を得た。
以下の製剤例において、化合物及び補助剤の種類及び配合比率はこれらのみに限定されることなく広い範囲で変更可能である。また、以下の説明において、%は質量百分率を示す。
(製剤例1)
乳剤
実施例6の化合物(5%)に、キシレン(42.5%)及びジメチルスルホキシド(42.5%)を加え溶解し、次いでこれにポリオキシエチレンヒマシ油エーテル及びアルキルベンゼンスルホン酸カルシウムの混合物(混合比:8/2。10%)を混合して乳剤とした。本剤は水で希釈し、散布液として使用する。
(製剤例2)
水和剤
実施例6の化合物(5%)に、カオリン(79%)及び珪藻土(10%)を混合し、更にラウリル硫酸ナトリウム(3%)及びリグニンスルホン酸ナトリウム(3%)を混合し、微粉砕して水和剤を得る。本剤は水で希釈して散布液として使用する。
(製剤例3)
粉剤
実施例6の化合物(1%)に、タルク及び炭酸カルシウムの混合物(混合比:1/1。99%)を加え、混合後、粉砕して粉剤とする。本剤はこのまま散布して使用する。
(製剤例4)
粒剤
実施例6の化合物(2%)を、ベントナイト微粉末(30%)、タルク(66%)及びリグニンスルホン酸ナトリウム(2%)と混合した後、水を加えて均等になるまで混練する。次に造粒機を通して造粒し整粒機、乾燥機、篩を通すことにより粒径0.6〜1.0mmの粒剤とする。本剤はこのまま土壌面に散布して使用する。
(製剤例5)
油剤
実施例6の化合物(0.1%)を白灯油に溶解し、全体を100%とし油剤を得る。
(試験例1)
モモアカアブラムシ殺虫試験(100ppm)
ビーカーに水(30ml)を入れ、葉柄が水に浸かるようして小松菜の葉を1枚ビーカー内に立てかけた。前記小松菜の葉の裏面にモモアカアブラムシを5頭放飼し、産仔させた。放飼2日後、成虫を除去し、幼虫数を数えた。
界面活性剤ニューコールNE−710F(登録商標、日本乳化剤株式会社製。2%)を含水アセトン(95%含水。98%)に溶解させ、溶液1を得た。次いで、分散剤ゴーセノールGLO5−S(登録商標、日本乳化剤株式会社製、0.2%水溶液。0.2%)を水(99.8%)に溶解させ、溶液2を得た。
本発明化合物(8mg)に、前記溶液1(0.4ml)、前記溶液2(0.4ml)及び水(8ml)を加え、更に、本発明化合物が100ppmとなるよう水でそれぞれ希釈した{展着剤としてグラミンS(登録商標、三共株式会社製)を0.01%になるように添加した。}。
前記薬液(8ml)を回転式散布塔を用いて該小松菜の葉に散布した。小松菜の葉をビーカーに戻し、25℃、16時間:明、8時間:暗の恒温室に置いた。散布5日後に死虫数を調査し、死虫率を算出した。
その結果、実施例1(化合物番号1−2番)、実施例2(化合物番号1−51番)、実施例3(化合物番号1−21番)、実施例4(化合物番号1−1番)、実施例5(化合物番号1−3番)、実施例6(化合物番号1−5番)、実施例7(化合物番号1−16番)、実施例8(化合物番号1−17番)、実施例9(化合物番号1−18番)、実施例10(化合物番号1−19番)、実施例11(化合物番号1−20番)、実施例12(化合物番号1−25番)、実施例13(化合物番号1−37番)、実施例14(化合物番号1−41番)、実施例15(化合物番号1−43番)、実施例16(化合物番号1−47番)、実施例18(化合物番号1−49番)、実施例19(化合物番号1−53番)、実施例20(化合物番号1−55番)、実施例21(化合物番号2−2番)、実施例22(化合物番号1−36番)、実施例23(化合物番号1−38番)、実施例24(化合物番号1−40番)、実施例25(化合物番号1−42番)、実施例26(化合物番号1−56番)、実施例27(化合物番号1−57番)、実施例28(化合物番号1−58番)、実施例29(化合物番号1−59番)、実施例30(化合物番号1−60番)、実施例31(化合物番号1−61番)、実施例32(化合物番号1−62番)、実施例33(化合物番号1−63番)、実施例34(化合物番号1−64番)、実施例35(化合物番号1−65番)、実施例36(化合物番号1−66番)、実施例37(化合物番号1−67番)、実施例38(化合物番号1−68番)、実施例39(化合物番号1−69番)、実施例40(化合物番号1−70番)、実施例41(化合物番号1−71番)、実施例42(化合物番号1−72番)、実施例43(化合物番号1−73番)、実施例44(化合物番号1−74番)、実施例45(化合物番号1−75番)、実施例46(化合物番号1−76番)、実施例47(化合物番号1−77番)、実施例48(化合物番号1−78番)、実施例49(化合物番号1−79番)、実施例50(化合物番号1−80番)、実施例51(化合物番号1−81番)、実施例52(化合物番号1−82番)、実施例53(化合物番号1−83番)、実施例54(化合物番号1−84番)、実施例55(化合物番号1−85番)、実施例56(化合物番号1−86番)、実施例57(化合物番号1−87番)、実施例58(化合物番号1−88番)、実施例59(化合物番号1−89番)、実施例60(化合物番号1−90番)、実施例61(化合物番号1−91番)、実施例62(化合物番号1−92番)、実施例63(化合物番号1−93番)、実施例64(化合物番号1−94番)、実施例65(化合物番号1−95番)及び実施例66(化合物番号1−39)の化合物は、95%以上の死虫率を示した。
(試験例2)
モモアカアブラムシ殺虫試験(10ppm及び3ppm)
希釈濃度を10ppm及び3ppmとし、他は試験例1と同様にして試験を行った。なお、比較として、特開平10−195072号公報の表1に記載の比較化合物a及び比較化合物b(化合物番号6)を用いた。
その結果を表3に示す。
[産業上の利用可能性]
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、例えば、半翅目害虫、鱗翅目害虫、鞘翅目害虫、双翅目害虫、膜翅目害虫、直翅目害虫、シロアリ目害虫、アザミウマ目害虫、ハダニ類及び植物寄生性線虫等の広範囲の害虫に対して優れた防除効果を示す。
また、本発明により、農薬又は医薬の製造原料として有用である化合物の製造中間体である化合物(II)を、高収率で、安価かつ簡便に製造することができる。
本発明は、特定のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体、その塩及びそれを有効成分として含有する農薬に関する。
また、本発明は、前記N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
[背景技術]
近年、市販殺虫剤の中には、残留、蓄積、環境汚染等の問題から使用が制限されるものがある。また、同じ殺虫剤を長期間使用することにより、抵抗性害虫の発生が問題となってきている。そのため、市販殺虫剤とは作用が異なると考えられる、新規な分子構造を有する殺虫剤の開発が望まれている。
従来、N−ヘテロアリール−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド誘導体として、例えば、特開平10−195072号公報に、ヘテロアリール基が2−チアゾリル基又は1,3,4−チアジアゾール基である化合物、及びそれらを有効成分として含有する有害動物防除剤が記載されている。しかし、これらの化合物は、本願発明とはヘテロアリール基が異なり、しかもその殺虫効果は不十分なものである。
また、3位にシアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を有する4−トリフルオロメチルピリジンは、農薬又は医薬の製造原料として有用であり、前記N−ヘテロアリール−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド誘導体の製造中間体となり得る。
この製造中間体の製造方法として、従来、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1967年、第10巻、P.149−154、特開平6−321903号公報、特開平7−10841号公報及び特開2000−38385号公報等が知られている。この中で、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1967年、第10巻、P.149−154には、3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジンが、シアノ基をテトラゾリル基に変換することにより製造される脂肪分解阻害剤の製造中間体である旨が記載されている。また、特開平6−321903号公報、特開平7−10841号公報及び特開2000−38385号公報には、3位にシアノ基又はカルバモイル基を有する4−トリフルオロメチルピリジンが、有害動物防除剤の製造中間体である旨が記載されている。
しかし、上記の方法は、工程数が多かったり、反応条件が過酷な工程が含まれるといった欠点を有しており、より工業的に有利な製造方法の開発が望まれている。
[発明の開示]
本発明者らは、4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体について鋭意研究を重ねた結果、特定のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体が、種々の有害昆虫に対し、極めて優れた殺虫活性を有することを見出し、本発明を完成した。
また、本発明者らは前記N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体の新規な製造方法を見出し、特に、製造中間体である3位にシアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を有する4−置換ピリジン化合物を、高収率で、安価かつ簡便に製造する工業的に有利な方法を見出し、本発明を完成した。
本発明は、一般式
[式中、Rは、ハロゲン原子により置換されてよいC1〜C6アルキル基を示し、
R1は、水素原子、置換されてよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基又はアシル基を示し、
Xは、式C−R2で表される基又は窒素原子を示し、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C3〜C7シクロアルケニル基、ホルミル基、式CH=NOR4(式中、R4は、水素原子又はC1〜C6アルキル基である。)で表される基、シアノ基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェニル基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよい5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェノキシ基を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、シアノ基及びフェニル基からなる群であり、
置換基群Bは、ハロゲン原子、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群である。]
で表されるN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩、及び、それを有効成分として含有する農薬である。
本発明において、「C1〜C6アルキル基」は、炭素数が1乃至6個である直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル又は1,1−ジメチルブチル基であり得、好適には、炭素数が1乃至4個である直鎖又は分岐鎖アルキル基(C1〜C4アルキル基)であり、より好適には、炭素数が1又は2個であるアルキル基(C1〜C2アルキル基)であり、更により好適には、メチル基である。
本発明において、「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、R2において、より好適には、塩素原子又は臭素原子であり、その他の置換基においては、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、R3においては、更により好適には、塩素原子であり、その他の置換基においては、フッ素原子である。
本発明において、「ハロゲン原子により置換されてよいC1〜C6アルキル基」は、1〜5個の同一又は異なった前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、好適には、1〜3個のフッ素原子が置換してよいメチル基であり、より好適には、トリフルオロメチル基である。
本発明において、「C1〜C6アルコキシ基」は、炭素数が1乃至6個である直鎖又は分岐鎖アルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ又はヘキシルオキシ基であり得、好適には、炭素数が1乃至4個である直鎖又は分岐鎖アルコキシ基(C1〜C4アルコキシ基)であり、より好適には、炭素数が1乃至3個である直鎖又は分岐鎖アルコキシ基(C1〜C3アルコキシ基)であり、更により好適には、炭素数が1又は2個である直鎖アルコキシ基(C1〜C2アルコキシ基)であり、特に好適には、メトキシ基である。
本発明において、「C1〜C6アルキルチオ基」は、炭素数が1乃至6個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、tert−ブチルチオ又はヘキシルチオ基であり得、好適には、炭素数が1乃至4個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基(C1〜C4アルキルチオ基)であり、更により好適には、炭素数が1乃至3個である直鎖又は分岐鎖アルキルチオ基(C1〜C3アルキルチオ基)であり、より好適には、炭素数が1又は2個である直鎖アルキルチオ基(C1〜C2アルキルチオ基)であり、更により好適には、メチルチオ基である。
本発明において、「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「C1〜C6アルコキシ基」、前記「C1〜C6アルキルチオ基」、シアノ基及びフェニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルキル基」であり、前記「C1〜C6アルキル基」の他に、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、tert−ブトキシメチル、tert−ブトキシエチル、ヘキシルオキシヘキシル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、メチルチオペンチル、メチルチオヘキシル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、エチルチオプロピル、イソプロピルチオメチル、イソプロピルチオエチル、tert−ブチルチオメチル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、6−シアノヘキシル、1−シアノエチル、1−シアノプロピル、1−シアノイソプロピル又はベンジルであり得、R1において、好適には、前記「C1〜C4アルコキシ基」、「C1〜C4アルキルチオ基」又はシアノ基により置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」であり、より好適には、前記「C1〜C2アルコキシ基」、前記「C1〜C2アルキルチオ基」又はシアノ基により置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」であり、更により好適には、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はシアノメチル基であり、R2及びR3において、好適には、前記「C1〜C4アルコキシ基」により置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」であり、より好適には、前記「C1〜C3アルコキシ基」により置換されてよい前記「C1〜C3アルキル基」であり、更により好適には、前記「C1〜C2アルコキシ基」により置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」であり、特に好適には、メチル基又はメトキシメチル基であり、最も好適には、メチル基であり、その他の置換基において、好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」であり、より好適には、1〜3個のフッ素原子により置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」であり、更により好適には、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
本発明において、「C2〜C6アルケニル基」は、炭素数が2乃至6個である直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル、2−クロロビニル、2−プロペニル、2−クロロ−2−プロペニル、3−クロロ−2−プロペニル、3、3−ジクロロ−2−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、1−ヘキセニル又は5−ヘキセニル基であり得、好適には、炭素数が2乃至4個である直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C2〜C4アルケニル基)であり、より好適には、炭素数が3又は4個である直鎖又は分枝鎖アルケニル基(C3〜C4アルケニル基)であり、更により好適には、2−プロペニル基である。
本発明において、「アシル基」は、置換されてよいアルキルカルボニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である。)、不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族アシル基、置換されてよいアリールカルボニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はアリール基である。)、置換されてよい低級アルコキシカルボニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子又はトリ低級アルキルシリル基である。)、アルケニルオキシカルボニル基;置換されてよいアラルキルオキシカルボニル基(当該置換基は、例えば、低級アルコキシ又はニトロ基である。)、置換されてよい低級アルカンスルホニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である。)、置換されてよいアリールスルホニル基(当該置換基は、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基又はアリール基である。)を挙げることができ、好適には、脂肪族アシル基であり、より好適には、C2〜C5アルキルカルボニル基であり、更により好適には、アセチル基である。
本発明において、「C3〜C7シクロアルキル基」は、炭素数が3乃至7個の環状アルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり、好適には、炭素数が3乃至6個の環状アルキル基(C3〜C6シクロアルキル基)であり、より好適には、炭素数が3乃至5個の環状アルキル基(C3〜C5シクロアルキル基)であり、更により好適には、シクロプロピル基である。
本発明において、「C3〜C7シクロアルケニル基」は、炭素数が3乃至7個の環状アルケニル基であり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル又はシクロヘキセニルであり得、好適には、炭素数が3乃至6個の環状アルケニル基(C3〜C6シクロアルケニル基)であり、より好適には、シクロヘキセニル基である。
