JP4009251B2 - 新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン、その合成中間体、その製造方法および医薬としてのその用途 - Google Patents

新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン、その合成中間体、その製造方法および医薬としてのその用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン類とその製造方法、その合成中間体とその製造方法、その生体内代謝物質、およびその医薬、より具体的にはオピオイドμ拮抗薬としてのその使用に関する。
オピオイド受容体はモルヒネ様作用をもつ薬物が特異的に結合する受容体で、中枢や腸管神経などに存在している。オピオイド受容体には、μ、δおよびκの３タイプが知られており、各受容体の1次構造はｃＤＮＡのクローニングにより明らかになっている（Wang J-B, FEBS Lett, 338: 217-222, 1994, Simonin F, Mol Pharmacol, 46: 1015-1021, 1994, Simonin F, Proc Natl Acad Sci USA, 92: 7006-7010, 1995）。これらのオピオイド受容体の薬理作用は、受容体タイプにより異なる（Martin WR, J Pharmacol Exp Ther, 197: 517-532,1976）。μ受容体は、鎮痛、呼吸抑制、多幸感、精神・身体依存、耐性、消化管運動抑制、除脈、便秘、縮瞳作用などに関与している。これに対して、δ受容体は、鎮痛、精神・身体依存、情動作用などに、κ受容体は、鎮痛、鎮静、徐脈、利尿、嫌悪感、縮瞳作用などに関与している。
モルヒネは代表的なμ受容体作動薬であり（Wood PL, Neuropharmacology, 20: 1215-1220, 1981）、強力な鎮痛剤として癌性疼痛患者や術後疼痛患者に用いられる。しかし、モルヒネは鎮痛作用を示す一方で副作用として、便秘、悪心・嘔吐、眠気、幻覚・錯乱、呼吸抑制、口内乾燥・口渇、発汗、掻痒感、排尿障害、ふらつき・めまい、ミオクローヌスなどを引き起こす。このうち便秘、悪心・嘔吐などは発生頻度が高く、また、くも膜下・硬膜外投与で掻痒感は高頻度に認められている（がん疼痛治療ガイドライン，日本緩和医療学会「がん疼痛治療ガイドライン作成委員会」編，真興交易(株)医書出版部，68-78，2000）。
オピオイドペプチドはモルヒネ様作用をもちオピオイド受容体に結合するペプチド群の総称であり、中枢神経および末梢組織（腸管、副腎など）から発見されたものを内在性オピオイドペプチドと呼ぶ。内在性オピオイドペプチドとしてβ―エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンなどが知られており、このうちβ−エンドルフィンやエンケファリンはμ受容体に親和性をもっている（オピオイドペプチド，井村裕夫編，中外医学社，240-250, 1985）。また、これらの内因性オピオイドペプチドの産生と遊離は、多くのストレス環境下で促進されることが報告されている（in Enkephalins and Endorphins，ed. by Plotnikoff NP, Plenum, 1986）。このことから、特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの病因として内因性オピオイドペプチドが指摘されている（Orwoll ES, Endocrinology, 107: 438-442,1980, Konturek SJ, Am J Physiol, 238: G384-G389, 1980, Yamaguchi T, Jpn J Pharmacol, 78: 337-343, 1998）。
したがって、μ受容体拮抗薬は便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの疾患に対して有効であると考えられる。
特開昭６３−２６４４６０によればオピオイドμ受容体作動薬であるフェンタニルを起点とした類縁化合物、式（XI）
Figure 0004009251
 にモルヒネの副作用のひとつである呼吸抑制を反転する作用を有する薬物、即ちオピオイドμ受容体拮抗薬が見出された。しかしながらこの薬物のオピオイドμ受容体拮抗作用は便秘症および過敏性腸症候群などの消化管運動不全のための治療薬としては弱く、十分なものではないため、より強力なオピオイドμ受容体拮抗薬が望まれた。
本発明者らはかかる課題解明のために鋭意研究した結果、次の特開昭６３−２６４４６０に開示されているフェンタニル類縁化合物である、式（XI）、
Figure 0004009251
 の化合物における４−メチルピリジン−２−イル基を５−メチルピリジン−２−イル基、
またはｐ−トルイル基へと構造変換させ、ピペリジン環の１位に結合した適当なスペーサー部分を介してシクロアルキル基を結合させた化合物に相当する、一般式（Ｉ）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは一般式（II）
Figure 0004009251
 または一般式（II−ａ）
Figure 0004009251
 または一般式（III）であり、
Figure 0004009251
ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ1はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IV）であり、Ｒ2はＨまたは一般式（IV）であり、
Figure 0004009251
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なりＨ、または−(Ｃ
Ｈ2)eＲ6、または−(ＣＨ2)fＣＯＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、ｅ、ｆは０〜６であり、Ｒ6は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、ｐ−ハロベンゼンスルホンアミド基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、Ｎ1−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、２Ｈ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、２Ｈ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、グアニジノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルグアニジノ基、モルホリノカルボニル基であり、Ｒ7、Ｒ8は同一または異なりＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、ビス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、カルボキシフェニル基、ピラジニル基である］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩に強力なオピオイドμ受容体拮抗作用を見出した。
更にその化合物群が末梢選択性を有し、中枢への作用が少ない消化管選択性の高い薬物であった。従って本発明の４−（２−フロイル）アミノピペリジン類は便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬によって惹起される副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの疾患に対して有効であると考えられる。
一般式（Ｉ）記載化合物の置換基Ｙ は、一般式（II）、（II−ａ）、（III）に記載したように、かならずシクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基から選択される基を有している。一般式（II）、（III）のｂは０〜６の整数であり、このシクロアルキル基としては具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基があげられる。
このシクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基と一般式（Ｉ）記載化合物のピペリジニル基とは、一般式（II）、（II−ａ）、（III）に記載した構造を介して結合している。また、シクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基は、Ｒ1で定義した置換基を有する。
Ｒ1の具体例としては、水素、カルボキシル基、カルボキシメチル基、３−カルボキシプロピル基、３,３−ビス（カルボキシ）プロピル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ,Ｎ−ビス(カルボキシメチル)カルバモイルメチル］カルバモイルメチル、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニル
メチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、３,３−ビス（メトキシカルボニル）プロピル基、３,３,３−トリス（エトキシカルボニル）プロピル基、Ｎ,Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）カルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ,Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル］カルバモイルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３,３−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル基、６−カルボキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル基、６−メトキシカルボニル−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル基、トリス（ヒドロキシメチル）メチルカルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルカルバモイルメチル］カルバモイルメチル基、３−アセトキシプロピル基、３,３−ビス（アセトキシメチル）プロピル基、３,３−ビス（メトキシメトキシメチル）プロピル基、５−アセトキシ−３,３−ビス（アセトキシメチル）ペンチル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基、６−メトキシカルボニル−３,３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）ヘキシル基、２−（２−フロイルオキシ）エチル基、トリス（アセトキシメチル）メチルカルバモイルメチル基、カルバモイルメチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、２−（テトラゾリル）エチル基、アセトヒドロキサム酸基、Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルバモイルメチル基、２−アミノエチル基、２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、２−（ｐ−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル基、２−（２−カルボキシフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジカルボキシフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジメトキシカルボニルフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジヒドロキシメチルフェノキシ）エチル基、２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル基、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル基、２−（Ｎ1−メトキシカルボニル−Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル基、２−（１，２−ジメトキシカルボニルグアニジノ）エチル基、メタンスルホニルカルバモイルメチル基、カルボキシフェニルカルバモイルメチル基、ピラジニルカルバモイルメチル基などがあげられる。
一般式（II）の基における−(ＣＨ2)ａ−の具体例としては、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
一般式（II−ａ）の基の具体例としては、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル基、２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル基などがあげられる。
一般式（III）の基の具体例としては、２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル基、２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）−tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル基、３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−３−カルボキシプロピルアミノ］フェニル］プロピル基、２−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）エトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル基、２−［２−［Ｎ−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセチル］カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセタミド］フェニル］エチル基、２−［２−［１−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシルアセタミド］フェニル］エチル基、３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル基などがあげられる。
本発明の一般式（Ｘ）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙａは一般式（VI）、
Figure 0004009251
 または一般式（VI−ａ）、
Figure 0004009251
 または一般式（VII）、
Figure 0004009251
 または一般式（VIII）、
Figure 0004009251
ここで、式中、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、Ｒ10はＨまたは一般式（IX）であり、
Figure 0004009251
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、である］で表される化合物は、例えば、一般式（Ｖ）
Figure 0004009251
 ［式中、Ｘ、Ｙａは、一般式（Ｘ）と同一である］で表される化合物を２−フランカルボン酸または２−フロイルクロリド等の反応性誘導体と反応させて得ることが出来る。
この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、氷冷〜還流温度で行われる。
２−フロイルクロリドを塩基存在下に反応させる時の、塩基の具体例としては、トリエチルアミン等があげられる。
一般式（Ｘ）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル、１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、Ｎ−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン、Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４］−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホンアミドエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル、５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチルなどが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる次の一般式（XII）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｂは一般式（II）、
Figure 0004009251
 ここで、ａ、ｂは０〜６であり、Ｒ1はカルボキシル基または一般式（IV）
Figure 0004009251
 ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ3はＨまたは−(ＣＨ2)eＣＯＯＨであり、Ｒ4、Ｒ5は同一、または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ6であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ6はカルボキシル基、水酸基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基である］で表される化合物は、対応するメチルエステル体、エチルエステル体等を塩基（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）で加水分解するか、ベンジルエステル体を触媒（たとえば、パラジウム−炭素等）存在下、水素雰囲気下に脱ベンジル化することで、得ることが出来る。
この反応は、水または有機溶媒例えばメタノール、エタノール、１,４−ジオキサン、
酢酸、酢酸エチル中で、室温〜還流温度で行われる。
一般式（XII）で示される化合物の具体例としては、
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸などが挙げられる。
さらに一般式（XII）で示される化合物に、カルボキシル基活性化剤で活性化後、アミノ酸エステル類、アミノアルコール酢酸エステル類を反応させることにより、もしくは縮
合剤存在下にアミノ酸エステル類、アミノアルコール酢酸エステル類を反応させることにより、対応するアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体を得ることができる。さらにこれらアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体を酸もしくは塩基で加水分解することにより対応するアミノ酸、アミノアルコール誘導体を得ることが出来る。このようにして得られる化合物もまた、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
カルボキシル基活性化剤の具体例としてはオキザリルクロリド、塩化チオニル等があげられ、縮合剤の具体例としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート、２−フルオロ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート等があげられ、アミノ酸エステルの具体例としては、アミノ酢酸エチル、３−アミノプロピオン酸エチル、４−アミノ酪酸エチル、イミノジ酢酸ジエチル、トリス（アセトキシメチル）アミノメタン等があげられる。加水分解に用いる塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。
得られたアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体、アミノ酸誘導体、アミノアルコール誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−アセトキシメチル−２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド−１,３−ジアセトキシプロパン、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジエチル、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸エチル、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸、３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸エチル、３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］アセタミド］酪酸エチル、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（アセトキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）などが挙げられる。
また、カルボキサミド誘導体は、一般式（XII）で示される化合物に縮合剤存在下にアンモニア、アンモニウム塩、アミン類、アミン塩類、スルホンアミド類等を反応させることにより、得ることが出来る。アミン類の具体例としては、モルホリン、２−メトキシカルボニルアニリン、ピラジニルアミンなどがあげられる。スルホンアミド類の具体例としては、メタンスルホンアミドなどがあげられる。さらにこれらのうちのエステル誘導体を、酸もしくは塩基で加水分解することにより対応するカルボン酸を得ることができる。そしてこのカルボキサミド誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
縮合剤の具体例としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２−ブロモ−１−エチルピリジミウムテトラフルオロボラート、２−フルオロ−１−エチルピリジミウムテトラフルオロボラート等があげられる。
この反応は、有機溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で室温〜還流温度で行われる。
加水分解に用いる塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。
カルボキサミド誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１−メタンスルホニルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸、Ｎ−［１−［２−［１−［１−（ピラジン−２−イル）カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸、Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
カルボキサミド誘導体は、さらにスルホニルクロリド（たとえばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド）およびトリエチルアミン存在下にニトリル誘導体へと変換することが出来る。そしてこのニトリル誘導体も本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎジメチルホルムアシド中で、室温〜還流温度で行われる。
ニトリル誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ニトリル誘導体はさらにトリメチルシリルアジドと反応させることで、テトラゾール誘導体へと変換することが出来る。そしてこのテトラゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物にふくまれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロファラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
テトラゾール誘導体をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることで、別のテトラゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのテトラゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
テトラゾール誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ニトリル誘導体はさらに例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることで、ヒドロキシカルバミミドイル誘導体へと変換することが出来る。そしてこのヒドロキシカルバミミドイル誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体は例えば１，１−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることで、チオキソオキサジアゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのチオキソオキサジアゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
チオキソオキサジアゾール誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−チオキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体は例えばピリジンなどの塩基存在下クロロギ酸メチルなどと反応させることで、ヒドロキシメトキシカルボニルカルバミミドイル誘導体へと変換することができる。そしてこのヒドロキシメトキシカルボニルカルバミミドイル誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
ヒドロキシメトキシカルバミミドイル誘導体の具体例としては、
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチルなどがあげられる。
ヒドロキシメトキシカルバミミドイル誘導体は例えば１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの塩基と反応させることで、オキソオキサジアゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのオキソオキサジアゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
オキソオキサジアゾール誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−オキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ヒドロキサム酸誘導体は、一般式（XII）で示される化合物と、塩酸ヒドロキシルアミン、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩等を反応させることにより、得ることが出来る。さらにtert−ブチル基は酸（たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸等）により脱保護することが出来る。そしてこのヒドロキサム酸誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
ヒドロキサム酸誘導体の具体例としては、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチル
ピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸などがあげられる。
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれる次の 一般式（XIII）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｃは一般式（II）、
Figure 0004009251
 または一般式（II−ａ）
Figure 0004009251
 ここで、ａ、ｂは０〜６の整数であり、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ1は一般式（IV）
Figure 0004009251
 ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ3は−(ＣＨ2)eＯＨ であり、Ｒ4、Ｒ5は同一、または異なりＨ、または−(ＣＨ2) eＲ6であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ6はカルボキシル基、水酸基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基である］で表される化合物は、対応する酢酸エステル体、ベンゾイルエステル体、２−フロイルエステル体を塩基（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）で加水分解するか、対応するアセタール体（たとえば２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル体、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル体、メトキシメチル体）を酸
（たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で加水分解するか、対応するシリルエーテル体を酸（たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で加水分解するかフッ素化剤（たとえばテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド等）で処理することで、得ることが出来る。
この加水分解反応は、水、または有機溶媒例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール中で、室温〜還流温度で行われる。フッ素化剤による処理は、有機溶剤例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、氷冷〜還流温度で行われる。
一般式（XIII）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロオクチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれる次の 一般式（XIV）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｄは一般式（XV）、
Figure 0004009251
 または一般式（XV−ａ）、
Figure 0004009251
 または一般式（XVI）、
Figure 0004009251
 （ここで、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄは０〜６の整数である）である］で表されるアミン誘導体は、対応するtert−ブトキシカルボニル体を酸（たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸）存在下に脱保護して得ることが出来る。
この反応は、水または有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、１,４−ジオキサン、酢酸エチル中で室温〜還流温度で行われる。
一般式（XIV）で示される化合物の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−グアニジノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
さらに一般式（XIV）で表されるアミン誘導体のうちＹｄとして一般式（XVI）を有するものを常法によりアルキル誘導体化、アシル誘導体化することができる。また、一般式（XIV）で表されるアミン誘導体のうちＹｄとして一般式（XV）を有するものをスルホニル誘導体化することが出来る。得られた化合物の具体例としては、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸tert−ブチル、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸tert−ブチル、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸、３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸エチル、３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル、Ｎ−［（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル、Ｎ−［（１−カルボキシメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸メチル、１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホニルアミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジtert−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物を合成するための中間体化合物である、本発明の次の一般式（Ｖ）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙａは一般式（VI）、
Figure 0004009251
 または一般式（VI−ａ）、
Figure 0004009251
ここでＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
または一般式（VII）、
Figure 0004009251
 または一般式（VIII）、
Figure 0004009251
 ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、Ｒ10はＨまたは一般式（IX）であり、
Figure 0004009251
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基である］
で表される化合物は、一般式（XVII）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮ］で表される化合物と一般式（XVIII）
Figure 0004009251
 または一般式（XIX）、
Figure 0004009251
ここで、Ｐはハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等であらわされる水酸基を活性化した誘導体であり、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、
Figure 0004009251
 ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基である］で表される化合物を塩基の存在下に反応させるか、一般式（XX）
Figure 0004009251
 または一般式（XX−ａ）
Figure 0004009251
ここでＴはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
または一般式（XXI）、
Figure 0004009251
 で表されるアルデヒド化合物、または一般式（XXII）、
Figure 0004009251
 で表されるケトン化合物、または一般式（XXIII）、
Figure 0004009251
 または一般式（XXIII−ａ）
Figure 0004009251
 で表されるヘミアセタール化合物を用いて、還元剤存在下に還元的アミノ化を行なうことによって得ることが出来る。
これらの反応は水または有機溶媒例えば１,２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１,４−ジオキサン、メタノール中で氷冷下〜還流温度で行われる。
一般式（Ｖ）の化合物の具体例としては、
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン、２−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル、１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル、［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、酢酸３−［１−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル、２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、２−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン、２−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、２−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル、Ｎ−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、Ｎ−［２−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、Ｎ−［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、［２−［３−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル、１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン、１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール、４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール、１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジンなどが挙げられる。
一般式（XVII）の化合物の具体例としては、
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン、４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン等があげられる。
一般式（XVIII）の化合物の具体例としては、（ブロモメチル）シクロヘキサン、（２−ブロモエチル）シクロヘキサン、（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン、（４−ブロモブチル）シクロヘキサン、１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸メチル、１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸メチル、酢酸３−［１−（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキシル］プロピル、３−［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル等があげられる。
一般式（XIX）の化合物の具体例としては、Ｎ−［２−（２−ブロモエチル）フェニル］シクロヘキシルアセタミド、２−ニトロベンジルブロミド、（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン、（３−ブロモプロピル）−２−ニトロベンゼン、［２−（３−ブロモプロピル）フェニル］カルバミン酸tert−ブチル等があげられる。
一般式（XX）の化合物の具体例としては、シクロオクチルアセトアルデヒド、１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル、４−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル、２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシルアセトアルデヒド、１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシルアセトアルデヒド、１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシルアセトアルデヒド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド、１−（２−フタルイミドエチル）シクロヘキシルアセトアルデヒド等があげられる。
一般式（XX−ａ）の化合物の具体例としては、［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド等があげられる。
一般式（XXI）の化合物の具体例としては、Ｎ−［２−（２−ホルミルエチル）フェニル］シクロヘキシルアセタミド等があげられる。
一般式（XXII）の化合物の具体例としては、シクロヘキサノン等があげられる。
一般式（XXIII）の化合物の具体例としては、３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オール、７−オキサスピロ[３.５]ノナン−６−オール、３−オキサスピロ[５.７]トリデカン−２−オール等があげられる。塩基の具体例としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。還元剤の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。
一般式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム１に示すように、フタルイミド誘導体（XXIV）
、ニトロ誘導体（XXV）を経由して合成することも出来る。
Figure 0004009251
一般式（XVIII）
Figure 0004009251
 ［式中、ＸはＣＨまたはＮ］で表される化合物は、反応スキーム２に示す方法により合成することが出来る。
Figure 0004009251
Figure 0004009251
上記した本発明の化合物は、下記する実施例で示されるように、オピオイドμ受容体を阻害することによって、便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬の副作用や
特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの治療剤および予防薬として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の一部はプロドラッグであり、生体内で代謝され、新規なオピオイドμ受容体拮抗薬へと変換される。主な代謝部位を一般式（Ｉ）〜（IV）上に示す。
1）メチル基の水酸基化
2）芳香環の水酸基化
3）窒素原子のＮ−オキシド化
4）ピペリジン環の水酸基化
5）メチレン鎖の水酸基化
6）シクロアルキル基の水酸基化
7）エステル基の加水分解、アルキル鎖の水酸基化
8）上記化合物の、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン抱合体
