MXPA04003330A - 4-(2-furoil) aminopiperidinas novedosas, compuestos intermedios en la sintesis de las mismas, proceso para producirlas y su uso medicinal. - Google Patents

4-(2-furoil) aminopiperidinas novedosas, compuestos intermedios en la sintesis de las mismas, proceso para producirlas y su uso medicinal.

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MXPA04003330A
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cyclohexyl
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Fukutomi Ryuuta
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Kyorin Seiyaku Kk
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Abstract

La invencion se refiere a 4-(2-furoil) aminopiperdinas representadas por la siguiente formula (i) general, compuestos intermedios en la sintesis de las mismas, un proceso para producirlas y medicinas que las contienen como el ingrediente activo: (i) en donde X representa CH o N; e Y representa un grupo representado por las siguientes formulas (II), (II-a) o (III): (II) (II-a) (III) generales (en donde a, b, y c son cada una un numero entero de 0 a 6; Z representa CH2 o NH; W representa 0 o S; -T representa O o NR15 (en donde R15 representa H alquilo C1-6, bencilo o fenetilo); y R1 representa H, alcoxicarbonilo C1-6 benciloxicarbonil, etc.- Debido a que tienen un antagonismo a opioide ??, estos derivados 4-(2-furoil) aminopiperidino son utiles para prevenir o tratar efectos secundarios de agonistas receptores de opioide ?? seleccionados de entre constipacion nauseas, vomito y comezon, constipacion subitum, colico posoperativo, colico paralitico, sindrome de intestino irritable y comezon cronica.

Description

4- (2 -FUROIL) AMINOPIPERIDINAS NOVEDOSAS, COMPUESTOS INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE LAS MISMAS, PROCESO PARA PRODUCIRLAS Y SU USO MEDICINAL CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a 4- (2-furoil ) aminopiperidinas novedosas y procedimientos para prepararlas, intermediarios para sintetizarlas |y procesos para prepararlas, así como sus metabolitos in vivo e igualmente con medicamentos que las contienen, más específicamente, su uso como antagonistas de opioide µ.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA Los receptores opioides son los receptores a los cuales se unen específicamente medicamentos que tienen acción similar a morfina y se han encontrado en el sistema nervioso central o en el sistema nervioso intestinal. Se sabe que los receptores de opioide incluyen los tres tipos, µ, d y K, en donde la estructura primaria de cada receptor se ha dilucidado por clonación de ADNc (Wang J-B, FEBS Lett, 338: 217-222, 1994, Simonin F, Mol Pharmacol , 46: 1015-1021, 1994, Simonin F, Proc Nati Acad Sci USA, 92: 7006-7010, 1995). Las actividades farmacológicas de estos - - receptores opioides difieren, en base en los tipos de receptores (Martin WR, J Pharmacol Exp Ther. 197: 517-532, 1976) . Los receptores µ están involucrados en analgesia, depresión respiratoria, euforia, dependencia psicosomática , tolerancia, depresión por enterocinesis , bradicardia, constipación, miosis, etc. Por otra parte, los receptores d están involucrados en analgesia, dependencia psicosomática, reacciones emotivas, etc. Los receptores ? están involucrados en analgesia, sedación, euforia, diuresis, aversión miosis, etc. La morfina es un agonista de receptor µ representativo (Wood PL, Neuropharmacology, 20: 1215-1220, 1981) y se ha utilizado para aquellos pacientes con dolor carcinomatoso o dolor postquirúrgico como un analgésico potente. No obstante, la morfina ejerce actividad analgésica, aunque provoca efectos colaterales tales como constipación, náusea/emesis , mareos, alucinación/ofuscación, depresión respiratoria, xerostomia/ sequedad de la boca, perspiración, comezón, disuria, malestar/mareos y mioclono. De estos efectos colaterales, con frecuencia aparecen constipación, náusea/emesis y la comezón también se observa con mucha frecuencia en la administración intratecal o epidural (Guidelines for Alleviation of Carcinomatous Pain, Ed. by the Alleviation Medical Society of Japan, "the Committee - - for Drafting Guidelines for Alleviation Carcinomatous Pain", Department of Publication of Medical Books, SINKO-SYUPPA KOUEKI Co . , Ltd., 68-78, 2000). El péptido opioide es el nombre genérico para el grupo peptídico que tiene acción similar a morfina y que se une a receptores opioides, y los péptidos opioides encontrados en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos (intestino, suprarrenales, etc.), se denominan como péptidos opioides endógenos". Se conocen a ß-endorfina, encefalina y dinorfina como péptidos opioides endógenos. De estos péptidos, la ß-endorfina y la encefalina tienen afinidad por receptores µ (Opioid Peptides, Ed. by Hiroo IMURA, CHYUGAI IGAKU Co . , Ltd., 240-250, 1985) . También se ha reportado que la producción y liberación de estos péptidos opioides endógenos se estimulan bajo diversos ambientes de tensión (en Enkephalins y Endoephins, Ed . by Plotnikoff P, Plenum, 1986) . Esto ha hecho resaltar que los péptidos opioides endógenos pueden ser una causa patogénica de constipación idiopática, ileo postquirúrgico , ileo paralítico, síndrome de intestino irritable y prurito crónico, etc. (Orwoll ES, Endocrinology, 107: 438-442, 1980, Konturek SJ, Am J Physiol, 238: G384-G389, 1980, Yamaguchi T, Jpn J Pharmacol, 78: 337-343, 1998). Por lo tanto, se considera que los antagonistas - - de receptor µ son eficaces contra los efectos secundarios los cuales son causados por los agonistas del receptor µ, tales como constipación, náusea/emésis y comezón, o enfermedades tales como constipación idiopática, ileo postquirúrgico, ileo paralítico, síndrome de intestino irritable y prurito crónico. De acuerdo con la patente japonesa Kokai No. 264460/1988 (JP-A-63264460) , se ha identificado a un medicamento que tiene la acción de invertir la depresión respiratoria, uno de los efectos secundarios de la morfina, esto es, un antagonista del receptor de opioide µ como el compuesto de fórmula (XI) , el cual es un compuesto análogo originado de fentanilo, un antagonista de receptor µ opioide µ opioide de este medicamento es débil e insuficiente como un agente terapéutico para enterocinesis imperfecta tales como constipación y síndrome de intestino irritable. Por lo tanto, existe la necesidad de antagonistas de receptor µ - - opioides más potentes .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores llevaron a bajo investigaciones profundas para resolver los problemas anteriores y, como un resultado, han encontrado que los compuestos de la fórmula general (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describe en lo siguiente, presentan una actividad antagonista receptor de opioide µ potente. El presente compuesto corresponde a los compuestos de fórmula (XI) en donde el grupo 4-metilpiridin-2-ilo se ha convertido estructuralmente a un grupo 5-metilpiridin-2 -ilo o un grupo p-tolilo y se ha unido un grupo cicloalquilo al grupo piperidina en la posición 1 del mismo, por medio de una porción separadora adecuada y los compuestos de la fórmula (XI) son análogos a fentanilo, como se describe en el documento japonés Kokai 284460/1988.
XI - - en donde X es CH o N; y Y es un grupo de la fórmula general (II o un grupo de la fórmula general (II -a) o un grupo de la fórmula general (III) : (III) - - en donde a, b y c son cada uno un número entero de 0 a 6; Z es CH2 o NH; W es 0 o S; T es O o N-R15, en donde R15 es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenetilo ,- R1 es un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo , un grupo carboxi , un grupo 2 - fenil - 1 , 3 -dioxan- 5 - ilo , un grupo 2 , 2 -dimetil -1 , 3 -dioxan-5-ilo, o un grupo de la fórmula general (IV) : IV en donde d es un número entero de 0-6; y R3 , R4, y R5 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, -(CH2)eR6 o - (CH2) fC0NR7R8 en donde e y f son cada uno un número entero de 0-6; Rs es un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benzoiloxi, un grupo 2-furoiloxi, un grupo alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de ,??????? ^^?^?^^^^--*^^*'^·^ - - carbono, un grupo alcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxifenoxi , un grupo dicarboxifenoxi , un grupo dialcoxicarbonilfenoxi de 1 a. 6 átomos de carbono, un grupo dihidroxialquilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencensulfonamido, un grupo p-toluensulfonamido, un grupo t-halobencensulfonamido, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo de ácido carbohidroxámico , un grupo de éster alquílico (de 1 a 6 átomos de carbono) de ácido carbohidroxámico, un grupo ciano, un grupo lH-tetrazol-5-ilo, un grupo 1- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -1H-tetrazol-5-ilo, un grupo 2- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -2H-tetrazol-5-ilo, un grupo N2-hidroxicarbamidoilo, un grupo N1- (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) -N2-hidroxicarbamidoilo , un grupo 2H-5-tioxo-1 , 2 -4-oxadiazol-3 -ilo, un grupo 2H- 5 -oxo- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -ilo, un grupo guanidino, un grupo dialcoxicarbonilguanidino de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo morfolinocarbonilo; y R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono, un grupo bis (alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) metilo, un grupo bis (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) metilo , un grupo tris (alcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) alquil (de 6 átomos de carbono) ) metilo , un grupo tris (hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono) metilo, un grupo carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N, N-bis (alcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) carbamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N, N-bis (carboxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) carbamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxifenilo o un grupo pirazinilo; y R2 es H o un grupo de la fórmula general anterior (IV) . Además, también se ha encontrado que el grupo de los presentes compuestos poseen selectividad periférica y son medicamentos con menos actividad en el sistema nervioso central y alta selectividad por el tracto digestivo. Por lo tanto, las 4- (2-furoil) aminopiperidinas de acuerdo con esta invención se considera que son eficaces contra los efectos secundarios los cuales son causados por los agonistas de receptor µ tales como constipación, náusea, emesis, comezón - - y enfermedades tales como constipación idiopática, íleo postquirúrgico, ileo paralítico, síndrome de intestino irritable y prurito crónico. En los compuestos representados por la fórmula general (I) , el sustituyente Y presenta un grupo que se selecciona de un grupo cicloalquilo, un grupo piperidilo o un grupo tetrahidropiranilo, como se muestra en las fórmulas generales (II), (Il-a) y (III) . En las fórmulas generales (II) y (III), b es un número entero de 0-6, de manera que los ejemplos específicos del grupo cicloalquilo pueden incluir ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo. El grupo cicloalquilo, el grupo piperidilo o el grupo tetrahidropiranilo, se unen al grupo piperidilo del compuesto representado por la fórmula general (I) vía la estructura como se muestra en las fórmulas generales (II) , (Il-a) y (III) . El grupo cicloalquilo, el grupo piperidilo o el grupo tetrahidropiranilo presentan un sustituyente como se define por R1. Los ejemplos específicos de R1 pueden incluir hidrógeno, un grupo carboxi, un grupo carboximetilo, un grupo 3-carboxipropilo, un grupo 3 , 3 -bis (carboxi) propilo, un grupo N, N-bis (carboximetil) carbamoilmetilo, un grupo N- (carboximetil) carbamoilmetilo un grupo N-(2-carboxietil ) carbamoilmetilo un grupo N, -bis [N, -bis- - - (carboximetil) carbamoilmetilo] carbamoilmetilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilmetilo un grupo 3-metoxicarbonilpropilo un grupo 3 , 3 -bis (metoxicarbonil ) propilo, un grupo 3 , 3 , 3 -tris (etoxicarbonil ) propilo , un grupo ?,?-bis (etoxicarbonilmetil ) carbamoilmetilo, un grupo N- (etoxicarbonilmetil ) carbamoilmetilo, un grupo N-(2-etoxicarboniletil ) carbamoilmetilo , un grupo N-(3-etoxicarbonilpropil ) carbamoilmetilo, un grupo N,N-bis[N,N-bis (etoxicarboximetil) carbamoilmetil] carbamoilmetilo, un grupo 2 -hidroxietilo, un grupo 3 -hidroxipropilo, un grupo 3 , 3-bis (hidroximetil) ropilo, un grupo 5 -hidroxi - 3 , 3 -bis (hidroximetil) pentilo, un grupo 1 , 3 -dihidroxi -2 -propilo , un grupo 6-carboxi-3 , 3-bis (hidroximetil) hexilo, un grupo 6-metoxicarbonil -3 , 3 -bis (hidroximetil ) hexilo , un grupo tris (hidroximetil ) metilcarbamoilmetilo , un grupo N,N-bis [tris (hidroximetil) metilcarbamoilmetilo] -carbamoilmetilo, un grupo 3 -acetoxipropilo un grupo 3,3-bis-(acetoximetil) ropilo, un grupo 3,3-bis (metoximetoximetil) ropilo, un grupo 5 -acetoxi -3 , 3 -bis (acetoximetil) pentilo, un grupo 2 - fenil - 1 , 3 -dioxan- 5 -ilo, un grupo 2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxan-5- ilo , un grupo 6-metoxicarbonil-3 , 3-bis (benzoiloximetil) hexilo, un grupo 2-(2-furoiloxi) etilo, un grupo tris (acetoximetil) -metilcarbamoilmetilo, un grupo carbamoilmetilo, un grupo cianometilo, un grupo 2 -cianoetilo, un grupo 2- - - (tetrazolil ) etilo, un grupo de ácido acetohidroxámico, un grupo N- (t-butoxi) carbamoilmetilo, un grupo 2 -aminoetilo, un grupo 2- (t-butoxicarboxamido) etilo, un grupo 2- (metansulfonamido) etilo, un grupo 2- (p-cloro-bencenosulfonamido) etilo, un grupo 2- (2-metoxicarbonilfenoxi) etilo, un grupo 2- (2-carboxifenoxi) etilo , un grupo 2 - (3 , 5-dicarboxifenoxi) etilo, un grupo 2 - (3 , 5 -dimetoxicarbonilfenoxi ) et ilo , un grupo 2- (3 , 5-dihidroximetilfenoxi) etilo, un grupo 2 - ( 1-metil -1H-tetrazol-5-il) etilo, un grupo 2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)etilo, un grupo 2- (N^metoxicarbonil-N2-hidroxicarbamidoil ) etilo, un grupo 2-(l,2-di-metoxicarbonilguanidino) etilo , un grupo metansulfonilcarbamoilmetilo, un grupo carboxifenilcarbamoilmetilo, un grupo pirazinilcarbamoil -metilo, etc. Los ejemplos específicos de -(CH2)a- e el grupo de la fórmula general (II) pueden incluir un enlace sencillo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimet ileno , un grupo tetrametileno un grupo pentametileno, un grupo- hexametileño, , etc. Los ejemplos específicos del grupo de la fórmula general (Il-a) pueden incluir un grupo 2-[4-(2-hidroxietil) tetrahidropiran-4-il] etilo, un grupo 2 - [1 -bencil -4 - (2 -hidroxietil ) piperidin-4- il] etilo , etc.
- - Los ejemplos específicos del grupo de la fórmula general (III) pueden incluir un grupo 2- (ciclohexilacetamido) bencilo, un grupo 2- [2- (ciclohexilacetamido) fenil] etilo , un grupo 2- [2- [N- (ciclohexilacetil) carboximetilamino] fenil] etilo, un grupo 2- [2- [N- (ciclohexilacetil) - erbutoxicarbonilmetilamino] -fenil] etilo, un grupo 3 - [2 - (ciclohexilacetamido) -fenil] propilo , un grupo 3- [2- (3-ciclohexilpropionamido) fenil] propilo, un grupo 3-[2-[N-(3-ciclohexilpropionil) carboximetilamino] fenil] propilo, un grupo 3- [2- [N- (3-ciclohexilpropionil) ter-butoxicarboxi -metilamino] fenil] propilo , un grupo 3-[2-[N-(3-ciclohexilpropionil ) - 3 -carboxipropilamino] fenil] propilo, un grupo 2 - [2 - ( 3 - ciclohexilureido) fenil ] etilo, un grupo 2- [2- [N- (N-ciclohexilcarbamoil ) carboximetilamino] fenil] -etilo, un grupo 2- [2- [N- (N- ciclohexilcarbamoil ) -etoxicarbonilmetilamino] fenil ] et ilo , un grupo 3- [2- (4-ciclohexilbutiramido) fenil] propilo, un grupo 2-[2-[N-[l- (carboximetil ) ciclohexilacetil] carbonilmetilamino] fenil] -etilo, un grupo 2 - [2 - [N- [1- ( carboximetil ) ciclohexil -acetil] etoxicarbonilmetilamino] fenil] etilo, un grupo 2- [2- [1- (carboximetil) ciclohexilacetamido] fenil] etilo, un grupo 2- [2- [1- (metoxicarboximetil) ciclohexilacetamido] fenil] -etilo, un grupo 3- [2- (3 -ciclohexilureido) fenil] ropilo, un -grupo 3 - [2 - [N- (3 -ciclohexiltioureido) fenil] propilo, e c .
- - Un compuesto de esta invención representado por fórmula (X) : en donde X es CH o N; e Ya es un grupo de la fórmula general (VI] un grupo de la fórmula general (VI o un grupo de la fórmula general (Vil] i - - o un grupo de la fórmula general (VIII) : en donde a, b y c son cada uno un número entero de 0-6; Z es CH2 o NH; W es O o S; T es O o M-R15 en donde R15 es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenetilo ; R9 es H, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo , un grupo carboxi , un grupo 2 - fenil-1 , 3 -dioxan-5- ilo , un grupo 2,2-dimetil-1 , 3 -dioxan-5-ilo un grupo de la fórmula general (IX) - - en donde d es un número entero de 0-6; y R11, R12, y R13 pueden ser iguales y diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH2)eR14 en donde e es 0-6; R14 es un grupo alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benzoiloxi, un grupo 2-furoiloxi, un grupo alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dihidroxialquilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo abenciloxicarbonilo, un grupo aciano o un grupo alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es H o un grupo de la fórmula general (IX) , se puede preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V) : - en donde X e Ya son iguales a lo definido en la fórmula general (X) con ácido 2 - furancarboxílico o su derivado reactivo tal como cloruro de 2-furoilo. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como dieloróme ano , cloroformo, dietiléter o tetrahidrofurano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. Cuando se lleva a cabo la reacción con cloruro de 2-furoilo en presencia de una base, los ejemplos específicos de la base pueden incluir trietilamina y similares . Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (X) pueden incluir: N- [1- (ciclohexilmetil)piperidin-4-il] -N- (5- metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamida, N- [1- (2-ciclohexiletil)piperidin-4-il] -N- (5- metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamida, N- [1- (3-ciclohexilpropil) piperidin- -il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 - furancarboxaraida, N- [1- (4-ciclohexilbutil)piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamida, N- [1- (2-ciclohexiloctiletil) iperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamida, N- [1- (3 -ciclohexilpropil) piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, N- (l-ciclohexilpiperidin-4-il) -N- (5-metil-piridin-2-il) -2- furancarboxamida , N- [1- [3 - [2 - (ciclohexilacetamido) fenil] propil] -piperidin- -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida, N- [1- [2 - [2 - (ciclohexilacetamido) fenil] -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il ) -2-furancarboxamida, [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetato de metilo, [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin- 2 - il ) -2 - furancarboxami -do] piperidin-l-il] etil] ciclopentil] acetato de metilo, [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-1-1] etil] ciclohexancarboxilato de metilo, ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexan-c.arboxílico, - - 4- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] butirato de metilo , 3- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2- 5 furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -1,1,1- propantricarboxilato de trietilo, 3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] - piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -1, 1-propandicarboxilato de dimetilo , 10 [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2- furancarboxamido] piperidin- 1-il] etil] ciclohexil] acetato de metilo , 3- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamido] piperidin-l-il] metil] ciclohexil] acetato de 15 propilo, 2- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -1,3- diacetoxipropano , N- [1- [2- [1- (4-metoximetoxi) -3- (raetoximetoxi) - 20 but il] ciclohexil] etil] iperidin-4-il] -N- ( 5 -metilpiridin- 2 - il) -2-furancarboxamida, 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- [N- (5- metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamido] piperidin-l- il] etil ] ciclohexil] etil] -1,4 -diacetoxibutano, _25.... N- [1- [2- [1- (2-fenil-l,3-dioxan-5-il) ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- ( -metilpiridin-2 - il) -2 - furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) ciclohexil] etil] -piperidin-4] -il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida , 5,5-bis(benzoiloximetil) -7- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] heptanoato de metilo, 5 , 5 -bis (benzoiloximetil) -7 - [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 - furancarboxamido] piperidin- 1 - 1 ] etil ] -ciclohexil ] heptanoato de metilo, 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -1,3-diacetoxipropano , 2- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiperidin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil-2-furancarboxilato, N- [1- [2- [1- (2 -cianoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- ( 5 -metilpiridin-2 -il) -2-furancarboxamida, [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -carbamato de terbutilo, N- [1- [2- [1- (2 -metansulfonamidoetil ) ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-f rancarboxamida , - - N- [1- [2- (ciclohexilacetamido) bencil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamida, N- [1- [2- [2- (ciclohexilacetamido) fenil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, N- [1- [3- [2- (3 -ciclohexilpropionamido) -fenil] propil] iperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida , [2- [3- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il]propil] fenil] carbamato de terbutilo, [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] propil] fenil] carbamato de terbutilo, N- [1- [2- [1- (2-cianoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -1,4-diacetoxibutano , 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etilcarbamato de terbutilo, 5- [2- [1- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etoxi] isoftalato de dimetilo , 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etoxi] benzoato de metilo, - - 2- furancarboxilato de 2 - [1- [2 - [4 - [N- (p- tolil ) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] etilo, 4- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] butirato de metilo, 3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -1,1, 1-propantricarboxilato de trietilo, etc. Un compuesto de la siguiente fórmula general (XII) : en donde X es CH o N; y Yb es un grupo de la fórmula general (II] - - en donde b es un número entero de 0-6; y R1 es carboxi o un grupo de la fórmula general (IV) : en donde d es un número entero de 0-6, R3 es H o - (CH2) eCOOH ; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente H, o -(CH2)eR6 en donde e es un número entero de 0-6; R6 es un grupo carboxi, un grupo hidroxi o un grupo carboxifenoxi , el cual se incluye dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) , se pueden preparar por hidrólisis del metiléster, etiléster, etc., correspondiente con una base (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio) o por desbencilación del bencilester correspondiente en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio-carbono) bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en agua o en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, ácido acético o acetato de etilo a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (XII) pueden incluir: - - ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] acético, ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclopentil] acético, ácido 4- [1- [2- [4- [N- ( 5 -meti lpiridin-2 - il ) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] butírico, ácido 3- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] -1,1-propandicarboxí1 ico , ácido 3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -1,1-propandicarboxí1 ico , ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] acético, ácido 5, 5-bis (hidroximetil) -7- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2 -il ) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] heptanoico, ácido 5, 5-bis (hidroximetil) -7- [1- [2- [4- [N- (p-tolil ) -2 - furancarboxamido] piperidin- 1 -il] etil] ciclohexil] heptanoico, ácido 5- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etoxi] isoftálico, ácido 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] - - - etoxi] benzoico, ácido 4- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxaraido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] butírico, etc . Además, el compuesto representado por la fórmula general (XII) se puede activar con un agente activante de grupo carboxi y después se puede hacer reaccionar con un áster de aminoácido o un áster de ácido acético de aminoalcohol, o alternativamente se puede hacer reaccionar con un éster de aminoácido o un éster de ácido acético de aminoalcohol en presencia de un agente de condensación para preparar el derivado de éster de aminoácido correspondiente o el derivado de éster de ácido acético de aminoalcohol. Además, este derivado de éster de aminoácido o derivado de éster de ácido acético de aminoalcohol, se puede hidrolizar con un ácido o una base para preparar el derivado de aminoácido o el derivado de aminoalcohol correspondientes. Los compuestos preparados de esta manera también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) . Los ejemplos específicos del agente activador de grupo carboxi pueden incluir cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc. Los ejemplos específicos del agente de condensación pueden incluir diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3 - (3-dimetilaminopropil) - - - carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol - 1-il -oxitrispirrolidinofosfonio , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol -1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridinio, tetrafluoroborato de 2-fluoro-l-etilpiridinio, etc. Los ejemplos específicos del éster de aminoácido pueden incluir iminoacetato de etilo, 3-aminopropionato de etilo, 4 -aminobutirato de etilo, iminodiacetato de dietilo, tris (acetoximetil ) aminometano , etc. Las bases para ser utilizadas para hidrólisis pueden incluir hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, etc., y los ácidos pueden incluir ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético , etc. Los ejemplos específicos del derivado de éster de aminoácido, el derivado de éster de ácido acético de aminoalcohol , el derivado de aminoácido y el derivado de aminoalcohol preparados de esta manera pueden incluir: N-[1- [2- [1- [N- [tris (hidroximetil) metil] carbamoilmetilo] -ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5 -metilpiridin-2 - il ) -2-furancarboxiamida, 2 -acetoximetil -2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamido] piperidin- 1-1] etil] ciclohexil] -acetamido- 1 , 3 -diacetoxipropano , 2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2 - il ) -2- ?¾--? ^?? ½¾^¾?'ífefaE - - furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetil-iminodiacetato de dietilo, ácido 2- [1- [2- [4- [N- ( 5 -metilpiridin-2 - i 1 ) -2 furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetiliminodiacético, 4- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin- 1 - 1 ] etil] ciclohexil] acetamido] -butirato de etilo, [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetamido] acetato de etilo, ácido [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 furancarboxamido] piperidin-1-1] etil] ciclohexil] -acetamido] acético, 3- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetamido] propionato de etilo, ácido 3- [2- [1- [2- [4- [N- ( 5 -metilpiridin-2 - il } -2 furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetamido] ropiónico , 4- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclopentil] -acetamido] butirato de etilo, N- [1- [2- [1- [?,?-bis [N-tris (acetoximetil) metil] -carbamoil -me il] carbamoilmetilo] ciclohexil ] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxiamida, N- [1- [2- [1- [?,?-bis [N-tris (hidroximetil) -carbamoilmetilo] carbamoilmetilo] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxiamida, ácido [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -acetamido] acético, ácido 4- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetamido] butírico , ácido 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -acetiliminodiacético, 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] acetilimino-N, N-bis (acetiliminodiacetato) de tetraetilo, ácido 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -acetilimino-N, -bis (acetiliminodiacético) , etc. El derivado de carboxa ida se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XII) con amoníaco, una sal de amonio, una amina, una sal de amina, una sulfonamida, etc., en presencia de un agente de condensación. Los ejemplos específicos de la amina pueden incluir morfolina, 2-metoxicarbonilanilina, - - pirazinilamina , etc. Los ejemplos específicos de la sulfonamida pueden incluir metansul fonamida y similares . De estos derivados, el derivado éster se puede hidrolizar con un ácido o una base para preparar el ácido carboxílico correspondiente. Estos derivados de carboxamida también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) . Los ejemplos específicos del agente de condensación pueden incluir diciclohexilcarbodiimida , clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil ) -carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitris- (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol - 1 -iloxitrispirrolidinofosfonio , hexafluorofosfato de 0- ( 7 -azabenzotriazol - 1 - il ) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio , tetrafluoroborato de 2 -bromo- 1-etilpiridinio, tetrafluoroborato de 2-fluoro-l-etilpiridinio , , etc. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como diclorometano , cloroformo, tetrahidrof rano o N, N-dimetilformaraida a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo . Las bases que se van a utilizar para hidrólisis pueden incluir hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, etc., y los - - ácidos pueden incluir ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético , etc. Los ejemplos específicos del derivado carboxamida pueden incluir: N-[l-[2-[l - (carbamoilmetilo) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamida, N- [1- [2- [1- (1-metansulfonilcarbamoilmetilo) -ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -M- (p-tolil) -2-furancarboxamida , N-[l-[2-[l-(l, 1-dimetilcarbamoilmetilo) -ciclohexil ] etil] iperidin-4 -il] -N- (p-tolil ) -2 -furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida, ácido 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin- 1 - il ] etil] ciclohexil] -acetilamino] benzoico, N- [1- [2- [1- [1- (pirazin-2-il) carbamoilmetilo] -ciclohexil] etil] piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida , N-[l-[2-[l-(l, 1-dime ilcarbamoilmetilo) -ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- ( 5 -metilpiperidin-2 - il ) -2 - furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) - - - ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (5-metilpiperidin-2-il) -2 - furancarboxamida, ácido 2- [2- [1- [2- [4- [N- ( 5 -metilpiridin-2 - il ) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetilamino] benzoico, N- [1- [2 - [1- (carbamoilmetilo) ciclohexil] etil] -piperidin-4 - il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida , etc. El derivado de carboxamida se puede convertir adicionalmente a un derivado de nitrilo en presencia de un cloruro de sulfonilo (por ejemplo cloruro de metansulfonilo o cloruro de bencensulfonilo) y trietilamina . Los derivados de nitrilo también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I). La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de refluj o . Los ejemplos específicos del derivado nitrilo pueden incluir N- [1- [2- [1- (cianometil) ciclohexil] etil] -piperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) - 2 - furancarboxamida, N- [1- [2- [1- (cianometil) ciclohexil] -etil] piperidin-4 - il] -N- (p-tolil) - 2 - furancarboxamida , etc. El derivado de nitrilo se puede convertir adicionalmente a un derivado de tetrazol al hacerlo - - reaccionar con trimetilsililazida . Los derivados de tetrazol también están abarcados por los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. El derivado de tetrazol se puede convertir a otro derivado de tetrazol al hacerlo reaccionar con trimetilsilildiazometano . Estos últimos derivados de tetrazol también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos del derivado de tetrazol pueden incluir: N- [1- [2- [1- (2-tetrazoliletil) ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (2-tetrazoliletil) ciclohexil] etil] -piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida , - - N- [1- [2- [1- [2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il ) etil] ciclohexil] -etil] iperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida, N-[l-[2-[l-[2 - (l-metil-lH-tetrazol-5-il) etil] -ciclohexil] -etil] piperidin-4 - il ] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2-furancarboxamida, etc. El derivado de nitrilo puede ser, por ejemplo, convertido adicionalmente a un derivado de hidroxicarbamidoilo al hacerlo reaccionar con hidroxilamina en presencia de una base tal como carbonato ácido de sodio o carbonato de potasio. Los derivados hidroxicarbamidoilo también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula (I) . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos del derivado de hidroxicarbamoilo pueden incluir N- [1- [2- [1- [2- (N2-hidroxicarbamidoil) etil] -ciclohexil] etil] iperidin-4 - il] -N-(p-tolil ) -2 -furancarboxamida y similares. El derivado de hidroxicarbamidoilo puede convertirse, por ejemplo, en un derivado de tioxooxadiazol al hacerlo reaccionar con 1 , 1-tiocarbonildiimidazol . Los derivados de tioxooxadiazol también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento de hielo hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos de derivado de tioxooxadiazol pueden incluir N- [1- [2 - [1- [2 - (2H-5-tioxo-1,2, 4 -oxadia ol -3 - il) etil] ciclohexil] etil] iperidin-4 - il ] -N- (p-tolil ) -2 - furancarboxamida y similares. Los derivados de hidroxicarbamidoilo se pueden convertir, por ejemplo, a un derivado de hidroximetoxicarbonilcarbamidoilo al hacerlo reaccionar con un cloroformiato de metilo en presencia de una base tal como piridina. Los derivados de hidroximetoxicarbonilcarbamidoilo también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como N, N-dimetilformamida, acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo.