本発明において、「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「C1〜C6アルコキシ基」、前記「C1〜C6アルキルチオ基」、シアノ基及びフェニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C6アルコキシ基」であり、前記「C1〜C6アルコキシ基」の他に、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシペントキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、イソプロポキシメトキシ、イソプロポキシエトキシ、tert−ブトキシメトキシ、tert−ブトキシエトキシ、ヘキシルオキシヘキシルオキシ、メチルチオメトキシ、メチルチオエトキシ、メチルチオプロポキシ、メチルチオブトキシ、メチルチオペントキシ、メチルチオヘキシルオキシ、エチルチオメトキシ、エチルチオエトキシ、エチルチオプロポキシ、イソプロピルチオメトキシ、イソプロピルチオエトキシ、tert−ブチルチオメトキシ、シアノメトキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、4−シアノブトキシ、5−シアノペントキシ、6−シアノヘキシルオキシ、1−シアノエトキシ、1−シアノプロポキシ、1−シアノイソプロピルオキシ又はベンジルオキシであり得、好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」であり、より好適には、1〜3個のフッ素原子により置換されてよい前記「C1〜C2アルコキシ基」であり、更により好適には、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である。
本発明において、「置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェニル基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、R2において、好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C3アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C2アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、更により好適には、フェニル基であり、その他の置換基において、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、前記「C1〜C4アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C2アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、前記「C1〜C2アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、更により好適には、フェニル基である。
本発明において、「5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)」は、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルピロール、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり得、好適には、環中の複素原子が1〜3個の窒素原子である5又は6員複素環基{5又は6員複素環基(当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。)}であり、より好適には、ピリジル基又はピラゾリル基である。
本発明において、「置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよい5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)」は、前記「ハロゲン原子」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」、シアノ基又はニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基により置換されてよい前記「5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよい前記「5又は6員複素環基(当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。)」であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基により置換されてよい、ピリジル基又はピラゾリル基であり、更により好適には、ピリジル基又はピラゾリル基である。
本発明において、「置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェノキシ基」は、前記「ハロゲン原子」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基」、前記「置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基」、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜5個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C4アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C4アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、置換されてよい前記「C1〜C3アルキル基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、置換されてよい前記「C1〜C2アルコキシ基」(当該置換基は、フッ素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、更により好適には、フェノキシ基である。
(1) 本発明において、Rは、好適には、トリフルオロメチル基である。
(2) 本発明において、R1は、好適には、水素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ又はシアノ基である。)、C3〜C4アルケニル基又はC2〜C5アルキルカルボニル基であり、より好適には、水素原子又は置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルチオ又はシアノ基である。)であり、更により好適には、水素原子、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はシアノメチル基であり、特に好適には、水素原子である。
(3) 本発明において、Xは、好適には、式C−R2で表される基である。
(4) 本発明において、R2は、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C4アルケニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C1〜C4アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}であり、より好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、C1〜C3アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基、C3〜C4アルケニル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピリジル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピラゾリル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)であり、更により好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、シクロプロピル基、アリル基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキルチオ基又はフェノキシ基であり、特に好適には、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメトキシ基である。
(5) 本発明において、R3は、好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、ホルミル基、式CH=NOR4a(式中、R4aは、水素原子又はC1〜C4アルキル基である。)で表される基、シアノ基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}であり、より好適には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)、C1〜C2アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}であり、更により好適には、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、特に好適には、水素原子又はメチル基である。
本発明の4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、好適には、
(a1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(a2) R1が、水素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ又はシアノ基である。)、C3〜C4アルケニル基又はC2〜C5アルキルカルボニル基であり、
(a3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(a4) R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C4アルケニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C1〜C4アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}であり、
(a5) R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、ホルミル基、式CH=NOR4a(式中、R4aは、水素原子又はC1〜C4アルキル基である。)で表される基、シアノ基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}である化合物であり、
より好適には、
(b1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(b2) R1が、水素原子又は置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルチオ又はシアノ基である。)であり、
(b3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(b4) R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、C1〜C3アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基、C3〜C4アルケニル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピリジル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピラゾリル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)であり、
(b5) R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)、C1〜C2アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}である化合物であり、
更により好適には、
(c1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(c2) R1が、水素原子、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はシアノメチル基であり、
(c3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(c4) R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、シクロプロピル基、アリル基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキルチオ基又はフェノキシ基であり
(c5) R3が、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基である化合物であり、
特に好適には、
(d1) Rが、トリフルオロメチル基であり、
(d2) R1が、水素原子であり、
(d3) Xが、式C−R2で表される基であり、
(d4) R2が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメトキシ基であり、
(d5) R3は、水素原子又はメチル基である化合物であり、
最も好適には、
(e) N−(5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−ブロモ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−エチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド又は
N−(4−メトキシ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドである。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、酸性物質又は塩基性物質とともに塩を形成してもよく、例えば、分子中に解離性のプロトンがある場合には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩にすることができ、又、酸性物質との塩としては、例えば、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような塩にすることができる。それらの塩は、農園芸用の殺虫剤として使用できるかぎり、本発明に包含される。
本発明において、「アルカリ金属塩」は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩であり得、好適には、ナトリウム塩又はカリウム塩である。
本発明において、「アルカリ土類金属塩」は、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり得、好適には、カルシウム塩である。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体の溶媒和物(好適には、水和物である。)も、本発明に包含される。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体中には、不斉炭素を有する化合物もあり、その場合には、本発明は、一種の光学活性体及び数種の光学活性体の任意の割合の混合物を包含する。
本発明の代表的化合物を下記表1及び2に例示するが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
以下の表において、「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「Pr」はプロピル基を、「iPr」はイソプロピル基を、「cPr」はシクロプロピル基を、「Bu」はブチル基を、「Pent」はペンチル基を、「Hex」はヘキシル基を、「Ph」はフェニル基を、「4−CF3−Ph」は4−トリフルオロメチルフェニル基を、「CHO」はホルミル基を、「Ac」はアセチル基を、「4−CF3−Py−3−yl」4−トリフルオロメチル−3−ピリジル基を、「iBu」はイソブチル基を、「cBu」はシクロブチル基を、「cPent」はシクロペンチル基を、「cHex−1−en−1−yl」は、1−シクロヘキセニル基を、「1−Pyza」は1−ピラゾリル基を、それぞれ示す。
また、本発明は、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるアミン化合物を、一般式
[式中、Xaは、脱離基を示す。]
で表されるアクリロニトリル化合物又は一般式
[式中、Raは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示す。]
で表されるプロピオニトリル化合物と反応させ、一般式
[式中、Rは前記と同意義を示す。]
で表されるニトリル化合物又はその塩を製造し、当該ニトリル化合物又はその塩に、塩基を加え、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示し、
Aは、シアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を示す。]
で表される3位にシアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を有する4−置換ピリジン化合物を製造し、必要であれば当該4−置換ピリジン化合物に、酸又はアルカリを加えて加水分解することにより、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるカルボン酸化合物を製造し、当該カルボン酸化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示し、
Xbは、塩素原子又は臭素原子を示す。]
で表される酸ハライド化合物を製造し、当該酸ハライド化合物に、一般式
[式中、R、X、R1及びR3は、前記と同意義を示す。]
で表されるアミノ化合物を反応させ、必要であれば更にアルキル化、アルケニル化又はアシル化することにより、前記一般式
[式中、R、X、R1及びR3は、前記と同意義を示す。]
で表されるN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩を製造する方法、及び、化合物(I)の製造中間体である、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるニトリル化合物又はその塩である。
本発明において、「脱離基」は、脱離能のある官能基であれば特に限定はなく、例えば、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基、フェノキシ基又はシアノ基であり得、好適には、塩素原子、メトキシ又はエトキシ基であり、より好適には、メトキシ基である。
本発明において、Raは、好適には、炭素数1〜3個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、より好適には、メチル又はエチル基であり、更により好適には、メチル基である。
本発明化合物(II)は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩にすることができる。
本発明化合物(II)の溶媒和物(好適には、水和物である。)も、本発明に包含される。
本発明において、化合物(II)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)及び化合物(IX)には、それぞれ光学異性体が存在する場合があるが、本発明の各化合物は、それぞれ一種の光学活性体及び数種の光学活性体の任意の割合の混合物を包含する。
本発明の製造方法において、化合物(IV)は、市販のものを用いるか、又は、公知の方法(例えば、テトラヘドロン・レターズTetRahedron Letters,1989,30,6173−6176、US2198260号公報、Arch.Pharm.,1984,317,156−162若しくはIzv.Akad.Nauk.SSSR.Ser.Khim.,1955,179に記載の方法)により製造することができる。
本発明の製造方法において、化合物(V)は、市販のものを用いるか、又は、公知の方法(例えば、Xがアルコキシ基の場合、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティJ.Am.Chem,Soc.,1947,69,2660又は工業化学雑誌Kogyo Kagaku Zasshi,1970,73,1013に記載の方法。Xが塩素原子の場合、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリーJ.Org.Chem.,1964,29,1800−1808、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリーJ.Org.Chem.,1970,35,2133又はコレクト・チェック・ケミカル・コミュニケーションCollect.Czech.Chem.Commun.,1983,48,89−95に記載の方法)により製造することができる。