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬理学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換することができ、これらの酸または塩基付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸、フタル酸、テレフタル酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与される。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
本発明のオピオイドμ受容体の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は１〜１０００mgである。
以下に処方例を示す。
〔処方例１〕
Figure 0004009251
 各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量４６０mgのゼラチン硬カプセル剤とする。
〔処方例２〕
Figure 0004009251
 各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量２００mgのゼラチン硬カプセル剤とする。
〔処方例３〕
Figure 0004009251
 ロータリー式軟カプセル製造機で、加熱溶解しておいた皮膜溶液で皮膜を製し、これに予め均一に溶解しておいた薬液成分を被包して成型した後、十分乾燥させる。
〔処方例４〕
Figure 0004009251
主薬、澱粉、セルロースをふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロリドン水溶液をこの粉末に混合し、次いでＮｏ.１４メッシュふるいに通した。このようにして製造した粒状物を、５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュのふるいに通した。続いてＮｏ.６０メッシュのふるいに前もって通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけて、各重量が１００mgのである錠剤を製造する。
〔処方例５〕
Figure 0004009251
 各成分を均一に混合した後、打錠機にかけて、各重量が６６５mgのである錠剤を製造する。
〔処方例６〕
投与量５mLあたりに活性成分５mgを含有する懸濁液は、以下の通り製造する。
Figure 0004009251
主薬をＮｏ.４５メッシュふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび単シロップと混合し、ペーストを製する。安息香酸水溶液、芳香剤をいくらかの精製水で希釈し、攪拌下に得られたペーストに加える。続いて精製水を加え、所要の容量にする。
本発明化合物のμ拮抗活性（pA2値）は，モルモット回腸縦走筋標本の電場刺激法により測定した。
縦走筋標本はモルモット（Hartley系，雄）を放血致死後、回腸を摘出して作製した。 標本は２０mlの栄養液（Krebs-Henselite液，37℃，95％O2 -5％CO2通気）を満たしたマグヌス装置に、０.５gの負荷で懸垂して等尺性の収縮を記録した。標本を栄養液中で１時間以上平衡化した後、最大収縮が得られる電圧で電場刺激（0.1Hz，1msec duration）した。収縮安定後にμ受容体作動薬のモルヒネを累積的に添加して、洗浄後、１時間休止した。再び電場刺激して収縮安定後に本発明化合物を添加して、添加後１５分にモルヒネを累積的に添加した。電場刺激収縮を記録したチャートから、モルヒネの添加前後の収縮高（mm）を測定して収縮抑制率（％）を数式１より算出した。
数式１
収縮抑制率（％）＝ [(ａ−ｂ)／ａ] ×１００
ａ：モルヒネ添加前の収縮高（mm）
ｂ：モルヒネ添加後の収縮高（mm）
横軸にモルヒネの対数濃度をとり、縦軸に収縮抑制率（％）をプロットして、本発明化合物の非存在下および存在下でのモルヒネ濃度反応曲線を作成した。モルヒネ濃度反応曲線の収縮抑制率５０%のところで、本発明化合物の非存在下から存在下までのモルヒネ濃度反応曲線の距離（mm）を測定した。この距離をもとに、数式２のLog(CR-1)の値をvan Rossum 簡便表から求めてｐＡ2値を算出した。
数式２
Log（CR-1）= Log［Ｂ］+ pA2
［Ｂ］：本発明化合物の濃度
本発明化合物のμ受容体に対する拮抗活性（pA2値）を表１に示す。
Figure 0004009251
本発明化合物の中枢性μ受容体に対する拮抗活性は、マウスの圧刺激による鎮痛検定法により測定した。
本検定法は、マウス（ddY系，5週齢，雄）の尾根部をRandall-Selitto式加圧装置により加圧し、マウスの仮性疼痛反応を指標に疼痛閾値圧を測定する方法である。仮性疼痛反応とは振り返り、かみつき、もがき、啼鳴などである。
はじめに本発明化合物の投与前に閾値圧を測定した。つぎに本発明化合物を皮下投与し、投与後１５分に塩酸モルヒネ１０mg／kgを皮下投与した。モルヒネ投与後４５分に閾値圧を測定した。組織への損傷を防ぐために最大加圧を７５０g（cutoff圧）として、本発
明化合物投与群と溶媒投与対照群の閾値圧を測定した。それぞれのモルヒネ鎮痛効果（％）は数式３より算出した。
数式３
鎮痛効果（％）=[(Pt−Po)／(cutoff圧750g−Po)]×100
Po ： 本発明化合物あるいは溶媒投与前の疼痛閾値（ｇ）
Pt ： モルヒネ投与後の疼痛閾値（ｇ）
各投与群の鎮痛効果の平均値（各例数は５〜９例）から、本発明化合物のモルヒネ鎮痛効果に対する抑制率（％）を数式４に従って算出した。
数式４
抑制率（％）= [(Ao−At)／Ao]×100
Ao ： 溶媒投与コントロール群の鎮痛効果平均値（％）
At ： 本発明化合物投与群の鎮痛効果平均値（％）
横軸に本発明化合物の対数用量をとり、縦軸に抑制率（％）をプロットして用量反応曲線を作成した。これより、モルヒネの鎮痛効果を５０％抑制する本発明化合物の用量（AD50値）を計算した。
本発明化合物の末梢性μ受容体に対する拮抗活性は，マウスの炭末輸送能により測定した。
１晩絶食させたマウス（ddY系，５週齢，雄）に本発明化合物を皮下投与した。投与後３０分に塩酸モルヒネ１０mg／kgを皮下投与した。モルヒネ投与後３０分に５％炭素末を経口投与した。炭素末投与後３０分にマウスを致死させ、ただちに胃から盲腸までを摘出した。摘出した腸管の幽門輪より炭末の先端までの距離と小腸の全長（幽門輪から回盲輪）を測定した。本発明化合物投与群および対照群の炭末移動率を数式５より算出した。
数式５
移動率（％）= (Mt／Mo)×100
Mo ： 小腸の全長（cm）
Mt ： 幽門輪より炭末の先端までの距離（cm）
各投与群（各例数は３〜６例）の移動率（％）の平均値から、モルヒネによる炭末輸送能低下作用に対する本発明化合物の改善率（％）を数式６から算出した。
数式６
改善率（％）= [(Et-Em)／(En-Em)]×100
En ： 溶媒投与およびモルヒネ非投与群の移動率（％）の平均値
Em ： 溶媒投与およびモルヒネ投与コントロール群の移動率（％）の平均値
Et ： 本発明化合物投与およびモルヒネ投与群の移動率（％）の平均値
横軸に本発明化合物の対数用量をとり、縦軸に改善率（％）をプロットして用量反応曲線を作成した。これより、モルヒネの炭末輸送能低下作用を５０％改善する本発明化合物の用量（ED50値）を計算した。
本発明化合物の末梢選択性の程度は、中枢性μ受容体に対する拮抗活性のAD50値と末梢性μ受容体に対する拮抗活性のED50値の比率（AD50／ED50）から評価できる。この比率が
高いほど、末梢選択性は高くなる。
本発明化合物の末梢選択性（AD50／ED50）を表２に示す。
Figure 0004009251
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
〔製造例１Ａ−１〕
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル
Figure 0004009251
６０％水素化ナトリウム／鉱油（960 mg）のテトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液に、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル（5.48 mL）を滴下した。この溶液を氷冷下３０分撹拌した後、シクロオクタノン（2.52 g）のテトラヒドロフラン（70 mL）溶液を氷冷下滴下した。この溶液を氷冷下２時間、室温で４０時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸 を加えジエチルエーテルで抽出した。油層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を行い、標題化合物を得た（1.96 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40-1.56 (m, 6H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 2H), 4.13 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.72 (brs, 1H).
〔製造例１Ａ−２〕
２−シクロオクチルエタノール
Figure 0004009251
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル（960 mg）のエタノール（40 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（60 mg）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で６４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物（920 mg）のジエチルエーテル（40 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（132 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下３０分撹拌した後、水（0.13 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分撹拌した後、水（0.39 mL）を加え、更に３０分撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（680 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.36 (m, 3H), 1.38-1.74 (m, 14H), 3.67 (t, 2H, J = 7.2
Hz).
〔製造例１Ａ−３〕
シクロオクチルアセトアルデヒド
Figure 0004009251
１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（490 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、ピリジン（0.25 mL）を加えた。この溶液に２−シクロオクチルエタノール（120 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液を氷冷下加え、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例１Ｂ−１〕
１,１−シクロヘキサン二酢酸無水物
Figure 0004009251
１,１−シクロヘキサン二酢酸（20.0 g）の無水酢酸（20 mL）溶液を５時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、さらに残留物をベンゼンで３回共沸濃縮した。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、標題化合物を得た（20.1 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.57 (m, 10H), 2.65 (s, 4H).
〔製造例１Ｂ−２〕
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン
Figure 0004009251
１,１−シクロヘキサン二酢酸無水物（20.1 g）のＴＨＦ（150 mL）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (3.78 g, 100 mmol) を加え、さらに室温で３時間撹拌した。溶液に水を加え、濃塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た（17.07 g）。本品は精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.59 (m, 10H), 1.73 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.37 (s, 2H),
4.32 (t, 2H, J = 6.1 Hz).
〔製造例１Ｂ−３〕
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸
Figure 0004009251
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン（16.9 g）に３０％臭化水素／酢酸溶液（75 mL）を加え、室温で４８時間撹拌した。この溶液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶化し、標題化合物を得た（20.0 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35-1.54 (m, 10H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H).
〔製造例１Ｂ−４〕
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸メチル
Figure 0004009251
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸（4.98 g）のメタノール（50 mL）溶液に氷冷下、塩化チオニル（1.76 mL）を滴下した。滴下後、成り行き室温で18時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加え飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た（5.41 g）。本品は精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.34-1.52 (m, 10H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.67 (s, 3H).
〔製造例１Ｃ−１〕
８−オキサスピロ［４.５］デカン−7−オン
Figure 0004009251
８−オキサスピロ［４.５］デカン−７、９−ジオン（10.8 g）を用いて、製造例１Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（12.6 g）。本品は精製することなく次工程へ供した。
〔製造例１Ｃ−２〕
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸
Figure 0004009251
 ８−オキサスピロ［４.５］デカン−７−オン（3.57 g）を用いて、製造例１Ｂ−３と同様にして標題化合物を得た（0.87 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.51-1.67 (m, 8H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 2H),
3.41-3.46 (m, 2H).
〔製造例１Ｃ−３〕
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸メチル
Figure 0004009251
 １−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸（2.20 g）を用いて、製造例１Ｂ−４と同様にして標題化合物を得た（2.26 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47-1.65 (m, 8H), 2.05 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.30 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.67 (s, 3H).
〔製造例１Ｄ−１〕
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0004009251
 シクロヘキシルカルボン酸メチル（1.42 g）とアリルブロミド（3.02 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に氷冷下、tert−ブトキシカリウム（1.68 g, 15.0 mmol）を加えた。この溶液を室温で１６時間、５０℃で８時間、更に室温で６４時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝97：3）により精製し、標題化合物を得た（340 mg）。
〔製造例１Ｄ−２〕
１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0004009251
 １−アリルシクロヘキサンカルボン酸メチル（340 mg）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液に氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム（3.4 g, 16.0 mmol）の水（14 mL）溶液と四酸化オスミウム（100 mg）を順次加えた。この溶液を室温で20時間撹拌後、水を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水、チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（250 mg）を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例１Ｅ−１〕
シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 0004009251
 シクロヘキサンカルボン酸（2.56 g）、ジクロロメタン（50 mL）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、氷冷下オギザリルクロリド（1.92 mL）を加えた。この溶液を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物のジクロロメタン（30 mL）溶液を、ベンジルアルコール（2.4 g）とトリエチルアミン（8.4 mL）のジクロロメタン（30 mL）溶液に氷冷下、加えた。この溶液を氷冷下1時間撹拌した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、標題化合物を得た（3.44 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17-1.34 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.60-1.68 (m,
1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.35 (tt, 1H, J = 3.6 Hz, 11.2 Hz), 5.11 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H).
〔製造例１Ｅ−２〕
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 0004009251
 シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（1.44 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に １Ｍ リチウムヘキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶液（9.9 mL）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下１時間撹拌した後、ヘキサメチルホスホラミド（2.3 mL）を加え、更に１０分間撹拌した。この溶液にアリルブロミド（1.4 mL）を加え、氷冷下１時間撹拌した後、アリルブロミド（1.4 mL）を更に加え、室温で18時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸 を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝99：1）により精製し、標題化合物を得た（550 mg）。本品はこれ以上精製せずに次工程に供した。
〔製造例１Ｅ−３〕
１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 0004009251
 １−アリルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（1.52 g）を用いて、製造例１Ｄ−２と同様にして標題化合物を得た（360 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05-1.71 (m, 8H), 1.96-2.17 (m, 2H), 2.65 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.27-7.43 (m, 5H), 9.68 (t, 1H, J = 2.0 Hz).
〔製造例１Ｆ−１〕
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オール
Figure 0004009251
 ３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン（1.68 g）のジエチルエーテル（50 mL）溶液に、氷冷下 １ＭM水素化ジイソブチルアルミニウムジエチルエーテル溶液（15.0
mL）を加えた。この溶液を氷冷下15分撹拌した後、ジエチルエーテル（100 mL）を加え
、水（0.6 mL）、15%水酸化ナトリウム水溶液（0.6mL）を順次加えた。この溶液を室温で30分撹拌した後、水（1.8 mL）を加え、更に１５分撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、標題化合物を得た（1.36 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18-1.27 (m, 1H), 1.33-1.52 (m, 11H), 1.73-1.81 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H).
〔製造例１Ｆ−２〕
４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 0004009251
 ３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オール（460 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（1.36 g）を加えた。この溶液を還流下３時間撹拌した後、更にトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（1.36 g）を追加し、還流下14時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、不飽和エステル体と３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オールの混合物（520 mg）を得た。得られた混合物のエタノール（30 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（60 mg）を加え、水素雰囲気下室温で６３時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（210 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.48 (m, 12H), 1.52-1.68 (m, 4H), 2.29 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H).
〔製造例１Ｆ−３〕
４−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 0004009251
 ４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］酪酸メチル（210 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（220 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.69 (m, 14H), 2.26-2.37 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 9.85 (t, 1H, J = 3.2 Hz).
〔製造例１Ｇ−１〕
（１−アリルシクロヘキシル）メタノール
Figure 0004009251
 シクロヘキサンカルボアルデヒド（2.24 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に tert−ブトキシカリウム（2.70 g）とアリルブロミド（4.33 mL）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下３０分間撹拌後、水、１Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（60 mL）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（567 mg）を加えた。この溶液を室温で16時間撹拌後、酢酸を加え減圧濃縮した。得られた残留物に飽和重曹水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（1.47 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.55 (m, 10H), 2.01-2.24 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 2H), 5.02-5.12 (m, 2H), 5.81-5.93 (m, 1H).
〔製造例１Ｇ−２〕
［（１−アリルシクロヘキシル）メトキシ］トリエチルシラン
Figure 0004009251
 （１−アリルシクロヘキシル）メタノール（1.0 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（7 mL）溶液に、イミダゾール（661 mg）と トリエチルクロロシラン（1.41 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で3時間撹拌後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、ヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン層をアセトニトリルで洗浄後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（1.70 g）。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例１Ｇ−３〕
３−［１−（トリエチルシロキシメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オール
Figure 0004009251
 ［（１−アリルシクロヘキシル）メトキシ］トリエチルシラン（1.70 g）のテトラヒドロフラン（35 mL）溶液に氷冷下、２Ｍボラン−硫化メチル錯塩／テトラヒドロフラン溶液（6.48 mL, 12.96 mmol）を加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（6.5 mL）、３０％過酸化水素水（6.5 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）を行い、標題化合物を得た（810 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.58 (q, 6H, J = 8.0 Hz), 0.95 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 1.22-1.
61 (m, 15H), 3.35 (s, 2H), 3.56-3.66 (m, 2H).
〔製造例１Ｇ−４〕
［１−（３−アセトキシプロピル）シクロヘキシルメトキシ］トリエチルシラン
Figure 0004009251
 ３−［１−（トリエチルシロキシメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オール（410 mg）に無水酢酸（3 mL）、ピリジン（3 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。トルエンと共沸させ標題化合物を得た（480 mg）。本品は精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.57 (q, 6H, J = 7.6 Hz), 0.95 (t, 9H, J = 7.6 Hz), 1.20-1.46 (m, 12H), 1.49-1.60 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz).
〔製造例１Ｇ−５〕
酢酸３−（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）プロピル
Figure 0004009251
 ［１−（３−アセトキシプロピル）シクロヘキシルメトキシ］トリエチルシラン（480 mg）を用いて製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（310 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.50 (m, 12H), 1.53-1.71 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.05 (t, 2H, J = 7.2 Hz).
〔製造例１Ｈ−１〕
［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］酢酸
Figure 0004009251
 イミノ二酢酸（10.00 g）を１,４−ジオキサン（160 mL）、水（80 mL）の混合溶液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（160 mL）、次いでジtert−ブチル−ジカーボナート（18.04 g）を加え、室温にて22時間撹拌した。減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え pＨ３ とした後、２５％エタノール／クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサンで洗浄し、標題化合物を得た (4.25 g) 。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.37 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
〔製造例１Ｈ−２〕
［［［tert−ブトキシカルボニル−［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチル
Figure 0004009251
 ［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］酢酸（0.57 g）をジクロロメタン（5 mL）に溶解、イミノ二酢酸ジエチルエステル（1.40 g）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.59 g）、次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（1.95 g）を加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）を行い、標題化合物を得た（0.79 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.17-1.24 (m, 12H), 1.35 (s, 9H), 3.96-4.26 (m, 20H).
〔製造例１Ｈ−３〕
［［［［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004009251
 ［［［tert−ブトキシカルボニル−［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチル（0.79 g）をジクロロメタン（8 mL）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（8.0 mL）を加え、２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、キシレンで共沸し、標題化合物を得た（0.81 g）。本品は精製することなく次工程へ供した。
〔製造例１Ｉ−１〕
２−アセトキシメチル−２−アミノ−１,３−ジアセトキシプロパン
Figure 0004009251
 ２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール（10.00 g）に酢酸（40.0 mL）及び １Ｎ塩酸／ジエチルエーテル溶液（90.0 mL）、無水酢酸（30.0 mL）を順次加え、１１０°Cで６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、キシレンを用い共沸乾固した。得られた残留物を水に希釈し、酢酸エチルで洗浄、水層を炭酸水素ナトリウムで pＨ８とした後、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３−４％エタノール／ジクロロメタン）を行い、標題化合物を得た（4.02 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.02 (s, 9H), 3.24 (brs, 2H), 3.94 (s, 6H).
〔製造例１Ｊ−１〕
酢酸 ３−アセトキシ−２−［２−［［（２−アセトキシ−１,１−ジアセトキシメチル−エチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチルアミノ］−２−アセトキシメチルプロピルエステル
Figure 0004009251
 ２−アセトキシメチル−２−アミノ−１,３−ジアセトキシプロパン（1.18 g）をジクロロメタン（8 mL）に溶解、［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチル］酢酸（0.56 g）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.54 g）、次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（1.96 g）を加え、室温にて１０時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）を行った。得られた化合物をジクロロメタン（5 mL）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（5.0 mL）を加え、１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水 （90:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た（0.47 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程へ供した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.82 (s, 6H), 2.01 (s, 12H), 3.48-3.53 (m, 4H), 4.25-4.31
(m, 8H), 4.33-4.38 (m, 4H).
〔製造例１Ｋ−１〕
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸
Figure 0004009251
 １,１−シクロヘキサン二酢酸（5.0 g）の無水酢酸（8.0 mL）溶液を還流下、５時間撹拌した後、減圧濃縮し、トルエン共沸させた。得られた残留物のメタノール（15.2 mL）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（1.58 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して標題化合物を得た（4.21 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.38-1.60 (m, 10H), 2.56 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
〔製造例１Ｋ−２〕
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸クロリド
Figure 0004009251
 １−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸（265 mg）の塩化メチレン（10 mL）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1滴）混合溶液に氷冷下、オギザリルクロリド（0.12
mL）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程へ供した。
〔製造例２Ａ−１〕
３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル
Figure 0004009251
 ６０％水素化ナトリウム／鉱油（1.11 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（6.29 mL）を滴下した。この溶液を氷冷下、３０分撹拌した後、２−ニトロベンズアルデヒド（3.0 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を氷冷下加えた。この溶液を室温で８時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、標題化合物を得た（3.74 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 4.29 (q, 2H, J = 6.8 Hz),
6.36 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J
= 8.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 16.0 Hz).
〔製造例２Ａ−２〕
３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール
Figure 0004009251
 ３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（1.11 g）のジエチルエーテル（30 mL）溶液に、氷冷下、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液（15.0 mL）を加えた。この溶液を氷冷下、１時間撹拌した後、ジエチルエーテル、水（0.6 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.6 mL）を加えた。この溶液を室温で15分間撹拌後、水（1.8 mL）を加え、室温で15分間撹拌した。この溶液に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過し濾液を減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（50 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（200 mg）を加え、この溶液を水素雰囲気下室温で89時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、標題化合物を得た（660 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.81-1.95 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.64 (t, 2H, J
= 5.2 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H).
〔製造例２Ａ−３〕
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アセトアミド
Figure 0004009251
 ３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール（180 mg）とシクロヘキシル酢酸（203 mg）のジクロロメタン（12 mL）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（193 mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（274 mg）を加えた。この溶液を室温で１１３時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（170 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93-1.08 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 1H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.56-2.06 (m, 8H), 2.22 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.36 (brs, 1H).
〔製造例２Ａ−４〕
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ホルミルエチル）フェニル］アセトアミド
Figure 0004009251
 製造例２Ａ−３で得た化合物より製造例１Ａ−３と同様にして合成した。
〔製造例２Ｂ−１〕
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド
Figure 0004009251
 ２−アミノフェネチルアルコール（500 mg）を用いて、製造例２Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（780 mg.）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94-1.09 (m, 2H), 1.10-1.36 (m, 3H), 1.52-1.96 (m, 6H), 2.22
(d, 2H, J = 8.4 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.78 (brs, 1H).