- - Los ejemplos específicos del derivado de hidroximetoxicarbamidoilo pueden incluir 1 - [ 1 -hidroxi imino -3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin-1-il] etil] ciclohexil] propil] carbamato de metilo y similares. El derivado de hidroximetoxicarbonilcarbamidoilo puede convertirse, por ejemplo, en un derivado de anoxooxadiazol al reaccionar con una base tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0] -7 -undeceno . Los derivados de oxooxadiazol también se incluyen dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) . La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos del derivado de oxooxadiazol pueden incluir N- [1 - [2 - [1- [2 - (2H-oxo- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3-il)etil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida y similares. El derivado de ácido hidroxámico se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XII) con clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de O- (terbutil) hidroxilamina o similar. El grupo butilo se puede desproteger por ácido (por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) . El derivado de - - ácido hidroxámico también se incluye dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) . Los ejemplos específicos del derivado de ácido hidroxámico pueden incluir: acetohidroxamato de [1- [2 - [4 - [N- ( 5-met ilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -terbutilo, ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetohidroxámico , [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetohidroxamato de terbutilo, ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetohidroxámico, etc. Un compuesto representado por la fórmula general (XIII) : en donde X es CH o N; c Ye es un grupo de la fórmula general (II) : o un grupo de la fórmula general (II -a) : en donde a y b son cada uno un número entero de 0 a 6 ; T es O o N-R15, en donde R15 es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenetilo; R1 es un grupo de la fórmula general (IV) : en donde d es un número entero de 0-6; R3 es - - -(CH2)e-OH en donde e es un número entero de 0 a 6 ,- R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH2)eRS en donde R6 es un grupo carboxi, un grupo hidroxi o un grupo dihidroxialquilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, el cual está incluido dentro de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I), se puede preparar por hidrólisis de la forma de éster de ácido acético correspondiente, la forma de éster de benzoilo o la forma de éster de 2-furoilo, con una base (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio) , o alternativamente por hidrólisis de la forma acetal correspondiente (por ejemplo la forma 2 -fenil - 1 , 3 -dioxan- 5 -ilo, la forma 2 , 2 -dimetil - 1 , 3 -dioxan- 5 - ilo o la forma metoximetilo) con un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico) o hidrólisis del derivado de sililéter correspondiente con un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico o ácido p-toluensulfónico) o por tratamiento del derivado con un agente fluorante (por ejemplo fluoruro de tetra-N-butilamonio) . La reacción de hidrólisis se lleva a cabo en agua o en un solvente orgánico tal como metanol, etanol o 2-propanol a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. El tratamiento con el agente fluorante se lleva a cabo en un - - solvente orgánico tal como diclorometano , c¾¾>£ormo, dietiléter o tetrahidrofurano a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (XIII) pueden incluir: N- [1- (1- (3-hidroxipropil) ciclohexilmetil) -piperidin-4 - il ] -N- ( 5 -metilpiperidin-2 - il ) -2-furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (4-hidroxi-3-hidroximetilbutil) -ciclohexil] etil] iperidin-4 -il] -N- (5 -metilpiperidin-2 -il) -2 - furancarboxamida , N- [1- [2- [1- [5-hidroxi-3 ; 3 -bis (hidroximetil) -pentil] ciclohex- il] etil] piperidin-4 -il] -N- ( 5 -metilpiperidin-2 - il ) - 2 - furancarboxamida , N- [1- [2- [1- [1, 3-dihidroxipropan-2-il] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiperidin-2-il) -2 -furancarboxamida, N- [1- [2- [1- [1, 3-dihidroxipropan-2-il] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (4-hidroxi-3-hidroximetil-butil) ciclohexil] etil] piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida , ácido 5,5-bis (hidroximetil) -7- [1- [2- [4- [N- (5- - - metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] heptanalco , ácido 5 , 5 -bis (hidroximetil) -7 - [1- [2 - [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] -ciclohexil ] heptanoico, N- [1- [2- (1- (2-hidroxietil) ciclohexil) -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiperidin-2 -il) -2-furancarboxamida, N- [1- [2 - [1- [5-hidroxi-3 , 3 -bis (hidroximetil ) -pentil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida , N- [1- [2- [1- [2- [3,5-bis (hidroximetil ) fenoxi] -etil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida, N- [1- [2- [1- [2- [3,5-bis (hidroximetil) fenoxi] -etil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiperidin-2-il) -2 - furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] -etil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, N- [1- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclobutil] etil] -piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, N- [1- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclooctil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida , N- [1- [2- [4- (2 -hidroxietil ) tetrahidropiran-4 -il] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, - - N- [1- [2- [l-bencil-4- (2 -iiidroxietil ) piperidin-4-il ] etil ] piperidin-4 - il] -N- (?-£_¾.?1) -2 - furancarboxamida , etc . Un derivado de amina representado por la fórmula general (XIV) : en donde X es CH o N; e Yd es un grupo de la fórmula general (XV) XV o un grupo de la fórmula general (XV-a) iXV , o un grupo de la fórmula general (XVI) en donde a, b y c son cada uno un número entero de 0 a 6 , el cual se incluye dentro de los componentes de esta invención representados por la fórmula general (I) , se pueden preparar por desprotección de la forma terbutoxicarbonilo correspondiente en presencia de un ácido (por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético . La reacción se lleva a cabo en agua o en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, diclorometano , 1,4-dioxano o acetato de etilo a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula general (XIV) puede incluir : N- [1- [2- [1- (2 -aminoetil ) ciclohexil] etil] -piperidin-4 - il ] -N- (5-metilpiperidin-2 -il) -2-furancarboxamida , N- [1- [3- (2-aminofenil) propil] piperidin-4-il] -N-(5-metilpiperidin-2-il) -2 -furancarboxamida, N- [1- [3- (2-aminofenil) propil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, N- [1- [2 - [1- (2-aegtnoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 - f rancarboxamida, N- [1- [2- [1- (2 -guanidinoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4 -il] -N- (5 -metilpiperidin- 2 - il ) -2-furancarboxamida, etc. El derivado de amina representado por la fórmula general (XIV) en donde Yd tiene una fórmula general (XVI) se puede convertir a un derivado de alquilo o un derivado de acilo por un método convencional. El derivado de amina representado por la fórmula general (XIV) en donde Yd tiene una fórmula general (XV) se puede convertir en un derivado de sulfonilo por un método convencional. Los ejemplos específicos del compuesto preparado de esta manera pueden incluir: ácido N- [2- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin- 1 - il ] -etil] fenil] -N-ciclohexilacetil ) aminoacético , N- [2- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 - furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] fenil] -N- (ciclohexilacetil ) aminoacetato de terbutilo, ácido N- [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] -propil] fenil] -N (ciclohexilpropionil ) aminoacético, N- [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2 - furancarboxamido] piperidin-l-il] propil] fenil ] -N- (3 -ciclohexilpropionil) -aminoacetato de terbutilo, ácido N- [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2-furan-carboxamido] -piperidin-l-il] -propil] fenil] -N- (3-ciclohexilpro ionil) -aminobutírico, 3- [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l- il ] etil] fenil] -5-ciclohexilhidantoato de etilo, ácido 3- [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] fenil] -5-ciclohexilhidantoico , N- [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] fenil] aminoacetato de etilo , N- [ (1-metoxicarbonilmetilciclohexil) acetil] -N- [2-[2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] fenil] aminoacetato de etilo, ácido N- [ (1-carboximetilciclohexil) acetil] -N- [2-[2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] fenil] aminoacetico, N- [1- [3- [2- (3 -ciclohexilpropionamido) -fenil] propil] piperidin-4 - il] -N- ( 5 -metilpiridin-2 - il ) -2-furancarboxamida , N- [1- [2- [2- (3 -ciclohexilureido) fenil] -etil] piperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida , M- [1- [3- [2- (4 -cáJclohexilbutiramido) fenil] -propil] piperídin-4-il] -N- (5-metilpiridin- 2 - il ) -2-furancarboxamida , 1- [N- [2- [2- [4- [N- ( 5 -metilpiridin- 2 - il ) -2-furancarboxamido] piperidin-2 - il ] etil] fenil] -carbamoilmetilo] ciclohexilacetato de metilo, ácido 1- [N- [2- [2- [4- [N- ( 5 -metilpiridin-2 - il ) -2-furancarboxamido] -piperidin-1-1] etil] fenil] -carbamoilmetilo] ciclohexilacético, N- [1- [3- [2 - (3 -ciclohexilureido) fenil] ropil] -piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida, N- [1- [3- [2- (3-ciclohexiltioureido) fenil] -propil] piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (2 -metanesulfonilaminoetil ) -ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida , N- [1- [2- [1- (p-toluenosulfonilamino) etil] -ciclohexil ] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida , N- [1- [2- [1- [2- (4-clorobencenosulfonilamino) -etil] ciclohexil] etil] piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida , N-[l-[2-[l-[2 - (1, 2 -di- ter-butoxicarbonil -guanidino) etil] ciclohexil] etil] iperidin-4 - il] -N- (5- - - metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamida, etc. Un compuesto representado por la fórmula general (V) : en donde X es CH o N; e Ya es un grupo de la fórmula general o un grupo de la fórmula general (VI -a) iVI en donde T es 0 o N-R15, en donde R15 es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenetilo, o un grupo de la fórmula general (VII): o un grupo de la fórmula general (VIII) VIII en donde a, b y c son cada uno un número entero de 0 a 6; Z es CH2 o NH; W es O o S; R9 es H, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo , un grupo carboxi , un grupo 2 -fenil - 1 , 3 -dioxan-5 - ilo o un grupo 2 , 2 -dimetil -1 , 3 -dioxan- 5- ilo R10 es H o un grupo de la fórmula general (IX) : - - en donde d es un número entero de 0 a 6; y R 11 R y R pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independiente H o -(CH2)eR en donde e es 0-6, R14 es un grupo alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benzoiloxi, un grupo 2-furoiloxi, un grupo alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquildiarilsiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo , un grupo ciano o un grupo alquilsul fonamido de 1 a 6 de 1 a 6 átomos de carbono, el cual es un compuesto intermedio para la síntesis de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) , se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (XVII) : - - en donde X es CH o N, con un compuesto representado por la fórmula general (XVIII) : XVIII o con un compuesto de la fórmula general (XIX) en donde ? es una forma derivatizada con un grupo hidroxi activado como se representa por un átomo de halógeno, un grupo metansulfoniloxi o un grupo trifluorometansulfoniloxi ; a, b y c son cada uno un número entero d ¾«¾a 6; Z es C¾ o NH; W es O o S; R9 es H, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarboni lo , un grupo carboxi , un grupo 2 -fenil - 1 , 3 -dioxan-5 - ilo o un grupo 2 , 2 -dimetí1 -1 , 3 -dioxan- 5 - ilo , o un grupo de la fórmula general (IX) : en donde d es un número entero de 0 a 6 ; y R11, R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH2)eR1 en donde e es 0-6; y R14 es un grupo alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benzoiloxi, un grupo 2-furoiloxi, un grupo alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquildiarilsiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un - - grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo ciano o un grupo alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, en presencia de una base, o alternativamente por aminación reductiva en presencia de un agente reductor utilizando un compuesto aldehido representado por la fórmula general (XX) , (XX-a) o (XXI) o un compuesto cetona representado por la fórmula general (XXII) , o un compuesto hemiacetal representado por la fórmula general (XXIII) o (XXIII-a) : en donde T es N-R15, en donde R15 es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenetilo, - - XXIII iXXIII La reacción se lleva a cabo en agua o un solvente orgánico tal como 1, 2-dicloroetano, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano o metanol a una temperatura desde la temperatura de enfriamiento de hielo hasta la temperatura de reflujo. Los ejemplos específicos del compuesto de la - - fórmula general (V) puecSH1 incluir : 2- [1- (ciclohexilmetil ) iperidin- - ilamino] -5-met lpiridina 2- [1- (2-ciclohexiletil) piperidin-4 -ilamino] -5-metilpiridina 2- [1- (3 -ciclohexilpropil ) piperidin-4 -ilamino] -metilpiridina 2- [1- (4 -ciclohexilbutil ) iperidin-4 - ilamino] -5 me ilpiridina, 2- [1- (2 -ciclooctiletil ) piperidin-4 -ilamino] -5-metilpiridina , 1- (3 -ciclohexilpropil ) -4- (p-toluidino) -piperidina , 2- ( 1 -ciclohexilpiperidin-4 - ilamino) -5-metilpiridina, 2- [1- [3- [2- (ciclohexilacetamido) fenil] propil] -piperidin-4 -ilamino] - 5 -metilpiridina, 2- [1- [2 - [2 - (ciclohexilacetamido) fenil] etil] -piperidin-4 -il -amino] -5 -metilpiridina, [1- [2- [4- ( 5 -metilpiridin-2 - ilamino) piperidin-il] eti] ciclohexil] acetato de metilo, [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) piperidin-1 il] eti] ciclopentil] acetato de metilo, 1- [2- [4- ( 5-metilpiridin-2 -ilamino) piperidin- 1-il ] -etil ] ciclohexancarboxilato de metilo, ácido m[2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) piperidin-l-il] etil] ciclohexancarboxíl ico , 4- [1- [2- [4- (5-raetilpiridin-2-ilamino)piperidin-l il] etil] ciclohexil] butirato de rqetilo, 3- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2 -ilamino) piperidin-1 il] eti] ciclohexil] - 1 , 1 , 1 -propantricarboxilato de trietilo, 3- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidm- 1-il] etil] ciclohexil] -1 , 1 -propandicarboxilato de dimetilo, [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] acetato de metilo, acetato de 3 - [ 1 - [4 - ( 5 -metilpiridin-2 ilamino) piperidin-l-il] metilciclohexil] propilo, 2- [2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -1,3-diacetoxipropano, 2- [1- [2- [1- (4-metoximetoxi) -3-(metoximetil) butil] ciclohexil] etil] iperidin-4 - ilamino] -5-metilpiridina, 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2 ilamino) -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -1, 4-acetoxipropano , 2 - [1- [2- [1- (2-fenil-l, 3 -dioxan- 5 - il ) ciclohexil] -etil] piperidin-4-ilamino] -5 -metilpiridina , 1- [2- [1- (2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxan- 5 - il ) -ciclohexil] etil-4- (p-toluidino) piperidina, - - 5, 5 -bis (benzoiloximetil) - 7-[l-[2-[4-(5-metilpiridin-2 -ilamino etil] ciclohexil] - heptanoato de metilo, 5, 5 -bis (benzoiloximetil) -7-[l-[2-[4-(p-toluidino) -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] heptanoato metilo, 2- [2- [1- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] etil] -1,3 -diacetoxipropano, 2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) iperidin il] etil] -ciclohexil] etil 2-furancarboxilato 2- [1- [2- [1- (2-cianoetil) ciclohexil] etil] -piperidin -4 -ilamino] -5 -metilpiridina , 2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) iperidin il] etil] ciclohexil] etil] carbamato de terbutilo, N- [2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] metansulfonamida, N- [2 - [4- (5-metilpiridin-2 -ilamino) piperidin-1 -ilmetil] fenil] ciclohexilacetamida, N- [2- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] fenil] ciclohexilacetamida, N- [2- [3- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] propil] fenil] ciclohexilacetamida, [2- [3- [4- (5 -metilpiridin-2 - ilamino) piperidin-il] propil] fenil] carbamato de terbutilo, [2- [3- [4- (p-toluidino) piperidin-1-il] propil] fenil] carbamato,, de terbutilo, 1- [2 - [1- (2 -cianoetil) ciclohexil] etil] -4- (p-toluidino) piperidina, 5-[2-[l-[2-[4 - (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] etoxi] isoftalato de dimetilo, l,3-diacetoximetil-5- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino) -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etoxi] benceno, 1 , 3 -diacetoximetil - 5 - [2- [1- [2- [4- ( 5 -metilpiridin-2-ilamino) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etoxi] benceno, 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] etanol , 4- [1- [2- [4- (p-toluidino) iperidin-l-il] etil] ciclohexil] butirato de metilo, 3- [1- [2- [4- (p-toluidino) iperidin-l-il] etil] -ciclohexil] - 1 , 1 , 1-propantricarboxilato de trietilo, 2 - [1- [2 - [4- (p-toluidino) iperidin-l-il] etil] ciclobutil] etanol, 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin- 1-il] etil] ciclooctil] etanol , 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] tetrahidropiran-4-il] etanol , 1- [2- [l-bencil-4- [2- ( ter-butildifenilsiloxi ) -etil] piperidin-4 - il ] etil] -4-toluidinopiperidina, etc . Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XVII) pueden incluir 2 - (piperidin- - - - ilamino) -5-metilpiridina, 4- (p-toluidino) piperidina, etc. Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XVIII) pueden incluir (bromome il ) ciclohexano, (2-bromoetil) -ciclohexano, (3-bromopropil ) ciclohexano, (4 -bromob til) ciclohexano, l-(2-bromoetil ) ciclohexilacetato de metilo, l-(2-bromoetil ) ciclopentilacetato de metilo, acetato de 3-[l-(trifluorometansulfoniloximetil ) ciclohexil] propilo, 3- [1-(2- bromoetil) clohexil] propionitrilo, etc. Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XIX) pueden incluir N-[2-(2-bromoetil) fenil] ciclohexilacetamida, bromuro de 2-nitrobencilo , (2 -bromoetil ) -2 -nitrobenceno , (3-bromopropil ) -2 -nitrobenceno, [2- (3-bromo-propil ) fenil] carbamato de terbutilo, etc. Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XX) pueden incluir ciclooctilacetaldehido , 1 - ( formilmetil ) ciclohexanocarboxilato de metilo, 1-( formilmetil ) ciclohexanocarboxilato de bencilo, 4-[l-( formilmetil ) ciclohexil] butirato de metilo, 3-[l- ( formilmetil ) ciclohexil] -1,1, 1-propanotricarboxilato de trietilo, 3-[l - (formilmetil) ciclohexil] -1,1-propanodicarboxilato de dimetilo, 2-[2-[l- ( formilmetil ) ciclohexil ] etil] -1 , 3 -diacetoxipropano, [1 - (4 -metoximetoxi ) -3- (metoximetoximetil ) butil] ciclohexil -acetaldehido, . 1 - (2 -fenil - 1 , 3 -díoxan-5 -il) ciclohexilacetaldehido, 1- (2 , 2 -dimetil - 1 , 3-dioxan-5-il ) ciclohexilacetaldehido, 2 - (acetoximetil ) -2 - [2 - [1- ( formilmetil) ciclohexil] etil] -1 , 4 -diacetoxibutano, 5,5-bis (benzoiloximetil ) -7- [1- (formilmetil) ciclohexil] etil] heptanoato de butilo, N-[2-[l-(formilmetil) ciclohexil] etil] metansulfonamida , 1- (2-ftalimidoetil ) ciclohexilacetaldehido, etc . Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XX-a) pueden incluir [1-bencil -4 - [2 - ( ter-butildifenilsiloxi ) etil] piperidin-4 -il] acetaldehido y similares . Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XXI) pueden incluir N-[2-(2-formiletil) fenil] ciclohexil-acetamida y similares. Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XXI I) pueden incluir ciclohexanona y similares . Los ejemplos específicos del compuesto de la fórmula general (XXIII) pueden incluir 3-oxaspiro [5.5] undecan-2-ol , 3-oxaspiro- [5.3 ] nonan-2 -ol , 3-oxaspiro [5.7] tridecan-2 -ol , etc. Los ejemplos específicos de la base pueden incluir bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, diisopropilamina , diisopropiletilamina y 1,8- - - diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno, o bases inorgánica¾"ífea es como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio. Los ejemplos específicos del agente reductor pueden incluir borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc. El compuesto de la fórmula general (V) también se puede sintetizar por medio de un derivado ftalimida (XXIV) o un derivado nitro (XXV) como se muestra en el Esquema de reacción 1.
- - Se puede sintetizar el compuesto de general (XVIII) : H XVIII de acuerdo con el procedimiento como se muestra en el Esquema de Reacción 2. o O Esquema de Reacción 2 En virtud déK la inhibición de los receptores opioides µ, los compuestos de esta invención, como se menciona en lo anterior, son útiles como un agente terapéutico o profiláctico para efectos secundarios los cuales son causados por los -agonistas del receptor µ tales como constipación, náusea, emesis y comezón, así como para enfermedades tales como constipación idiopática, ileo postquirúrgico , ileo paralítico, síndrome de intestino irritable y prurito crónico. Algunos de los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) son precursores (promedicamentos) y por lo tanto se pueden metabolizar in vivo y se pueden convertir en antagonistas de receptor µ opioide novedosos. Los sitios principales sometidos al metabolismo se ilustrarán en las fórmulas generales (I) a (IV) : - - 25 - 5 - 1) grupo metilo 2) anillo aromático, 3 N-oxidación de un átomo de nitrógeno, 4) Hidroxilación de un anillo piperidina. 5) Hidroxilación de unal icadena metileno, 6 Hidroxilación de un grupo cicloalquilo 7) Hidrólisis de un grupo éster e hidroxilación de una cadena alquilo 8) Conjugados de glucuronato, sulfato o glutatión de los compuestos anteriores . Los compuestos de esta invención representados por la fórmula general (I) se pueden convertir a sales de adición de ácido o de base farmacológicamente aceptables, si se desea, y estas sales de adición de ácido o de base también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Las sales de adición de ácido pueden incluir sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido láctico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mandélico, ácido subérico, ácido ftálico o ácido tereftálico. Las sales de adición de base pueden incluir sales con una base inorgánica tal como sal de 'ií|§¡p¾, sal de potasio o varias sales de amonio y sales con una base orgánica . Los compuestos representados por la fórmula general (I) cuando se utilizan como un medicamento se pueden formular en varias formas de dosificación de preparaciones. Más específicamente, las preparaciones se pueden administrar oralmente en forma de tabletas, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas duras, cápsulas suaves, preparaciones entéricas, preparaciones líquidas tales como soluciones, emulsiones o suspensiones. Las preparaciones se pueden administrar parenteralmente en forma de preparaciones líquidas tales como inyecciones, supositorios, infusiones, soluciones, emulsiones o suspensiones. Al preparar estas preparaciones, se pueden agregar aditivos convencionales tales como excipientes, estabilizantes, antisépticos, agentes solubilizantes , humectantes, agentes emulsificantes , lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes, sabores, agentes de tonicidad y antioxidantes, para formular las preparaciones . Las vías de administración y las dosis de los receptores µ opioides de acuerdo con esta invención se pueden seleccionar adecuadamente dependiendo de varias formas de género del paciente' ' o la gravedad de las enferr |^tdes , pero una dosis diaria del ingrediente activo será de 1 a 100 mg .
MEJOR MODO PARA LLE ^A CABO LA INVENCIÓN Se ilustran a continuación ejemplos de formulación. [Ejemplo de Formulación 1] Cápsula de gelatina dura Compuesto descrito en el Ejemplo 4D-8 20 mg Almidón de maíz 200 mg Estearato de magnesio 10 mg Total 230 mg Todos los ingredientes se combinan de manera uniforme y se llenan en una cápsula de gelatina dura para preparar una cápsula de gelatina dura con un contenido de 460 mg. [Ejemplo de Formulación 2] Cápsula de gelatina dura Compuesto descrito en el Ejemplo 4D-6 20 mg Almidón de maíz 89 mg Celulosa cristalina 89 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg - - Todos los ingredientes se combinan c ^jmanera uniforme y se suministran como relleno en una cápsula de gelatina dura para preparar una cápsula de gelatina dura con un contenido de 200 mg . [Ejemplo de Formulación 3] Cápsula de gelatina suave (Medicina líquida) Compuesto descrito en el Ejemplo 3D-3 20 mg Triglicérido de ácido graso de cadena media 160 mg Aceite de ricino polioxietilenhidrogenado 20 mg Subtotal 200 mg (Película de recubrimiento) Gelatina 100 mg Glicerol 30 mg Parabenzoato de metilo 0.2 mg Paraoxibenzoato de propilo 0.05 mg Agua purificada es. Subtotal 140 mg Total 340 mg Se prepara la película de recubrimiento a partir de una solución de película de recubrimiento disuelta previamente al ser calentada en un aparato giratorio para preparar cápsulas suaves, y el medicamento líquido previamente disuelto uniformemente se encapsula con la película de recubrimiento y después se moldea. - 9 - Posteriormente, las cápsulas sé' secan prcfundam¾sj| [Ejemplo de Formulación 4] Tableta Compuesto descrito en el Ejemplo 3B-1 10 mg Almidón de maíz 45 mg Celulosa cristalina 35 mg Poli inilpirrolidona (en forma de una solución acuosa 10%) 4 mg Carboximetilcelulosa de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 100 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se tamizan y se combinan completamen e. Se mezcla una solución acuosa de polivinilpirrolidona con el polvo obtenido de esta manera y se hace pasar a través de un tamiz malla No. 14. El producto granular preparado de esta manera se seca a 50-60°C y se hace pasar a través de un tamiz malla No. 18. Posteriormente se agregan la carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco, el cual previamente se ha hecho pasar a través de un tamiz de malla No. 60, agregados al producto granular y se combinan y se comprimen en tabletas, cada una con un peso de 100 mg, por medio de una tableteadora .
[Ejemplo de Forjulación 5] Tableta Compuesto descrito en el Ejemplo 2-33 250 mg Celulosa Cristalina 400 mg Tiroide 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Total 665 mg Todos los ingredientes se combinan uniformemente y después se comprimen en tabletas, cada uno con un peso de 665 mg por medio de una máquina de tabletas. Se prepara como se describe a continuación una suspensión que contiene un ingrediente activo a 5 mg por 5 mi . Suspensión Compuesto descrito en el ejemplo 2-34 5 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe simple 1.25 mi Solución acuosa de ácido benzoico 0.10 mi Sabores c.s. Agua purificada c.v. para constituir un volumen total 5 mi Total 5 mi El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla No. 45 y se combina con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe simple para preparar una pasta. La solución acuosa de ácido benzoico y los sabores se diluyen con una cantidad pequeña de agua purificada y se agregan a la pasta obtenida antes, con agitación. Posteriormente, se agrega el agua purificada adicional hasta constituir el volumen deseado . Se determina la actividad antagonista µ de los compuestos de esta invención (valor PA2) , de acuerdo con el método de estimulación eléctrica para un espécimen de músculo longitudinal de ileon de cobayo. El espécimen de músculo longitudinal se prepara al sacrificar un cobayo (cepa Har-ley, macho) por exanguinación y después extirpación del ileon. El espécimen se cuelga con una carga de 0.5 g en un equipo Magnus llenado con 20 mi de solución nutriente (solución Krebs-Henselite, 37°C, con aireación de 02 95%-C02 5%) y se registra la contracción isométrica. La muestra se equilibra en la solución nutriente durante 1 hora, y después se suministra estimulación eléctrica a un voltaje capaz de proporcionar la contracción máxima (0.1 Hz, 1 mseg de duración) . Después de que se estabiliza la contracción se agrega acumulativamente morfina (un agonista de receptor µ) , y después del lavado, se suspende la dosificación durante 1 hora. Se inicia nuevamente la estimulación eléctrica y, después de que - - se estabiliza la contracción, se agrega el compuesto de esta invención, 15 minutos después de la adición, se agrega acumulativamente morfina. Se miden las alturas de contracción (mm) antes y después de la adición de morfina a partir de un registro en un diagrama de contracción por estimulación eléctrica y después se calcula la tasa de inhibición de contracción (%) de acuerdo con la siguiente ecuación 1 : Inhibición de contracción (%) = [ (a-b) /a] lOO a: altura de contracción antes de la adición de morfina (mm) b: altura de contracción después de la adición de morfina (mm) . Se preparan curvas de concentración de morfina versus respuesta en ausencia y presencia del compuesto de esta invención al establecer concentraciones logarítmicas de morfina en el eje de las abscisas y al graficar tasas de contracción (%) en el eje de las ordenadas. En el punto de 50% de inhibición de contracción en la curva de concentración de morfina versus respuesta, se mide la curva de concentración de morfina versus respuesta entre la presencia del compuesto de esta invención y la ausencia del mismo. El valor de Log (CR-1) en la ecuación 2 se determina en base en la distancia a partir de una tabla simplificada - - de van Rossum y se calcula el valor pA2. Ecuación 2 Log (CR-1) = Log [B] +pA2 [B] : Concentración del compuesto de esta invención En la tabla 1 se muestra la actividad antagonista de los compuestos de esta invención contra los receptores µ (valor PA2) . Tabla 1 Actividad antagonista contra receptor µ Ejemplo No. pA2 Compuesto 10, como se describe en el documento japonés Kokai 264460/1988 (Compuesto XI, como se muestran antes) Ej emplo 2-3 8. 14 E emplo 2-6 8. 15 Ej emplo 2-15 8. 30 Ej emplo 2-17 8. 38 Ej emplo 2-18 8. 86 Ej emplo 2-26 8. 01 Ej emplo 2-31 8. 58 Ej emplo 2-33 8. 67 Ej emplo 2-34 8. 61 Ej emplo 3B-1 8. 26 Ej emplo 3C-4 8. 15 Ej emplo 3D-3 8. 05 Ej emplo 3G- 2 8 Ej emplo 4A- 1 8 . Ej emplo 4A-¦4 8 . Ej emplo 4D- 1 8 .12 Ej emplo 4D- 2 8 .26 Ej emplo 4D- 6 7 , .85 Ej emplo 4D- 8 8 .61 E emplo 5B- 1 8 .66 Ej eraplo 5B-4 8 , .42 Ej emplo 5B- 6 8 .23 : Se anota la actividad agonista del receptor µ CE5o = 2.2 x 1CT7 M Se determina la actividad antagonista de los compuestos de esta invención contra el receptor µ central de acuerdo con el ensayo analgésico por estimulación de presión a ratones. Este método de ensayo es un método para medir el límite de dolor con un índice de reacción de pseudodolor de un ratón al presionar al ratón (cepa ddY, de 5 semanas de edad, macho) en la punta de la cola utilizando un dispositivo de prensado Randall-Selitto. La reacción de pseudodolor significa que incluye mirar hacia atrás, morder, retorcerse o chillar, etc. En primer lugar, se mide la presión límite antes - - de la administración del comjitíesto de esta :í¾||feición. Después se administra subcutáneamente el compuesto de esta invención y 15 minutos después de la administración se administra por vía subcutánea clorhidrato de morfina a 10 mg/kg. Cuarenta y cinco minutos después de la administración de morfina, se mide la presión umbral. Para proteger a los tej idos de daños se establece una presión máxima de 750 g (presión de corte) y las presiones umbral del grupo al que se suministra el compuesto de esta invención así como al grupo control que se le administra el solvente son las que se determinan. Se calcula el efecto analgésico por la morfina en cada grupo {%) de acuerdo con la ecuación 3. Ecuación 3 Efecto analgésico (%) = [ (Pt/Po) / (presión de corte 750 g-Po) ] x 100 Po : umbral de dolor antes de la administración del compuesto de esta invención como un solvente (g) Pt : umbral de dolor después de la administración de morfina (g) A partir del valor promedio del efecto analgésico en cada grupo tratado (5-9 casos en cada grupo) , se calcula la tasa de inhibición (%) del compuesto de esta invención sobre el efecto analgésico de morfina, de acuerdo con la ecuación 4.
Ecuación 4 Tasa de inhibición (%) = [ (Ao-At) /Ao] x 100 Ao : valor promedio (%) de efecto analgésico del grupo control al que se le administra un solvente At : valor promedio (%) del efecto analgésico del grupo al que se le administra el compuesto de esta invención . Se prepara una curva de dosis versus respuesta al establecer dosis logarítmicas del compuesto de esta invención en el eje de las abscisas y al graficar las tasas de inhibición (%) en el eje de las ordenadas. Las dosis del compuesto de esta invención para inhibir el efecto analgésico de morfina en 50% (valor AD50) se calcula a partir de la curva. La actividad antagonista de los compuestos de esta invención sobre el receptor µ periférico se determina por la capacidad de transporte de polvo de carbono. Después de someter a ayuno durante la noche a ratones (cepa ddY, 5 semanas de edad, macho) se les administra subcutáneamente con el compuesto de esta invención. Treinta minutos después de la administración se administra subcutáneamente clorhidrato de morfina a 10 mg/kg. Treinta minutos después de la administración de morfina se administra oralmente polvo de carbón 5%. Treinta minutos después de la administración del polvo de carbón se sacrifica a los ratones y de inmediato se é¾^^¾ el estómago hasta el inte=¾¾no ciego. La distancia entre el esfínter pilórico del intestino extirpado y la punta del polvo de carbón y la longitud completa del intestino delgado (desde el esfínter pilórico hasta el esfínter ileocecal) se mide. Las tasas" de mover el polvo de carbono para el grupo al que se le proporciona el compuesto de esta invención y el grupo control a los que se les administró polvo de carbón se calcula de acuerdo con la ecuación 5 Tasa de motilidad (%) = (Mt/Mo) xlOO Mo : longitud total del intestino delgado (cm) Mt : distancia entre el esfínter pilórico y la punta del átomo de carbono A partir del valor promedio de las tasas de motilidad en cada grupo administrado (3-6 casos en cada grupo) , se calcula la tasa de mejoramiento (%) del compuesto de esta invención sobre el efecto de disminución de la capacidad de transporte del polvo de carbono por la morfina, de acuerdo con la ecuación 6. Ecuación 6 Tasa de mejora (%) = [ (Et-Em) / (En-Em) ] xlOO En: valor promedio de las tasas de motilidad (%) para el grupo al que se le administra un solvente y el grupo al que no se le administra morfina Em: valor promedio de las tasas de motilidad (%) - - para al grupo al que se le aHiministra un sol entia y el grupo control que se le administra morfina Et : valor promedio de las tasas de motilidad (%) del grupo al que se le administra compuesto de esta invención y al grupo al que se le administra morfina Se prepara una curva de dosis versus respuesta al ajustar las dosis logarítmicas del compuesto de esta invención en el eje de las abcisas y al graficar las tasa de mejoramiento (%) en el eje de las ordenadas. La dosis del compuesto de esta invención para mejorar el efecto de disminución de morfina en la capacidad de transporte de polvo de carbono en 50% (valor ED50) se calcula a partir de la curva. Se puede evaluar el nivel de selectividad periférica de los compuestos de esta invención a partir de la tasa del valor AD50 para actividad antagonista contra el receptor µ central para el valor ED50 para la actividad antagonista contra el receptor µ periférico (AD5o/ED5o) . Cuanto más elevada sea la tasa, mayor será la selectividad periférica que se obtenga. En la tabla 2 se ilustra la selectividad periférica (AD5o/ED50) de los compuestos de esta invención. Tabla 2 Selectividad periférica Peripheral selectivity Ej emplo No. AD50 (mg/kg) ED50.(mg/kg) AD5O/ED50 Ej emplo 2-3 2.7 19.3 0.1 Ej emplo 3B-1 4.0 3.3 1.2 Ej emplo 3D-3 16.7 8.4 2.0 Ej emplo 3G-2 5.3 5.3 1.0 Ej emplo 4D-6 7.7 3.0 2.6 Ej emplo 4D-8 16.3 5.5 3.0 Esta invención se explicará de manera completa por medio de los siguientes ejemplos. No obstante, estos ejemplos se proporcionan únicamente con el propósito de ilustrar esta invención y no son para limitar la invención . Ejemplo de Preparación 1A-1 ciclooctilidenacetato de etilo A una suspensión de 969 mg de hidruro de sodio 60%/aceite mineral en 50 mi de tetrahidrofurano se agregan 5.48 mi de dietilfosfonoacetato de etilo a gotas, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se agrega a gotas una solución de 2.52 g de ciclooctanona en 70 mi de tetrahidrofurano a la solución, bajo enfriamiento con hielo. La solución resultante se agita bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas- y a temperatura ambiente durante 40 horas. Después se agregan a la solución, agua y ácido clorhídrico 3N, y la mezcla se extrae con dietiléter. La capa orgánica se lava con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 9:1) para proporcionar 1.96 g del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d: 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 1.40-1.56 (m, 6H) , 1.71-1.84 (m, 4H) , 2.72-2.79 (m, 2H) , 4.13 (c, 2H, J=7.2 Hz) , 5.72 (s amplio, .1H) . Ejemplo de Preparación 1A-2 2 -Ciclooctiletanol A una solución de 969 mg de ciclooctilidenacetato de etilo en 40 mi de etanol se agregan 60 mg de paladio 10%-carbono. La solución se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 64 · horas. Se separa por filtración el catalizador y el filtrado se concentra bajo presión reducida. A una solución de 920 mg - - del residuo resultante en 40 mi de dietiléter se agrega 132 mg de hidruro de litio y aluminio, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después se agregan sucesivamente a la misma 0.13 mi de agua y 0.13 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, a la cual se le agrega posteriormente 0.39 mi de agua. La solución se agita durante 30 minutos adicionales, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 680 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.16-1.36 (m, 3H) , 1.38-1.74 (m, 14H) , 3.67 (t , 2H, J=7.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 1A-3 Cic100ctilacetaldehido A una solución de 490 mg de 1, 1, 1-tris (acetoxi) - 1 , 1 -dihidro- 1 , 2 -benciodoxol -3 (1H) -ona en 3 mi de diclorometano se agregan 0.25 mi de piridina. A la solución se agrega una solución de 120 mg de 2 -ciclooctiletanol en 3 mi de diclorometano, bajo enriamien o con hielo. La solución de reacción s*¾ agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la s¾ución se agrega dietiléter y después se lava a su vez con sulfato de sodio acuoso, ácido clorhídrico 1N, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturéáó. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 1B-1 Anhídrido del ácido 1 , 1-ciclohexanodiacético Una solución de 20.0 g de ácido 1,1-ciclohexanodiacético en 20 mi de anhídrido acético se calienta bajo reflujo durante 5 horas. La solución se concentra bajo presión reducida y el residuo se concentra tres veces azeotrópicamente con benceno. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 20.1 g del compuesto del título.