本発明の製造方法において、化合物(VI)は、市販のものを用いるか、又は、公知の方法(例えば、R1がブトキシ基の場合、ジャーナル・オブケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーションJ.Chem.Soc.Chem.Commun.,1977,333に記載の方法)により製造することができる。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、以下に記載する工程A乃至Cにより製造することができる。
(工程A)
上式中、R、R1、X及びR3は、前記と同意義を示し、
Yは、水酸基又はハロゲン原子(好適には、塩素原子である。)を示し、
Zは、脱離基(好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子;トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基;メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基;トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基;又はベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基である。)を示す。
(工程A−1)
工程A−1は、一般式(X)で表される4−(ハロアルキル)ピリジン−3−カルボン酸又はその酸ハライドと、一般式(IIIa)で表されるアミン化合物又はその塩とを反応させ、本発明化合物である(Ia)を製造する工程である。
(i) 化合物(X)中のYが水酸基である場合、本工程は、化合物(X)に、不活性溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、化合物(IIIa)を反応させることにより、化合物(Ia)を製造する工程である。
本工程において、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の炭酸塩類、アルカリ金属の重炭酸塩類又は有機塩基類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン又はトリエチルアミンである。
用いられる塩基の量は、化合物(X)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
用いられる縮合剤は、縮合能を持つ試薬であれば特に限定はなく、例えば、クロロギ酸メチル及びクロロギ酸エチルのようなクロロギ酸C1〜C4アルキル、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムのようなピリジニウム塩類;及び、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド類であり得、好適には、ピリジニウム塩類であり、より好的には、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムである。
用いられる縮合剤の量は、化合物(X)1molに対し、通常、1.0〜5.0molであり、好適には、1.0〜2.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル又はトルエンである。
用いられる溶媒の量は、化合物(X)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0℃〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(ii) 化合物(X)中のYがハロゲン原子である場合、本工程は、化合物(X)に、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(IIIa)を反応させ、化合物(Ia)を製造する工程である。
使用される塩基としては、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等が挙げられ、好適には、アルカリ金属の炭酸塩類、アルカリ金属の重炭酸塩類又は有機塩基類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン又はトリエチルアミンである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はトルエンである。また、本工程は、上記非水溶性溶媒と水を用いて、2層系の反応を行ってもよい。
用いられる溶媒の量は、化合物(IIIa)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜反応系における還流温度であり、好適には、0℃〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
本工程に使用される化合物(X)は、市販のカルボン酸を用いるか、又は、当該カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物に変換する方法若しくは後述の方法により製造することができる。
本工程に使用されるアミン化合物(IIIa)は、市販品を用いるか、又は、公知の方法により製造することができる。例えば、5−アミノイソオキサゾール誘導体は、公知の方法、例えば、Bull.Chem.Soc.Jpn.,1968年,41巻,267頁、Chem.Pharm.Bull.,1966年,14巻,1277−1286頁、Heterocycles,1991年,32巻,1153−1158頁、J.Chem.Soc.Perkin TRans I,1984年,1079−1083頁又はJ.Heterocycl.Chem.1986年,23巻,1535−1538頁に記載されている方法に準じて製造することができる。4−アミノ−[1,2,4]オキサジアゾール誘導体は、公知の方法、例えば、J.Org.Chem.,1963年,28巻,1816−1821頁、J.PRakt.Chem.,1971年,313巻,1065−1069頁、US3917632号公報又は武田研究報,1971年,30巻,475−492頁に記載されている方法に準じて製造することができる。
(工程A−2)
工程A−2は、工程A−1により製造された化合物(Ia)を、不活性溶媒中、塩基存在下、一般式(XI)で表される化合物と反応させ、本発明化合物(Ib)を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物(XI)の量は、化合物(Ia)1molに対し、通常、1.0〜20.0molであり、好適には、1.0〜10.0molである。
本工程において用いられる塩基は、通常、pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;又は、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩、アルカリ金属水素化物又は有機塩類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は水素化ナトリウムである。
用いられる塩基の量は、化合物(Ia)1molに対し、通常、1.0〜20.0molであり、好適には、1.0〜10.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はトルエンである。また、本工程は、上記非水溶性溶媒と水を用いて、2層系の反応を行ってもよい。
用いられる溶媒の量は、化合物(Ia)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜反応系における還流温度であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程B)
上式中、R、R1及びR3は、前記と同意義を示し、
R2aは、ハロゲン原子を示す。
工程Bは、化合物(I)の内、XがCH基である場合の、一般式(Ic)で表される5−イソキサゾリル−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、5−(4−ハロイソキサゾリル)−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体(Id)を製造する工程である。
本工程に用いられるハロゲン化剤は、通常のハロゲン化反応に用いられる化合物であれば特に限定はなく、例えば、塩素、臭素、ヨウ素などの分子状ハロゲン;塩化スルフリルなどの塩化スルホニル類;N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、トリクロロシアヌリックアシッド、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントインなどの窒素原子上にハロゲンを持つハロゲン化剤;又は、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、tert−ブチルハイポクロライト等の塩素原子の酸化物であり得、好適には、塩素、臭素、次亜塩素酸ナトリウム、塩化スルフリル又はN−クロロコハク酸イミドである。
本工程に用いられるハロゲン化剤の量は、化合物(Ic)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エステル類、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロエタン、酢酸エチルである。
用いられる溶媒の量は、化合物(Ic)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程C)
上式中、R、R1、X及びR4は、前記と同意義を示す。
工程Cは、化合物(I)の内、R3がホルミル基である場合の、一般式(Ie)で表される5−イソキサゾリル−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体を、一般式(XII)で表されるヒドロキシルアミン化合物、その水和物又は塩と反応させ、本発明の一般式(If)で表されるオキシム化合物を製造する工程である。
本工程で用いられる化合物(XII)の量は、化合物(Ie)に対して、通常、1.0〜20.0molであり、好適には、1.0〜10molである。
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下に行なうことができる。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン及びシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;酢酸のような脂肪酸カルボン酸類;水;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類又はエーテル類であり、より好適には、メタノール又はエタノールである。
使用される溶媒の量は、化合物(Ie)1molに対し、通常、0.1〜20.0リットルであり、好適には、1〜10.0リットルである。
本工程は、酸存在下又は非存在下行うことができる。
使用される酸としては、通常のpH6以下を示す酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸のような鉱酸類;ギ酸、酢酸及びプロピオン酸のようなカルボン酸類;メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸類;ピリジンのp−トルエンスルホン酸塩のようなアミン類の酸付加物であり得、好適には、カルボン酸類又はスルホン酸類である。
使用される酸の量としては、化合物(Ie)1molに対し、通常、0.01〜100molであり、好適には、0.01〜30molである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬、溶媒等により異なるが、通常、−10℃〜反応系における還流温度であり、好適には、室温〜反応系における還流温度である。
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬等により異なるが、通常、30分間〜48時間であり、好適には、1〜24時間である。
上記反応工程終了後、各工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と混合しない有機溶媒を加え、水洗後、溶媒を溜去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって精製できる。又、各工程の目的化合物は、精製することなく、次の反応に用いてもよい。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体が、塩の酸成分となる場合、塩は、例えば、N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体と塩基を、溶媒の存在下又は非存在下に混合し、溶媒を留去することにより製造することができる。
使用される塩基は、通常、pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドのような金属アルコキシド;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウムのような有機酸のアルカリ金属塩;水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような脂肪族三級アミン類;1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)のような脂肪族環状三級アミン類;ピリジン、コリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンのようなピリジン類;リチウムアミド、ナトリウムアミドなどの金属アミド類;又は、ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり得る。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、水;メタノール、エタノール、t−ブタノールのようなアルコール類;アセトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類;アセトニトリルのようなニトリル類;酢酸エチルのようなエステル類;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等;又は、これらの混合溶剤であり得る。
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体が、塩の塩基成分となる場合、塩は、例えば、N−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体と酸を、溶媒の存在下若しくは非存在下に混合し、溶媒を留去することにより製造することができる。
使用される酸は、通常、pH6以以下を示す酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機鉱酸;又は、蟻酸、酢酸、トルエンスルホン酸、蓚酸、安息鉱酸等の有機酸であり得る。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、水;メタノール、エタノール、t−ブタノールのようなアルコール類;アセトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類;アセトニトリルのようなニトリル類;酢酸エチルのようなエステル類;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類;トルエンのような芳香族炭化水素類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等;又は、これらの混合溶剤であり得る。
また、前記工程Aの出発原料である化合物(X)は、以下に記載する工程D乃至Hにより製造することができる。
(工程D)
式中、R及びXaは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(IV)に、不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基又は酸の存在下、化合物(V)を反応させることにより、化合物(II)を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物(V)の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5molである。
本工程において塩基を用いる場合、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;ナトリウム及びカリウムのようなアルカリ金属類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の水酸化物;金属水素化物又はアルコキシド類であり、より好適には、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において酸を用いる場合、用いられる酸は、通常有機化学反応に用いられる酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸のような鉱酸類;ギ酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類;ピリジン・p−トルエンスルホン酸塩のようなアミン塩;リン酸、ポリリン酸のようなリン酸類;塩化アルミニウム、四塩化チタン及び三弗化ホウ素・エーテラートのようなルイス酸類であり得、好適は、鉱酸又はスルホン酸類である。
用いられる酸の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びt−ブタノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、ジメトキシエタン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又は1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンである。
用いられる溶媒の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程E)
式中、R及びRaは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(IV)に、不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基又は酸の存在下、化合物(VI)を反応させることにより、化合物(II)を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物(VI)の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において塩基を用いる場合、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の水酸化物、金属水素化物又はアルコキシド類であり、より好適には、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
本工程において酸を用いる場合、用いられる酸は、通常有機化学的に用いられる酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸のような鉱酸類;ギ酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類;ピリジン・p−トルエンスルホン酸塩のようなアミン塩;リン酸、ポリリン酸のようなリン酸塩類;塩化アルミニウム、四塩化チタン及び三弗化ホウ素・エーテラートのようなルイス酸類であり得、好適には、鉱酸又はスルホン酸類である。
本工程において溶媒を用いる場合、用いられる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、ジメトキシエタン、トルエン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
用いられる溶媒の量は、化合物(IV)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程F)
式中、R及びAは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(II)に、不活性溶媒中、塩基を加えることにより、化合物(VII)を製造する工程である。