〔製造例２Ｂ−２〕
Ｎ−［２−（２−ブロモエチル）フェニル］−２−シクロヘキシルアセトアミド
Figure 0004009251
 ２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド（780 mg）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（938 mg）と四臭化炭素（1.12 g）を室温で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）を行い、標題化合物を得た（450 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97-1.39 (m, 5H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.80-1.97 (m, 3H), 2.27 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.14-7.33 (m, 4H), 7.57-7.64 (m, 1H).
〔製造例２Ｃ−１〕
１−（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン
Figure 0004009251
 １−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンゼン（10.11 g）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（21.46 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.46 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 7.3 Hz),
7.41-7.46 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H).
〔製造例２Ｄ−１〕
１−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−ニトロベンゼン
Figure 0004009251
 ２−trans−ニトロシンナムアルデヒド（10.00 g）をエタノール（50 mL）に溶解、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（2.14 g）を加え、１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（8.00 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.64 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.38 (ddd, 2H, J = 2.0 Hz, 5.4 Hz, 5.9 Hz), 6.34 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 7.10 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 2.0 Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H).
〔製造例２Ｄ−２〕
１−（３−ブロモ−１−プロぺニル）−２−ニトロベンゼン
Figure 0004009251
 １−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−ニトロベンゼン（8.00 g）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（17.1 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔製造例２Ｅ−１〕
２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
Figure 0004009251
 ３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール（660 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（1.52 mL）とジ−tert−ブチルジカーボナート（1.91 g）を加えた。この溶液を室温で２０時間撹拌した後、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝60：40）を行い、標題化合物を得た（730 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.51 (s, 9H), 1.82-19.2 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.59-3.67 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.75 (brd, 1H, J = 8.0 Hz).
〔製造例２Ｅ−２〕
２−（３−ブロモプロピル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
Figure 0004009251
 ２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル（730 mg）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（670 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.52 (s, 9H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 6.38 (brs, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.74 (brd, 1H, J = 8.4 Hz).
〔製造例２Ｆ−１〕
２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
Figure 0004009251
 ２−アミノフェネチルアルコール（1.0 g）を用いて、製造例２Ｅ−１と同様にして標題化合物を得た（1.14 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.51 (s, 9H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.84 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.88-3.94 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H).
〔製造例２Ｆ−２〕
２−（２−ブロモエチル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
Figure 0004009251
 ２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸−tert（1.14 g）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（0.75 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.52 (s, 9H), 3.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.37 (brs, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.63 (brd, 1H, J = 8.0 Hz).
〔製造例３Ａ−１〕
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 １,１−シクロヘキサン二酢酸（6.0 g）のテトラヒドロフラン（90 mL）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（2.28 g）を加えた。この溶液を還流下４時間撹拌した後、氷冷しジエチルエーテル（200 mL）、水（2.3 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（2.3 mL）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、水（6.9 mL）を加え更に室温で３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え、減圧濾過し濾液を減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（4.83 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.50 (m, 10H), 1.64 (t, 4H, J = 7.2 Hz), 1.96-2.17 (m,
2H), 3.72 (t, 4H, J = 7.2 Hz).
〔製造例３Ａ−２〕
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 ２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（6.41 g）のジクロロメタン（170 mL）溶液に、トリエチルアミン（6.74 mL）とtert−ブチルジフェニルクロロシラン（11.1 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌した後、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（10.97 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.05 (s, 9H), 1.19-1.43 (m, 10H), 1.48-1.55 (m, 3H), 1.61 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.64-7.73 (m, 4H).
〔製造例３Ａ−３〕
tert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（4.0 g）のテトラヒドロフラン（60 mL）、アセトニトリル（20mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（3.3 g）、イミダゾール（993 mg）、ヨウ素（3.46 g）を室温で順次加えた。この溶液を室温で２時間撹拌後、ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液をヘキサンで抽出し、合わせたヘキサン層をアセトニトリルで洗浄、減圧濃縮し、標題化合物を得た（4.83 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (s, 9H), 1.16-1.41 (m, 8H), 1.49-1.56 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.63-7.71 (m, 4H).
〔製造例３Ａ−４〕
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 0004009251
 tert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（540 mg）、メタントリカルボン酸エチルエステル（727 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（575 mg）を室温で加えた。この溶液を１１０℃で６時間撹拌し、水、３Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（470 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (s, 9H), 1.17-1.40 (m, 12H), 1.23 (t, 9H, J = 6.8 Hz),
1.60 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.18 (q,
6H, J = 6.8 Hz), 7.73-7.45 (m, 6H), 7.64-7.70 (m, 4H).
〔製造例３Ａ−５〕
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 0004009251
 ３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル（470 mg）のメタノール（10 mL）／テトラヒドロフラン（5 mL）溶液に３Ｎ塩酸（2.5 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後水を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（230 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.51 (m, 12H), 1.29 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.56-1.64 (m,
2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.26 (q, 6H, J = 7.2 Hz).
〔製造例３Ａ−６〕
３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 0004009251
 ３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル（230 mg）のジクロロメタン（6 mL）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（213 mg）と２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（9.3 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を得た。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｂ−１〕
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 0004009251
 tert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（1.5 g）とマロン酸ジメチル（1.90 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、tert−ブトキシカリウム（1.45 g）を室温で加えた。この溶液を６０℃で４時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮後、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を行い、標題化合物を得た（1.32 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (s, 9H), 1.11-1.38 (m, 11H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 3.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz),
3.69 (s, 6H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.64-7.71 (m, 4H).
〔製造例３Ｂ−２〕
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 0004009251
 ３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル（500 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（1.9 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（180 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.49 (m, 12H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H),3.30 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.75 (s, 6H).
〔製造例３Ｂ−３〕
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］マロン酸ジメチル
Figure 0004009251
 ３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル（180 mg）を用いて製造例３Ａ−６と同様にして粗標題化合物を得た。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｃ−１〕
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール
Figure 0004009251
 ３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル（1.32 g）のジエチルエーテル（30 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（191 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水（0.2 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.6 mL）を加え、更に３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（790 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (s, 9H), 1.11-1.41 (m, 11H), 1.50-1.61 (m, 5H), 1.99-2.08 (m, 1H), 3.54 (dd, 2H, J = 7.6 Hz, 9.4 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, 9.6 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.63-7.73 (m, 4H).
〔製造例３Ｃ−２〕
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール（190 mg）のピリジン（3.0 mL）溶液に無水酢酸（3.0 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残留物のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（0.53 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌後、更に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（0.53 mL）を室温で追加した。この溶液を室温で１時間撹拌後、更にまた１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（0.53 mL）を室温で追加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（140 mg.）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.19-1.35 (m, 8H), 1.36-1.49 (m, 5H), 1.53-1.65 (m,
3H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 3.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.05 (dd, 2H, J = 6.4 Hz, 11.2 Hz), 4.09 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz).
〔製造例３Ｃ−３〕
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン（140 mg）を用いて製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（117 mg）。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｄ−１〕
２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 ６０％水素化ナトリウム／鉱油（881 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）懸濁液に氷冷下、２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（2.92
g）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液を加えた。この溶液に更に氷冷下ベンジルブロミド（2.83 mL）を加え、室温で63時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（2.93 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.34 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 6H), 1.61 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.69 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.74-1.79 (m, 1H), 3.54 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.64-3.73 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H).
〔製造例３Ｄ−２〕
［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシメチル］ベンゼン
Figure 0004009251
 ２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（1.63g）を用いて、製造例３Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（1.87 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.33 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 6H), 1.62 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.93-2.02 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.49 (s, 2H
), 7.22-7.40 (m, 5H).
〔製造例３Ｄ−３〕
２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］マロン酸ジメチル
Figure 0004009251
 ６０％水素化ナトリウム／鉱油（613 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）懸濁液に、マロン酸ジメチル（1.84 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌
後、［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシメチル］ベンゼン（1.5 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液を加えた。この溶液を６０℃で６時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（1.03 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｄ−４〕
２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］マロン酸ジメチル（1.03 g）のジエチルエーテル（40 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（207 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水（0.2 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.6 mL）を加え、更に３０分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を行い、標題化合物を得た（320 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.13-1,33 (m, 8H), 1.34-1.47 (m, 5H), 1.54-1.68 (m, 4H), 2.23-2.37 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H).
〔製造例３Ｄ−５〕
２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール（320 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.69 mL）とクロロメチルメチルエーテル（0.23 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（30 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（50 mg）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）を行い、標題化合物を得た（300 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.48 (m, 14H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.62 (s, 4H).
〔製造例３Ｄ−６〕
１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシルアセトアルデヒド
Figure 0004009251
 ２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エタノール（300 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｅ−１〕
１,１−シクロヘキサン二酢酸ジメチル
Figure 0004009251
 １,１−シクロヘキサン二酢酸（4.0 g）を用いて、製造例１Ｂ−４と同様にして標題化合物を得た（4.56 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37-1.55 (m, 10H), 2.54 (s, 4H), 3.65 (s, 6H).
〔製造例３Ｅ−２〕
２−（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）マロン酸ジメチル
Figure 0004009251
 ジイソプロピルアミン（1.01 mL, 7.2 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液に−７８℃冷却下、１.５Ｍ、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（4.4 mL）を加えた。この溶液を−78℃で１時間撹拌後、１,１−シクロヘキサン二酢酸ジメチル（685 mg）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液を加えた。この溶液を−78℃で１時間撹拌後、クロロぎ酸メチル（0.93 mL）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（490 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.68 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.81 (s, 2H),3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.96 (s, 1H).
〔製造例３Ｅ−３〕
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１,３−ジオール
Figure 0004009251
 ２−（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）マロン酸ジメチル（490 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（195 mg）を加えた。この溶液を還流下１時間撹拌した後、氷冷し、ジエチルエーテルを加え、水（0.2 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）を加えた。この溶液を室温で15分間撹拌した後、水（0.6 mL）を加え更に室温で30分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝85：15）を行い、標題化合物を得た（200 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.54 (m, 10H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.77-1.96 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.96 (dd, 2H, J = 4.0 Hz, 11.2 Hz).
〔製造例３Ｅ−４〕
２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 ２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１,３−ジオール（200 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液に、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（752 mg）と ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（48 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）を行い、標題化合物を得た（100 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22-1.97 (m, 12H), 2.24 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 11.6 Hz), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 11.2 Hz), 5.38 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H).
〔製造例３Ｅ−５〕
［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド
Figure 0004009251
 ２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール（100 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｆ−１〕
２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 ２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１,３−ジオール（200 mg）のアセトン（10 mL）溶液に、２,２−ジメトキシプロパン（206 mg）とｐ−トルエンスルホン酸（17mg）を室温で加えた。この溶液を室温で４８時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、減圧濃縮した。得られた残留物にジエチルエーテル、水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を０.５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）を行い、標題化合物を得た（190 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24-1.56 (m, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.66 (t, 2H,
J = 7.6 Hz), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.68 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.80 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 7.2 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz).
〔製造例３Ｆ−２〕
２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド
Figure 0004009251
 ２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール（190 mg）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｇ−１〕
２−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）−2−エトキシカルボニルこはく酸ジエチル
Figure 0004009251
 tert−ブチル−［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（1.77 g）と１,１,２−エタントリカルボン酸エチルエステル（2.51 g）を用いて、製造例３Ｂ−１と同様にして標題化合物を得た（1.43 g）。本品はこれ以上の精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｇ−２〕
２−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）−２−ヒドロキシメチルブタン−１,４−ジオール
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル
］エチル］−２−エトキシカルボニルこはく酸ジエチル（1.0 g）のジエチルエーテル（20 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（178 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下１.５時間撹拌した後、水（0.18 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.18 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.54 mL）を加え、更に３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過をした。固体にクロロホルムを加え、室温で２時間撹拌後、濾過をした。合わせた濾液を減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）を行い、標題化合物を得た（230 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01-1.44 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 4H), 2.94-3.19 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 4H), 7.35-7.46 (m,
6H), 7.64-7.73 (m, 4H).
〔製造例３Ｇ−３〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ヒドロキシメチルブタン−１,４−ジオール（300 mg）のピリジン（5.0
mL）溶液に無水酢酸（5.0 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌後、減圧濃縮して標題化合物を得た（340 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (s, 9H), 1.03-1.39 (m, 12H), 1.51-1.65 (m, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 3.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.87 (s, 4H), 4.04 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.64-7.71 (m, 4H).
〔製造例３Ｇ−４〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
Figure 0004009251
 ２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン（340 mg）のメタノール（5 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に３Ｎ塩酸（2.0 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で５.５時間撹拌した後、水を加え、減圧濃縮しメタノールとテトラヒドロフランを留去した。酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）を行い、標題化合物を得た（110 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17-1.50 (m, 12H), 1.52-1.64 (m, 4H), 1.70 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 2.04 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 3.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.96 (s, 4H), 4.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz).
〔製造例３Ｇ−５〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
Figure 0004009251
 ２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン（110 mg）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｈ−１〕
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニルマロン酸ジメチル
Figure 0004009251
 ２−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）マロン酸ジメチル（1.30 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に、５−ブロモ−１−ペンテン（813 mg）とtert−ブトキシカリウム（334 mg）を室温で順次加えた。この溶液を６０℃ で２時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝92：8）を行い、標題化合物を得た（910 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (s, 9H), 1.10-1.44 (m, 13H), 1.54-1.64 (m, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.90-5.02 (m, 2H), 5.64-5.78 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 6H), 7.62-7.74 (m, 4H).
〔製造例３Ｈ−２〕
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニル プロパン−１、３−ジオール
Figure 0004009251
 ２−[２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニルマロン酸ジメチル（910 mg）のジエチルエーテル（15 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（117 mg）を氷冷下加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、水（0.12 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.36 mL）を加え、更に１５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（640 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97-1.42 (m, 16H), 1.03 (s, 9H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 3H), 3.38-3.52 (m, 4H), 3.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.89-5.00 (m, 2H), 5.66-5.80 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.63-7.77 (m, 4H).
〔製造例３Ｈ−３〕
［２−［１−［３,３−ビス（ベンジルオキシメチル）オクト−７−エニル］シクロヘキシル］エトキシ］−tert−ブチルジフェニルシラン
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニル プロパン−１,３−ジオール（640 mg）のジクロロメタン（12 mL）溶液に、ピリジン（0.67 mL）とベンゾイルクロリド（0.55 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムを加え抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝94：6）を行い、標題化合物を得た（840 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (s, 9H), 1.10-1.44 (m, 18H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.85-4.99 (m, 2H), 5.61-5.75 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 10H), 7.49-7.57
(m, 2H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.95-8.03 (m, 4H).
〔製造例３Ｈ−４〕
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシ
ロキシ）エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 0004009251
 ［２−［１−［３,３−ビス（ベンジルオキシメチル）オクト−７−エニル］シクロヘキシル］エトキシ］−tert−ブチルジフェニルシラン（840 mg）の四塩化炭素（3 mL）、アセトニトリル（3 mL）、水（4.5 mL）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（1.98 g）と三塩化ルテニウム・一水和物（10.3 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のメタノール（1.5 mL）／ベンゼン（7.5 mL）溶液に、氷冷下２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（1.0 mL）を加えた。この溶液を氷冷下、３０分間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（520 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (s, 9H), 1.09-1.37 (m, 14H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 4H), 2.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.19 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 7.31-7.44 (m, 10H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.95-8.02 (m, 4H).
〔製造例３Ｈ−５〕
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 0004009251
 ５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル（520 mg）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（360 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.62 (m, 18H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.30 (s, 4H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, 4H).
〔製造例３Ｈ−６〕
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 0004009251
 ５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル（170 mg）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｉ−１〕
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］プロピオニトリル
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（1.25 g）をベンゼン（15 mL）に溶解し、アセトンシアノヒドリン（0.40 mL）、トリ−n−ブチルホスフィン（1.08 mL）、１,１−アゾビス（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド） （754 mg）を加え、室温にて１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を行い、標題化合物を得た（1.07 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：F1.05 (s, 9H), 1.14-1.18 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 6H), 1.50 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.60-1.64 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.38-7.47 (m, 6H), 7.65-7.68 (m, 4H).
〔製造例３Ｉ−２〕
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル
Figure 0004009251
 ３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］プロピオニトリル（260 mg）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（80mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.45 (m, 10H), 1.55-1.59 (m, 3H), 1.72-1.72 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz).
〔製造例３Ｉ−３〕
３−［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル
Figure 0004009251
 ３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル（80mg）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（98 mg）。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｊ−１〕
Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（1.23 g）、フタルイミド（530 mg）、トリフェニルホスフィン（1.10 g）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し20分間撹拌したのち、ジエチルアゾジカルボキシラート（0.57 mL）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（1.08 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (s, 9H), 1.26-1.39 (m, 10H), 1.53 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 1.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.55 (m, 2H), 3.81 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.36-7.39 (m, 6H), 7.69-7.71 (m, 6H), 7.82-7.84 (m, 2H).
〔製造例３Ｊ−２〕
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチルアミン
Figure 0004009251
 Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（1.52 g）をエタノール（30 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（222 mg）を加え、４時間加熱還流した。ジエチルエーテルを加え不溶物を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。クロロホルムを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た（1.20 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (s, 9H), 1.19-1.45 (m, 14H), 1.57 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.50 (t like, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.37-7.45 (m,6H), 7.67-7.69 (m, 4H).
〔製造例３Ｊ−３〕
Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチルアミン（409 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.28 mL）を加えた。氷冷下、メタンスルホニルクロリド（0.12 mL）を加え、同温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を行い、標題化合物を得た（327 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (s, 9H), 1.22-1.46 (m, 10H), 1.46-1.51 (m,2H), 1.53-1.61 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.66-7.68 (m, 4H).
〔製造例３Ｊ−４〕
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
Figure 0004009251
 Ｎ−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）メタンスルホンアミド（317 mg）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（153 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.32 (m, 4H), 1.42-1.45 m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 2.40 (brs, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.13 (brs, 1H).
〔製造例３Ｊ−５〕
Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホン
アミド（153 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例３Ｋ−１〕
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）］エチル］シクロヘキシル］エチルフタルイミド（1.08 g）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（340 mg）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.28-1.51 (m, 10H), 1.55 (t like, 1H), 1.62-1.67 (m, 2H), 1.71 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.67-3.71 (m,2H), 3.79-3.84 (q like, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
〔製造例３Ｋ−２〕
Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（340 mg） を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
〔製造例４−１〕
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 ２−ブロモ−５−メチルピリジン（15.5 g）に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（68.5 g）を加えた。この溶液を１８０℃で９時間、１５０℃で６時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、飽和重曹水を加えた。分液後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（90:10:0.1）］を行い、標題化合物を得た（11.5 g）。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.45-1.56 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.48-3.62 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.33 (m, 6H), 7.88-7.90 (m, 1H).
〔製造例４−２〕
４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
Figure 0004009251
 ２−ブロモ−５−メチルピリジン（8.56 g）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（4.10 g）、及びtert-ブトキシナトリウム（6.69 g）をトルエン（500 mL）に懸濁、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（10.28 g） を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（3.19 g）を加え、７０°Cにて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）、次いで晶析（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（10.13 g）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ；1.19 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.83-1.91 (m,
2H), 2.08 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.79-3.94 (m, 3H), 4.03 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔製造例４−３〕
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
合成法１
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（11.3 g）のエタノール（250 mL）溶液に２０％水酸化パラジウム（4 g）を加えた。水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した後、更に２０％水酸化パラジウム（2 g）を追加した。水素雰囲気下室温で更に９９時間撹拌した後、触媒を濾去した。減圧濃縮後、残留物についてクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール= 10：１］を行った。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化し、標題化合物を得た（5.97 g）。
合成法２
４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（10.13 g） に３０％臭化水素酸／酢酸溶液（150 mL）を加え、３時間加熱還流させた。減圧下に溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物の臭化水素塩を淡紫色固体として得た。これに飽和重曹水を加え、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。乾燥 (MgSO4) 後、減圧下に溶媒を留去し、再結晶（エタノール−クロロホルム−酢酸エチル）し、標題化合物をを得た（3.62g）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.53-1.66 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔製造例４−４〕
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 ４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（5.01 g）とｐ−トルイジン（2.69 g）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.99 g）、次いで酢酸（3.0 mL）を加え、２日間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥 (MgSO4) した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（6.49 g）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ； 1.16-1.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.78-3.92 (m, 2H), 5.07 (d, 1H, J
= 8.3 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz, 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
〔製造例４−５〕
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（32.06 g）をジクロロメタン（200 mL）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（100 mL）を加え、１日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をイソプロピルエーテルで固化、洗浄し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（42.17 g）。定法に従い脱塩し、標題化合物を得た（18.03 g）。
1H-NMR (CDCL3)δ：1.27-1.41 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
〔実施例１Ａ−１〕
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（191 mg）、ジイソプロピルアミン（202 mg）、シクロヘキシルメチルブロミド（212 mg）のエタノール（2 mL）溶液を１６時間還流した。反応液に酢酸エチルを加え不溶物を濾去後、減圧濃縮し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（216 mg）。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.80-0.93 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 3H), 1.65-1.80 (m, 5H), 1.96-2.13 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 4.23 (brd, 1H, J = 8.5 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J =2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
〔実施例１Ａ−２〕
２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と（２−ブロモエチル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.98 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 4H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 4H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.5 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
〔実施例１Ａ−３〕
２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と（３−ブロモプロピル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.81-0.93 (m, 2H), 1.10-1.28 (m, 6H), 1.44-1.56 (m, 4H), 1.60-1.74 (m, 5H), 2.00-2.18 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
〔実施例１Ａ−４〕
２−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と（４−ブロモブチル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.75-0.93 (m, 2H), 1.07-1.33 (m, 8H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.59-1.74 (m, 6H), 1.98-2.19 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 330 (MH+).