- - MN 1H (CDCI3) d: 1.4 0H) , 2.65 (s, 4H) . Ejemplo de 1B-2 3 -Oxaspiro [5.5] undecan-2 -ona A una solución de 20.1 g de anhídrido 1,1-ciclohexanodiacético en 150 mi de THF se agrega borohidruro de sodio (3.78 g, 100 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. Se agrega agua a la solución y se vuelve ácida con ácido clorhídrico concentrado. La solución se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 17.07 g del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. RMN ?? (CDC13) d: 1.31-1.59 (m, 10H) , 1.73 (t, 2H, J=6.1 Hz) , 2.37 (s, 2H) , 4.32 (t, 2H, J=6.1 Hz) . Ejemplo de Preparación IB -3 Ácido 1- (2-bromoetil) ciclohexilacetico A 16.9 g de 3 -oxaspiro [5.5] undecan- 2 -ona se agrega 75 mi de una solución de bromuro de hidrógeno 30%/ácido acético. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agrega agua a la solución y los cristales que se separan de esta manera se recuperan por filtración y se lavan con agua. Los cristales resultantes se disuelven en acetato de etilo y la solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida para proporcionar cristales crudos. Los cristales crudos obtenidos de esta manera se recristalizan a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar 20.0 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.35-1.54 (m, 10H) , 2.05-2.11 (m, 2H) , 2.33 (s, 2H) , 3.41-3.47 (m, 2H) . Ejemplo de Preparación 1B-4 1- (2 -bromoetil) ciclohexilacetato de metilo A una solución de 4.98 g de ácido l-(2- - - bromoetil ) ciclohexilacetico en 50 mi de metanol se agregan a gotas 1.76 mi de cloruro de tionilo bajo enfriamiento con hielo. Después de completar la adición a gotas, la solución de reacción se agita durante 18 horas mientras se permite que su temperatura se implemente hasta la temperaratura ambiente. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y se agrega el acetato de etilo al residuo resultante. La solución se lava a su vez con la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 5.41 g del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . R N :H (CDC13) d 1.34-1.52 (m, 10H) , 1.98-2.05 (m, 2H) , (s, 2H) , 3.41-3.46 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) . Ejemplo de Preparación 1C-1 oxaspiro [4.5] undecan- 7 -ona Utilizando 10.8 g de 8 -oxaspiro [4.5 ] undecan- 7 , 9 -diona se preparan 12.6 g del compuesto del título de la misma manera como en la Ejemplo de Preparación 1B-2. Este - producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 1C-2 Ácido (2-bromoetil) ciclopentilacético Utilizando 3.57 g de 8-oxaspiro [ .5] undecan-7-ona se preparan 0.87 g del compuesto del título de la misma manera que en (...) RMN 1H (CDC13) d 1.51-1.67 (m, 8H) , 2.08-2.12 (m, 2H) , 2.34 (s, 2H) , 3.41-3.46 (m, 2H) . Ejemplo de Preparación 1C-3 1 - (2 -bromoetil ) ciclopentilacetate de metilo ácido 1- (2 -bromoetil ) ciclopentilacético se preparan 2.26 g del compuesto del título de la misma manera como en la Ejemplo de Preparación 1B-4. RMN XH (CDCI3) d 1.47-1.65 (m, 8H) , 2.05 (t, 2H, J=8.3 Hz) , 2.30 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H, J=8.3 Hz) , 3.67 (s, 3H) . Ejemplo de Preparación 1D-1 1-alilciclohexancarboxilato de metilo - 7 - A una solución de 1.42 g de ciclohexilcarboxilato de metilo y 3.02 g de bromuro de alilo en 20 mi de N, N-dimetilformamida se agrega ter -butóxido de potasio (1.68 g, 15.0 mraol) bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, a 50°C durante 8 horas y adicionalmente a temperatura ambiente durante 64 horas. Después se agregan a la solución agua y ácido clorhídrico 3N y se extrae con dietiléter. El extracto se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexano : acetato de etilo =97:3) para proporcionar 340 mg del compuesto del título. Ejemplo de Preparación 1D-2 1 -( formilmetil ) ciclohexancarboxilato de metilo OOMe A una solución de 340 mg 1- - - alilciclohexancarboxilato de metilo en 7 mi de tetrahidrofurano se agrega una solución acuosa de ácido peryódico de sodio (3.4 g, 16.0 mmol) y 100 mg de tetraóxido de osmio, sucesivamente, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agrega agua a la solución de reacción y las fracciones insolubles se separan por filtración. El filtrado se extrae con acetato de etilo y se lava a su vez con agua, tiosulfato de sodio y una soluciona acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 250 mg del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 1E-1 ciclohexancarboxilato de bencilo Bn A una solución de 2.56 g de ácido ciclohexancarboxílico en 50 mi de diclorometano y 0.5 mi de N, N-dimetilforraamida se agregan 1.92 mi de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra - - bajo presión reducida. Se agrega una solución del reisiduo resultante en 30 mi de diclorometano a una solución de 2.4 g de alcohol bencílico y 8.4 mi de trietilamina en 30 mi de diclorometano, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y después se lava a su vez con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexano : cetato de etilo = 9:1) para proporcionar 3.44 g del compuesto del título . RMN XH (CDC13) d 1.17-1.34 (m, 3H) , 1.40-1.53 (m, 2H) , 1.60-1.68 (m, 1H) , 1.71-1.80 (m, 2H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 2.35 (tt, 1H, J=3.6 Hz, 11.2 Hz) , 5.11 (s, 2H) , 7.26-7.41 (m, 5H) . Ejemplo de Preparación 1E-2 1-alilciclohexancarboxilato de bencilo A una solución de 1.44 g ciclohexancarboxilato de bencilo en 40 mi de tetrahidrofurano se agrega una solución - - 1M de hexametilcisilazano de litio en 9.9 mi de tetrahidrofuranobajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 bajo enfriamiento con hielo a lo cual se agregan 2.3 mi de hexametilfosforamida . La solución después se agita durante 10 minutos adicionales. A la solucioón se agregan 1.4 mi de bromuro de alilo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora a lo cual se agregan adicionalmente 1.4 mi de bromuro de alilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregan a la solución agua y ácido clorhídrico 3N, y se extrae con dietiléter. La capa orgánic a su vez se lava con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografí (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 99:1) para proporcionar 550 mg del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 1E-3 1- (formilmetil) ciclohexancarboxilato de bencilo Utilizando 1.52 g de 1 -alilciclohexano carboxilato de bencilo se preparan 360 mg del compuesto del título de la misma manera como en la Ejemplo de Preparación 1D-2. RMN XH (CDC13) d 1.05-1.71 (m, 8H) , 1.96-2.17 (m, 2H) , 2.65 (d, 2H, J=2.0 Hz), 5.15 (s, 2H) , 7.27-7.43 (m, 5H) , 9.68 (t, 1H, J=2.0 Hz) . Ejemplo de Preparación 1F-1 3 -Oxaspiro [5.5] undecan-2 -ol A una solución de 1.68 g de 3-oxaspiro [5.5] undecan-2 -ona en 50 mi de dietiléter se agrega una solución 1M de hidruro de diisobutilalumio en 15.0 mi de dietiléter, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos. Después se agregan a la solución 100 mi de dietiléter, seguido por adición sucesiva de 0.6 mi de agua y 0.6 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregan 1.8 mi de ^ua, a la solución y se agita durante 15 minutos adicionales. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 1.36 g el compuesto del título. RMN ½ (CDC13) d 1.18-1.27 (m, 1H) , 1.33-1.52 (m, 11H) , 1.73-1.81 (m, 1H) , 3.15 (d, 1H, J=5.6 Hz) , 3.60-3.69 (m, 1H) , 3.86-3.93 (m, 1H) , 4.91-4.98 (m, 1H) . Ejemplo de Preparación 1F-2 4 - [1 - (2 -hidroxietil) ciclohexil] butirato de metilo A una solución de 460 mg de 3- oxaspiro [5.5] undecan-2 -ol en 15 mi de diclorometano se agregan 1.36 g de trifenilfosforanilidenacetato de metilo. Después de agitar la solución bajo reflujo durante 3 horas, se agregan adicionalomente a la misma 1.36 g de trifenilfosforoanilidenacetato de metilo. La solución se agita bajo reflujo durante 14 horas. La solución se concentra bajo presión reducida, y el residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 1:1) para proporcionar una mezcla de un derivado de éster insaturado y 520 mg de 3 -oxaspiro [5.5] undecan-2 -ol . A una solución de la mezcla resultante en 30 mi de etanol se agregan 60 mg de paladio 10%-carbono. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 63 horas. El catalizador se separa por filtración, se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 210 mg del compuesto del título . RM XH (CDC13) d 1.23-1.48 (m, 12H) , 1.52-1.68 (m, 4H) , 2.29 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.62-3.71 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) . Ejemplo de Preparación 1F-3 4 - [1 -( formilmet il ) ciclohexil] butirato de metilo Utilizando 210 mg de 4- [1- (2-hidroxietil) -ciclohexil] butirato de metilo se preparan 220 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1A-3. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . RMN XH (CDC13) d 1.21-1.69 (m, 14H) , 2.26-2.37 (m, 4H) , 3.67 (s, 3H) , 9.85 (t, 1H, J=3.2 Hz) .
- - Ejemplo de Preparación 1G-1 (1-alilciclohexil) metanol A una solución de 2.24 g de ciclohexano carbaldehido en 30 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 2.70 g de terbutóxido de potasio y 4.33 mi de bromuro de alilo, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Después se agregan a la solución agua y ácido clorhídrico 1N, y se extrae con dietiléter. La capa orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en 60 mi de etanol se agregan 567 mg de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega a la solución ácido acético y se concentra bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agrega una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con dietiléter. La capa orgánica a su vez se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 1.47 g el compuesto del título . RMN ¾ (CDC13) d 1.21-1.55 (m, 10H) , 2.01-2.24 (m, 2H) , 3.31-3.54 (m, 2H) , 5.02-5.12 (m, 2H) , 5.81-5.93 (ra, 1H) . Ejemplo de Preparación 1G-2 [1- (alilciclohexil) metoxi] trietilsilano A una solución de 1.0 g de (1-alilciclohexil)metanol en 7 mi de N, -dimetil formamida se agregan 661 mg de imidazol y 1.41 mi de trietilclorosilano a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 3 horas, se agrega a la misma N, N-dimetil formamida y se extrae con hexano. La capa combinada de hexano se lava con acetonitrilo y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1-70 g del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 1G-3 3- [1- (trietilsiloximetil) ciclohexil] propan-l-ol - - A una .solución de 1.70 g de [1-(alilciclohexil) metoxi] trietilsilano en 35 mi de tetrahidrofurano se agrega una solución de complejo de borano 2M-sulfuro de metilo en tetrahidrofurano (6.48 mi, 12.96 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. A esto después se agregan 6.5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N y 6.5 mi de peróxido de hidrógeno 30%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas . Se agrega agua y la solución se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 7:3) para proporcionar 810 mg del compuesto del título . RMN lK (CDC13) 50.58 (c, 6H, J=8.0 Hz) , 0.95 (t, 9H, J=8.0 Hz) , 1.22-1.61 (m, 15H) , 3.35 (s, 2H) , 3.56-3.66 (m, 2H) . Ejemplo de Preparación 1G-4 [1- ( 3 -acetoxipropil ) ciclohexilmetoxi] -trietilsilano - A 410 mg de 3- [1- (trietilsiloximetil) ciclohexil] -propan-l-ol se agregan 3 mi de anhídrido acético y 3 mi de piridina a tempeatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo se destila azeotrópicamente con tolueno para proporcionar 480 mg del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . RMN XH (CDC13) d 0.57 (c, 6H, J=7.6 Hz) , 0.95 (t, 9H, J=7.6 Hz) , 1.20-1.46 (m, 12H) , 1.49-1.60 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 3.33 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H, J=6.8 Hz) . Ejemplo de Preparación 1G-5 acetato de 3 -( 1 -Hidroximetilciclohexil) propilo Utilizando 480 mg de [l-(3-acetoxipropil) ciclohexilmetoxi] trietilsilano de bencilo se preparan 310 mg del compuesto del título de la misma manera como en la Ejemplo de Preparación 3B-2.
- - RMN 1H (CDCI3) d 1.21-1.50 (m, 12H) , 1.53-1.71 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 3.43 (S, 2H) , 4.05 (t, 2H, J=7.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 1H-1 ácido [N- ( ert-Butoxicarbonil ) -N-carboximetil-amino] acético Se disuelven 10.0 g de ácido iminodiacético en una solución mixta de 160 mi de 1,4-dioxano, y 80 mi de agua. A esto se agregan 160 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y después 18.04 g de dicarbonato de diterbutilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. La solución se concentra bajo presión reducida, se vuelve a pH 3 por adición de una solución de sulfato ácido de potasio 5% y después se extrae con etanol 25%/cloroformo . El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se lava con hexano para proporcionar 4.25 g del compuesto del título. RMN XH (DMSO-d6) 5:F 1.37 (s, 9H) , 3.88 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) . Ejemplo de Preparación 1H-2 [ ( { tert-butoxicarbonil- [ (dietoxicarbonilmetil- - - carbamoil) metil] amino}acetil) etoxicarbonilme ilamino] -acetato de etilo A una solución de 0.57 g de ácido [N- ( terfc-butoxicarbonil ) -N-carboximetilamino] acético disuelta en 5 mi de diclorometano se agregan 1.40 g del éster dietílico del ácido diminodiacético, 1.59 g de N, N-diisopropiletilamina y después 1.95 g de tetrafluoroborato de 2 -bromo-l-etilpiridinio . La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega acetato de etilo a la solución y se lava a su vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 5-10% metanol/diclorometano) para proporcionar 0.79 g del compuesto del título. RMN ¾ (DMSO-de) d: 1.17-1.24 (m, 12H) , 1.35 (s, 9H) , 3.96-4.26 (m, 20H) .
Ejemplo de Preparación 1H-3 Sal del ácido trifluoroacé ico de [ ( { [dietoxicarbonilmetilcarbamoil) metil] amino} acetil) etoxicarbonilmetilamino] acetato de etilo [ (dietoxicarbonilmetilcarbamoil) -metil] aminojacetil) -etoxicarbonilmetilamino] cetato de etilo disuelta en 8 mi de diclorometano se agregan 8.0 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La solución se agita durante 2 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y después el residuo se destila azeotrópicamente con xileno para proporcionar 0.81 g del compuesto del titulo. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 2 -Acetoximetil -2 -amino- 1 , 3 -diacetoxipropano A 10.00 g de 2 -amino-2 -hidroximetil - 1,3-propanodiol se agregan 40.0 mi de ácido acético, 90.0 mi de una solución de ácido clorhídrico lN/dietiléter en 30.0 mi de anhídrido acético, sucesivamente. La solución se calienta bajo reflujo a 110°C durante 6 horas. El solvente se separa por filtración bajo presión reducida y se destila a sequedad azeotrópicamente con xileno. El residuo resultante se diluye con agua, se lava con acetato de etilo, la capa acuosa se vuelve de pH 8 con carbonato ácido de sodio y después se extrae con etanol 25%/cloroformo . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, etanol 3-4%/diclorometano) para proporcionar 4.02 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) 52.02 (s, 9H) , 3.24 (s amplio, 2H) , (s, 6H) . Ejemplo de Preparación 1J-1 acetato de 3-Acetoxi-2- (2- { [ ( 2 -acetoxi - 1 , 1-diacetoximetiletilcarbamoil ) metil] amino} acetilamino) acetoximetilpropilo A una solución de 1.18 g de 2-acetoximetil-2 -amino-1, 3 -diacetoxipropano disuelta en 8 mi de diclorometano se agregan 0.56 g de ácido [N-(ter-butoxicarbonil ) -N-carboximetil] acético, 1.54 g de N,N-diisopropiletilamina y después 1.56 g de tetrafluoroborato de 2-bromo-l -etilpiridinio. La solución se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 horas. Después de la adición de acetato de etilo, la solución se lava a su vez con una solución acuosa de sulfato ácido de potasio 5%, una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 5-10% metanol/diclorometano) . El compuesto resultante se disuelve en 5 mi de diclorometano, a lo cual se le agregan 5.0 mi de ácido trifluoroacético a - - temperatura ambiente. La solución se agita durante 16 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna [gel de sílice diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (90:10:0.5)] para proporcionar 0.47 g del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. RMN XH (DMSO-d6) d 1.82 (s, 6H) , 2.01 (s, 12H) , 3.48-3.53 (m, 4H) , 4.25-4.31 (m, 8H) , 4.33-4.38 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 1K-1 ácido 1 -Metoxicarbonilmetileiclohexilacético A una solución de 5.0 g de ácido 1,1-ciclohexanediacético en 8 mi de anhídrido acético se agitan bajo reflujo durante 5 horas. La solución después se concentra bajo presión reducida y se destila azeotrópicamente con tolueno. A una solución del residuo resultante en 15.2 mi de metanol se agregan 1.58 mi del complejo de trifluoruro de boro y dietiléter a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución acuosa saturada de carbonato de sodio se agrega a la solución y se lava con dietiléter.
La capa acuosa se neutraliza por adición de ácido clorhídrico concentrado y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar 4.21 g del compuesto del título. RMN t? (CDC13) d 1.38-1.60 (m, 10H) , 2.56 (s, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) . Ejemplo de Preparación 1K-2 ácido 1 -Metoxicarbonilmetilciclohexilacético A una solución 265 mg de ácido 1-metoxicarbonilmetilciclohexilacético en un solvente mixto de 10 mi de cloruro de metileno y una gota de N,N-dimetilformamida se agregan 0.12 mi de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 2A-1 IIÍII Í II IÍ i. - - 3 - (2 -nitrofenil) acrilato de etilo A una suspensión de 1.11 g de hidruro de sodio 60%/aceite mineral en 40 mi de tetrahidrofurano se agregan 6.29 mi de dietilfosfonoacetato de etilo a gotas, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos se agrega a la misma, bajo enfriamiento con hielo, una solución de 3.0 g de 2-nitrobenzaldeh£do en 30 mi de tetrahidrofurano . La solución se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. Después se agrega a la solución ácido clorhídrico 3N y se extrae con dietiléter. La capa orgánmica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexane : acetatio de etilo = 3:2) para proporcionar 3.74 g del compuesto del título . RMN XH (CDC13) d 1.35 (t, 3H, J=6.8 Hz), 4.29 (c, 2H, J=6.8 Hz) , 6.36 (d, 1H, J=16.0 Hz) , 7.50-7.59 (m, 1H) , 7.61-7.69 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 8.12 (d, 1H, J=16.0 Hz) .
Ejemplo de Preparación 2A-2 3 - (2 -aminofenil) propan-l-ol A una solución de 1.11 g de 3- (2-nitrofenil) acrilato de etilo en 30 mi de dietiléter se agrega una solución de hidruro de diisoibutilaluminio 1M en 15.0 mi de hexano, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, se agregan a la misma dietiléter, 0.6 mi de agua y 0.6 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se agregan 1.8 mi de agua y La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega a la solución sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en 50 mi de etanol se agregan 200 mg de paladio 10%-carbono. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 89 horas. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice - - hexano : acetato de etilo = 1:2) para proporcionar 660 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.81-1.95 (m, 2H) , 2.64 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.64 (t, 2H, J=5.2 Hz) , 6.69 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.73-6.79 (m, 1H) , 7.00-7.08 (ra, 2H) . Ejemplo de Preparación 2A-3 2 -Ciclohexil -N- [2- ( 3 -hidroxipropil ) fenil] -acetamida A una solución de 180 mg de 3- (2-aminofenil) propan-l-ol y 203 mg de ácido ciclohexilacético en 12 mi de diclorometano se agregan 193 mi de 1-hidroxibenzotriazol y 274 mg de clorhidrato de l-etil-l-(l-dimetilaminopropil) carbodiimida bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 113 horas. Después se agrega a la solución cloroformo y se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 170 mg el compuesto del título. RMN 2H (CDC13) d 0.93-1.08 (m, 2H) , 1.08-1.22 (m, 1H) , 1.22- 1.36 (m, 2H) , 1.56-2.06 (m, 8H) , 2.22 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 2.75 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.60 (t, 2H, J=5.6 Hz) , 7.03-7.12 (m, 1H) , 7.13-7.25 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 8.36 (s amplio, 1H) . Ejemplo de Preparación 2A-4 2-ciclohexil-N- [2- (2-formiletil) fenil] acetamida Se sintetiza ell compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Preparación 2A-3 de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1A-3. Ejemplo de Preparación 2B-1 2-ciclohexil-N- [2- (2-hidroxietil) fenil ] acetamida Utilizando 500 mi de alcohol 2 -aminofenetílico se obtienen 780 mg del compuesto del título de la misma manera que en en Ejemplo de Preparación 2A-3. RMN 1H (CDC13) d 0.94-1.09 (m, 2H) , 1.10-1.36 (m, 3H) , 1.52-1.96 (m, 6H) , 2.22 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 2.84 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.97 (t, 2H; J=5.2 Hz) , 7.05-7.12 (m, 1H) , 7.13-7.18 (ra, 1H) , 7.21-7.29 (m, 1H) , 7.82-7.89 (m, 1H) , 8.78 (s amplio, 1H) . Ejemplo de Preparación 2B-2 N- [2- (2-bromoetil) fenil] -2-ciclohexilacetamida A una solución 780 mg de de 2-ciclohexil-N- [2- (2-hidroxietil ) fenil] acetamida en 20 mi de diclorometano se agregan 938 mg de trifenilfosfina y 1.12 g de tetrabromuro de carbono a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega cloroformo y la solución se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y y se concentra bajo presión reducida. El - - residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 7:3) para proporcionar 450 mg el compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d 0.97-1.39 (m, 5H) , 1.64-1.80 (m, 3H) , 1.80-1.97 (m, 3H), 2.27 (d, 2H, J=6.8 Hz) , 3.16 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.59 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 7.14-7.33 (ra, 4H) , 7.57-7.64 (m, 1H) . Ejemplo de Preparación 2C-1 1- (2 -Bromoetil) -2 -nitrobenceno Utilizando 10.11 g de 1- (2 -hidroxietil) -2-nitrobenceno, se obtienen 21.46 g del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2B-2. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . RMN ¾ (CDCI3) d 3.46 (t, 2H, J=7.3 Hz) , '3.68 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 7.41-7.46 (m, 2H) , 7.55-7.60 (m, 1H) , 7.97-8.00 (m, 1H) . Ejemplo de Preparación 2D-1 1- (3 -hidroxi-l-propenil) -2 -nitrobenceno - - A una solución de 10.00 g de 2-trans-nitrocinnamaldehido disuelta en 50 mi de etanol se agregan 2.14 g de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agita durante 1 hora. La solución de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgtánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo 20-50%/ /hexano) para proporcionar 8.00 g el compuesto del título. R N 1H (CDC13) d 1.64 (t, 1H, J=5.9 Hz) , 4.38 (ddd, 2H, J=2.0 Hz, 5.4 Hz, 5.9 Hz) , 6.34 (dt, 1H, J=15.6 Hz, 5.4 Hz), 7.10 (dt, 1H, J=15.6 Hz, 2.0 Hz) , 7.37-7.42 (m, 1H) , 7.53-7.62 (m, 2H) , 7.90-7.93 (m, 1H) . Ejemplo de Preparación 2D-2 1- (3 -bromo- 1 -propenil) -2 -nitrobenceno - - Utilizando 8.00 g de 1- (3-hidroxi-l-propenil) -2-nitrobenceno, se obtienen 17.1 g del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2B-2. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 2E-1 2 - (3 -hidroxipropil) fenilcarbamato de terbutilo A una solución de 660 mg de 3 - (2 -aminofenil ) propan-l-ol en 10 mi de tetrahidrof rano se agregan 1.52 mi de trietilamina y 1.91 g de dicarbonato de diterbutilo, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregan acetato de etilo y agua para llevar a cabo la extracción. La capa orgánica se lava a su vez con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión - - reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 60:40) para proporcionar 730 mg del compuesto del tí ulo . RMN XE (CDCls) d 1.51 (s, 9H) , 1.82-19.2 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.59-3.67 (m, 2H) , 7.00-7.07 (m, 1H) , 7.11-7.23 (m, 3H) , 7.75 (d amplio, 1H, J=8.0 Hz) . Ejemplo de Preparación 2E-2 2- (3-Bromopropil) fenilcarbamato de terbutilo Utilizando 730 mg de 2- (3-hidroxipropil) fenilcarbamato de terbutilo, se obtienen 670 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2B-2. RMN XH (CDC13) d 1.52 (s, 9H) , 2.09-2.19 (m, 2H) , 2.76 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.44 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 6.38 (s amplio, 1H) , 7.01-7.08 (m, 1H) , 7.13-7.25 (m, 2H) , 7.74 (d amplio, 1H, J=8.4 Hz) . Ejemplo de Preparación 2F-1 2 - (2 -hidroxiet il ) fenilcarbamato de terbutilo Utilizando 1.0 g de alcohol 2 -aminofenetílico, se obtienen 1.14 g del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2E-1. RMN XH (CDC13) d 1.51 (s, 9H) , 1.95-2.05 (m, 1H) , 2.84 (t, 2H, J=5.6 Hz) , 3.88-3.94 (m, 2H) , 7.01-7.08 (m, 1H) , 7.11-7.17 (m, 1H) , 7.19-7.26 (m, 1H) , 7.55-7.65 (m, 1H) , 7.68-7.76 (m, 1H) . Ejemplo de Preparación 2F-2 2- (2-bromoetil) fenilcarbamato de terbutilo Utilizando 1.14 g de 2- (2-hidroxietil ) fenilcarbamato de terbutilo se obtienen 0.75 g del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2B-2. RMN 1H (CDCI3) 51.52 (s, 9H) , 3.16 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.58 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 6.37 (s amplio, 1H) , 7.08-7.15 (m, 1H) , 7.16-7.21 (m, 1H) , 7.23-7.29 (m, 1H) , 7.63 (d amplio, 1H, ¿idík^VMttMk Ejemplo de Preparación 3A-1 2- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] etanol A una solución de 6.0 g de ácido 1,1-ciclohexandiacético en 90 mi de tetrahidrofurano se agregan 2.28 g de hidruro de litio y aluminio, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo reflujo durante 4 horas y después, enfriada en hielo, a la cual se le ha agregadop 200 mi de dietileter, 2.3 mi de agua y 2.3 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregan 6.9 mi de agua y la solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se agrega a la solución sulfato de magnesio anhidro y se filtra bajo presión reducida. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar 4.83 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.23-1.50 (m, 10H) , 1.64 (t, 4H, J=7.2 Hz) , 1.96-2.17 (m, 2H) , 3.72 (t, 4H, J=7.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 3A-2 - - 2- [1- [2 - ( ert-butildifenilsiloxi) etil] -ciclohexil] etanol A una solución de 6.41 g de 2-[l-(2-hidroxietil ) ciclohexil] etanol en 170 mi de diclorometano se agregan 6.74 mi de trietilamina y 11.1 mi de terbutildifenilclorosilano a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 18 horas, se agrega a la solución cloroformo y se lava a su vez con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 85:15) para proporcionar 10.97 g del compuesto del título. MN 1H (CDC13) d 1.05 (s, 9H) , 1.19-1.43 (m, 10H) , 1.48-1.55 (m, 3H) , 1.61 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.56 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.70 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 7.35-7.47 (m, 6H) , 7.64-7.73 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3A-3 [2- [1- (2-yodoetil) ciclohexil] etoxi] difenilsilano de terbutilo A una solución de 4.0 g de 2- [1- ( tert-butildifenilsiloxi ) etil] ciclohexil ] etanol en 60 mi de tetrahidrofurano y 20 mi de acetonitrilo se agregan 3.3 mi de trifenilfosfina, 993 mg de imidazol y 3.46 g de yodo a temperatura ambiente de manera sucesiva. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 2 horas se agrega dietiléter a la solución y se lava a su vez con una solución acuosa de tiosulfato de sodio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en acetonitrilo. La solución se extrae con hexano . La capa conmbinada de hexano se lava con acetonitrilo y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 4.83 g del compuesto del título. RMN ¾ (CDC13) d 1.05 (s, 9H) , 1.16-1.41 (m, 8H) , 1.49-1.56 (m, 4H) , 1.85-1.93 (m, 2H) , 2.94-3.04 (m, 2H) , 3.66 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 7.35-7.47 (m, 6H) , 7.63-7.71 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3A-4 3- [1- [2- ( tert-butildifenilsiloxi) etil] - - - ciclohexil] -1, 1 , 1 -propantricarboxilato de trietilo A una solución de 540 mg de [2-[l-(2-yodoetil) ciclohexil] etoxi] difenilsilano de terbutilo y 727 mg de metantricarboxilato de etilo en 5 mi de N,N-dimetilformamida se agregan 575 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente. La solución se agita a 110°C durante 6 horas, a la cual se le agrega agua y ácido clorhídrico 3N. La solución se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 85:15) para proporcionar 470 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.03 (s, 9H) , 1.17-1.40 (m, 12H) , 1.23 (t, 9H, J=6.8 Hz) , 1.60 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 1.96-2.04 (m, 2H) , 3.68 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 4.18 (c, 6H, J=6.8 Hz) , 7.73-7.45 (m, 6H) , 7.64- .70 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3A-5 - - 3- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] -1,1,1-propantricarboxilato de trietilo A una solución de 470 mg de 3 - [1 - [2 - ( tert-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] -1,1,1-propantricarboxilato de trietilo en 10 mi de metanol/5 mi de tetrahidrofurano se agregan 2.5 mi de ácido clorhídrico 3N a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 4 horas se agrega agua a la solución y se concentra bajo presión reducida. La solución se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice hexano : acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 230 mg del compuesto del título. R N XH (CDC13) d 1.23-1.51 (m, 12H) , 1.29 (t, 9H, J=7.2 Hz) , 1.56-1.64 (m, 2H) , 2.03-2.11 (m, 2H) , 3.68 (t., 2H, J=7.2 Hz) , 4.26 (c, 6H, J=7.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 3A-6 - - 3 - [1 - ( formilmetil) ciclohexil ] -1,1,1- propantricarboxilato de trietilo hidroxietil ) ciclohexil] -1,1,1 -própantricarboxilato de trietilo en 6 mi de diclorometano se agregan 213 mg de yodobenceno y de ácido diacético y 9.3 mg de radical libre 2 , 2 , 6 , 6 -tetrametil -1-piperidiniloxi a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega a la solución dietiléter y se lava a su vez con una solución acuosa de tiosulfato de sodio, ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 3B-1 3- [1- [ (2- ert-butildifenilsiloxi) etil] - ciclohexil] - 1 , 1 -propandicarboxilato de dimetilo A una solución de 1.5 g de 2-[l-(2-yodoetil ) ciclohexil] etoxi] difenilsilano de terbutilo y 1.90 de malonato de dimetilo en 20 mi de N, -dimetilformamida se agregan 1.45 g de terbutóxido de potasio a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a 60°C durante 4 horas, se agregan a la solución agua y ácido clorhídrico 3N, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 9:1) para proporcionar 1.32 g el compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d 1.04 (s, 9H) , 1.11-1.38 (m, 11H), 1.51-1.63 (m, 3H) , 1.71-1.80 (m, 2H) , 3.19 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 3.65 (t, 2H, J=8.0 Hz),3.69 (s, 6H) , 7.34-7.44 (m, 6H) , 7.64-7.71 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3B-2 3 - [1 - (2 -hidroxietil ) ciclohexil ] -1,1-propandicarboxilato de dimetilo A una solución de 500 mg de 3 - [1 - ( 2 - ( tert-butildifenilsiloxi) etil) ciclohexil] -1, 1-propandicarboxilato de dimetilo en 10 mi de tetrahidrofurano se agregan 1.9 mi de una solución de fluoruro de tetrabuti1amonio ??/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega agua a la solución y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con una solución acuosa de cloruro de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : cetato de etilo = 1:1) para proporcionar 180 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.21-1.49 (m, 12H) , 1.55-1.68 (m, 2H) , 1.80-1.91 (m, 2H),3.30 (t, 1H, J-7.6 Hz) , 3.66 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.75 (s, 6H) . Ejemplo de Preparación 3B-3 2 - { 2 - [1- ( formilmetil ) ciclohexil] etil }malona o de dimetilo Utilizando 180 mg de 3-[l-(2-hidroxie il ) ciclohexil] - 1 , 1 -propanedicarboxilato de dimetilo se obtiene el producto del compuesto crudo de la misma manera que en el ejemplo de preparación 3A-6. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 3C-1 2- [2- [1- [2- ( tert-butildifenilsiloxi) etil] -ciclohexil ] etilpropan- 1 , 3 -diol A una solución de 1.32 g de 3 - [1- (2- ( tert-butildifenilsiloxi ) etil) ciclohexil] -1, 1 -proandicarboxilato de dimetilo en 30 mi de dietiléter se agregan 191 mg de hidruro de litio y aluminio bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas se agregan sucesivamente a la solución 0.2 mi de agua y 0.2 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso 15%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se agrega a la solución 0.6 mi de agua y se agita durante 30 minutos adicionales. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo =1:1) para proporcionar 790 mg el compuesto del título . RMN ¾ (CDC13) d 1.04 (s, 9H) , 1.11-1.41 (m, 11H) , 1.50-1.61 (m, 5H) , 1.99-2.08 (m, 1H) , 3.54 (dd, 2H, J=7.6 Hz, 9.4 Hz) , 3.65 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.70 (dd, 1H, J=4.6 Hz, 9.6 Hz) , 7.34-7.46 (m, 6H) , 7.63-7.73 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3C-2 2- [2- [1- (2 -Hidroxietil) ciclohexil] etil] -1,3-diacetoxipropano A una solución de 190 mg de 2 - [2 - [1 - [2 - ( tert-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etil] ropan-1 , 3 -diol en 3.0 mi de piridina se agregan 3.0 mi de anhídrido de ácido acético a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo - - resultante en 8 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.53 mi de una solución de bromuro de tetrabutilamonio l /tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, a lo cual se le agregan adicionalmente 0.53 mi de bromuro de tetrabutilamonio lM/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, a lo cual se le agrega adicionalmente 0.53 mi de una solución de bromuro de tetrabutilamonio 1 /tetrahidrofurano . La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se agrega a la misma agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 140 mg del compuesto del título. MN ¾ (CDC13) d 1.19-1.35 (m, 8H) , 1.36-1.49 (m, 5H) , 1.53-1.65 (m,3H), 1.87-1.96 (m, 1H) , 2.06 (s, 6H) , 3.64 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 4.05 (dd, 2H, J=6.4 Hz, 11.2 Hz) , 4.09 (dd, 2H, J=4.8 Hz, 11.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 3C-3 2- [2- [1- (formilmetil) ciclohexil] etil] -1,3- - - diacetoxipropano Utilizando 140 mg de 2-[2-[l-(2-hidroxietil) ciclohexil] etil] -1 , 3 -diacetoxipropano se obtienen 117 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1A-3. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 3D-1 2- [1- (2-benciloxietil) ciclohexil] etanol A una suspensión de 881 mg de hidruro de sodio 60%/aceite mineral en 20 mi de ?,?-dimetilformamida se agregan 2.92 g de 2 -[ 1 - (2 -hidroxietil ) ciclohexil ] etanol bajo enfriamiento con hielo. A la solución se le agregan adicionalmente 2.83 mi de bromuro de bencilo bajo enfriamiento con hielo, y se agita a temperatura ambiente durante 63 horas. Se agregan a la solución agua y ácido clorhídrico 3N y se extrae con acetato de etilo. La capa - - orgánica se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 6:4) para proporcionar 2.93 g del compuesto del título. RMN LH (CDC13) d 1.26-1.34 (m, 4H) , 1.35-1.48 (m, 6H) , 1.61 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 1.69 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 1.74-1.79 (m, 1H) , 3.54 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.64-3.73 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 7.26-7.39 (m, 5H) . Ejemplo de Preparación 3D-2 (2- [1- (2-yodoetil) ciclohexil] etoximetil] benceno Utilizando 1.63 g de 2-[l-(2-benciloxietil ) ciclohexil] etanol se obtienen 1.87 g del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3A-3. RMN ¾ (CDCI3) d 1.23-1.33 (m, 4H) , 1.35-1.48 (m, 6H) , 1.62 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 1.93-2.02 (m, 2H) , 3.12-3.20 (m, 2H) , 3.49 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 4.49 (s, 2H) , 7.22-7.40 (m, 5H) . Ejemplo de Preparación 3D-3 2 - { 2 - [1- (2 -benciloxietil ) ciclohexil ] etil Jmalonato de dimetilo A una suspensión de 613 mg de hidruro de sodio 60%/aceite mineral en 15 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 1.84 mi de malonato a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 15 minutos se agrega a la misma 1.5 g de {2-[l-(2-yodoetil ) ciclohexil ] etoximetil jbenceno en N,N-dimetilformamida . La solución se agita a 60°C durante 60 horas. Se agregan a la solución agua y ácido clorhídrico 3N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 85:15) para proporcionar 1.03 g el compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 3D-4 2 - {2 - [1 - (2 -Benciloxietil ) ciclohexil etil }propan- 1, 3-diol - - A una solución de 1.03 de 2-{2-[l-(2-benciloxietil) -ciclohexil] etil Jmalonato de dimetilo en 40 mi de dietiléter se agregan 207 mg de hidruro de litio y aluminio bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas se agregan sucesivamente a la solución 0.2 mi de agua y 0.2 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregan a la misma 0.6 mi de agua y se agita durante 30 minutos adicionales. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 2:3) para proporcionar320 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d 1.13-1,33 (m, 8H) , 1.34-1.47 (ra, 5H) , 1.54-1.68 (m,4H), 2.23-2.37 (m, 2H) , 3.47 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.57-3.67 (m, 2H) , 3.71-3.79 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 7.24-7.39 (m, 5H) . Ejemplo de Preparación 3D-5 2- [1- (4-metoximetoxi-3-metoximetoximetilbutil) -ciclohex- il] etanol - - A una solución de 320 mg de 2-{2-[l-(2- Benciloxietil) ciclohexil] etil}propan-l , 3 -diol en 10 mi de diclorometano se agregan 0.69 mi de diisopropiletilamina y 0.23 mi de clorometilmetiléter a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega a la solución cloroformo y se lava a su vez con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en 30 mi de etanol se agregan 50 mg de paladio 10%-carbono. La solución se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 3:2) para proporcionar 300 mg del compuesto del título. RM ¾ (CDC13) d 1.20-1.48 (m, 14H) , 1.53-1.65 (m, 2H) , 1.73-1.82 (m, 1H) , 3.37 (s, 6H) , 3.49-3.58 (m, 4H) , 3.65 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 4.62 (s, 4H) .
