JPWO2003035645A1 - 新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン、その合成中間体、その製造方法および医薬としてのその用途 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）で示される新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン、その合成中間体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬が提供される。上記式中、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｙは次の一般式（ＩＩ）又は（ＩＩ−ａ）又は（ＩＩＩ）の基であり、ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数であり、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等である。本発明によって得られる４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体は、オピオイドμ拮抗作用を有し、便秘、悪心、嘔吐もしくは掻痒感から選択されるオピオイドμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防または治療に有用である。

Description

技術分野
本発明は、新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン類とその製造方法、その合成中間体とその製造方法、その生体内代謝物質、およびその医薬、より具体的にはオピオイドμ拮抗薬としてのその使用に関する。
背景技術
オピオイド受容体はモルヒネ様作用をもつ薬物が特異的に結合する受容体で、中枢や腸管神経などに存在している。オピオイド受容体には、μ、δおよびκの３タイプが知られており、各受容体の１次構造はｃＤＮＡのクローニングにより明らかになっている（Ｗａｎｇ Ｊ−Ｂ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，３３８：２１７−２２２，１９９４，Ｓｉｍｏｎｉｎ Ｆ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４６：１０１５−１０２１，１９９４，Ｓｉｍｏｎｉｎ Ｆ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：７００６−７０１０，１９９５）。これらのオピオイド受容体の薬理作用は、受容体タイプにより異なる（Ｍａｒｔｉｎ ＷＲ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９７：５１７−５３２，１９７６）。μ受容体は、鎮痛、呼吸抑制、多幸感、精神・身体依存、耐性、消化管運動抑制、除脈、便秘、縮瞳作用などに関与している。これに対して、δ受容体は、鎮痛、精神・身体依存、情動作用などに、κ受容体は、鎮痛、鎮静、徐脈、利尿、嫌悪感、縮瞳作用などに関与している。
モルヒネは代表的なμ受容体作動薬であり（Ｗｏｏｄ ＰＬ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：１２１５−１２２０，１９８１）、強力な鎮痛剤として癌性疼痛患者や術後疼痛患者に用いられる。しかし、モルヒネは鎮痛作用を示す一方で副作用として、便秘、悪心・嘔吐、眠気、幻覚・錯乱、呼吸抑制、口内乾燥・口渇、発汗、掻痒感、排尿障害、ふらつき・めまい、ミオクローヌスなどを引き起こす。このうち便秘、悪心・嘔吐などは発生頻度が高く、また、くも膜下・硬膜外投与で掻痒感は高頻度に認められている（がん疼痛治療ガイドライン，日本緩和医療学会「がん疼痛治療ガイドライン作成委員会」編，真興交易（株）医書出版部，６８−７８，２０００）。
オピオイドペプチドはモルヒネ様作用をもちオピオイド受容体に結合するペプチド群の総称であり、中枢神経および末梢組織（腸管、副腎など）から発見されたものを内在性オピオイドペプチドと呼ぶ。内在性オピオイドペプチドとしてβ−エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンなどが知られており、このうちβ−エンドルフィンやエンケファリンはμ受容体に親和性をもっている（オピオイドペプチド，井村裕夫編，中外医学社，２４０−２５０，１９８５）。また、これらの内因性オピオイドペプチドの産生と遊離は、多くのストレス環境下で促進されることが報告されている（ｉｎ Ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ ａｎｄ Ｅｎｄｏｒｐｈｉｎｓ，ｅｄ．ｂｙ Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆ ＮＰ，Ｐｌｅｎｕｍ，１９８６）。このことから、特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの病因として内因性オピオイドペプチドが指摘されている（Ｏｒｗｏｌｌ ＥＳ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１０７：４３８−４４２，１９８０，Ｋｏｎｔｕｒｅｋ ＳＪ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２３８：Ｇ３８４−Ｇ３８９，１９８０，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７８：３３７−３４３，１９９８）。
したがって、μ受容体拮抗薬は便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの疾患に対して有効であると考えられる。
特開昭６３−２６４４６０によればオピオイドμ受容体作動薬であるフェンタニルを起点とした類縁化合物、式（ＸＩ）
Figure 2003035645
にモルヒネの副作用のひとつである呼吸抑制を反転する作用を有する薬物、即ちオピオイドμ受容体拮抗薬が見出された。しかしながらこの薬物のオピオイドμ受容体拮抗作用は便秘症および過敏性腸症候群などの消化管運動不全のための治療薬としては弱く、十分なものではないため、より強力なオピオイドμ受容体拮抗薬が望まれた。
発明の開示
本発明者らはかかる課題解明のために鋭意研究した結果、次の特開昭６３−２６４４６０に開示されているフェンタニル類縁化合物である、式（ＸＩ）、
Figure 2003035645
の化合物における４−メチルピリジン−２−イル基を５−メチルピリジン−２−イル基、またはｐ−トルイル基へと構造変換させ、ピペリジン環の１位に結合した適当なスペーサー部分を介してシクロアルキル基を結合させた化合物に相当する、一般式（Ｉ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは一般式（ＩＩ）
Figure 2003035645
または一般式（ＩＩ−ａ）
Figure 2003035645
または一般式（ＩＩＩ）であり、
Figure 2003035645
ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基または一般式（ＩＶ）であり、Ｒ２はＨまたは一般式（ＩＶ）であり、
Figure 2003035645
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ６、または−（ＣＨ２）ｆＣＯＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、ｅ、ｆは０〜６であり、Ｒ６は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、ｐ−ハロベンゼンスルホンアミド基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル基、Ｎ１−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル基、２Ｈ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２Ｈ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、グアニジノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルグアニジノ基、モルホリノカルボニル基であり、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なりＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、ビス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、カルボキシフェニル基、ピラジニル基である］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩に強力なオピオイドμ受容体拮抗作用を見出した。
更にその化合物群が末梢選択性を有し、中枢への作用が少ない消化管選択性の高い薬物であった。従って本発明の４−（２−フロイル）アミノピペリジン類は便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬によって惹起される副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの疾患に対して有効であると考えられる。
一般式（Ｉ）記載化合物の置換基Ｙは、一般式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ）に記載したように、かならずシクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基から選択される基を有している。一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）のｂは０〜６の整数であり、このシクロアルキル基としては具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基があげられる。
このシクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基と一般式（Ｉ）記載化合物のピペリジニル基とは、一般式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ）に記載した構造を介して結合している。また、シクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基は、Ｒ１で定義した置換基を有する。
Ｒ１の具体例としては、水素、カルボキシル基、カルボキシメチル基、３−カルボキシプロピル基、３，３−ビス（カルボキシ）プロピル基、Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）カルバモイルメチル］カルバモイルメチル、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、３，３−ビス（メトキシカルボニル）プロピル基、３，３，３−トリス（エトキシカルボニル）プロピル基、Ｎ，Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）カルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル］カルバモイルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３，３−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基、６−カルボキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル基、６−メトキシカルボニル−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル基、トリス（ヒドロキシメチル）メチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルカルバモイルメチル］カルバモイルメチル基、３−アセトキシプロピル基、３，３−ビス（アセトキシメチル）プロピル基、３，３−ビス（メトキシメトキシメチル）プロピル基、５−アセトキシ−３，３−ビス（アセトキシメチル）ペンチル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基、６−メトキシカルボニル−３，３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）ヘキシル基、２−（２−フロイルオキシ）エチル基、トリス（アセトキシメチル）メチルカルバモイルメチル基、カルバモイルメチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、２−（テトラゾリル）エチル基、アセトヒドロキサム酸基、Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルバモイルメチル基、２−アミノエチル基、２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、２−（ｐ−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル基、２−（２−カルボキシフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジカルボキシフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジメトキシカルボニルフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジヒドロキシメチルフェノキシ）エチル基、２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル基、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル基、２−（Ｎ１−メトキシカルボニル−Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル基、２−（１，２−ジメトキシカルボニルグアニジノ）エチル基、メタンスルホニルカルバモイルメチル基、カルボキシフェニルカルバモイルメチル基、ピラジニルカルバモイルメチル基などがあげられる。
一般式（ＩＩ）の基における−（ＣＨ２）ａ−の具体例としては、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
一般式（ＩＩ−ａ）の基の具体例としては、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル基、２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル基などがあげられる。
一般式（ＩＩＩ）の基の具体例としては、２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル基、２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル基、３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−３−カルボキシプロピルアミノ］フェニル］プロピル基、２−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）エトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル基、２−［２−［Ｎ−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセチル］カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセタミド］フェニル］エチル基、２−［２−［１−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシルアセタミド］フェニル］エチル基、３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル基などがあげられる。
本発明の一般式（Ｘ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙａは一般式（ＶＩ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＶＩ−ａ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＶＩＩ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＶＩＩＩ）、
Figure 2003035645
ここで、式中、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基または一般式（ＩＸ）であり、Ｒ１０はＨまたは一般式（ＩＸ）であり、
Figure 2003035645
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ１４であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、である］で表される化合物は、例えば、一般式（Ｖ）
Figure 2003035645
［式中、Ｘ、Ｙａは、一般式（Ｘ）と同一である］で表される化合物を２−フランカルボン酸または２−フロイルクロリド等の反応性誘導体と反応させて得ることが出来る。
この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、氷冷〜還流温度で行われる。
２−フロイルクロリドを塩基存在下に反応させる時の、塩基の具体例としては、トリエチルアミン等があげられる。
一般式（Ｘ）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル、１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン、Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン、Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４］−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル））２−フランカルボキサミド、５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホンアミドエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチルなどが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる次の一般式（ＸＩＩ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｂは一般式（ＩＩ）、
Figure 2003035645
ここで、ａ、ｂは０〜６であり、Ｒ１はカルボキシル基または一般式（ＩＶ）
Figure 2003035645
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ３はＨまたは−（ＣＨ２）ｅＣＯＯＨであり、Ｒ４、Ｒ５は同一、または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ６であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ６はカルボキシル基、水酸基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基である］で表される化合物は、対応するメチルエステル体、エチルエステル体等を塩基（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）で加水分解するか、ベンジルエステル体を触媒（たとえば、パラジウム−炭素等）存在下、水素雰囲気下に脱ベンジル化することで、得ることが出来る。
この反応は、水または有機溶媒例えばメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、酢酸、酢酸エチル中で、室温〜還流温度で行われる。
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物の具体例としては、
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸などが挙げられる。
さらに一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に、カルボキシル基活性化剤で活性化後、アミノ酸エステル類、アミノアルコール酢酸エステル類を反応させることにより、もしくは縮合剤存在下にアミノ酸エステル類、アミノアルコール酢酸エステル類を反応させることにより、対応するアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体を得ることができる。さらにこれらアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体を酸もしくは塩基で加水分解することにより対応するアミノ酸、アミノアルコール誘導体を得ることが出来る。このようにして得られる化合物もまた、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
カルボキシル基活性化剤の具体例としてはオキザリルクロリド、塩化チオニル等があげられ、縮合剤の具体例としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート、２−フルオロ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート等があげられ、アミノ酸エステルの具体例としては、アミノ酢酸エチル、３−アミノプロピオン酸エチル、４−アミノ酪酸エチル、イミノジ酢酸ジエチル、トリス（アセトキシメチル）アミノメタン等があげられる。加水分解に用いる塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。
得られたアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体、アミノ酸誘導体、アミノアルコール誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−アセトキシメチル−２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド−１，３−ジアセトキシプロパン、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジエチル、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸エチル、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸、３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸エチル、３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］アセタミド］酪酸エチル、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（アセトキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）などが挙げられる。
また、カルボキサミド誘導体は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に縮合剤存在下にアンモニア、アンモニウム塩、アミン類、アミン塩類、スルホンアミド類等を反応させることにより、得ることが出来る。アミン類の具体例としては、モルホリン、２−メトキシカルボニルアニリン、ピラジニルアミンなどがあげられる。スルホンアミド類の具体例としては、メタンスルホンアミドなどがあげられる。さらにこれらのうちのエステル誘導体を、酸もしくは塩基で加水分解することにより対応するカルボン酸を得ることができる。そしてこのカルボキサミド誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
縮合剤の具体例としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２−ブロモ−１−エチルピリジミウムテトラフルオロボラート、２−フルオロ−１−エチルピリジミウムテトラフルオロボラート等があげられる。
この反応は、有機溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で室温〜還流温度で行われる。
加水分解に用いる塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。
カルボキサミド誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１−メタンスルホニルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸、Ｎ−［１−［２−［１−［１−（ピラジン−２−イル）カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸、Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
カルボキサミド誘導体は、さらにスルホニルクロリド（たとえばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド）およびトリエチルアミン存在下にニトリル誘導体へと変換することが出来る。そしてこのニトリル誘導体も本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎジメチルホルムアシド中で、室温〜還流温度で行われる。
ニトリル誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ニトリル誘導体はさらにトリメチルシリルアジドと反応させることで、テトラゾール誘導体へと変換することが出来る。そしてこのテトラゾール誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物にふくまれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロファラン、１，４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
テトラゾール誘導体をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることで、別のテトラゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのテトラゾール誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
テトラゾール誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ニトリル誘導体はさらに例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることで、ヒドロキシカルバミミドイル誘導体へと変換することが出来る。そしてこのヒドロキシカルバミミドイル誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体は例えば１，１−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることで、チオキソオキサジアゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのチオキソオキサジアゾール誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
チオキソオキサジアゾール誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体は例えばピリジンなどの塩基存在下クロロギ酸メチルなどと反応させることで、ヒドロキシメトキシカルボニルカルバミミドイル誘導体へと変換することができる。そしてこのヒドロキシメトキシカルボニルカルバミミドイル誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
ヒドロキシメトキシカルバミミドイル誘導体の具体例としては、
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチルなどがあげられる。
ヒドロキシメトキシカルバミミドイル誘導体は例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの塩基と反応させることで、オキソオキサジアゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのオキソオキサジアゾール誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
オキソオキサジアゾール誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
ヒドロキサム酸誘導体は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と、塩酸ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩等を反応させることにより、得ることが出来る。さらにｔｅｒｔ−ブチル基は酸（たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸等）により脱保護することが出来る。そしてこのヒドロキサム酸誘導体もまた本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれるものである。
ヒドロキサム酸誘導体の具体例としては、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸ｔｅｒｔ−ブチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸ｔｅｒｔ−ブチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸などがあげられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる次の一般式（ＸＩＩＩ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｃは一般式（ＩＩ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＩＩ−ａ）
Figure 2003035645
ここで、ａ、ｂは０〜６の整数であり、ＴはＯまたはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ１は一般式（ＩＶ）
Figure 2003035645
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｅＯＨであり、Ｒ４、Ｒ５は同一、または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ６であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ６はカルボキシル基、水酸基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基である］で表される化合物は、対応する酢酸エステル体、ベンゾイルエステル体、２−フロイルエステル体を塩基（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）で加水分解するか、対応するアセタール体（たとえば２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル体、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル体、メトキシメチル体）を酸（たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で加水分解するか、対応するシリルエーテル体を酸（たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で加水分解するかフッ素化剤（たとえばテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド等）で処理することで、得ることが出来る。
この加水分解反応は、水、または有機溶媒例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール中で、室温〜還流温度で行われる。フッ素化剤による処理は、有機溶剤例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、氷冷〜還流温度で行われる。
一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ−［１−（１−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、Ｎ−［１−［２−（１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロオクチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる次の一般式（ＸＩＶ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｄは一般式（ＸＶ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＸＶ−ａ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＸＶＩ）、
Figure 2003035645
（ここで、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄは０〜６の整数である）である］で表されるアミン誘導体は、対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル体を酸（たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸）存在下に脱保護して得ることが出来る。
この反応は、水または有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル中で室温〜還流温度で行われる。
一般式（ＸＩＶ）で示される化合物の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−グアニジノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
さらに一般式（ＸＩＶ）で表されるアミン誘導体のうちＹｄとして一般式（ＸＶＩ）を有するものを常法によりアルキル誘導体化、アシル誘導体化することができる。また、一般式（ＸＩＶ）で表されるアミン誘導体のうちＹｄとして一般式（ＸＶ）を有するものをスルホニル誘導体化することが出来る。得られた化合物の具体例としては、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸、３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸エチル、３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル、Ｎ−［（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル、Ｎ−［（１−カルボキシメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸メチル、１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホニルアミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を合成するための中間体化合物である、本発明の次の一般式（Ｖ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙａは一般式（ＶＩ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＶＩ−ａ）、
Figure 2003035645
ここでＴはＯまたはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
または一般式（ＶＩＩ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＶＩＩＩ）、
Figure 2003035645
ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基または一般式（ＩＸ）であり、Ｒ１０はＨまたは一般式（ＩＸ）であり、
Figure 2003035645
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ１４であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基である］
で表される化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮ］で表される化合物と一般式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2003035645
または一般式（ＸＩＸ）、
Figure 2003035645
ここで、Ｐはハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等であらわされる水酸基を活性化した誘導体であり、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基または一般式（ＩＸ）であり、
Figure 2003035645
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ１４であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基である］で表される化合物を塩基の存在下に反応させるか、一般式（ＸＸ）
Figure 2003035645
または一般式（ＸＸ−ａ）
Figure 2003035645
ここでＴはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
または一般式（ＸＸＩ）、
Figure 2003035645
で表されるアルデヒド化合物、または一般式（ＸＸＩＩ）、
Figure 2003035645
で表されるケトン化合物、または一般式（ＸＸＩＩＩ）、
Figure 2003035645
または一般式（ＸＸＩＩＩ−ａ）
Figure 2003035645
で表されるヘミアセタール化合物を用いて、還元剤存在下に還元的アミノ化を行なうことによって得ることが出来る。
これらの反応は水または有機溶媒例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、メタノール中で氷冷下〜還流温度で行われる。
一般式（Ｖ）の化合物の具体例としては、
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン、２−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル、１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル、［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、酢酸３−［１−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル、２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン、２−［１−［２−［１−（４−メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン、２−［１−［２−［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、１−［２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、２−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、Ｎ−［２−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、Ｎ−［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、［２−［３−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル、１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン、１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール、４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール、１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジンなどが挙げられる。
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物の具体例としては、
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン、４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン等があげられる。
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の具体例としては、（ブロモメチル）シクロヘキサン、（２−ブロモエチル）シクロヘキサン、（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン、（４−ブロモブチル）シクロヘキサン、１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸メチル、１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸メチル、酢酸３−［１−（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキシル］プロピル、３−［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル等があげられる。
一般式（ＸＩＸ）の化合物の具体例としては、Ｎ−［２−（２−ブロモエチル）フェニル］シクロヘキシルアセタミド、２−ニトロベンジルブロミド、（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン、（３−ブロモプロピル）−２−ニトロベンゼン、［２−（３−ブロモプロピル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル等があげられる。
一般式（ＸＸ）の化合物の具体例としては、シクロオクチルアセトアルデヒド、１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル、４−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル、２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン、［１−（４−メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシルアセトアルデヒド、１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシルアセトアルデヒド、１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシルアセトアルデヒド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン、５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド、１−（２−フタルイミドエチル）シクロヘキシルアセトアルデヒド等があげられる。
一般式（ＸＸ−ａ）の化合物の具体例としては、［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド等があげられる。
一般式（ＸＸＩ）の化合物の具体例としては、Ｎ−［２−（２−ホルミルエチル）フェニル］シクロヘキシルアセタミド等があげられる。
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物の具体例としては、シクロヘキサノン等があげられる。
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の具体例としては、３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−２−オール、３−オキサスピロ［５．３］ノナン−２−オール、３−オキサスピロ［５．７］トリデカン−２−オール等があげられる。塩基の具体例としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。還元剤の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。