〔実施例１Ａ−５〕
２−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｂ−２で得られた化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96-1.40 (m, 5H), 1.49-2.03 (m, 8H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.26-2.39 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.61-3.75 (m, 1H), 4.20 (brd, 1H, J = 6.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), 9.93 (brs, 1H).
〔実施例１Ａ−６〕
［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｂ−４で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-1.56 (m, 12H), 1.58-1.65 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.83-2.91
(m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例１Ａ−７〕
［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46-1.72 (m, 12H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 5H), 2.30
(s, 2H), 2.36-2.43 (m,2H), 2.85 (m, 2H), 3.59 (m,1H), 3.65 (s, 3H), 4.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 360 (MH+).
〔実施例１Ａ−８〕
［２−［３−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｅ−２で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (s, 9H), 1.69-1.89 (m, 4H), 2.05-2.21 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H),
6.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.09-7.28 (m, 3H), 7.59 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.88-7.93 (m, 1H), 9.52 (brs, 1H).
〔実施例１Ａ−９〕
［２−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｆ−２で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.56 (s, 9H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14-7.28 (m, 2H), 7.84 (brd, 1H, J = 6.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.36 (brs, 1H).
〔実施例１Ｂ−１〕
１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（0.7726 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解、（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン（0.57 g）及び 炭酸カリウム（1.02 g）を加え、80℃で５時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、標題化合物を白色固体（0.4879 g）として得た。
mp 249-252℃; 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.79-0.92 (m, 2H), 1.09-1.26 (m, 6H), 1.27-1.46 (m, 4H), 1.56-1.72 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
〔実施例１Ｂ−２〕
［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 0004009251
 製造例４−５で得た化合物と製造例１Ｂ−４で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.25-1.47 (m, 12H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.06-3,16 (m, 1H), 3.56 (S, 3H), 4.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
〔実施例１Ｂ−３〕
２−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｉ−３で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.32 (m, 4H), 1.34-1.57 (m, 10H), 1.68-1.72 (m, 2H), 2.07 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 2.16-2.18 (m, 5H), 2.24-2.31 (m, 4H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.25 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例１Ｂ−４〕
１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 0004009251
 製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｉ−３で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.45 (m, 14H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
〔実施例１Ｂ−５〕
［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 製造例４−５で得た化合物と製造例２Ｅ−２で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 9H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.99-2.16
(m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 1H),
6.44-6.54 (m, 2H), 6.91-7.22 (m, 5H), 7.51-7.64 (m, 1H), 9.46-9.57 (m, 1H).
〔実施例１Ｃ−１〕
酢酸３−［１−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル
Figure 0004009251
 酢酸３−（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）プロピル（310 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、ピリジン（0.18 mL）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.37 mL）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下10分撹拌した後、水とクロロホルムを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物に２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（416 mg）を加え、60℃で 1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（190 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.68 (m, 16H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.13 (s,
2H), 2.16 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.23 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 388 (MH+).
〔実施例１Ｄ−１〕
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0004009251
 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（191 mg）と １−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（250 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、酢酸（150 mg）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（424 mg）を室温で加え20 時間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（90:10:0.1）］を行い、標題化合物を得た（30 mg）。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.63 (m, 10H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.96-2.21 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.26 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 6.26-6.33 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H).
〔実施例１Ｄ−２〕
２−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例２Ａ−４で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
〔実施例１Ｄ−３〕
２−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピ
リジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例１Ａ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.73 (m, 19H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 1H), 4.25-4.53 (m, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.85-7.91 (m, 1H).
〔実施例１Ｄ−４〕
４−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｆ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.65 (m, 16H), 2.00-2.38 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.25 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 402 (MH+).
〔実施例１Ｄ−５〕
３−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ａ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.61 (m, 25H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.1
6 (s, 3H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 2H), 2.54-3.67 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.86-7.92 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 560 (MH+).
〔実施例１Ｄ−６〕
３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 0004009251
 製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｂ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.55 (m, 16H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 6.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS（ESI）m/z: 459 (MH+).
〔実施例１Ｄ−７〕
２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−アセトキシプロパン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
〔実施例１Ｄ−８〕
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
Figure 0004009251
 製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.64 (m, 19H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.01-2.23 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.91-3.06 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 4H), 6.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz); MS（ESI）m/z: 487 (MH+).
〔実施例１Ｄ−９〕
２−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ)−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｄ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.98 (m, 19H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.48-3.66 (m, 5H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.86-7.92 (m, 1H); MS (ESI) m/z:
492 (MH+).
〔実施例１Ｄ−１０〕
２−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｅ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.43 (m, 5H), 1.44-1.67 (m, 9H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.90 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 4.23-4.37 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 1H).
〔実施例１Ｄ−１１〕
１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］
エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 0004009251
 製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｆ−２で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.62 (m, 14H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.95-2.20 (m,
5H), 2.23 (s, 3H), 2.29-2.41 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.79 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, 11.6 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS（ESI）m/z: 415 (MH+).
〔実施例１Ｄ−１２〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｇ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.58 (m, 16H), 1.65-1.75 (m, 4H), 1.99-2.19 (m, 4H), 2.04 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.21-2.28 (m, 4H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 4.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.21-4.29 (m, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例１Ｄ−１３〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｈ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.58 (m, 20H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 4H), 2.13-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.20-4.38 (m, 1H), 4.29 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 4H).
〔実施例１Ｄ−１４〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 0004009251
 製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｈ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.57 (m, 20H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.35 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.67-2.79 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.28 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 6.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.99-8.07 (m, 4H).
〔実施例１Ｄ−１５〕
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
Figure 0004009251
 製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｊ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.28 (m, 5H), 1.42-1.50 (m, 8H), 1.56-1.61 (m, 4H), 2.04
(d, 2H, J = 10.7 Hz), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.61 (m, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.5, 8.3 Hz), 7.87 (s, 1H)
〔実施例１Ｅ−１〕
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 0004009251
 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（192 mg）とシクロヘキサノン（196 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（636 mg）を加え、室温で16時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１） を行い、標題化合物を得た（170 mg）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03-1.34 (m, 5H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.76-1.98 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
〔実施例１Ｆ−１〕
２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（191 mg）と３−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−２−オール（255 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（636 mg）を室温で加えた。室温で87時間撹拌した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（80:20:0.1）］を行い、標題化合物を得た（290 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.48 (m, 10H), 1.50-1.72 (m, 6H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.87-3.02 (m, 2H), 3.61-3.75 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.20 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z 346 (MH+).
〔実施例１Ｇ−１〕
［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 ４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（0.31 g）と製造例３Ｋ−２で得られたＮ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミドをジクロロメタン（10 mL）に溶解、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.71 g）を加え、３日間撹拌した。反応液に 飽和重曹水（20 mL）を加えた後、２５％エタノール／クロロホルム（20 mL）で抽出した。乾燥 (MgSO4) 後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、黄色油状物を得た（0.63 g）。これをエタノール（15 mL）に溶解、ヒドラジン一水和物（0.15 g）を加え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧下に溶媒を留去した後、残留物を再びジクロロメタン（20 mL）に懸濁、トリエチルアミン（0.32 g）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（0.52 g）を加え、室温にて 17 時間撹拌した。不溶物を濾去、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2-95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.42 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.30 (m, 4H), 1.31-1.48 (m, 12H), 1.38 (s, 9H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 5.64-5.72 (m, 1H), 6.20-6.40 (m, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例１Ｇ−２〕
Ｎ−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド
Figure 0004009251
 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（150 mg）と２−ニトロベンジルブロミド（339 mg）のエタノール（5 mL）溶液にジイソプロピルアミン（159 mg）を室温で加えた。この溶液を還流下 20 時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：アンモニア水（90/10/0.1）］を行った。得られた残留物をエタノール（10 mL）に溶解し、酸化白金（10 mg）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した後、触媒を濾去し、減圧濃縮した。得られた残留物とシクロヘキサン酢酸（52 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（49 mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（69 mg）を加えた。この溶液を室温で 87 時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（90 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.10-1.36 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 3H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 4.21 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.15 (brs, 1H).
〔実施例１Ｇ−３〕
Ｎ−［２−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トリル）アミノピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（2.21 g） 及び（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン（3.04 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解、炭酸カリウム（2.92 g）を加え、80℃で２時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、黄色油状物を得た（0.6906 g）。これを酢酸（20 mL）に溶解、１０％パラジウムカーボン（0.20 g）を加え、室温にて水素雰囲気下に１時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、茶色油状物を得た（0.5041 g）。このものとシクロヘキサン酢酸（0.35 g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.50 g）、及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.62 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解、室温にて15時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.4453 g）。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.09-1.31 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.58-1.83 (m, 6H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.12 (9s, 3H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 5.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.02-7.24 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 9.39 (s, 1H).
〔実施例１Ｇ−４〕
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］プロピオンアミド
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トリル）アミノピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（2.08 g）及び（３−ブロモプロペニル）−２−ニトロベンゼン（3.01 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解、炭酸カリウム（2.75 g）を加え、80℃ で２時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、黄色油状物を得た（1.05 g）。これを を酢酸（25 mL）に溶解、１０％パラジウムカーボン（0.50 g）を加え、室温にて水素雰囲気下に１時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、茶色固体を得た（0.5443 g）。このものの一部（0.3870 g）とシクロヘキサン酢酸（0.28 g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.50 g）、及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.46 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解、室温にて18時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィークロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2）］を行い、標題化合物を得た（0.4190 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 7H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 1H), 4.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 9.23 (s, 1H).
〔実施例１Ｈ−１〕
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 0004009251
 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（277 mg）と１−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（360 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に酢酸（207 mg）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（731 mg）を室温で加えた。18 時間撹拌した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（520 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.65 (m, 8H), 1.68-1.91 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 6H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 1H), 4.19 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 436 (MH+).
〔実施例１Ｈ−２〕
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0004009251
 １−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（160 mg, 0.37 mmol）のエタノール（16 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（80 mg）を加え、水素雰囲気下室温で 24 時間撹拌した。酢酸を加えセライト濾過し、減圧濃縮した。残留物にメタノールとジエチルエーテルを加え、氷冷下 1 時間撹拌した後、結晶を濾取し、標題化合物を得た（100 mg）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.39 (m, 5H), 1.42-1.57 (m, 5H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.31-2.58 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 6.10 (brd, 1H, J = 6.8 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.74-7.79 (m, 1H).
〔実施例２−１〕
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−１で製造した、２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン（216 mg）、トリエチルアミン（152 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、氷冷下２−フロイルクロリド（0.11 mL）を滴下した。室温で18時間撹拌した。反応液にシリカゲル（ＮＨシリカゲル）を加え減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を無色結晶として得た（271 mg）。
フリー体
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.74-0.87 (m, 2H), 1.05-1.28 (m, 3H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 7H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.70 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.5 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.18 (dd, 1H,
J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.47-7.53 (m,
1H), 8.38-8.41 (m, 1H).
塩酸塩
mp 220-230℃ (dec.); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.30 (m, 5H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 3H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 5.04-5.14 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.3 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 11.55 (brs, 1H); MS (ESI) m/z: 382 (MH+); Anal. Calcd for C23H31N3O2・2HCl:C,60.79;H,7.32;N,9.25.Found:C,60.66;H,7.49;N,9.08.
〔実施例２−２〕
Ｎ−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.95 (m, 2H), 1.05-1.27 (m, 4H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 7H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.5 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz)
塩酸塩
mp 130-140℃ (dec.); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.00 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 7H), 2.34-2.50 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.92-3.06 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 2H), 4.98-5.08 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.50 (dd, 1H, J= 1.5 Hz), 12.06 (brs, 1H); MS (ESI) m/z: 396 (MH+); Anal. Calcd for C24H33N3O2・2HCl・2/3H2O: C, 59.99; H, 7.62; N, 8.75. Found: C, 59.99; H, 7.78; N, 8.63.
〔実施例２−３〕
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
mp 90-92℃; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.90 (m, 2H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 7H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.5 Hz), 5.93 (dd, 1H, J = 0.5 Hz, 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 0.5 Hz, 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 410 (MH+); Anal. Calcd for C25H35N3O2: C,
73.31; H, 8.61; N, 10.26. Found: C, 73.32; H, 8.76; N, 10.34.
塩酸塩
mp 193-199℃; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-0.93 (m, 2H), 1.05-1.28 (m, 6H), 1.60-1.73
(m, 5H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 4H),
3.52-3.59 (m, 2H), 4.93-5.04 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.37-6.42 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.45 (s, 1H), 12.17 (brs, 1H); MS (ESI) m/z: 410 (MH+); Anal. Calcd for C25H35N3O2・HCl・4/3H2O: C, 63.88; H,8.29; N, 8.94. Found: C, 63.87; H, 8.02; N, 8.84.
〔実施例２−４〕
Ｎ−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75-0.85 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 8H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 7H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92-5.95 (m, 1H), 6.19 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 123-126℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.76-0.92 (m, 2H), 1.04-1.32 (m, 8H), 1.53-1.71 (m, 7H), 1.81-2.06 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.86-3.14 (m, 4H), 3.39-3.52 (m, 2H), 4.75 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 11.6 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 424 (M++1); IR (KBr) cm-1: 3444, 2880, 1651, 1637, 1556, 1470, 1322, 1189, 752; Anal. Calcd for C26H37N3O2・HCl・2H2O: C, 62.95; H, 8.53; N, 8.47. Found: C, 63.21; H, 8.52; N, 8.28.
〔実施例２−５〕
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.06-1.34 (m, 4H), 1.59-1.88 (m, 9H), 1.91-2.03 (m, 4H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.55-2.73 (m, 4H), 2.91-3.01 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.86 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 117-120℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.08 (m, 2H), 1.09-1.32 (m, 3H), 1.58-1.98 (m, 8H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 2H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.89-5.94 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.14-7.34 (m, 5H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.37-9.42 (m, 1H), 9.72-9.87 (m, 1H); MS（ESI）m/z: 529 (MH+); IR (KBr) cm-1: 3435, 2923, 2850, 1646, 1522, 1469, 1449, 1341, 1191.
〔実施例２−６〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−６で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 120-130℃ (dec); 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.55 (m, 10H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.95-5.07 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 12.13 (brs, 1H).
〔実施例２−７〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−７で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.54 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 4H), 2.01-2.05 (d, 2H, J =
13.2 Hz), 2.28 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.99-3.04 (m, 4H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.0, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.40 (s, 1H); MS(ESI) m/z: 454 (MH+).
〔実施例２−８〕
［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−８で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
mp 87-90℃; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.88-2.96 (m, 2H), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz); IR (KBr) cm-1: 3449, 2930, 1713, 1664, 1591, 1471, 1365, 1329, 1246, 1162, 1048, 1023; MS（ESI）m/z: 519 (MH+); Anal. Calcd for C30H38N4O4・2/3H2O: C, 67.90; H, 7.47; N, 10.56 Found: C, 67.77; H, 7.50; N, 10.37.
〔実施例２−９〕
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｂ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
mp 249-252℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75-0.89 (m, 2H), 1.02-1.22 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 4H), 1.53-1.69 (m, 5H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.79-2.88 (m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 2923, 1634, 1469, 1403, 1325, 769, 756, 734; MS (ESI) m/z: 409 (MH+).
〔実施例２−１０〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｂ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 118-200℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.48 (m, 10H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.75-4.87 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3525, 3398, 2932, 2517, 2490, 1721, 1624, 1509, 1466, 1402, 1338, 1307, 1204, 1190, 767, 759; MS (ESI) 467 m/z (MH).
〔実施例２−１１〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｂ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.44 (m, 14H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.29 (dd,
1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
〔実施例２−１２〕
酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル
Figure 0004009251
 実施例１Ｃ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.65 (m, 16H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.08 (s,
2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.72-2.79 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.63 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例２−１３〕
１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.39 (m, 6H), 1.45-1.72 (m, 6H), 1.84-2.12 (m, 6H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 3.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1.35 (m, 5H), 1.41-1.58 (m, 3H), 1.76-1.95 (m, 6H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.66-4.78 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 3.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37-8.41 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 527 (MH+).
〔実施例２−１４〕
Ｎ−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79-1.00 (m, 2H), 1.04-1.35 (m, 3H), 1.55-1.87 (m, 10H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.02-2.27 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.70 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 8.38-8.43 (m,1H), 8.99 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 116-119℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.11-1.13 (m, 3H), 1.57-1.94 (m, 10H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.22 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 5.90 (m, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.10-7.27 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.37-8.41 (m, 1H), 9.25 (brs, 1H), 9.53-9.65 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2923, 2849, 1644, 1523, 1469, 1449, 1340, 1322, 1189, 1031, 755; MS (ESI) m/z:
543 (MH+).
〔実施例２−１５〕
Ｎ−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.74 (m, 19H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 107-110℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.31 (m, 2H), 1.33-1.67 (m, 15H), 1.80-1.94 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J
= 1.6 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.65-9.77 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2854, 1633, 1574, 1557, 1470, 1320, 1189, 769; MS (ESI) m/z: 424 (MH+); Anal. Calcd for C26H37N3O2・HCl・5/2H2O: C, 61.83; H, 8.58; N, 8.32. Found: C, 61.86; H, 8.36; N, 8.16.
〔実施例２−１６〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.29 (m, 6H), 1.31-1.44 (m, 8H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 123-126℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.29 (m, 6H), 1.31-1.49 (m, 8H), 1.53-1.
62 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.37
(s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.59 (s, 3H),
4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J =
1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.41-9.56 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2928, 1729, 1633, 1469, 1321, 1191, 1031, 769; MS (ESI) m/z: 496 (MH+); Anal. Calcd for C29H42ClN3O34・2H2O：C, 61.31; H, 8.16; N, 7.40 Found: C, 61.11; H, 8.06; N, 7.34.
〔実施例２−１７〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.46 (m, 13H), 1.28 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.90-2.13 (m, 5H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 2H), 4.25 (q, 6H, J = 7.2 Hz), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.4 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 131-134℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.28 (m, 4H), 1.20 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.29-1.47 (m, 8H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.37
(s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.19 (q, 6H, J = 7.2 Hz), 4.76 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.13-9.25 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3451, 2932, 1755, 1732, 1660, 1646, 1469, 1324, 1265, 1253, 1210, 773 cm-1; MS (ESI) m/z: 654 (MH+); Anal. Calcd for C36H52ClN3O8・2H2O：C, 59.53; H, 7.77; N, 5.79 Found: C, 59.42; H, 7.50; N, 5.65.
〔実施例２−１８〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−６で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.45 (m, 14H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.03 (m, 2H), 3.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.74 (s, 6H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.38 (m, 1H); MS（ESI）m/z: 553 (MH+).
〔実施例２−１９〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−７で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.47 (m, 15H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 6H), 2.05 (s, 6H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-3.04 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 11.6 Hz), 4.07 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 9.8 Hz), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.66 (m, 17H), 1.78-1.95 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.78-4.07 (m, 4H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.50-9.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 582 (MH+).
〔実施例２−２０〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−８で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30 (m, 8H), 1.31-1.66 (m, 10H), 1.81-1.94 (m, 3H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H, J = 6.4 Hz, 11.2 Hz), 4.07 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, 11.2 Hz), 4.77 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32-5.39 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.36 (m, 1H); M (ESI) m/z: 581 (MH+).
〔実施例２−２１〕
Ｎ−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−９で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.46 (m, 16H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.46-3.56 (m, 4H), 4.61 (s, 4H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 586 (MH+).
〔実施例２−２２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−１０で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.40 (m, 5H), 1.40-1.55 (m, 7H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.08-2.26 (m, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 4.24 (dd, 2H, J = 4.4 Hz, 11.2 Hz), 4.75 (tt, 1H, J = 4.4 Hz, 12.4 Hz), 5.36 (s, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 3H), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例２−２３〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−１１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.60 (m, 14H), 1.36 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.81-1.92 (m,
2H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.76 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 11.6 Hz), 3.84 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 4.78 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.30-5.40 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.38 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 509 (MH+).
〔実施例２−２４〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−１２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.12-1.46 (m, 16H), 1.55-1.73 (m, 5H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.12 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.68-4.79 (m, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz); MS (ESI) m/z: 668 (MH+).
〔実施例２−２５〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−１３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.55 (m, 19H), 1.61-1.82 (m, 7H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.57-4.69 (m, 1H), 5.28-5.34 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, 4H).