Ejemplo de Preparación 3D-6 1- [4-metoximetoxi-3- (metoximetoximetil) butil] ciclohexilacetaldehido Utilizando 300 mg de 2- [1- (4-metoximetoxi-3-metoximetoxibutil) ciclohexil] etanol se obtiene el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1A-3. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 3E-1 1 , 1 -ciclohexandiacetato de dimetilo Utilizando 4.56 g del ácido 1,1-ciclohexandiacético, se obtienen 4.56 g del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1B-4. RMN XH (CDC13) d 1.37-1.55 (m, 10H) , 2.54 (s, 4H) , 3.65 (s, 6H) .
- - Ejemplo de Preparación 3E-2 2- ( 1 -metoxicarbonilmetilciclohexil ) malonato de dimetilo A una solución de diisopropilamina (1.01 mi, 7.2 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano bajo enfriamiento a -78°C se agrega una solución de 4.4 mi de n-butil-litio 1.5M/hexano . Después de agitar la solución a -78°C durante 1 hora se agrega a la misma una solución de 685 mg de 1,1-ciclohexandiacetato de dimetilo en 7 mi de tetrahidrofurano . La solución se agita a -78°C durante 1 hora. Después se agrega a la solución 0.93 mi de cloroformiato de metilo y se agita a -78°C durante 1 hora. Se agrega a la solución agua y ácido clorhídrico 3N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 85:15) para proporcionar 490 mg del compuesto del título.
- - RMN XH (CDCI3) d 1.23-1.68 (m, 8H) , 1.71-1.81 (m, 2H) , 2.81 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.72 (s, 6H) , 3.96 (s, 1H) . Ejemplo de Preparación 3E-3 2 - [1 - (2 -hidroxietil) ciclohexil] ropan- 1 , 3-diol A una solución de 490 mg de 2-(l-metoxicarbonilmetil iclohexil) malonato de dimetilo en 15 mi de tetrahidrofurano se agregan 195 mg de hidruro de litio y aluminio bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo reflujo durante 1 hora, y después se enfría en hielo. Se agrega a la solución dietiléter, seguido por adición de 0.2 mi de agua y 0.2 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 15 minutos se agregan a la misma 0.6 mi de agua y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, cloroformo : metanol = 85:15) para proporcionar 200 mg del compuesto del título. RMN H (CDC13) d 1.23-1.54 (m, 10H) , 1.62-1.72 (m, 2H) , 1.77-1.96 (m, 1H) , 3.69' (t, 2H, J=11.2 Hz) , 3.75-3.83 (m, 2H) , 3.96 (dd, 2H, J=4.0 Hz, 11.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 3E-4 2 - [1- (2 - fenil-1 , 3 -dioxan-5 -il) c clohexil] etanol A una solución de 200 mg de 2-[l-(2-hidroxietil) ciclohexil] propan- 1 , 3-diol en 8 mi de N,N-dimetilformamida se agregan 752 mg de benzaldehído dietilacetal y 48 mg de la sal de piridinio de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 16 horas se agrega a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con agua y 0.2 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 4:6) para proporcionar 100 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.22-1.97 (m, 12H) , 2.24 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 11.6 Hz) , 3.62-3.74 (m, 2H) , 3.88 (t, 2H, J=11.2 Hz) , 4.27 - - (dd, 1H, J=4.4 Hz, 11.2 Hz) , 5.38 (s, 1H) , 7.29-7.40 (m, 3H) , 7.42-7.51 (m, 2H) . Ejemplo de Preparación 3E-5 [1 - (2 -Fenil - 1 , 3 -dioxan-5- il) ciclohexil] -acetaldehido Utilizando 100 mg de 2 - [1 - (2 -fenil -1 , 3 -dioxan-5 -il) ciclohexil] etanol se obtiene el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1A-3. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 3F-1 2- [1- (2, 2-Dimetil-l, 3 -dioxan- 5 - il ) ciclohexil] -etanol A una solución de 200 mg de 2-[l-(2-hidroxietil ) ciclohexil] propan- 1 , 3 -diol en 10 mi de acetona se agregan 206 mg de 2 , 2 -dimetoxipropano y 17 mg de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 48 horas se agrega a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agrega dietiléter y agua y se extrae con dietiléter. La capa orgánica se lava a su vez con ácido clorhídrico 0.5M, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:1 to 1:2) para proporcionar 190 mg del compuesto del título. MN ¾ (CDC13) d 1.24-1.56 (m, 9H) , 1.37 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.66 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.00 2.10 (m, 1H) , 2.16-2.26 (m, 1H) , 3.68 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.80 (dd, 2H, J=4.8 Hz , 7.2 Hz) , 3.88 (t, 2H, J=7.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 3F-2 2- [1- (2 , 2 -dimetil-1, 3 -dioxan-5 - il) ciclohexil] -acetaldehido Utilizando 190 mg de 2 - [1- (2 , 2-dimetil dioxan-5-il) ciclohexil] etanol se obtiene el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3A-6. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . 5 Ejemplo de Preparación 3G-1 2 - (2-{l- [2- ( ert-butildifenilsiloxi) etil] - ciclohexil }etil) -2-toxicarbonilsuccinatop de dietilo l- {2- [1- yodoetil] ciclohexil}etoxi}difenilsilano y 2.51 g de 1,1,2- etanetricarboxilato de trietilo se obtienen 1.43 g del 5 compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3B-1. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 3G-2 2- (2-{l- [2- ( tert-Butildifenilsiloxi) etil] -0 ciclohexil Jetil) -2 -hidroximetilbutan- 1 , 4 -diol 5 - - A una solución de 1.0 g de 2 - (2 - { 1 - [2 - ( tert-butildipohenilsiloxi ) etil] ciclohexil }etil) -2-etoxicarbonilsuccinato de dietilo en 20 mi de dietiléter se agregan 178 mg de hidruro de litio y aluminio bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 1.5 horas se agregan sucesivamente a la misma 0.18 mi de agua y 0.18 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos . Después se agregan a la solución 0.54 mi de agua y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. Se agrega cloroformo al sólido y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por filtración. El filtrado combinado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 1:4) para proporcionar 230 mg del compuesto del título. MN LH (CDC13) d 1.01-1.44 (m, 10H) , 1.04 (s, 9H) , 1.52-1.62 (m, 4H) , 2.94-3.19 (m, 3H) , 3.40-3.50 (m, 4H) , 3.58-3.68 (m, 4H) , 7.35-7.46 (m, 6H) , 7.64-7.73 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3G-3 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- [2- ( tert-butildifenil-siloxi ) etil] ciclohexil] etil] - 1 , 4 -diacetoxibutano una solución 300 mg de 2 - (2 -{ 1 - [2 -( ter-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil} etil) -2 -hidroximetilbutan-1, 4-diol en 5 ral de piridina se agregan 5.0 mi de anhídrido acético a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentra bajo presión reducida para proporcionar 340 mg del compuesto del título. R N 1H (CDC13) d 0.97 (s, 9H) , 1.03-1.39 (m, 12H) , 1.51-1.65 (m, 6H) , 1.98 (s, 6H) , 2.01 (s, 3H) , 3.64 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.87 (s, 4H) , 4.04 (t, 2H,J=7.2 Hz) , 7.35-7.46 (m, 6H) , 7.64-7.71 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3G-4 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- (2 -hidroxietil ) -ciclohexil] etil] -1 , 4 -diacetoxibutano A una solución de 340 mg de 2 - (acetoximetil) - 2 - [2 - [1 - [2 - ( er-butildifenilsiloxi ) etil ] ciclohexil ] etil] -1,4- - - diacetoxibutano en 5 mi de metanol y 3 mi de tetrahidrofurano se agregan 2.0 mi de ácido clorhídrico 3N a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 5.5 horas, se agrega agua a la misma. La solución se concentra bajo presión reducida para separar por destilación el metanol y tetrahidrofurano , y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 4:6) para proporcionar 110 mg el compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.17-1.50 (m, 12H) , 1.52-1.64 (m, 4H) , 1.70 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.04 (s, 3H) ; 2.07 (s, 6H) , 3.64 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.96 (s, 4H) , 4.14 (t, 2H, J=7.2 Hz) . Ejemplo de Preparación 3G-5 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- (formilmetil) -ciclohexil] etil] -1 , 4 -diacetoxibutano Utilizando 110 mg de 2 - (acetoximetil ) -2 - [2 - [1 - (2 - - - el Ejemplo de Preparación 3A-6. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 3H-1 2 - (2 - { 1- [2- ( er-butildifenilsiloxi) etil] -ciclohexil } etil) -2 -pent -4 -enilmalonato de dimetilo A una solución de 1.30 g de 2 - (2 -{ 1 - [2 -( ter-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil}etil) malonato de dimetilo en 15 mi de ?,?-dimetilformamida se agregan 813 mg de 5 -bromo- 1 -penteno y 334 mg de terbutóxido de potasio, sucesivamente, a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a 60 °C durante 2 horas, se agrega a la misma agua y ácido clorhídrico 3N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava a su vez con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo - - =92:8) para proporcionar 910 mg el compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d 1.03 (s,^J), 1.10-1.44 (m, 13H) , 1.54-1.64 (m, 3H) , 1.72-1.86 (m, 4H) , 1.96-2.05 (m, 2H) , 3.57-3.67 (m, 2H) , 3.61 (s, GE) , 4.90-5.02 (m, 2H) , 5.64-5.78 (m, 1H) , 7.31-7.47 (m, 6H) , 7.62-7.74 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3H-2 2-(2-{l-[2- ( er-butildifenilsiloxi) etil] -ciclohexil } etil) -2 -pent-4 -enilpropan- 1 , 3 -diol A una solución de 910 mg de 2 - ( 2 - { 1 - [2 - ( ter-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil } etil ) -2 -pent-4-enilmalonato de dimetilo en 15 mi de dietiléter se agregan 117 mg de hidruro de litio y aluminio bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 1 hora se agregan sucesivamente a la misma 0.12 mi de agua y 0.12 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se agregan a la solución 0.36 mi de agua y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo 6:4) para proporcionar 640 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 0.97-1.42 (m, 16H) , 1.03 (s, 9H) , 1.53-1.64 (m, 3H) , 1.94-2.05 (m, 3H) , 3.38-3.52 (m, 4H) , 3.65 {t, 2H, J=8.0 Hz) , 4.89-5.C0 (m, 2H) , 5.66-5.80 (m, 1H) , 7.33-7.49 (m, 6H) , 7.63-7.77 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3H-3 {2 - [1- [3 , 3 -Bis (benciloximetil) oct -7 -enil] -ciclohexil] etoxi } - ter-butildifenilsilano A una solución de 640 mg de 2- (2- { 1- [2- ( ter-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil Jetil) -2-pent-4-enilpropan- 1 , 3 -diol en 12 mi de diclorometano se agregan 0.67 mi de piridina y 0.55 mi de cloruro de benzoilo a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae por adición de dietiléter e hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lava a su vez con agua, ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución - - acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 94:6) para proporcionar 840 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.01 (s, 9H) , 1.10-1.44 (m, 18H) , 1.51-1.61 (m, 2H) , 1.93-2.03 (m, 2H) , 3.64 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 4.18 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 4.23 (d, 2H, J=ll .2 Hz) , 4.85-4.99 (m, 2H) , 5.61-5.75 (m, 1H) , 7.32-7.45 (m, 10H) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 7.60-7.69 (m, 4H) , 7.95-8.03 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3H-4 5 , 5 -bis (benciloximetil ) -7-{l- [2- ( ter-butildifenilsiloxi) -etil] ciclohexil Jheptanoato de metilo A una solución de 840 mg de {2-[l-[3,3-bis (benciloximetil) oct-7-enil] ciclohexil] etoxiJ - ter-butildifenilsilano en 3 mi de tetracloruro de carbono, 3 mi de acetonitrilo y 4.5 mi de agua se agregan 1.98 g de peryodato de sodio y 10.3 g de tricloruro de rutenio monohidratado , a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 4 horas, se agrega agua a la misma y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en 1.5 mi de metanol/7.5 mi de benceno se agrega 1.0 mi de una solución de trimetilsilildiazometano 2M/hexano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano : acetato de etilo =85:15) para proporcionar 520 mg el compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.00 (s, 9H) , 1.09-1.37 (m, 14H) , 1.38-1.47 (m, 2H) , 1.52-1.61 (m, 4H) , 2.25 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.57 (S, 3H) , 3.65 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 4.19 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 4.23 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 7.31-7.44 (m, 10H) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 7.60-7.66 (m, 4H) , 7.95-8.02 (tt?, 4H) . Ejemplo de Preparación 5, 5-bis (benciloximetil) -7- [1- (2-hidroxietil) -ciclohexil] -heptanoato de metilo Utilizando 520 mg de 5 , 5-bis (benciloximetil) -7- - - {l- [2- (ter-butildifenilsiloxi) -etil] ciclohexil }heptanoato de metilo se obtienen 360 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3B-2. RMN ¾ (CDC13) d 1.20-1.62 (m, 18H) , 1.65-1.79 (m, 2H) , 2.35 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.55-3.67 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 4.30 (s, 4H) , 7.40-7.47 (m, 4H) , 7.53-7.60 (m, 2H) , 7.98-8.05 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3H-6 5 , 5-bis (benciloximetil ) -7- [1 - ( formilmetil ) -ciclohexil ] heptanoato de metilo Utilizando 170 mg de 5, 5-bis (benciloximetil) -7- [1- (2 -hidroxietil ) ciclohexil] -heptanoato de metilo se obtiene el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3A-6. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 31-1 3 - [1- [2 - ( ter-Butildifenilsiloxi ) etil] ciclohexil] -propionitrilo A una solución de 1.25 g de [2 - [1- [2 - ( ter-butildifenilsiloxi ) etil] ciclohexil] etanol disuelto en 15 mi de benceno se agregan 0.40 mi de cianohidrina en acetona, 1.08 mi de tri -N-butilfosfina y 754 rag de 1 , 1-azobis (N, N-dimetilformamida) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, se agrega acetato de etilo y las fracciones insolubles se separan por filtración. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice hexano : acetato de etilo =5:1) para proporcionar 1.07 g del compuesto del título . RMN ?? (CDC13) d F1.05 (s, 9H) , 1.14-1.18 (m, 2H) , 1.25-1.29 (ra, 2H) , 1.29-1.37 (m, 6H) , 1.50 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 1.60-1.64 (m, 2H) , 2.03-2.07 (m, 2H) , 3.64 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 7.38-7.47 (m, 6H) , 7.65-7.68 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 31-2 3 - [1- (2 -Hidroxietil) ciclohexil ] propionitrilo Utilizando 260 mg de 3 - [1 - [2 - ( ter-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] ropionitrilo de metilo se obtienen 80 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3B-2. RMN ¾ (CDC13) d 1.26-1.45 (m, 10H) , 1.55-1.59 (til, 3H) , 1.72-1.72 (m, 2H) , 2.28-2.32 (m, 2H) , 3.69 (t, 2H, J=7.3 Hz) . Ejemplo de Preparación 31-3 3- [1- (2 -bromoetil) ciclohexil] ropionitrilo Utilizando 80 mg de 3 - [1- (2-hidroxietil) -ciclohexil] propionitrilo de metilo se obtienen 98 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 2B-2. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 3J-1 N- [2- [1- [2- ( ter-butildifenilsiloxi) etil] -ciclohexil] etil - ftalimida Se disuelven en 15 mi de tetrahidrofurano 1.23 g de 2- [1- [2 - ( ter-Butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etanol , 530 mg de ftalimida y 1.10 g de trifenilfosfina y se agita durante 20 minutos. Después se agrega a la solución 0.57 mi de azocarboxilato de dietilo y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 15-20% :hexano) para proporcionar 1.08 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.05 (s, 9H) , 1.26-1.39 (m, 10H) , 1.53 (t, 2H, J=7.3 Hz ), 1.67 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.55 (m, 2H) , 3.81 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.36-7.39 (m, 6H) , 7.69-7.71 (m, 6H) , 7.82-7.84 (m, 2H) . Ejemplo de Preparación 3J-2 2- { 1- [2 - ( ter-butildifenilsiloxi) etil] -ciclohexil }etilamina A una solución de 1.-52 g de N- [2- [1- [2- ( ter-bbuuttiillddiiffeenniillssiillooxxii)) eettiill]] cciicclloohh *]] --ffttaalliimmiiddaa ddiissuueellttaa eenn 3300 mmii ddee eettaannooll ssee aaggrreeggaa ..ppóónnoohhiiddrraattoo ddee hhiiddrraazziinnaa.. LLaa ssoolluucciióónn ddee rreeaacccciióónn ssee ccaalliieennttaa bbaajjoo rreefflluujjoo dduurraannttee 44 hhoorraass.. AA eessttoo ssee aaggrreeggaa ddiieettiilléétteerr yy llaass ffrraacccciioonneess iinnssoolluubblleess ssee sseeppaarraann ppoorr ffiillttrraacciióónn.. EEll ssoollvveennttee ddeessppuuééss ssee sseeppaarraa ppoorr ddeessttiillaacciióónn bbaajjoo pprreessiióónn rreedduucciiddaa.. AA eessttoo ssee aaggrreeggaa cclloorrooffoorrmmoo yy llaa ssoolluucciióónn ssee vvuueellvvee bbáássiiccaa ppoorr aaddiicciióónn ddee uunnaa ssoolluucciióónn aaccuuoossaa ddee hhiiddrróóxxiiddoo 11NN.. LLaa ssoolluucciióónn ddeessppuuééss ssee eexxttrraaee ccoonn cclloorrooffoorrmmoo.. LLaa ccaappaa oorrggáánniiccaa ssee sseeccaa ssoobbrree ssuullffaattoo ddee mmaaggnneessiioo aannhhiiddrroo,, ssee ffiillttrraa yy ddeessppuuééss eell ssoollvveennttee ssee sseeppaarraa ppoorr ddeessttiillaacciióónn bbaajjoo pprreessiióónn rreedduucciiddaa ppaarraa pprrooppoorrcciioonnaarr 11..2200 gg eell ccoommppuueessttoo ddeell ttííttuulloo.. RRMMNN XXHH ((CCDDCC1I33)) dd 11..0044 ((ss,, 99HH)) ,, 11..1199--11..4455 ((mm,, 1144HH)) ,, 11..5577 ((tt,, 22HH,, JJ==77..33 HHzz )),, 22..5500 ((tt ssiimmiillaarr,, 22HH)) ,, 33..6688 ((tt,, 22HH,, JJ==77..88 HHzz)) ,, 77..3377--77..4455 ((mm,,66HH)),, 77..6677--77..6699 ((mm,, 44HH)) .. Ejemplo de Preparación 3J-3 N- (2- [1- [2- ( ter-Butildifenilsiloxi) etil] -ciclohexil] etil ) metansulfonamida A una solución de 409 mg de 2- [1- [2- ( ter-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etilamina disuelta en 10 mi de diclorometano se agregan 0.28 mi de trietilamina . Se agrega a la solución 0.12 mi dicloruro de metansulfonilo bajo enfriamiento con hielo y se agita a dicha temperatura durante 2 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y posteriormente el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 6:1) para proporcionar 327 mg del compuesto del título. RMN 'H (CDC13) d 1.05 (s, 9H) , 1.22-1.46 (m, 10H) , 1.46-1.51 (m,2H), 1.53-1.61 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.97-3.02 (m, 2H) , 3.68-3.72 (m, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 7.38-7.46 (m, 6H) , 7.66-7.68 (m, 4H) . Ejemplo de Preparación 3J-4 N- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] etil] -metansulfonamida Utilizando 317 mg de N- (2- [1- [2- ( er-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etil ) metansulfonamida se obtienen 153 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3B-2.
