CN101663291A - 作为快速离解的多巴胺2受体拮抗剂的吡啶衍生物 - Google Patents

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CN101663291A CN200880012856A CN200880012856A CN101663291A CN 101663291 A CN101663291 A CN 101663291A CN 200880012856 A CN200880012856 A CN 200880012856A CN 200880012856 A CN200880012856 A CN 200880012856A CN 101663291 A CN101663291 A CN 101663291A
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Abstract

本发明涉及作为快速离解的多巴胺2受体拮抗剂的(1－苄基－哌啶－4－基)－(吡啶－2－基)－胺、制备这些化合物的方法、包含这些化合物作为活性成分的药物组合物。所述化合物通过发挥抗精神病作用而不产生运动神经副作用，可以作为药物用于治疗或预防中枢神经系统病症，例如精神分裂症。

Description

作为快速离解的多巴胺2受体拮抗剂的吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及作为快速离解的多巴胺2受体拮抗剂的(1-苄基-哌啶-4-基)-(吡啶-2-基)-胺、制备这些化合物的方法、包含这些化合物作为活性成分的药物组合物。所述化合物通过发挥抗精神病作用而不产生运动神经副作用，可以作为药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症。
背景技术
WO2007/001975和WO96/18628公开了(1-苄基哌啶-4-基)-(6-氰基吡啶-2-基)胺，其作为中间体用于制备具有组胺H3拮抗活性和抗-HIV活性的化合物。本发明的化合物的不同在于如下的预料不到的发现：其对多巴胺D2受体发挥拮抗作用。
发明描述
精神分裂症是一种严重并且慢性的疾病，其影响约1％的人口。临床症状在生命的相对早期即是明显的，通常在青年期或者成年早期出现。精神分裂症的症状通常被分为所谓的阳性症状，包括幻觉、错觉和紊乱的思维，和所谓的阴性症状，其包括社交退缩、减少的情感、言语缺乏和不能体验快乐。此外，精神分裂病人还患有认知缺乏，例如注意力和记忆力削弱。疾病的病因仍旧未知，但是已经假定异常的神经递质作用是精神分裂症症状的基础。多巴胺能假说是最被普遍认可的假说之一；其提出多巴胺传送功能亢进为在精神分裂病人中观察到的阳性症状负责。该假说基于这样的观察：多巴胺增强性药物，例如安非他明或可卡因可诱导精神病，以及基于在抗精神病药的临床剂量及其在阻断多巴胺D2受体中的效力之间存在的关联性。所有市售的抗精神病药物都通过阻断多巴胺D2受体来介导其抗阳性症状的治疗效果。除了临床效果之外，还出现了抗精神病药的主要副作用，例如锥体束外症状(EPS)和迟发性运动障碍也与多巴胺拮抗作用有关。那些衰老副作用最频繁地与典型的或第一代抗精神病药(例如，氟哌丁苯)一起出现。对于非典型的或者第二代抗精神病药(例如，利培酮、奥氮平)这些副作用不太显著，甚至对于氯氮平而言实际上不存在该副作用，氯氮平被认为是原型的非典型抗精神病药。为了解释在非典型性抗精神病药物中观察到的较低的EPS发病率，人们提出了不同的理论，其中在过去十五年期间引起大量注意的一个理论是多受体假说。该假说是根据受体结合研究得出来的，该研究显示除了多巴胺D2受体之外，许多非典型抗精神病药也与各种其它神经递质受体，尤其是5-羟色胺5-HT2受体相互作用，而典型的抗精神病药，像氟哌啶醇更多地选择结合D2受体。该理论在近年来受到挑战，因为所有主要的非典型抗精神病药在临床上的相关剂量下完全占据了5-羟色胺5-HT2受体，但是仍旧在诱发运动神经副作用方面不同。作为多受体假说的替代理论，Kapur和Seeman(“Does fast dissociationfrom the dopamine D2 receptor explain the action of atypicalantipsychotics？：A new hypothesis”，Am.J.Psychiatry 2001，158：3p.360-369)提出，非典型抗精神病药从多巴胺D2受体中离解出来的速率不同于典型性抗精神病药。从D2受体中发生快速离解会导致抗精神病药更适应多巴胺的生理传送，产生抗精神病作用而没有运动神经副作用。考虑到氯氮平和喹硫平，该假说更能使人信服。这两种药物具有最快速的多巴胺D2受体离解速率，并且其在人体中诱导EPS的风险最低。相反，与EPS的高普遍性相关的典型抗精神病药是离解最慢的多巴胺D2受体拮抗剂。因此，基于从D2受体中离解出来的速率来鉴定新药物似乎是一种提供新的非典型性抗精神病药的有用的策略。另外一个目标是将快速离解性与对多巴胺D2受体的选择性相结合。目前的非典型性抗精神病药的多受体特征被认为是产生其它副作用，例如体重增加和糖尿病的原因。人们已经忽视了将寻找选择性D2拮抗剂作为一种方法，这已经持续了一些时间，但是我们相信在临床中使用更具选择性的化合物可以降低与目前的非典型性抗精神病药有关的代谢病症的发生。
本发明的目的是提供作为快速离解的多巴胺2受体拮抗剂的新化合物，正如上面所解释的，其具有有利的药理学特征，尤其是降低的运动神经副作用，并且具有适度的或可忽略不计的与其它受体之间的相互作用，从而导致产生代谢障碍的风险降低。
该目标是通过本发明的式(I)的新化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物及其立体异构体形式来实现的：
Figure A20088001285600061
其中
R为氢或C1-6烷基；
R1为苯基；被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和全氟C1-4烷氧基；噻吩基；被1或2个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；或者被羟基、C3-8环烷基或C5-7环烯基取代的C1-4烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、氰基或OR7；
R7为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基或全氟C1-4烷基；
条件是：当R1代表苯基并且R3、R4和R5为氢时，R6不是氰基。