〔実施例２−２６〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｂ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.40 (m, 12H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.03 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.43 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.91 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.53 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 4.73 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 1.9, 3.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3431, 2928, 2638, 2528, 2244, 1623, 1593, 1469, 1400, 1339, 1229, 1190, 1030, 754; MS (ESI) m/z: 449 (MH+).
〔実施例２−２７〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホンアミドエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−１５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.25 (m, 4H), 1.32-1.48 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 1.88 (q
like, 2H), 2.03 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.91-3.00 (m, 7H), 3.10 (q like, 2H), 3.53 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 4.76 (t like, 1H), 5.86 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.36 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 9.78-9.87 (m, 1H).
〔実施例２−２８〕
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｅ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.33 (m, 5H), 1.49-1.66 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 3H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.18-2.53 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.93-2.96 (m, 2H), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.4 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H).
塩酸塩
mp 213-216℃; 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.01-1.15 (m, 1H), 1.16-1.42 (m, 4H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.74-2.08 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.23 (m, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 4.78 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.87-5.89 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.2 Hz), 8.38-8.41 (m, 1H); IR(KBr) cm-1: 2641, 2502, 1652, 1644, 1620, 1464, 1319, 1191, 770; MS(ESI)m/z: 368 (MH+); Anal. Calcd for C22H29N3O2・2HCl:C,60.00;H,7.09;N,9.54.Found:C,60.11;H,7.23;N,9.54.
〔実施例２−２９〕
Ｎ−［１−［２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｇ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.96 (m, 2H), 1.07-1.32 (m, 4H), 1.53-1.86 (m, 7H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.78 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.77 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 141-144℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.09 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 3H), 1.56-2.06 (m, 10H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.88 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.87 (brs, 1H), 9.95-10.05 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3444, 2923, 2849, 1651, 1470, 1454, 1336, 1322, 1189; MS (ESI) m/z: 515 (MH+); Anal. Calcd for C31H42Cl2N4O4・H2O：C, 61.48; H, 6.99; N, 9.25. Found: C, 61.63; H, 7.05; N, 9.14.
〔実施例２−３０〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｄ−１４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.56 (m, 19H), 1.62-1.84 (m, 7H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.54-4.65 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.97-8.05 (m, 4H), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
〔実施例２−３１〕
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｆ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.52 (m, 12H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.03 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.49 (dd, 1H, 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 123-126℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.48 (m, 10H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.77-1.95 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.95-3.16 (m, 4H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.68-4.79 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.33-9.47 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3440, 2929, 2507, 1717, 1673, 1621, 1556, 1471, 1303, 1174, 1122, 758; MS (ESI) m/z: 534 (MH+); Anal. Calcd for C31H41Cl2N3O5・1/2H2O：C, 60.48; H, 6.88; N, 6.83. Found: C, 60.60; H, 6.99; N, 6.79.
〔実施例２−３２〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｇ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.26 (m, 4H), 1.27-1.40 (m, 10H), 1.36 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.91 (m, 4H), 4.43 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.50-6.60 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例２−３３〕
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｇ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 201-204℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.09 (m, 2H), 1.10-1.32 (m, 4H), 1.60-1.84 (m, 7H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.12-3.24 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.78-4.89 (m, 1H), 5.46-5.52 (m, 1H), 6.31-6.32 9m, 1H］, 7.16-7.33 (m, 8H), 7.62-7.63 9m, 1H］, 9.39-9.40 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 3216, 3174, 2921, 2848, 2533, 2488, 1674, 1645, 1524, 1513, 1473, 1447, 1401, 1338, 754; MS (ESI+) m/z: 528 (MH+).
〔実施例２−３４〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例１Ｇ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 113-117℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.97 (m, 2H), 1.11-1.32 (m, 4H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.58-1.80 (m, 7H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.75-4.89 (m, 1H), 5.48-5.50 (m, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 8H), 7.60-7.62 (m, 1H), 9.26 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3432, 3246, 2932, 2849, 1686, 1635, 1519, 1467, 1449, 1392, 1330, 1246, 1184, 1157, 761; MS (ESI+)
m/z: 556 (MH+).
〔実施例２−３５〕
１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0004009251
 実施例１Ｈ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.35 (m, 5H), 1.38-1.57 (m, 7H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 2H), 4.44 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.38 (m, 5H), 1.42-1.58 (m, 3H), 1.77-1.92 (m, 6H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 3.6 Hz, 12.4 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.59-9.73 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3417, 2934, 2858, 1713, 1633, 1469, 1318, 1190, 1130, 1031, 769; MS (ESI) m/z: 440 (MH+).
〔実施例２−３６〕
［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 実施例１Ｂ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 4H), 2.07-2.19
(m, 2H), 2.23 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.27-5.39 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.93-7.16 (m, 5H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H), 8.00-8.38 (m, 1H).
〔実施例２−３７〕
［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 実施例１Ａ−９で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.21-2.32
(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H),
4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J =
1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.94-7.09 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.60-7.67 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz); IR (KBr) cm-1: 2945, 2815, 1718, 1640, 1591, 1482, 1331, 1297, 1253, 1166, 1029, 761; M (ESI) m/z: 505 (MH+);
Anal. Calcd for C29H36N4O4・1/2H2O: C, 67.81; H, 7.26; N, 10.91. Found: C, 67.57; H, 7.16; N, 10.83.
〔実施例３Ａ−１〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸
Figure 0004009251
 ［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル（221 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した。酢酸（0.25 mL）を加え中和した（pH 6付近）。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を２０％エタノール／クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た（170 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.39 (m, 11H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.97-2.01 (d like, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.47 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.59 (s, 2H), 4.74 (t like, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5, 3.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.39 (s, 1H), 9.84-9.94 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3418, 2928, 2856, 2706, 1742, 1651, 1556, 1470, 1403, 1384, 1319, 1210, 1189, 1034, 769; MS (ESI) m/z: 511 (MH+).
〔実施例３Ａ−２〕
３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸
Figure 0004009251
 実施例４Ａ−３で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.38 (m, 10H), 1.72 (m, 2H), 1.85-1.89 (d like, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.03-3.14 (m,4H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.46 (d like, 2H), 4.75 (t like, 1H), 5.85 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.11 (d like, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.16-1026 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3418, 2928, 2645, 1728, 1644, 1556, 1470, 1318, 1189, 1029, 768; MS (ESI) m/z: 525 (MH+).
〔実施例３Ａ−３〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Figure 0004009251
 実施例２−６で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
フリー体
mp 220-222℃ (dec); 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.17-1.55 (m, 14H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.28-2.36 (m, 5H), 2.93-3.00 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
塩酸塩
mp 120-130℃ (dec); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30-1.55 (m, 10H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.00-3.14 (m, 4H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.21-6.28 (m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.45 (brs, 1H), 11.59 (brs, 1H).
〔実施例３Ａ−４〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸
Figure 0004009251
 実施例２−７で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.38-1.57 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.18 (s,1H), 2.35 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 4H), 3.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.70-4.77 (m,1H), 5.87 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 5.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.40 (s, H); MS(ESI) m/z: 440 (MH+).
〔実施例３Ｂ−１〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル（0.5241 g） 及び水酸化リチウム一水和物（0.94 g）に１,４−ジオキサン（20 mL）及び水（5 mL）を加え、得られた懸濁液を室温にて３日間撹拌した。反応液を乾固、残留物を水で希釈した後、酢酸（1.0 mL）を加え、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。これを乾燥（MgSO4）した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム）を行い、標題化合物を得た。更に塩酸塩化を行い、標題化合物を白色固体（0.3805 g）として得た（0.36 g）。
塩酸塩
mp 235-240℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ:.25-1.49 (m, 10H), 1.63-1.81 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 2H), 4.73-4.86 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 2931, 2650, 1721, 1642, 1151, 1469, 1396, 1343, 1316, 1235, 1188, 1129, 1032, 948, 770, 757; MS (ESI) 453 m/z:(MH+).
〔実施例３Ｂ−２〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸
Figure 0004009251
 実施例２−１８で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.66 (m, 18H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.75-3.03 (m, 3H), 3.48-3.69 (m, 2H), 4.79-4.99 (m, 1H), 5.88-6.02 (m, 1H), 6.14-6.29 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.48-7.64 (m, 1H), 8.30-8.44 (m, 1H).
塩酸塩
mp 136-139℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.29 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 6H), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.02-3.22 (m, 3H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38-8.42 (m, 1H), 9.35-9.51 (m, 1H), 12.29-12.85 (m, 2H); IR (KBr) cm-1: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; MS (ESI) m/z: 526 (MH+).
〔実施例３Ｂ−３〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸
Figure 0004009251
 実施例４Ｂ−３で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.50 (m, 10H), 1.59-1.80 (m, 6H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.00-3.18 (m, 6H), 3.44-3.55 (m, 2H), 4.75-4.88 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.90-7.96 (m, 1H); IR (NaCl film) cm-1: 3387, 2928, 2859, 1719, 1637, 1630, 1468, 757, 734; MS (ESI) m/z: 538 (MH+).
〔実施例３Ｂ−４〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸
Figure 0004009251
 実施例４Ｃ−１で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.50 (m, 10H), 1.75-1.96 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.12 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3444, 1738, 1634, 1469, 1406; MS (ESI) 569 m/z: (MH+).
〔実施例３Ｂ−５〕
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例４Ｂ−５で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 83-88℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.98 (m, 2H), 1.09-1.28 (m, 3H), 1.55-1.77 (m, 6H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.54-3.67 9m, 2H), 4.39-4.50 (m, 2H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.9 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.18-8.26 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2923, 2849, 1643, 1470, 1448, 1317, 755; MS (ESI) m/z: 557 (MH+).
〔実施例３Ｂ−６〕
Ｎ−［（１−カルボキシメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸
Figure 0004009251
 実施例５Ｂ−５で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 146-149℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.48 (m, 11H), 1.86-2.19 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.86-3.07 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 4H), 3.41-3.98 (m, 3H), 4.70-4.83 (m, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31-7.46 (m, 4H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H), 9.87-10.12 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2929, 1727, 1644, 1469, 1403, 1388, 1192, 770; MS (ESI) m/z: 645 (MH+).
〔実施例３Ｂ−７〕
３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸
Figure 0004009251
 実施例５Ｂ−８で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.37 (m, 4H), 1.46-2.15 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.10-3.60 (m, 6H), 3.76-3.94 (m, 1H), 4.29-4.46 (m, 2H), 4.71-4.86 (m, 1H), 5.87-5.95 (m, 1H), 6.33-6.39 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30-7.46 (m, 4H), 7.56 (brs, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 8.36-8.43 (m, 1H), 9.67-10.14 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3427, 2931, 2854, 1703, 1644, 1469, 1386, 1339, 1190, 756; MS（ESI）m/z: 588 (MH+); Anal. Calcd for C33H42ClN5O6・1/2H2O: C, 62.60; H, 6.85; N, 11.06. Found: C, 62.68; H, 6.89; N, 11.01.
〔実施例３Ｃ−１〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸
Figure 0004009251
 ４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（210 mg）のメタノール（10 mL）溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（1.4 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、更に３Ｎ水酸化カリウム水溶液（0.7 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した後、水（5 mL）と酢酸（0.36 mL）を加えた。減圧濃縮し、メタノールを留去し、２０％エタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（180 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.30 (m, 6H), 1.32-1.46 (m, 8H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.82-2.01 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 134-137℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.47 (m, 14H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.65-9.79 (m, 1H) IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 1714, 1633, 1470, 1385,
1322, 1191, 768; MS (ESI) m/z: 482 (MH+).
〔実施例３Ｃ−２〕
５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸
Figure 0004009251
 実施例２−２５で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.28 (m, 10H), 1.30-1.61 (m, 10H), 1.77-1.93 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.
00-3.13 (m, 2H), 3.18 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.46-3.56
(m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.33-9.50 (m, 1H).
〔実施例３Ｃ−３〕
５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸
Figure 0004009251
 実施例２−３０で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.47 (m, 18H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 6H), 4.82-4.94 (m, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
〔実施例３Ｃ−４〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例２−３１で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.32 (m, 4H), 1.32-1.48 (m, 8H), 1.50-1.64 (m, 4H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.72 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.35-8.40 (m, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.30 (m, 4H), 1.31-1.46 (m, 8H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.47-3.56 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.37-8.41 (m, 1H), 9.44-9.59 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2927, 2857, 1633, 1593, 1574, 1469, 1402, 1339, 1191, 1034, 754; MS (ESI) m/z: 440 (MH+); Anal. Calcd for C26H38ClN3O3・2H2O: C, 60.98; H, 8.27; N, 8.21. Found: C, 61.08; H, 8.39; N, 8.05.
〔実施例３Ｃ−５〕
１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸
Figure 0004009251
 実施例５Ｂ−４で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.63 (m, 10H), 1.89-2.12 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.41 (s,
2H), 2.53-2.69 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 2H), 4.77-4.89 (m, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.03-10.19 (m, 1H).
塩酸塩
mp 138-141℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.60 (m, 10H), 1.82-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 4H), 3.49-3.60 (m, 2H), 4.72-4.85 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.14-7.41 (m, 5H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 8.36-8.44 (m, 1H), 9.37-9.46 (m, 1H), 9.68-9.83 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3444, 2929, 1714, 1633, 1470, 1454, 1403, 1342, 1192, 756;.M (ESI) m/z: 587 (MH+).
〔実施例３Ｄ−１〕
Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル（180 mg）のメタノール（10 mL）溶液に炭酸カリウム（10 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン： 酢酸エチル＝２：８）を行い、標題化合物を得た（180 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.49 (m, 14H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.64 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 113-116℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.54 (m, 14H), 1.88-2.17 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.59-4.85 (m, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.29-8.43 (m, 2H); IR (KBr) cm-1: 3420, 2933, 2861, 1627, 1559, 1469, 1402, 1324, 1191, 769; MS (ESI) m/z: 440 (MH+); Anal. Calcd for C26H38ClN3O35/2H2O: C, 59.93; H, 8.32; N, 8.06. Found: C, 60.14; H, 8.32; N, 8.06.
〔実施例３Ｄ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例２−２０で得た化合物より実施例３Ｄ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.28 (m, 8H), 1.31-1.44 (m, 8H), 1.46-1.66 (m, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.62 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, 10.8 Hz), 3.77 (dd, 2H, J = 3.2 Hz, 10.8 Hz), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32-5.39 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.28 (m, 8H), 1.29-1.46 (m, 7H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.32-3.57 (m, 6H), 4.73-4.85 (m, 1H), 5.44-5.55 (m, 1H), 6.31 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.56-9.77 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3406, 2926, 2859, 1633, 1604, 1511, 1469, 1403, 1341, 1189, 1032, 757; MS (ESI) m/z: 497 (MH+); Anal. Calcd for C30H45ClN2O4・1/2H2O: C, 66.46; H, 8.55; N, 5.17. Found: C, 66.43; H, 8.71; N, 5.01.
〔実施例３Ｄ−３〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル
］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例２−２４で得た化合物より実施例３Ｄ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.29 (m, 8H), 1.32-1.46 (m, 8H), 1.55-1.74 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.51 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.63-4.75 (m, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 102-105℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01-1.18 (m, 4H), 1.19-1.28 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 8H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.43-3.56 (m, 4H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.02-9.16 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3388, 2929, 1643, 1470, 1402, 1338, 1031, 754; MS (ESI) m/z: 542 (MH+); Anal. Calcd for C31H48ClN3O54/5H2O: C, 62.83; H, 8.44; N, 7.09. Found: C, 62.74; H, 8.45; N, 7.01.
〔実施例３Ｅ−１〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル（0.2597 g） を６Ｎ塩酸（20 mL）に溶解した後、減圧下に溶媒留去した。この操作を２度繰り返した。残留物を凍結乾燥し、標題化合物の塩酸塩を得た（0.2322 g）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.50 (m, 10H), 1.62-1.86 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2
.08 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.98-4.30 (12H), 4.74-4.84 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (NaCl film) cm-1: 2930, 2859, 1736, 1637, 1469, 1406, 1190; MS (ESI) m/z: 798 (MH+).
〔実施例３Ｅ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例４Ｂ−６で得た化合物より実施例３Ｅ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.53 (m, 12H), 1.72-1.97 (m, 4H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.30-4.50 (brm, 16H), 4.69-4.82 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.60-7.77 (m, 3H), 8.38-8.40 (m, 1H); IR (NaCl film) cm-1: 3342, 2927, 2854, 1734, 1647, 1636, 1466, 1458, 1398, 1187, 1059, 754; MS (ESI) m/z: 775 (MH+).
〔実施例３Ｅ−３〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸
Figure 0004009251
 実施例５Ｂ−３で得た化合物より実施例３Ｅ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 105-115℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.77 (m, 2H), 0.95-2.08 (m, 21H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.94-3.22 (m, 5H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3433, 2923, 2850, 1725, 1639, 1470, 1450, 1405, 757, 736; MS (ESI) m/z: 642(MH+).
〔実施例３Ｆ−１〕
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸
Figure 0004009251
 Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸tert−ブチル（0.1318 g） を４Ｎ塩酸／１,４−ジオキサン溶液（6.0 mL）に溶解、室温にて３日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル中に固化し、標題化合物の塩酸塩を得た（0.0871 g）。
塩酸塩
mp 140-147℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.61-0.78 (m, 2H), 0.95-1.28 (m, 3H), 1.51-1.83 (m, 10H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.82-2.99 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.80 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.77-4.86 (m, 1H), 5.52 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3430, 2923, 1732, 1634, 1470, 1450, 1403, 1190, 1028, 758; MS (ESI) m/z: 586 (MH+).
〔実施例３Ｆ−２〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸
Figure 0004009251
 実施例５Ｃ−２で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 125-130℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.79 (m, 2H), 0.98-1.19 (m, 4H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 3H), 1.65-1.98 (m, 6H), 1.99-2.0 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.45-2.68 (m, 2H), 2.98-3.18 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.72 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.74-4.84 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29-7.44 (m, 4H), 7.57 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3432, 2923, 2850, 1734, 1639, 1470, 1451, 1405, 1187, 1025, 757; MS (ESI) m/z: 614 (MH+).
〔実施例３Ｆ−３〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸
Figure 0004009251
 実施例４Ｂ−２で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 216-219℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.51 (m, 10H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.00-3.17 (m, 4H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.18 (t, 1H, J = 5.9 Hz); IR (KBr) cm-1: 3427, 2927, 2859, 1737,
1640, 1557, 1512, 1469, 1402, 1343, 1189, 1032, 758; MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
〔実施例３Ｆ−４〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸
Figure 0004009251
 実施例４Ｂ−１で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.51 (m, 10H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.01-3.16 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
〔実施例３Ｆ−５〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル（0.4760 g）を４Ｎ塩化水素／１,４−ジオキサン溶液（10 mL）及びメタノール（5 mL）に溶解、室温にて２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を得た（0.5036 g）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.30 (m, 4H), 1.31-1.50 (m, 6H), 1.52-1.68 (m,
4H), 1.83-2.08 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 4H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 7.90-8.15 (brm, 3H), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.90-10.15 (brm, 1H); IR (KBr) cm-1: 3424, 2927, 2858, 1632, 1557, 1470, 1385, 1320, 1189, 768; MS (ESI) m/z: 439 (MH+).
〔実施例３Ｇ−１〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸
Figure 0004009251
 ３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル（200 mg）の１,４−ジオキサン（9 mL）と水（3 mL）溶液に水酸化リチウム（100 mg）を加えた。この溶液を室温で７ 時間撹拌した後、水を加え、減圧濃縮した。残留物に酢酸（0.14 mL）を加え、更に減圧濃縮し乾固した。残留物についてクロマトグラフィー（三菱化学製、DIAION HP 20、メタノール）を行い、標題化合物を得た（150 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.66 (m, 18H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.75-3.03 (m, 3H), 3.48-3.69 (m, 2H), 4.79-4.99 (m, 1H), 5.88-6.02 (m, 1H), 6.14-6.29 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.48-7.64 (m, 1H), 8.30-8.44 (m, 1H).
塩酸塩
mp 136-139℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.29 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 6H), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.02-3.22 (m, 3H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38-8.42 (m, 1H), 9.35-9.51 (m, 1H), 12.29-12.85 (m, 2H); IR (KBr) cm-1: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; MS (ESI) m/z: 526 (MH+).
〔実施例３Ｇ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（300 mg）のメタノール（10 mL）溶液に濃塩酸（0.34 mL）を室温で加えた。室温で16時間撹拌し、更に濃塩酸（0.17 mL）を加え、50℃で６時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール−アンモニア水（90:10:0.1）］を行い、標題化合物を得た（260 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (m, 9H), 1.31-1.46 (m, 7H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.64 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, 10.8 Hz), 3.78 (dd, 2H, J = 3.6 Hz, 10.8 Hz), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 112-115℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05-1.46 (m, 15H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.82-2.97 (m, 2h), 3.01-3.17 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.29-9.46 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3406, 2928, 1651, 1633, 1556, 1470, 1323, 1191, 1032, 768; MS (ESI) m/z: 498 (MH+); Anal.Calcd for C29H44ClN3O45/2H2O: C, 60.14; H, 8.53; N, 7.26. Found: C, 60.06; H, 8.36; N, 6.98.