RM ¾ (CDCI3) d 1.26-1.32 (m, 4H) , 1.42-1.45 m, 1.63 (m, 4H) , 2.40 (s amplio, 1H) , 2.96 (s, 3H) 2H) , 3.69 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 5.13 (s amplio, 1H) . Ejemplo de Preparación 3J-5 N- [2- [1- (formilmetil) ciclohexil] etil] -metansul fonamida Utilizando 153 mg de N-[2-[l-(2-hidroxietil) ciclohexil] etil] metansulfonamida se obtiene el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1A-3. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo de Preparación 3K-1 N- [2- [1- (2-hidroxietil) iclohexil] etilftalimida Utilizando 1.08 g de N- [2- [1- [2- ( ter-butildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etilf alimida se obtienen 340 mg del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 3B-2. R N XH (CDCI3, 400 MHz) d 1.28-1.51 (m, 10H) , 1.55 (t similar a 1H) , 1.62-1.67 (m, 2H) , 1.71 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 3.67-3.71 (m,2H), 3.79-3.84 (c similar a 2H) , 7.71 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.83 (d, 2H, J=8.3 Hz) . Ejemplo de Preparación 3K-2 N- [2- [1- ( formilmetil ) ciclohexil] etil] ftalimida Utilizando 340 mg de N-[2-[l-[2- (hidroxietil ) ciclohexil] etilftalimida se obtiene el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1A-3. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo de Preparación 4-1 2- (l-bencilpiperidin-4-ilamino) -5-metilpiridina A 15.5 g de 2 -bromo-4 -metilpiridina se agregan - 1 4 - 68.5 g de 4-aminoi-l-bencilpiperidina . La solución resultante se agita a ÍÜ$°C durante 9 horas y después a 150°C durante 6 horas. Después se agregan a la solución acetato de etilo y agua seguido por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de separar las capas líquidas, la capa orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo-metanol -amoníaco acuoso (90:10:0.1)] para proporcionar 11.5 g del compuesto del título. RMN Hí (CDC13) d 1.45-1.56 (m, 2H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.13-2.23 (m, 2H) , 2.78-2.89 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.48-3.62 (m, 1H) , 4.22 (d amplio, 1H, J=8.4 Hz) , 6.29 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.20-7.33 (m, 6H) , 7.88-7.90 (m, 1H) . Ejemplo de Preparación 4-2 4- (5-metilpiridin-2-il) piperidin-l-carboxilato de etilo Se suspenden en 500 mi de tolueno 8.56 g de 2-bromo-5-metilpiridina, 4.10 g de 1,3-bis (difenilfosfino) propano y 6.69 g de terbutóxido de sodio, a lo cual se le agregan 10.28 g de 4-amino-l-piperidincarboxilato de etilo. Se agregan a la suspensión 3.19 g de tris ( dibencilidenacetona) dipaladio y se agita a 70°C durante 4 horas. A la solución de reacción se agrega acetato de etilo y después se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca con MgS0 . El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo), y después cristaliza (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 10.13 g del compuesto del título . RM ? (DMSO-d6) d 1.19 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 1.22-1.33 (m, 2H) , 1.83-1.91 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 2.90-3.02 (m, 2H) , 3.79-3.94 (m, 3H) , 4.03 (c, 2H, J=6.8 Hz) , 6.07 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 6.39 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.17 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 7.77 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo de Preparación 4-3 2- (piperidin-4-ilamino) - 5 -metilpiridina Método de síntesis 1 una solución de 11.3 g de 2- (1-bencilpiperidi 4-ilamino) -5-metilpiridina en 250 mi en etanol se *¾ i¡Éli(an 4 g de hidróxido de paladio 20%. Después de agitar la solución a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas se agregan adicionalmente 2 g de hidróxido de paladio 20%. Después la solución se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 99 horas adicionales. El catalizador se elimina por filtración. Después de concentración bajo presión reducida el residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, cloroformo : metanol = 10:1] . El producto crudo resultante se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5.97 g el compuesto del título . Método de síntesis 2 A 10.13 g de 4- (5-metilpiridin-2 -il) piperidin-1-carboxilato de etilo se agrega una solución de ácido bromhídrico 30%/ácido acético. La solución se calienta bajo reflujo durante 3 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el sólido resultante se lava con acetato de etilo para proporcionar el bromhidrato del compuesto del título como un sólido púrpura claro. A esto se le agrega una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la solución se extrae con etanol 25%/cloroformo . Después de secar con MgS04 el solvente se separa por destilación bajo presión reducida y después se - - recristaliza (etanol -cloroformo-acetato de etilo) para proporcionar 3.62 g del compuesto del título. RMN LH (D SO-dg) d 1.53-1.66 (ra, 2H) , 2.00-2.08 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.98-3.06 (m, 2H) , 3.22-3.32 (m, 2H) , 3.39-3.49 (m, 1H) , 6.30 (d, 1H, J=7.3 Hz) , 6.42 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.21 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.8 Hz) , 7.78 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo de Preparación 4- (p- oluidino) piperidin-l-carboxilato de terbutilo A una solución de 5.01 g de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de terbutilo y 2.69 g de p-toluidina disuelto en 50 mi de tetrahidrofurano se agregan 7.99 g de triacetoxiborohidruro de sodio y después 3.0 mi de ácido acético. La solución de reacción se agita durante 2 días. La solución de reacción se vierte en una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca con MgS04. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 20%/hexano) para proporcionar 6.49 g del compuesto del título. RMN 2H (DMSO-d6) d 1.16-1.28 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.80-3.00 (m, 2H) , 3.29-3.40 (m, 1H) , 3.78-3.92 (m, 2H) , 5.07 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.49 (d, 1H, J=8.3 Hz, 6.86 (d, 1H, J=8.3 Hz) . Ejemplo de Preparación 4-5 4- (p-toluidino) piperidina A una solución de 32.06 g de 4-(p-toluidino) piperidin- 1 -carboxilato de terbutilo disuelto en 200 mi de diclorometano se agregan 100 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 día. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se solidifica con isopropiléter y se lava para proporcionar 42.12 g del trifluoroacetato del compuesto del título. Esta sal se descalifica por un método convencional para proporcionar 18.03 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d 1.27-1.41 (m, 2H) , 2.05-2.12 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.68-2.78 (m, 2H) , 3.10-3.19 (m, 2H) , 3.31-3.41 - 1 - (m, 1H) , 6.54 (d, 1H, J¾8.3 Hz) , 6.93 (d, 2H, J=8.3 Hz) . Ejemplo 1A-1 ":'vj. 2- [1- (Ciclohexilmetil ) piperidin-4 -ilamino] -5-metilpiridina Una solución de 191 mg de 2 - (piperidin-4 -ilamino) -5-metilpiridina, 202 mg de diisopropilamina y 212 mg de bromuro de ciclohexilmetilo en 2 mi en etanol se somete a reflujo durante 16 horas. A la solución de reacción se le agrega acetato de etilo y las fracciones insolubles se separan por filtración y después se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice NH, hexano : acetato de. etilo = 4:1) para proporcionar 216 mg del compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d: 0.80-0.93 (m, 2H) , 1.08-1.28 (m, 3H) , 1.40-1.54 (m, 3H) , 1.65-1.80 (m, 5H) , 1.96-2.13 (m, 6H) , 2.16 (s, 3H) , 2.74-2.82 (m, 2H) , 3.48-3.60 (m, 1H) , 4.23 (d amplio, 1H, J=8.5 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.8 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Ejemplo 1A-2 2- [1 - (2 -Ciclohexiletil) piperidin-4 - ilamino] -5- - - metilpiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y (4-bromoetil) ciclohexano de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. RMN-H1 (CDCI3) d: 0.85-0.98 (m, 2H) , 1.08-1.28 (m, 4H) , 1.35-1.43 (m, 2H) , 1.45-1.56 (m, 2H) , 1.60-1.79 (m, 4H) , 2.00-2.17 (ra, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 2.32-2.38 (m, 2H) , 2.80-2.92 (m, 2H) , 3.52-3.63 (m, 1H) , 4.22 (d amplio, 1H, J=8.5 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.8 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Ejemplo 1A-3 2- [1- (3 -Ciclohexilpropil ) piperidin-4 - ilamino] -5-metilpiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y - - (2 -bromopropil) el. - ejemplo 1A-1. RM -H1 (CDCI3) d: 0.81-0.93 (m, 2H) , 1.10-1.28 (m, 6H) , 1.44-1.56 (m, 4H) , 1.60-1.74 (m, 5H) , 2.00-2.18 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 2.27-2.33 (m, 2H) , 2.81-2.90 (m, 2H) , 3.52-3.63 (m, 1H) , 4.22 (d amplio, 1H, J=8.3 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.5 Hz, 8.8 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.5 Hz) . Ejemplo 1A-4 2- [1- (4-Ciclohexilbutil) piperidin-4-ilamino] -5- metilpiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y (2 -bromobutil ) ciclohexano de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. RMN-H1 (CDCI3) d: 0.75-0.93 (m, 2H) , 1.07-1.33 (ra, 8H) , 1.45-1.56 (ra, 4H) , 1.59-1.74 (m, 6H) , 1.98-2.19 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.28-2.35 (m, 2H) , 2.78-2.93 (m, 2H) , 3.51-3.62 (m, 1H) , 4.22 (d amplio, 1H, J=8.4 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.8 Hz) , 7.90 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI) m/z: 330 (MH+) . ¾ ¾- t Ejemplo 1A-5 2- [1- [2- [2- (Ciclohexilacetamido) fenil] etil] - piperidin- 4 - il - amino] - 5 -metilpiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 2B-2 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. RMN-H1 (CDC13) d: 0.96-1.40 (m, 5H) , 1.49-2.03 (m, 8H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.25-2.39 (m, 4H) , 2.60- 2.68 (m, 2H) , 2.72-2.79 (m, 2H) , 2.86-2.96 (m, 1H) , 3.61- 3.75 (m, 1H) , 4.20 (d amplio, 1H, J=6.8 Hz) , 6.31 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 6.99-7.06 (m, 1H) , 7.07-7.13 (m, 1H) , 7.18- 7.28 (m, 1H) , 7.88-7.98 (m, 1H) , 9.93 (s amplio, 1H) . Ejemplo 1A-6 [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2 -ilamino) iperidin- 1- il] etil] ciclohexil) acetato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 1B-4 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. RMN-H1 (CDC13) d: 1.34-1.56 (m, 12H) , 1.58-1.65 (m, 2H) , 2.00-2.08 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.30 (s, 2H) , 2.34-2.40 (m, 2H) , 2.83-2.91 (m, 2H) , 3.52-3.62 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 4.22 (d amplio, 1H, J=8.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.3 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo 1A-7 [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] etil] ciclopentil) acetato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del - compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 1C-3 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. RMN-H1 (CDCI3) d: 1.46-1.72 (m, 12H) , 2.02-2.05 (m, 2H) , 2.12-2.16 (ra, 5H) , 2.30 (s, 2H) , 2.36-2.43 (m,2H), 2.85 (m, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 4.22 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.3 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI ) m/z: 360 ( H+) . Ejemplo 1A-8 [2- [3- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] propil] - fenil] carbamato de terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 2E-2 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. RMN-H1 (CDCI3) d: 1.56 (s, 9H) , 1.69-1.89 (m, 4H) , 2.05-2.21 (m, 6H) , 2.17 (s, 3H) , 2.63-2.70 (m, 2H) , 2.71-2.85 (m, 2H) , 3.55-3.69 (m, 1H) , 4.21-4.34 (m, 1H) , 6.29 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.00-7.08 (m, 1H) , 7.09-7.28 (m, 3H) , 7.59 (d amplio, 1H, J=8.0 Hz) , 7.88-7.93 (m, 1H) , 9.52 (s - - amplio, 1H) Ejemplo 1A-9 [2- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] etil] - fenil] carbamato de terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 2F-2 de la misma manera que en el ejemplo 1A-1. RMN-H1 (CDC13) d: 1.56 (s, 9H) , 1.66-1.79 (m, 2H) , 2.05-2.14 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.23-2.36 (m, 2H) , 2.55-2.62 (m, 2H) , 2.69-2.78 (m, 2H) , 2.84-2.97 (m, 2?) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 4.22 (d amplio, 1H, J=7.6 Hz) , 6.29 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 6.90-6.98 (m, 1H) , 7.02-7.08 (m, 1H) , 7.14-7.28 (m, 2H) , 7.84 (d amplio, 1H, J=6.8 Hz) , 7.91 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 10.36 (s amplio, 1H) . Ejemplo 1B-1 1- (3 -Ciclohexilpropil) -4- (p- tol idino) iperidina A una solución de 0.7726 g de trifluoroacetato de 4 - (p-toluidino) iperidina disuelta en 10 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 0.57 g de (3 -bromopropil) ciclohexano y 1.02 g de carbonato de potasio. La solución de reacción se calienta con agitación a 80 °C durante 5 horas. A la solución de reacción se le agrega diclorometano y se separa por filtración las fracciones insolubles, posteriormente se separa por destilación el solvente y bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoniaco acuoso (95:5:0.3)] para proporcionar el compuesto del título como 0.4879 g de un sólido blanco. p.f. 249-252°C; RMN ?? (DMSO-d6) d: 0.79-0.92 (m, 2H) , 1.09-1.26 (m, 6H) , 1.27-1.46 (m, 4H) , 1.56-1.72 (m, 5H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 1.93-2.03 (ra, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.19-2.27 (m, 2H) , 2.73-2.82 (m, 2H) , 3.06-3.15 (m, 1H) , 4.97 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.46 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.85 (d, 2H, J=8.3 Hz) .
Ejemplo 1B-2 [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] acetato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 1B-4 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1. R N XH (DMSO-dg) d: 1.25-1.47 (m, 12H) , 1.47-1.53 (m, 2H) , 1.81-1.89 (m, 2H) , 1.95-2.03 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.24-2.30 (m, 2H) , 2.29 (s, 2H) , 2.75-2.82 (m, 2H) , 3.06-3,16 (m, 1H) , 3.56 (S, 3H) , 4.98 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.46 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.3 Hz) . Ejemplo IB-3 2- [1- [2- [1- (2-Cianoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il-amimo] -5-metilpiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 31-3 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1. RMN 1H (CDC13) d: 1.23-1.32 (m, 4H) , 1.34-1.57 (m, 10H) , 1.68-1.72 (m, 2H) , 2.07 (d, 2H( J=13.2 Hz) , 2.16-2.18 (m, 5H) , 2.24-2.31 (m, 4H) , 2.90-2.96 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 4.25 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 6.31 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4, 8.3 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo IB -4 1- [2- [1- (2 -Cianoetil) ciclohexil] etil] -4- (p-toluidino) piperidina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 31-3 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1. RMN 1H (CDCI3) d: 1.29-1.45 (m, 14H) , 1.56-1.63 (m, 2H) , 1.82-1.90 (m, 2H) , 1.96-2.04 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.17-2.24 (m, 2H) , 2.33-2.40 (m, 2H) , 2.78-2.85 (m, 2H) , 3.06-3.17 (m, 1H) , 4.99 (d, 1H, J=7.3 Hz) , 6.47 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.85 (d, 2H, J=8.3 Hz) . Ejemplo 1B-5 [2- [3- (4 -p- toluidino) piperidin-1- il] propil] - - 1 - fenil] carb Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 2E-2 de la misma manera que en el ejemplo 1B-1. MN 1H (CDC13) d: 1.60 (s, 9H) , 1.63-1.78 (m, 2H) , 1.78-1.89 (m, 2H) , 1.99-2.16 (m, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 2.59-2.70 (m, 2H) , 2.72-2.87 (m, 2H) , 3.22-3.39 (m, 1H) , 6.44-6.54 (m, 2H) , 6.91-7.22 (m, 5H) , 7.51-7.64 (m, 1H) , 9.46-9.57 (m, 1H) . Ejemplo 1C-1 Acetato de 3- [1- [4- (5- etilpiridin) -2-ilamino) iperidin-1- il] metilciclohexil] propilo A una solución de 310 mg del éster (1-hidroximetilciclohexil) ropílico del ácido acético en 15 mi de diclorometano se agregan 0.18 mi de piridina y 0.37 mi de ácido trifluorometansulfónico anhidro¾í bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos, se agregan agua y cloroformo a la misma y la capa líquida se separa. La capa orgánica se lava a su vez con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 416 mg de 2 - (piperidin-4 -ilamino) - 5 -metilpiridina y la solución se agita a 60°C durante 1.5 horas. Después de permitir que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se purifica por cromatografía (NH gel de sílice, hexano : acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 190 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.21-1.68 (m, 16H) , 1.89-1.99 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 2.13 (s, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.32-2.41 (m, 2H) , 2.68-2.76 (m, 2H) , 3.44-3.55 (m, 1H) , 4.03 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.23 (d amplio, 1H, J=8.0 Hz) , 6.29 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI) m/z: 388 (MH+) . Ejemplo 1D-1 1- [2 - [4 - (5-metilpiridin-2 - ilamino) piperidin-1-il ] etil ] ciclohexancarboxilato de metilo A una solución de 191 mg de 2 - (piperidin-4 -ilamino) -5-metilpiridina y 250 mg de l-(2-oxoetil ) ciclohexanocarboxilato de metilo en 10 mi de tetrahidrofurano se agregan 150 mg de ácido acético y 424 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo-metanol -amoníaco acuoso (90:10:0.1)] para proporcionar 30 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.11-1.63 (m, 10H) , 1.67-1.79 (m, 2H) , 1.96-2.21 (m, 6H) , 2.16 (s, 3H) , 2.22-2.33 (m, 2H) , 2.78-2.92 (m, 2H) , 3.50-3.62 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 4.26 (d amplio, 1H, J=8.8 Hz) , 6.26-6.33 (m, 1H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.86-7.91 (m, 1H) . Ejemplo 1D-2 2- [1- [3- [2- (Ciclohexilacetamido) fenil] propil] -piperidin- -ilamino] -5 -metipiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 2A-4 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo 1D-3 2- [1- (2 -Ciclooctiletil) piperidin-4-ilamino] -5-metipiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 1A-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. ',¿4SkJÉ¡ RMN ¾ (CDC13) d: 1.19, .73 (m, 19H) , 2.00-2.1 (m, 2H) , 2.13-2.27 (m, 2H) , fffÍ6 (s, 3H) , 2.87-2.99 (m 2H) , 3.54-3.68 (m, 1H) , 4.25-4.53 (m, 1H) , 6.31 (d, 1H J=8.4 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.85-7.91 (m 1H) . Ejemplo 1D-4 4- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2 -ilamino) iperidin-1- il] etil] -ciclohexil] butirato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 1F-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN XH (CDC13) d: 1.18-1.65 (m, 16H) , 2.00-2.38 (m, 10H) , 2.16 (s, 3H) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 3.56-3.70 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 4.25 (d amplio, 1H, J=8.8 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI ) m/z: 402 (MH+) . Ejemplo ID- 5 3- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2 -ilamino) piperidin-1- il] etil] -ciclohexil] -1 , 1 , 1-propanotricarboxilate de Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene. en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3A-6 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN XH (CDC13) d: 1.23-1.61 (m, 25H) , 2.00-2.10 (m, 4H) , 2.12-2.26 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.28-2.41 (m, 2H) , 2.84-3.00 (m, 2H) , 2.54-3.67 (m, 1H) , 4.23-4.30 (m, 1H) , 6.31 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.86-7.92 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 560 (MH+) . Ejemplo 1D-6 3- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] - ciclohexil] -1 , 1-propandicarboxilato de dimetilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3B-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. R N H (CDC13) d: 1.18-1.55 (m, 16H) , 1.78-1.88 (m, 2H) , 2.01-2.19 (m, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.22-2.36 (m, 2H) , 2.85-2.98 (m, 2H) , 3.22-3.34 (m, 2H) , 3.75 (s, 6H) , 6.53 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 6.98 (d, 2H, J=8.0 Hz) ; EM ESI m/z: 459 (MH+) . Ejemplo ID- 7 2- [2- [1- [2- [4- (5-Metilpiridin-2-ilamino) -piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] etil] - 1 , 3 -diacetoxipropano Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3C-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo 1D-8 2- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] -etil] -1 , 3 -diacetoxipropano Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3C-3 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN XH (CDCI3) d: 1.19-1.64 (m, 19H) , 1.87-1.96 (m, 1H) , 2.01-2.23 (m, 4H) , 2.06 (s, 6H) , 2.13 (s, 3H) , 2.91-3.06 (m, 2H) , 3.24-3.36 (m, 1H) , 4.00-4.14 (m, 4H) , 6.53 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz) ; EM ESI m/z: 487 (MH+) . Ejemplo ID- 9 2- [1- [2- [1- (4-Metoximetoxi) -3-(metoximetoximetil ) butil] -ciclo exil] etil] piperidin- -ilamino] -5-metilpiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3D-6 de la misma el ejemplo 1D-1. RMN 1H .20-1.98 (m, 19H) , 2.00-2.11 (m, 2H) , 2.12-2.23 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.26-2.37 (ra, 2H) , 2.83-2.97 (m, 2H) , 3.37 (s, 6H) , 3.48-3.66 (m, 5H) , 4.22-4.30 (m, 1H) , 4.62 (s, 4H) , 6.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.86-7.92 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z : 492 (MH+) . Ejemplo ID- 10 2-[l-[2-[l- (2-Fenil-l, 3 -dioxan- 5 - il) ciclohexil] -etil] -piperidin-4 - ilamino] -5-metilpiridina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3E-5 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN XH (CDCI3) d: 1.29-1.43 (m, 5H) , 1.44-1.67 (m, 9H) , 2.02-2.13 (m, 2H) , 2.14-2.28 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.35-2.44 (m, 2H) , 2.89-2.99 (m, 2H) , 3.56-3.69 (m, 1H) , 3.90 (t, 2H, J=11.2 Hz) , 4.23-4.37 (m, 3H) , 5.39 (s, 1H) , 6.31 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.24 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.30-7.39 (m, 3H) , 7.44-7.51 (m, 2H) , 7.87-7.91 (m, 1H) .
Ejemplo 1D-11 1- [2 - [1- (2 , 2-Difttetil -1 , 3-dioxan-5-il) ciclohexil] -etil] -4- (p-toluidino) piperidina Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3F-2 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN XH (CDC13) d: 1.22-1.62 (m, 14H) , 1.38 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.95-2.20 (m, 5H) , 2.23 (s, 3H) , 2.29-2.41 (m, 2H) , 2.84-2.97 (m, 2H) , 3.22-3.33 (m, 1H) , 3.79 (dd, 2H, J=5.2 Hz, 11.6 Hz) , 3.88 (t, 2H, J=11.6 Hz) , 6.52 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 6.98 (d, 2H, J=8.0 Hz) ; EM ESI m/z: 415 ( H+) . Ejemplo ID- 12 2- (Acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -1,4-diacetoxibutano Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3G-5 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN aH (CDCI3) d: 1.15-1.58 (m, 16H) , 1.65-1.75 (m, 4H) , 1.99-2.19 (m, 4H) , 2.04 (s, 6H) , 2.07 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.21-2.28 (m, 4H) , 2.81-2.92 (m, 2H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 3.96 (s, 4H) , 4.14 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.21-4.29 (m, 1H) , 6.31 (d( 1H, J=8.0 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2. Hz, 8.0 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz). Ejemplo 1D-13 5, 5 -bis (benzoiloximetil) -7-[l-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino) iperidin-l-il] etil] ciclohexil] -heptanoato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtene en el ejemplo de preparación 3H-6 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN ¾ (CDCI3) d: 1.14-1.58 (m, 20H) , 1.65-1.78 (m, 2H) , 1.86-2.03 (m, 4H) , 2.13-2.28 (ra, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.36 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.69-2.85 (m, 2H) , 3.40-3.55 (m, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 4.20-4.38 (m, 1H) , 4.29 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 4.33 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 6.28 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.24 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.8 Hz) , 7.39-7.47 (m, 4H) , 7.52-7.59 (m, 2H) , 7.87-7.92 (m, 1H) , 7.99-8.05 (m, 4H) . Ejemplo 1D-14 5, 5-bis (benzoiloximetil) -7- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin- 1-il] etil] ciclohexil] heptanoato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-5 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3H-6 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN XH (CDCI3) d: 1.19-1.57 (m( 20H) , 1.67-1.78 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H) , 2.12-2.22 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.35 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.67-2.79 (m, 2H) , 3.04-3.15 (m, ,.1H) , 3.62 (S, 3H) , 4.28 (d, 2H, J=11.6 Hz) , 4.33 (d, 2H, J=11.6 Hz) , 6.50 (d, 2H, ¿=8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.39-7.47 (m, 4H) , 7.51-7.60 (m, 2H) , 7.99-8.07 (m, 4H) . Ejemplo 1D-15 N- [2- [1- [2- [4- (5-Metilpiridin-2-ilamino) -piperidin- 1-il] -etil] ciclohexil] etil] metansulfonamida Se sintetiza el compuesto del titulo a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 4-3 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 3J-5 de la misma manera que en el ejemplo 1D-1. RMN XH (CDC13) d: 1.25-1.28 (m, 5H) , 1.42-1.50 (m, 8H) , 1.56-1.61 (m, 4H) , 2.04 (d, 2H, J=10.7 Hz) , 2.15-2.18 (m, 2H) , 2.15 (S, 3H) , 2.29 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.92 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.10 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.61 (ra, 1H) , 4.38 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 6.31 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J=2.5, 8.3 Hz) , 7.87 (s, 1H) Ejemplo 1E-1 2- (l-Ciclohexipiperidin-4-ilamino) -5-metilpiridina Una solución de 192 mg de 2 - (piperidin-4 -ilamino) -5-metilpiridina, 196 mg de ciclohexanona en 10 mi de tetrahidrofurano se agregan 636 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice NH, hexano : acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 170 mg del compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d: 1.03-1.34 (m, 5H) , 1.52-1.69 (m, 3H) , 1.76-1.98 (m, 4H) , 2.01-2.14 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.35-2.54 (m, 3H) , 2.86-3.02 (m, 2H) , 3.55-3.69 (m, 1H) , 4.23 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 6.30 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.0 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Ejemplo 1F-1 2- [1- [2- [4- (5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] etanol A una solución de 191 mg de 2 - (piperidin-4 -ilamino) -5-metilpiridina y 255 mg de 3 -oxaspiro [5.5] undeca-2-ol en 10 mi de tetrahidrofurano se agregan 636 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 87 horas se agrega a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo-metanol -amoníaco acuoso (80:20:0.1)] para proporcionar 290 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.20-1.48 (m, 10H) , 1.50-1.72 (m, 6H) , 1.99-2.11 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.18-2.30 (m, 2H) , 2.39 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.87-3.02 (m, 2H) , 3.61-3.75 (m, 1H) , 3.69 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 4.20 (d amplio, 1H, J=8.8 Hz) , 6.28 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI) m/z 346 (MH+) . Ejemplo 1G-1 [2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-1-il] etil] ciclohexil] etil] carbamato de terbutilo NHBoc Se disuelven 0.31 g de 4- (5-metilpiridin-2-il) aminopiperidina y N-[2-[l- (formilraetil ) ] ciclohexil] etilftalimida obtenida en el ejemplo de preparación 3K-2 en 10 mi de diclorometano. A esto se agregan 0.71 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La solución se agita durante 3 días . Se agrega a la solución de reacción 20 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con 20 mi de etanol 25%/cloroformo . El extracto se seca con KgS04 y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano, metanol-amoníaco acuoso (90:10:0.5)] para proporcionar 0.63 g de una sustancia oleosa amarilla. Esto se disuelve en 15 mi de etanol, a lo cual se agregan 0.15 g de monohidrato de hidrazina. La solución se calienta bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se separa por destilación de la solución de reacción bajo presión reducida. Posteriormente el residuo se suspende nuevamente 20 mi de diclorometano a lo cual se agregan 0.32 g de trietilamina y 0.52 g de bicarbonato de diterburilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Las fracciones insolubles se separan por filtración y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante purificado por croma ografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (97:3:0.2 a 95:5:0.3)] proporciona 0.42 g del compuesto del título. RMN t? (DMS0-d6) d: 1.23-1.30 (m, 4H) , 1.31-1.48 (m, 12H) , 1.38 (s, 9H) , 1.83-1.92 (m, 2H) , 2.00-2.16 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 2.24-2.3S (m, 2H) , 2.77-2.86 (m, 2H) , 2.87-2.95 (m, 2H) , 3.56-3.68 (m, 1H) , 5.64-5.72 (m, 1H) , 6.20-6.40 (m, 1H) , 6.37 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.15 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.3 Hz) , 7.76 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo 1G-2 N- [2- [4- (5-Metilpiridin-2-ilamino) iperidin-1- ilmetil] -fenil] ciclohexilacetamida A una solución de 150 mg de 2- (piperidin-4 - ilamino) -5-metilpiridina y 339 mg de bromuro de 2 -nitrobenzilo en 5 mi de etanol se agregan 159 mg de iij' '¾¾¾< ·' ' · diisopropilamina a temperatura ambiente. La solución se agita bajo reflujo durante 20 horas. Después se agrega a la solución acetato de etilo y las fracciones insolubles se separan por filtración y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo : metanol : amoníaco acuoso (90/10/0.1)]. El residuo resultante se disuelve en 10 mi de etanol a lo cual se agregan 10 mg de óxido de platino. La solución se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador después se separa por filtración y la solución se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo y 52 mg de ácido ciclohexilacético en 5 mi de diclorometano se agregan 49 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 69 mg de clorhidrato de 1-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 87 horas. Después se agrega la solución cloroformo y se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice NH, hexano : acetato de etilo = 2.1) para proporcionar 90 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d: 0.94-1.08 (m, 2H) , 1.10-1.36 (m, 3H) , 1.40-1.54 (m, 2?) , 1.63-1.78 (m, 3?) , 1.79-1.95 (m, 3?) , 2.07-2.18 (m, 4?) , 2.15 (s, 3?) , 2.18-2.32 (m, 3?) , 2.79-2.91 (m, 2?) , 3.58 (s, 2?) , 3.63-3.74 (m, 1?) , 4.21 (d amplio. 1H, J=7.6 Hz) , 6.32 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 6.94-7.02 (m, 1H) , 7.04-7.10 (m, 1H) , 7.21-7.32 (m, 2H) , 7.88-7.93 (m, 1H) , 8.26 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 10.15 (s amplio, 1H) . Ejemplo 1G-3 N- [2- [2- [4- (p-Toluidino) piperidin-l-il] etil] - fenil] ciclohexilacetamida A una solución de 2.21 g de trifluoroacetato de 4- (p-tolil) aminopiperidina y 3.01 g de (2-bromoetil) -2- nitrobenceno disuelto en 20 mi de ?,?-dimetilformamida se agregan 2.92 g de carbonato de potasio. La solución se agita bajo calentamiento a 80 °C durante 2 horas. Se agrega diclorometano a la solución de reacción y las fracciones insolubles se separan por filtración y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (95:5:0.3)] para proporcionar 0.6906 g de una sustancia amarilla oleosa.