本工程において、用いられる塩基は、通常pH8以上を示す塩基であれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属の重炭酸塩類;水素化ナトリウム及び水素化カリウムのような金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert−ブトキシドのようなアルコキシド類;トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン及びピリジンのような有機塩基類;又は、メチルリチウム、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミド等有機金属類等であり得、好適には、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩類、アルカリ金属の重炭酸塩類、金属水素化物又はアルコキシド類であり、より好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。
用いられる塩基の量は、化合物(II)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びt−ブタノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド類;塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及びプロピオン酸エチルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類又はアミド類であり、より好適には、メタノール、エタノール、トルエン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
用いられる溶媒の量は、化合物(II)1molに対し、通常、1.0〜20リットルであり、好適には、1.0〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0〜100℃である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
(工程G)
式中、Rは、前記と同意義を示し、
Aaは、シアノ基又はカルバモイル基を示す。
本工程は、化合物(VII)の内、Aがシアノ基又はカルバモイル基である化合物(VIIa)を、溶媒中、酸又はアルカリを加えることにより加水分解し、化合物(VIII)を製造する工程であり、通常の加水分解条件で行うことができる。
本工程において、用いられる酸は、通常の加水分解に用いられる酸であれば特に限定はなく、例えば、塩酸及び硫酸のような無機酸であり得、好適には、塩酸又は硫酸である。
用いられる酸の量は、化合物(VIIa)に対し、通常、1当量〜大過剰である。
本工程において、用いられるアルカリは、通常の加水分解に用いられるアルカリであれば特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物であり得、好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
用いられるアルカリの量は、化合物(VIIa)に対し、通常、1〜20当量である。
使用される溶媒は、通常の加水分解に用いられる溶媒であれば特に限定なく、例えば、水;メタノール、エタノール、プロパノール及びt−ブタノールのようなアルコール類;ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン及びジオキサンのようなエーテル類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、水である。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、0℃〜還流温度である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、5分間〜48時間である。
(工程H)
式中、Rは、前記と同意義を示す。
本工程は、化合物(VII)の内、Aがカルボキシル基である化合物(VIII)を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、化合物(IX)を製造する方法である。
本工程に用いられるハロゲン化剤は、通常、脱水かつハロゲン化に用いられるものであれば特に限定はなく、例えば、塩化チオニル及び塩化スルフリルのようなハロゲン化硫黄類;五塩化リンのようなハロゲン化リン類;又は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びオキザリルクロライドのような有機ハロゲン化物であり得、好適には、ハロゲン化硫黄類又は有機ハロゲン化物であり、より好適には、塩化チオニル又は塩化スルフリルである。
用いられる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ジメチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンのような芳香族炭化水素類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びN−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類;塩化メチレン及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル及び酢酸プロピルのようなエステル類;ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素類;ピリジン及びピコリンのようなピリジン類;又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、トルエン、キシレン、ジクロロエタンである。
本工程に用いられるハロゲン化剤の量は、化合物(VIII)1molに対し、通常、1.0〜10.0molであり、好適には、1.0〜5.0molである。
用いられる溶媒の量は、化合物(VIII)1molに対し、通常、0.1〜20.0リットルであり、好適には、0.5〜10リットルである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒等により異なるが、通常、−40℃〜150℃であり、好適には、0℃〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒及び反応温度等によって異なるが、通常、6分間〜48時間であり、好適には、10分間〜24時間である。
上記各反応終了後、各工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と混和ないし有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフフィー等によって更に精製できる。また、各工程の目的化合物は、精製することなく、次の反応工程に用いてもよい。
本発明化合物を農薬の有効成分として使用するに際しては、本発明化合物は、それ自体を用いてもよいが、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる担体、界面活性剤及びその他補助剤を配合して、例えば、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、水和剤、水溶剤、液剤、フロアブル剤、顆粒水和剤、エアゾール剤、ペースト剤、油剤及び乳濁剤等の種々の形態に製剤することができる。これらの配合割合は、通常、有効成分0.1〜9.0質量部で農薬補助剤10〜99.9質量部である。
前記製剤化に際して用いられる担体は、例えば、澱粉、活性炭、大豆紛、小麦粉、木紛、魚粉、粉乳等の動植物性粉末、及び、タルク、カオリン、ベントナイト、炭酸カルシウム、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ等の鉱物性粉末のような固体担体;又は、水、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、シクロヘキサン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ケロシン、軽油等の脂肪族炭化水素類、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼンメチルナフタレン、ソルベントナフサ等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルアセトアミド等の酸アミド類、脂肪酸のグリセリンエステル等のエステル類、アセトニトリル等のニトリル類及びジメチルスルホキシド等の含硫化合物類のような液体担体であり得、好適には、固体担体又は液体担体である。
用いられる界面活性剤は、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸金属塩、ジナフチルメタンジスルホン酸金属塩、アルコール硫酸エステル塩、アルキルアリールスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル又はポリオキシエチレンソルビタンモノアルキレートであり得、好適には、アルキルベンゼンスルホン酸金属塩、リグニンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル又はポリオキシエチレンソルビタンモノアルキレートである。
その他の補助剤は、例えば、カルボキシジメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、トラガントガム及びポリビニルアルコール等の固着剤又は増粘剤;金属石鹸等の消泡剤;又は、脂肪酸、アルキルリン酸塩、シリコーン及びパラフィン等の物性向上剤着色剤であり得、好適には、グアーガム又はキサンタンガムである。
これら製剤は、実際の使用に際して、そのまま使用するか、又は水等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用することができる。本発明化合物を含有する種々の製剤又はその希釈剤の施用は、通常一般的に行われている施用方法、即ち、散布(例えば、噴霧、ミスティング、アトマイジング、散紛、散粒、水面施用、箱施用等)、土壌施用(例えば、混入、灌注等)、表面施用(例えば、塗布、紛衣、被覆等)、浸漬又は毒餌等であり得る。また、家畜に対して前記有効成分を飼料に混合して与え、その排泄物での有害虫、特に有害昆虫の発生、生育を防除することも可能である。又いわゆる超高濃度少量散布法により施用することもできる。この方法においては、有効成分を100%含有することが可能である。
本発明の農薬施用時の有効成分濃度は、通常、0.1〜50000ppmであり、好適には、1〜10000ppmである。ただし、有効成分濃度は、製剤の形態及び施用する方法、目的、時期、場所及び有害生物の発生状況によって適当に変更でき、例えば、水生有害生物の場合、上記濃度の薬液を発生場所に散布しても防除できることから、水中での有効成分濃度は上記より小さくなる。本発明の農薬の使用量は、土壌混和処理の場合、例えば、有効成分化合物として、10アール当たり、0.1〜5000gであり、好適には、1〜1000gである。
尚、本発明化合物は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、必要に応じて肥料及び他の農薬、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウィルス剤、誘引剤、除草剤及び植物調整剤などと混用又は併用することができ、この場合に一層優れた効果を示すこともある。
本発明化合物と混用して使用できる他の農薬としては、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウィルス剤、誘引剤、除草剤及び植物調整剤であり得、好適には、殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤又は除草剤である。
用いられる殺虫剤は、例えば、有機リン及びカーバメート系殺虫剤、ピレスロイド系殺虫剤又はその他の殺虫剤であり得る。
有機リン及びカーバメート系殺虫剤は、例えば、フェンチオン、フェニトロチオン、ダイアジノン、クロルピリホス、オキシデプホス、バミドチオン、フェントエート、ジメトエート、ホルモチオン、マラチオン、トリクロルホン、チオメトン、ホスメット、ジクロルホス、アセフェート、EPBP、メチルパラチオン、オキシジメトンメチル、エチオン、ジオキサベンゾホス、シアノホス、イソキサチオン、ピリダフェンチオン、ホサロン、メチダチオン、スルプロホス、クロルフェンビンホス、テトラクロルビンホス、ジメチルビンホス、プロパホス、イソフェンホス、ジスルホトン、プロフェノホス、ピラクロホス、モノクロトホス、アジンホスメチル、アルジカルブ、メソミル、チオジカルブ、カルボフラン、カルボスルファン、ベンフラカルブ、フラチオカルブ、プロポキスル、フェノブカルブ、メトルカルブ、イソプロカルブ、カルバリル、ピリミカーブ、エチオフェンカルブ、ジクロフェンチオン、ピリミホスメチル、キナルホス、クロルピリホスメチル、プロチオホス、ナレッド、EPN、XMC、ベンダイオカルブ、オキサミル、アラニカルブ又はクロルエトキシホスであり得る。
ピレスロイド系殺虫剤は、例えば、ペルメトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、フェンプロパトリン、ピレトリン、アレスリン、テトラメトリン、レスメトリン、ジメスリン、プロパスリン、フェノトリン、プロトリン、フルバリネート、シフルトリン、シハロトリン、フルシトリネート、エトフェンプロックス、シクロプロトリン、トラロメトリン、シラフルオフェン、テフルトリン、ビフェントリン又はアクリナトリンであり得る。
その他の殺虫剤は、例えば、ジフルベンズロン、クロルフルアズロン、ヘキサフルムロン、トリフルムロン、テフルベンズロン、フルフェノクスロン、フルシクロクスロン、ブプロフェジン、ピリプロキシフェン、ルフェヌロン、シロマジン、メトプレン、エンドスルファン、ジアフェンチウロン、イミダクロプリド、フィプロニル、フェノキシカルブ、カルタップ、チオシクラム、ベンスルタップ、テブフェノジド、クロルフェナピル、エマメクチンベンゾエート、アセタミプリド、ニテンピラム、ピメトロジン、オレイン酸ナトリウム、硫酸ニコチン、ロテノン、メタアルデヒド、マシン油、なたね油、BT剤又は昆虫病原ウィルス等の微生物農薬であり得る。
用いられる殺ダニ剤は、例えば、クロルベンジレート、フェニソブロモレート、ジコホル、アミトラズ、プロパルギット、ベンゾメート、ヘキシチアゾックス、フェンブタチンオキシド、ポリナクチン、キノメチオネート、クロルフェンソン、テトラジホン、アバメクチン、ミルベメクチン、クロフェンテジン、ピリダベン、フェンピロキシメート、テブフェンピラド、ピリミジフェン、フェノチオカルブ、ジエノクロル、エトキサゾールでハルフェンプロックスであり得る。
用いられる殺線虫剤は、例えば、フェナミホス、ホスチアゼート、エトプロホス、メチルイソチオシアネート、1,3−ジクロロプロペン又はDCIPであり得る。
用いられる殺菌剤は、例えば、チオファネートメチル、ベノミル、カルベンダゾール、チアベンダゾール、フォルベット、チウラム、ジラム、ジネブ、マンネブ、マンゼブ、ポリカーバメート、イプロベンホス、エジフェンフォス、フサライド、プロベナゾール、イソプロチオラン、クロロタロニル、キャプタン、ポリオキシン、ブラストサイジンS、カスガマイシン、ストレプトマイシン、バリダマイシン、トリシクラゾール、ピロキロン、フェナジンオキシド、メプロニル、フルトラニル、ペンシクロン、イプロジオン、ヒメキサゾール、メタラキシル、トリフルミゾール、トリホリン、トリアジメホン、ビテルタノール、フェナリモル、プロピコナゾール、シモキサニル、ポロクロラズ、ペフラゾエート、ヘキサコナゾール、ミクロブタニル、ジクロメジン、テクロフタラム、プロピネブ、ジチアノン、ホセチル、ビンクロゾリン、プロシミドン、オキサジキシル、グアザチン、プロパモカルブ塩酸塩、フルアジナム、オキソリニック酸、ヒドロキシイソキサゾール、イミベンコナゾール又はメパニピリムであり得る。
用いられる除草剤は、例えば、ジフルフェニカン、プロパニル、ジクロロピコリン酸、ジカンバ、ピコロラム、2,4−D、2,4−DB、2,4−DP、フルロキシピル、MCPA、MCPP、トリクロピル、ジクロホップ−メチル、フェノキサプロップ−エチル、フルアジホップ−ブチル、ハロキシホップ−メチル、キザロホップ−エチル、ノルフルラゾン、クロルブロファム、デスメジファム、フェンメジファム、プロファム、アラクロル、アセトクロル、ブタクロル、メタザクロル、メトラクロル、プレチラクロル、プロパクロル、オリザリン、トリフルラリン、アシフルオルフェン、ビフェノックス、フルオログリゴフェン、ホメサフェン、ハロサフェン、ラクトフェン、オキシフルオルフェン、クロルトルロン、ジウロン、フルオメツロン、イソプロツロン、リヌロン、メタベンズチアズロン、アロキシジム、クレトジム、シクロキシジム、セトキシジム、トラコキシジム、イマゼタピル、イマザメタベンズ、イマザピル、イマザキン、ブロモキシニル、ジクロベニル、イオキシニル、メフェナセット、アミドスルフロン、ベンスルフロン−メチル、クロリムロン−エチル、クロルスルフロン、シノスルフロン、メトスルフロン−メチル、ニコスルフロン、ピリミスルフロン、ピラゾスルフロン−エチル、チフェンスルフロン−メチル、トリアスルフロン、トリベヌロン−メチル、ブチレート、シクロエート、ジーアレート、EPTC、エスプロカルプ、モリネート、プロスルホカルプ、ベンチオカルプ、トリアレート、アトラジン、シアナジン、シマジン、シメトリン、ターブトリン、ターブチラジン、ヘキサジノン、メタミトロン、メトリブジン、アミトリアゾール、ベンフレセート、ベンタゾン、シンメチリン、クロマゾン、クロピラリド、ジフェンゾクアット、ジチオピル、エトフメセート、フルオロクロリドン、グルホシネート、グリホセート、イソキサベン、ピリデート、キンクロラック、キンメタック、スルホセート又はトリジファンであり得る。
本発明化合物は、例えば、半翅目害虫、鱗翅目害虫、鞘翅目害虫、双翅目害虫、膜翅目害虫、直翅目害虫、シロアリ目害虫、アザミウマ目害虫、ハダニ類及び植物寄生性線虫類に対して優れた防除効果を示す。また、本発明化合物は、その他有害動物、不快動物、衛生害虫及び寄生虫に対しても優れた防除効果を示す。
半翅目害虫として、例えば、ホソヘリカメムシ(Riptortus clavatus)、ミナミアオカメムシ(Nezara viridula)、メクラカメムシ類(Lygus sp.)、アメリカコバネナガカメムシ(Blissus leucpterus)、ナシグンバイ(Stephanitis nashi)等のカメムシ類(異翅類;Heteroptera)、ツマグロヨコバイ(Nephotettix cincticeps)、ヒメヨコバイ(Empoasca sp., Erythroneura sp., Circulifer sp.)等のヨコバイ類、トビイロウンカ(Nilaparvata lugens)、セジロウンカ(Sogatella furcifera)、ヒメトビウンカ(Laodelphax striatellus)等のウンカ類、Psylla sp.等のキジラミ類、タバココナジラミ(Bemisia tabaci)、オンシツコナジラミ(Trialeurodes vaporariorum)、等のコナジラミ類、ブドウネアブラムシ(Viteus vitifolii)、モモアカアブラムシ(Myzus persicae)、リンゴアブラムシ(Aphis pomi)、ワタアブラムシ(Aphis gossypii)、Aphis fabae、ニセダイコンアブラムシ(Liphis erysimi)、ジャガイモヒゲナガアブラムシ(Aulacorthum solani)、ムギミドリアブラムシ(Schizaphis graminum)等のアブラムシ類、クワコナカイガラムシ(Pseudococcus comstocki)、ルビーロウムシ(Ceroplastes rubens)、サンホーゼカイガラムシ(Comstockaspis perniciosa)、ヤノエカイガラムシ(Unaspis yanoensis)等のカイガラムシ及びサシガメ(Rhodnius sp.)が挙げられる。