〔実施例３Ｇ−３〕
Ｎ−［１−［２−［１−［１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（110 mg）のメタノール（5 mL）溶液に、４Ｎ塩酸（0.5 mL）を加え、室温で２ 時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た。残留物の酢酸エチル（10 mL）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（0.15 mL）を加え、室温で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、塩酸塩を得た（60 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.32 (m, 3H), 1.35-1.49 (m, 8H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.59 (dd, 2H, J = 4.0 Hz, 11.2 Hz), 4.69-4.79 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.07-9.21 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
〔実施例３Ｇ−４〕
Ｎ−［１−［２−［１−［１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（340 mg）のメタノール（5 mL）溶液に、３Ｎ塩酸（1.1 mL）を室温で加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のクロロホルム／ジエチルエーテル溶液を氷冷下で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、標題化合物の塩酸塩を得た（240 mg）。
塩酸塩
m.p. 118-121℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.50 (m, 12H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88-3.03 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.40-3.64 (m, 6H), 4.24-4.42 (m, 1H), 4.72-4.86 (m, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 9.24-9.40 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3396, 2929, 2863, 1636, 1604, 1511, 1470, 1402, 1340, 1312, 1189, 1022, 954, 757, 735; MS (ESI) m/z: 469 (MH+); Anal. Calcd for C28H41ClN2O4・3/7H2O: C, 66.58; H, 8.23; N, 5.46. Found: C, 65.64; H, 8.42; N, 5.32.
〔実施例４Ａ−１〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸エチル
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（133 mg）、トリエチルアミン（0.04 mL）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に懸濁させ、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（69 mg） を加えた。氷冷下にて塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド (78 mg, 0.41 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（63 mg）を加え、同温度で30分間撹拌した。室温に昇温して15時間撹拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール= 10：１）を行い、標題化合物を得た（142 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.27-1.42 (m, 10H), 1.64 (t like,
2H), 1.75-1.91 (m, 5H), 2.01-2.04 (m, 4H), 2.26-2.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 5H), 3.58 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.04 (q like, 2H), 4.77 (t like, 1H), 5.86 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2928, 2644, 1727, 1644, 1557, 1470, 1319, 1188, 1030, 769; MS (ESI) m/z: 567 (MH+).
〔実施例４Ａ−２〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル
Figure 0004009251
 実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様、但し４−アミノ酪酸エチルに代えてアミノ酢酸エチルを用いて合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.30-1.39 (m, 10H), 1.70-1.74 (m,
2H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.97 (d like, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.05-3.08 (m, 4H), 3.71 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.01 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.37 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.28 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.39 (s, 1H), 9.47-9.57 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3418, 3317, 2926, 2855, 1738, 1673, 1635, 1469, 1398, 1343, 1329, 1192, 1177, 1164, 757; MS (ESI) m/z: 511 ([M-Et]+).
〔実施例４Ａ−３〕
３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸エチル
Figure 0004009251
 実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様、但し４−アミノ酪酸エチルに代えて３−アミノプロピオン酸エチルを用いて合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27-1.40 (m, 10H), 1.71-1.75 (m,
2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 4H), 4.05 (q like, 2H), 4.77 (t like, 1H), 5.86 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 2.0, 3.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0, 5.8 Hz), 8.07 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.51-9.61 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3440, 2927, 1731, 1651, 1644, 1633, 1557, 1470, 1190, 1031; MS (ESI) m/z: 553 (MH+).
〔実施例４Ａ−４〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］アセタミド］酪酸エチル
Figure 0004009251
 実施例３Ａ−４で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.30-1.33 (m, 3H), 1.51-1.60 (m, 11H), 1.70-1.86 (m, 5H), 2.00 (m, 5H), 2.20-2.35 (m, 7H), 3.00-3.12 (m, 8H), 3.46 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.03 (q, 2H, J = 6.8, 10.2 Hz), 4.74 (m, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.9, 3.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.9 H),8.02 (m, 1H), 8.39 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2950, 1728, 1643, 1470, 1338, 1190, 1030, 755; MS (ESI) m/z: 553 (MH+).
〔実施例４Ｂ−１〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジtertブチル
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（0.2144 g）とイミノジ酢酸ジ−tert−ブチル（0.2389 g）をジクロロメタン（5 mL）に溶解、室温にてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.18 g）次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（0.26 g）を加え、20時間撹拌した。酢酸エチル（60 mL）を加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2-95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.2722 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.50 (m, 12H),1.38 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
〔実施例４Ｂ−２〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸 tertブチル
Figure 0004009251
 実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
〔実施例４Ｂ−３〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸 エチル
Figure 0004009251
 実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.16-1.52 (m, 12H), 1.56-1.64 (m,
2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.90-2.10 (brm, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.16-2.34 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.84-3.02 (m, 4H), 3.10-3.35 (brm, 2H), 4.04 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.44-4.56 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.70-7.76 (m, 1H).
〔実施例４Ｂ−４〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル
Figure 0004009251
 実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.24 (m, 12H), 1.25-1.39 (brm, 10H), 1.40-1.48 (brm, 2H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.66-1.82 (brm, 2H), 1.83-2.00 (brm, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.07-2.22 (brm, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80-2.95 (brm, 2H), 4.04-4.31 (m, 20H), 4.41-4.55 (brm, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (NaCl film) cm-1: 2928, 1744, 1676, 1643, 1470, 1405, 1189, 1025, 757, 736; MS (ESI) m/z: 910 (MH+).
〔実施例４Ｂ−５〕
２−アセトキシメチル−２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド−１,３−ジアセトキシプロパン
Figure 0004009251
 実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
〔実施例４Ｂ−６〕
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（アセトキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
〔実施例４Ｃ−１〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジエチル
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（0.2527 g）をジクロロメタン（5 mL）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）に溶解、氷冷下にオギザリルクロリド（0.10 mL）を滴下し、室温に戻して１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、氷冷下に再びジクロロメタン（3 mL）を加えて溶解、イミノジ酢酸ジエチル（0.21 g）とトリエチルアミン（0.23 g）のジクロロメタン（2 mL）溶液を加え、室温にて２日間撹拌
した。反応液を前処理することなくクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］に付し、標題化合物を得た（0.1702 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.50 (m, 12H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.42 (tt, 1H, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz); IR (NaCl, film) cm-1: 2927, 1746, 1650, 1645, 1470, 1189, 1028, 754; MS (ESI) m/z: 625 (MH+).
〔実施例４Ｄ−１〕
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（909 mg）、塩化アンモニウム（216 mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（1.56 g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（470 mg）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（1.4 mL）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶解させ、室温にて22時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 10：１）を行い、標題化合物を得た（652 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.42 (m, 10H), 1.73-1.87 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.06-3.11 (m,4H), 3.52 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.77 (t like, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5, 2.9 Hz), 6.85 (s,1H), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38 (s,1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.40 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3417, 2927, 1651, 1469, 1402, 1338, 1230, 1191, 1031, 754; MS (ESI): m/z 453 (MH+).
〔実施例４Ｄ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（154 mg）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.10 mL）を加えた。氷冷下にてメタンスルホン酸クロリド（0.038 mL）を加え、室温に昇温して24時間撹拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン（0.14 mL）、メタンスルホン酸クロリド（0.063 mL）を加え、室温にて24時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝20：１）により精製し、標題化合物を得た（133 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.40 (m, 10H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.01 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s., 2H), 2.97 (m, 2H), 3.09 (q like, 2H), 4.75 (t like, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.9, 3.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.87 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2927, 2855, 2639, 2239, 1643, 1470, 1401, 1336, 1190, 1031, 754; MS (ESI) m/z: 435 (MH+).
〔実施例４Ｄ−３〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸 tert−ブチル
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（366 mg）、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（304 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（187 mg）、トリエチルアミン（0.56 mL）をジクロロメタン（15 mL）に溶解した。氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（239 mg）を加え１時間撹拌した。徐々に室温に昇温し44時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 95：5）により精製し、標題化合物を得た（390 mg）。
フリー体
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (s, 9H), 1.24-1.27 (m, 3H), 1.35-1.65 (m, 12H), 1.96 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.07 (s, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.72 (tt, 1H, J = 3.9, 7.8, 12.2 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.9, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.5, 7.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.60 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3443, 3239, 2926, 2857, 1651, 1592, 1573, 1470, 1365, 1329, 1249, 1233, 1189, 1029, 754; MS (ESI) m/z: 525 (MH+).
〔実施例４Ｄ−４〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル（266 mg）にトリフルオロ酢酸（3.0 mL）を加え、室温にて23時間撹拌した。その後40℃にて２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（2.0 mL）を追加し、50 ℃にて３時間撹拌した。キシレンと共沸させて減圧下、トリフルオロ酢酸を留去した。水、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、２０％エタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 85：15）により精製し、標題化合物を得た（75 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.41 (m, 10H), 1.72-1.85 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 2.03 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 3H), 3.52 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 4.78 (t like, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 1.5, 3.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.32 (m, 1H), 10.46 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 3191, 2928, 1644, 1469, 1400, 1341, 1911, 1034, 755; MS (ESI) m/z: 469 (MH+).
〔実施例４Ｄ−５〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｄ−３と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.24 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 1.33-1.50 (m, 12H),
1.87 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.06 (s, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.79 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.34 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 9.61-9.71 (m, 1H).
〔実施例４Ｄ−６〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸
Figure 0004009251
 実施例４Ｄ−５で得た化合物より実施例４Ｄ−４と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.39 (m, 10H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.88 (brs, 2H), 2.01
(d, 2H, J = 13.7 Hz), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.08-3.14 （m, 2H）, 3.39-3.51 (m, 4H), 4.80 (t like, 1H), 5.41 (brs, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.9 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 9.40-9.51 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).
〔実施例４Ｄ−７〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（355 mg）をトルエン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルアジド（0.21 mL）、ジ−ｎ−ブチルすずオキシド（19.7 mg）を加え、11時間加熱還流させた。さらにトリメチルシリルアジド（0.42 mL）、ジ−ｎ−ブチルすずオキシド（98.0 mg）を追加し、４時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去した（メタノール共沸）。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 80：20）を行い、標題化合物を得た（385 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.42 (m, 10H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.78-1.91 (m, 3H), 2.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.01 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J = 10.7 Hz), 4.74 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (d like, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (d like, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 492 (MH+).
〔実施例４Ｄ−８〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例２−１１で得た化合物より実施例４Ｄ−７と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 90-92℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.51 (m, 10H), 1.59-1.80 (m, 6H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 4.72-4.84 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz ; IR (KBr) cm-1: 3431, 2926, 2855, 1633, 1557, 1512, 1470, 1404, 1044, 757, 735; MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
〔実施例５Ａ−１〕
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル（790 mg）のメタノール（15 mL）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（2.3 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を得た（700 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.67 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.90-3.02 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 3H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz), 8.38-8.43 (m, 1H).
〔実施例５Ａ−２〕
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−
メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例２−３７で得た化合物より実施例５Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.01 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.08-3.25 (m, 6H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24-7.43 (m, 5H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2927, 1624, 1572, 1559, 1469, 1320, 1190, 767; MS (ESI) m/z: 405 (MH+); Anal. Calcd for C24H31Cl3N4O2・1/3H2O：C, 55.45; H, 6.14; N, 10.78. Found:C, 55.32; H, 6.31; N. 10.55.
〔実施例５Ａ−３〕
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例２−３６で得た化合物より実施例５Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.59 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.83-1.92 (ｍ, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.89-3.05 (m, 2H), 3.84-4.29 (m, 2H), 4.77 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.29-5.41 (m, 1H), 6.09-6.17 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.97-7.04 (m, 4H), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31-7.38 (m, 1H).
〔実施例５Ｂ−１〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（100 mg）とシクロヘキシルプロピオン酸（49 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（42 mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（60 mg）を加えた。室温で64時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を行い、標題化合物を得た（120 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.93 (m, 2H), 1.08-1.33 (m, 5H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.55-1.76 (m, 6H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 4.66-4.80 (m, 1H), 5.96-6.01 (m, 1H), 6.18-6.23 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 8.39-8.45 (m, 1H), 9.10-9.15 (m, 1H).
塩酸塩
mp 99-102℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.08-1.31 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 5H), 1.79-1.96 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.10-7.33 (m, 5H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.26 (brs, 1H), 9.38-9.78 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; MS (ESI) m/z: 557 (MH+); Anal. Calcd for C34H45ClN4O3・2H2O: C, 64.90; H, 7.85; N, 8.90. Found: C, 65.07; H, 7.77; N, 8.69.
〔実施例５Ｂ−２〕
Ｎ−［１−［３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例５Ａ−１で得た化合物より実施例５Ｂ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-0.93 (m, 2H), 1.08-1.29 (m, 6H), 1.52-1.75 (m, 9H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 4.68-4.79 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 8.39-8.44 (m, 1H), 9.22 (brs, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6,) δ: 0.80-0.94 (m, 2H), 1.06-1.29 (m, 6H), 1.53-1.74 (m, 7H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4.75 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 7.09-7.26 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.41 (m, 1H), 9.27 (brs, 1H), 9.63-9.77 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2922, 2848, 1642, 1523, 1470, 1449, 1401, 1340, 1190, 1133, 1030, 754; MS (ESI) m/z: 571 (MH+); Anal. Calcd for C35H47ClN4O3・1/2H2O: C, 68.22; H, 7.85; N, 9.09. Found: C, 68.17; H, 8.11; N, 8.93.
〔実施例５Ｂ−３〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸エチル
Figure 0004009251
 Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］アミノ酪酸エチル（0.2552 g）をジクロロメタン（10
mL）に溶解、３−シクロヘキサンプロピオン酸（0.11 g）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.31 g）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（0.39 g）を順次加え、室温にて５日間撹拌した。酢酸エチル（50 mL）を加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2）］を行い、標題化合物を得た。
本品は精製することなく次工程へ供した。
〔実施例５Ｂ−４〕
１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸メチル
Figure 0004009251
 １−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸（265 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）を加えた後、氷冷下、オギザリルクロリド（0.12 mL）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。このもののジクロロメタン（5 mL）溶液を、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（250 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（0.29 mL）の添加後、加えた。氷冷下１時間撹拌後、飽和重曹水とクロロホルムを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン： 酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（320 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.59 (m, 8H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.30 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 104-107℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.60 (m, 10H), .1.79-1.98 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J
= 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.14-7.32 (m, 5H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.35-9.40 (m, 1H), 9.50-9.61 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 2856, 1727, 1642, 1516, 1469,
1452, 1340, 1191, 755; MS (ESI) m/z: 601 (MH+); Anal. Calcd for C35H45ClN4O5・2/3H2O: C, 64.75; H, 7.19; N, 8.63. Found: C, 64.76; H, 7.38; N, 8.59.
〔実施例５Ｂ−５〕
Ｎ−［（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル
Figure 0004009251
 実施例５Ｄ−２で得た化合物より実施例５Ｂ−４と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.53 (m, 11H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.46-2.79 (m, 6H), 2.93-3.05 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.69-4.83 (m, 2H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J
= 2.4 Hz).
〔実施例５Ｂ−６〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（82 mg）の１,２−ジクロロエタン（2 mL）溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル（38 mg）を室温で加えた。この溶液を50℃で５時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（70 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.19 (m, 3H), 1.20-1.43 (m, 2H), 1.56-1.74 (m, 3H), 1.85-2.11 (m, 6H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.74-4.88 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 8.20 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 99-102℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.08-1.31 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 5H), 1.79-1.96 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.10-7.33 (m, 5H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.26 (brs, 1H), 9.38-9.78 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; MS (ESI) m/z: 557 (MH+); H); Anal. Calcd for C34H45ClN4O3・2H2O: C, 64.90; H, 7.85; N, 8.90. Found: C, 65.07; H, 7.77; N, 8.69.
〔実施例５Ｂ−７〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例５Ａ−１で得た化合物より実施例５Ｂ−６と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 112-115℃; 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.05-1.38 (m, 5H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.63-1.93 (m, 8H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.00-3.21 (m, 4H), 3.41-3.56 (m, 3H), 4.75-4.89 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.05-7.21 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 9.34-9.49 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2929, 1694, 1635, 1544, 1471, 1449, 1404, 1339, 1316, 1226, 1186, 759;
Anal. Calcd for C33H43ClN4O3・1/3H2O: C, 67.73; H, 7.52; N, 9.57. Found: C, 67.75; H, 7.67; N, 9.29.
〔実施例５Ｂ−８〕
３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸エチル
Figure 0004009251
実施例５Ｄ−２で得た化合物より実施例５Ｂ−６と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-1.10 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.47-1.77 (m, 5H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 2H), 4.69-4.83 (m, 2H), 5.94 (d, 1H, J
= 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21-7.33 (m, 4H), 7.49-7.57 (m, 2H), 8.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz); MS (ESI) m/z: 616 (MH+).
〔実施例５Ｂ−９〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（0.42 g）を１,２−ジクロロエタン（5 mL）に溶解、イソチオシアン酸シクロヘキシル（0.42 g）を加えた後、８時間加熱還流させた。反応液についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2-95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.2458 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.43 (m, 7H), 1.50-1.68 (m, 5H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.98-4.12 (m, 1H), 4.48 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.85 (s, 1H); IR (NaCl film) cm-1: 2927, 2852, 1636, 1515, 1471, 1327, 1305, 756, 735; MS (ESI) m/z: 559 (MH+).
〔実施例５Ｃ−１〕
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（0.3464 g）とブロモ酢酸
tert−ブチル（0.38 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解、６０％水素化ナトリウム／鉱油（0.0622 g）を加え、室温にて17時間撹拌した。酢酸エチル（50 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（0.1318 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.62-1.88 (m, 17H), 1.40 (s, 9H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.60 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.46-4.54 (m, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26-7.48 (m, 4H), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
〔実施例５Ｃ−２〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 実施例２−３４で得た化合物より実施例５Ｃ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.75 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.20-1.48 (m, 7H), 1.49-1.69 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.84-2.01 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.60 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.42-4.53 (m, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.08 9d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21-7.37 (m, 4H), 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
〔実施例５Ｄ−１〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］アミノ酪酸エチル
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−N−（ｐ
−トリル）−２−フランカルボキサミド（03211 g）をエタノール（3 mLに溶解、４−ブロモ酪酸エチル（0.23 g）、次いでジイソプロピルアミン（0.16
g）を加え、５時間加熱還流させた。酢酸エチル（10 mL）を加えた後、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97：3：0.2）］を行い、標題化合物を得た（0.2552 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.86-4.92 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz) , 6.29 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
〔実施例５Ｄ−２〕
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル
Figure 0004009251
 実施例５Ａ−２で得た化合物より実施例５Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.76 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.63-6.70 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例６〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例２−１１で合成）（1.75 g）をエタノール（15 mL）に溶解、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.82 g）の水溶液（5 mL）、次いで炭酸カリウム（1.62 g）の水溶液（10 mL）を加え、24時間、90℃ に加熱した。反応液にシリカゲル（15 g）を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（0:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た(1.4660 g)。
塩酸塩
mp 185-195℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1.48 (m, 10H), 1.49-1.66 (m, 4H),
1.67-1.81 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.04-3.26 (m, 4H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.71-4.84 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2929, 2857, 1681, 1620, 1556, 1511, 1469, 1409, 1190, 1034, 757, 735; MS（ESI）m/z: 481 (MH+).
〔実施例７〕
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチル
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例６で合成）（0.4740 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びピリジン（0.12 g）に溶解、氷冷下にクロロギ酸メチル（0.092 g）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、25%エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.4535 g）。
塩酸塩
mp 150-160℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.52 (m, 12H), 1.54-1.64 (m, 2H),
1.65-1.77 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 2855, 1760, 1644, 1557, 1511, 1469, 1405, 1254, 1190, 1033, 952, 885, 757; MS (ESI) m/z: 539
(MH+).
〔実施例８〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−チオキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例６で合成）（0.3097 g）をアセトニトリル（10 mL）に溶解、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（0.17 g）を加えた。反応液はオレンジ色溶液から黄色懸濁液に変化した。ここに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（0.39 g）を加え、4時間加熱還流させた。反応液に水を加えた後、25%エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た(0.2810 g)。
塩酸塩
mp 201-206℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.48 (m, 10H), 1.53-1.77 (m, 6H),
2.00-2.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 2H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3444, 2925, 2853, 2674, 2644, 1635, 1598, 1470, 1401, 1167, 758; MS (ESI) m/z: 523 (MH+).
〔実施例９〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−オキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 １−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチル塩酸塩（実施例７で合成）（0.3565 g）をアセトニトリル（10 mL）に溶解
、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（0.50 g）を加え、1時間加熱還流させた。反応液に水（30 mL）を加えた後、25%エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た（0.2818 g）。
塩酸塩
mp 162-168℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.48 (m, 10H), 1.49-1.81 (m, 6H),
1.98-2.09 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.05-3.2
1 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 4.72-4.84 (m, 1H), 5.47-5.53 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59-7.63 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3431, 2927, 2857, 1775, 1621, 1602, 1557, 1511, 1470, 1408, 1344, 1190, 1033, 953, 757, 735.