根据本发明的化合物是快速离解的D2受体拮抗剂。该性质使根据本发明的化合物特别适合用作治疗或预防下述疾病中的药物：精神分裂症、精神分裂症样病症、分裂情感性病症、妄想症、短暂性精神病、分享性精神病、由于一般医学病症引起的精神病、物质诱导的精神病、未以其它方式具体指明的精神病；与痴呆有关的精神病；重度抑郁症、精神抑郁症、经前烦躁不安症、未以其它方式具体指明的抑郁症、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性精神病、未以其它方式具体指明的双相情感障碍、由于一般医学病症引起的情绪障碍、物质诱导的情绪障碍、未以其它方式具体指明的情绪障碍；普遍性焦虑病、强迫症、恐慌症、急性应激症、外伤后应激症；智力发育迟缓；广泛性发育障碍；注意力缺陷症、注意力缺陷/机能亢进症、分裂行为病症；偏执狂型人格障碍、精神分裂样型人格障碍、精神分裂型人格障碍；抽搐症、图雷特综合征；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛发癖。
熟练技术人员能够根据在后面的试验部分中所提供的试验数据对化合物进行选择。对化合物所进行的任何选择均被包括在本发明内。
第一组化合物涉及其中R、R3、R5和R6为氢并且R4为三氟甲基的式(I)化合物。
第二组化合物涉及其中R、R3、R5和R6为氢并且R4为氰基的式(I)化合物。
第三组化合物涉及其中R、R3、R4和R6为氢并且R5为氰基的式(I)化合物。
第四组化合物涉及其中R、R4、R5和R6为氢并且R3为氰基的式(I)化合物。
式(I)的第五组化合物为其中R2为氢或甲基的那些化合物。
在式(I)化合物及其立体异构形式中，最有益的是例如，
[1-(3，4-二氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(E1)；
6-{甲基-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基}-尼古丁腈(E2)；
6-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈(E3)；
6-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈(E4)；
6-[1-(3，5-二氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈(E5)；
6-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈(E6)；
2-{甲基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基}-异尼古丁腈(E7)；
6-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-甲腈(E8)和
(1-苄基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(D1)。
在整个本申请中，术语“C1-4烷基”单独使用和组合使用，例如为“C1-4烷氧基”、“全氟C1-4烷基”、“二C1-4烷基氨基”时，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基；术语“全氟C1-4烷基”包括例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基；“C3-8环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；“C5-7环烯基”包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
药学上可接受的盐被定义为包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加合盐形式。所述盐可以通过用适当的酸处理式(I)化合物的碱形式而获得，所述酸例如为无机酸，例如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸和扁桃酸。相反地，通过用适当的碱处理可以将所述的盐形式转化为游离形式。
术语溶剂化物是指式(I)化合物可以形成的水合物和醇化物。
之前所用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物可以具有的所有可能的异构形式。除非另外述及或指示，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更尤其是，立体异构中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分地)饱和的基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物在所述双键处可以具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式被包括在本发明的范围内。
在下述方法中制备的式(I)化合物可以以对映异构体的外消旋混合物形式被合成，该对映异构体可以通过所属领域已知的拆分方法被彼此分离。式(I)的外消旋化合物可以通过与适当的手性酸反应而被转变为相应的非对映异构盐形式。随后例如通过选择性结晶或分级结晶并且借助碱从中释放出对映异构体来分离所述非对映异构盐形式。备选的分离式(I)化合物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱。所述的纯立体化学异构形式还可以衍生自适当原料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应以立体定向方式发生。优选如果希望得到特定的立体异构体，则应该通过立体定向的制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地利用对映异构纯的原料。
药理学
为了找到抗阳性症状和具有改善的安全特征(低EPS发生率和无代谢障碍)的抗精神病化合物，我们筛选了与多巴胺D2受体选择性地作用并且从该受体中快速离解出来的化合物。首先在结合试验中使用[3H]螺哌隆和人D2L受体细胞膜针对化合物的D2亲和性对化合物进行筛选。在由Josee E.Leysen和Walter Gommeren，Journal of Receptor Research，1984，4(7)，817-845中出版的方法改变而来的间接试验中对IC50显示小于10μM的化合物进行试验，用以评价其离解速率。