Esto se disuelve en 20 ral de ácido acético, al cual se agregan 0.20 g de paladio 10% en carbono. La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se separa por filtración y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, diclorómetaño-metanol- amoníaco acuoso (90:10:0.5)] para proporcionar 0.5041 g de una sustancia oleosa café. Esta sustancia, 0.35 g de ácido ciclohexanoacético , 0.50 g de 4 -dimetilaminopiridina y 0.62 g de clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la adición de acetato de etilo, la solución se lava a su vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con MgS04 y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoníaco acuoso (95:5:0.3)] para proporcionar 0.4453 g del compuesto del título) . RMN ¾ (DMSO-d6) d: 0.94-1.08 (m, 2H) , 1.09-1.31 (m, 3H) , 1.32-1.42 (m, 2H) , 1.58-1.83 (m, 6H) , 1.84-1.92 (m, 2H) , 2.08-2.13 (m, 2H) , 2.12 9s, 3H, 2.19-2.22 (m, 2H) , 2.43-2.49 (m, 2H) , 2.69-2.76 (m, 2H) , 2.82-2.90 (m, 2H) , 3.08-3.20 (m, 1H) , 5.01 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.48 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.86 (d, 2H, J 3.3 Hz) , 7.02-7.24 (m, 3H) , 7.32-7.40 (m, 1H) , 9.39 (s, 1H) . Ejemplo 1G-4 3 -Ciclohexil-N- [2- [3- [4- (p-toluidino) piperidin-1-il] propil ] - fenil] propionamida A una solución de 2.08 g de trifluoroacetato de 4 - (p-tolil) aminopiperidina y 3.01 g de (3-bromopropenil ) -2 -nitrobenceno disuelto en 20 mi de N, N-dimetilformamide se agregan 2.75 g de carbonato de potasio. La solución se agita con calentamiento a 80 °C durante 2 horas. Se agrega diclorometano a la solución de reacción y las fracciones insolubles se separan por filtración y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (95:5:0.3)] para proporcionar 1.05 g de una sustancia oleosa amarilla. Esto se disuelve en 25 mi de ácido acético, a lo cual se agregan 0.50 g de paladio 10% en carbón. La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se separa por filtración y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (90:10:0.5)] para proporcionar 0.5443 g de una sustancia oleosa café. Parte de la sustancia (0.3870 g) , (0.28 g de ácido ciclohexanoacético, 0.50 g de 4-dimetilaminopiridina y 0.46 g de clorhidrato de l-etil-3-(3 -dimetilaminopropil) carbodiimida se disuelven en 5 mi de N, N-dimetilformamida . La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la adición de acetato de etilo la solución se lava a su vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con MgS04 y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografaía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (97:3:0.2)] para proporcionar 0.4190 g del compuesto del título . RMN ?? (DMSO-d6) d: 0.82-0.97 (m, 2H) , 1.08-1.30 (m, 4H) , 1.30-1.42 (m, 2H) , 1.47-1.56 (m, 2H) , 1.57-1.78 (m, 7H) , 1.84-1.92 (m, 2H) , 1.96-2.04, (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.25 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.28-2.36 (m, 2H) , 2.56 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.74-2.82 (m, 2H) , 3.08-3.19 (ra, 1H) , 4.98 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.47 (d, J=8.3 Hz) , 6.85 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.08-7.18 (m, 2H) .19 - 7.21 (m, 1H) , 7.25-7.32 (m, 1H) , 9.23 (s, 1H) . Ejemplo 1H-1 1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] etil] -ciclohexancarboxilato de bencilo A una solución de 277 mg de 2- (piperidin-4 -ilamino) -5-metilpiridina y 360 mg de l-(2-oxoetil) ciclohexancarboxilato de bencilo en 15 mi de tetrahidrofurano se agregan 207 mg de ácido acético y 731 mg de triacetoxiborohidruro a temperatura ambiente. Después de agitar la solución durante 18 horas se agrega a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano; acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 520 mg del compuesto del título. R N ¾ (CDCI3) d: 1.18-1.65 (m, 8H) , 1.68-1.91 (m, 4H) , 1.93-2.05 (m, 6H) , 2.13-2.24 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.67-2.81 (m, 2H) , 3.45-3.58 (m, 1H) , 4.19 (d amplio, 1H, J=8.4 Hz) , 5.13 (s, 2H) , 6.29 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.28-7.41 (m, 5H) , 7.89 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI) m/z: 436 (MH+) . Ejemplo 1H-2 Ácido 1- [2- [4- (5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] etil] ciclohexancarboxílico A una solución de 1- [2- [4- (5-metilpiridín-2-il-amino) piperidin-l-il] etil] ciclohexancarboxilato de bencilo (160 mg, 0.37 mmoles) 16 mi de etanol se agregan 80 mg de paladio 10% en carbón a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Se agrega a la mezcla ácido acético y se filtra con Celite y se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo metanol y dietiléter, y la solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Los cristales se recuperan por filtración para proporcionar 100 mg del compuesto del título. RMN ¾ (DMS0-d6) d: 1.15-1.39 (m, 5H) , 1.42-1.57 (m, 5H) , 1.65-1.76 (m, 2H) , 1.85-2.00 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) , 2.31-2.58 (m, 4?) , 2.95-3.08 (m, 2?) , 3.66-3.78 (m, 1?) , 6.10 (d amplio, 1H, J=6.8 Hz) , 6.38 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.18 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 7.74-7.79 ( , 1H) . Ejemplo 2-1 N- [1- (Ciclohexilmetil) piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il ) -2 -furancarboxamida Una solución de 216 mg de 2-[l-(ciclohexilmetil ) piperidin-4 - ilamino] - 5 -metilpiridina preparada en el ejemplo de preparación 1A-1 y 152 mg de trietilamina en 3 mi de diclorometano se agregan 0.11 mi de cloruro de 2-furoilo a gotas, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega a la solución de reacción gel de sílice (gel de sílice NH) y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice NH, hexano : acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 271 mg del compuesto del título como un cristal incoloro. Forma libre R N 1H (CDC13) d: 0.74-0.87 (m, 2H) , 1.05-1.28 (m, 3H) , 1.35-1.47 (m, 1?) , 1.50-1.80 (m, 7H) , 1.86-1.95 (m, 2H) , 1.98-2.12 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.84-2.92 {m, 2H) , 4.70 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.5 Hz) , 5.92 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.18 (dd, 1H, J=1.4 Hz, 3.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.21-7.23 (ra, 1H) , 7.47-7.53 (ra, 1H) , 8.38-8.41 (m, 1H) . Clorhidrato p.f. 220-230°C (descomposición); R N 1H (CDC13) d: 0.97-1.30 (m, 5H) , 1.62-1.70 (m, 1H) , 1.71-1.85 (ra, 3H) , 1.87-1.95 (m, 2H) , 2.39-2.47 (m, 2H) , 2.52-2.66 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.78-2.83 (m, 2H) , 3.02-3.16 (m, 2H) , 3.50-3.57 (m, 2H) , 5.04-5.14 (m, 1H) , 6.36 (dd, 1H, J=1.5 Hz , 3.4 Hz) , 6.93 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 7.12-7.13 (m, 1H) , 7.69 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 8.28 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 8.3 Hz) , 8.49 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 11.55 (s amplio, 1H) ; EM (ESI) m/z: 382 (MH+) ; Análisis calculado para C^Hax^C^ 2HC1 : C, 60.79; H,7.32; N,9.25. Encontrado: C, 60.66; H, 7.49; N, 9.08. Ejemplo 2-2 N- [1- (2-Ciclohexiletil)piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 - il ) -2 - furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre RMN ¾ (CDC13) d 0.82-0.95 (m, 2H) , 1.05-1.27 (m, 4H) , 1.28-1.36 (m, 2H) , 1.53-1.70 (m, 7H) , 1.89-1.97 (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 2.27-2.33 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.92-2.98 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz , 12.5 Hz) , 5.93 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.18 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.22 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.50 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.3 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.0 Hz) Clorhidrato p.f. 130-140°C (descomposición); RMN XH (CDC13) d: 0.87-1.00 (m, 2H) , 1.05-1.35 (m, 4H) , 1.60-1.75 (m, 7H) , 2.34-2.50 (m, 4H) , 2.59 (s, 3H) , 2.92-3.06 (m, 4H) , 3.49-3.57 (m, 2H) , 4.98-5.08 (m, 1H) , 6.36 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 6.94 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 7.11-7.13 (m, 1H) , 7.61 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 8.21 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 7.8 Hz) , 8.50 (dd, 1H, J=1.5 Hz) , 12.06 (s amplio, 1H) ; EM (ESI) m/z: 396 (MH+) ; Análisis calculado para C24H33N3O2 2HC1 2/3H20: C, 59.99; H, 7.62; N, 8.75. Encontrado: C, 59.99; H, 7.78; N, 8.63. Ejemplo 2-3 N- [1- (3-Ciclohexilpropil)piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 - il ) -2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre p.f. 90-92°C; RMN 1H (CDC13) d: 0.77-0.90 (m, 2H) , 1.08-1.24 (m, 6H) , 1.38-1.47 (m, 2H) , 1.54-1.70 (m, 7H) , 1.90-1.97 (m, 2H) , 2.03-2.12 (m, 2H) , 2.22-2.28 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.92-2.98 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.5 Hz) , 5.93 (dd, 1H, J=0.5 Hz, 3.4 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J=0.5 Hz, 1.5 Hz) , 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 7.8 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI) m/z: 410 ( H+) ; Análisis calculado para C25H35N3O2 : C, 73.31; H, 8.61; N, 10.26. Encontrado: C, 73.32; H, 8.76; N, 10.34. Clorhidrato p.f. 193-199°C; RMN XH (CDC13) d: 0.80-0.93 (m, 2H) , 1.05-1.28 (m, 6H) , 1.60-1.73 (m, 5H) , 1.79-1.90 (m, 2H) , 2.25-2.45 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) , 2.84-2.97 (m, 4H) , 3.52-3.59 (m, 2H) , 4.93-5.04 (m, 1H) , 6.29 (dd, 1H, J=1.5 - 7 - Hz, 3.4 Hz) , 6.37-6.42 (m, 1H) , 7.19-7.20 (m, 1H) , 7.34 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.90 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 8.45 (s, 1H) , 12.17 (s amplio, 1H) ; EM (ESI) m/z: 410 (MH+) ; Análisis calculado para C25H35N302 HCl 4/3H20: C, 63.88; H , 8.29; N, 8.94. Encontrado: C, 63.87; H , 8.02; N, 8.84. Ejemplo 2-4 N- [1- (4-Ciclohexilbutil)piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre RMN 1H (CDC13) d: 0.75-0.85 (m, 2H) , 1.04-1.29 (m, 8H) , 1.35-1.45 (m, 2H) , 1.54-1.71 (m, 7H) , 1.88-1.97 (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.90-2.99 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92-5.95 (m, 1H) , 6.19 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 123-126°C; RMN XH (DMSO-d6) d 0.76-0.92 (m, 2H) , 1.04-1.32 (m, 8H) , 1.53-1.71 (m, 7H) , 1.81-2.06 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.86-3.14 (m, 4H) , 3.39-3.52 (m, 2H) , 4.75 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 11.6 Hz) , 5.89 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 7.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.54-7.59 (m, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36- 8.42 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 424 (M++1) ; IR (KBr) cm-1: 3444, 2880, 1651, 1637, 1556, 1470, 1322, 1189, 752; Análisis calculado para C2SH37M3O2 HCl 2H20: C, 62.95; H, 8.53; N, 8.47. Encontrado: C, 63.21; H, 8.52; N, 8.28. Ejemplo 2-5 N- [1- [2 - [2- (Ciclohexilacetamido) fenil] etil] - piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-5 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. - 1 9 - Forma libre RMN (CDCI3) d: 0.82-0.97 (m, 2H) , 1.06-1.34 (ra, 4H) , 1.59-1.88 (m, 9H) , 1.91-2.03 (m, 4H) , 2.23-2.36 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.55-2.73 (m, 4H) , 2.91-3.01 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.98 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.21 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.95-7.10 (m, 3H) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 7.50-7.57 (m, 1H) , 7.87 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 9.86 (s amplio, 1H) . Clorhidrato p.f. 117-120°C; RMN ?? (D SO-d6) d: 0.93-1.08 (m, 2H) , 1.09-1.32 (m, 3H) , 1.58-1.98 (m, 8H) , 2.00-2.13 (m, 2H) , 2.20-2.32 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.89-2.99 (m, 2H) , 3.09-3.24 (m, 4H) , 3.49-3.57 (m, 2H) , 4.73-4.84 (m, 1H) , 5.89-5.94 (m, 1H) , 6.36 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 7.14-7.34 (m, 5H) , 7.54-7.58 (m, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.41 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.37-9.42 (m, 1H) , 9.72-9.87 (m, 1H) ; MS ESI m/z: 529 (MH+) ; IR (KBr) cm"1: 3435, 2923, 2850, 1646, 1522, 1469, 1449, 1341, 1191. Ejemplo 2-6 [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-6 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Clorhidrato p.f. 120-130°C (descomposición); RM H (CDC13) d: 1.30-1.55 (m, 10H) , 1.87-1.95 (m, 2H) , 2.26 (s, 2H) , 2.30-2.50 (m, 4H) , 2.58 (s, 3H) , 2.94-3.10 (m, 4H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 4.95-5.07 (m, 1H) , 6.35 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.5 Hz) , 6.92 (d, 1H, J=3.5 Hz) , 7.12 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.57 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 8.18 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 7.8 Hz) , 8.51 (d, 1H, J=1.5 Hz , 12.13 (s amplio, 1H) . Ejemplo 2-7 [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclopentil] acetato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-7 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Clorhidrato RMN ¾ (DMSO-dg) d: 1.40-1.54 (m, 4H) , 1.57-1.59 (m, 4H) , 2.01-2.05 (d, 2H, J=13.2 Hz) , 2.28 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.99-3.04 (m, 4H) , 3.48-3.55 (m, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 4.75 (m, 1H) , 5.92 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=2.0, 3.4 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.57 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 8.40 (s, 1H) ; EM (ESI) m/z: 454 (MH+) . Ejemplo 2-8 [2- [3- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] propil] fenil] carbamato de terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-8 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. p.f. 87-90°C; RMN XH (CDCl3) d: 1.45 (s, 9H) , 1.69-1.83 (m, 4H) , 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.08-2.18 ( , 2H) , 2.19-2.26 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.59 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.88-2.96 (m, 2H) , 4.71 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.92 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.96-7.02 (m, 1H) , 7.03-7.16 (m, 3H) , 7.20-7.25 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H) , 8.40 (d, 1H, J=2.8 Hz) ; IR (KBr) cm-1: 3449, 2930, 1713, 1664, 1591, 1471, 1365, 1329, 1246, 1162, 1048, 1023 ; EM ESI m/z : 519 (MH+) ; Análisis calculado para C30H38 4O4 2/3H20: C, 67.90; H, 7.47; N, 10.56 Encontrado: C, 67.77; H, 7.50; N, 10.37. Ejemplo 2-9 N- [1- (3 -Ciclohexilpropil) piperidin-4 - il ] -N-(p-tolil) -2 - furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1B-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. p.f. 249-252°C; R N R (DMSO-d6) d: 0.75-0.89 (m, 2H) , 1.02-1.22 (m, 6H) , 1.27-1.40 (m, 4H) , 1.53-1.69 (m, 5H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.89-2.00 (m, 2H) , 2.12-2.24 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.79-2.88 (m, 2H) , 4.48 (tt, 1H, J=3.9 Hz, 12.2 Hz) , 5.46 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.28 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.4 Hz) , 7.08 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.58 (d, 1H, J=l .5 Hz) ; IR (KBr) cm"1: 2923, 1634, 1469, 1403, 1325, 769, 756, 734; EM (ESI) m/z: 409 (MH+) . Ejemplo 2-10 [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1B-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. p.f. 118-200°C; RMN ? (DMSO-d6) d: 1.25-1.48 (m, 10H) , 1.62-1.80 (m, 4H) , 1.89-2.08 (m, 2H) , 2.26 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.94-3.04 (m, 2H) , 3.05-3.20 (m, 2H) , 3.44-3.56 (m, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 4.75-4.87 (m, 1H) , 5.50 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.32 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 7.16 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.63 (d, 1H, J=2.0 Hz) ,-IR (KBr) cm"1: 3525, 3398, 2932, 2517, 2490, 1721, 1624, 1509, 1466, 1402, 1338, 1307, 1204, 1190, 767, 759; EM (ESI) 467 m/z (MH) . Ejemplo 2-11 N- [1- [2- [1- (2-Cianoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1B-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
RMN 1H (DMSO-dg) d: 1.10-1.44 (m, 14H) , 1.49-1.58 (m, 2H) , 1.70-1.79 (m, 2H) , 1.92-2.02 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.27-2.34 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.84-2.94 (m, 2H) , 4.48 (tt, 1H, J=3.4 Hz, 12.2 Hz) , 5.47 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.29 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 7.08 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Ejemplo 2-12 Acetato de 3- [1- [4- [N- (5-Metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamido] piperidin- 1 -il] metilciclohexil ] propilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1C-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN ?? (CDC13) d: 1.14-1.65 (m, 16H) , 1.77-1.87 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 2.08 (s, 2H) , 2.33-2.44 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.72-2.79 (m, 2H) , 3.98 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.63 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.93 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.19-7.24 (m, 1H) , 7.53 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.14 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo 2-13 1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexancarboxilato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1D-1 de la misma manera que en el e emplo 2-1. Forma libre RMN 1H (CDC13) d: 1.10-1.39 (ra, 6H) , 1.45-1.72 (ra, 6H) , 1.84-2.12 (m, 6H) , 2.18-2.30 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.87-2.99 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 4.71 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.94 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 3.6 Hz) , 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.37 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato RMN XH (DMSO-d6) d: 1.17-1.35 (m, 5H) , 1.41-1.58 (m, 3H) , 1.76-1.95 (m, 6H) , 1.97-2.06 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.82-2.93 (m, 2H) , 3.01-3.15 (m, 2H) , 3.43-3.55 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 4.66-4.78 (m, 1H) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 3.6 Hz) , 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.54-7.58 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.37-8.41 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 527 (MH+). Ejemplo 2-14 N- [1- [3- [2- (Ciclohexilacetamido) fenil ] propil ] -piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID- 2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre RMN H (CDC13) d: 0.79-1.00 (m, 2H) , 1.04-1.35 (m, 3H) , 1.55-1.87 (m, 10H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 2.02-2.27 (m, 6H) , 2.41 (s, 3H) , 2.60 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.89-3.00 (m, 2H) , 4.70 (tt, 1H, J=4.0 Hz , 12.0 Hz) , 5.97 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.20 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.6 Hz) , 6.95-7.01 (m, 1H) , 7.04-7.20 (m, 3H) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.50-7.61 (m, 2H) , 8.38-8.43 (m, 1H) , 8.99 (s amplio, 1H) .
- - Clorhidrato p.f. 116-119°C; RMN ¾ (DMSO-d6) d: 0.93-1.07 (m, 2H) , 1.11-1.13 (m, 3H) , 1.57-1.94 (m, 10H) , 1.96-2.07 (m, 2H) , 2.22 (d, 2H, J=6.8 Hz) , 2.36 (s, 3H) , 2.59 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 2.91-3.01 (m, 2H) , 3.04-3.17 (m, 2H) , 3.41-3.51 (ra, 2H) , 4.70-4.81 (ra, 1H) , 5.90 (m, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.10-7.27 (m, 4H) , 7.27-7.34 (ra, 1H) , 7.54-7.58 (ra, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.0 Hz) , 8.37-8.41 (ra, 1H) , 9.25 (s amplio, 1H) , 9.53-9.65 (m, 1H) ; IR (KBr) cnf1: 3426, 2923, 2849, 1644, 1523, 1469, 1449, 1340, 1322, 1189, 1031, 755; EM (ESI) m/z: 543 (MH+) . Ejemplo 2-15 N- [1- (2-Ciclooctiletil) piperidin-4-il] -N- (5-me ilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1D-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre RMN XE (CDC13) d: 1.18-1.74 (m, 19H) , 1.88-1.97 (m, 2H) , 2.02-2.13 (m, 2H) , 2.25-2.34 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.94 (d; 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.21-7.24 (ra, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 107-110°C; RMN ¾ (DMSO-d6) d: 1.16-1.31 (m, 2H) , 1.33-1.67 (m, 15H) , 1.80-1.94 (m, 2H) , 1.96-2.06 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.91-3.01 (m, 2H) , 3.01-3.14 (m, 2H) , 3.41-3.52 (m, 2H) , 4.74 (tt( 1H, J=4.0 Hz , 12.0 Hz) , 5.90 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=l .6 Hz) , 8.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.39 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.65-9.77 (m, 1H) ; IR (KBr) cnf1: 3425, 2922, 2854, 1633, 1574, 1557, 1470, 1320, 1189, 769; EM (ESI) m/z: 424 (MH+) ; Análisis calculado para C26H37N3O2 HC1 5/2H20: C, 61.83; H, 8.58; N, 8.32. Encontrado: C, 61.86; H, 8.36; N, 8.16. Ejemplo 2-16 4- [1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] butirato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de preparación 1D-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre RMN 1H (CDCI3) d: 1.16-1.29 (m, 6H) , 1.31-1.44 (m, 8H) , 1.46-1.72 (m, 4H) , 1.90-1.98 (m, 2H) , 2.03-2.13 (m, 2H) , 2.18-2.30 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.93-3.02 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.94 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.22 (d, 1H, J=l .6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.37 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 123-126°C; RMN XH (DMSO-d6) d: 1.10-1.29 (m, 6H) , 1.31-1.49 (m, 8H) , 1.53-1.62 (ra, 2H) , 1.78-1.94 (m, 2H) , 1.98-2.08 (m, 2H) , 2.29 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 2.86-2.96 (m, 2H) , 3.03-3.15 (m, 2H) , 3.48-3.57 (m, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 - - (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.41-9.56 (m, 1H) ; IR (KBr) crrf1: 3425, 2928, 1729, 1633, 1469, 1321, 1191, 1031, 769; EM (ESI) m/z: 496 ( H+) ; Análisis calculado para C29H42CIN3O34 2H20 C, 61.31; H , 8.16; N, 7.40 Encontrado: C, 61.11; H, 8.06; N, 7.34. Ejemplo 2-17 3- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -1,1,1- propantricarboxilato de trietilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID- 5 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre RMN ? (CDC13) d: 1.20-1.46 (m, 13H) , 1.28 (t, 9H, J=7.2 Hz) , 1.53-1.70 (m, 4H) , 1.90-2.13 (m, 5H) , 2.20-2.29 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.94-3.03 (m, 2H) , 4.25 (c, 5H, J=7.2 Hz) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.4 Hz) , 5.93 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.47-7.53 (m, 1H) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 131-134°C; RMN 2H (DMSO-d6) d: 1.15-1.28 (m, 4H) , 1.20 (t, 9H, J=7.2 Hz) , 1.29-1.47 (m, 8H) , 1.53-1.63 (m, 2H) , 1.77-1.95 (m, 4H) , 1.99-2.09 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.06-3.18 (m, 2H) , 3.46-3.58 (m, 2H) , 4.19 (c, 6H, J=7.2 Hz) , 4.76 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.92 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.54-7.58 (m, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.13-9.25 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3451, 2932, 1755, 1732, 1660, 1646, 1469, 1324, 1265, 1253, 1210, 773 cm"1; EM (ESI) m/z: 654 (MH+) ; Análisis calculado para C36H52ClN308 2H20 C, 59.53 ; H, 7.77; N, 5.79 Encontrado: C, 59.42; H, 7.50; N, 5.65. Ejemplo 2-18 3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -1, 1-propandicarboxilato de dimetilo - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1D-6 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre MN *H (CDC13) d: 1.15-1.45 (m, 14H) , 1.45-1.59 (m, 2H) , 1.67-1.90 (m, 4H) , 2.06-2.16 (m, 2H) , 2.17-2.26 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.92-3.03 (m, 2H) , 3.26 (t, 1H, J=7.2 Hz) , 3.74 (s, 6H) , 4.72-4.83 (m, 1H) , 5.30-5.40 (m, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 7.02 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.33-7.38 (m, 1H) ; EM ESI m/z: 553 (MH+) . Ejemplo 2-19 2- [2- [1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil ] etil] -1,3-diacetoxipropano Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1D-7 de la misma manera que en el ejemplo 2-1.
Forma libre RMN XH (CDCI3) d: 1.14-1.47 (m, 15H) , 1.53-1.70 (m, 2H) , 1.84-2.15 (m, 6H) , 2.05 (s, 6H) , 2.16-2.27 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.92-3.04 (m, 2H) , 4.02 (dd, 1H, J=4.8 Hz, 11.6 Hz) , 4.07 (dd, 2H, J=4.8 Hz , 9.8 Hz) , 4.73 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.94 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.37 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato RMN 1H (DMS0-d6) d: 1.10-1.66 (m, 17H) , 1.78-1.95 (m, 2H) , 1.97-2.09 (m, 2H) , 2.01 (s, 6H) , 2.37 (s, 3H) , 2.84-2.94 (m, 2H) , 3.03-3.16 (m, 2H) , 3.47-3.56 (m, 2H) , 3.78-4.07 (m, 4H) , 4.69-4.80 (m, 1H) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.54-7.58 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2. Hz, 8.0 Hz) , 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz), 9.50-9.71 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 582 (MH+) .
Ejemplo 2-20 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-Tolil) - 2 - furancarboxamido] -piperidin- 1 -il] etil] ciclohexil] etil] -1,3 -diacetoxipropano Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID- 8 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. MN 1H (CDC13) d: 1.15-1.30 (m, 8H) , 1.31-1.66 (m, 10H) , 1.81-1.94 (m, 3H) , 2.03-2.13 (m, 2H) , 2.05 (s, 6H) , 2.15-2.23 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.92-3.00 (m, 2H) , 4.01 (dd, 2H, J=6.4 Hz, 11.2 Hz) , 4.07 (dd, 2H, J=5.2 Hz, 11.2 Hz) , 4.77 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.32-5.39 (m, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz); 7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.33-7.36 (m, 1H) ; M (ESI) m/z: 581 (MH+) .
Ejemplo 2-21 N- [1- [2- [1- (4-Metoximetoxi) -3- (metoximetoxi -metil) butil] ciclohexil] etil] iperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) - 2 - furancarboxamida - 1 - Se sintetiza el compuesto del titulo a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID- 9 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. MN 1H (CDC13) d: 1.19-1.46 (m, 16H) , 1.54-1.67 (m, 2H) , 1.70-1.79 (m, 1H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 2.03-2.13 (m, 2H) , 2.18-2.27 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.92-3.02 (m, 2H) , 3.36 (s, 6H) , 3.46-3.56 (m, 4H) , 4.61 (s, 4H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.93 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.20- 7.24 (m, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; EM (ESI) m/z: 586 (MH+) .
Ejemplo 2-22 N- [1- [2- [1- (2-Fenil-l, 3 -dioxan- 5 - il ) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2- f rancarboxamida - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID-10 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. MN 1H (CDC13) d: 1.24-1.40 (m, 5H) , 1.40-1.55 (m, 7H) , 1.55-1.69 (m, 2H) , 1.91-2.01 (m, 2H) , 2.08-2.26 (m, 3H) , 2.27-2.35 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.94-3.06 (m, 2H) , 3.87 (t, 2H, J=11.2 Hz) , 4.24 (dd, 2H, 'J= .4 Hz , 11.2 Hz) , 4.75 (tt, 1H, J=4.4 Hz, 12.4 Hz) , 5.36 (s, 1H) , 5.94 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz , 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.29-7.35 (m, 3H) , 7.44-7.52 (m, 3H) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) .
Ejemplo 2-23 N-[l-[2-[l-(2, 2-Dimetil-l, 3 -dioxan- 5 - il ) -ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1D-11 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN 2H (CDCI3) d: 1.19-1.60 (m, 14H) , 1.36 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.81-1.92 (m, 2H) , 1.95-2.07 (m, 1H) , 2.08-2.18 (m, 2H) , 2.22-2.31 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.92-3.02 (m, 2H) , 3.76 (dd, 2H, J=4.8 Hz, 11.6 Hz) , 3.84 (t, 2H, J=11.6 Hz) , 4.78 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.30-5.40 (m, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.02 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.19 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.33-7.38 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z : 509 (MH+) .
Ejemplo 2-24 2- (Acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2 -il ) -2 - furancarboxamido] piperidin-1-il] etil ] ciclohexil] etil ] -1 , 4 -diacetoxibutano - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID-12 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN XH (CDC13) d: 1.12-1.46 (m, 16H) , 1.55-1.73 (m, 5H) , 1.91-1.99 (m, 2H) , 2.01-2.12 ( , 1H) , 2.04 (s, 3H) , 2.06 (s, 6H) , 2.16-2.24 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.93- 3.01 (m, 2H) , 3.94 (s, 4H) , 4.12 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 4.68- 4.79 (m, 1H) , 5.93 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.0 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.0 Hz) ; EM (ESI) m/z : 668 ( H+) . Ejemplo 2-25 5, 5-bis (benzoiloximetil) -7- [1- [2- [4- [N- (5- metilpiridin-2- il) -2-furancarboxamido] piperidin-1- il] etil] ciclohexil] heptanoato de metilo - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID- 13 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN XH (CDC13) d: 1.14-1.55 (m, 19H) , 1.61-1.82 (m, 7H) , 2.03-2.13 (m, 2H) , 2.34 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.39 (s, 3H) , 2.73-2.82 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 4.26 (d, 2H, J=11.6 Hz) , 4.31 (d, 2H, J=11.6 Hz) , 4.57-4.69 (m, 1H) , 5.28-5.34 (m, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.37 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.41-7.49 (m, 4H) , 7.56-7.64 (m, 2H) , 7.98-8.05 (m, 4H) . Ejemplo 2-26 N- [1- [2- [1- (2-Cianoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1B-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Clorhidrato RM E (DMSO-d6) d: 1.18-1.40 (m, 12H) , 1.55-1.60 (m, 4H) , 1.81-1.91 (m, 2H) , 2.03 (d, 2H, J=13.2 Hz) , 2.37 (S, 3H) , 2.43 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 2.91 (m, 2H) , 3.03-3.12 (m, 2H) , 3.53 (d, 2H, J=12.2 Hz) , 4.73 (t, 1H, J-12.2 Hz) , 5.87 (d, 1H, J=2.9 Hz) , 6.38 (dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz) , 7.27 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=l .0 Hz) , 7.75 (dd, 1H, J=2.0, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=2.0 Hz) ; IR (KBr) cm"1: 3431, 2928, 2638, 2528, 2244, 1623, 1593, 1469, 1400, 1339, 1229, 1190, 1030, 754; EM (ESI) m/z: 449 (MH+) . Ejemplo 2-27 N- [1- [2- [1- (2-Metanesulfonamidoetil) ciclohexil] -etil] -piperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID- 15 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Clorhidrato RMN 1H (DMSO-ds) d: 1.19-1.25 (m, 4H) , 1.32-1.48 (m, 8H) , 1.64 (m, 2H) , 1.88 (c similar a, 2H) , 2.03 (d amplio, 2H, J=12.7 Hz) , 2.38 (s, 3H) , 2.26 (s, 2H) , 2.91- 3.00 (m, 7H) , 3.10 (c similar a, 2H) , 3.53 (d, 2H, J=11.3 Hz) , 4.76 (t similar, 1H) , 5.86 (d, 1H, J=3.5 Hz) , 6.36 (m, 1H) , 6.88-7.00 (m, 1H) , 7.26 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.58 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 8.41 (s, 1H) , 9.78-9.87 (m, 1H) . Ejemplo 2-28 M- (l-Ciclohexilpiperidin-4-il) -N- ( 5 -metilpiridin- 2 - il ) -2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1E-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN K (CDC13) d: 0.99-1.33 (m, 5H) , 1.49-1.66 (m, 2H) , 1.71-1.89 (m, 3H) , 1.91-2.02 (m, 2H) , 2.18-2.53 (m, 3H) , 2.37 (s, 3?) , 2.93-2.96 (m, 2?) , 4.71 (tt, 1?, J=4.0 Hz, 12.4 Hz) , 5.92 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.18 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.48-7.52 (m, 1H) , 8.37-8.39 (m, 1H) . Clorhidrato p.f. 213-216°C; RMN XH (DMSO-d6) d: 1.01-1.15 (m, 1H) , 1.16-1.42 (m, 4H) , 1.54-1.65 (m, 1H) , 1.74-2.08 (m, 8H) , 2.37 (s, 3H) , 3.01-3.23 (m, 3H) , 3.38-3.42 (m, 2H) , 4.78 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.87-5.89 (m, 1H) , 6.35 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.2 Hz) , 7.25 (d, 1H, J=8.2 Hz) , 7.55- 7.58 (m, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.2 Hz) , 8.38-8.41 (m, 1H) ; IR (KBr) cm'1: 2641, 2502, 1652, 1644, 1620, 1464, 1319, 1191, 770; EM (ESI) m/z: 368 (MH+) ; Análisis calculado para C22H29 302 2HC1 : C, 60.00; H,7.09; N,9.54. Encontrado: C, 60.11; H, 7.23; N, 9.54. Ejemplo 2-29 N- [1- [2- (Ciclohexilacetamido) bencil] piperidin-4 - il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1G-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre M 1H (CDC13) d: 0.81-0.96 (m, 2H) , 1.07-1.32 (m, 4H) , 1.53-1.86 (m, 7H) , 1.95-2.06 (m, 4H) , 2.17-2.27 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.86-2.96 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 4.78 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 6.01 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.21 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 6.93-7.00 (m, 2H) , 7.02-7.08 (m, 1H) , 7.21-7.28 (m, 2H) , 7.52 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 8.24 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 8.41 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 10.77 (s amplio, 1H) . Clorhidrato p.f. 141-144°C; RMN XH (DMSO-ds) d: 0.93-1.09 (m, 2H) , 1.10-1.31 (m, 3H) , 1.56-2.06 (m, 10H) , 2.27-2.39 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.14-3.27 (m, 2H) , 3.28-3.38 (m, 2H) , 4.15-4.24 (m, 2H) , 4.72-4.83 (m, 1H) , 5.88 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.21 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.24-7.31 (m, 1H) , 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.52-7.59 (m, 2H) , 7.71 (dd, 1H, J=2.4 Hz , 8.4 Hz) , 8.36 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.87 (s amplio, 1H) , 9.95-10.05 (m, 1H) ; IR (KBr) era"1: 3444, 2923, 2849, 1651, 1470, 1454, 1336, 1322, 1189; EM (ESI) m/z: 515 (MH+) ; Análisis calculado para C31H42Cl2N404 H20 C, 61.48; H, 6.99; N, 9.25. Encontrado: C, 61.63; H, 7.05; N, 9.14.
- - Ejemplo 2-30 5 , 5 -bis (benzoiloximetil) - 7-[l-[2-[4-[N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -heptanoato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo ID- 14 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN XH (CDC13) d: 1.15-1.56 (m, 19H) , 1.62-1.84 (m, 7H) , 2.03-2.14 (m, 2H) , 2.34 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.38 (S, 3H) , 2.74-2.84 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 4.26 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 4.31 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 4.54-4.65 (m, 1H) , 5.87 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 6.97 (d; 1H, J=8.4 Hz) , 7.22-7.26 (m, 1H) , 7.41-7.53 (m, 5H) , 7.56-7.63 (ra, 2H) , 7.97-8.05 (m, 4H) , 8.38 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Ejemplo 2-31 2-Furancarboxilato de 2- [1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2 -il ) -2 - furancarboxamido] -piperidin-l-il] - - - etil] ciclohexil] etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1F-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre R N ¾ (CDCI3) d: 1.24-1.52 (m, 12H) , 1.54-1.68 (m, 2H) , 1.69-1.77 (ra, 2H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.26-2.35 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.93-3.03 (ra, 2H) , 4.73 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.94 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.49 (dd, 1H, 1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.18 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 7.55-7.59 (ra, 1H) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 123-126°C; RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.22-1.48 (m, 10H) , 1.61-1.72 (m, 4H) , 1.77-1.95 (m, 2H) , 1.99-2.09 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.95-3.16 (m, 4H) , 3.47-3.60 (m, 2H) , 4.28 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.68-4.79 (m, 1H) , 5.92 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 6.68 {dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 7.22-7.28 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 7.92-7.96 (m, 1H) , 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.33-9.47 (ra, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3440, 2929, 2507, 1717, 1673, 1621, 1556, 1471, 1303, 1174, 1122, 758; EM (ESI) m/z: 534 ( H+) ; Análisis calculado para C31H41CI2 3O5 1/2H20 C, 60.48; H, 6.88; N, 6.83. Encontrado: C, 60.60; H, 6.99; N, 6.79. Ejemplo 2-32 [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -carbamato de terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1G-1 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RM ?? (DKSO-d6) d: 1.16-1.26 (m, 4H) , 1.27-1.40 (m, 10H) , 1.36 (s, 9H) , 1.41-1.52 (m, 2H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.14-2.23 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.80-2.91 (m, 4H) , 4.43 (tt, 1H, J=3.9 Hz, 12.2 Hz) , 5.85 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.33 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 6.50-6.60 (m, 1H) , 7.16 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.68 (dd, 1H; J=2.4 Hz, 7.8 Hz) , 8.35 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo 2-33 N- [1- [2- [2- (Ciclohexilacetamido) fenil] etil] -piperidin- -il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1G-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Clorhidrato p.f. 201-204°C; RMN 1H (DMSO-d6) d: 0.95-1.09 (m, 2H) , 1.10-1.32 (m, 4H) , 1.60-1.84 (m, 7H) , 2.00-2.12 (m, 2H) , 2.20-2.29 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.88-2.98 (m, 2H) , 3.12-3.24 (m, 4H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 4.78-4.89 (m, 1H) , 5.46-5.52 (ra, 1H) , 6.31-6.32 (m, 1H) , 7.16-7.33 (m, 8H) , 7.62-7.63 (m, 1H) , 9.39-9.40 (m, 1H) ; IR (KBr) cm'1: 3426, 3216, 3174, 2921, 2848, 2533, 2488, 1674, 1645, 1524, 1513, 1473, 1447, 1401, 1338, 754; EM (ESI+) m/z : 528 (MH+) . Ejemplo 2-34 N- [1- [3- [2- (3 -Ciclohexilpropionamido) fenil] -propil] piperidin-4 - i1] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1G-4 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Clorhidrato p.f. 113-117°C; RMN ¾ (DMS0-ds) d: 0.85-0.97 (m, 2H) , 1.11-1.32 (m, 4H) , 1.44-1.53 (m, 2H) , 1.58-1.80 (m, 7H) , 1.84-1.94 (m, 2H) , 1.97-2.08 (m, 2H) , 2.29-2.39 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.52-2.63 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.07-3.12 (m, 2H) , 3.40-3.52 (m, 2H) , 4.75-4.89 (m, 1H) , 5.48-5.50 (m, 1H) , 6.29-6.32 (m, 1H) , 7.00-7.40 (m, 8H) , 7.60-7.62 (m, 1H) , 9.26 (s, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3432, 3246, 2932, 2849, 1686, 1635, 1519, 1467, 1449, 1392, 1330, 1246, 1184, 1157, 761; EM (ESI+ ) m/z: 556 (MH+) .
Ejemplo 2-35 Ácido 1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2· furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] -ciclohexancarboxí1 ico Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1H-2 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Forma libre RMN 1H (DMSO-ds) d: 1.07-1.35 (m, 5H) , 1.38-1.57 (m, 7H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.81-1.91 (m, 2H) , 1.93-2.05 (m, 2H) , 2.15-2.24 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.80-2.92 (m, 2H) , 4.44 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.84 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.33 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.2 Hz) , 7.17 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.50-7.55 (m, 1H) , 7.65-7.70 (m, 1H) , 8.33-8.37 (m, 1H) . Clorhidrato RMN ¾ (DMSO-ds) d: 1.16-1.38 (m, 5H) , 1.42-1.58 (m, 3H) , 1.77-1.92 (m, 6H) , 1.96-2.05 [m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.86-2.96 (m, 2?) , 3.04-3.16 (m, 2?) , 3.44-3.53 (m, 2?) , 4.73 (tt, 1?, J=3.6 Hz, 12.4 Hz) , 5.90 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J=l .6 Hz) , 7.73 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.0 Hz) , 8.39 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 9.59-9.73 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3417, 2934, 2858, 1713, 1633, 1469, 1318, 1190, 1130, 1031, 769; EM (ESI) m/z : 440 (MH+) . Ejemplo 2-36 [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] - piperidin-l-il] propil] fenil] carbamato de terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1B-5 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN XH (CDC13) d: 1.44 (s, 9H) , 1.54-1.70 (m, 2H) , 1.71-1.85 (m, 4H) , 2.07-2.19 (m, 2H) , 2.23 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.42 (s, 3H) , 2.57 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.84-2.96 (m, 2H) , 4.73 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.27-5.39 (m, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.6 Hz) , 6.93-7.16 (m, 5H) , 7.16- 7.25 (m, 2H) , 7.31-7.37 (m, 1H) , 7.45-7.56 (m, 1H) , 8.00- - - 8.38 (m, 1H) . Ejemplo 2-37 [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] fenil] carbamato terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 1A-9 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. RMN ?? (CDC13) d: 1.44 (s, 9H) , 1.68-1.82 (m, 2H) , 1.88-1.97 (m, 2H) , 2.21-2.32 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.53-2.60 (m, 2H) , 2.64-2.71 (m, 2H) , 2.97-3.06 (m, 2H) , 4.71 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.93 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.20 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.94-7.09 (m, 3H) , 7.14-7.20 (m, 1H) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.53 (dd, 1H, J=2. Hz, 8.0 Hz) , 7.60-7.67 (m, 1H) , 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; IR (KBr) cm"1: 2945, 2815, 1718, 1640, 1591, 1482, 1331, 1297, 1253, 1166, 1029, 761; M (ESI) m/z: 505 (MH+) ; Análisis calculado para C29H36N404 l/2H20: C, 67.81; H, 7.26; N, 10.91.