〔実施例１０〕
Ｎ−［１−［２−［１−（１−メタンスルホニルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（203 mg）、メタンスルホンアミド（84 mg）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（101 mg）、４−ジメチルアミノピリジン（59 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、室温にて4日間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10：1）］により精製し、標題化合物を得た（233 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, 2H, J = 10.3 Hz ), 1.32-1.62 (m, 10H), 1.68 (d like,
2H), 1.92-1.99 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.99 (s,
3H), 3.21 (d, 2H, J = 12.2 Hz ), 4.74 (t like, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 0.9 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.49 (m, 10H), 1.67-1.84 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 2H), 4.77-4.87 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.65 (s, 1H), 9.70-9.98 (m, 1H), 11.71-11.81 (m, 1H).
〔実施例１１〕
Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（678mg）のジクロロ
メタン（15 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（0.16 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液5 mLを取り、氷冷下50%ジメチルアミン水溶液（5 mL）に滴下した。反応液を成り行き室温で48時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1：1）］により精製し、標題化合物を得た（164 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20-1.80 (m, 12H), 2.00-2.25 (m, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.50-3.60
(m, 2H), 4.83-4.93 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H), 6.14-6.17 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38 (s, 1H)
〔実施例１２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（200 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1滴）を加えた。氷冷下にてオキサリルクロリド（0.050 mL）を滴下し、1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酸塩化物を得た。
モルホリン（61 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.13 mL）を滴下した。氷冷下、酸塩化物のジクロロメタン（3 mL）溶液を滴下し、1時間撹拌した後、室温に昇温し19時間撹拌した。酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、先程の有機層と共に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）］により精製し、標題化合物を得た（116 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.53 (m, 12H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.85 (brd, 2H, J = 11.7 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.25-2.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.97 (brd, 2H, J = 10.2 Hz ), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 6H), 4.73-4.79 (t like, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.49 (m, 10H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.02-2.09 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.23 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 10H), 4.78-4.90 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz ), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.63 (s, 1H), 9.19-9.32 (m, 1H).
〔実施例１３〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 0004009251
 ２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（製造例３Ｇ−５で合成）（280 mg）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（356 mg）を１，２−ジクロロエタン（5 mL）に懸濁させた。室温にてトリエチルアミン（0.23 mL）を加え、均一溶液とした後、酢酸（0.048 mL）を加え15 分間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（377 mg）を加えた後、室温に昇温し16 時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、33%酢酸エチル／ヘキサン］により精製し、標題化合物を得た（334 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.28 (m, 10H), 1.35-1.48 (m, 10H), 2.02-2.14 (m, 13H), 2.23-2.29 (m, 5H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 4.11-4.16 (m, 3H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
〔実施例１４〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 0004009251
 ２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（実施例１３で合成）（324 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.16
mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.084 mL）を加えた後、室温に昇温して17時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（356 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.28 (m, 6H), 1.29-1.47 (m, 8H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.86
(d, 2H, J = 10.3 Hz), 2.04-2.11 (m, 12H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.96
(d, 2H, J =11.7 Hz), 3.94 (s, 4H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.74-4.79 (t like, 1H), 5.35 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 667 (MH+).
〔実施例１５〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（実施例１４で合成）（313 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（39 mg）を室温で加え、20時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、クロロホルム−エタノール（80:20）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（252 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05-1.12 (m, 4H), 1.12-1.23 (m, 5H), 1.23-1.39 (m, 8H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 4H), 3.45-3.57 (m, 5H), 4.77-4.81 (t like, 1H), 5.40 (brs, 1H), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 9.77-9.93 (brm, 1H); IR (KBr) cm-1: 3388, 2926, 2860, 1633, 1512, 1470, 1403, 1342, 1243, 1189, 1032, 757; MS (ESI) m/z: 541 (MH+).
〔実施例１６〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（製造例４−５で合成）（0.73 g）、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（製造例３Ｋ−２で合成）（0.77 g）、酢酸（0.30 mL）の１，２−ジクロロエタン（10 mL）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.82 g）を加え、室温で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-エタノール（10:1）で抽出した。無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（20:1）］により精製し、無色油状物（1.32 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.63 (m, 16H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 6.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H).
得られた油状物（1.32 g）のエタノール（20 mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.37 mL）を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮（トルエン共沸）し、得られた残渣にジクロロメタン（20 mL）、トリエチルアミン（1.0 mL）、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（1.00 g）を順次加え、室温で13時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（100:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.08 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.22-1.51 (m, 16H), 1.44 (s, 9H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.87-2.90 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H),
4.62 (br, 1H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
〔実施例１７〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル（実施例１６で合成）（1.08 g）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.68 mL）、２−フロイルクロリド（0.31 mL）を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（4:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.14 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.59 (m, 16H), 1.43 (s, 9H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 4H), 4.50 (br, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H).
〔実施例１８〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル（実施例１７で合成）（1.14 g）のメタノール（4 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（3 mL）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［
ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（20:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.01 g）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ:1.23-1.57 (m, 16H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.73 (m, 16H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.95 (br, 2H), 9.69 (br, 1H); MS (ESI) m/z: 438 (MH+).
〔実施例１９〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホニルアミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（260 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.15 mL）、メタンスルホン酸クロリド（56 μL）を順次加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3〜1:1〜1:2）］により精製し、標題化合物を得た（213 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.27 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 8H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.85-2.99 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.9 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H).
塩酸塩
mp 235-238℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.44 (m, 12H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 4.76-4.85 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.32-6.33 (m, 1H), 6.91 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1H), 9.54 (br, 1H); IR (KBr) cm-1: 3445, 3113, 2931, 2858, 2641, 1642, 1557, 1511, 1471, 1398, 1313, 1187, 1153, 772, 523; MS (ESI) m/z: 516 (MH+).
〔実施例２０〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（228 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（108 mg）、p−トルエンスルホン酸クロリド（120 mg）を順次加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3〜1:2）］により精製し、標題化合物を得た（265 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.44 (m, 14H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 4.70-4.79 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
塩酸塩
mp 230-235℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.39 (m, 12H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.57 (br, 1H); IR (KBr) cm-1: 3443, 3142, 2928, 2855, 2633, 2534, 1638, 1510, 1473, 1448, 1408, 1325, 1188, 1158, 1091, 1057, 807, 766, 726, 616; MS (ESI) m/z: 592 (MH+).
〔実施例２１〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（199 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（100 mg）、p-クロロベンゼンスルホン酸クロリド（100 mg）を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー
［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3）］により精製し、標題化合物を得た（181 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.64 (m, 16H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.91-2.95 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
塩酸塩
mp 235-241℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (m, 12H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 4.77-4.83 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.45 (br, 1H); IR (KBr) cm-1: 3450, 3131, 2927, 2855, 2634, 2543, 1638, 1474, 1335, 1161, 1092, 1083, 758, 615, 563; MS (ESI) m/z: 612 (MH+).
〔実施例２２〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（678 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロリド（228 mg）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液 5 mLを取り氷冷下アントラニル酸メチル（99 mg）とトリエチルアミン（182 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に滴下した。反応液を成り行き室温で18時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー (シリカゲル、クロロホルム−エタノール（20:1）］により精製し、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸メチルを得た（150 mg）。
これのメタノール（5 mL）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（51 mg）の水溶液（3 mL）を滴下し、室温で18時間攪拌した。2N塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（148 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.55 (m, 10H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.85-4.96 (m, 1H), 5.32-5.37 (m, 1H), 6.12-6.15 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.82 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 8.54 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 12.68 (brs, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.55 (m, 10H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 6.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H), 11.10 (brs, 1H).
〔実施例２３〕
Ｎ−［１−［２−［１−［１−（ピラジン−２−イル）カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（201 mg）をジクロロメタン（6 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 滴）を加えた。氷冷下にてオキサリルクロリド（0.060 mL）を滴下し、1.5時間撹拌した。同温度にてトリエチルア
ミン（0.12 mL）を加え20分間撹拌した後、２−アミノピラジン（128 mg）を加えた。同温度にて1時間撹拌した後、室温に昇温し、16時間撹拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［一回目 ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（2:1） 二回目 シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（116 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.65 (m, 10H), 1.71-1.84 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 9H), 3.10 (brd, 2H, J = 11.7 Hz ), 4.75-4.81 (t like, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.38 (s, 1H), 10.27 (brs, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.56 (m, 12H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.02 (d, 2H, J = 16.1 Hz), 2.38-2.41 (m, 5H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.54-9.66 (m, 1H), 10.77 (s, 1H).
〔実施例２４〕
５−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノ
ール（製造例３Ａ−２で合成）（2.03 g）と５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（1.26g）をベンゼン（50 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.56 g）を加えた。そこへ室温にてジエチルアゾジカルボキシラート（0.95 mL）を滴下し、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（4:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.84 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.31-1.45 (m, 10H), 1.65 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.94 (s, 6H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 6H), 8.27 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
〔実施例２５〕
５−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 0004009251
 ５−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２４で合成）（0.53 g）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解し、室温にて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（1.32 mL）を滴下し、3時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（255 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.55 (m, 11H), 1.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 4.12 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 0.9 Hz ), 8.27 (s, 1H).
〔実施例２６〕
５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 0004009251
 １，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（444 mg）をジクロロメタン（4 mL）に懸濁させた。そこにピリジン（196 mg）を加えほぼ均一溶液とした。氷冷下にて５−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２５で合成）（253 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解したものを滴下し、同温度にて1.5時間撹拌した。室温に昇温後、ジエチルエーテル (50 mL)を加え、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液（15 mL）、１Ｎ塩酸（20 mL）、飽和重曹水（20 mL）、飽和食塩水（30 mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た（253 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔実施例２７〕
５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 0004009251
 ５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２６で合成）（253 mg）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（356 mg）を１，２−ジクロロエタン（8 mL）に懸濁させた。室温にてトリエチルアミン（170 mg）を加え、均一溶液とした後、酢酸（51 mg）を加え10分間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（371 mg）を加えた後、室温に昇温して3時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（296 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.48 (m, 12H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.81-1.85 (t like, 2H), 2.05-2.12 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 4.06-4.10 (t like, 2H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.74 (s, 2H), 8.27 (s, 1H).; MS (ESI) m/z 537 (MH+).
〔実施例２８〕
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 0004009251
 ５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２７で合成）（280 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.14 mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.077 mL）を加えた後、室温に昇温して15時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（288 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.56 (m, 14H), 1.79 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.87 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.33 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.99 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.94 (s, 6H), 4.03 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.78 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.35 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 8.26 (s, 1H).; MS (ESI) m/z 631 (MH+).
〔実施例２９〕
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸
Figure 0004009251
 ５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２８で合成）（255 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸（0.23 mL）で中和し、クロロホルム−エタノール（80:20）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（243 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.48 (m, 10H), 1.61-1.75 (m, 6H), 1.99-2.01 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 3H), 4.72-4.83 (t like, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28+2 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63-7.64 (d like, 3H), 8.06 (s, 1H).; IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 1713, 1621, 1596, 1469, 1469, 1403, 1298, 1231, 1192, 1119, 1041, 760.; MS (ESI) m/z: 603 (MH+).
〔実施例３０〕
１−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジヒドロキシメチルベンゼン
Figure 0004009251
 水素化アルミニウムリチウム（172 mg）をテトラヒドロフラン（10 mL）に懸濁させ、室温にて５−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２４で合成）（1.30 g）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を滴下し、3時間撹拌した。水（0.16 mL）を加え、10分撹拌した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（0.16 mL）を加え、15分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、さらに水（0.48 mL）を加え30分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル］により精製し、標題化合物を得た（1.04 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 8H), 1.66 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.73-1.77 (t like, 2H), 3.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.3 Hz ), 4.65 (s, 4H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 6H), 7.66-7.71 (m, 4H).
〔実施例３１〕
２−［１−［２−（３，５−ジアセトキシメチルフェノキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 １−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジヒドロキシメチルベンゼン（実施例３０で合成）（1.04 g）をピリジン（5.0 mL）に溶解し、氷冷下にて無水酢酸（5 mL）を加えて1時間撹拌し、室温に昇温してさらに1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮 (トルエン共沸)し、１−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジアセトキシメチルベンゼンを得た（1.13 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジアセトキシメチルベンゼン（1.13 g）をテトラヒドロフラン（7 mL）に溶解し、室温にて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（2.8 mL）を滴下し、15時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1：1）］により精製し、標題化合物を得た（439 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.54 (m, 11H), 1.68 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.83 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.12 (s, 6H), 3.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.07 (s, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.92 (s, 1H).
〔実施例３２〕
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−（３，５−ジアセトキシメチルフェノキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（実施例３１で合成）（430 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、室温にて二酢酸ヨードベンゼン（388 mg）と２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（18.5 mg）を順次加えた。この溶液を15時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た（479 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔実施例３３〕
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
Figure 0004009251
 １，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３２で合成）（215 mg）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（製造例４−５で合成）（127 mg）を１，２−ジクロロエタン（5 mL）に溶解させた。室温にて酢酸（0.04 mL）を加え45分間撹拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（294 mg）を加え、3時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（334 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.48 (m, 14H), 1.49-1.82 (m, 7H), 2.11 (s, 6H), 2.22 (s,
3H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 5.07 (s, 4H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.84 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
〔実施例３４〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 １，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３３で合成）（222 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.11 mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.06 mL）を加えた後、室温に昇温して1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドを得た（276 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（276 mg）をメタノール（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（11 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルム−エタノール（80:20）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（228 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.32 (m, 4H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.73-1.77 (m, 4H), 1.85 (brd, 2H, J = 11.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.2 Hz ), 3.99 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 4.63 (s, 4H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 6.82 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.50 (m, 10H), 1.55-1.72 (m, 6H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.54 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.97-4.01 (m, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.77-4.83 (t like, 1H), 5.07-5.20 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.75 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64 (s, 1H).; IR (KBr) cm-1 3388, 2926, 1731, 1616, 1511, 1467, 1404, 1340, 1294, 1245, 1165, 1031, 954, 842, 766.; MS (ESI) m/z 575 (MH+).
〔実施例３５〕
２−［２−［１−［２−(tert−ブチルジフェニルシロキシ)エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 0004009251
 サリチル酸メチル（456mg）、炭酸カリウム（498 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液にtert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（製造例３Ａ−３で合成）（1.7 g）を加え、80 ℃で24時間加熱攪拌した。反応液に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（547 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.27-1.48 (m, 10H), 1.65 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.80 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 7H), 7.63-7.69 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz).
〔実施例３６〕
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−［２−(tert−ブチルジフェニルシロキシ)エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３５で合成）（547mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）の溶液に室温下、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（1 mL）を加えた後、さらに2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）］により精製し、標題化合物を得た（226 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.52 (m, 10H), 1.75 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.30 (brs, 1H), 3.74 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 4.12 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8
Hz).
〔実施例３７〕
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３６で合成）（226 mg）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（23 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液に室温下二酢酸ヨードベンゼン（261 mg）を加え、室温で48時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（5:1）］により精製し、標題化合物を得た（118 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.60 (m, 10H), 2.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.51 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.15 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 7.8 Hz), 9.90 (t, 1H, J = 2.9 Hz).
〔実施例３８〕
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３７で合成）（118 mg）、 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（194 mg）、１，２−ジクロロエタン（2 mL）、トリエチルアミン（94 mg）の溶液中に室温下、酢酸（28 mg）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（115 mg）を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。反応液をクロマトグラフィー［上層ＮＨシリカゲル下層シリカゲル、クロロホルム−エタノール（20:1）］により精製し、標題化合物を得た（205 mg）。
〔実施例３９〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３８で合成）（186 mg），トリエチルアミン（0.081 mL）のジクロロメタン（2 mL）溶液に氷冷下２−フロイルクロリド（0.046 mL）を滴下した。滴下後、成り行き室温で18時間攪拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣を クロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（3:1）］により精製し、標題化合物を得た（223 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.58 (m, 14 H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.9 Hz), 6.91-7.05 (m, 4H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz)
〔実施例４０〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸
Figure 0004009251
 ２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３９で合成）（221 mg）のメタノール（5 mL）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（77 mg）の水（3 mL）溶液を滴下し、室温で18時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（172 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.52 (m, 10H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 6H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.98-5.08 (m, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 6.16-6.18 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 11.81 (brs, 1H).
〔実施例４１〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例４Ｄ−７で合成）（228 mg）をメタノール（0.65 mL）、ベンゼン（3.25 mL）に溶解し、そこに氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン（0.30 mL）を加えた。室温に昇温後、19時間撹拌した。さらに室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（0.60 mL）を加え75時間撹拌した。さらに室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（1.12 mL）を加え24時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）〜酢酸エチル）］を行った。低極性流分として標題化合物（Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド）を得た（151 mg）。高極性流分として標題化合物（Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド）を得た（55 mg）。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.51 (m, 14H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J = 11.7
Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.99 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.29 (s, 3H), 4.74 (t like, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 3.4
Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.0 Hz) 7.50 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 8.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 1.9 Hz).
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.52 (m, 14H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2
.99 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.72 (t like, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J
= 1.0 Hz) 7.51 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
〔実施例４２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（300mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（0.087 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液 (2 mL)を取り、50%ジメチルアミン水溶液（2 mL）中に滴下した。成り行き室温で18時間攪拌した後、反応液にＮＨシリカゲル加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（90mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.56 (m, 10H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.25-2.46 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.85-3.15 (m, 10H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.34 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 8.51-8.54 (m, 1H), 11.81 (brs, 1H)
〔実施例４３〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（300 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（0.087 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液2 mLを取り、氷冷下モルホリン（288 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液に滴下した。氷冷下1.5時間攪拌した後、反応液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（60mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.60 (m, 10 H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.92-5.08 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.59 (brs, 1H)
〔実施例４４〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジtert−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−4−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例３Ｆ−５で合成）（104 mg）、 １，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（85 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.12 g）、次いで塩化水銀（II）（113 mg）を加え、室温にて3日間撹拌した。ジクロロメタンを加え、不溶物を Celite で濾去、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2）］により精製し、標題化合物を得た（0.1049 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.54 (m, 18H), 1.39 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.9 Hz), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.20-11.22 (m, 1H).
〔実施例４５〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−グアニジノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジtert−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例４４で合成）（105 mg）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（12 mL）及びメタノール（5 mL）に溶解し、室温にて2日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し，得られた残渣を結晶化（メタノール−酢酸エチル)し、標題化合物を得た（69 mg）。
塩酸塩
mp 156-160℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.51 (m, 12H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1 : 3365, 3178, 2927, 2855, 2714, 1651, 1469, 1403, 1386, 1340, 1321, 1191, 1032, 768, 754; MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
〔実施例４６〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸
Figure 0004009251
 ［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（210 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロリド（0.038 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、アントラニル酸メチル（242 mg）を滴下した。反応液を成り行き室温で18時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−エタノール（20:1）］により精製し、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸メチルを得た（150 mg）。
これのメタノール（5 mL）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（77 mg）の水（3 mL）溶液を滴下し、室温で18時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（8:1）］により精製し、標題化合物を得た（60 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.60 (m, 10H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.82-4.92 (m, 1H), 5.87-5.90 (m, 1H), 6.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 12.71 (brs, 1H).
〔実施例４７〕
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
Figure 0004009251
 １，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３２で合成）（215 mg）と２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（製造例４−３で合成）（126 mg）を１，２−ジクロロエタン（5 mL）に溶解させた。室温にて酢酸（0.04 mL）を加え45分間撹拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（295 mg）を加え、3時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（258 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.54 (m, 10H), 1.57-1.61 (m, 4H), 1.80 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.05-2.10 (brd, 2H, J = 7.3 Hz), 2.11 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.40 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 4.01 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.27 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 5.07 (s, 4H), 6.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.84 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 8.3 Hz), 7.88 (s, 1H).
〔実施例４８〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 １，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例４７で合成）（249 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.13 mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.065 mL）を加えた後、室温に昇温して1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドを得た（303 mg）。
これをメタノール（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（12 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルム−エタノール（80:20）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（248 mg）。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.51 (m, 14H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.92 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.07-2.12 (t like, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.2 Hz ), 3.97-4.00 (t like, 2Hz), 4.60 (s, 4H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.80 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.36 (s, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.44 (m, 10H), 1.63-1.71 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.46-3.70 (m, 4H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.76 (t like, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.75 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.50-9.60 (brm, 1H).; IR (KBr) cm-1 3388, 2927, 1731, 1633, 1595, 1469, 1401, 1324, 1294, 1161, 1031, 754.; MS (ESI) m/z 576 (MH+).
〔実施例４９〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 mp 122-125℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.15 (m, 4H), 1.15-1.23 (m, 4H), 1.34-1.39 (m, 8H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.02 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.44-3.49 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 9.54-9.71 (brs, 1H); IR (KBr) cm-1 : 3417, 2926, 1633, 1557, 1469, 1385, 1319, 1190, 1017; Anal. Calcd for C31H49Cl2N3O5・1/2H2O: C, 59.70; H, 8.08; N, 6.74 Found: C, 59.50; H, 8.33; N, 6.95.
〔実施例５０〕
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 mp 115-117℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.24 (m, 8H), 1.24-1.39 (m, 8H), 1.51-1.
66 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.49 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.75 (t-like, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 8.3 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.83-9.94 (m, 1H); IR (KBr) cm-1 : 3417, 2927, 2645, 1651, 1633, 1557, 1470, 1385, 1320, 1190, 1032, 768; Anal. Calcd for C29H45Cl2N3O4: C, 60.95; H, 7.95; N, 7.35 Found: C, 61.75; H, 8.56; N, 7.43.