进一步在由50多个普通G-蛋白偶合受体(CEREP)组成的组中筛选所述化合物，并发现其具有清洁特征，也就是对试验受体具有低亲和力。
进一步在体内模型中对一些化合物进行了试验，例如“在大鼠中阿朴吗啡诱导的振荡试验的拮抗作用”，并发现其口服具有活性并且在生理上可以利用。
从式(I)化合物的前述药理学来看，断定其适合用作药物，尤其适合用作抗精神病药物。更特别地，所述化合物适合用作治疗或预防下述疾病中的药物：精神分裂症样病症、分裂情感性病症、妄想症、短暂性精神病、分享性精神病、由于一般医学病症引起的精神病、物质诱导的精神病、未以其它方式具体指明的精神病；与痴呆有关的精神病；重度抑郁症、精神抑郁症、经前烦躁不安症、未以其它方式具体指明的抑郁症、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性精神病、未以其它方式具体指明的双相情感障碍、由于一般医学病症引起的情绪障碍、物质诱导的情绪障碍、未以其它方式具体指明的情绪障碍；普遍性焦虑病、强迫症、恐慌症、急性应激症、外伤后应激症；智力发育迟缓；广泛性发育障碍；注意力缺陷症、注意力缺陷/机能亢进症、分裂行为病症；偏执狂型人格障碍、精神失常型人格障碍、精神分裂型人格障碍；痉挛症、图雷特综合征；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛发癖。
为了对患有上一段落中所提及的病症的病人治疗进行优化的，可以将式(I)的化合物与其它治疗精神病的化合物一起给药。因此，在精神分裂症的情况下，可以以阴性和认知性症状作为靶子。
本发明还提供了一种治疗患有这种病症的温血动物的方法，所述方法包括系统给药对于治疗上述病症有效的治疗量的式(I)化合物。
本发明还涉及上面定义的式(I)化合物用于制备药物，尤其是抗精神病药物，更尤其是治疗或预防下述疾病的药物的用途：精神分裂症、精神分裂症样病症、分裂情感性病症、妄想症、短暂性精神病、分享性精神病、由于一般医学病症引起的精神病、物质诱导的精神病、未以其它方式具体指明的精神病；与痴呆有关的精神病；重度抑郁症、精神抑郁症、经前烦躁不安症、未以其它方式具体指明的抑郁症、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性精神病、未以其它方式具体指明的双相情感障碍、由于一般医学病症引起的情绪障碍、物质诱导的情绪障碍、未以其它方式具体指明的情绪障碍；普遍性焦虑病、强迫症、恐慌症、急性应激症、外伤后应激症；智力发育迟缓；广泛性发育障碍；注意力缺陷症、注意力缺陷/机能亢进症、分裂行为病症；偏执狂型人格障碍、精神分裂样型人格障碍、精神分裂型人格障碍；抽搐症、图雷特综合征；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛发癖。
在这种疾病治疗中的那些熟练技术人员从在后面提供的试验结果中能够确定治疗有效的日剂量。有效的治疗日剂量可以为约0.01mg/kg-约10mg/kg体重，更优选为约0.05mg/kg-约1mg/kg体重。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物。
为了易于给药，可以将目标化合物制成各种用于给药目的的药物形式。可以将本发明的化合物，尤其是式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前体药物，或其任意亚组或组合配制成用于给药目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以列举通常用做系统给药药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物，任选地以酸加合盐形式，作为活性成分，以与药学上可接受的载体的密切混合物形式混合，取决于意欲用于给药的制剂的形式，该载体可以采取多种形式。理想的是，这些药物组合物呈尤其地适合口服、直肠、透皮、肠道外注射或吸入给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，对于口服液体制剂，例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液而言，可以使用任何常用的药物介质，例如水、乙二醇、油、醇等；或者对于粉末、丸剂、胶囊和片剂而言，可以使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于给药，因此片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显而易见地使用固体药物载体。对于肠道外组合物，虽然可以包括例如有助于溶解的其它成分，但是载体通常包含无菌水，至少大部分是无菌水。可以制备例如可注射的溶液，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。可以在油中配制含有式(I)化合物的可注射溶液用于延长的作用。用于此目的的适当的油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、棉花油、大豆油、合成的长链脂肪酸的甘油酯及这些物质与其它油的混合物。还可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下可以使用液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，其意图在即将使用时被转化为液体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或适当的润湿剂，任选地混合了少量的任意形式的适当添加剂，该添加剂不会对皮肤产生显著的毒害作用。所述添加剂可以有助于皮肤给药和/或可以有助于制备希望的组合物。这些组合物可以通过各种方式给药，例如用作透皮贴、作为表皮定点给药剂(spot-on)、软膏。式(I)化合物的酸或碱加合盐比相应的碱或酸形式的水溶性提高，因此其更适合制备含水组合物。
为了给药的简易性和剂量的均匀性，尤其有利的是将上述药物组合物制成单位剂型。本文中所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理上分立的单元，每个单元含有经计算可以产生希望的治疗效果的预定量的活性成分以及需要的药物载体。这种单位剂型的例子为片剂(包括带刻痕的片剂或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末产品袋、干压片、栓剂、可注射的溶液或悬浮液等，以及其分开的多个剂量。