一般式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム１に示すように、フタルイミド誘導体（ＸＸＩＶ）、ニトロ誘導体（ＸＸＶ）を経由して合成することも出来る。
Figure 2003035645
一般式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2003035645
［式中、ＸはＣＨまたはＮ］で表される化合物は、反応スキーム２に示す方法により合成することが出来る。
Figure 2003035645
上記した本発明の化合物は、下記する実施例で示されるように、オピオイドμ受容体を阻害することによって、便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの治療剤および予防薬として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の一部はプロドラッグであり、生体内で代謝され、新規なオピオイドμ受容体拮抗薬へと変換される。主な代謝部位を一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）上に示す。
Figure 2003035645
１）メチル基の水酸基化
２）芳香環の水酸基化
３）窒素原子のＮ−オキシド化
４）ピペリジン環の水酸基化
５）メチレン鎖の水酸基化
６）シクロアルキル基の水酸基化
７）エステル基の加水分解、アルキル鎖の水酸基化
８）上記化合物の、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン抱合体
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬理学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換することができ、これらの酸または塩基付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸、フタル酸、テレフタル酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与される。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
本発明のオピオイドμ受容体の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は１〜１０００ｍｇである。
発明を実施するための最良の形態
以下に処方例を示す。
処方例１
ゼラチン硬カプセル剤
Figure 2003035645
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量４６０ｍｇのゼラチン硬カプセル剤とする。
処方例２
ゼラチン硬カプセル剤
Figure 2003035645
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量２００ｍｇのゼラチン硬カプセル剤とする。
処方例３
ゼラチン軟カプセル剤
Figure 2003035645
ロータリー式軟カプセル製造機で、加熱溶解しておいた皮膜溶液で皮膜を製し、これに予め均一に溶解しておいた薬液成分を被包して成型した後、十分乾燥させる。
処方例４
錠剤
Figure 2003035645
主薬、澱粉、セルロースをふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロリドン水溶液をこの粉末に混合し、次いでＮｏ．１４メッシュふるいに通した。このようにして製造した粒状物を、５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュのふるいに通した。続いてＮｏ．６０メッシュのふるいに前もって通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけて、各重量が１００ｍｇのである錠剤を製造する。
処方例５
錠剤
Figure 2003035645
各成分を均一に混合した後、打錠機にかけて、各重量が６６５ｍｇのである錠剤を製造する。
投与量５ｍＬあたりに活性成分５ｍｇを含有する懸濁液は、以下の通り製造する。
懸濁液
Figure 2003035645
主薬をＮｏ．４５メッシュふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび単シロップと混合し、ペーストを製する。安息香酸水溶液、芳香剤をいくらかの精製水で希釈し、攪拌下に得られたペーストに加える。続いて精製水を加え、所要の容量にする。
本発明化合物のμ拮抗活性（ｐＡ２値）は，モルモット回腸縦走筋標本の電場刺激法により測定した。
縦走筋標本はモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ系，雄）を放血致死後、回腸を摘出して作製した。標本は２０ｍｌの栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｉｔｅ液，３７℃，９５％Ｏ２−５％ＣＯ２通気）を満たしたマグヌス装置に、０．５ｇの負荷で懸垂して等尺性の収縮を記録した。標本を栄養液中で１時間以上平衡化した後、最大収縮が得られる電圧で電場刺激（０．１Ｈｚ，１ｍｓｅｃ ｄｕｒａｔｉｏｎ）した。収縮安定後にμ受容体作動薬のモルヒネを累積的に添加して、洗浄後、１時間休止した。再び電場刺激して収縮安定後に本発明化合物を添加して、添加後１５分にモルヒネを累積的に添加した。電場刺激収縮を記録したチャートから、モルヒネの添加前後の収縮高（ｍｍ）を測定して収縮抑制率（％）を数式１より算出した。
Figure 2003035645
横軸にモルヒネの対数濃度をとり、縦軸に収縮抑制率（％）をプロットして、本発明化合物の非存在下および存在下でのモルヒネ濃度反応曲線を作成した。モルヒネ濃度反応曲線の収縮抑制率５０％のところで、本発明化合物の非存在下から存在下までのモルヒネ濃度反応曲線の距離（ｍｍ）を測定した。この距離をもとに、数式２のＬｏｇ（ＣＲ−１）の値をｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ簡便表から求めてｐＡ２値を算出した。
Figure 2003035645
本発明化合物のμ受容体に対する拮抗活性（ｐＡ２値）を表１に示す。
Figure 2003035645
本発明化合物の中枢性μ受容体に対する拮抗活性は、マウスの圧刺激による鎮痛検定法により測定した。
本検定法は、マウス（ｄｄＹ系，５週齢，雄）の尾根部をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ式加圧装置により加圧し、マウスの仮性疼痛反応を指標に疼痛閾値圧を測定する方法である。仮性疼痛反応とは振り返り、かみつき、もがき、啼鳴などである。
はじめに本発明化合物の投与前に閾値圧を測定した。つぎに本発明化合物を皮下投与し、投与後１５分に塩酸モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。モルヒネ投与後４５分に閾値圧を測定した。組織への損傷を防ぐために最大加圧を７５０ｇ（ｃｕｔｏｆｆ圧）として、本発明化合物投与群と溶媒投与対照群の閾値圧を測定した。それぞれのモルヒネ鎮痛効果（％）は数式３より算出した。
Figure 2003035645
各投与群の鎮痛効果の平均値（各例数は５〜９例）から、本発明化合物のモルヒネ鎮痛効果に対する抑制率（％）を数式４に従って算出した。
Figure 2003035645
横軸に本発明化合物の対数用量をとり、縦軸に抑制率（％）をプロットして用量反応曲線を作成した。これより、モルヒネの鎮痛効果を５０％抑制する本発明化合物の用量（ＡＤ５０値）を計算した。
本発明化合物の末梢性μ受容体に対する拮抗活性は，マウスの炭末輸送能により測定した。
１晩絶食させたマウス（ｄｄＹ系，５週齢，雄）に本発明化合物を皮下投与した。投与後３０分に塩酸モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。モルヒネ投与後３０分に５％炭素末を経口投与した。炭素末投与後３０分にマウスを致死させ、ただちに胃から盲腸までを摘出した。摘出した腸管の幽門輪より炭末の先端までの距離と小腸の全長（幽門輪から回盲輪）を測定した。本発明化合物投与群および対照群の炭末移動率を数式５より算出した。
Figure 2003035645
各投与群（各例数は３〜６例）の移動率（％）の平均値から、モルヒネによる炭末輸送能低下作用に対する本発明化合物の改善率（％）を数式６から算出した。
Figure 2003035645
横軸に本発明化合物の対数用量をとり、縦軸に改善率（％）をプロットして用量反応曲線を作成した。これより、モルヒネの炭末輸送能低下作用を５０％改善する本発明化合物の用量（ＥＤ５０値）を計算した。
本発明化合物の末梢選択性の程度は、中枢性μ受容体に対する拮抗活性のＡＤ５０値と末梢性μ受容体に対する拮抗活性のＥＤ５０値の比率（ＡＤ５０／ＥＤ５０）から評価できる。この比率が高いほど、末梢選択性は高くなる。
本発明化合物の末梢選択性（ＡＤ５０／ＥＤ５０）を表２に示す．
Figure 2003035645
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
製造例１Ａ−１
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル
Figure 2003035645
６０％水素化ナトリウム／鉱油（９６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル（５．４８ｍＬ）を滴下した。この溶液を氷冷下３０分撹拌した後、シクロオクタノン（２．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。この溶液を氷冷下２時間、室温で４０時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。油層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を行い、標題化合物を得た（１．９６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１Ａ−２
２−シクロオクチルエタノール
Figure 2003035645
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル（９６０ｍｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（６０ｍｇ）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で６４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物（９２０ｍｇ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１３２ｍｇ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下３０分撹拌した後、水（０．１３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ）を順次加えた。この溶液を室温で１５分撹拌した後、水（０．３９ｍＬ）を加え、更に３０分撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（６８０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．７４（ｍ，１４Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
製造例１Ａ−３
シクロオクチルアセトアルデヒド
Figure 2003035645
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（４９０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ）を加えた。この溶液に２−シクロオクチルエタノール（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を氷冷下加え、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例１Ｂ−１
１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物
Figure 2003035645
１，１−シクロヘキサン二酢酸（２０．０ｇ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、さらに残留物をベンゼンで３回共沸濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物を得た（２０．１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５７（ｍ，１０Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ）．
製造例１Ｂ−２
３−オキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
Figure 2003035645
１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物（２０．１ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（３．７８ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３時間撹拌した。溶液に水を加え、濃塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た（１７．０７ｇ）。本品は精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
製造例１Ｂ−３
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸
Figure 2003035645
３−オキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１６．９ｇ）に３０％臭化水素／酢酸溶液（７５ｍＬ）を加え、室温で４８時間撹拌した。この溶液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶化し、標題化合物を得た（２０．０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．５４（ｍ，１０Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ）．
製造例１Ｂ−４
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸メチル
Figure 2003035645
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸（４．９８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化チオニル（１．７６ｍＬ）を滴下した。滴下後、成り行き室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加え飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た（５．４１ｇ）。本品は精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
製造例１Ｃ−１
８−オキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オン
Figure 2003035645
８−オキサ−スピロ［４．５］デカン−７、９−ジオン（１０．８ｇ）を用いて、製造例１Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（１２．６ｇ）。本品は精製することなく次工程へ供した。
製造例１Ｃ−２
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸
Figure 2003035645
８−オキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（３．５７ｇ）を用いて、製造例１Ｂ−３と同様にして標題化合物を得た（０．８７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６７（ｍ，８Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ）．
製造例１Ｃ−３
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸メチル
Figure 2003035645
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸（２．２０ｇ）を用いて、製造例１Ｂ−４と同様にして標題化合物を得た（２．２６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６５（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
製造例１Ｄ−１
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2003035645
シクロヘキシルカルボン酸メチル（１．４２ｇ）とアリルブロミド（３．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．６８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間、５０℃で８時間、更に室温で６４時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）により精製し、標題化合物を得た（３４０ｍｇ）。
製造例１Ｄ−２
１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2003035645
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸メチル（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム（３．４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の水（１４ｍＬ）溶液と四酸化オスミウム（１００ｍｇ）を順次加えた。この溶液を室温で２０時間撹拌後、水を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水、チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例１Ｅ−１
シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 2003035645
シクロヘキサンカルボン酸（２．５６ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下オギザリルクロリド（１．９２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、ベンジルアルコール（２．４ｇ）とトリエチルアミン（８．４ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、加えた。この溶液を氷冷下１時間撹拌した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、標題化合物を得た（３．４４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
製造例１Ｅ−２
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 2003035645
シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶液（９．９ｍＬ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下１時間撹拌した後、ヘキサメチルホスホラミド（２．３ｍＬ）を加え、更に１０分間撹拌した。この溶液にアリルブロミド（１．４ｍＬ）を加え、氷冷下１時間撹拌した後、アリルブロミド（１．４ｍＬ）を更に加え、室温で１８時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）により精製し、標題化合物を得た（５５０ｍｇ）。本品はこれ以上精製せずに次工程に供した。
製造例１Ｅ−３
１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 2003035645
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１．５２ｇ）を用いて、製造例１Ｄ−２と同様にして標題化合物を得た（３６０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，５Ｈ），９．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
製造例１Ｆ−１
３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−２−オール
Figure 2003035645
３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１．６８ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下１ＭＭ水素化ジイソブチルアルミニウムジエチルエーテル溶液（１５．０ｍＬ）を加えた。この溶液を氷冷下１５分撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、水（０．６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を順次加えた。この溶液を室温で３０分撹拌した後、水（１．８ｍＬ）を加え、更に１５分撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、標題化合物を得た（１．３６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９８（ｍ，１Ｈ）．
製造例１Ｆ−２
４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 2003035645
３−オキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オール（４６０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（１．３６ｇ）を加えた。この溶液を還流下３時間撹拌した後、更にトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（１．３６ｇ）を追加し、還流下１４時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、不飽和エステル体と３−オキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オールの混合物（５２０ｍｇ）を得た。得られた混合物のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６３時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（２１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．
製造例１Ｆ−３
４−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 2003035645
４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］酪酸メチル（２１０ｍｇ）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（２２０ｍｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．６９（ｍ，１４Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），９．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
製造例１Ｇ−１
（１−アリルシクロヘキシル）メタノール
Figure 2003035645
シクロヘキサンカルボアルデヒド（２．２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．７０ｇ）とアリルブロミド（４．３３ｍＬ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下３０分間撹拌後、水、１Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（６０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５６７ｍｇ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌後、酢酸を加え減圧濃縮した。得られた残留物に飽和重曹水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（１．４７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５５（ｍ，１０Ｈ），２．０１−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．９３（ｍ，１Ｈ）．
製造例１Ｇ−２
［（１−アリルシクロヘキシル）メトキシ］トリエチルシラン
Figure 2003035645
（１−アリルシクロヘキシル）メタノール（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６６１ｍｇ）とトリエチルクロロシラン（１．４１ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、ヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン層をアセトニトリルで洗浄後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（１．７０ｇ）。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例１Ｇ−３
３−［１−（トリエチルシロキシメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オール
Figure 2003035645
［（１−アリルシクロヘキシル）メトキシ］トリエチルシラン（１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に氷冷下、２Ｍボラン−硫化メチル錯塩／テトラヒドロフラン溶液（６．４８ｍＬ，１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ）、３０％過酸化水素水（６．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）を行い、標題化合物を得た（８１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５８（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．９５（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２２−１．６１（ｍ，１５Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ）．
製造例１Ｇ−４
［１−（３−アセトキシプロピル）シクロヘキシルメトキシ］トリエチルシラン
Figure 2003035645
３−［１−（トリエチルシロキシメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オール（４１０ｍｇ）に無水酢酸（３ｍＬ）、ピリジン（３ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。トルエンと共沸させ標題化合物を得た（４８０ｍｇ）。本品は精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０−１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
製造例１Ｇ−５
酢酸３−（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）プロピル
Figure 2003035645
［１−（３−アセトキシプロピル）シクロヘキシルメトキシ］トリエチルシラン（４８０ｍｇ）を用いて製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（３１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
製造例１Ｈ−１
［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］酢酸
Figure 2003035645
イミノ二酢酸（１０．００ｇ）を１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）、次いでジｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボナート（１８．０４ｇ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨ３とした後、２５％エタノール／クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサンで洗浄し、標題化合物を得た（４．２５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：Ｆ１．３７（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）．
製造例１Ｈ−２
［（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ｝アセチル）エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチル
Figure 2003035645
［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］酢酸（０．５７ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解、イミノ二酢酸ジエチルエステル（１．４０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５９ｇ）、次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（１．９５ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）を行い、標題化合物を得た（０．７９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．２４（ｍ，１２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），３．９６−４．２６（ｍ，２０Ｈ）．
製造例１Ｈ−３
［（｛［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ｝アセチル）エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
Figure 2003035645
［（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ｝アセチル）エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチル（０．７９ｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、キシレンで共沸し、標題化合物を得た（０．８１ｇ）。本品は精製することなく次工程へ供した。
製造例１Ｉ−１
２−アセトキシメチル−２−アミノ−１，３−ジアセトキシプロパン
Figure 2003035645
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（１０．００ｇ）に酢酸（４０．０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル溶液（９０．０ｍＬ）、無水酢酸（３０．０ｍＬ）を順次加え、１１０°Ｃで６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、キシレンを用い共沸乾固した。得られた残留物を水に希釈し、酢酸エチルで洗浄、水層を炭酸水素ナトリウムでｐＨ８とした後、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３−４％エタノール／ジクロロメタン）を行い、標題化合物を得た（４．０２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（ｓ，９Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．
製造例１Ｊ−１
酢酸 ３−アセトキシ−２−（２−｛［（２−アセトキシ−１，１−ジアセトキシメチル−エチルカルバモイル）メチル］アミノ｝アセチルアミノ）−２−アセトキシメチルプロピルエステル
Figure 2003035645
２−アセトキシメチル−２−アミノ−１，３−ジアセトキシプロパン（１．１８ｇ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解、［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチル］）酢酸（０．５６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｇ）、次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（１．９６ｇ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）を行った。得られた化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．５）］を行い、標題化合物を得た（０．４７ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程へ供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，１２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，８Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，４Ｈ）．
製造例１Ｋ−１
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸
Figure 2003035645
１，１−シクロヘキサン二酢酸（５．０ｇ）の無水酢酸（８．０ｍＬ）溶液を還流下、５時間撹拌した後、減圧濃縮し、トルエン共沸させた。得られた残留物のメタノール（１５．２ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．５８ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して標題化合物を得た（４．２１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．６０（ｍ，１０Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．
製造例１Ｋ−２
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸
Figure 2003035645
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸（２６５ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）混合溶液に氷冷下、オギザリルクロリド（０．１２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程へ供した。
製造例２Ａ−１
３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル
Figure 2003035645
６０％水素化ナトリウム／鉱油（１．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（６．２９ｍＬ）を滴下した。この溶液を氷冷下、３０分撹拌した後、２−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下加えた。この溶液を室温で８時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、標題化合物を得た（３．７４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）．
製造例２Ａ−２
３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール
Figure 2003035645
３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（１．１１ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液（１５．０ｍＬ）を加えた。この溶液を氷冷下、１時間撹拌した後、ジエチルエーテル、水（０．６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌後、水（１．８ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この溶液に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過し濾液を減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（２００ｍｇ）を加え、この溶液を水素雰囲気下室温で８９時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、標題化合物を得た（６６０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ）．
製造例２Ａ−３
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アセトアミド
Figure 2003035645
３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール（１８０ｍｇ）とシクロヘキシル酢酸（２０３ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９３ｍｇ）と塩酸１−エチル−１−（１−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２７４ｍｇ）を加えた。この溶液を室温で１１３時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（１７０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６−２．０６（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０３−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例２Ａ−４
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ホルミルエチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2003035645
製造例２Ａ−３で得た化合物より製造例１Ａ−３と同様にして合成した。
製造例２Ｂ−１
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド
Figure 2003035645
２−アミノフェネチルアルコール（５００ｍｇ）を用いて、製造例２Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（７８０ｍｇ．）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．９６（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例２Ｂ−２
Ｎ−［２−（２−ブロモエチル）フェニル］−２−シクロヘキシルアセトアミド
Figure 2003035645
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド（７８０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９３８ｍｇ）と四臭化炭素（１．１２ｇ）を室温で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）を行い、標題化合物を得た（４５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ）．
製造例２Ｃ−１
１−（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン
Figure 2003035645
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンゼン（１０．１１ｇ）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（２１．４６ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ）．
製造例２Ｄ−１
１−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−ニトロベンゼン
Figure 2003035645
２−ｔｒａｎｓ−ニトロシンナムアルデヒド（１０．００ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（８．００ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ），６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，５．４Ｈｚ），７．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ）．
製造例２Ｄ−２
１−（３−ブロモ−１−プロペニル）−２−ニトロベンゼン
Figure 2003035645
１−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−ニトロベンゼン（８．００ｇ）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（１７．１ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
製造例２Ｅ−１
２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール（６６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（１．９１ｇ）を加えた。この溶液を室温で２０時間撹拌した後、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）を行い、標題化合物を得た（７３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．８２−１９．２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
製造例２Ｅ−２
２−（３−ブロモプロピル）フェニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（６７０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例２Ｆ−１
２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
２−アミノフェネチルアルコール（１．０ｇ）を用いて、製造例２Ｅ−１と同様にして標題化合物を得た（１．１４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ）．
製造例２Ｆ−２
２−（２−ブロモエチル）フェニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ（１．１４ｇ）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（０．７５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
製造例３Ａ−１
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