Encontrado: C, 67.57; H, 7.16; N, 10.83. Ejemplo 3A-1 Ácido [2- [1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetamido] acético Se disuelven en 5 mi de metanol 221 mg de [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetamido] acetato de etilo. Se agrega a la solución 2.1 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio A2N y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se neutraliza por adición de 0.25 mi de ácido acético (hasta pH de aproximadamente 6). El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con etanol 20%/cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solventes se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar 170 mg del compuesto del título.
Clorhidrato RMN XH (DMSO-d6) d: 1.22-1.39 (m, 11H) , 1.70-1.73 (m, 2H) , 1.82-1.90 (m, 2H) , 1.97-2.01 (d similar a, 2H) , 2.07 (s, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.06-3.11 (m, 4H), 3.47 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 3.59 (s, 2H) , 4.74 (t similar a, 1H) , 5.84 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.5, 3.4 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.59 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 8.39 (s, 1H) , 9.84-9.94 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3418, 2928, 2856, 2706, 1742, 1651, 1556, 1470, 1403, 1384, 1319, 1210, 1189, 1034, 769; EM (ESI) m/z: 511 (MH+) . Ejemplo 3A-2 Ácido 3- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2 -il) -2- furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] fenil] acetamido] - propiónico Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4A-3 de la misma manera que en el ejemplo 2-1. Clorhidrato RMN ?? (DMSO-d6) 2H) , 1.85-1.89 (d similar, 3?) , 2.38-2.49 (m, 3?) , 3.03-3.14 (m, 4?) , 3.21-3.24 (m, 2?) , 3.46 (d similar a, 2H) , 4.75 (t similar a, 1H) , 5.85 (d, 1H, J=4.0 Hz) , 6.36 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.28 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.59 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 8.11 (d similar a, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 10.16-1026 (ra, 1H) ; IR (KBr) cm'1: 3418, 2928, 2645, 1728, 1644, 1556, 1470, 1318, 1189, 1029, 768; EM (ESI) m/z: 525 (MH+) . Ejemplo 3A-3 Ácido [1- [2- [4- [N- (5- etilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acético Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-6 de la misma manera que en el ejemplo 3A-1. Forma libre p.f. 220-222°C (descomposición); RMN XH (DMSO-de) d: 1.17-1.55 (m, 14H) , 1.75-1.83 (m, 2H) , 2.05-2.14 (m, 4H) , 2.28-2.36 (m, 5H) , 2.93-3.00 (m, 2H) , 4.43-4.53 (m, 1H) , 5.79 (d, 1H, J=3.5 Hz) , 6.33 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.5 Hz) , 7.18 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.55 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.70 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.8 Hz) , 8.36 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Clorhidrato p.f. 120-130°C (descomposición); RMN HiíCDCla) d: 1.30-1.55 (m, 10H) , 1.90-1.98 (m, 2H) , 2.20-2.38 {m, 6H) , 2.47 (s, 3H) , 3.00-3.14 (m, 4H) , 3.53-3.63 (m, 2H) , 4.95-5.05 (m, 1H) , 6.21-6.28 (m, 2H) , 7.22 (s amplio, 1H) , 7.27-7.33 (m, 1H) , 7.81-7.87 (m, 1H) , 8.45 (s amplio, 1H) , 11.59 (s amplio, 1H) . Ejemplo 3A-4 Ácido [1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclopentil] acético Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-7 de la misma manera que en el ejemplo 3A-1. Clorhidrato RMN ¾ (DMSO-d6) d: 1.38-1.57 (m, 8H) , 1.72-1.82 - - (m, 4H) , 2.00-2.03 (m, 2H) , 2.18 (s,lH), 2.35 (s, 3H) , 2.99-3.09 (m, 4H) , 3.48 (d, 2H, J=6.8 Hz) , 4.70-4.77 (m,lH), 5.87 (d, 2H, J=2.9 Hz) , 6.37 (dd, 1H, J=5.4 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=1.4 Hz) , 7.74 (d, 1H, J=7.3 Hz) , 8.40 (s, H) ; MS (ESI) m/z: 440 (MH+) . Ejemplo 3B-1 Ácido [1- [2- [4- [N- (p-Tolil) -2 - furancarboxamido] -piperidin- 1-il] etil] ciclohexil] acético A 0.5241 g de [1- [2 - [4 - [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetato de metilo y 0.94 g de hidróxido de litio monohidratado se agregan 20 mi de 1,4-dioxano y 5 mi de agua. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se lleva a sequedad y el residuo se diluye con agua. Después se agrega a la solución 1.0 mi de ácido acético y se extrae con etanol 25%/cloroformo. El extracto se seca sobre MgS04 y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, metanol 10%/cloroformo) para proporcionar 0.36 g del compuesto del título el cual después se convierte a su clorhidrato con ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto del título como 0.3805 g de un sólido blanco. Clorhidrato p.f. 235-240°C; RMN XH (DMS0-d6) d:.25-1.49 (m, 10H) , 1.63-1.81 (m, 4H) , 1.97-2.06 (m, 2H) , 2.16 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.93-3.04 (m, 2H) , 3.05-3.19 (m, 2H) , 3.40-3.53 (m, 2H) , 4.73-4.86 (m, 1H) , 5.50 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.32 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 7.16 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.30 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.63 (d, 1H, J=2.0 Hz) ; IR (KBr) era"1: 2931, 2650, 1721, 1642, 1151, 1469, 1396, 1343, 1316, 1235, 1188, 1129, 1032, 948, 770, 757; EM (ESI) 453 m/z : (MH+) . Ejemplo 3B-2 Ácido 3- [1- [2- [4- [N-'(p-Tolil) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -1,1-propandica Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-18 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1. Forma libre RMN XH (CDCI3) d: 1.03-1.66 ( , 1.8H) , 1.72-1,87 (m, 1H) , 1.97-2.21 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.75-3.03 (m, 3H) , 3.48-3.69 (m, 2H) , 4.79-4.99 (m, 1H) , 5.88-6.02 (m, 1H) , 6.14-6.29 (m, 1H) , 6.90-7.02 (m, 1H) , 7.48-7.64 (m, 1H) , 8.30-8.44 (m, 1H) . Clorhidrato p.f. 136-139°C; RMN XH (DMS0-ds) d: 1.12-1.29 (m, 6H) , 1.30-1.48 (m, 6H) , 1.53-1.70 (m, 4H) , 1.78-1.94 (m, 2H) , 1.98-2.09 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.86-2.97 (m, 2H) , 3.02-3.22 (m, 3H) , 3.48-3.58 (m, 2H) , 4.68-4.80 (m, 1H) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.54-7.57 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38-8.42 (m, 1H) , 9.35-9.51 (m, 1H) , 12.29-12.85 (m, 2H) ; IR (KBr) cm~1: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; EM (ESI) m/z: 526 (MH+) . Ejemplo 3B-3 Ácido 4- [2- [1- [2- [4- [N- (p-Tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetamido] butírico Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4B-3 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1. Clorhidrato MM 1H (DMSO-dg) d: 1.20-1.50 (m, 10H) , 1.59-1.80 (m, 6H) , 1.98-2.08 (m, 4H) , 2.19-2.24 (m, 2H) , 2.38 <s, 3H) , 3.00-3.18 (m, 6H) , 3.44-3.55 (m, 2H) , 4.75-4.88 (m, 1H) , 5.50 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.32 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.4 Hz) , 7.15 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.29 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.90-7.96 (m, 1H) ; IR (película NaCl) cm"1: 3387, 2928, 2859, 1719, 1637, 1630, 1468, 757, 734; EM (ESI) m/z: 538 (MH+) . Ejemplo 3B-4 Ácido 2- [1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-Íl) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetiliminodiacético - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4C-1 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1. Clorhidrato RMN ¾ (DMS0-d6) d: 1.25-1.50 (m, 10H) , 1.75-1.96 (m, 4H) , 1.98-2.06 (m, 2H) , 2.15-2.28 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.90-3.12 (m, 4H) , 3.40-3.52 (m, 2H) , 3.60-3.70 (m, 2H) , 4.20-4.40 (m, 2H) , 4.68-4.80 (m, 1H) , 5.89 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=1.5 Hz ,. 3.4 Hz) , 7.23 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.72-7.75 (m, 1H) , 8.39-8.40 (ra, 1H) ; IR (KBr) cnf1: 3444, 1738, 1634, 1469, 1406; EM (ESI) 569 m/z: (MH+) . Ejemplo 3B-5 N- [1- [2- [1- [N- [Tris (hidroximetil) metil] -carbamoilmetil] ciclohexil] etil] piperidin-l-il] -N- (5-metilpiridin-4-il) -2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4B-5 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1. Clorhidrato p.f. 83-88°C (descomposición); RMN XH (DMS0-d6) d: 0.80-0.98 (m, 2H) , 1.09-1.28 (m, 3H) , 1.55-1.77 (m, 6H) , 1.98-2.12 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 3.00-3.08 (m, 2H) , 3.20-3.33 (m, 2H) , 3.39-3.50 (m, 2H) , 3.54-3.67 9m, 2H) , 4.'39-4.50 (m, 2H) , 4.73-4.84 (m, 1H) , 5.90 (d, 1H, J=3.9 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.9 Hz) , 7.06 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.16 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.25 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.40-7.52 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 7.73 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.8 Hz) , 8.18-8.26 (m, 1H) , 8.39 (d, 1H, J=2.0 Hz) ; IR (KBr) cm*1: 3426, 2923, 2849, 1643, 1470, 1448, 1317, 755; E (ESI) m/z: 557 (MH+) . Ejemplo 3B-6 Ácido N- [ (1-Carboximetilciclohexil) acetil] -N- [2- Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.6 Hz) , 7.23 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.31-7.46 (m, 4H) , 7.51-7.55 (m, 1H) , 7.68-7.75 (m, 1H) , 8.35-8.41 (m, 1H) , 9.87-10.12 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3425, 2929, 1727, 1644, 1469, 1403, 1388, 1192, 770; EM (ESI) m/z : 645 (MH+) . Ejemplo 3B-7 Ácido 3- [2-.[2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] fenil] -5- - - ciclohexilhidantoico Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 5B-8 de la misma manera que en el ejemplo 3B-1. Clorhidrato RMN XH (DMSO-dg) d: 0.92-1.37 (m, 4H) , 1.46-2.15 (m, 10H) , 2.37 (s, 3H) , 2.87-3.04 (m, 2H) , 3.10-3.60 (m, 6H) , 3.76-3.94 (m, 1H) , 4.29-4.46 (ra, 2H) , 4.71-4.86 (m, 1H) , 5.87-5.95 (m, 1H) , 6.33-6.39 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.30-7.46 (m, 4H) , 7.56 (s amplio, 1H) , 7.70-7.77 (m, 1H) , 8.36-8.43 (ra, 1H) , 9.67-10.14 (m, 1H) ; IR (KBr) cnf1: 3427, 2931, 2854, 1703, 1644, 1469, 1386, 1339, 1190, 756; EM ESI m/z: 588 (MH+) ; Análisis calculado para C33H42C1 506 1/2H20: C, 62.60; H, 6.85; N, 11.06. Encontrado: C, 62.68; H, 6.89; N, 11.01. Ejemplo 3C-1 Ácido 4- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] butírico A una solución de 210 mg de 4- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] butirato de metilo en 10 mi de metanol se agregan 1.4 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas se agrega a la misma, a temperatura ambiente, 0.7 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan a la solución 5 mi de agua y 0.36 mi de ácido acético y se concentra bajo presión reducida para separar por destilación el metanol. La solución se extrae con etanol 20%/cloroforrao . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 180 mg del compuesto del título. Forma libre RMN XH (CDC13) d:. 1.14-1.30 (m, 6H) , 1.32-1.46 (m, 8H) , 1.48-1.56 (m, 2H) , 1.82-2.01 (m,' 4H) , 2.05-2.11 (m, - - 2H) , 2 .26 (s, 3?) , 2.40-2.51 2H) , 2.57 -2.66 (m, 2H) , 3.34 -3. ,44 (t?, 2?) , 4.74¾4.87 (m, 1H) , 5.96 (d, 1H, J=3.6 ??) , 6 .20 (dd, 1?, J=1.6 ??, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.4 ??) , 7 .23 (d, 1?, J=1.6 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J=2. 4 Hz , 8.4 ??) , 8. ,38 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 134-137°C; RM ? (DMSO-ds) d: 1.11-1.47 (m, 14H) , 1.52-1.64 (m, 2H) , 1.79-1.95 (m, 2H) , 1.97-2.08 (m, 2H) , 2.19 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 2.86-2.97 (ra, 2H) , 3.02-3.15 (m, 2H) , 3.47-3.57 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 8.36-8.42 (m, 1H) , 9.65-9.79 (m, 1H) IR (KBr) cm 1 : 3426, 2928, 1714, 1633, 1470, 1385, 1322, 1191, 768; EM (ESI) m/z: 482 (MH+) . Ejemplo 3C-2 Ácido 5, 5-Bis (hidroximetil) -7- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] heptanoico - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-25 de la misma manera que en el ejemplo 3C-1. RMN Hi (DMS0-d6) d: 0.90-1.28 (m, 10H) , 1.30-1.61 (m, 10H) , 1.77-1.93 (m, 2H) , 1.95-2.07 (m, 2H) , 2.15 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 2.87-2.98 (m, 2H) , 3.00-3.13 (m, 2H) , 3.18 (d, 2H, J=10.8 Hz) , 3.22 (d, 2H, J-10.8 Hz) , 3.46-3.56 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.36-8.42 (m, 1H) , 9.33-9.50 (m, 1H) . Ejemplo 3C-3 Ácido 5, 5-Bis (hidroximetil) -7- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2- furancarboxamido] piperidin-1-il] etil] ciclohexil] -heptanoico Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-30 de la misma manera que en el ejemplo 3.C-1. Forma 1ibre - - RMN LH (CDCI3) (m, 18H) , 1.50-1.62 (m, 2H) , 1.74-1.98 (m, (m, 2?) , 2.40 (s, 3?) , 2.58 (t, 2?, J=12.0 Hz) , 2.69-2.85 (m, 2H) , 3.30-3.55 (m, 6H) , 4.82-4.94 (m, 1H) , 5.36 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.15 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 6.99 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.21 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.37 (d, 1H, J=1.6 Hz) . Ejemplo 3C-4 N- [1- [2- (1- (2-Hidroxietil) ciclohexil) etil] - piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 - furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-31 de la misma manera que en el ejemplo 3C-1. Forma libre 20 RMN (CDCI3) d: 1.19-1.32 (m, 4H) , 1.32-1.48 (m, 8H) , 1.50-1.64 (ra, 4H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 2.06-2.16 (m, 2H) , 2.24-2.31 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.95-3.02 (m, 2H) , 3.61 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.72 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.92 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.50 (dd, 1H, iruMíáeimáiek i* . > ¿i - - J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.3¾r8.40 (m, 1H) . Clorhidrato RMN XH (DMS0-d6) 'd: 1.20-1.30 (m, 4H) , 1.31-1.46 (m, 8H) , 1.56-1.67 (m, 2H) , 1.79-1.94 (m, 2H) , 1.98-2.07 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.90-3.02 (m, 2H) , 3.02-3.15 (m, 2H) , 3.44 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.47-3.56 (m, 2H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.54-7.57 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 8.37-8.41 (m, 1H) , 9.44-9.59 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3425, 2927, 2857, 1633, 1593, 1574, 1469, 1402, 1339, 1191, 1034, 754; EM (ESI) m/z: 440 (MH+) ; Análisis calculado para C26H38CI 3O3 2H20: C, 60.98; H, 8.27; N, 8.21. Encontrado: C, 61.08; H, 8.39; N, 8.05. Ejemplo 3C-5 Ácido 1- [N- [2- [2- [4- [N- (5-Metilpirydin-2-il) -2-furancarboxaraido] -piperidin-l-il] etil] fenil] -carbamoilmetil] ciclohexilacético - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 5B-4 de la misma manera que en el ejemplo 3C-1. Forma libre RMN XH (CDCI3) d: 1.36-1.63 (m, 10H) , 1.89-2.12 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.41 (s, 2H) , 2.53-2.69 (m, 4H) , 3.37-3.46 (m, 2H) , 4.77-4.89 (m, 1H) , 5.96 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.21 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.94 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.01-7.12 (m, 2H) , 7.12-7.29 (m, 2H) , 7.52 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 7.93 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 10.03-10.19 (m, 1H) . Clorhidrato p.f. 138-141°C; RMN XH (DMSO-ds) d: 1.32-1.60 (ra, 10H) , 1.82-1.97 (m, 2H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.52-2.62 (m, 4H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.10-3.25 (m, 4H) , 3.49-3.60 (m, 2H) , 4.72-4.85 (m, 1H) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.14-7.41 (m, 5H) , 7.53-7.59 (m, 1H) , 7.71-7.78 (m, 1H) , 8.36-8.44 (m, 1H) , 9.37-9.46 (m, 1H) , 9.68-9.83 (ra, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3444, 2929, 1714, 1633, 1470, 1454, 1403, 1342, 1192, 756; .M (ESI) m/z: 587 (MH+) . Ejemplo 3D-1 N- [1- (1- (3-Hidroxipropil) ciclohexilmetil) -piperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamida A una solución de 180 mg del ester 3- [1- {4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamido] piperidin-l-il] -metil] ciclohexil] propílico del ácido acético en 10 ral de metanol se agregan 10 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 16 horas se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice NH, hexano : acetato de etilo = 2:8) para proporcionar 180 mg del compuesto del título. Forma libre RMN XH (CDC13) d: 1 .15-1 .49 (m, 14H), 1.50-1.64 (m, 2H ) , 1.79-1.88 (m, 2H) , 2.12 (s, 2H) , 2.27 -2.38 (m, 2H) , 2 41 (s, 3H) , 2.78-2.86 (m, 2H) , 3.55 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 4 64 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6 19 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.6 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7 22 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 7.53 (dd, 1H, J=2. 4 Hz, 8.0 Hz) , 8. 41 (d, 1H, J=2.4 Hz) .
- Clorhidrato p.f. 113-116°C; RMN ?? (DMSO-d6) d: 1.20-1.54 (m, 14H) , 1.88-2.17 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.89-3.02 (m, 2H) , 3.26-3.43 (m, 4H) , 3.45-3.55 (m, 2H) , 4.59-4.85 (tn, 1H) , 5.86-5.96 (m, 1H) , 6.33-6.38 (m, 1H) , 7.23-7.29 (m, 1H) , 7.53-7.58 (m, 1H) , 7.70-7.78 (m, 1H) , 8.29-8.43 (m, 2H) ; IR (KBr) cm"1: 3420, 2933, 2861, 1627, 1559, 1469, 1402, 1324, 1191, 769; EM (ESI) m/z: 440 (MH+) ; Análisis calculado para C26H38 I 3O35 / 2 H2O : C, 59.93; H, 8.32; N, 8.06. Encontrado: C, 60.14; H, 8.32; N, 8.06. Ejemplo 3D-2 N- [1- [2- [1- (4-Hidroxi-3-hidroximetilbutil) -ciclohexil] etil] iperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-20 de la misma manera que en el ejemplo 3D-1. Forma libre RMN 1H 8H) , 1.31-1.44 (m, 8H) , 1.46-1.66 2H) , 2.03-2.14 (m, 2H) , 2.16-2.25 2.92-3.01 (m, 2H) , 3.62 (dd, 2H, J=7.2 Hz, 10.8 Hz) , 3.77 (dd, 2H, J=3.2 Hz, 10.8 Hz) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.32-5.39 (ra, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 7.02 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.19 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.35 (d, 1H, J=1.6 Hz) . Clorhidrato RMN XH (DMS0-d6) d: 1.09-1.28 (m, 8H) , 1.29-1.46 (m, 7H) , 1.51-1.63 (m, 2H) , 1.65-1.80 (ra, 2H) , 1.94-2.07 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.82-2.96 (m, 2H) , 3.02-3.18 (m, 2H) , 3.32-3.57 (m, 6H) , 4.73-4.85 (m, 1H) , 5.44-5.55 (m, 1H) , 6.31 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.15 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.29 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.62 (d, 1H, J=l .6 Hz) , 9.56-9.77 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1 : 3406, 2926, 2859, 1633, 1604, 1511, 1469, 1403, 1341, 1189, 1032, 757; EM (ESI) m/z: 497 (MH+) ; Análisis calculado para C30H45CI 2O4 l/2H20: C, 66.46; H, 8.55; N, 5.17. Encontrado: C, 66.43; H, 8.71; N, 5.01. Ejemplo 3D-3 N- [1- [2- [1- [5-Hidroxi-3, 3-bis (hidroximetil) -pentil] ciclohexil] etil]piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 2-24 de la misma manera que en el ejemplo 3D-1. Forma libre RMN 1H (CDC13) d: 1.07-1.29 (m, 8H) , 1.32-1.46 (m, 8H) , 1.55-1.74 (m, 4H) , 1.87-1.96 (m, 2H) , 2.02-2.13 (m, 2H) , 2.17-2.26 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.94-3.02 (m, 2H) , 3.47 (d, 2H, J=10.8 Hz) , 3.51 (d, 2H, J=10.8 Hz) , 3.73 (t, 2H, J=5.6 Hz) , 4.63-4.75 (m, 1H) , 5.93 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , ,6.99 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.51 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 102-105°C; RMN XH (DMS0-d6) d: 1.01-1.18 (m, 4H) , 1.19-1.28 (m, 4H) , 1.30-1.45 (m, 8H) , 1.49-1.59 (m, 2H) , 1.75-1.92 (m, 2H) , 1.98-2.08 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.87-3.01 (m, 2H) , 3.01-3.13 (m, 2H) , 3.15-3.35 (m, 4H) , 3.43-3.56 (m, 4H) , 4.69-4.80 (m, 1H) , 5.92 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.2 Hz) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.02-9.16 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3388, 2929, 1643, 1470, 1402, 1338, 1031, 754; E (ESI) m/z: 542 (MH+) ; Análisis calculado para C31H48C1N3054/5H20: C, 62.83; H, 8.44; N, 7.09. Encontrado: C, 62.74; H, 8.45; N, 7.01. E emplo 3E-1 2- [1- [2- [4- [N- (p-Tolil) -2-furancarboxamido] -piperidin- 1 - il] -etil] ciclohexil] acetilimino-N, N-bis-(acetiliminodiacetato) Se disuelven 0.2597 g de 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] iperidin- 1-il] -etil] ciclohexil] -acetilimino-N, -bis (ácido acetiliminodiacético) de tetraetilo en 20 mi de ácido clorhídrico 6N. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. Este procedimiento se repite dos veces. El residuo se liofiliza para proporcionar 0.2322 g del clorhidrato del compuesto del título.
Clorhidrato ¾¿-., RMN XH (DMSO-Ü ¦: d : 1.25-1.50 (ra, 10H) , 1.62-1.86 (ra, 4H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 2.08 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.87-2.97 (ra, 2H) , 3.00-3.13 (m, 2H) , 3. 1 -3.54 (m, 2H) , 3.98-4.30 (12H), 4.74-4.84 (m, 1H) , 5.51 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.32 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.16 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J=1.5 Hz) ; IR (pelícual NaCl) cm"1: 2930, 2859, 1736, 1637, 1469, 1406, 1190; EM (ESI) m/z: 798 (MH+) .
Ejemplo 3E-2 N- [1- [2- [l- [?,?-Bis [N- [tris (hidroximetil ) metil] -carbamoilmetil] carbamoilmetil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene .en el ejemplo 4B-6 de la misma manera que en el ejemplo 3E-1.
- - Clorhi RMN *H 1.20-1.53 (m, 12H) , 1.72-1.97 (m, 4H) , 1.98-2.07 (m, 2H) , 2.14-2.24 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.90-3.20 (m, 4H) , 3.30-4.50 (m amplio, 16H) , 4.69-4.82 (m, 1H) , 5.90 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.55 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.60-7.77 (m, 3H) , 8.38-8.40 (m, 1H) ; IR (película NaCl) cm"1: 3342, 2927, 2854, 1734, 1647, 1636, 1466, 1458, 1398, 1187, 1059, 754; EM (ESI) ra/z: 775 (MH+) . Ejemplo 3E-3 Ácido N- [2- [3- [4- [N- (p-Tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -propil] fenil] -N- (3-ciclohexilpropionil) aminobutírico Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 5B-3 de la misma manera que en el ejemplo 3E-1. Clorhidrato - - p.f. 105-115°C; RMN lH (DMSO-d5) d: 0.64-0.77 (m, 2H) , 0.95-2.08 (m, 21H) , 2.1-6-2.22 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.41-2.51 (m, 2H) , 2.94-3.22 (m, 5H) , 3.44-3.56 (ra, 2H) , 3.97-4.06 (m, 1H) , 4.76-4.86 (m, 1H) , 5.49 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.31 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.16 (d, 2H, J=8.3 Hz) ,7.15-7.20 (m, 1H) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30-7.48 (m, 3H) , 7.62 (d, 1H, J=1.5 Hz) ; IR (KBr) cm"1 : 3433, 2923, 2850, 1725, 1639, 1470, 1450, 1405, 757, 736; EM (ESI) m/z: 642 ( H+) . Ejemplo 3F-1 Ácido N- [2- [2- [4- [N- (p-Tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] fenil] -N-(ciclohexilacetil ) aminoacético Se disuelven 0.1318 g de N- [2- [2- [4- [N- (p-tolil) 2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] fenil] -N-(ciclohexilacetil) -aminoacetato de terbutilo en 6.0 mi d una solución de ácido . clorhídrico 4N/1 , 4-dioxano. L solución se agita a temperatura ambiente durante 3 días. E - - solvente se separa por destilación bajo El residuo se solidifica en acetato proporcionar 0.0871 g del clorhidrato del compuesto del título. Clorhidrato p.f. 140-147°C; RMN XH (DMSO-de) d F 0.61-0.78 (m, 2H) , 0.95-1.28 (m, 3H) , 1.51-1.83 (m, 10H) , 2.00-2.11 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.82-2.99 (m, 2H) , 3.10-3.30 (m, 4H) , 3.50-3.62 (m, 2H) , 3.80 (d, 1H, J=16.6 Hz) , 4.50 (d( 1H, J=16.6 Hz) , 4.77-4.86 (m, 1H) , 5.52 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.31 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.33-7.44 (m, 4H) , 7.62 (d, 1H, J=1.5 Hz) ; IR (KBr) cm"1: 3430, 2923, 1732, 1634, 1470, 1450, 1403, 1190, 1028, 758; EM (ESI) m/z: 586 (MH+) . Ejemplo 3F-2 Ácido N- [2- [3- [4- [N- (p-Tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-1 -il] -propil] fenil] -N- (3-ciclohexilpropionil) aminoacético - - Se sintetiza el compuesto del título compuesto que se obtiene en el ejemplo 5C-2 de la misma manera que en el ejemplo 3F-1. Clorhidrato p.f. 125-130°C; RM XH (DMSO-d6) d: 0.64-0.79 (m, 2H) , 0.98-1.19 (m, 4H) , 1.22-1.40 (m, 2H) , 1.40-1.49 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 3H) , 1.65-1.98 (m, 6H) , 1.99-2.0 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.45-2.68 (m, 2H) , 2.98-3.18 (m, 4H) , 3.40-3.55 (m, 2H) , 3.72 (d, 1H, J=17.1 Hz) , 4.50 (d, 1H, J=17.1 Hz) , 4.74-4.84 (m, 1H) , 5.58 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.29 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.14 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.29-7.44 (m, 4H) , 7.57 (d, 1H, J=1.5 Hz) ; IR (KBr) cm"1: 3432, 2923, 2850, 1734, 1639, 1470, 1451, 1405, 1187, 1025, 757; EM (ESI) m/z: 614 (MH+) . Ejemplo 3F-3 Ácido [2- [l-[2- [4- [N- (p-Tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -acetamido] acético - - Se sintetiza ¿ compuesto del título a partir del compuesto que se obtienejen el ejemplo 4B-2 de la misma manera que en el ejemplo 3F-1. Clorhidrato p.f. 216-219°C; RMN XH (DMSO-dg) d: 1.27-1.51 <m, 10H) , 1.62-1.80 (m, 4H) , 1.98-2.06 (m, 2H) , 2.09 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 3.00-3.17 (m, 4H) , 3.45-3.58 (m, 2H) , 3.70- 3.75 (m, 2H) , 4.73-4.83 (m, 1H) , 5.50 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.31 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.15 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 8.18 (t, 1H, J=5.9 Hz) ; IR (KBr) cm"1: 3427, 2927, 2859, 1737, 1640, 1557, 1512, 1469, 1402, 1343, 1189, 1032, 758; EM (ESI) m/z: 510 (MH+) . Ejemplo 3F-4 Ácido 2- [1- [2- [4- [N- (p-Tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -ace iliminodiacético Se sintetiza el compuesto del título a partir del el ejemplo 4B-1 de la misma RMN ¾ (DMSO-de) d: 1.26-1.51 (m, 10H) , 1.61-1.77 (m, 2H) , 1.78-1.88 (m, 2H) , 1.99-2.08 (m, 2H) , 2.19 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.90-2.99 (m, 2H) , 3.01-3.16 (m, 2H) , 3.42-3.54 (m, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 4.74-4.87 (m, 1H) , 5.51 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.31 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.4 Hz) , 7.15 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J=l .5 Hz) . Ejemplo 3F-5 N- [1- [2- [1- (2-Aminoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida Se disuelven 0.4760 g de [2 - [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-1-il] etil] ciclohexil] etil] carbamato de terbutilo en 10.0 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N/1 , 4-dioxano y 5 mi de metanol . La solución . se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida 0.5036 g del compuesto del título. Clorhidrato RMN XH (D SO-d6) d: 1.28-1.30 (m, 4H) , 1.31-1.50 (m, 6H) , 1.52-1.68 (m, 4H) , 1.83-2.08 (m, 2H) , 2.09-2.18 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.70-2.82 (m, 2H) , 3.00-3.16 (m, 4H) , 3.53-3.62 (m, 2H) , 4.69-4.79 (m, 1H) , 5.90 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=l .5 Hz , 3.4 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.55 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.8 Hz) , 7.90-8.15 (m amplio, 3H) , 8.39 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 9.90-10.15 (m amplio, 1H) ; IR (KBr) era"1: 3424, 2927, 2858, 1632, 1557, 1470, 1385, 1320, 1189, 768; EM (ESI) m/z: 439 (MH+) . Ejemplo 3G-1 Ácido 3- [1- [2- [4- [N- (5-Metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -1, 1- propandicarboxílico A una solución, de 200 mg de 3- [1- [2- [4- [N- (5- metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -1, 1 , 9 mi de 1,4-dioxano hidróxido de litio. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 7 horas se agrega a la misma agua y se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo 0.14 mi de ácido acético y la solución se concentra adicionalmente bajo presión reducida y hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (DIAION HP20 fabricado por Mitubishi Chemical Corporation, metanol) para proporcionar 150 mg del compuesto del título. Forma libre RMN XH (CDC13) d: 1.03-1.66 (m, 18H) , 1.72-1.87 (m, 1H) , 1.97-2.21 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.75-3.03 (m, 3H) , 3.48-3.69 (m, 2H) , 4.79-4.99 (m, 1H) , 5.88-6.02 (m, 1H) , 6.14-6.29 (m, 1H) , 6.90-7.02 (m, 1H) , 7.48-7.64 (m, 1H) , 8.30-8.44 (m, 1H) . Clorhidrato p.f. 136-139°C; RMN XH (DMS0-d6) d: 1.12-1.29 (m, 6H) , 1.30-1.48 (m, 6H) , 1.53-1.70 (m, 4H) , 1.78-1.94 (m, 2H) , 1.98-2.09 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.86-2.97 (m, 2H) , 3.02-3.22 (m, 3H) , 3.48-3.58 (m, 2H) , 4.68-4.80 (m, 1H) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.54-7.57 {m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 8.38-8.42 (m, 1H) , 9.35-9.51 (m, 1H) , 12.29-12.85 (m, 2H) ; IR (KBr) ctn"1: 3424, 2928, 1726, 1633, - - 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; EM (ESI) m/z Ejemplo 3G-2 N- [1- [2- [1- (4-Hidroxi-3-hidroximetilbutil) - ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamida A una solución de 300 mg de N- [1- [2 - [1- (4- metoximetoxi) -3- (metoximetoximetil) butil] ciclohexil] etil] - piperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida en 10 mi de metanol se agregan 0.17 mi de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente se agrega a la solución 0.17 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agita a 50°C durante 6 horas. La solución se concentra bajo presión reducida, se agrega al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol-amoníaco acuoso (90:10:0.1)] para - proporcionar 260 mg del compuesto del título. Forma libre' RM 1H (CDCI3) d: 1.12-1.30 (t?, 9H) , 1.31-1.46 (m, 7H) , 1.55-1.72 (m, 3H) , 1.88-1.97 (m, 2H) , 2.02 -2.13 (m, 2H) , 2.19-2.28 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.93-3.04 (m, 2H) , 3.64 (dd, 2H, J=7.2 Hz, 10.8 Hz) , 3.78 (dd, 2H, J=3.6 Hz, 10.8 Hz) , 4.71 (tt, 1H, J=4.0 Hz , 12.0 Hz) , 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.23 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.51 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 112-115°C; RMN XH (DMSO-d6) d: 1.05-1.46 (m, 15H) , 1.51-1.62 (m, 2H) , 1.76-1.92 (m, 2H) , 1.96-2.07 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.82-2.97 (m, 2h) , 3.01-3.17 (m, 2H) , 3.27-3.43 (m, 4H) , 3.47-3.56 (m, 2H) , 4.68-4.80 (m, 1H) , 5.91 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.2 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.51-7.58 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.36-8.42 (m, 1H) , 9.29-9.46 (m, 1H) ; IR (KBr) cm'1: 3406, 2928, 1651, 1633, 1556, 1470, 1323, 1191, 1032, 768; EM (ESI ) m/z: 498 (MH+) ; Análisis calculado para C29H44CI 3O45/2H2O: C, 60.14; H, 8.53; N, 7.26. Encontrado: C, 60.06; H, 8.36; N, 6.98. Ejemplo 3G-3 N- [1- [2- [1- [1, 3.-Dihidroxipropan-2-il] ciclohexil] etil] piperidin- - il] -N- (5-metilpiridin-2-il) - - 2 - furancarboxamida A una solución de 110 mg de N- [1- [2- [1- (2-fenil- 1, 3-dioxan-5-il) ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5- metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida en 5 mi de metanol se agregan 0.5 mi de ácido clorhídrico 4N. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. A una solución del residuo en 10 mi de acetato de etilo se agrega 0.15 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales separados de esta manera después se filtran para proporcionar 60 mg de su clorhidrato. Clorhidrato RMN XH (DMSO-d5.) d: 1.16-1.32 (m, 3H) , 1.35-1.49 (m, 8H) , 1.67-1.77 (m, 2H) 1.77-1.91 (m, 2H) , 1.97-2.07 - 2H) , 2.37 (s, 3?) , (m, 2?) , 3.03-3.16 (m, 2?) , 3.42-3.56 (m, 4?) , 2?, J=4.0 ??, 11.2 ??) , 4.69-4.79 (m, 1?) , 5.92 =3.6 ??) , 6.36 (dd, 1?, J=1.6 ??, 3.6 ??), 7.24 (d, 1?, J=7.6 ??) , 7.54-7.58 (m, 1?) , 7.74 (dd, 1?, J=2.4 ?? , 7.6 ??) , 8.40 (d, 1?, J=2.4 ??) , 9.07-9.21 (m, 1?) ; g (ESI) m/z: 470 (MH+) . Ejemplo 3G-4 N- [1- [2- [1- [1, 3 -Dihidroxipropan-2 -il] ciclohexil] -etil] iperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida A una solución de 340 mg de N- [1- [2- [1- [2 , 2 -dimetil-1, 3-dioxan-5-il] ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N-(p-tolil) -2-furancarboxamida en 5 mi de metanol se agregan 1.1 mi de ácido clorhídrico 3N a temperatura ambiente. Después de agitar la solución durante 1 hora, se concentra bajo presión reducida. Una solución del residuo en cloroformo/dietiléster se agita bajo hielo durante 1 hora y los cristales separados de esta manera después se filtran para proporcionar 240 mg .de clorhidrato del compuesto del título.