由于根据本发明的化合物是有效的口服给药化合物，因此用于口服给药的包含所述化合物的药物组合物是特别有利的。
为了提高式(I)化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性，有利地可以采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精。并且共溶剂，例如醇可以改善本发明的化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性。
制备
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义的式(I)化合物可以按照下述方式被制备：在碱例如碳酸钾或二异丙基乙基胺存在下，在适当的溶剂例如乙腈中，于适当的反应条件例如方便的温度下，使其中R2、R3、R4、R5和R6如前述定义的式(II)化合物，
与式R1-CHY-R(III-a)的试剂反应，其中R和R1如前面所定义，Y代表离去基团如卤素，例如氯、溴或碘，或者磺酰氧基如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基，或者甲基苯基磺酰氧基，使反应在常规加热或者微波辐射下保持一段时间以确保反应完成。
备选地，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义的式(I)化合物可以按照下述方式制备：在适当的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、适当的酸催化剂如乙酸存在下，于适当的反应惰性的溶剂，例如1，2-二氯乙烷中，使其中R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义的式(II)化合物与式R1-C(＝O)-R(III-b)的试剂进行N-烷基化反应，其中R和R1如前面所定义。
其中R2、R3、R4、R5和R6如前述定义的式(II)化合物可以按照下述方式制备：在适当的碱如二异丙基乙基胺存在下，当L代表苄基或三氟乙酸时在二氯甲烷中，或者当L代表叔丁氧基羰基时在二氯甲烷中，于适当的条件下，例如与氯代甲酸1-氯乙基酯反应，从而对式(IV)中间体中的保护基团进行脱保护作用，
Figure A20088001285600121
其中L代表适当的保护基团，例如苄基或叔丁氧基羰基，R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义。
其中R2、R3、R4、R5和R6如前述定义并且L代表适当的保护基团的式(IV)化合物可以按照下述方式制备：在不存在或者存在碱例如二异丙基乙基胺的情况下，于适当的溶剂例如乙腈中，在适当的反应条件例如方便的温度下，使式(V)化合物，
其中R2如前面所定义，L代表适当的保护基团如苄基或叔丁氧基羰基，与式(VI)的氯代吡啶反应
Figure A20088001285600131
其中R3、R4、R5和R6如前面所定义，所述反应通过在常规加热或者微波辐射下保持一段时间来确保反应完成。
当R3、R5和R6为氢并且R4为三氟甲基或氰基时，当R3、R4和R6为氢并且R5为氰基时以及当R4、R5和R6为氢并且R3为氰基时，式(VI)的氯代吡啶可以商购获得，或者可以按照熟练技术人员已知的方法制备。
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前述定义的式(I)化合物还可以按照下述方式制备：在适当的碱例如二异丙基乙基胺存在下，于适当的溶剂例如乙腈中，在适当的反应条件例如方便的温度下，使其中R3、R4、R5和R6如前述定义的式(VI)的氯代吡啶与其中R、R1和R2如前述的式(VII)的哌啶衍生物反应，
所述反应在常规加热或者微波辐射下保持一段时间以确保反应完成。
其中R、R1和R2如前述定义的式(VII)化合物可以按照下述方式制备：在适当的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、适当的酸催化剂如乙酸存在下，于适当的反应惰性的溶剂如1，2-二氯乙烷中，或者在适当的还原剂如氢气、适当的催化剂如披钯碳存在下，于适当的惰性反应溶剂如甲醇中，利用式R1-C(＝O)-R(III-b)的试剂，其中R和R1如前面所定义，使哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(VIII)进行还原性N-烷基化反应，
Figure A20088001285600141
然后用酸，例如三氟乙酸处理而使式(IX)中间体中的叔丁氧基羰基脱保护，从而得到其中R2如前述定义的式(VII)化合物。
可选地，其中R、R1和R2如前述定义的式(VII)化合物还可以按照下述方式制备：在碱如二异丙基乙基胺存在下于适当的溶剂如二氯甲烷中，使哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(VIII)与式R1-CHY-R(III-a)的试剂反应，其中R和R1如前面所定义，Y代表离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘，或者磺酰氧基，如甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基，或者甲基苯基磺酰氧基，然后用酸，例如三氟乙酸处理，使式(IX)中间体中的叔丁氧基羰基脱保护，从而得到其中R2如前述定义的式(VII)的化合物。
Figure A20088001285600142
其中R2≠H的式(VII)化合物可以按照下述方式制备：在适当的还原剂如氢气、适当的催化剂如披钯碳存在下，在适当的惰性反应溶剂如乙醇中，使其中R和R1如前述定义的式(X)化合物与式R2-NH2(XI)的胺反应，
Figure A20088001285600143
其中R和R1如前述定义的式(X)化合物可以按照下述方式制备：在适当的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、适当的酸催化剂存在下，在适当的反应惰性的溶剂如1，2-二氯乙烷中，使4，4-亚乙基二氧基哌啶(XII)与其中R和R1如前述定义的式R1-C(＝O)-R(III-b)的试剂反应，
Figure A20088001285600151
然后用酸如盐酸处理，从而使R和R1如前述定义的式(XIII)中间体脱保护
Figure A20088001285600152
试验部分
化学