１，１−シクロヘキサン二酢酸（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２．２８ｇ）を加えた。この溶液を還流下４時間撹拌した後、氷冷しジエチルエーテル（２００ｍＬ）、水（２．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、水（６．９ｍＬ）を加え更に室温で３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え、減圧濾過し濾液を減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（４．８３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９６−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
製造例３Ａ−２
２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（６．４１ｇ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．７４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１１．１ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌した後、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）を行い、標題化合物を得た（１０．９７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ａ−３
ｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン
Figure 2003035645
２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ）、イミダゾール（９９３ｍｇ）、ヨウ素（３．４６ｇ）を室温で順次加えた。この溶液を室温で２時間撹拌後、ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液をヘキサンで抽出し、合わせたヘキサン層をアセトニトリルで洗浄、減圧濃縮し、標題化合物を得た（４．８３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．４１（ｍ，８Ｈ），１．４９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ａ−４
３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 2003035645
ｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（５４０ｍｇ）、メタントリカルボン酸エチルエステル（７２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５７５ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を１１０℃で６時間撹拌し、水、３Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）を行い、標題化合物を得た（４７０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．２３（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１８（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７３−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ａ−５
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 2003035645
３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル（４７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に３Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後水を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（２３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５１（ｍ，１２Ｈ），１．２９（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
製造例３Ａ−６
３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 2003035645
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル（２３０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（２１３ｍｇ）と２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（９．３ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を得た。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｂ−１
３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 2003035645
ｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（１．５ｇ）とマロン酸ジメチル（１．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．４５ｇ）を室温で加えた。この溶液を６０℃で４時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮後、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を行い、標題化合物を得た（１．３２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，６Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｂ−２
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 2003035645
３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．９ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（１８０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７５（ｓ，６Ｈ）．
製造例３Ｂ−３
２−｛２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル｝マロン酸ジメチル
Figure 2003035645
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル（１８０ｍｇ）を用いて製造例３Ａ−６と同様にして粗標題化合物を得た。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｃ−１
２−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］プロパン−１，３−ジオール
Figure 2003035645
３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル（１．３２ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１９１ｍｇ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（０．６ｍＬ）を加え、更に３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（７９０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．４１（ｍ，１１Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９．４Ｈｚ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｃ−２
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン
Figure 2003035645
２−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］プロパン−１，３−ジオール（１９０ｍｇ）のピリジン（３．０ｍＬ）溶液に無水酢酸（３．０ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残留物のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．５３ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌後、更に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．５３ｍＬ）を室温で追加した。この溶液を室温で１時間撹拌後、更にまた１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．５３ｍＬ）を室温で追加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（１４０ｍｇ．）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）．
製造例３Ｃ−３
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン
Figure 2003035645
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン（１４０ｍｇ）を用いて製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（１１７ｍｇ）。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｄ−１
２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
６０％水素化ナトリウム／鉱油（８８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（２．９２ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を加えた。この溶液に更に氷冷下ベンジルプロミド（２．８３ｍＬ）を加え、室温で６３時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（２．９３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
製造例３Ｄ−２
｛２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシメチル｝ベンゼン
Figure 2003035645
２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（１．６３ｇ）を用いて、製造例３Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（１．８７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
製造例３Ｄ−３
２−｛２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル｝マロン酸ジメチル
Figure 2003035645
６０％水素化ナトリウム／鉱油（６１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ジメチル（１．８４ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌後、｛２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシメチル｝ベンゼン（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を６０℃で６時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）を行い、標題化合物を得た（１．０３ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｄ−４
２−｛２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
Figure 2003035645
２−｛２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル｝マロン酸ジメチル（１．０３ｇ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２０７ｍｇ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（０．６ｍＬ）を加え、更に３０分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を行い、標題化合物を得た（３２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１，３３（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
製造例３Ｄ−５
２−［１−（４−メトキシメトキシ−３−メトキシメトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
２−｛２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ）とクロロメチルメチルエーテル（０．２３ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（５０ｍｇ）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）を行い、標題化合物を得た（３００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６２（ｓ，４Ｈ）．
製造例３Ｄ−６
１−［４−メトキシメトキシ−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシルアセトアルデヒド
Figure 2003035645
２−［１−（４−メトキシメトキシ−３−メトキシメトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エタノール（３００ｍｇ）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｅ−１
１，１−シクロヘキサン二酢酸ジメチル
Figure 2003035645
１，１−シクロヘキサン二酢酸（４．０ｇ）を用いて、製造例１Ｂ−４と同様にして標題化合物を得た（４．５６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．５５（ｍ，１０Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ）．
製造例３Ｅ−２
２−（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）マロン酸ジメチル
Figure 2003035645
ジイソプロピルアミン（１．０１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に−７８℃冷却下、１．５Ｍ、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４．４ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃で１時間撹拌後、１，１−シクロヘキサン二酢酸ジメチル（６８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を−７８℃で１時間撹拌後、クロロぎ酸メチル（０．９３ｍＬ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）を行い、標題化合物を得た（４９０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．６８（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ）．
製造例３Ｅ−３
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１，３−ジオール
Figure 2003035645
２−（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）マロン酸ジメチル（４９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１９５ｍｇ）を加えた。この溶液を還流下１時間撹拌した後、氷冷し、ジエチルエーテルを加え、水（０．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（０．６ｍＬ）を加え更に室温で３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝８５：１５）を行い、標題化合物を得た（２００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）．
製造例３Ｅ−４
２−［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１，３−ジオール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（７５２ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（４８ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）を行い、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．９７（ｍ，１２Ｈ），２．２４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），５．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ）．
製造例３Ｅ−５
［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド
Figure 2003035645
２−［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール（１００ｍｇ）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｆ−１
２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１，３−ジオール（２００ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（２０６ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（１７ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を室温で４８時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、減圧濃縮した。得られた残留物にジエチルエーテル、水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を０．５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）を行い、標題化合物を得た（１９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５６（ｍ，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．００ ？ ２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１６ ？ ２．２６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
製造例３Ｆ−２
２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド
Figure 2003035645
２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール（１９０ｍｇ）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｇ−１
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−エトキシカルボニルこはく酸ジエチル
Figure 2003035645
ｔｅｒｔ−ブチル−｛２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ｝ジフェニルシラン（１．７７ｇ）と１，１，２−エタントリカルボン酸エチルエステル（２．５１ｇ）を用いて、製造例３Ｂ−１と同様にして標題化合物を得た（１．４３ｇ）。本品はこれ以上の精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｇ−２
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−ヒドロキシメチルブタン−１，４−ジオール
Figure 2003035645
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−エトキシカルボニルこはく酸ジエチル（１．０ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１７８ｍｇ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下１．５時間撹拌した後、水（０．１８ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（０．５４ｍＬ）を加え、更に３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過をした。固体にクロロホルムを加え、室温で２時間撹拌後、濾過をした。合わせた濾液を減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）を行い、標題化合物を得た（２３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｇ−３
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 2003035645
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−ヒドロキシメチルブタン−１，４−ジオール（３００ｍｇ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液に無水酢酸（５．０ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌後、減圧濃縮して標題化合物を得た（３４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｓ，９Ｈ），１．０３−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８７（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３５−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｇ−４
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 2003035645
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（３４０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に３Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で５．５時間撹拌した後、水を加え、減圧濃縮しメタノールとテトラヒドロフランを留去した。酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）を行い、標題化合物を得た（１１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９６（ｓ，４Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
製造例３Ｇ−５
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 2003035645
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（１１０ｍｇ）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｈ−１
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−ペント−４−エニルマロン酸ジメチル
Figure 2003035645
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）マロン酸ジメチル（１．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−１−ペンテン（８１３ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３４ｍｇ）を室温で順次加えた。この溶液を６０℃で２時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８）を行い、標題化合物を得た（９１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．４４（ｍ，１３Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），４．９０−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．７８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｈ−２
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−ペント−４−エニル プロパン−１、３−ジオール
Figure 2003035645
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−ペント−４−エニルマロン酸ジメチル（９１０ｍｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１１７ｍｇ）を氷冷下加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、水（０．１２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（０．３６ｍＬ）を加え、更に１５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（６４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．４２（ｍ，１６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８９−５．００（ｍ，２Ｈ），５．６６−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｈ−３
｛２−［１−［３，３−ビス（ベンジルオキシメチル）オクト−７−エニル］シクロヘキシル］エトキシ｝−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン
Figure 2003035645
２−（２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチル）−２−ペント−４−エニル プロパン−１，３−ジオール（６４０ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．６７ｍＬ）とベンゾイルクロリド（０．５５ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムを加え抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６）を行い、標題化合物を得た（８４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．４４（ｍ，１８Ｈ）１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．８５−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｈ−４
５，５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝ヘプタン酸メチル
Figure 2003035645
｛２−［１−［３，３−ビス（ベンジルオキシメチル）オクト−７−エニル］シクロヘキシル］エトキシ｝−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（８４０ｍｇ）の四塩化炭素（３ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、水（４．５ｍＬ）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１．９８ｇ）と三塩化ルテニウム・一水和物（１０．３ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のメタノール（１．５ｍＬ）／ベンゼン（７．５ｍＬ）溶液に、氷冷下２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（１．０ｍＬ）を加えた。この溶液を氷冷下、３０分間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）を行い、標題化合物を得た（５２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．３７（ｍ，１４Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．３１−７．４４（ｍ，１０Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｈ−５
５，５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 2003035645
５，５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝ヘプタン酸メチル（５２０ｍｇ）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（３６０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．６２（ｍ，１８Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｈ−６
５，５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 2003035645
５，５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル（１７０ｍｇ）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｉ−１
３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］プロピオニトリル
Figure 2003035645
２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（１．２５ｇ）をベンゼン（１５ｍＬ）に溶解し、アセトンシアノヒドリン（０．４０ｍＬ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．０８ｍＬ）、１，１−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（７５４ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を行い、標題化合物を得た（１．０７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：Ｆ１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｉ−２
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル
Figure 2003035645
３−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］プロピオニトリル（２６０ｍｇ）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（８０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
製造例３Ｉ−３
３−［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル
Figure 2003035645
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル（８０ｍｇ）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（９８ｍｇ）。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｊ−１
Ｎ−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）］エチル］シクロヘキシル］エチルフタルイミド
Figure 2003035645
２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（１．２３ｇ）、フタルイミド（５３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し２０分間撹拌したのち、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５７ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（１．０８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ）．
製造例３Ｊ−２
２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル｝エチルアミン
Figure 2003035645
Ｎ−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）］エチル］シクロヘキシル］エチルフタルイミド（１．５２ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２２２ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。ジエチルエーテルを加え不溶物を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。クロロホルムを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た（１．２０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．４５（ｍ，１４Ｈ），１．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（ｔ ｌｉｋｅ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｊ−３
Ｎ−（２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）メタンスルホンアミド
Figure 2003035645
２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチルアミン（４０９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）を加えた。氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ）を加え、同温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を行い、標題化合物を得た（３２７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，４Ｈ）．
製造例３Ｊ−４
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
Figure 2003035645
Ｎ−（２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）メタンスルホンアミド（３１７ｍｇ）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（１５３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．４５ ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例３Ｊ−５
Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
Figure 2003035645
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド（１５３ｍｇ）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例３Ｋ−１
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチルフタルイミド
Figure 2003035645
Ｎ−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）］エチル］シクロヘキシル］エチルフタルイミド（１．０８ｇ）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（３４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２８−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．５５（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｑ ｌｉｋｅ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
製造例３Ｋ−２
Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
Figure 2003035645
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチルフタルイミド（３４０ｍｇ）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
製造例４−１
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
２−ブロモ−５−メチルピリジン（１５．５ｇ）に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（６８．５ｇ）を加えた。この溶液を１８０℃で９時間、１５０℃で６時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、飽和重曹水を加えた。分液後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．１）］を行い、標題化合物を得た（１１．５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ）．
製造例４−２
４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
Figure 2003035645
２−ブロモ−５−メチルピリジン（８．５６ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．１０ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（６．６９ｇ）をトルエン（５００ｍＬ）に懸濁、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１０．２８ｇ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．１９ｇ）を加え、７０°Ｃにて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）、次いで晶析（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（１０．１３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
製造例４−３
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
合成法１
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（１１．３ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム（４ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した後、更に２０％水酸化パラジウム（２ｇ）を追加した。水素雰囲気下室温で更に９９時間撹拌した後、触媒を濾去した。減圧濃縮後、残留物についてクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール＝１０：１］を行った。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化し、標題化合物を得た（５．９７ｇ）。
合成法２
４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（１０．１３ｇ）に３０％臭化水素酸／酢酸溶液（１５０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流させた。減圧下に溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物の臭化水素塩を淡紫色固体として得た。これに飽和重曹水を加え、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に溶媒を留去し、再結晶（エタノール−クロロホルム−酢酸エチル）し、標題化合物をを得た（３．６２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
製造例４−４
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０１ｇ）とｐ−トルイジン（２．６９ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．９９ｇ）、次いで酢酸（３．０ｍＬ）を加え、２日間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（６．４９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．１６−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
製造例４−５
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 2003035645
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．０６ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加え、１日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をイソプロピルエーテルで固化、洗浄し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（４２．１７ｇ）。定法に従い脱塩し、標題化合物を得た（１８．０３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：１．２７−１．４１（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１Ａ−１