鱗翅目害虫として、例えば、チャハマキ(Homona magnanima)、コカクモンハマキ(Adoxophyes orana)、テングハマキ(Sparganothis pilleriana)、ナシヒメシンクイ(Grapholitha molesta)、マメシンクイガ(Leguminivora glycinivorella)、コドリンガ(Laspeyresia pomonella)、Eucosma sp.、Lobesia botrana等のハマキガ類、ブドウホソハマキ(Eupoecillia ambiguella)、等のホソハマキガ類、Bambalina sp.等のミノガ類、コクガ(Nemapogon granellus)、イガ(Tinea pellionella)等のヒロズコガ類、ギンモンハモグリガ(Lyonetiaprunifoliella)等のハモグリガ類、キンモンホソガ(Phyllonorycter ringoniella)等のホソガ類、ミカンハモグリガ(Phyllocnistis citrella)等のコハモグリガ類、コナガ(Plutella xylostella)、Prays citri等のスガ類、ブドウスカシバ(Nokona vegale)、Synanthedon sp.等のスカシバ類、ワタアカミムシ(Pectinophora gossypiella)、ジャガイモガ(Phthorimaea operculella)、Stomopteryx sp.等のキバガ類、モモシンクイガ(Carposina niponensis)等のシンクイガ類、イラガ(Monema flavescens)等のイラガ類、ニカメイガ(Chilo suppressalis)、コブノメイガ(Cnaphalocrocis medinalis)、Ostrinia nubilalis、アワノメイガ(Ostrinia furnacalis)、ハイマダラノメイガ(Hellula undalis)ハチミツガ(Galleria mellonella)、Elasmopalpus lignosellus、Loxostege sticticalis等のメイガ類、モンシロチョウ(Pieris rapae)等のシロチョウ類、ヨモギエダシャク(Ascotis selenaria)等のシャクガ類、オビカレハ(Malacosoma neustria)等のカレハガ類、Manduca sexta等のスズメガ類、チャドクガ(Euproctis pseudoconspersa)、マイマイガ(Lymantria dispar)等のドクガ類、アメリカシロヒトリ(Hyphantria cunea)等のヒトリガ類、タバコバッドワーム(Heliothis virescens)、ボールワーム(Helicoverpa zea)、シロイチモジヨトウ(Spodoptera exigua)、オオタバコガ(Helicoverpa armigera)、ハスモンヨトウ(Spodoptera litura)、ヨトウガ(Mamestra brassicae)、タマナヤガ(Agrotis ipsilon)、アワヨトウ(Pseudaletia separata)及びイラクサキンウワバ(Trichoplusia ni)等のヤガ類が挙げられる。
鞘翅目害虫として、例えば、ドウガネブイブイ(Anomala cuprea)、マメコガネ(Popillia japonica)、ヒメコガネ(Anomala rufocuprea)、Eutheolarugiceps等のコガネムシ類、ワイヤーワーム(Agricotes sp.)、Conodeus sp.等のコメツキムシ類、ニジュウヤホシテントウ(Epilachna vigintioctopunctata)、インゲンテントウムシ(Epilachna varivestis)等のテントウムシ類、コクヌストモドキ(Tribolium castaneum)等のゴミムシダマシ類、ゴマダラカミキリ(Anoplophora malasiaca)、マツノマダラカミキリ(Monochamus alternatus)等のカミキリムシ類、インゲンマメゾウムシ(Acanthoscelides obtectus)、アズキゾウムシ(Callosobruchus chinensis)等のマメゾウムシ類、コロラドハムシ(Leptinotarsa decemlineata)、コーンルートワーム(Diabrotica sp.)、イネドロオイムシ(Oulema oryzae)、テンサイトビハムシ(Chaetocnema concinna)、Phaedon cochlearias、Oulema melanopus、Dicladispa armigera等のハムシ類、Apion godmani等のホソクチゾウムシ類、イネミズゾウムシ(Lissorhoptrus oryzophilus)、ワタミゾウムシ(Anthonomus grandis)等のゾウムシ類、コクゾウムシ(Sitophilus zeamais)等のオサゾウムシ類、キクイムシ類、カツオブシムシ類及びシバンムシ類が挙げられる。
双翅目害虫として、例えば、キリウジガガンボ(Tipula aino)、イネユスリカ(Chironomus oryzae)、イネシントメタマバエ(Orseolia oryzae)、チチュウカイミバエ(Ceratitis capitata)、イネミギワバエ(Hydrellia griseola)、オウトウショウジョウバエ(Drosophila suzukii)、フリッツフライ(Oscinella frit)、イネカラバエ(Chlorops oryzae)、インゲンモグリバエ(Ophiomyia phaseoli)、マメハモグリバエ(Liriomyza trifolii)、アカザモグリハナバエ(Pegomya hyoscyami)、タネバエ(Delia platura)、ソルガムフライ(Atherigona soccata)、イエバエ(Musca domestica)、ウマバエ(Gastrophilus sp.)、サシバエ(Stomoxys sp.)、ネッタイシマカ(Aedes aegypti)、アカイエカ(Culex pipiens)、シナハマダラカ(Anopheles slnensis)及びコガタアカイエカ(Culex tritaeniorhynchus)が挙げられる。
膜翅目害虫として、例えば、クキバチ類(Cephus sp.)、カタビロコバチ(Harmolita sp.)、カブラハバチ(Athalia rosae)、スズメバチ(Vespa mandarina)及びファイアーアント類が挙げられる。
直翅目害虫として、例えば、チャバネゴキブリ(Blattella germanica)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、ケラ(Gryllotalpa africana)、バッタ(Locusta migratoria migratoriodes)及びMelanoplus sanguinipesが挙げられる。
シロアリ目害虫として、例えば、ヤマトシロアリ(Reticulitermes speratus)、イエシロアリ(Coptotermes formosanus)及びダイコクシロアリ(Cryptotermes domestius)が挙げられる。
アザミウマ目害虫として、例えば、チャノキイロアザミウマ(Scirtothrips dorsalis)、ミナミキイロアザミウマ(Thrips palmi)、クロトンアザミウマ(Heliothrips haemorrhoidalis)、ミカンキイロアザミウマ(Frankliniella occidentalis)及びイネクダアザミウマ(Haplothrips aculeatus)が挙げられる。
ハダニ類として、例えば、ナミハダニ(Tetranychus urticae)、カンザワハダニ(Tetranychus kanzawai)、ミカンハダニ(Panonychus citri)、リンゴハダニ(Panonychus ulmi)、イエローマイト(Eotetranychus carpini)、テキサスシトラスマイト(Eotetranychus banksi)、ミカンサビダニ(Aculops pelekassi)、チャノホコリダニ(polyphagotarsonemus latus)、ヒメハダニ(Brevipalpus sp.)、ロビンネダニ(Rhizoglyphus robini)及びケナガコナダニ(Tyrophagus putrescentiae)が挙げられる。
植物寄生性線虫類として、例えば、サツマイモネコブセンチュウ(Meloidogyne incognita)、ネグサレセンチュウ(Pratylenchus sp.)ダイズシストセンチュウ(Heterodera glycines)、イネシンガレセンチュウ(Aphelenchoides besseyi)及びマツノザイセンチュウ(Bursaphelenchus lignicolus)が挙げられる。
その他有害動物、不快動物、衛生害虫及び寄生虫として、例えば、スクリミンゴガイ(Pomacea canaliculata)、ナメクジ(Incilaria sp.)、アフリカマイマイ(Achatina fulica)等の腹足網類(Gastropoda)、ダンゴムシ(Armadillidium sp.)、ワラジムシ、ムカデ等の等脚目類(Isopoda)、Liposcelis sp.等のチャタテムシ類、Ctenolepisma sp.等のシミ類、Pulex sp.、Ctenocephalides sp.等のノミ類、Trichodectes sp.等のハジラミ類、Cimex sp.等のトコジラミ類、オウシマダニ(Boophilus microplus)、フタトゲチマダニ(Haemaphysalis longicornis)等の動物寄生性ダニ類及びヒョウヒダニ類等が挙げられる。
更に、本発明化合物は、有機リン系化合物、カーバメート系化合物、合成ピレスロイド系化合物、アシルウレア系化合物又は既存の殺虫剤に抵抗性を示す害虫に対しても有効である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、実施例、参考例、製剤例及び試験例を挙げて本発明化合物を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−2、工程A−1)
5−アミノ−3−メチルイソオキサゾール(147mg,1.5mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油中、72mg,1.8mmol)を加え、続いて4−トリフルオロメチルニコチン酸クロリド(314mg,1.5mmol)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製し、標記化合物(181mg,収率44%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.35(1H,brd.s),8.91(1H,s),8.88(1H,d,J=5.1Hz),7.66(1H,d,J=5.1Hz),6.41(1H,s),2.27(3H,s)。
融点:53−55℃。
(実施例2)
N−エトキシメチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−51、工程A−2)
実施例1により得られたN−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−2、107.1mg,0.39mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、この溶液に、炭酸カリウム(81.4mg,0.59mmol)及びブロモアセトニトリル(30μl,0.43mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、標記化合物(91.3mg,収率75%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.93(1H,d,J=5.1Hz),8.85(1H,s),7.90(1H,d,J=5.1Hz),6.28(1H,s),5.22(2H,s),3.59(2H,q,J=7.0Hz),2.12(3H,s),1.11(3H,t,J=7.0Hz)。
物性:油状物。
(実施例3)
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−21、工程B)
実施例1により得られたN−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−2、101.7mg,0.37mmol)に、四塩化炭素(2ml)及びN−クロロスクシンイミド(64.6mg,0.48mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。反応溶液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、標記化合物(69.3mg,収率61%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),8.41(1H,brd.s),7.67(1H,d,J=5.1Hz),2.29(3H,s)。
融点:153−156℃。
更に、実施例1〜3の何れかに準じて、以下の化合物を製造した。
(実施例4)
N−(5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−1)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.07(1H,brd.s),8.94(1H,s),8.91(1H,d,J=5.1Hz),8.19(1H,d,J=1.8Hz),7.56(1H,d,J=5.1Hz),6.56(1H,d,J=1.8Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例5)
N−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−3)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.01(1H,brd.s),8.92(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,d,J=5.1Hz),6.45(1H,s),2.66(2H,q,J=7.7Hz),1.28(3H,t,J=7.7Hz)。
物性:油状物。
(実施例6)
N−(3−イソプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−5)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.31(1H,brd.s),8.91(1H,s),8.89(1H,d,J=5.1Hz),7.67(1H,d,J=5.1Hz),6.46(1H,s),3.01(1H,m),1.29(6H,d,J=7.0Hz)。
物性:油状物。
(実施例7)
N−(3−ホルミル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−16)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.10(1H,s),8.98(1H,d,J=5.1Hz),8.97(1H,s),7.71(1H,d,J=5.1Hz),6.93(1H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例8)
N−(3−ヒドロキシイミノメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−17)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97(1H,d,J=5.1Hz),8.96(1H,s),8.08(1H,s),7.86(1H,d,J=5.1Hz),6.72(1H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例9)
N−(3−シアノ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−18)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s),7.73(1H,d,J=5.1Hz),6.90(1H,s)。
融点:135−139℃。
(実施例10)
N−(3−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−19)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.90(1H,brd.s),8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),7.69(1H,d,J=5.1Hz),6.60(1H,s),4.50(2H,s),3.42(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例11)
N−(4−クロロ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−20)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,s),8.91(1H,d,J=5.1Hz),8.27(1H,s),7.67(1H,d,J=5.1Hz)。
物性:油状物。
(実施例12)
N−(4−クロロ−3−シクロプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−25)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.96(1H,brd.s),8.90−8.84(2H,m),7.65(1H,d,J=5.1Hz),1.94−1.80(1H,m),1.08−1.04(4H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例13)
N−(4−クロロ−3−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−37)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(1H,s),8.91(1H,d,J=5.1hz),7.67(1H,d,J=5.1Hz),4.51(2H,s),3.42(3H,s)。
融点:69−72℃。
(実施例14)
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−41)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.29(3H,s)。
融点:165−166℃。
(実施例15)
N−(4−ヨード−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−43)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97(1H,s),8.95(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,d,J=5.1Hz),2.30(3H,s)。
融点:198−201℃。
(実施例16)
N−メチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−47)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.92(1H,d,J=5.2Hz),8.85(1H,s),7.83(1H,d,J=5.2Hz),6.06(1H,brd.s),3.36(3H,s),2.12(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例17)
N−アリル−N−(5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−48)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.89(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),7.81(1H,d,J=5.2Hz),6.05(1H,s),5.95−5.80(1H,m),5.29−5.19(2H,m),4.44(2H,d,J=5.8Hz),2.08(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例18)
N−アリル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−49)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.89(1H,d,J=5.2Hz),8.78(1H,s),7.81(1H,d,J=5.2Hz),6.05(1H,s),5.95−5.80(1H,m),5.29−5.19(2H,m),4.44(2H,d,J=5.8Hz),2.08(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例19)