在单模反应器：EmrysTM Optimizer微波反应器(Personal ChemistryA.B.，目前的Biotage)中进行微波辅助的反应。对于仪器的描述可以在www.personalchemistry.com中找到。
1H谱被记录在Bruker DPX 360，DPX 400或Bruker AV-500分光仪上。以相对于四甲基甲硅烷的ppm表示化学位移。
在Mettler FP62装置上确定熔点。
用来源于Agilent Technologies的HP 1100提供HPLC梯度，该HP1100包括带脱气装置的四联泵、自动取样器、柱式加热炉(除方法4的温度被设定在60℃之外，其余均被设定在40℃)、二极管阵列检测器(DAD)和在下述各方法中具体指明的柱。来自所述柱的物流被分流至MS检测器。给MS检测器配置电喷雾电离源。使用氮气作为喷雾器气体。将源温度维持在140℃。用MassLynx-Openlynx软件进行数据的获取。
方法1
除了一般方法外：还在来源于Advanced ChromatographyTechnologies的ACE-C18柱(3.0μm，4.6x30mm)上进行反相HPLC，流速为1.5ml/min，40℃。所用的梯度条件为：在6.5分钟内由80％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)、10％C(甲醇)到50％B和50％C，在7分钟时达到100％B，在7.5分钟平衡至初始条件，直到9.0分钟。注射体积为5μl。采用0.1秒的停留时间在0.5秒内从100扫描至750，仅以正离子化模式获得高分辨率质谱(飞行时间，TOF)。对于正离子化模式，毛细管针孔电压的2.5kV，锥孔电压为20V。用于锁定质量校准的标准物质为亮氨酸-脑啡肽。
方法2
除了一般方法外：还在来源于Agilent的XDB-C18小柱(1.8μm，4.6x30mm)上进行反相HPLC，流速为1.5ml/min，60℃。所用的梯度条件为：在6.5分钟内由80％A(0.5g/l醋酸铵溶液)、20％B(乙腈/甲醇，1/1的混合物)到100％B，保持到7分钟，并且在7.5分钟时平衡至初始条件，直到9.0分钟。注射体积为5μl。通过采用0.3秒的停留时间在1.0秒内从100扫描至1000，得到低分辨率质谱(ZQ检测器；四极)。毛细管针孔电压为3kV。对于正离子化模式，锥孔电压为20V和50V，对于负离子化模式，锥孔电压为20V。
描述1
(1-苄基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(D1)
Figure A20088001285600171
将2-氯-5-三氟甲基-吡啶(0.33g，1.82mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(0.70ml，3.43mmol)的混合物在180℃加热1h。冷却至室温之后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和的碳酸钠溶液(15ml)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发溶剂。将粗产物用柱色谱纯化(硅胶；甲醇中的0-2％的氨(7M)/二氯甲烷)。收集想要的馏分并在真空下蒸发，得到固体形式的D1(0.34g，81％)。C18H20F3N3要求值：335；实测值：336(MH+)。Rt：4.61min。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.47-1.61(m，2H)1.95-2.07(m，2H)2.12-2.26(m，2H)2.78-2.91(m，2H)3.53(s，2H)3.62-3.78(m，1H)4.75(d，J＝7.46Hz，1H)6.36(d，J＝8.91Hz，1H)7.26(dd，1H)7.29-7.37(m，4H)7.55(dd，J＝8.81，2.38Hz，1H)8.31(s，1H)。
描述2
哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(D2)
在0℃时，向搅拌的(1-苄基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(D1)(0.41g，1.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.64ml，3.67mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入氯代甲酸1-氯乙基酯(0.40ml，3.67mmol)。放置反应混合物使其缓慢温热至室温，之后搅拌1小时。经该时间段之后，在真空下蒸发溶剂并将粗产物溶解在甲醇(15ml)中。在回流下搅拌反应混合物1.5h。在真空蒸发溶剂之后，用1M的盐酸溶液稀释剩余物并用二氯甲烷(15ml)萃取。分离水层，加入饱和的碳酸钠溶液进行碱化，用二氯甲烷(2x25ml)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。用柱色谱纯化粗产物(硅胶；在甲醇中的5-10％氨(7M)/二氯甲烷)。收集想要的馏分并在真空下蒸发，得到固体形式的D2(0.25g，84％)。C11H14F3N3要求值：245；实测值：246(MH+)。Rt：1.86min。
熔点：128.2℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34-1.46(m，2H)2.01-2.12(m，2H)2.70-2.82(m，2H)3.13(dt，J＝12.75，3.52，3.42Hz，2H)3.72-3.85(m，1H)4.77(d，J＝7.26Hz，1H)6.38(d，J＝8.91Hz，1H)7.56(dd，J＝8.71，2.28Hz，1H)8.32(s，1H)。
描述3
甲基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺(D3)
Figure A20088001285600181
在室温下，在担载于活性碳(3g)上的10％钯和0.005％的噻吩在甲醇(3ml)中的溶液存在下，对甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(26g，120mmol)和4-(三氟甲基)-苯甲醛(22g，120mmol)在甲醇(250ml)中的混合物进行氢化。在氢的吸收结束后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，在真空下蒸发滤液。将粗产物溶解在5N的盐酸在异丙醇中的溶液中，将反应混合物回流30分钟。在此时间段之后，用5N的盐酸在异丙醇(50ml)中的溶液进一步稀释，并且再回流30分钟。在真空下蒸发溶剂，将粗产物从丙酮中沉淀出来。将形成的固体过滤出来，将其悬浮在二氯甲烷中并用饱和的氨的溶液萃取。分离有机层、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂，得到固体形式的D3(27.6g，85％)。C14H19F3N2要求值：272；实测值：273(MH+)。