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（１９１ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（２０２ｍｇ）、シクロヘキシルメチルブロミド（２１２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を１６時間還流した。反応液に酢酸エチルを加え不溶物を濾去後、減圧濃縮し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（２１６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１Ａ−２
２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と（２−ブロモエチル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１Ａ−３
２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と（３−ブロモプロピル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，５Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
実施例１Ａ−４
２−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と（４−ブロモブチル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３３（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（ＭＨ＋）．
実施例１Ａ−５
２−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｂ−２で得られた化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４９−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，１Ｈ），９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１Ａ−６
［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｂ−４で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例１Ａ−７
［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７２（ｍ，１２Ｈ），２．０２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（ＭＨ＋）．
実施例１Ａ−８
［２−［３−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｅ−２で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１Ａ−９
［２−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｆ−２で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１Ｂ−１
１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 2003035645
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（０．７７２６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解、（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン（０．５７ｇ）及び炭酸カリウム（１．０２ｇ）を加え、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９５：５：０．３）］を行い、標題化合物を白色固体（０．４８７９ｇ）として得た。
ｍｐ ２４９−２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１Ｂ−２
［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 2003035645
製造例４−５で得た化合物と製造例１Ｂ−４で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３，１６（ｍ，１Ｈ），３．５６（Ｓ，３Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１Ｂ−３
２−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｉ−３で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．１６−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例１Ｂ−４
１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 2003035645
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｉ−３で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９−１．４５（ｍ，１４Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１Ｂ−５
［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
製造例４−５で得た化合物と製造例２Ｅ−２で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３９（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，１Ｈ），９．４６−９．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１Ｃ−１
酢酸３−［１−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル
Figure 2003035645
酢酸３−（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）プロピル（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１８ｍＬ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．３７ｍＬ）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下１０分撹拌した後、水とクロロホルムを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物に２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（４１６ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（１９０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．６８（ｍ，１６Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（ＭＨ＋）．
実施例１Ｄ−１
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2003035645
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（１９１ｍｇ）と１−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（１５０ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を室温で加え２０時間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．１）］を行い、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２６−６．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１Ｄ−２
２−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ａ−４で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
実施例１Ｄ−３
２−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ａ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．７３（ｍ，１９Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１Ｄ−４
４−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｆ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．６５（ｍ，１６Ｈ），２．００−２．３８（ｍ，１０Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（ＭＨ＋）．
実施例１Ｄ−５
３−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ａ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．６１（ｍ，２５Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０（ＭＨ＋）．
実施例１Ｄ−６
３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 2003035645
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｂ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．５５（ｍ，１６Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（ＭＨ＋）．
実施例１Ｄ−７
２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−アセトキシプロパン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
実施例１Ｄ−８
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン
Figure 2003035645
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．６４（ｍ，１９Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（ＭＨ＋）．
実施例１Ｄ−９
２−［１−［２−［１−（４−メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｄ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．９８（ｍ，１９Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，５Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，４Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（ＭＨ＋）．
実施例１Ｄ−１０
２−［１−［２−［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｅ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．６７（ｍ，９Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３−４．３７（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．３０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１Ｄ−１１
１−［２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
Figure 2003035645
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｆ−２で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．６２（ｍ，１４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５（ＭＨ＋）．
実施例１Ｄ−１２
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｇ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．５８（ｍ，１６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例１Ｄ−１３
５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｈ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．５８（ｍ，２０Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６９−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．３９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１Ｄ−１４
５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 2003035645
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｈ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．５７（ｍ，２０Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１Ｄ−１５
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
Figure 2003035645
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｊ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．１５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ）
実施例１Ｅ−１
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 2003035645
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（１９２ｍｇ）とシクロヘキサノン（１９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（１７０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１Ｆ−１
２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（１９１ｍｇ）と３−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−２−オール（２５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ）を室温で加えた。室温で８７時間撹拌した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（８０：２０：０．１）］を行い、標題化合物を得た（２９０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６（ＭＨ＋）．
実施例１Ｇ−１
［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（０．３１ｇ）と製造例３Ｋ−２で得られたＮ−［２−［１−（ホルミルメチル）］シクロヘキシル］エチルフタルイミドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ）を加え、３日間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加えた後、２５％エタノール／クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．５）］を行い、黄色油状物を得た（０．６３ｇ）。これをエタノール（１５ｍＬ）に溶解、ヒドラジン一水和物（０．１５ｇ）を加え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧下に溶媒を留去した後、残留物を再びジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁、トリエチルアミン（０．３２ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（０．５２ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。不溶物を濾去、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９７：３：０．２−９５：５：０．３）］を行い、標題化合物を得た（０．４２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．７２（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例１Ｇ−２
Ｎ−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド
Figure 2003035645
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（１５０ｍｇ）と２−ニトロベンジルブロミド（３３９ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（１５９ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を還流下２０時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：アンモニア水（９０／１０／０．１）］を行った。得られた残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、酸化白金（１０ｍｇ）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した後、触媒を濾去し、減圧濃縮した。得られた残留物とシクロヘキサン酢酸（５２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６９ｍｇ）を加えた。この溶液を室温で８７時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（９０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１Ｇ−３
Ｎ−［２−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド
Figure 2003035645
４−（ｐ−トリル）アミノピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（２．２１ｇ）及び（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン（３．０４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解、炭酸カリウム（２．９２ｇ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９５：５：０．３）］を行い、黄色油状物を得た（０．６９０６ｇ）。これを酢酸（２０ｍＬ）に溶解、１０％パラジウムカーボン（０．２０ｇ）を加え、室温にて水素雰囲気下に１時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．５）］を行い、茶色油状物を得た（０．５０４１ｇ）。このものとシクロヘキサン酢酸（０．３５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５０ｇ）、及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解、室温にて１５時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９５：５：０．３）］を行い、標題化合物を得た（０．４４５３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２ ９ｓ，３Ｈ］，２．１９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．
実施例１Ｇ−４
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］プロピオンアミド
Figure 2003035645
４−（ｐ−トリル）アミノピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（２．０８ｇ）及び（３−ブロモプロペニル）−２−ニトロベンゼン（３．０１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解、炭酸カリウム（２．７５ｇ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９５：５：０．３）］を行い、黄色油状物を得た（１．０５ｇ）。これをを酢酸（２５ｍＬ）に溶解、１０％パラジウムカーボン（０．５０ｇ）を加え、室温にて水素雰囲気下に１時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．５）］を行い、茶色固体を得た（０．５４４３ｇ）。このものの一部（０．３８７０ｇ）とシクロヘキサン酢酸（０．２８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５０ｇ）、及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解、室温にて１８時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィークロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９７：３：０．２）］を行い、標題化合物を得た（０．４１９０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，７Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）．
実施例１Ｈ−１
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
Figure 2003035645
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（２７７ｍｇ）と１−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に酢酸（２０７ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３１ｍｇ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（５２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（ＭＨ＋）．
実施例１Ｈ−２
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2003035645
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（１６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。酢酸を加えセライト濾過し、減圧濃縮した。残留物にメタノールとジエチルエーテルを加え、氷冷下１時間撹拌した後、結晶を濾取し、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２−１
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ａ−１で製造した、２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン（２１６ｍｇ）、トリエチルアミン（１５２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下２−フロイルクロリド（０．１１ｍＬ）を滴下した。室温で１８時間撹拌した。反応液にシリカゲル（ＮＨシリカゲル）を加え減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を無色結晶として得た（２７１ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７４−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ ２２０−２３０℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ：Ｃ，６０．７９；Ｈ，７．３２；Ｎ，９．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６６；Ｈ，７．４９：Ｎ，９．０８．
実施例２−２
Ｎ−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ａ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
塩酸塩
ｍｐ １３０−１４０℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，７Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．９９；Ｈ，７．６２；Ｎ，８．７５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．９９；Ｈ，７．７８；Ｎ，８．６３．
実施例２−３
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ａ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
ｍｐ ９０−９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２：Ｃ，７３．３１；Ｈ，８．６１；Ｎ，１０．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．３２；Ｈ，８．７６；Ｎ，１０．３４．
塩酸塩
ｍｐ １９３−１９９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．３７−６．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・４／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．８８；Ｈ，８．２９；Ｎ，８．９４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．８７；Ｈ，８．０２；Ｎ，８．８４．
実施例２−４
Ｎ−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ａ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７１（ｍ，７Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９２−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １２３−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７６−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，７Ｈ），１．８１−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３６−８．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，２８８０，１６５１，１６３７，１５５６，１４７０，１３２２，１１８９，７５２；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．９５；Ｈ，８．５３；Ｎ，８．４７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．２１；Ｈ，８．５２；Ｎ，８．２８．
実施例２−５
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ａ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．８８（ｍ，９Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ １１７−１２０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．１４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３７−９．４２（ｍ，１Ｈ），９．７２−９．８７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９（ＭＨ＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３５，２９２３，２８５０，１６４６，１５２２，１４６９，１４４９，１３４１，１１９１．
実施例２−６
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 2003035645
実施例１Ａ−６で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ １２０−１３０℃（ｄｅｃ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．９５−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例２−７
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル
Figure 2003035645
実施例１Ａ−７で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５９（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，３．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（ＭＨ＋）．
実施例２−８
［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
実施例１Ａ−８で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
ｍｐ ８７−９０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４９，２９３０，１７１３，１６６４，１５９１，１４７１，１３６５，１３２９，１２４６，１１６２，１０４８，１０２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．９０；Ｈ，７．４７；Ｎ，１０．５６ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．５０；Ｎ，１０．３７．
実施例２−９
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｂ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
ｍｐ ２４９−２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９２３，１６３４，１４６９，１４０３，１３２５，７６９，７５６，７３４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９（ＭＨ＋）．
実施例２−１０
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
Figure 2003035645
実施例１Ｂ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ １１８−２００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．７５−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５２５，３３９８，２９３２，２５１７，２４９０，１７２１，１６２４，１５０９，１４６６，１４０２，１３３８，１３０７，１２０４，１１９０，７６７，７５９；ＭＳ（ＥＳＩ）４６７ｍ／ｚ（ＭＨ）．
実施例２−１１
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｂ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４４（ｍ，１４Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２−１２
酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル
Figure 2003035645
実施例１Ｃ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．６５（ｍ，１６Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例２−１３
１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．８４−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．６６−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３７−８．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７（ＭＨ＋）．
実施例２−１４
Ｎ−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７９−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８９−３．００（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ １１６−１１９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．９４（ｍ，１０Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．１０−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３７−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５３−９．６５（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２３，２８４９，１６４４，１５２３，１４６９，１４４９，１３４０，１３２２，１１８９，１０３１，７５５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（ＭＨ＋）．
実施例２−１５
Ｎ−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．７４（ｍ，１９Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １０７−１１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．６７（ｍ，１５Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．６５−９．７７（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９２２，２８５４，１６３３，１５７４，１５５７，１４７０，１３２０，１１８９，７６９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・５／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．８３；Ｈ，８．５８；Ｎ，８．３２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．８６；Ｈ，８．３６；Ｎ，８．１６．
実施例２−１６
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １２３−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．４１−９．５６（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９２８，１７２９，１６３３，１４６９，１３２１，１１９１，１０３１，７６９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ３４・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．３１；Ｈ，８．１６；Ｎ，７．４０ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．１１；Ｈ，８．０６；Ｎ，７．３４．
実施例２−１７
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４６（ｍ，１３Ｈ），１．２８（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １３１−１３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１３−９．２５（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５１，２９３２，１７５５，１７３２，１６６０，１６４６，１４６９，１３２４，１２６５，１２５３，１２１０，７７３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ５２ＣｌＮ３Ｏ８・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．５３；Ｈ，７．７７；Ｎ，５．７９ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．４２；Ｈ，７．５０；Ｎ，５．６５．
実施例２−１８
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸ジメチル
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−６で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．４５（ｍ，１４Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７４（ｓ，６Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ＋）．
実施例２−１９
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−７で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．４７（ｍ，１５Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．８Ｈｚ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．６６（ｍ，１７Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７８−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．５０−９．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２（ＭＨ＋）．
実施例２−２０
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，３−ジアセトキシプロパン
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−８で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．６６（ｍ，１０Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），４．７７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．３２−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ）；Ｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１（ＭＨ＋）．
実施例２−２１
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−９で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．４６（ｍ，１６Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６（ＭＨ＋）．
実施例２−２２
Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−１０で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），４．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例２−２３
Ｎ−［１−［２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−１１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．７８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９（ＭＨ＋）．
実施例２−２４
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−１２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．４６（ｍ，１６Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６８−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８（ＭＨ＋）．
実施例２−２５
５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−１３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．５５（ｍ，１９Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，７Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５７−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４１−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２−２６
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｂ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，３．４Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３１，２９２８，２６３８，２５２８，２２４４，１６２３，１５９３，１４６９，１４００，１３３９，１２２９，１１９０，１０３０，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（ＭＨ＋）．
実施例２−２７
Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホンアミドエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−１５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｑ ｌｉｋｅ，２Ｈ），２．０３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｑ ｌｉｋｅ，２Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．７６（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．７８−９．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２−２８
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｅ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ ２１３−２１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７４−２．０８（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．８７−５．８９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．３８−８．４１（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２６４１，２５０２，１６５２，１６４４，１６２０，１４６４，１３１９，１１９１，７７０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ：Ｃ，６０．００；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．１１；Ｈ，７．２３；Ｎ，９．５４．
実施例２−２９
Ｎ−［１−［２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｇ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．８６（ｍ，７Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ １４１−１４４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．５６−２．０６（ｍ，１０Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９５−１０．０５（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，２９２３，２８４９，１６５１，１４７０，１４５４，１３３６，１３２２，１１８９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．４８；Ｈ，６．９９；Ｎ，９．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．６３；Ｈ，７．０５；Ｎ，９．１４．
実施例２−３０
５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
Figure 2003035645
実施例１Ｄ−１４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．５６（ｍ，１９Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，７Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例２−３１
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル
Figure 2003035645
実施例１Ｆ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ，１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １２３−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６８−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３３−９．４７（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９２９，２５０７，１７１７，１６７３，１６２１，１５５６，１４７１，１３０３，１１７４，１１２２，７５８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．４８；Ｈ，６．８８；Ｎ，６．８３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６０；Ｈ，６．９９；Ｎ，６．７９．
実施例２−３２
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
実施例１Ｇ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例２−３３
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｇ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ ２０１−２０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，７Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．５２（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．３２ ９ｍ，１Ｈ］７．１６−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．６２−７．６３９ｍ，１Ｈ］，９．３９−９．４０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，３２１６，３１７４，２９２１，２８４８，２５３３，２４８８，１６７４，１６４５，１５２４，１５１３，１４７３，１４４７，１４０１，１３３８，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５２８（ＭＨ＋）．
実施例２−３４
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例１Ｇ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ １１３−１１７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．５０（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３２，３２４６，２９３２，２８４９，１６８６，１６３５，１５１９，１４６７，１４４９，１３９２，１３３０，１２４６，１１８４，１１５７，７６１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５５６（ＭＨ＋）．
実施例２−３５
１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2003035645
実施例１Ｈ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．５７（ｍ，７Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．３７（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５９−９．７３（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７，２９３４，２８５８，１７１３，１６３３，１４６９，１３１８，１１９０，１１３０，１０３１，７６９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）．
実施例２−３６
［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
実施例１Ｂ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．２７−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９３−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．００−８．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２−３７
［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
実施例１Ａ−９で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９４−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４５，２８１５，１７１８，１６４０，１５９１，１４８２，１３３１，１２９７，１２５３，１１６６，１０２９，７６１；Ｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．８１；Ｈ，７．２６；Ｎ，１０．９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．５７；Ｈ，７．１６；Ｎ，１０．８３．
実施例３Ａ−１
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸
Figure 2003035645
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル（２２１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。酢酸（０．２５ｍＬ）を加え中和した（ｐＨ６付近）。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を２０％エタノール／クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た（１７０ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｄ ｌｉｋｅ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，３．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．８４−９．９４（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１８，２９２８，２８５６，２７０６，１７４２，１６５１，１５５６，１４７０，１４０３，１３８４，１３１９，１２１０，１１８９，１０３４，７６９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１（ＭＨ＋）．
実施例３Ａ−２
３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸
Figure 2003035645
実施例４Ａ−３で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｄ ｌｉｋｅ，２Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ ｌｉｋｅ，２Ｈ），４．７５（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（ｄ ｌｉｋｅ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０２６（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１８，２９２８，２６４５，１７２８，１６４４，１５５６，１４７０，１３１８，１１８９，１０２９，７６８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（ＭＨ＋）．
実施例３Ａ−３
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Figure 2003035645
実施例２−６で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
フリー体
ｍｐ ２２０−２２２℃（ｄｅｃ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．５５（ｍ，１４Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １２０−１３０℃（ｄｅｃ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例３Ａ−４
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸
Figure 2003035645
実施例２−７で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４０（ｓ，Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）．
実施例３Ｂ−１
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル（０．５２４１ｇ）及び水酸化リチウム一水和物（０．９４ｇ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温にて３日間撹拌した。反応液を乾固、残留物を水で希釈した後、酢酸（１．０ｍＬ）を加え、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。これを乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム）を行い、標題化合物を得た。更に塩酸塩化を行い、標題化合物を白色固体（０．３８０５ｇ）として得た（０．３６ｇ）。
塩酸塩
ｍｐ ２３５−２４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：．２５−１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．６３−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３１，２６５０，１７２１，１６４２，１１５１，１４６９，１３９６，１３４３，１３１６，１２３５，１１８８，１１２９，１０３２，９４８，７７０，７５７；ＭＳ（ＥＳＩ）４５３ｍ／ｚ：（ＭＨ＋）．
実施例３Ｂ−２
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸
Figure 2003035645
実施例２−１８で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．６６（ｍ，１８Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．８８−６．０２（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．４４（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ １３６−１３９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３８−８．４２（ｍ，１Ｈ），９．３５−９．５１（ｍ，１Ｈ），１２．２９−１２．８５（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２４，２９２８，１７２６，１６３３，１４６９，１４０２，１３３９，１２２９，１１９２，７５５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（ＭＨ＋）．
実施例３Ｂ−３
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸
Figure 2003035645
実施例４Ｂ−３で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：３３８７，２９２８，２８５９，１７１９，１６３７，１６３０，１４６８，７５７，７３４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（ＭＨ＋）．
実施例３Ｂ−４
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸
Figure 2003035645
実施例４Ｃ−１で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，１７３８，１６３４，１４６９，１４０６；ＭＳ（ＥＳＩ）５６９ｍ／ｚ：（ＭＨ＋）．
実施例３Ｂ−５
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例４Ｂ−５で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ ８３−８８℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６７ ９ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．９Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２３，２８４９，１６４３，１４７０，１４４８，１３１７，７５５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７（ＭＨ＋）．
実施例３Ｂ−６
Ｎ−［（１−カルボキシメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸
Figure 2003035645
実施例５Ｂ−５で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ １４６−１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．８６−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．９８（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．８７−１０．１２（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９２９，１７２７，１６４４，１４６９，１４０３，１３８８，１１９２，７７０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（ＭＨ＋）．
実施例３Ｂ−７
３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸
Figure 2003035645
実施例５Ｂ−８で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４６−２．１５（ｍ，１０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４３（ｍ，１Ｈ），９．６７−１０．１４（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２７，２９３１，２８５４，１７０３，１６４４，１４６９，１３８６，１３３９，１１９０，７５６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．６０；Ｈ，６．８５；Ｎ，１１．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．６８；Ｈ，６．８９；Ｎ，１１．０１．
実施例３Ｃ−１
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸
Figure 2003035645
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（２１０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（１．４ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、更に３Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．７ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）と酢酸（０．３６ｍＬ）を加えた。減圧濃縮し、メタノールを留去し、２０％エタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（１８０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １３４−１３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１−１．４７（ｍ，１４Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３６−８．４２（ｍ，１Ｈ），９．６５−９．７９（ｍ，１Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２８，１７１４，１６３３，１４７０，１３８５，１３２２，１１９１，７６８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（ＭＨ＋）．
実施例３Ｃ−２
５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸
Figure 2003035645
実施例２−２５で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０−１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．３０−１．６１（ｍ，１０Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３６−８．４２（ｍ，１Ｈ），９．３３−９．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３Ｃ−３
５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸
Figure 2003035645
実施例２−３０で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９−１．４７（ｍ，１８Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．６９−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，６Ｈ），４．８２−４．９４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
実施例３Ｃ−４
Ｎ−［１−［２−（１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例２−３１で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３５−８．４０（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３７−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．４４−９．５９（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９２７，２８５７，１６３３，１５９３，１５７４，１４６９，１４０２，１３３９，１１９１，１０３４，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．９８；Ｈ，８．２７；Ｎ，８．２１．Ｆｏｕｎｄ：，Ｃ，６１．０８；Ｈ，８．３９；Ｎ，８．０５．
実施例３Ｃ−５
１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸
Figure 2003035645
実施例５Ｂ−４で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．８９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．０３−１０．１９（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ １３８−１４１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．１４−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４４（ｍ，１Ｈ），９．３７−９．４６（ｍ，１Ｈ），９．６８−９．８３（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，２９２９，１７１４，１６３３，１４７０，１４５４，１４０３，１３４２，１１９２，７５６；．Ｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７（ＭＨ＋）．
実施例３Ｄ−１
Ｎ−［１−（１−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル（１８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ベキサン：酢酸エチル＝２：８）を行い、標題化合物を得た（１８０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．４９（ｍ，１４Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １１３−１１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．５４（ｍ，１４Ｈ），１．８８−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．４３（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，２９３３，２８６１，１６２７，１５５９，１４６９，１４０２，１３２４，１１９１，７６９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３５／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．９３；Ｈ，８．３２；Ｎ，８．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．１４；Ｈ，８．３２；Ｎ，８．０６．
実施例３Ｄ−２
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例２−２０で得た化合物より実施例３Ｄ−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．３２−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．２９−１．４６（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５７（ｍ，６Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．５６−９．７７（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０６，２９２６，２８５９，１６３３，１６０４，１５１１，１４６９，１４０３，１３４１，１１８９，１０３２，７５７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４５ＣｌＮ２Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．４６；Ｈ，８．５５；Ｎ，５．１７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４３；Ｈ，８．７１；Ｎ，５．０１．
実施例３Ｄ−３
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例２−２４で得た化合物より実施例３Ｄ−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６３−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．塩酸塩ｍｐ １０２−１０５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０２−９．１６（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８８，２９２９，１６４３，１４７０，１４０２，１３３８，１０３１，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４ ８ＣｌＮ３Ｏ５４／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．８３；Ｈ，８．４４；Ｎ，７．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．７４；Ｈ，８．４５；Ｎ，７．０１．
実施例３Ｅ−１
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）
Figure 2003035645
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル（０．２５９７ｇ）を６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に溶解した後、減圧下に溶媒留去した。この操作を２度繰り返した。残留物を凍結乾燥し、標題化合物の塩酸塩を得た（０．２３２２ｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．６２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．３０（１２Ｈ），４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：２９３０，２８５９，１７３６，１６３７，１４６９，１４０６，１１９０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９８（ＭＨ＋）．
実施例３Ｅ−２
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例４Ｂ−６で得た化合物より実施例３Ｅ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．７２−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３０−４．５０（ｂｒｍ，１６Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６０−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．３８−８．４０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：３３４２，２９２７，２８５４，１７３４，１６４７，１６３６，１４６６，１４５８，１３９８，１１８７，１０５９，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７５（ＭＨ＋）．
実施例３Ｅ−３
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸
Figure 2003035645
実施例５Ｂ−３で得た化合物より実施例３Ｅ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ １０５−１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９５−２．０８（ｍ，２１Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．２２（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３３，２９２３，２８５０，１７２５，１６３９，１４７０，１４５０，１４０５，７５７，７３６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２（ＭＨ＋）．
実施例３Ｆ−１
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸
Figure 2003035645
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３１８ｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（６．０ｍＬ）に溶解、室温にて３日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル中に固化し、標題化合物の塩酸塩を得た（０．０８７１ｇ）。
塩酸塩
ｍｐ １４０−１４７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：Ｆ０．６１−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．８３（ｍ，１０Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３０，２９２３，１７３２，１６３４，１４７０，１４５０，１４０３，１１９０，１０２８，７５８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６（ＭＨ＋）．
実施例３Ｆ−２
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸
Figure 2003035645
実施例５Ｃ−２で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ １２５−１３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３２，２９２３，２８５０，１７３４，１６３９，１４７０，１４５１，１４０５，１１８７，１０２５，７５７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４（ＭＨ＋）．
実施例３Ｆ−３
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸
Figure 2003035645
実施例４Ｂ−２で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ ２１６−２１９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２７，２９２７，２８５９，１７３７，１６４０，１５５７，１５１２，１４６９，１４０２，１３４３，１１８９，１０３２，７５８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（ＭＨ＋）．
実施例３Ｆ−４
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸
Figure 2003035645
実施例４Ｂ−１で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例３Ｆ−５
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７６０ｇ）を４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解、室温にて２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を得た（０．５０３６ｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．９０−８．１５（ｂｒｍ，３Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９０−１０．１５（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２４，２９２７，２８５８，１６３２，１５５７，１４７０，１３８５，１３２０，１１８９，７６８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（ＭＨ＋）．
実施例３Ｇ−１
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１−プロパンジカルボン酸
Figure 2003035645
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１００ｍｇ）を加えた。この溶液を室温で７時間撹拌した後、水を加え、減圧濃縮した。残留物に酢酸（０．１４ｍＬ）を加え、更に減圧濃縮し乾固した。残留物についてクロマトグラフィー（三菱化学製、ＤＩＡＩＯＮ ＨＰ２０、メタノール）を行い、標題化合物を得た（１５０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．６６（ｍ，１８Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．８８−６．０２（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．４４（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ １３６−１３９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．３８−８．４２（ｍ，１Ｈ），９．３５−９．５１（ｍ，１Ｈ），１２．２９−１２．８５（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２４，２９２８，１７２６，１６３３，１４６９，１４０２，１３３９，１２２９，１１９２，７５５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（ＭＨ＋）．
実施例３Ｇ−２
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（３００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に濃塩酸（０．３４ｍＬ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌し、更に濃塩酸（０．１７ｍＬ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．１）］を行い、標題化合物を得た（２６０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），３．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ １１２−１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５−１．４６（ｍ，１５Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，２ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３６−８．４２（ｍ，１Ｈ），９．２９−９．４６（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０６，２９２８，１６５１，１６３３，１５５６，１４７０，１３２３，１１９１，１０３２，７６８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ４５／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．１４；Ｈ，８．５３；Ｎ，７．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．０６；Ｈ，８．３６；Ｎ，６．９８．
実施例３Ｇ−３
Ｎ−［１−［２−［１−［１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（１１０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た。残留物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、塩酸塩を得た（６０ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０７−９．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（ＭＨ＋）．
実施例３Ｇ−４
Ｎ−［１−［２−［１−［１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（３４０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３Ｎ塩酸（１．１ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のクロロホルム／ジエチルエーテル溶液を氷冷下で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、標題化合物の塩酸塩を得た（２４０ｍｇ）。
塩酸塩
ｍ．ｐ．１１８−１２１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６４（ｍ，６Ｈ），４．２４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．５４（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，１Ｈ），９．２４−９．４０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９６，２９２９，２８６３，１６３６，１６０４，１５１１，１４７０，１４０２，１３４０，１３１２，１１８９，１０２２，９５４，７５７，７３５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ４・３／７Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．５８；Ｈ，８．２３；Ｎ，５．４６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．３２．
実施例４Ａ−１
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸エチル
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（１３３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（６９ｍｇ）を加えた。氷冷下にて塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６３ｍｇ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。室温に昇温して１５時間撹拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール＝１０：１）を行い、標題化合物を得た（１４２ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２７−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．６４（ｔ ｌｉｋｅ，２Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０４（ｑ ｌｉｋｅ，２Ｈ），４．７７（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９２８，２６４４，１７２７，１６４４，１５５７，１４７０，１３１９，１１８８，１０３０，７６９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７（ＭＨ＋）．
実施例４Ａ−２
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル
Figure 2003035645
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様、但し４−アミノ酪酸エチルに代えてアミノ酢酸エチルを用いて合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ ｌｉｋｅ，３Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７１−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４７−９．５７（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１８，３３１７，２９２６，２８５５，１７３８，１６７３，１６３５，１４６９，１３９８，１３４３，１３２９，１１９２，１１７７，１１６４，７５７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１（［Ｍ−Ｅｔ］＋）．