N−シアノメチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−53)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.96(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s),7.92(1H,d,J=5.1Hz),6.24(1H,s),5.09(2H,s),2.11(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例20)
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−N−メチルチオメチル−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−55)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.82(1H,d,J=5.1Hz),8.63(1H,s),7.58(1H,d,J=5.1Hz),5.68(1H,s),5.05(2H,s),2.29(3H,s),2.16(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例21)
N−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号2−2)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.70−9.10(2H,brd.s),7.72(1H,brd.s),2.16(3H,brd.s)。
物性:油状物。
(実施例22)
N−(4−クロロ−3−シアノ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−36)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.05−8.95(2H,m),7.71 (1H,d,J=5.1Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例23)
N−(4−フルオロ−3−シアノ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−38)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.98(1H,s),9.10−9.03(3H,m),7.95(1H,d,J=5.2Hz)。
融点:122−123℃。
(実施例24)
N−(4−ブロモ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−40)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.96(1H,s),8.94(1H,d,J=5.1Hz),8.26(1H,s),8.16(1H,s),7.68(1H,d,J=5.1Hz)。
融点:98−100℃。
(実施例25)
N−(4−ヨード−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−42)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.99−8.96(2H,m),8.24(1H,s),7.91(1H,brd.s),7.69(1H,d,J=5.5Hz)。
融点:176−178℃。
(実施例26)
N−(3−ジエトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−56)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.80(1H,brd.s),8.91(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.68(1H,d,J=5.1Hz),6.64(1H,s),5.55(1H,s),3.80−3.55(4H,m),1.25(6H,t,J=7.0Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例27)
N−アセチル−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−57)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(1H,d,J=5.1Hz),8.75(1H,s),7.57(1H,d,J=5.1Hz),6.17(1H,s),2.35(3H,s),2.31(3H,s)。
物性:油状物。
(実施例28)
N−(3−メトキシイミノメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−58)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(1H,s),8.79(1H,d,J=5.1Hz),7.94(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),6.81(1H,s),4.02(3H,s)。
融点:140−144℃。
(実施例29)
N−(3−エトキシカルボニル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−59)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),7.67(1H,d,J=5.1Hz),6.92(1H,s),4.43(2H,q,J=7.3Hz),1.41(3H,t,J=7.3Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例30)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノイソオキサゾール(化合物番号1−60)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):9.30(1H,s),9.14(1H,d,J=4.9Hz),9.01(2H,m),7.98(1H,d,J=5.2Hz),7.91(1H,d,J=5.2Hz),7.78(1H,d,J=10.2Hz),5.09(1H,t,J=9.9Hz)。
物性:アモルファス。
(実施例31)
N−エトキシメチル−N−(4−ヨード−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−61)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.79(1H,d,J=4.8Hz),8.66(1H,s),8.11(1H,s),7.57(1H,d,J=5.1Hz),5.38(2H,brd.s),3.79(2H,d,J=7.0Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz)。
融点:114−116℃。
(実施例32)
N−(4−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−62)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):11.52(1H,s),9.09(1H,s),9.02(1H,d,J=5.1Hz),8.49(1H,s),7.94(1H,d,J=5.1Hz),1.95(3H,s)。
融点:115−116℃。
(実施例33)
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−63)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.43(1H,brd.s),8.88−8.79(2H,m),7.63(1H,d,J=5.1Hz),2.17(3H,s),1.95(3H,s)。
融点:141−143℃。
(実施例34)
N−(4−エチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−64)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),8.65(1H,brd.s),8.14(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.50(2H,q,J=7.7Hz),1.21(3H,t,J=7.7Hz)。
融点:136−137℃。
(実施例35)
N−(4−プロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−65)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90(1H,s),8.88(1H,d,J=5.1Hz),8.11(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),2.51−2.31(2H,m),1.65−1.54(2H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz)。
融点:120−123℃。
(実施例36)
N−(4−イソプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−66)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(1H,s),8.85(1H,d,J=5.1),8.13(1H,s),7.64(1H,d,J=5.1Hz),3.00−2.93(1H,m),1.21(6H,d,J=7.0Hz)。
物性:油状物。
(実施例37)
N−(4−シクロプロピル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−67)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),8.40(1H,brd.s),7.94(1H,s),7.67(1H,d,J=5.1Hz),1.88−1.55(1H,m),1.05−0.80(2H,m),0.65−0.45(2H,m)。
融点:140−141℃。
(実施例38)
N−(4−アリル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−68)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1Hz),8.12(1H,s),7.67(1H,d,J=5.1Hz),6.05−5.75(1H,m),5.20−5.00(2H,m),3.26(2H,d,J=5.9Hz)。
融点:93−97℃。
(実施例39)
N−(4−ブチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−69)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.02(1H,brd.s),8.89(1H,s),8.87(1H,d,J=5.1Hz),8.10(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),2.45(2H,t,J=7.0Hz),1.65−1.20(4H,m),0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
融点:86−88℃。
(実施例40)
N−(4−イソブチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−70)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(1H,s),8.90(1H,d,J=5.1Hz),8.71(1H,brd.s),8.10(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.36(2H,d,J=7.0Hz),1.95−1.70(1H,m),0.93(6H,d,J=7.0Hz)。
融点:81−84℃。
(実施例41)
N−(4−シクロブチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−71)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.10−8.60(3H,m),8.21(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),3.60−3.30(1H,m),2.45−1.60(6H,m)。
融点:132−135℃。
(実施例42)
N−(4−シクロペンチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−72)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93(1H,s),8.92(1H,d,J=5.1),8.39(1H,brd.s),8.16(1H,s),7.68(1H,d,J=5.1Hz),3.10−2.80(1H,m),2.20−1.30(8H,m)。
融点:132−133℃。
(実施例43)
N−(4−ヘキシル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−73)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91(1H,s),8.89(1H,d,J=5.1Hz),8.12(1H,s),7.66(1H,d,J=5.1Hz),2.45(2H,brd.t,J=7.0Hz),1.70−1.15(8H,m),0.89(3H,t,J=7.0Hz)。
融点:38−40℃。
(実施例44)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノ−4−ヘキシルイソオキサゾール(化合物番号1−74)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):9.20−8.70(4H,m),7.95−7.50(3H,m),2.40−2.00(2H,m),1.70−1.10(8H,m),1.00−0.70(3H,m)。
融点:71−74℃。
(実施例45)
N−(4−ベンジル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−75)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.77(1H,d,J=5.1Hz),8.56(1H,s),7.95(1H,s),7.59(1H,d,J=5.1Hz),7.40−7.05(5H,m),3.83(2H,s)。
物性:油状物。
(実施例46)
N−(4−フェニルエチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−76)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.85(1H,d,J=5.1Hz),8.76(1H,s),8.64(1H,brd.s),7.94(1H,s),7.63(1H,d,J=5.1Hz),7.35−7.05(5H,m),2.95−2.65(4H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例47)
N−(4−メトキシ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−77)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.32(1H,s),9.04−9.00(2H,m),8.85(1H,s),7.94(1H,d,J=4.6Hz),3.82(3H,s)。
融点:123−125℃。
(実施例48)
N−(4−メトキシ−3−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−78)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.96−8.94(2H,m),7.84(1H,brd.s),7.67(1H,d,J=4.6Hz),4.50(2H,s),3.92(3H,s),3.41(3H,s)。
融点:144−146℃。
(実施例49)
N−(4−メチルチオ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−79)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.97−8.94(2H,m),8.25(1H,s),7.68(1H,d,J=5.5Hz),2.32(3H,s)。
融点:127−129℃。
(実施例50)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノ−4−メチルチオイソオキサゾール(化合物番号1−80)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.89(4H,m),8.22(1H,s),7.65−7.62(2H,m),2.41(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例51)
N−(4−フェノキシ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−81)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.84(1H,d,J=5.5Hz),8.71(1H,s),8.26(1H,s),7.59(1H,d,J=5.5Hz),7.37−7.26(3H,m),7.15−7.08(2H,m),6.99(1H,brd.s)。
物性:油状物。
(実施例52)
5−[N,N−ビス(4−トリフルオロメチルニコチノイル)]アミノ−4−フェノキシイソオキサゾール(化合物番号1−82)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.91−8.84(4H,m),8.10(1H,s),7.62−7.60(2H,m),7.39−7.31(3H,m),7.21−7.14(1H,m),6.99−6.93(2H,m)。
物性:油状物。
(実施例53)
N−(4−フェニル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−83)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90−8.87(2H,m),8.41(1H,s),8.21(1H,brd.s),7.63(1H,d,J=5.1Hz),7.48−7.36(5H,m)。
融点:152−155℃。
(実施例54)
N−[4−(4−メチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−84)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90−8.88(2H,m),8.39(1H,s),7.63(1H,d,J=4.9Hz),7.32−7.21(4H,m),2.37(3H,s)。
融点:155−157℃。
(実施例55)
N−[4−(4−メトキシフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−85)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.90−8.89(2H,m),8.44(1H,brd.s),8.38(1H,s),7.64(1H,d,J=5.1Hz),7.36−7.31(2H,m),6.99−6.93(2H,m),3.83(3H,s)。
融点:77−79℃。
(実施例56)
N−[4−(4−クロロフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−86)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.91(2H,m),8.63(1H,brd.s),8.42(1H,s),7.65(1H,d,J=4.9Hz),7.42−7.26(4H,m)。
融点:166−168℃。
(実施例57)