1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 1.31-1.45(m，3H)1.83-1.91(m，2H)2.05(dt，J＝11.53，2.20Hz，2H)2.32-2.41(m，1H)2.43(s，3H)2.77-2.87(m，2H)3.54(s，2H)7.38-7.45(m，1H)7.48-7.54(m，2H)7.58(s，1H)。
描述4
4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D4)
Figure A20088001285600191
在160℃、微波辐射下，搅拌6-氯-尼古丁腈(0.5g，3.60mmol)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，4.68mmol)和二异丙基乙基胺(0.94ml，5.40mmol)在乙腈(4ml)中的混合物1h.。在此时间段之后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和的氯化铵溶液(15ml)萃取。分离有机层、干燥(MgSO4)并在真空下蒸发溶剂。用短的开口柱色谱纯化粗产物(硅胶；甲醇中的0-5％氨液(7M)/二氯甲烷)。收集想要的馏分并在真空下蒸发，得到白色固体形式的D4(0.93g，85％)。C16H22N4O2要求值：302；实测值：303(MH+)。
描述5
6-(哌啶-4-基氨基)-尼古丁腈(D5)
Figure A20088001285600192
向搅拌的4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D4)(0.93g，3.06mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在此时间段之后，在真空下蒸发溶剂，将粗产物溶解在二氯甲烷中并用饱和的碳酸钠溶液(15ml)萃取。分离有机层、干燥(MgSO4)并在真空下蒸发溶剂。将粗产物从二乙醚中沉淀出来，得到白色固体形式的D5(0.595g，96％)。C11H14N3要求值：202；实测值：203(MH+)。
描述6
1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基胺(D6)
Figure A20088001285600201
在室温下将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(4g，20.0mmol)、3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴(4.6g，18.1mmol)和二异丙基乙基胺(4.7ml，27.1mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物搅拌2h。在此时间段之后，加入三氟乙酸(32ml)，将反应再搅拌2h。真空蒸发溶剂，加入饱和的碳酸钠溶液。用二氯甲烷萃取混合物，干燥分离出的有机层(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂，得到固体形式的D7(4.0g，80％)。C13H16F42N2要求值：276；实测值：277(MH+)。
实施例1
[1-(3，4-二氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(E1)
Figure A20088001285600202
在100℃、微波辐射下，将哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(D2)(0.050g，0.2mmol)、3，4-二氟苄基溴(0.031ml，0.24mmol)和碳酸钾(0.055g，0.4mmol)在乙腈(2.5ml)中的混合物搅拌10分钟。经此时间段之后，用二氯甲烷稀释反应混合物并过滤。在真空下蒸发滤液，在二乙醚中将粗产物转化为其盐酸盐，得到固体形式的E1(0.061g，74％)。C18H18F5N3·HCl游离碱要求值：371；实测值：372(MH+)。Rt(方法1)：5.15min。
熔点：268.7℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-2.19(m，4H)2.87-3.45(m，4H)3.92-4.08(m，0.8H)4.12-4.20(m，0.2H)4.29(d，J＝4.35Hz，0.8H)4.32(d，J＝5.18Hz，0.2H)6.70(d，J＝8.71Hz，0.8H)6.82(d，J＝8.91Hz，0.2H)7.41-7.61(m，2H)7.65-7.99(m，3H)8.28(br.s.，0.8H)8.32(br.s.，0.2H)10.85(br.s.，0.2H)11.03(br.s.，0.8H)。
实施例2
6-{甲基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基}-尼古丁腈(E2)
Figure A20088001285600211
在200℃、微波辐射下，将6-氯-尼古丁腈(0.272g，1mmol)、甲基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺(D3)(0.138g，1mmol)和二异丙基乙基胺(0.35ml，2mmol)在正丁醇(4ml)中的混合物搅拌2h.。经此时间段之后，在真空下蒸发溶剂。将粗产物用二氯甲烷稀释并用10％的碳酸钠溶液萃取。分离有机层、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。用短的开口柱色谱纯化粗产物(硅胶；甲醇中的1％的氨(7M)/二氯甲烷)。收集想要的馏分并在真空下蒸发，得到糖浆形式的E2(0.333g，89％)。C20H21F3N4要求值374；实测值375(MH+)。Rt(方法2)：4.77min。