実施例４Ａ−３
３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸エチル
Figure 2003035645
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様、但し４−アミノ酪酸エチルに代えて３−アミノプロピオン酸エチルを用いて合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｑ ｌｉｋｅ，２Ｈ），４．７７（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，３．４Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，５．８Ｈｚ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５１−９．６１（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９２７，１７３１，１６５１，１６４４，１６３３，１５５７，１４７０，１１９０，１０３１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ＋）．
実施例４Ａ−４
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］アセタミド］酪酸エチル
Figure 2003035645
実施例３Ａ−４で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．００（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，７Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，１０．２Ｈｚ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，３．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９５０，１７２８，１６４３，１４７０，１３３８，１１９０，１０３０，７５５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ＋）．
実施例４Ｂ−１
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジｔｅｒｔブチル
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（０．２１４４ｇ）とイミノジ酢酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３８９ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ）次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（０．２６ｇ）を加え、２０時間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９７：３：０．２−９５：５：０．３）］を行い、標題化合物を得た（０．２７２２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例４Ｂ−２
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸 ｔｅｒｔブチル
Figure 2003035645
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
実施例４Ｂ−３
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸 エチル
Figure 2003035645
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６−１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３５（ｂｒｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４Ｂ−４
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル
Figure 2003035645
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２４（ｍ，１２Ｈ），１．２５−１．３９（ｂｒｍ，１０Ｈ），１．４０−１．４８（ｂｒｍ，２Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８２（ｂｒｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｂｒｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．２２（ｂｒｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９５（ｂｒｍ，２Ｈ），４．０４−４．３１（ｍ，２０Ｈ），４．４１−４．５５（ｂｒｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：２９２８，１７４４，１６７６，１６４３，１４７０，１４０５，１１８９，１０２５，７５７，７３６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１０（ＭＨ＋）．
実施例４Ｂ−５
２−アセトキシメチル−２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド−１，３−ジアセトキシプロパン
Figure 2003035645
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
実施例４Ｂ−６
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（アセトキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
実施例４Ｃ−１
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジエチル
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（０．２５２７ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）に溶解、氷冷下にオギザリルクロリド（０．１０ｍＬ）を滴下し、室温に戻して１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、氷冷下に再びジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて溶解、イミノジ酢酸ジエチル（０．２１ｇ）とトリエチルアミン（０．２３ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温にて２日間撹拌した。反応液を前処理することなくクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９５：５：０．３）］に付し、標題化合物を得た（０．１７０２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＩＲ（ＮａＣｌ，ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：２９２７，１７４６，１６５０，１６４５，１４７０，１１８９，１０２８，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２５（ＭＨ＋）．
実施例４Ｄ−１
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（９０９ｍｇ）、塩化アンモニウム（２１６ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１．５６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、室温にて２２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝１０：１）を行い、標題化合物を得た（６５２ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．７７（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．９Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７，２９２７，１６５１，１４６９，１４０２，１３３８，１２３０，１１９１，１０３１，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５３（ＭＨ＋）．
実施例４Ｄ−２
Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（１５４ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）を加えた。氷冷下にてメタンスルホン酸クロリド（０．０３８ｍＬ）を加え、室温に昇温して２４時間撹拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）、メタンスルホン酸クロリド（０．０６３ｍＬ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、標題化合物を得た（１３３ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｑ ｌｉｋｅ，２Ｈ），４．７５（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，３．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．８７（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２７，２８５５，２６３９，２２３９，１６４３，１４７０，１４０１，１３３６，１１９０，１０３１，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（ＭＨ＋）．
実施例４Ｄ−３
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（３６６ｍｇ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２３９ｍｇ）を加え１時間撹拌した。徐々に室温に昇温し４４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、標題化合物を得た（３９０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．７２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，７．８，１２．２Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，７．８Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．６０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４３，３２３９，２９２６，２８５７，１６５１，１５９２，１５７３，１４７０，１３６５，１３２９，１２４９，１２３３，１１８９，１０２９，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（ＭＨ＋）．
実施例４Ｄ−４
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。その後４０℃にて２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を追加し、５０℃にて３時間撹拌した。キシレンと共沸させて減圧下、トリフルオロ酢酸を留去した。水、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、２０％エタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝８５：１５）により精製し、標題化合物を得た（７５ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．７８（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，３．０Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｍ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，３１９１，２９２８，１６４４，１４６９，１４００，１３４１，１９１１，１０３４，７５５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（ＭＨ＋）．
実施例４Ｄ−５
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｄ−３と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．３３−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．０６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．３１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．３４（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），９．６１−９．７１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４Ｄ−６
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２８８）、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸
Figure 2003035645
実施例４Ｄ−５で得た化合物より実施例４Ｄ−４と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．９Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），９．４０−９．５１（ｍ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）．
実施例４Ｄ−７
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（３５５ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアジド（０．２１ｍＬ）、ジ−ｎ−ブチルすずオキシド（１９．７ｍｇ）を加え、１１時間加熱還流させた。さらにトリメチルシリルアジド（０．４２ｍＬ）、ジ−ｎ−ブチルすずオキシド（９８．０ｍｇ）を追加し、４時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去した（メタノール共沸）。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝８０：２０）を行い、標題化合物を得た（３８５ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３５（ｄ ｌｉｋｅ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ ｌｉｋｅ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（ＭＨ＋）．
実施例４Ｄ−８
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例２−１１で得た化合物より実施例４Ｄ−７と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ ９０−９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３１，２９２６，２８５５，１６３３，１５５７，１５１２，１４７０，１４０４，１０４４，７５７，７３５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ＋）．
実施例５Ａ−１
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２．３ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を得た（７００ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），６．５８−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．３８−８．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例５Ａ−２
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例２−３７で得た化合物より実施例５Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．２４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２７，１６２４，１５７２，１５５９，１４６９，１３２０，１１９０，７６７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．４５；Ｈ，６．１４；Ｎ，１０．７８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．３２；Ｈ，６．３１；Ｎ．１０．５５．
実施例５Ａ−３
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例２−３６で得た化合物より実施例５Ａ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．２９−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例５Ｂ−１
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（１００ｍｇ）とシクロヘキシルプロピオン酸（４９ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６０ｍｇ）を加えた。室温で６４時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を行い、標題化合物を得た（１２０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９６−６．０１（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．４５（ｍ，１Ｈ），９．１０−９．１５（ｍ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ ９９−１０２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．１０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８−９．７８（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９２２，２８４９，１６５１，１５２０，１４７０，１４５３，１３２２，１１８９，１１３１，７５６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ３・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．９０；Ｈ，７．８５；Ｎ，８．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．０７；Ｈ，７．７７；Ｎ，８．６９．
実施例５Ｂ−２
Ｎ−［１−［３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例５Ａ−１で得た化合物より実施例５Ｂ−１と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７８−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．７５（ｍ，９Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．４４（ｍ，１Ｈ），９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ：０．８０−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．０９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３６−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６３−９．７７（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２２，２８４８，１６４２，１５２３，１４７０，１４４９，１４０１，１３４０，１１９０，１１３３，１０３０，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．２２；Ｈ，７．８５；Ｎ，９．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．１７；Ｈ，８．１１；Ｎ，８．９３．
実施例５Ｂ−３
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸エチル
Figure 2003035645
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］アミノ酪酸エチル（０．２５５２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解、３−シクロヘキサンプロピオン酸（０．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（０．３９ｇ）を順次加え、室温にて５日間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９７：３：０．２）］を行い、標題化合物を得た。
本品は精製することなく次工程へ供した。
実施例５Ｂ−４
１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸メチル
Figure 2003035645
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸（２６５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）を加えた後、氷冷下、オギザリルクロリド（０．１２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。このもののジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）の添加後、加えた。氷冷下１時間撹拌後、飽和重曹水とクロロホルムを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（３２０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９６−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ １０４−１０７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．６０（ｍ，１０Ｈ），．１．７９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．７３−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．１４−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３５−９．４０（ｍ，１Ｈ），９．５０−９．６１（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２８，２８５６，１７２７，１６４２，１５１６，１４６９，１４５２，１３４０，１１９１，７５５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１（ＭＨ＋）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ５・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．７５；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７６；Ｈ，７．３８；Ｎ，８．５９．
実施例５Ｂ−５
Ｎ−［（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル
Figure 2003035645
実施例５Ｄ−２で得た化合物より実施例５Ｂ−４と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．５３（ｍ，１１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例５Ｂ−６
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（８２ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル（３８ｍｇ）を室温で加えた。この溶液を５０℃で５時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（７０ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．１１（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ ９９−１０２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．１０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８−９．７８（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９２２，２８４９，１６５１，１５２０，１４７０，１４５３，１３２２，１１８９，１１３１，７５６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７（ＭＨ＋）；Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ３・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．９０；Ｈ，７．８５；Ｎ，８．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．０７；Ｈ，７．７７；Ｎ，８．６９．
実施例５Ｂ−７
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例５Ａ−１で得た化合物より実施例５Ｂ−６と同様にして合成した。
塩酸塩
ｍｐ １１２−１１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９３（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５６（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，１Ｈ），９．３４−９．４９（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２９，１６９４，１６３５，１５４４，１４７１，１４４９，１４０４，１３３９，１３１６，１２２６，１１８６，７５９；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ３・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．７３；Ｈ，７．５２；Ｎ，９．５７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７５；Ｈ，７．６７；Ｎ，９．２９．
実施例５Ｂ−８
３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸エチル
Figure 2003035645
実施例５Ｄ−２で得た化合物より実施例５Ｂ−６と同様にして合成した。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６（ＭＨ＋）．
実施例５Ｂ−９
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（０．４２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解、イソチオシアン酸シクロヘキシル（０．４２ｇ）を加えた後、８時間加熱還流させた。反応液についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９７：３：０．２−９５：５：０．３）］を行い、標題化合物を得た（０．２４５８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４３（ｍ，７Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：２９２７，２８５２，１６３６，１５１５，１４７１，１３２７，１３０５，７５６，７３５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９（ＭＨ＋）．
実施例５Ｃ−１
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（０．３４６４ｇ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解、６０％水素化ナトリウム／鉱油（０．０６２２ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（０．１３１８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６２−１．８８（ｍ，１７Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．４６−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例５Ｃ−２
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
実施例２−３４で得た化合物より実施例５Ｃ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．４２−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０８ ９ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例５Ｄ−１
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］アミノ酪酸エチル
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（０３２１１ｇ）をエタノール（３ｍＬに溶解、４−ブロモ酪酸エチル（０．２３ｇ）、次いでジイソプロピルアミン（０．１６ｇ）を加え、５時間加熱還流させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９７：３：０．２）］を行い、標題化合物を得た（０．２５５２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４６−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例５Ｄ−２
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル
Figure 2003035645
実施例５Ａ−２で得た化合物より実施例５Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例６
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例２−１１で合成）（１．７５ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２ｇ）の水溶液（５ｍＬ）、次いで炭酸カリウム（１．６２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、２４時間、９０℃に加熱した。反応液にシリカゲル（１５ｇ）を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（０：１０：０．５）］を行い、標題化合物を得た（１．４６６０ｇ）。
塩酸塩
ｍｐ １８５−１９５℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２９，２８５７，１６８１，１６２０，１５５６，１５１１，１４６９，１４０９，１１９０，１０３４，７５７，７３５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（ＭＨ＋）．
実施例７
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチル
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例６で合成）（０．４７４０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びピリジン（０．１２ｇ）に溶解、氷冷下にクロロギ酸メチル（０．０９２ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、２５％エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９５：５：０．３）］を行い、標題化合物を得た（０．４５３５ｇ）。
塩酸塩
ｍｐ １５０−１６０℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２８，２８５５，１７６０，１６４４，１５５７，１５１１，１４６９，１４０５，１２５４，１１９０，１０３３，９５２，８８５，７５７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９（ＭＨ＋）．
実施例８
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例６で合成）（０．３０９７ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．１７ｇ）を加えた。反応液はオレンジ色溶液から黄色懸濁液に変化した。ここに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．３９ｇ）を加え、４時間加熱還流させた。反応液に水を加えた後、２５％エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．５）］を行い、標題化合物を得た（０．２８１０ｇ）。
塩酸塩
ｍｐ ２０１−２０６℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．５３−１．７７（ｍ，６Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，２９２５，２８５３，２６７４，２６４４，１６３５，１５９８，１４７０，１４０１，１１６７，７５８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（ＭＨ＋）．
実施例９
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチル塩酸塩（実施例７で合成）（０．３５６５ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．５０ｇ）を加え、１時間加熱還流させた。反応液に水（３０ｍＬ）を加えた後、２５％エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９０：１０：０．５）］を行い、標題化合物を得た（０．２８１８ｇ）。
塩酸塩
ｍｐ １６２−１６８℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．５３（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３１，２９２７，２８５７，１７７５，１６２１，１６０２，１５５７，１５１１，１４７０，１４０８，１３４４，１１９０，１０３３，９５３，７５７，７３５．
実施例１０
Ｎ−［１−［２−［１−（１−メタンスルホニルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（２０３ｍｇ）、メタンスルホンアミド（８４ｍｇ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温にて４日間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（２３３ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１．３２−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．６８（ｄ ｌｉｋｅ，２Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．７４（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４−１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），９．７０−９．９８（ｍ，１Ｈ），１１．７１−１１．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１
Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（６７８ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（０．１６ｍＬ）を滴下した。氷冷下２時間攪拌後、反応液５ｍＬを取り、氷冷下５０％ジメチルアミン水溶液（５ｍＬ）に滴下した。反応液を成り行き室温で４８時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し、標題化合物を得た（１６４ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．８０（ｍ，１２Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
実施例１２
Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（２００ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。氷冷下にてオキサリルクロリド（０．０５０ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酸塩化物を得た。
モルホリン（６１ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を滴下した。氷冷下、酸塩化物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した後、室温に昇温し１９時間撹拌した。酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、先程の有機層と共に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］により精製し、標題化合物を得た（１１６ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．５３（ｍ，１２Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．４６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６７（ｍ，６Ｈ），４．７３−４．７９（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，１０Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），９．１９−９．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 2003035645
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（製造例３Ｇ−５で合成）（２８０ｍｇ）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（３５６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に懸濁させた。室温にてトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加え、均一溶液とした後、酢酸（０．０４８ｍＬ）を加え１５分間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ）を加えた後、室温に昇温し１６時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、３３％酢酸エチル／ヘキサン］により精製し、標題化合物を得た（３３４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，１０Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１４
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
Figure 2003035645
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（実施例１３で合成）（３２４ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（０．０８４ｍＬ）を加えた後、室温に昇温して１７時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し、標題化合物を得た（３５６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．０４−２．１１（ｍ，１２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９４（ｓ，４Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７９（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６７（ＭＨ＋）．
実施例１５
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（実施例１４で合成）（３１３ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３９ｍｇ）を室温で加え、２０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、クロロホルム−エタノール（８０：２０）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（２５２ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，５Ｈ）１．２３−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，５Ｈ），４．７７−４．８１（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），９．７７−９．９３（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８８，２９２６，２８６０，１６３３，１５１２，１４７０，１４０３，１３４２，１２４３，１１８９，１０３２，７５７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ＋）．
実施例１６
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（製造例４−５で合成）（０．７３ｇ）、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（製造例３Ｋ−２で合成）（０．７７ｇ）、酢酸（０．３０ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８２ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−エタノール（１０：１）で抽出した。無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（２０：１）］により精製し、無色油状物（１．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６３（ｍ，１６Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ）．