N−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−87)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.95−8.92(2H,m),8.48(1H,s),7.71−7.65(3H,m),7.53(2H,d,J=8.4Hz)。
融点:128−130℃。
(実施例58)
N−[4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−88)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.91(2H,m),8.42(1H,s),8.27(1H,brd.s),7.66(1H,d,J=5.5Hz),7.46−7.42(2H,m),7.30−7.26(2H,m)。
融点:161−163℃。
(実施例59)
N−[4−(3−ピリジル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−89)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.84(2H,m),8.57−8.56(1H,brd.s),8.43−8.39(2H,m),7.76−7.71(1H,m),7.62−7.60(1H,d,J=5.2Hz),7.36−7.31(1H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例60)
N−(4−クロロ−3−メトキシイミノメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−90)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.94−8.88(2H,m),8.05(1H,s),7.65(1H,d,J=5.1Hz),4.05(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例61)
N−(3−メチル−4−フェニル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−91)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.87(1H,d,J=5.3Hz),8.78(1H,brd s),8.04(1H,s),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.48−7.30(5H,m),2.29(3H,s)。
融点:155−157℃。
(実施例62)
N−[4−(シクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−92)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.92(2H,brd m),8.20(2H,brd m),7.65(1H,d,J=4.6Hz),5.97−5.94(1H,m),2.24−2.16(4H,m),1.76−1.62(4H,m)。
融点:161−163℃。
(実施例63)
N−(4−メトキシメチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−93)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.99−8.95(2H,m),8.60(1H,s),8.22(1H,s),7.68(1H,d,J=4.9Hz),4.44(2H,s),3.40(3H,s)。
物性:アモルファス。
(実施例64)
N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−イソオキサゾリル]−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−94)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):10.55(1H,brd s),9.06−8.06(2H,m),8.51(1H,s),7.74−7.65(3H,m)6.48−6.45(1H,m)。
物性:アモルファス。
(実施例65)
N−(4−シクロヘキシル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−95)
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):8.93−8.91(2H,m),8.22(1H,brd.s),8.17(1H,s),7.66(1H,d,J=5.2Hz),2.66−2.52(1H,m),1.91−1.68(4H,m),1.43−1.22(6H,m)。
融点:125−127℃。
(実施例66)
N−(4−フルオロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(化合物番号1−39)
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):11.90(1H,s),9.09(1H,s),9.03(1H,d,J=5.1Hz),7.95(1H,d,J=5.1Hz),2.30(3H,s)。
融点:122−124℃。
(参考例1)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程D)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、400mg、10mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。このフラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(1.4g、10mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(830mg、10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)で精製し、低極性の標記化合物(IIa)993mg(収率52.3%)及び高極性の標記化合物(IIb)457mg(収率24.0%)を得た。
低極性化合物(IIa、2種の幾何異性体の混合物)(Rf=0.38;展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
1H−NMRスペクトル(200MHz、CD3OD)δ(ppm)
Ha:5.90(0.65H,d,J=13.2Hz);5.68(0.35H,d,J=8.1Hz)
Hb:7.93(0.65H,d,J=13.2Hz);7.43(0.35H,d,J=8.1Hz)
Hc:7.53(0.65H,d,J=13.9Hz);7.42(0.35H,d,J=13.9Hz)
Hd:5.44(0.35H,d,J=13.9Hz);5.00(0.65H,d,J=13.9Hz)
MS(EI):M/Z:190(M+),162,147,133,121。
高極性化合物(IIb、2種の幾何異性体の混合物)(Rf=0.16;展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
1H−NMRスペクトル(200MHz、CD3OD)δ(ppm)
Ha:6.11(0.5H,d,J=13.2Hz);5.78(0.5H,d,J=7.7Hz)
Hb:7.94(0.5H,d,J=13.2Hz);7.59(0.5H,d,J=7.7Hz)
Hc:7.32(0.5H,d,J=8.4Hz);7.24(0.5H,d,J=8.8Hz)
Hd:4.95(0.5H,d,J=8.4Hz);4.75(0.5H,d,J=8.8Hz)
MS(EI):M/Z:190(M+),151,129,121。
(参考例2)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程D)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、400mg、10mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。このフラスコに1,2−ジメトキシエタン(20ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(1.4g、10mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(830mg、10mmol)を1,2−ジメトキシエタン(5ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で4時間撹拌後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)で精製し、低極性の標記化合物(IIa)593mg(収率31.2%)及び高極性の標記化合物(IIb)680mg(収率35.8%)を得た。
(参考例3)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程D)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、4.00g、100mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(13.9g、100mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(8.30g、100mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を水(500ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にし、析出物を濾取後冷水で洗浄し、得られた結晶を減圧下乾燥することにより、化合物(IIa)及び(IIb)を混合物として、8.20g(収率43.1%)得た。
(参考例4)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程E)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、400mg、10mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(1.4g、10mmol)及び3,3−ジメトキシプロピオニトリル(1.15g、10mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶かした溶液を氷冷下、滴下した。室温で4時間撹拌後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ込んだ。この混合物を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)で精製し、低極性の標記化合物(IIa)251mg(収率13.2%)及び高極性の標記化合物(IIb)372mg(収率19.8%)を得た。
(参考例5)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
28%ナトリウムメトキシド(580mg、3.0mmol)の中に、3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;380mg、2.0mmol)をメタノール(5ml)に溶かした溶液を室温で加えた後、2時間還流した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物195mg(収率56.5%)を得た。
1H−NMRスペクトル(200MHz、CD3OD)δ(ppm)
9.11(1H,s),9.03(1H,d,J=5.1Hz),7.72(1H,d,J=5.1Hz)。
(参考例6)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
28%ナトリウムメトキシド(290mg、1.5mmol)の中に、3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(低極性化合物IIa;190mg、1.0mmol)をメタノール(2ml)に溶かした溶液を室温で加えた後、2時間還流した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査を薄層クロマトグラフィー(展開溶:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物71.0mg(収率41.5%)を得た。
(参考例7)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
28%ナトリウムメトキシド(290mg、1.5mmol)の中に、3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(高極性化合物IIb;190mg、1.0mmol)をメタノール(2ml)に溶かした溶液を室温で加えた後、2時間還流した。反応液を水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査を薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物81.0mg(収率47.2%)を得た。
(参考例8)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(600mg、15mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.25g(収率65.6%)得た。
1H−NMRスペクトル(200MHz、DMSO−d6)δ(ppm)
8.89(1H,d,J=5.1Hz),8.82(1H,s),8.18(1H,brs),7.85(1H,brs),7.81(1H,d,J=5.1Hz)。
(参考例9)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(低極性化合物IIa;1.90g、10mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(600mg、15mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.25g(収率65.6%)得た。
(参考例10)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(高極性化合物IIb;2.10g、11mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(680mg、17mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.26g(収率60.1%)得た。
(参考例11)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をエタノール(15ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(600mg、17mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を0.53g(収率26.5%)得た。
(参考例12)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(化合物VIIc、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をメタノール(15ml)に溶かし、水酸化カリウム(990mg、15mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/アセトン=1/1)で精製し、標記化合物を1.03g(収率52.6%)得た。
(参考例13)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(化合物VIIb、工程F)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(IIa及びIIbの混合物;1.90g、10mmol)をメタノール(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(2.10g、15mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標記化合物を653mg(収率32.7%)得た。
(参考例14)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
4−トリフルオロメチルニコチンアミド(90g、10mmol)に5mlの35%濃塩酸(10ml、57mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水(50ml)を注ぎ込み、炭酸ナトリウムを用いてpH=3に調整した後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧化濃縮し、標記化合物を1.71g(収率89.7%)得た。
1H−NMRスペクトル(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm)
14.07(1H,brd.s),9.08(1H,s),9.00(1H,d,J=5.2Hz),7.89(1H,d,J=5.2Hz)。
(参考例15)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
3−シアノ−4−トリフルオロメチルピリジン(11.47g,66.64mmol)をエチレングリコール(76ml)に懸濁し、85%水酸化カリウム(13.20g,200mol)を加え、20℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水(50ml)及び4規定塩酸(60ml)を加え、酢酸エチルにて4回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を10.70g(収率84.0%)得た。
(参考例16)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
水素化ナトリウム(60%鉱油中、0.40g、10mmol)のテトラヒドロフラン10ml懸濁液に、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オン(1.39g、10mmol)と、3−メトキシアクリロニトリル(0.83g、10mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を、氷冷下、ゆっくり加えた。同温度で20分攪拌後、室温で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸(1.2ml)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、その有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残査をメタノール(20ml)に溶解し28%ナトリウムメトキシド(1.93g、10.0mmol)を加え、3時間還流した。反応液より減圧下メタノールを留去後、8規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml、40.0mmol)加え、5時間還流した。反応液を、水に注ぎ込み、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を866mg(収率45.3%)を得た。
(参考例17)
4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸クロライド(化合物VIII)
4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(50.09g、0.262mol)をベンゼン(250ml)に懸濁し、塩化チオニル(38.2ml、0.524mol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、3時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を減圧下蒸留し、標記化合物49.45g(収率90.1%)を得た。
1H−NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δ(ppm)
9.32(1H,s),9.03(1H,d,J=5.2Hz),7.71(1H,d,J=5.2Hz)。
(参考例18)
3−[(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)アミノ]−2−プロペンニトリル(化合物IIa及びIIb、工程E)