1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 1.62-1.70(m，2H)1.86(qd，J＝12.26，3.84Hz，2H)2.18(td，J＝11.71，2.20Hz，2H)2.95(s，3H)2.95-3.00(m，2H)3.58(s，2H)4.53-4.67(m，1H)6.47(d，J＝9.15Hz，1H)7.40-7.47(m，1H)7.50-7.55(m，2H)7.58(dd，J＝9.15，2.56Hz，1H)7.61(br.s.，1H)8.39(d，J＝2.20Hz，1H)。
实施例3
6-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈(E3)
Figure A20088001285600221
在室温下将6-(哌啶-4-基氨基)-尼古丁腈(D5)(0.10g，0.49mmol)、3-(三氟甲基)苄基溴(0.082ml，0.54mmol)和二异丙基乙基胺(0.26ml，1.47mmol)在乙腈(5ml)中的混合物搅拌18h。经此时间段之后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和的氯化铵溶液萃取。分离有机层、干燥(MgSO4)并在真空下蒸发溶剂。用短的开口柱色谱纯化粗产物(硅胶；在甲醇中的0-2％的氨(7M)/二氯甲烷)。收集想要的馏分并真空蒸发，得到固体形式的E3(0.062g，35％)。C19H19F3N4要求值：360；实测值：361(MH+)。Rt(方法1)：4.73min。
熔点：111.6℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.55-1.77(m，2H)2.02-2.11(m，2H)2.22-2.36(m，2H)2.84-2.99(m，2H)3.57-3.72(m，2H)3.73-3.88(m，1H)4.90-5.00(m，1H)6.37(d，J＝8.91Hz，1H)7.47(t，J＝7.67Hz，1H)7.52-7.64(m，4H)8.35(d，J＝2.07Hz，1H)。
实施例7
2-{甲基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基}-异尼古丁腈(E7)
在190℃、微波辐射下，将2-氯-异尼古丁腈(0.272g，1mmol)、甲基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺(D3)(0.138g，1mmol)和二异丙基乙基胺(0.35ml，2mmol)在正丁醇(4ml)中的混合物搅拌2h。经此时间段之后，在真空下蒸发溶剂。用二氯甲烷稀释粗产物并用10％的碳酸钠溶液萃取。分离有机层、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。用短的开口柱色谱纯化粗产物(硅胶；在甲醇中的1％的氨(7M)/二氯甲烷)。收集想要的馏分并在真空下蒸发，得到糖浆形式的E7(0.105g，28％)。C20H21F3N4要求值：374；实测值：375(MH+)。Rt(方法1)：5.94min。
1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 1.61-1.69(m，2H)1.79-1.92(m，2H)2.18(td，J＝11.71，2.20Hz，2H)2.91(s，3H)2.93-3.00(m，2H)3.58(s，2H)4.43-4.54(m，1H)6.65(s，1H)6.68(dd，J＝4.94，1.28Hz，1H)7.40-7.48(m，1H)7.49-7.55(m，2H)7.61(s，1H)8.24(dd，J＝4.76，0.73Hz，1H
实施例8
6-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-甲腈(E8)
Figure A20088001285600231
在200℃、微波辐射下，将6-氯-吡啶-2-甲腈(0.080g，0.58mmol)、1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基胺(D6)(0.191g，0.69mmol)和二异丙基乙基胺(0.201ml，1.15mmol)在1-甲基-吡咯烷-2-酮(1ml)中的混合物搅拌1h。在此时间段之后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和的氯化铵溶液萃取。分离有机层、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发溶剂。用闪蒸柱色谱纯化粗产物(硅胶；在甲醇中的0-2％氨(7M)/二氯甲烷)。收集想要的馏分并在真空下蒸发，用反相HPLC纯化粗产物。收集想要的馏分并在真空下蒸发，得到黄色固体形式的E8(0.90g，41％)。C19H18F4N4要求值：378；实测值：379(MH+)。Rt(方法1)：5.25min。
熔点：115.2℃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51-1.67(m，2H)2.02-2.12(m，2H)2.21-2.33(m，2H)2.80-2.93(m，2H)3.54-3.65(m，2H)3.74-3.85(m，1H)4.60(d，J＝7.46Hz，1H)6.54(d，J＝8.71Hz，1H)6.95(d，J＝7.05Hz，1H)7.24(d，J＝8.29Hz，1H)7.30-7.37(m，1H)7.39-7.47(m，2H)。
按照与实施例(E3)类似的方法，由(D5)和相应的烷基化试剂制备了下列另外的实施例(E4-E6)。
Figure A20088001285600241
Figure A20088001285600242
按照与实施例(E8)类似的方法，由6-氯-吡啶-2-甲腈和相应的1-(苄基)-哌啶-4-基胺衍生物制备了另外的实施例(E9-E11)。相应的1-(苄基)-哌啶-4-基胺衍生物由哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和相应的烷基化试剂按照与描述(D6)类似的方法制备。1-(苄基)-哌啶-4-基胺可商购获得。
Figure A20088001285600252
药理学
对人D2 L 受体的体外结合亲和力