得られた油状物（１．３２ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３７ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮（トルエン共沸）し、得られた残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．００ｇ）を順次加え、室温で１３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１００：１）］により精製し、標題化合物を得た（１．０８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．５１（ｍ，１６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１７
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2003035645
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６で合成）（１．０８ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ）、２−フロイルクロリド（０．３１ｍＬ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］により精製し、標題化合物を得た（１．１４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５９（ｍ，１６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１８
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７で合成）（１．１４ｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（２０：１）］により精製し、標題化合物を得た（１．０１ｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５７（ｍ，１６Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．７３（ｍ，１６Ｈ），２．０２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ，２Ｈ），９．６９（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（ＭＨ＋）．
実施例１９
Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホニルアミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（２６０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）、メタンスルホン酸クロリド（５６．Ｌ）を順次加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（７：３〜１：１〜１：２）］により精製し、標題化合物を得た（２１３ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．９Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
ｍｐ ２３５−２３８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４−１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４５，３１１３，２９３１，２８５８，２６４１，１６４２，１５５７，１５１１，１４７１，１３９８，１３１３，１１８７，１１５３，７７２，５２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６（ＭＨ＋）．
実施例２０
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（２２８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０８ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１２０ｍｇ）を順次加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカグル、ヘキサン−酢酸エチル（７：３〜１：２）］により精製し、標題化合物を得た（２６５ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．４４（ｍ，１４Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ ２３０−２３５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４３，３１４２，２９２８，２８５５，２６３３，２５３４，１６３８，１５１０，１４７３，１４４８，１４０８，１３２５，１１８８，１１５８，１０９１，１０５７，８０７，７６６，７２６，６１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２（ＭＨ＋）．
実施例２１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（１９９ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１００ｍｇ）、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸クロリド（１００ｍｇ）を順次加え、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）］により精製し、標題化合物を得た（１８１ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．６４（ｍ，１６Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９１−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
塩酸塩
ｍｐ ２３５−２４１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．５２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４５（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，３１３１，２９２７，２８５５，２６３４，２５４３，１６３８，１４７４，１３３５，１１６１，１０９２，１０８３，７５８，６１５，５６３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２（ＭＨ＋）．
実施例２２
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（６７８ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロリド（２２８ｍｇ）を滴下した。氷冷下２時間攪拌後、反応液５ｍＬを取り氷冷下アントラニル酸メチル（９９ｍｇ）とトリエチルアミン（１８２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を成り行き室温で１８時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−エタノール（２０：１）］により精製し、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸メチルを得た（１５０ｍｇ）。
これのメタノール（５ｍＬ）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（５１ｍｇ）の水溶液（３ｍＬ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（１４８ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．９６（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３７（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．６０（ｍ，１Ｈ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例２３
Ｎ−［１−［２−［１−［１−（ピラジン−２−イル）カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（２０１ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。氷冷下にてオキサリルクロリド（０．０６０ｍＬ）を滴下し、１．５時間撹拌した。同温度にてトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加え２０分間撹拌した後、２−アミノピラジン（１２８ｍｇ）を加えた。同温度にて１時間撹拌した後、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［一回目ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）二回目シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（１１６ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，９Ｈ），３．１０（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７５−４．８１（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５−１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．３８−２．４１（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．５４−９．６６（ｍ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）．
実施例２４
５−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 2003035645
２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（製造例３Ａ−２で合成）（２．０３ｇ）と５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（１．２６ｇ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．５６ｇ）を加えた。そこへ室温にてジエチルアゾジカルボキシラート（０．９５ｍＬ）を滴下し、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］により精製し、標題化合物を得た（１．８４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，６Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
実施例２５
５−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 2003035645
５−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２４で合成）（０．５３ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、室温にて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．３２ｍＬ）を滴下し、３時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し、標題化合物を得た（２５５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
実施例２６
５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 2003035645
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（４４４ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁させた。そこにピリジン（１９６ｍｇ）を加えほぼ均一溶液とした。氷冷下にて５−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２５で合成）（２５３ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解したものを滴下し、同温度にて１．５時間撹拌した。室温に昇温後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和重曹水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た（２５３ｍｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
実施例２７
５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 2003035645
５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２６で合成）（２５３ｍｇ）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（３５６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に懸濁させた。室温にてトリエチルアミン（１７０ｍｇ）を加え、均一溶液とした後、酢酸（５１ｍｇ）を加え１０分間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ）を加えた後、室温に昇温して３時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（２９６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８５（ｔ ｌｉｋｅ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．０６−４．１０（ｔ ｌｉｋｅ，２Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（ＭＨ＋）．
実施例２８
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
Figure 2003035645
５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２７で合成）（２８０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（０．０７７ｍＬ）を加えた後、室温に昇温して１５時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し、標題化合物を得た（２８８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．５６（ｍ，１４Ｈ），１．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１（ＭＨ＋）．
実施例２９
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸
Figure 2003035645
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２８で合成）（２５５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸（０．２３ｍＬ）で中和し、クロロホルム−エタノール（８０：２０）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（２４３ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．０１（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．８３（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３−７．６４（ｄ ｌｉｋｅ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２６，２９２８，１７１３，１６２１，１５９６，１４６９，１４６９，１４０３，１２９８，１２３１，１１９２，１１１９，１０４１，７６０．；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３（ＭＨ＋）．
実施例３０
１−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジヒドロキシメチルベンゼン
Figure 2003035645
水素化アルミニウムリチウム（１７２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温にて５−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２４で合成）（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、３時間撹拌した。水（０．１６ｍＬ）を加え、１０分撹拌した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、さらに水（０．４８ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル］により精製し、標題化合物を得た（１．０４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３−１．７７（ｔ ｌｉｋｅ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（ｓ，４Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，４Ｈ）．
実施例３１
２−［１−［２−（３，５−ジアセトキシメチルフェノキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
１−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジヒドロキシメチルベンゼン（実施例３０で合成）（１．０４ｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて無水酢酸（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌し、室温に昇温してさらに１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮（トルエン共沸）し、１−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジアセトキシメチルベンゼンを得た（１．１３ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジアセトキシメチルベンゼン（１．１３ｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、室温にて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ）を滴下し、１５時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し、標題化合物を得た（４３９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．５４（ｍ，１１Ｈ），１．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１２（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０７（ｓ，４Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）．
実施例３２
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
Figure 2003035645
２−［１−［２−（３，５−ジアセトキシメチルフェノキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（実施例３１で合成）（４３０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温にて二酢酸ヨードベンゼン（３８８ｍｇ）と２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（１８．５ｍｇ）を順次加えた。この溶液を１５時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た（４７９ｍｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
実施例３３
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
Figure 2003035645
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３２で合成）（２１５ｍｇ）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（製造例４−５で合成）（１２７ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。室温にて酢酸（０．０４ｍＬ）を加え４５分間撹拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（３３４ｍｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４９−１．８２（ｍ，７Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例３４
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３３で合成）（２２２ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（０．０６ｍＬ）を加えた後、室温に昇温して１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドを得た（２７６ｍｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（２７６ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルム−エタノール（８０：２０）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（２２８ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６３（ｓ，４Ｈ），４．７１−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９７−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，４Ｈ），４．７７−４．８３（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．０７−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ ３３８８，２９２６，１７３１，１６１６，１５１１，１４６７，１４０４，１３４０，１２９４，１２４５，１１６５，１０３１，９５４，８４２，７６６．；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５（ＭＨ＋）．
実施例３５
２−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 2003035645
サリチル酸メチル（４５６ｍｇ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（製造例３Ａ−３で合成）（１．７ｇ）を加え、８０℃で２４時間加熱攪拌した。反応液に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（５４７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ）．
実施例３６
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 2003035645
２−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３５で合成）（５４７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液に室温下、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加えた後、さらに２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］により精製し、標題化合物を得た（２２６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ）．
実施例３７
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 2003035645
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３６で合成）（２２６ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（２３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に室温下二酢酸ヨードベンゼン（２６１ｍｇ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］により精製し、標題化合物を得た（１１８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．６０（ｍ，１０Ｈ），２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），９．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
実施例３８
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 2003035645
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３７で合成）（１１８ｍｇ）、４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（１９４ｍｇ）、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（９４ｍｇ）の溶液中に室温下、酢酸（２８ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ）を加えた。添加後、室温で２時間攪拌した。反応液をクロマトグラフィー［上層ＮＨシリカゲル下層シリカゲル、クロロホルム−エタノール（２０：１）］により精製し、標題化合物を得た（２０５ｍｇ）。
実施例３９
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
Figure 2003035645
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３８で合成）（１８６ｍｇ），トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下２−フロイルクロリド（０．０４６ｍＬ）を滴下した。滴下後、成り行き室温で１８時間攪拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］により精製し、標題化合物を得た（２２３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５８（ｍ，１４Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３７（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．９Ｈｚ），６．９１−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ）
実施例４０
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸
Figure 2003035645
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３９で合成）（２２１ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（７７ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１８時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（１７２ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例４１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例４Ｄ−７で合成）（２２８ｍｇ）をメタノール（０．６５ｍＬ）、ベンゼン（３．２５ｍＬ）に溶解し、そこに氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン（０．３０ｍＬ）を加えた。室温に昇温後、１９時間撹拌した。さらに室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（０．６０ｍＬ）を加え７５時間撹拌した。さらに室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（１．１２ｍＬ）を加え２４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〜酢酸エチル）］を行った。低極性流分として標題化合物（Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド）を得た（１５１ｍｇ）。高極性流分として標題化合物（Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド）を得た（５５ｍｇ）。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．５１（ｍ，１４Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例４２
Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（３００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（０．０８７ｍＬ）を滴下した。氷冷下２時間攪拌後、反応液（２ｍＬ）を取り、５０％ジメチルアミン水溶液（２ｍＬ）中に滴下した。成り行き室温で１８時間攪拌した後、反応液にＮＨシリカゲル加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し、標題化合物を得た（９０ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５６（ｍ，１０Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．１５（ｍ，１０Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．５４（ｍ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４３
Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（３００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（０．０８７ｍＬ）を滴下した。氷冷下２時間攪拌後、反応液２ｍＬを取り、氷冷下モルホリン（２８８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に滴下した。氷冷下１．５時間攪拌した後、反応液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］により精製し、標題化合物を得た（６０ｍｇ）。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．６０（ｍ，１０Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４４
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例３Ｆ−５で合成）（１０４ｍｇ）、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ）、次いで塩化水銀（ＩＩ）（１１３ｍｇ）を加え、室温にて３日間撹拌した。ジクロロメタンを加え、不溶物をＣｅｌｉｔｅで濾去、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（９７：３：０．２）］により精製し、標題化合物を得た（０．１０４９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．５４（ｍ，１８Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．０８−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．２０−１１．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４５
Ｎ−［１−［２−［１−（２−グアニジノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例４４で合成）（１０５ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温にて２日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し，得られた残渣を結晶化（メタノール−酢酸エチル）し、標題化合物を得た（６９ｍｇ）。
塩酸塩
ｍｐ １５６−１６０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．５１（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６５，３１７８，２９２７，２８５５，２７１４，１６５１，１４６９，１４０３，１３８６，１３４０，１３２１，１１９１，１０３２，７６８，７５４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（ＭＨ＋）．
実施例４６
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸
Figure 2003035645
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（２１０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロリド（０．０３８ｍＬ）を滴下した。氷冷下２時間攪拌後、アントラニル酸メチル（２４２ｍｇ）を滴下した。反応液を成り行き室温で１８時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−エタノール（２０：１）］により精製し、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸メチルを得た（１５０ｍｇ）。これのメタノール（５ｍＬ）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（７７ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１８時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（８：１）］により精製し、標題化合物を得た（６０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１６−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例４７
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
Figure 2003035645
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３２で合成）（２１５ｍｇ）と２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（製造例４−３で合成）（１２６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。室温にて酢酸（０．０４ｍＬ）を加え４５分間撹拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、標題化合物を得た（２５８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０５−２．１０（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０７（ｓ，４Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
実施例４８
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例４７で合成）（２４９ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（０．０６５ｍＬ）を加えた後、室温に昇温して１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（１０：１）］により精製し、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドを得た（３０３ｍｇ）。
これをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルム−エタノール（８０：２０）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（２４８ｍｇ）。
フリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．５１（ｍ，１４Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．０７−２．１２（ｔ ｌｉｋｅ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９７−４．００（ｔ ｌｉｋｅ，２Ｈｚ），４．６０（ｓ，４Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，４Ｈ），４．７６（ｔ ｌｉｋｅ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．５０−９．６０（ｂｒｍ，１Ｈ）．；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１３３８８，２９２７，１７３１，１６３３，１５９５，１４６９，１４０１，１３２４，１２９４，１１６１，１０３１，７５４．；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７６（ＭＨ＋）．
実施例４９
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
ｍｐ １２２−１２５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．５４−９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７，２９２６，１６３３，１５５７，１４６９，１３８５，１３１９，１１９０，１０１７；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．７０；Ｈ，８．０８；Ｎ，６．７４ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５０；Ｈ，８．３３；Ｎ，６．９５．
実施例５０
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
ｍｐ １１５−１１７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２４（ｍ，８Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７５（ｔ−１ｉｋｅ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），９．８３−９．９４（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７，２９２７，２６４５，１６５１，１６３３，１５５７，１４７０，１３８５，１３２０，１１９０，１０３２，７６８；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：Ｃ，６０．９５；Ｈ，７．９５；Ｎ，７．３５ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．７５；Ｈ，８．５６；Ｎ，７．４３．
実施例５１
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール
Figure 2003035645
製造例１Ｆ−１で得た化合物と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｆ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６（ＭＨ＋）．
実施例５２
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル
Figure 2003035645
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール（実施例５１で合成）より実施例２−３１と同様にして合成した。
塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．４９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ，７．９４（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例５３
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル（実施例５２で合成）より実施例３Ｃ−４と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（ＭＨ＋）．
実施例５４
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
実施例３Ｂ−１で合成した化合物より実施例４Ｄ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２８（ｔ−ｌｉｋｅ，２Ｈ），１．３１−１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．１２（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ），５．０１−５．０７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（ＭＨ＋）．
実施例５５
Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例５４で合成）より実施例４Ｄ−２と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．５７（ｍ，１４Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（ＭＨ＋）．
実施例５６
４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 2003035645
製造例１Ｆ−３で得た化合物と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｄ−４と同様にして合成した。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