フラスコに水素化ナトリウム(60%鉱油中、0.6g、15mmol)を加え、ヘキサンで2回洗浄した。1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(20ml)を加え、氷冷下、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(2.1g、15mmol)及び3−メトキシアクリロニトリル(1.2g、15mmol)を1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(5ml)に溶かした溶液を滴下した。室温で3時間攪拌後、反応混合物を水(200ml)に注ぎ込んだ。この混合物を氷冷下、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜2/1)で精製し、標記化合物(IIa)及び(IIb)を混合物として2.60g(収率92.0%)を得た。
(参考例19)
4−トリフルオロメチルニコチン酸(化合物VIII)
28%ナトリウムメトキシド(193.0g、1.00mol)のメタノール(1.0L)溶液に、4−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン(159.6g、0.84mmol)を加え、3時間還流した。反応液より減圧下メタノールを留去後、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液(420ml、3.36mol)を加え、4時間還流した。反応液を水に注ぎ込み、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物112.8g(収率70.4%)を得た。
以下の製剤例において、化合物及び補助剤の種類及び配合比率はこれらのみに限定されることなく広い範囲で変更可能である。また、以下の説明において、%は質量百分率を示す。
(製剤例1)
乳剤
実施例6の化合物(5%)に、キシレン(42.5%)及びジメチルスルホキシド(42.5%)を加え溶解し、次いでこれにポリオキシエチレンヒマシ油エーテル及びアルキルベンゼンスルホン酸カルシウムの混合物(混合比:8/2。10%)を混合して乳剤とした。本剤は水で希釈し、散布液として使用する。
(製剤例2)
水和剤
実施例6の化合物(5%)に、カオリン(79%)及び珪藻土(10%)を混合し、更にラウリル硫酸ナトリウム(3%)及びリグニンスルホン酸ナトリウム(3%)を混合し、微粉砕して水和剤を得る。本剤は水で希釈して散布液として使用する。
(製剤例3)
粉剤
実施例6の化合物(1%)に、タルク及び炭酸カルシウムの混合物(混合比:1/1。99%)を加え、混合後、粉砕して粉剤とする。本剤はこのまま散布して使用する。
(製剤例4)
粒剤
実施例6の化合物(2%)を、ベントナイト微粉末(30%)、タルク(66%)及びリグニンスルホン酸ナトリウム(2%)と混合した後、水を加えて均等になるまで混練する。次に造粒機を通して造粒し整粒機、乾燥機、篩を通すことにより粒径0.6〜1.0mmの粒剤とする。本剤はこのまま土壌面に散布して使用する。
(製剤例5)
油剤
実施例6の化合物(0.1%)を白灯油に溶解し、全体を100%とし油剤を得る。
(試験例1)
モモアカアブラムシ殺虫試験(100ppm)
ビーカーに水(30ml)を入れ、葉柄が水に浸かるようして小松菜の葉を1枚ビーカー内に立てかけた。前記小松菜の葉の裏面にモモアカアブラムシを5頭放飼し、産仔させた。放飼2日後、成虫を除去し、幼虫数を数えた。
界面活性剤ニューコールNE−710F(登録商標、日本乳化剤株式会社製。2%)を含水アセトン(95%含水。98%)に溶解させ、溶液1を得た。次いで、分散剤ゴーセノールGLO5−S(登録商標、日本乳化剤株式会社製、0.2%水溶液。0.2%)を水(99.8%)に溶解させ、溶液2を得た。
本発明化合物(8mg)に、前記溶液1(0.4ml)、前記溶液2(0.4ml)及び水(8ml)を加え、更に、本発明化合物が100ppmとなるよう水でそれぞれ希釈した{展着剤としてグラミンS(登録商標、三共株式会社製)を0.01%になるように添加した。}。
前記薬液(8ml)を回転式散布塔を用いて該小松菜の葉に散布した。小松菜の葉をビーカーに戻し、25℃、16時間:明、8時間:暗の恒温室に置いた。散布5日後に死虫数を調査し、死虫率を算出した。
その結果、実施例1(化合物番号1−2番)、実施例2(化合物番号1−51番)、実施例3(化合物番号1−21番)、実施例4(化合物番号1−1番)、実施例5(化合物番号1−3番)、実施例6(化合物番号1−5番)、実施例7(化合物番号1−16番)、実施例8(化合物番号1−17番)、実施例9(化合物番号1−18番)、実施例10(化合物番号1−19番)、実施例11(化合物番号1−20番)、実施例12(化合物番号1−25番)、実施例13(化合物番号1−37番)、実施例14(化合物番号1−41番)、実施例15(化合物番号1−43番)、実施例16(化合物番号1−47番)、実施例18(化合物番号1−49番)、実施例19(化合物番号1−53番)、実施例20(化合物番号1−55番)、実施例21(化合物番号2−2番)、実施例22(化合物番号1−36番)、実施例23(化合物番号1−38番)、実施例24(化合物番号1−40番)、実施例25(化合物番号1−42番)、実施例26(化合物番号1−56番)、実施例27(化合物番号1−57番)、実施例28(化合物番号1−58番)、実施例29(化合物番号1−59番)、実施例30(化合物番号1−60番)、実施例31(化合物番号1−61番)、実施例32(化合物番号1−62番)、実施例33(化合物番号1−63番)、実施例34(化合物番号1−64番)、実施例35(化合物番号1−65番)、実施例36(化合物番号1−66番)、実施例37(化合物番号1−67番)、実施例38(化合物番号1−68番)、実施例39(化合物番号1−69番)、実施例40(化合物番号1−70番)、実施例41(化合物番号1−71番)、実施例42(化合物番号1−72番)、実施例43(化合物番号1−73番)、実施例44(化合物番号1−74番)、実施例45(化合物番号1−75番)、実施例46(化合物番号1−76番)、実施例47(化合物番号1−77番)、実施例48(化合物番号1−78番)、実施例49(化合物番号1−79番)、実施例50(化合物番号1−80番)、実施例51(化合物番号1−81番)、実施例52(化合物番号1−82番)、実施例53(化合物番号1−83番)、実施例54(化合物番号1−84番)、実施例55(化合物番号1−85番)、実施例56(化合物番号1−86番)、実施例57(化合物番号1−87番)、実施例58(化合物番号1−88番)、実施例59(化合物番号1−89番)、実施例60(化合物番号1−90番)、実施例61(化合物番号1−91番)、実施例62(化合物番号1−92番)、実施例63(化合物番号1−93番)、実施例64(化合物番号1−94番)、実施例65(化合物番号1−95番)及び実施例66(化合物番号1−39)の化合物は、95%以上の死虫率を示した。
(試験例2)
モモアカアブラムシ殺虫試験(10ppm及び3ppm)
希釈濃度を10ppm及び3ppmとし、他は試験例1と同様にして試験を行った。なお、比較として、特開平10−195072号公報の表1に記載の比較化合物a及び比較化合物b(化合物番号6)を用いた。
その結果を表3に示す。
[産業上の利用可能性]
本発明のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体は、例えば、半翅目害虫、鱗翅目害虫、鞘翅目害虫、双翅目害虫、膜翅目害虫、直翅目害虫、シロアリ目害虫、アザミウマ目害虫、ハダニ類及び植物寄生性線虫等の広範囲の害虫に対して優れた防除効果を示す。
また、本発明により、農薬又は医薬の製造原料として有用である化合物の製造中間体である化合物(II)を、高収率で、安価かつ簡便に製造することができる。
Claims (23)
- 一般式
[式中、Rは、ハロゲン原子により置換されてよいC1〜C6アルキル基を示し、
R1は、水素原子、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基又はアシル基を示し、
Xは、式C−R2で表される基又は窒素原子を示し、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C3〜C7シクロアルケニル基、ホルミル基、式CH=NOR4(式中、R4は、水素原子又はC1〜C6アルキル基である。)で表される基、シアノ基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェニル基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよい5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェノキシ基を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、シアノ基及びフェニル基からなる群であり、
置換基群Bは、ハロゲン原子、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群である。]
で表されるN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。 - Rが、トリフルオロメチル基である、特許請求の範囲第1項に記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R1が、水素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ又はシアノ基である。)、C3〜C4アルケニル基又はC2〜C5アルキルカルボニル基である、特許請求の範囲第1項又は第2項に記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R1が、水素原子又は置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルチオ又はシアノ基である。)である、特許請求の範囲第1項又は第2項に記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R1が、水素原子、メチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基又はシアノメチル基である、特許請求の範囲第1項又は第2項に記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R1が、水素原子である、特許請求の範囲第1項又は第2項に記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- Xが、式C−R2で表される基である、特許請求の範囲第1項乃至第6項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C4アルケニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよい5又は6員複素環基{当該複素環は、1〜3個の窒素原子を含有する。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、C1〜C4アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基である。)、C1〜C4アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、置換されてよいC1〜C4アルコキシ基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。}である、特許請求の範囲第1項乃至第7項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されてよいC1〜C3アルキル基(当該置換基は、C1〜C3アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基、C3〜C4アルケニル基、置換されてよいフェニル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピリジル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、置換されてよいピラゾリル基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。)、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルキルチオ基又は置換されてよいフェノキシ基(当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルキル基、フッ素原子により置換されてよいC1〜C3アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる置換基である。)である、特許請求の範囲第1項乃至第7項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R2が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1〜C3アルキル基、シクロプロピル基、アリル基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキルチオ基又はフェノキシ基である、特許請求の範囲第1項乃至第7項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R2が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメトキシ基である、特許請求の範囲第1項乃至第7項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、C1〜C4アルコキシ基である。)、C3〜C6シクロアルキル基、ホルミル基、式CH=NOR4a(式中、R4aは、水素原子又はC1〜C4アルキル基である。)で表される基、シアノ基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいC1〜C4アルキル基(当該置換基は、フッ素原子又は塩素原子である。)、C1〜C4アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}である、特許請求の範囲第1項乃至第11項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R3が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、C1〜C2アルコキシ基である。)、C3〜C5シクロアルキル基又は置換されてよいフェニル基{当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、置換されてよいC1〜C2アルキル基(当該置換基は、フッ素原子である。)、C1〜C2アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の置換基である。}である、特許請求の範囲第1項乃至第11項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R3が、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基である、特許請求の範囲第1項乃至第11項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- R3が、水素原子又はメチル基である、特許請求の範囲第1項乃至第14項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。
- 特許請求の範囲第1項乃至第15項のいずれか1つにおいて、
N−(5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−ブロモ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、
N−(4−エチル−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド及び
N−(4−メトキシ−5−イソオキサゾリル)−4−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
からなる群から選ばれるN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩。 - 特許請求の範囲第1項乃至第16項のいずれか1つに記載のN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する農薬。
- 一般式
[式中、Rは、ハロゲン原子により置換されてよいC1〜C6アルキル基を示す。]
で表されるアミン化合物を、一般式
[式中、Xaは、脱離基を示す。]
で表されるアクリロニトリル化合物又は一般式
[式中、Raは、水素原子又はC1〜C6アルキル基を示す。]
で表されるプロピオニトリル化合物と反応させ、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるニトリル化合物又はその塩を製造し、当該ニトリル化合物又はその塩に、塩基を加え、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示し、
Aは、シアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を示す。]
で表される3位にシアノ基、カルバモイル基又はカルボキシル基を有する4−置換ピリジン化合物を製造し、必要であれば当該4−置換ピリジン化合物に、酸又はアルカリを加えて加水分解することにより、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示す。]
で表されるカルボン酸化合物を製造し、当該カルボン酸化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、一般式
[式中、Rは、前記と同意義を示し、
Xbは、塩素原子又は臭素原子を示す。]
で表される酸ハライド化合物を製造し、当該酸ハライド化合物に、一般式
[式中、R1は、水素原子、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基又はアシル基を示し、
Xは、式C−R2で表される基又は窒素原子を示し、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C3〜C7シクロアルケニル基、ホルミル基、式CH=NOR4(式中、R4は、水素原子又はC1〜C6アルキル基である。)で表される基、シアノ基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェニル基、下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよい5又は6員複素環基(当該複素環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった1〜3個の複素原子を含有する。但し、酸素原子及び硫黄原子の個数は0又は1個である。)、下記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基又は下記置換基群Bから選ばれた置換基により置換されてよいフェノキシ基を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、シアノ基及びフェニル基からなる群であり、
置換基群Bは、ハロゲン原子、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルキル基、上記置換基群Aから選ばれた置換基により置換されてよいC1〜C6アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基からなる群である。]
で表されるアミノ化合物を反応させ、必要であれば更にアルキル化、アルケニル化又はアシル化することにより、請求項1に記載の一般式
[式中、R、X、R1及びR3は、前記と同意義を示す。]
で表されるN−ヘテロアリール−4−(ハロアルキル)ニコチンアミド誘導体又はその塩を製造する方法。 - Rが、トリフルオロメチル基である、特許請求の範囲第19項に記載のニトリル化合物又はその塩。
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