将人多巴胺D2L受体-转染的CHO细胞的冰冻膜解冻，使用Ultra-Turrax T25均质器短暂均质化，并且在含有NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(分别为50、120、2、1和5mM，用HCl调节至pH 7.7)的Tris-HCl试验缓冲液中稀释至对于特定和非特定结合而言最优化的适当的蛋白质浓度。将放射性配体[3H]螺哌隆(NEN，比放射性～70Ci/mmol)稀释在试验缓冲液中，浓度为2nmol/L。然后将制备的放射性配体(501)连同50μL 10％的DMSO对照、丁克吗(最终浓度10-6mol/l)或者感兴趣的化合物一起，与400μl制备的膜溶液一起温育(30min，37℃)。让膜-结合的活性滤过Packard Filtermate收集器到达GF/B单滤板，用冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM；pH 7.7；6x0.5ml)洗涤。在加入闪烁流体之前，先使滤液干燥，在Topcount闪烁计数器上计数。使用S-Plus软件(带显示的)计算特定结合的百分数和竞争结合曲线。化合物的pIC50值＞5.0。
快速离解
在由Josee E.Leysen和Walter Gommeren，Journal of ReceptorResearch，1984，4(7)，817-845出版的方法作适应性改变而来的间接试验中对IC50显示小于10μM的化合物进行试验，用以评价其离解速率。首先在25℃下用2ml体积的人D2L受体细胞膜将浓度为其IC50值4倍的化合物培养1小时，之后使用40孔的multividor在玻璃纤维过滤器上进行吸滤。之后立即释放真空。经5分钟将含有0.4ml 1nM[3H]螺哌隆的预暖缓冲液(25℃)加入到过滤器中。通过启动真空而停止培养，并且立即用2x5ml的冰冷缓冲液冲洗。在液体闪烁谱计上测量过滤器-结合的放射性。试验原理是基于如下假设：化合物从D2受体中离解出来得越快，则[3H]螺哌隆与D2受体结合得越快。例如，当用浓度为1850nM(4xIC50)的氯氮平培养D2受体时，在过滤器上培养5分钟后，[3H]螺哌隆的结合等于其总结合能力的60-70％(在不存在药物的情况下测量)。当与其它抗精神病药一起培养时，[3H]螺哌隆的结合在20-50％之间变化。由于在每轮过滤中均包括氯氮平，因此如果试验化合物的离解与氯氮平同样快或者快于氯氮平，则认为其是快速离解的D2拮抗剂。化合物的离解速率大于氯氮平，即＞50％。

Claims (11)

1、式(I)化合物
Figure A2008800128560002C1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其立体异构形式，其中
R为氢或C1-6烷基；
R1为苯基；被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和全氟C1-4烷氧基；噻吩基；被1或2个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩；C1-4烷基；被羟基取代的C1-4烷基、C3-8环烷基或C5-7环烯基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、三氟甲基、氰基或OR7；
R7为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基或全氟C1-4烷基；
条件是：当R1代表苯基并且R3、R4和R5为氢时，R6不是氰基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R、R3、R5和R6为氢并且R4为三氟甲基。
3、根据权利要求1的化合物，其中R、R3、R5和R6为氢且R4为氰基。
4、根据权利要求1的化合物，其中R、R3、R4和R6为氢并且R5为氰基。
5、根据权利要求1的化合物，其中R、R4、R5和R6为氢并且R3为氰基。
6、根据权利要求1的化合物，其中R2为氢或甲基。
7、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
[1-(3，4-二氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
6-{甲基-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基}-尼古丁腈，
6-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈，
6-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈，
6-[1-(3，5-二氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈，
6-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-尼古丁腈，
2-{甲基-[1-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基}-异尼古丁腈，
6-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-甲腈和
(1-苄基-哌啶-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺。
8、包含治疗有效量的如权利要求1中定义的化合物的药物组合物。
9、如权利要求1中所定义的化合物，其用作药物。
10、如权利要求9所定义的化合物，其用作抗精神病药。
11、如权利要求9中所定义的化合物，其用作治疗或预防下述疾病中的药物：精神分裂症、精神分裂症样病症、分裂情感性病症、妄想症、短暂性精神病、分享性精神病、由于一般医学病症引起的精神病、物质诱导的精神病、未以其它方式具体指明的精神病；与痴呆有关的精神病；重度抑郁症、精神抑郁症、经前烦躁不安症、未以其它方式具体指明的抑郁症、I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、循环性精神病、未以其它方式具体指明的双相情感障碍、由于一般医学病症引起的情绪障碍、物质诱导的情绪障碍、未以其它方式具体指明的情绪障碍；普遍性焦虑病、强迫症、恐慌症、急性应激症、外伤后应激症；智力发育迟缓；广泛性发育障碍；注意力缺陷症、注意力缺陷/机能亢进症、分裂行为病症；偏执狂型人格障碍、精神分裂样型人格障碍、精神分裂型人格障碍；抽搐症、图雷特综合征；物质依赖；物质滥用；物质戒除；拔毛发癖。
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