〔実施例５１〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 0004009251
 製造例１Ｆ−１で得た化合物と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｆ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.32 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 10H), 1.53 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.03 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.13 (t, 2H, J = 10.7 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 3.28 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz); MS（ESI）m/z: 346 (MH+).
〔実施例５２〕
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール（実施例５１で合成）より実施例２−３１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.42 (m, 11H), 1.60-1.66 (m, 6H), 2.02 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.76 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.49 (s, 1H), 6.32 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.26 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.40-9.60 (brs, 1H).
〔実施例５３〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル（実施例５２で合成）より実施例３Ｃ−４と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.29 (m, 4H), 1.30-1.48 (m, 9H), 1.51-1.55 (m, 4H), 1.85
(d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.11 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.39
(s, 3H), 2.98 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.75 (tt, 1H, J =
3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.0 Hz); MS (ESI) m/z: 439 (MH+).
〔実施例５４〕
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 実施例３Ｂ−１で合成した化合物より実施例４Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.28 (t-like, 2H), 1.31-1.53 (m, 10H), 1.56 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 2.12 (s, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.33 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 3.00 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.77 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 8.3 Hz), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.35 (s, 3H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.67-7.75 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 452 (MH+).
〔実施例５５〕
Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−
４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例５４で合成）より実施例４Ｄ−２と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.57 (m, 14H), 1.87 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J
= 10.7 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.34 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.77 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.35 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.4 Hz); MS (ESI) m/z: 434 (MH+).
〔実施例５６〕
４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 0004009251
 製造例１Ｆ−３で得た化合物と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｄ−４と同様にして合成した。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔実施例５７〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 0004009251
 ４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（実施例５６で合成）より実施例２−１６と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.28 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 10H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.85 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.22-2.29 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.77 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 5.35 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (s, 1H).
〔実施例５８〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸
Figure 0004009251
 ４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（実施例５７で合成）より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.15-1.26 (m, 6H), 1.26-1.44 (m, 8H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.88 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.98 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.34-2.46 (m,
5H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.34 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 12.7 Hz), 5.36 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.3
Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
〔実施例５９〕
３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 0004009251
 製造例３Ａ−６と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｄ−５と同様にして合成した。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
〔実施例６０〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 0004009251
 ３−［１−［２−［４−（ｐ−トリル）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル（実施例５９で合成）より実施例２−１７と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.32 (m, 13H), 1.32-1.43 (m, 10H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.85 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 10.7 Hz), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.98 (d, 2H, J = 11.8 Hz ), 4.24 (q, 6H, J = 7.3 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 3.4 Hz), 5.36 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (s, 1H).
〔実施例６１〕
シクロブチリデン酢酸エチルエステル
Figure 0004009251
 氷冷した60％水素化ナトリウム（0.68 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）懸濁液に、トリエチル ホスホノアセテート（3.4 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下で30分間攪拌した後、シクロブタノン（1.1 mL）を５分間かけて滴下し、氷冷下でさらに１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（20:1）］で精製し、標題化合物を得た（1.27 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 3.10-3.15（m, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 5.56-5.59 (m, 1H).
〔実施例６２〕
酢酸２−（シクロブチリデン）エチル
Figure 0004009251
 氷冷したシクロブチリデン酢酸エチルエステル（1.27 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（27 mL）を10分間かけて滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（30 mL）を加えた後、室温まで昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（2 mL）、無水酢酸（2 mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（110 mg）を順次加え、室温で14時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（50:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.98 g）。
1H NMR (CDCl3) δ:1.94-2.02 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 4H), 4.44 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 5.25-5.30 (m, 1H).
〔実施例６３〕
（１−ビニルシクロブチル）酢酸メチル
Figure 0004009251
 氷冷したジイソプロピルアミン（1.07 mL）のTHF（10 mL）溶液に、1.57Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（4.47 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下でさらに30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却し、酢酸２−シクロブチリデンエチル（0.89 g）のテトラヒドロフラン（0.8 mL）溶液を5分間かけて滴下した。同温度で1時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（0.97 mL）を5分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、4時間30分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（2 mL）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、30分間攪拌した後、濃塩酸（2 mL）を加え、さらに30分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣（1.77 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.82 g）とヨウ化メチル（0.62 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、セライト上の不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（20:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.67 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.01-2.13 (m, 6H), 2.55 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.03 (d, 1H, J
= 11.2 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 17.6 Hz).
〔実施例６４〕
７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オン
Figure 0004009251
 氷冷した（１−ビニルシクロブチル）酢酸メチル（0.67 g）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、0.5Ｍ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（17.5 mL）を10分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに9時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（4 mL）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（8 mL）、30%過酸化水素水（8 mL）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに30分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（5 mL）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。反応液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（9:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.31 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.88-1.98 (m, 8H), 2.61 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 5.9 Hz).
〔実施例６５〕
７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オール
Figure 0004009251
 -78℃に冷却した７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オン（0.67 g）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（1.0 mL）を5分間かけて滴下した後、同温で1時間30分攪拌した。反応液に水（40 μL）を加え、室温まで昇温した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（40 μL）、水（120 μL）を順次加えた。室温で10分間攪拌した後、ジエチルエーテル（2 mL）、無水硫酸マグネシウム（0.17 g）を加え、さらに30分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（230 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 13.2 Hz), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 7H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz).
〔実施例６６〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（418 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.28 mL）を加え、室温で5分間攪拌した後、７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オール（実施例６５で合成）（104 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液を加え、さらに室温で10分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（424 mg）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに4時間30分攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出し、得られた有機層を４Ｎ塩酸（6 mL）で抽出した。水層を氷冷し、50%水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3）］で精製し、標題化合物を得た（175 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.50 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 6H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
〔実施例６７〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール（実施例６６で合成）（175 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.46 mL）、２−フロイルクロリド（0.16 mL）を順次加え、室温で40分間攪拌した。反応液にメタノール（4 mL）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（2 mL）を加え、さらに室温で30分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］で精製し、標題化合物を得た（159 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.86 (m, 14H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.10 (brs, 1H), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.37 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (brs, 1H).
〔実施例６８〕
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル
Figure 0004009251
 氷冷した60％水素化ナトリウム（0.88 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（4.8 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、シクロオクタノン（2.52 g）を加え、氷冷下でさらに１時間、室温で87時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−イソプロピルエーテル（97:3）］で精製し、標題化合物を得た（2.67 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.40-1.56 (m, 6H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 2H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.72 (s, 1H).
〔実施例６９〕
酢酸２−（シクロオクチリデン）エチル
Figure 0004009251
 氷冷したシクロオクチリデン酢酸エチルエステル（4.82 g）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（73.8 mL）を15分間かけて滴下した。氷冷下で30分間攪拌した後、反応液に２Ｎ塩酸（50 mL）を加えた、室温まで昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（22 mL）、無水酢酸（10.1 mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（0.26 g）を順次加え、室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（97:3）］で精製し、標題化合物を得た（3.41 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.56 (m, 6H), 1.58-1.70 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.18-2.23
(m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 4.60 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 5.37 (t, 1H, J = 7.0 Hz).
〔実施例７０〕
（１−ビニルシクロオクチル）酢酸メチル
Figure 0004009251
 氷冷したジイソプロピルアミン（1.68 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、1.57Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（7.0 mL）を10分間かけて滴下した。氷冷下でさらに30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却し、酢酸２−（シクロオクチリデン）エチル（1.96 g）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を10分間かけて滴下した。同温度で1時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（1.52 mL）を5分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、4時間30分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（5 mL）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（8 mL）を加え、30分間攪拌した後、濃塩酸（4 mL）を加え、さらに30分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（8.29 g）とヨウ化メチル（1.87 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、セライト上の不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（97:3）］で精製し、標題化合物を得た（1.33 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.73 (m, 14H), 2.31 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.96 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 5.77 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 17.5 Hz).
〔実施例７１〕
３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オン
Figure 0004009251
 氷冷した（１−ビニルシクロオクチル）酢酸メチル（1.33 g）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、0.5Ｍ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（25.3 mL）を15分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに2時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（8 mL）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）、30%過酸化水素水（11 mL）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに75分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（8 mL）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（9:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.74 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.49-1.63 (m, 14H), 1.71 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.32 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
〔実施例７２〕
３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オール
Figure 0004009251
 -78℃に冷却した３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オン（0.74 g）のテトラヒドロフラン（9 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（4.9 mL）を5分間かけて滴下した後、同温で30分間攪拌した。反応液に水（0.18 mL）を加え、室温まで昇温した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（0.18 mL）、水（0.54 mL）を順次加えた。室温で10分間攪拌した後、ジエチルエーテル（9 mL）、無水硫酸マグネシウム（0.17 g）を加え、さらに15分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（3:1→2:1→1:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.62 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 13.0 Hz), 1.35-1.61 (m, 16H), 1.76 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 2.80 (brt, 1H, J = 5.5 Hz), 3.66 (ddd, 1H, J = 4.0 Hz, 9.5
Hz, 13.5 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J = 4.0 Hz, 4.0 Hz, 11.5 Hz), 4.93 (ddd, 1H, J = 3.0 Hz, 5.5 Hz, 8.0 Hz).
〔実施例７３〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（1.31
g）の１，２−ジクロロエタン（6 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.96 mL）を加え
、室温で5分間攪拌した後、３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オール（実施例７２で合成）（0.62 g）の１，２−ジクロロエタン（3 mL）溶液を加え、さらに室温で10分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.70 g）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに4時間30分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（3:97→1:9）］で精製し、標題化合物を得た（0.53 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.56 (m, 20H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.67 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz).
〔実施例７４〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロオクチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール（実施例７３で合成）（0.53 g）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.79 mL）、２−フロイルクロリド（0.35 mL）を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール（7 mL）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（4.7 mL）を加え、さらに室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（5:95）］で精製し、標題化合物を得た（0.55 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.55 (m, 20H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.76 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (brs, 1H).
〔実施例７５〕
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸エチルエステル
Figure 0004009251
 氷冷した60％水素化ナトリウム（0.72 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）懸濁液に、トリエチル ホスホノアセテート（3.6 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下で45分間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（1.4 mL）を3分間かけて滴下し、氷冷下でさらに35分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し標題化合物を得た（3.31 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.32 (t, 3H, J = 5.6 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73（t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.68 (s, 1H).
〔実施例７６〕
酢酸２−（テトラヒドロピラン−４−イリデン）エチル
Figure 0004009251
 氷冷した（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸エチルエステル（3.31 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（45 mL）を25分間かけて滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（100 mL）を加えた後、室温まで昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（3 mL）、無水酢酸（3 mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（0.18 g）を順次加え、室温で19時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（20:1→7:3）］で精製し、標題化合物を得た（2.50 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.06 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 4H), 4.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 5.38-5.42 (m, 1H).
〔実施例７７〕
（４−ビニルテトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチル
Figure 0004009251
 氷冷したジイソプロピルアミン（1.00 mL）のテトラヒドロピラン（10 mL）溶液に、1.57Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（4.17 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下でさらに30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却し、酢酸２−（テトラヒドロピラン−４−イリデ
ン）エチル（1.00 g）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を5分間かけて滴下した。同温度で80分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（0.90 mL）を5分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、4時間30分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（3 mL）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、15分間攪拌した後、濃塩酸（2 mL）を加え、さらに5分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣（1.27 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.38 g）とヨウ化メチル（0.37 mL）を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（9:1→7:3）］で精製し、標題化合物を得た（455 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.68-1.80 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.71-3.76 (m, 2H), 5.05 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.79 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 17.6 Hz).
〔実施例７８〕
３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オン
Figure 0004009251
 氷冷した（４−ビニルテトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチル（455 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、0.5Ｍ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（10.0 mL）を10分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに17時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（2 mL）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）、30%過酸化水素水（4 mL）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに30分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（2.5 mL）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3→6:4）］で精製し、標題化合物を得た（271 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.57 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 1.82-1.86 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 4H), 4.34-4.37(m, 2H).
〔実施例７９〕
３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オール
Figure 0004009251
 -78℃に冷却した３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オン（134 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（1.0 mL）を5分間かけて滴下した後、同温で1時間攪拌した。反応液に水（40 μL）を加え、室温まで昇温した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（40 μL）、水（120 μL）を順次加えた。室温で15分間攪拌した後、ジエチルエーテル（2 mL）、無水硫酸マグネシウム（0.17 g）を加え、さらに30分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（136 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 13.2 Hz), 1.48-1.68 (m, 6H), 1.80 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 13.2 Hz), 3.45 (brs, 1H), 3.61-3.73 (m, 5H), 3.93-3.99 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz).
〔実施例８０〕
２−［４−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（656 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.44 mL）を加え、室温で25分間攪拌した後、３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オール（実施例７９で合成）（135 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液を加え、さらに室温で5分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（333 mg）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに26時間攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（20:1）］で精製し、標題化合物を得た（240 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.53 (m, 6H), 1.67-1.70 (m, 4H), 2.05 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 6H), 6.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
〔実施例８１〕
Ｎ−［１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 ２−［４−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール（実施例８０で合成）（239 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.29 mL）、２−フロイルクロリド（0.17 mL）を順次加え、室温で30分間攪拌した。反応液にメタノール（4 mL）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（2 mL）を加え、さらに室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（30:1）］で精製し、標題化合物を得た（210 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.45 (m, 6H), 1.49 (dd, 2H, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz), 1.56 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.64 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.86 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 12.2 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.98 (brd, 2H, J =
11.7 Hz), 3.61-3.64 (m, 6H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J
= 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s,
1H).
〔実施例８２〕
１−ベンジルピペリジン−４，４−二酢酸ジエチル
Figure 0004009251
 氷冷した７Ｍアンモニア／メタノール（28 mL）に１−ベンジル−４−ピペリドン（9.27 mL）、シアノ酢酸エチル（10.6 mL）を加え、冷蔵庫（0℃）に5日間放置した。析出した結晶をろ取した（9.14 g）。
得られた結晶（8.64 g）に水（8.81 mL）、濃硫酸（10.3 mL）を加え、100℃の油浴中で2日間加熱した。室温に戻し、エタノール（100 mL）を加え、エバポレータで濃縮し、水を共沸した。この操作を4回行った。エタノール（73 mL）を加え、24時間加熱還流した。氷冷し、炭酸ナトリウム（20 g）を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（3:97）］で精製し、標題化合物を得た（6.25 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (t, 6H, J = 6.5 Hz), 1.68 (brt, 4H, J = 5.5 Hz), 2.44 (brt, 4H, J = 5.5 Hz), 2.56 (s, 4H), 3.50（s, 2H), 4.11 (q, 4H, J = 6.5 Hz), 7.21-7.32 (m, 5H).
〔実施例８３〕
１−ベンジル−４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
Figure 0004009251
 氷冷した水素化アルミニウムリチウム（0.76 g）のテトラヒドロフラン（120 mL）溶液に、１−ベンジルピペリジン−４，４−二酢酸ジエチル（3.47 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下した。氷浴を外し室温で1時間攪拌した。再び氷冷し、水（0.76 mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（0.76 mL）、水（2.28 mL）を順次加え、析出物をセライトろ去した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（約2.63 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (brt, 4H, J = 5.0 Hz), 1.68 (t, 4H, J = 6.5 Hz), 2.42 (brt, 4H, J = 5.0 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 6.5 Hz), 7.22-7.35 (m, 5H).
〔実施例８４〕
２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エタノール
Figure 0004009251
 １−ベンジル−４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（約2.63 g）のジクロロメタン（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.81 mL）、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（2.86 mL）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（3:97）］で精製し、標題化合物を得た（2.61 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.43 (brt, 4H, J = 5.5 Hz), 1.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.64 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.27-2.42 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 4H).
〔実施例８５〕
［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド
Figure 0004009251
 オキサリルクロリド（0.26 mL）のジクロロメタン（3 mL）溶液を-78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（0.43 mL）のジクロロメタン（1 mL）溶液を10分かけて滴下した。-78℃で30分間攪拌した。２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エタノール（0.75 g）のジクロロメタン（2 mL）を10分かけて滴下し、-78℃で30分間攪拌した。トリエチルアミン（2.1 mL）を加え、10分間攪拌し、室温に昇温して30分間攪拌した。ジクロロメタンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（0.75 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 6H), 1.79 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.34-2.44 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 7.22-7.33 (m, 5H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.63-7.67 (m, 4H), 9.78 (t, 1H, J = 2.5 Hz).
〔実施例８６〕
１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジン
Figure 0004009251
 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（0.63
g）の１，２−ジクロロエタン（3 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.42 mL）を加え、室温で25分間攪拌した後、［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド（実施例８５で合成）（0.75 g）の１，２−ジクロロエタン（1.5 mL）溶液を加え、さらに室温で5分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.50 g）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、酢酸エチル−クロロホルム（5:95）］で精製し、標題化合物を得た（0.87 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.34-1.47 (m, 6H), 1.62 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.68-2.79 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.64-7.69 (m, 4H).
〔実施例８７〕
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 １−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジン（実施例８６で合成）（0.87
g）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.35 mL）、２−フロイルクロリド（0.19 mL）を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（95:5）］で精製し、標題化合物を得た（0.73 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.27-1.51 (m, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.35 (brs, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.34-7.47 (m, 7H), 7.63-7.67 (m, 4H).
〔実施例８８〕
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0004009251
 Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例８７で合成）（0.73 g）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、１Ｍテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（1.9 mL）を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（98:2）］で精製し、標題化合物を得た（0.32 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.51 (m, 8H), 1.56 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.26 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.33-2.40 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.75 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.35 (d, 1H, J = 1.0 Hz).
本発明によって得られる新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体は、オピオイドμ拮抗作用を有し、便秘、悪心、嘔吐もしくは掻痒感から選択されるオピオイドμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防または治療に有用である。

Claims (11)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004009251
    ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは次の一般式（II）の基
    Figure 0004009251
    または一般式（II−ａ）
    Figure 0004009251
    または次の一般式（III）の基であり、
    Figure 0004009251
     ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数であり、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
    Ｒ1はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または次の一般式（IV）の基であり、
    Figure 0004009251
     ここでｄは０〜６の整数であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ6、または−(ＣＨ2)fＣＯＮＲ7Ｒ8であり、ｅ、ｆは０〜６の整数であり、
    Ｒ6は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、ｐ−ハロベンゼンスルホンアミド基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、Ｎ1−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、２Ｈ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２Ｈ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、グアニジノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルグアニジノ基、モルホリノカルボニル基であり、
    Ｒ7、Ｒ8は同一または異なりＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、ビス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、カルボキシフェニル基、ピラジニル基であり、
    Ｒ2はＨまたは上記一般式（IV）の基である]
    で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（II）の基であり、ここで、ａは０〜４の整数、ｂは２〜５の整数であり、
    Ｒ1はＨ、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IV）の基であり、ここで、ｄは０〜２の整数であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ6であり、ｅは０〜３の整数であり、Ｒ6は水酸基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、メトキシメトキシ基、アミノ基、tert−ブトキシカルバモイル基、メタンスルホンアミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸tert−ブチルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（II）の基であり、ここで、ａは２、ｂは２〜３であり、
    Ｒ1は一般式（IV）の基であり、ここで、ｄは０であり、Ｒ4、Ｒ5はＨであり、Ｒ3は−(ＣＨ2)fＣＯＮＲ7Ｒ8であり、ここで、ｆは０であり、Ｒ7、Ｒ8は同一または異なりＨ、トリス（アセトキシメチル）メチル基、トリス（ヒドロキシメチル）メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−カルボキシエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３−カルボキシプロピル基、Ｎ,Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  4. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（III）の基であり、ここで、ａは０〜２の整数、ｂは３、ｃは１〜３の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、
    Ｒ1はＨ、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基であり、
    Ｒ2はＨ、一般式（IV）の基であり、ここで、ｄは０〜２の整数であり、Ｒ4、Ｒ5はＨであり、Ｒ3は−(ＣＨ2)eＲ6であり、ここで、ｅは０であり、Ｒ6はカルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（II）の基であり、ここで、ａは２、ｂは３であり、
    Ｒ1はカルボキシメチル基、３,３−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル基、アセトヒドロキサム酸基、２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル基である請求項２記載化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  6. ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エ
    チル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸およびＮ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドから選ばれる請求項２記載化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  7. 一般式（Ｖ）
    Figure 0004009251
    ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙａは次の一般式（VI）の基、
    Figure 0004009251
    または一般式（VI−ａ）、
    Figure 0004009251
    または一般式（VII）の基
    Figure 0004009251
    または一般式（VIII）の基
    Figure 0004009251
     ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、Ｒ10はＨまたは一般式（IX）であり、
    Figure 0004009251
     ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基である］で表される化合物。
  8. 一般式（Ｖ）で表される化合物を、２−フランカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることからなる、一般式（Ｘ）
    Figure 0004009251
    ［式中、Ｘ、Ｙａは、一般式（Ｖ）と同一である］で表される化合物の製造方法。
  9. 請求項１ないし６に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に、必要によって製剤上許容される医薬賦形剤を配合してなる医薬。
  10. オピオイドμ受容体拮抗薬である請求項９記載の医薬。
  11. 便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群または慢性掻痒症の予防および／または治療薬である、請求項９記載の医薬。
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