実施例５７
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
Figure 2003035645
４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（実施例５６で合成）より実施例２−１６と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２２−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ）．
実施例５８
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸
Figure 2003035645
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（実施例５７で合成）より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．４４（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３４−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
実施例５９
３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 2003035645
製造例３Ａ−６と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｄ−５と同様にして合成した。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
実施例６０
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
Figure 2003035645
３−［１−［２−［４−（ｐ−トリル）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル（実施例５９で合成）より実施例２−１７と同様にして合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３２（ｍ，１３Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．４７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．２４（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ）．
実施例６１
シクロブチリデン酢酸エチルエステル
Figure 2003035645
氷冷した６０％水素化ナトリウム（０．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、トリエチル ホスホノアセテート（３．４ｍＬ）を５分間かけて滴下した。氷冷下で３０分間攪拌した後、シクロブタノン（１．１ｍＬ）を５分間かけて滴下し、氷冷下でさらに１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］で精製し、標題化合物を得た（１．２７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５６−５．５９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６２
酢酸２−シクロブチリデンエチル
Figure 2003035645
氷冷したシクロブチリデン酢酸エチルエステル（１．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（２７ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させ、さらに３０分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（５０：１）］で精製し、標題化合物を得た（０．９８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２５−５．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例６３
（１−ビニルシクロブチル）酢酸メチル
Figure 2003035645
氷冷したジイソプロピルアミン（１．０７ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１．５７Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（４．４７ｍＬ）を５分間かけて滴下した。氷冷下でさらに３０分間攪拌した後、反応液を−７８℃に冷却し、酢酸２−シクロブチリデンエチル（０．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（０．９７ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、４時間３０分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（２ｍＬ）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣（１．７７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．８２ｇ）とヨウ化メチル（０．６２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、セライト上の不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］で精製し、標題化合物を得た（０．６７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１７．６Ｈｚ）．
実施例６４
３−オキサスピロ［５．３］ノナン−２−オン
Figure 2003035645
氷冷した（１−ビニルシクロブチル）酢酸メチル（０．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ）を１０分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに９時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（４ｍＬ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、３０％過酸化水素水（８ｍＬ）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（５ｍＬ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。反応液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］で精製し、標題化合物を得た（０．３１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例６５
３−オキサスピロ［５．３］ノナン−２−オール
Figure 2003035645
−７８℃に冷却した３−オキサスピロ［５．３］ノナン−２−オン（０．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、同温で１時間３０分攪拌した。反応液に水（４０μＬ）を加え、室温まで昇温した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０μＬ）、水（１２０μＬ）を順次加えた。室温で１０分間攪拌した後、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム（０．１７ｇ）を加え、さらに３０分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（２３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，７Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ）．
実施例６６
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール
Figure 2003035645
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジンニトリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（４１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した後、３−オキサスピロ［５．３］ノナン−２−オール（実施例６５で合成）（１０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに４時間３０分攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、得られた有機層を４Ｎ塩酸（６ｍＬ）で抽出した。水層を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）］で精製し、標題化合物を得た（１７５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８７−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例６７
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール（実施例６６で合成）（１７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ）、２−フロイルクロリド（０．１６ｍＬ）を順次加え、室温で４０分間攪拌した。反応液にメタノール（４ｍＬ）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］で精製し、標題化合物を得た（１５９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８６（ｍ，１４Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例６８
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル
Figure 2003035645
氷冷した６０％水素化ナトリウム（０．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（４．８ｍＬ）を５分間かけて滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、シクロオクタノン（２．５２ｇ）を加え、氷冷下でさらに１時間、室温で８７時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−イソプロピルエーテル（９７：３）］で精製し、標題化合物を得た（２．６７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７２（ｓ，１Ｈ）．
実施例６９
酢酸２−シクロオクチリデンエチル
Figure 2003035645
氷冷したシクロオクチリデン酢酸エチルエステル（４．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（７３．８ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。氷冷下で３０分間攪拌した後、反応液に２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えた、室温まで昇温させ、さらに３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（２２ｍＬ）、無水酢酸（１０．１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ）を順次加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（９７：３）］で精製し、標題化合物を得た（３．４１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例７０
（１−ビニルシクロオクチル）酢酸メチル
Figure 2003035645
氷冷したジイソプロピルアミン（１．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１．５７Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（７．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。氷冷下でさらに３０分間攪拌した後、反応液を−７８℃に冷却し、酢酸２−シクロオクチリデンエチル（１．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（１．５２ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、４時間３０分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（５ｍＬ）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８．２９ｇ）とヨウ化メチル（１．８７ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、セライト上の不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（９７：３）］で精製し、標題化合物を得た（１．３３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．７３（ｍ，１４Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１７．５Ｈｚ）．
実施例７１
３−オキサスピロ［５．７］トリデカン−２−オン
Figure 2003035645
氷冷した（１−ビニルシクロオクチル）酢酸メチル（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（２５．３ｍＬ）を１５分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに２時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（８ｍＬ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）、３０％過酸化水素水（１１ｍＬ）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに７５分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（８ｍＬ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］で精製し、標題化合物を得た（０．７４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６３（ｍ，１４Ｈ），１．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
実施例７２
３−オキサスピロ［５．７］トリデカン−２−オール
Figure 2003035645
−７８℃に冷却した３−オキサスピロ［５．７］トリデカン−２−オン（０．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（４．９ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、同温で３０分間攪拌した。反応液に水（０．１８ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）、水（０．５４ｍＬ）を順次加えた。室温で１０分間攪拌した後、ジエチルエーテル（９ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム（０．１７ｇ）を加え、さらに１５分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（３：１→２：１→１：１）］で精製し、標題化合物を得た（０．６２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１３．０Ｈｚ），１．３５−１．６１（ｍ，１６Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．８０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１３．５Ｈｚ），３．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１１．５Ｈｚ），４．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ）．
実施例７３
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール
Figure 2003035645
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジンニトリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（１．３１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した後、３−オキサスピロ［５．７］トリデカン−２−オール（実施例７２で合成）（０．６２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．７０ｇ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに４時間３０分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（３：９７→１：９）］で精製し、標題化合物を得た（０．５３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．５６（ｍ，２０Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例７４
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロオクチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール（実施例７３で合成）（０．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ）、２−フロイルクロリド（０．３５ｍＬ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液にメタノール（７ｍＬ）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（４．７ｍＬ）を加え、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（５：９５）］で精製し、標題化合物を得た（０．５５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５５（ｍ，２０Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例７５
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸エチルエステル
Figure 2003035645
氷冷した６０％水素化ナトリウム（０．７２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に、トリエチル ホスホノアセテート（３．６ｍＬ）を５分間かけて滴下した。氷冷下で４５分間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．４ｍＬ）を３分間かけて滴下し、氷冷下でさらに３５分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し標題化合物を得た（３．３１ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６８（ｓ，１Ｈ）．
実施例７６
酢酸２−（テトラヒドロピラン−４−イリデン）エチル
Figure 2003035645
氷冷した（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸エチルエステル（３．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（４５ｍＬ）を２５分間かけて滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させ、さらに３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（３ｍＬ）、無水酢酸（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を順次加え、室温で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１→７：３）］で精製し、標題化合物を得た（２．５０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７
（４−ビニルテトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチル
Figure 2003035645
氷冷したジイソプロピルアミン（１．００ｍＬ）のテトラヒドロピラン（１０ｍＬ）溶液に、１．５７Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（４．１７ｍＬ）を５分間かけて滴下した。氷冷下でさらに３０分間攪拌した後、反応液を−７８℃に冷却し、酢酸２−（テトラヒドロピラン−４−イリデン）エチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。同温度で８０分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（０．９０ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、４時間３０分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（３ｍＬ）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した後、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、さらに５分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣（１．２７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３８ｇ）とヨウ化メチル（０．３７ｍＬ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（９：１→７：３）］で精製し、標題化合物を得た（４５５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１７．６Ｈｚ）．
実施例７８
３，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
Figure 2003035645
氷冷した（４−ビニルテトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチル（４５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに１７時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（２ｍＬ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、３０％過酸化水素水（４ｍＬ）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに３０分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（７：３→６：４）］で精製し、標題化合物を得た（２７１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．８２−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．３４．４．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７９
３，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−２−オール
Figure 2003035645
−７８℃に冷却した３，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、同温で１時間攪拌した。反応液に水（４０μＬ）を加え、室温まで昇温した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０μＬ）、水（１２０μＬ）を順次加えた。室温で１５分間攪拌した後、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム（０．１７ｇ）を加え、さらに３０分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（１３６ｍｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），１．４８−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ）．
実施例８０
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール
Figure 2003035645
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジンニトリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（６５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ）を加え、室温で２５分間攪拌した後、３，９−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−２−オール（実施例７９で合成）（１３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で５分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに２６時間攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（２０：１）］で精製し、標題化合物を得た（２４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，６Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例８１
Ｎ−［１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール（実施例８０で合成）（２３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）、２−フロイルクロリド（０．１７ｍＬ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応液にメタノール（４ｍＬ）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、さらに室温で１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（３０：１）］で精製し、標題化合物を得た（２１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），１．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６１−３．６４（ｍ，６Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例８２
１−ベンジルピペリジン−４，４−二酢酸ジエチル
Figure 2003035645
氷冷した７Ｍアンモニア／メタノール（２８ｍＬ）に１−ベンジル−４−ピペリドン（９．２７ｍＬ）、シアノ酢酸エチル（１０．６ｍＬ）を加え、冷蔵庫（０℃）に５日間放置した。析出した結晶をろ取した（９．１４ｇ）。
得られた結晶（８．６４ｇ）に水（８．８１ｍＬ）、濃硫酸（１０．３ｍＬ）を加え、１００℃の油浴中で２日間加熱した。室温に戻し、エタノール（１００ｍＬ）を加え、エバポレータで濃縮し、水を共沸した。この操作を４回行った。エタノール（７３ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。氷冷し、炭酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（３：９７）］で精製し、標題化合物を得た（６．２５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６８（ｂｒｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４４（ｂｒｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５６（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
実施例８３
１−ベンジル−４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
Figure 2003035645
氷冷した水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、１−ベンジルピペリジン−４，４−二酢酸ジエチル（３．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。氷浴を外し室温で１時間攪拌した。再び氷冷し、水（０．７６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．７６ｍＬ）、水（２．２８ｍＬ）を順次加え、析出物をセライトろ去した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（約２．６３ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｂｒｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４２（ｂｒｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
実施例８４
２−［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エタノール
Figure 2003035645
１−ベンジル−４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（約２．６３ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．８１ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．８６ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（３：９７）］で精製し、標題化合物を得た（２．６１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｂｒｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７−２．４２（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
実施例８５
［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド
Figure 2003035645
オキサリルクロリド（０．２６ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．４３ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した。２−［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エタノール（０．７５ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）を１０分かけて滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（２．１ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、室温に昇温して３０分間攪拌した。ジクロロメタンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（０．７５ｇ）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４−２．４４（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，４Ｈ），９．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
実施例８６
１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジン
Figure 2003035645
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（０．６３ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）を加え、室温で２５分間攪拌した後、［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド（実施例８５で合成）（０．７５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で５分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに１５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、酢酸エチル−クロロホルム（５：９５）］で精製し、標題化合物を得た（０．８７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
実施例８７
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジン（実施例８６で合成）（０．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、２−フロイルクロリド（０．１９ｍＬ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（９５：５）］で精製し、標題化合物を得た（０．７３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，４Ｈ）．
実施例８８
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Figure 2003035645
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例８７で合成）（０．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（９８：２）］で精製し、標題化合物を得た（０．３２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
産業上の利用可能性
本発明によって得られる新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体は、オピオイドμ拮抗作用を有し、便秘、悪心、嘔吐もしくは掻痒感から選択されるオピオイドμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防または治療に有用である。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2003035645
    ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは次の一般式（ＩＩ）の基
    Figure 2003035645
    または一般式（ＩＩ−ａ）
    Figure 2003035645
    または次の一般式（ＩＩＩ）の基であり、
    Figure 2003035645
    ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数であり、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基または次の一般式（ＩＶ）の基であり、
    Figure 2003035645
    ここでｄは０〜６の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ６、または−（ＣＨ２）ｆＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ｅ、ｆは０〜６の整数であり、
    Ｒ６は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、ｐ−ハロベンゼンスルホンアミド基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル基、Ｎ１−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｎ２−ヒドロキシカルバミミドイル基、２Ｈ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２Ｈ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、グアニジノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルグアニジノ基、モルホリノカルボニル基であり、
    Ｒ７、Ｒ８は同一または異なりＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、ビス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、カルボキシフェニル基、ピラジニル基であり、
    Ｒ２はＨまたは上記一般式（ＩＶ）の基である］
    で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（ＩＩ）の基であり、ここで、ａは０〜４の整数、ｂは２〜５の整数であり、
    Ｒ１はＨ、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基または一般式（ＩＶ）の基であり、ここで、ｄは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ６であり、ｅは０〜３の整数であり、Ｒ６は水酸基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、メトキシメトキシ基、アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル基、メタンスルホンアミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（ＩＩ）の基であり、ここで、ａは２、ｂは２〜３であり、
    Ｒ１は一般式（ＩＶ）の基であり、ここで、ｄは０であり、Ｒ４、Ｒ５はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｆＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｆは０であり、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なりＨ、トリス（アセトキシメチル）メチル基、トリス（ヒドロキシメチル）メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−カルボキシエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３−カルボキシプロピル基、Ｎ，Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  4. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（ＩＩＩ）の基であり、ここで、ａは０〜２の整数、ｂは３、ｃは１〜３の整数、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、
    Ｒ１はＨ、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基であり、
    Ｒ２はＨ、一般式（ＩＶ）の基であり、ここで、ｄは０〜２の整数であり、Ｒ４、Ｒ５はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｅＲ６であり、ここで、ｅは０であり、Ｒ６はカルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. 一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙは一般式（ＩＩ）の基であり、ここで、ａは２、ｂは３であり、
    Ｒ１はカルボキシメチル基、３，３−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル基、アセトヒドロキサム酸基、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル基である請求項２記載化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  6. ［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸およびＮ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドから選ばれる請求項５記載化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  7. 一般式（Ｖ）
    Figure 2003035645
    ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
    Ｙａは次の一般式（ＶＩ）の基、
    Figure 2003035645
    または一般式（ＶＩ−ａ）、
    Figure 2003035645
    または一般式（ＶＩＩ）の基
    Figure 2003035645
    または一般式（ＶＩＩＩ）の基
    Figure 2003035645
    ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ２またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、ＴはＯまたはＮ−Ｒ１５であり、Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル基、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル基または一般式（ＩＸ）であり、Ｒ１０はＨまたは一般式（ＩＸ）であり、
    Figure 2003035645
    ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なりＨ、または−（ＣＨ２）ｅＲ１４であり、ｅは０〜６であり、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基である］で表される化合物。
  8. 一般式（Ｖ）で表される化合物を、２−フランカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることからなる、一般式（Ｘ）
    Figure 2003035645
    ［式中、Ｘ、Ｙａは、一般式（Ｖ）と同一である］で表される化合物の製造方法。
  9. 請求項１ないし６に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に、必要によって製剤上許容される医薬賦形剤を配合してなる医薬。
  10. オピオイドμ受容体拮抗薬またはそのプロドラッグである請求項９記載の医薬。
  11. 便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群または慢性掻痒症の予防および／または治療薬である、請求項９記載の医薬。
  12. 請求項１ないし６に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の、オピオイド受容体拮抗活性を有する、生体内代謝物質。
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