Clorhidrato p.f. 118-121¾C; RMN XH (DMSO-dg) d: 1.14-1.50 (m, 12H) , 1.62-1.79 (ra, 4H) , Lj..94 -2.07 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.88-3.03 (m, 2H) , 3.04-3.17 (m, 2H) , 3.40-3.64 (m, 6H) , 4.24-4.42 (m, 1H) , 4.72-4.86 (m, 1H) , 5.44-5.54 (m, 1H) , 6.25-6.35 (m, 1H) , 7.09-7.2®*i (m, 1H) , 7.24-7.34 (m, 1H) , 7.57-7.67 (m, 1H) , 9.24-9.40 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3396, 2929, 2863, 1636, 1604, 1511, 1470, 1402, 1340, 1312, 1189, 1022, 954, 757, 735; E (ESI) m/z: 469 ( H+) ; Análisis calculado para C28H41CIN2O4 3/7H20: C, 66.58; H, 8.23; N, 5.46. Encontrado: C, 65.64; H, 8.42; N, 5.32. E emplo 4A-1 4- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) - 2 - furancarboxamido] - piperidin- 1- il] etil] ciclohexil] acetamido] butirato de etilo Se suspenden 133 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (5- metilpiridin- 2 - il ) -2 - furancarboxamido] piperidin- 1 - il] etil] ciclohexil] acético, y 0.04 mi de trietilamina en 10 mi de ?,?-dimetilformamida, a lo cual se agregan 69 mg de - - mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol , bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Después de permitir que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente, la solución se agita a dicha temperatura durante 15 horas. Se agrega a la solución agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se encuentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (NH gel de sílice, cloroformo: metanol = 10:1) para proporcionar 142 mg del compuesto del título. Clorhidrato RMN ¾ (D SO-dg) d: 1.18 (t, 3H, J=7.4 Hz) , 1.27-1.42 (m, 10H) , 1.54 (t similar a, 2H) , 1.75-1.91 (m, 5H) , 2.01-2.04 (m, 4H) , 2.26-2.28 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 3.03 -3.15 (m, 5H) , 3.58 (d, 2H, J=5.8 Hz) , 4.04 (c similar a, 2H) , 4.77 (t similar a, 1H) , 5.86 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.36 (s, 1H) , 7.25 (d, 1H, J = 9.8 Hz) , 7.59 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 8.00 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 9.55 (m, 1H) ; IR (KBr) cnf 1: 3425, 2928, 2644, 1727, 1644, 1557, 1470, 1319, 1188, 1030, 769; EM (ESI) m/z: 567 ( H+) . Ejemplo 4A-2 - - sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3A-3 de la misma manera que en el Ejemplo 4A-1, excepto que se utiliza aminoacetato de etilo en vez de aminobutirato de etilo. Clorhidrato RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.16 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.30-1.39 (m, 10H) , 1.70-1.74 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H) , 1.97 (d similar a, 3H) , 2.06 (s( 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.05-3.08 (m, 4H) , 3.71 (d, 2H, J=5.9 Hz), 4.01 (c, 2H, J=7.3 Hz) , 4.71-4.77 (m, 1H) , 5.84 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.37 (t, 1H, J=1.9 Hz) , 7.25 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.59 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 8.28 (t, 1H, J=5.9 Hz) , 8.39 (s, 1H) , 9.47-9.57 (m, 1H) ; IR (KBr) era"1: 3418, 3317, 2926, 2855, 1738, 1673, 1635, 1469, 1398, 1343, 1329, 1192, 1177, 1164, 757; EM (ESI) ra/2: 511 (CM-Et]+). Ejemplo 4A-3 3- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridiS-2-il) -2 -furancarboxamiJfjW piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetamido] ropionato de etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3A-3 de la misma manera que en el Ejemplo 4A-1, excepto que se utiliza 3-aminopro ionato de etilo en vez de 4-aminobutirato de etilo. Clorhidrato RMN LH (D SO-d6) d 1.08 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.27-1.40 (m, 10H) , 1.71-1.75 (m, 2H) , 1.79-1.88 (m, 2H) , 1.99-2.04 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.42-2.44 (m, 2H) , 3.06-3.15 (m, 4H) , 3.21-3.27 (m, 2H) , 3.49-3.52 (m, 4H) , 4.05 (c similar a, 2H) , 4.77 (t similar a, 1H) , 5.86 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.37 (dd, 1H, J=2.0, 3.4 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.59 (s, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J=2.0, 5.8 Hz) , 8.07 (m, 1H) , 8.40 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 9.51-9.61 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3440, 2927, 1731, 1651, 1644, 1633, 1557, 1470, 1190, 1031; E (ESI) 4- [2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclopentil] acetamido] butirato de etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3A-4 de la misma manera que en el Ejemplo 4A-1. R ¾ (CDC13) d: 1.57 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.30-1.33 (m, 3H) , 1.51-1.60 (m, 11H) , 1.70-1.86 (m, 5H) , 2.00 (m, 5H) , 2.20-2.35 (m, 7H) , 3.00-3.12 (m, 8H) , 3.46 (d, 1H, J=10.7 Hz) , 4.03 (c, 2H, J=6.8, 10.2 Hz) , 4.74 (m, 1H) , 5.83 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz) , 7.25 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=1.0 HZ) , 7.73 (d, 1H, J=l .9 H) , 8.02 (m, 1H) , 8.39 (s, 1H) ; IR (KBr) cm'1 : 3426, 2950, 1728, 1643, 1470, 1338, 1190, 1030, 755; EM (ESI) m/z: 553 (MH+) . Ejemplo 4B-1 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] acetiliminodiacetato de diterbutilo - tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l- il] etil] ciclohexil] acético y 0.2389 g de iminodiacetato de diterbutilo en 5 mi de diclorometano . A esto se agregan 0.18 g de N, N-diisopropiletilamina y después 0.26 g de tetrafluoroborato de 2 -bromo-1-etilpiridinio a temperatura ambiente. La solución se agita durante 20 horas. Después de la adición de 60 mi de etilo la solución se lava a su vez con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre MgS04 y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol- amoníaco acuoso (90:3:0.2 a 95:5:0.3)] para proporcionar 0.2722 g del compuesto del título. RM XH (DMSO-d6) d: 1.20-1.50 (m, 12H),1.38 (s, 9H) , 1.42 (s, 9H) , 1.50-1.60 (ra, 2H) , 1.68-1.78 (m, 2H) , 1.87-2.01 (m, 2H) , 2.15 (s, 2H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.80-2.93 (m, 2H) , 3.86 (s, f) , 4.07 (s, 2?) , 4.43-4.54 (m, 1?) , 5.47 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.28 (dd, 1H, J-1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.07 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.58 (d, 1H, J=1.5 Hz) . Ejemplo 4B-2 [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] iperidin-l- il] -etil] ciclohexil] acetamido] acetato de terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el Ejemplo 4B-1. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo 4B-3 4- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l- il] etil] ciclohexil] acetamido] butirato de etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el Ejemplo 4B-1. RM XH (DMSO-d6) d: 1.18 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.16-1.52 (m, 12H) , 1.56-1.64 (ra, 2H) , 1.71-1.82 (m, 2H) , 1.90-2.10 (m amplio, 2H) , 1.98 (s, 2H) , 2.16-2.34 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.84-3.02 (m, 4H) , 3.10-3.35 (m amplio, 2H) , 4.04 (c, 2H, J=7.3 Hz) , 4.44-4.56 (m, 1H) , 5.47 (d, 1H, J=3. Hz) , 6.28 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.09 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.70-7.76 (m, 1H) . Ejemplo 4B-4 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] acetilimino-N,N-bis (acetiliminodiacetato de tetraetilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo B-l de la misma manera que en el Ejemplo 4B-1. RMN 1H (DMSO-dg) d: 1.15-1.24 (m, 12H) , 1.25-1.39 (m amplio, 10H) , 1.40-1.48 (m amplio, 2H) , 1.49-1.61 (m, 2H) , 1.66-1.82 (m amplio, 2H) , 1.83-2.00 (m amplio, 2H) , 2.07 (s, 2H) , 2.07-2.22 (m amplio, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.80-2.95 (m amplio, 2H) , 4.04-4.31 (m, 20H) , 4.41-4.55 (m amplio, 1H) , 5.46 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.29 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 7.09 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.26 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=2.0 Hz) ; IR (película de NaCl) era"1: 2928, 1744, 1676, 1643, 1470, 1405, 1189, 1025, 757, 736; EM (ESI) m/z: 910 (MH+) . Ejemplo 4B-5 2-acetoximetil-2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2 - il ) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acetamido-1, 3-diacetoxipropano Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3A-3 de la misma manera que en el Ejemplo 4A-1. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo 4B-6 N- [1- [2- [1- [?,?-bis [N- [tris (acetoximetil) metil] carbamoilmetil] -carbamoilmetil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2-furancarboxamida Se sintetiza el- compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3A-3 de la misma Ejemplo 4C-1 2- [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2~il) -2-furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil];acetiliminodiacetato de dietilo Se disuelven 0.2527 g de ácido [1- [2 - [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acético en 5 mi de diclorometano y 5 gotas de N, N-dimetilformamida bajo enfriamiento con hielo. Se agregan 0.10 mi de cloruro de oxalilo a la solución, a gotas. Se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente, momento en el cual la solución se agita durante 1 hora. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y se agregan 3 mi de diclorometano bajo enfriamiento con hielo para disolver el residuo. A esto se agrega una solución de 0.21 g de iminodiacetato de etilo y 0.23 g de trietilamina en 2 mi de diclorometano, el cual después se agita a temperatura ambiente ""dü*r¾rit¾ 2 días. La solución de reacción sin ningún pretratamiento se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol-amoníaco acuoso (95:5:0.3)] para proporcionar 0.1702 g del compuesto del título. RM XH (DMS0-ds) d: 1.17 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.25-1.50 (ra, 12H) , 1.52-1.59 (m, 2H) , 1.70-1.78 (m, 2H) , 1.88-1.96 (m, 2H) , 2.11-2.20 (m, 2H) , 2.19 (s, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.82-2.89 (m, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 4.06 (c, 2H, J=7.3 Hz) , 4.13 (c, 2H, J=7.3 Hz) , 4.25 (s, 2H) , 4.42 (tt, 1H, J=3.4 Hz, 12.2 Hz) , 5.84 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.32 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.16 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.52 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.67 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.3 Hz) , 8.35 (d, 1H, J=2.4 Hz) ; IR (Película de NaCl) cm"1: 2927, 1746, 1650, 1645, 1470, 1189, 1028, 754; EM (ESI) m/z: 625 (MH+) . Ejemplo 4D-1 N- [1- [2- [1- (carbamoilmetil) ciclohexil] etil] piperidin-4 -il] - N- (5-metilpiperidin-2-il) -2-furancarboxamida O- Se disuelven en 8 ml de ?,?-dimetilformámida 909 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] acético (216 mg) de cloruro de amonio, 1.56 g de hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitrispirrolidinofosfonio, 470 mg de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol y 1.4 ml de N,N-diisoproplamina . La solución se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. La solución o una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después el solvent se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, cloroformo : metanol = 10:1) para proporcionar 652 mg del compuesto del título. Clorhidrato RM XH (DMS0-d6) d: 1.29-1.42 (m, 10H) , 1.73-1.87 (m, 4H) , 1.99-2.05 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 3.06-3.11 (m,4H), 3.52 (d, 1H, J=12.2 Hz) , 4.77 (t similar a, 1H) , 5.87 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.36 (dd, lHr J=1.5, 2.9 Hz) , 6.85 (s,lH), 7.25 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.38 (s,lH), 7.59 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 8.40 (s, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3417, 2927, 1651, 1469, 1402, 1338, 1230, 1191, 1031, 754; EM (ESI) : m/z 453 ( H+) . Ejemplo 4D-2 -N- A una solución de 154 mg de N- [1- [2- [1- (carbamoilmetil ) ciclohexil] etil] iperidin-4 - il] -N- (5- metilpiridin-2 - il ) -2-furancarboxamida disuelta en 3 mi de diclorometano se agrega 0.10 mi de trietilamina . Se agregan 0.038 mi de cloruro de metansulfonilo a la solución bajo enfriamiento con hielo. Después de permitir que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente, la solución se agita durante 24 horas. Se agregan adicionalmente 0.14 mi de trietilamina y 0.063 mi de cloruro de metansulfonilo a la solución, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agrega agua a la solución y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, cloroformo: metanol = 20:1) para proporcio¾r 133 mg del compuesto del título. Clorhidrato RMN ?? (DMSO-d6) d: 1.22-1.40 (m, 10H) , 1.70-1.73 (m, 2H) , 1.75-1.88 (m, 2H) , 2.01 (d, 1H, J=13.7 Hz) , 2.35 (s, 3H) , 2.54 (s., 2H) , 2.97 (m, 2H) , 3.09 (c similar a, 2H) , 4.75 (t similar a, 1H) , 5.84 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.9, 3.9 Hz) , 7.25 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J=2.0, 7.8 Hz) , 8.39 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 9.87 (m, 1H) ; IR (KBr) era"1 : 3426, 2927, 2855, 2639, 2239, 1643, 1470, 1401, 1336, 1190, 1031, 754; EM (ESI) m/z: 435 (MH+) . Ejemplo 4D-3 [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamido] -piperidin-l-il] ciclohexil] acetohidroxamato de terbutilo Se disuelven en 15 mi de diclorometano 366 mg de ácido [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamido] -piperidin-l-il] etil] ciclohexil] acético, 304 mg de clorhidrato de O- (terbutil ) hidjjliúlamina , 187 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y £ß ¾ mg de triet ilamina . A esto se agregan 239 mg de clorhidrato l~etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida bajo enfriamiento y la solución se agita durante 1 hora. Se permite que la temperatura se incremente gradualmente hasta la temperatura ambiente y la solución se agita durante 44 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, cloroformo :metanol = 95:5) para proporcionar 390 mg del compuesto del título. Forma libre RMN XH (DMSO-dg) d: 1.11 (s, 9H) , 1.24-1.27 (m, 3H) , 1.35-1.65 (m, 12H) , 1.96 (d, 2H, J=12.7 Hz) , 2.07 (s, 2H) , 2.13-2.18 (m, 2H) , 2.32-2.35 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 3.06 (d, 1H, J=11.3 Hz) , 4.72 (tt, 1H, J=3.9, 7.8, 12.2 Hz) , 5.93 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 0.9 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J=2.5, 7.8 Hz) , 8.38 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 9.60 (m, 1H) ; IR (KBr) cm" 1: 3443, 3239, 2926, 2857, 1651, 1592, 1573, 1470, 1365, 1329, 1249, 1233, 1189, 1029, 754; EM (ESI) m/z: 525 (MH+) . Ejemplo 4D-4 Ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acetohidroxámico A 266 mg de [1- [2 - [4 - [N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 -furancarboxamido] iperidin-1 -il] etil] ciclohexil] acetohidroxamato de terbutilo se agregan 3.0 mi de ácido trifluoroacético y la solución se agita a temperatura ambiente durante 23 horas. La solución después se agita a 40 °C durante 2 horas y se agregan adicionalmente 2.0 mi de ácido trifluoroacético . La solución se agita a 50 CC durante 3 horas. El ácido trifluoroacético se destila por destilación azeotrópica con xileno. Se agregan agua y cloroformo al residuo y la solución se neutraliza con una solución de hidrocarbonato de sodio acuoso saturado. La solución se extrae con etanol 20%/cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, cloroformo: metanol = 85:15) para proporcionar 75 mg del compuesto del título. Clorhidrato Rtm XH (DMSO-d6) d: 1.27-1.41 (ra, 10H) , 1.72-1.85 (m, 4fÍ 1.91 (s, 2H) , 2.03 (d, 2H, J-11.2 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 3.06-3.12 (m, 3H) , 3.52 (d, 2H, J=12.2 Hz) , 4.78 (t similar a, 1H) , 5.87 (d, 1H, J=3.5 Hz) , 6.37 (dd, 1H, J-1.5, 3.0 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.59 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H, J=5.3 Hz) , 8.41 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 9.32 (m, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; IR (KBr) cnf1 : 3426, 3191, 2928, 1644, 1469, 1400, 1341, 1911, 1034, 755; EM (ESI) m/z: 469 (MH+) . Ejemplo 4D-5 [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-1-il] etil] ciclohexil] acetohidroxamato de terbutilo Se sintetiza un compuesto del título a partir de un compuesto que se obtiene en el Ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el Ejemplo 4D-3. RMN ¾ (CDC13) d: 1.03 (s, 9H) , 1.24 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 1.33-1.50 (m, 12H) . 1.87 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 2.06 (s, 2H) , 4Nw 2.?5 (t, 2?, J=11.7 Hz) , 2·31¾| 35 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 3.05 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 4 t-"mj , 1H, J=12.2 Hz) , 5.34 (s, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.20 (d, 2H, J=7.9 Hz) , 7.35 (d, 1H, J=1.4 Hz) , 9.61-9.71 (m, 1H) . Ejemplo 4D-6 [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-1-il] etil] ciclohexil] acetohidroxamato de terbutilo (7288), ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-1-il] etil] ciclohexil] acetohidroxámico Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 4D-5 de la misma manera que en el Ejemplo 4D-4. RMN ¾ (DMSO-dg) d: 1.25-1.39 (m, 10H) , 1.65-1.73 (ra, 4H) ,' 1.88 (s amplio, 2H) , 2.01 (d, 2H, J=13.7 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 3.01-3.06 (m, 2H) , 3.08-3:14 m, 2H, 3.39-3.51 (m, 4H) , 4.80 (t similar a, 1H) , 5.41 (s amplio, 1H) , 6.33 (dd, 1H, J=1.9 ??, 3.9 ??) , 7.16 (d, 2?, =8.3 Hz) , 7.66 (d, 1H, J=l . O Hz) , 9.40-9.51 (m, 1H) , 10.47 (s, 1H) . Ejemplo 4D-7 [N- [1- [2- [1- (2-tetrazoliletil) ciclohexil] etil] iperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2-furancarboxamida A una solución de 355 mg de N- [1- [2- [1- (2-cianoetil) ciclohexil] etil] piperidin- -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida disuelta en 2 mi de tolueno se agregan 0.21 mi de trimetilsililazida y 19.7 mg de óxido de di-n-butilestaño. La solución se calienta bajo reflujo durante 11 horas. Se agregan adicionalmente á la solución 0.42 mi de trimetilsililazida y 98.0 mg de óxido de di-n-butilestaño y se calienta bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida (por destilación azeotrópica con metanol) . El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, cloroformo: metanol = 80:20) para proporcionar 385 mg del compuesto del título.
Clorhidrato RMN XH (DMSO-d6) d: 1.25-1 ,|¡JF'(m, 10H) , 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.78-1.91 (m, 3H) , 2.03 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 2.80 (d, 2H( J=8.7 Hz) , 3.01 (m, 2H) , 3.11-3.15 (m, 2H) , 3.59 (d, 2H, J=10.7 Hz) , 4.74 (m, 1H) , 5.87 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.35 (d similar a, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.75 (d similar a, 1H) , 8.41 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 492 (MH+) . Ejemplo 4D-8 N- [1- [2- [1- (2-tetrazoliletil) ciclohexil] etil] piperidin-4 - il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 2-11 de la misma manera que en el Ejemplo 4D-7. Clorhidrato p.f. 90-92 °C; RMN H (DMS0-d6) d: 1.22-1.51 (m, 10H) , 1.59- 1.80 (ra, 6H) , 1.98-2.10 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.77-2.86 (m, 2H) , 2.99-3.08 (m, 2H) , 3.10-3.22 (m, 2H) , 3.52-3.63 (m, 2H) , 4.72-4.84 (m, 1H) , 5.51 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.31 aá.¿ ífill llii l liiiiiííiÉ (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J=l .5 Hz) ; IR (KBr) cm'1 : 3431, 2926, 2855, 1633, 1557, 1512, 1470, 1404, 1044, 757, 735; EM (ESI) m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 5A-1 N- [1- [3- (2-aminofenil) propil] iperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida A una solución de 790 mg de [2- [3- [4-N- (5-metilpiridin-2 - il ) -2 -furancarboxamido] piperidin- 1-il] propil] fenil] carbamato de terbutilo en 15 mi de metanol se agregan 2.3 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo a temperatura ambiente. La solución se agita a tempertura ambiente durante 16 horas. La solución después se concentra bajo presión reducida. Se agrega una solución acuosa saturada de carbonato de sodio al residuo y la solución se extrae con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 700 mg del compuesto del título.
RMN XH (CDCI3) d: 1.52-1.67 (m, 2H) , 1.71-1.83 (m, 2H) , 1.90-1.99 (m, 2H) , 2.04-2.16 (m, 2H) , 2.26-2.33 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.50 (t; 2H, J=7.2 Hz) , 2.90-3.02 (m, 2H) , 4.73 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.95 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.20 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 6.58-S.64 (m, 1H) , 6.65-6.72 (m, 1H) , 6.95-7.03 (m, 3H) , 7.19-7.25 (m, 1H) , 7.52 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 7.6 Hz) , 8.38-8.43 (m, 1H) . Ejemplo 5A-2 N- [1- [3- (2-aminofenil) etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 2-37 de la misma manera que en el Ejemplo 5A-1. RMN 1H (DMS0-d6) d: 1.85-2.01 (m, 2H) , 2.02-2.11 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 3.08-3.25 (m, 6H) , 3.32-3.40 (m, 2H) , 3.56-3.67 (m, 2H) , 4.72-4.83 (ra, 1H) , 5.91 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.24-7.43 (m, 5H) , 7.54-7.59 (m, 1H) , 7.75 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz) , 8.41 (d, 1H, J=2.4 Hz); IR (KBr) cm"1: 3426, 2927, 1624, 1572, 1559, - 92 1469, 1320, 1190, 767; EM (ESI) m/z: 405 ( H+) ; Análisis calculado para C24H3iCl3 402 l/3H20:C, 55.45; H, 6.14; N, 10.78. Encontrado: C, 55.32; H, 6.31; N. 10.55. Ejemplo 5A-3 N- [1- [3- (2-aminofenil)propil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil) - 2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 2-36 de la misma manera que en el Ejemplo 5A-1. RMN ¾ (CDC13) d: 1.40-1.59 (m, 2H) , 1.71-1.82 (m, 2H) , 1.83- 1.92 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.24-2.36 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.49 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.89-3.05 (m, 2H) , 3.84-4.29 (m, 2H) , 4.77 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.29-5.41 (m, 1H) , 6.09-6.17 (m, 1H) , 6.60 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 6.68 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 6.97-7.04 (m, 4H) , 7.21 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.31-7.38 (m, 1H) . Ejemplo 5B-1 N- [1- [3- [2- (3 -cilohexilpropionamido) fenil]propil]piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il ) -2 -furancarboxamida - - Una solución de 100 mg de N-[l-[3-(2-aminofenil) propil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida y 49 mg de ácido ciclohexilpropiónico y 3 mi de diclorometano se agregan 42 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 60 mg de clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 64 horas . Después se agrega cloroformo a la solución y la solución se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La solución se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice NH, hexano : acetato de etilo = 1:2) para proporcionar 120 mg del compuesto del título. Forma libre RMN ?? (CDC13) d: 0.77-0.93 (m, 2H) , 1.08-1.33 (m, 5H) , 1.44-1.53 (m, 2H) ,' 1.55-1.76 (m, 6H) , 1.77-1.86 (m, 2H) , 1.90 -2.00 (m, 2H) , 2.03 -2.20 (m, 6H) , 2 ,.42 (s, 3H) , 2.55- 2. 62 (m, 2H) , 2.87-2. 8 (m, 2H) , 4.66 -4. .80 (m, 1H) , 5 .96- 6. 01 (m, 1H) , 6.18-6.23 (fil, 1H) , 6.96 -7 , .02 (m, 1H) , 7 .03- 7. 20 (m, 3H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 7.51 -7. .60 . (m, 2H) , 8 .39- 8. 45 (m, 1H) , 9.10-9.15 (m, 1H) . Clorhidrato p.f. 99-102°C; RM ?? (DMS0-d6) d: 0.82-0.97 (m, 2H) , 1.08-1.31 (m, 4H) , 1.45-1.55 (m, 2H) , 1.56-1.77 (m, 5H) , 1.79-1.96 (m, 4H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 2.28-2.41 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.54-2.63 (m, 2H) , 2.91-3.03 (m, 2H) , 3.04-3.18 (m, 2H) , 3.41-3.52 (m, 2H) , 4.70-4.81 (m, 1H) , 5.90 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.2 Hz) , 7.10-7.33 (m, 5H) , 7.53-7.58 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.39 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.26 (s amplio, 1H) , 9.38-9.78 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1 : 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; EM (ESI) tn/z: 557 (MH+) ; Análisis calculado para C34H45ClN403 2H20: C, 64.90; H, 7.85; N, 8.90. Encontrado: C, 65.07; H, 7.77; N, 8.69. Ejemplo 5B-2 N- [1- [3- [2- (4-ciclohexilbutiramido) fenil] propil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5A-1 de la misma manera que en el Ejemplo 5B-1. Forma libre RMN XH (CDCI3) d: 0.78-0.93 (m, 2H) , 1.08-1.29 (m, 6H) , 1.52- 1.75 (m, 9H) , 1.77-1.87 (m, 2H) , 1.91-2.01 (ra, 2H) , 2.01-2.18 (m, 6H) , 2.42 (s, 3H) , 2.55-2.63 (ra, 2H) , 2.90-2.99 (m, 2H) , 4.68-4.79 (m, 1H) , 5.98 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.21 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.96-7.02 (m, 1H) , 7.04-7.20 (m, 3H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 7.51-7.59 (m, 2H) , 8.39-8.44 (m, 1H) , 9.22 (s amplio, 1H) . Clorhidrato RMN 1H (DMSO-d6() d: 0.80-0.94 (m, 2H) , 1.06-1.29 (m, 6H) , 1.53- 1.74 (m, 7H) , 1.80-1.95 (m, 4H) , 1.96-2.06 (m, 2H) , 2.25-2.35 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.55-2.63 (m, 2H) , 2.91-3.01 (m, 2H) , 3.04-3.17 (m, 2H) , 3.41-3.51 (m, 2H) , 4.75 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.89 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.6 Hz) , 7.09-7.26 (m, 4H) , 7.27-7.34 (m, 1H) , 7.54-7.58 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.36-8.41 (m, 1H) , 9.27 (s amplio, 1H) , 9.63-9.77 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3426, 2922, 2848, 1642, 1523, 1470, 1449, 1401, 1340, 1190, 1133, 1030, 754; EM CPSI) m/z: 571 (MH+) ; Análisis calculado para C3sH47ClN403 l/2H20: C, 68.22; H, 7.85; N, 9.09. Encontrado: C, 68.17; H, 8.11; N, 8.93. Ejemplo 5B-3 N- [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] -propil] fenil] -N- (3-ciclohexilpropionil) aminobutirato de etilo A una solución de 0.2552 g de N- [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] -propil] fenil] aminobutirato de etilo disuelto en 10 mi de diclorometano se agregan 0.11 g de ácido 3-ciclohexanopropiónico, 0.31 g de ?,?-diisopropiletilamina y 0.39 g de tetrafluoroborato de 2 -bromo-l-etilpiridinio, sucesivamente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Después de la adición de 50 mi de acetato - - de etilo la solución se lava a su vez con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, diclorometano-metanol-amoníaco acuoso (97:3:0.2)] para proporcionar el compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo 5B-4 1- [N- [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamido] -piperidin- 1 - il] etil] fenil] carbamoilmetil] cíclohexilacetato de metilo A una solución de 265 mg de ácido 1-metoxicarbonilmetilciclohexilacético en 10 mi de diclorometano se agrega una gota de N-dimetilformamida y después 0.12 mi de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida. Después de la adición de 0.29 mi de trietilamina se agrega una solución - - del residuo mi de diclorometano a una solución de 250 mg de N- [1- [3- (2-aminofenil) etil]piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida en 5 mi de diclorometano, bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la solución bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo, y después se separa en capas líquidas. La capa orgánica se lava a su vez con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano: cetato de etilo = 6:4) para proporcionar 320 mg del compuesto del título. Forma libre RM XH (CDC13) d: 1.37-1.59 (m, 8H) , 1.60-1.74 (m, 2H) , 1.88-2.03 (m, 4H) , 2.22-2.33 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.43 (s, 2H) , 2.52-2.63 (m, 4H) , 2.69-2.78 (m, 2H) , 2.95-3.04 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 4.74 (tt, 1H, J=4.0 Hz , 12.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.20 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.96-7.06 (m, 2H) , 7.09-7.14 (m, 1H) , 7.14-7.21 (m, 1H) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.53 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 7.82-7.89 (m, 1H) , 8.41 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.30 (s amplio, 1H) . Clorhidrato - - p.f. 104-107°C; MN XH (DMSO-d6) d: 1.30-1.60 (m, 10H) , .1.79-1.98 (m, 2H) , 2.01-2.13 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.54 (s, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 2.89-2.98 (m, 2H) , 3.13-3.24 (m, 4H) , 3.50-3.61 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 4.73-4.84 (m, 1H) , 5.92 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.36 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , 7.14-7.32 (m, 5H) , 7.54-7.59 (m, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.41 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.35-9.40 (m, 1H) , 9.50-9.61 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3426, 2928, 2856, 1727, 1642, 1516, 1469, 1452, 1340, 1191, 755; EM (ESI) m/z: 601 (MH+) ; Análisis calculado para C35H45C1 405 2/3H20: C, 64.75; H, 7.19; N, 8.63. Encontrado: C, 64.76; H, 7.38; N, 8.59. Ejemplo 5B-5 N- [ (1-metoxicarbonilmetilciclohexil) acetil] -N- [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamido] piperidin-l-il] - etil] -fenil] aminoacetato de etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene- en el Ejemplo 5D-2 de la misma manera que en el Ejemplo 5B-4.
Forma libre RM XH (CDCI3) d: 1.18-1.53 (m, 11H) , 1.55-1.70 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.14-2.30 (m, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.46-2.79 (m, 6H) , 2.93-3.05 (m, 2H) , 3.54 -3.59 (m, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 4.15-4.24 (m, 2H) , 4.69-4.83 (ra, 2H) , 5.96 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.20 (dd, 1H, J=1.6 Hz , 3.6 Hz) , 7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.20-7.33 (m, 4H) , 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo 5B-6 N- [1- [2- [1- [5-hidroxi-3, 3-bis (hidroximetil) entil] ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida A una solución de 85 mg de N-[l-[3-(2-aminofenil) etil] iperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida en 2 mi de 1 , 2 -dicloroetano se agregan 38 mg de isocianato de ciclohexilo a temperatura ambiente. La solución se agita a 50 °C durante 5 horas. La solución después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice NH, acetato de - - etilo) para proporcionar 70 mg del compuesto del título. Forma libre RM XH (CDCI3) d: 1.05-1.19 (m, 3H) , 1.20-1.43 (m, 2H) , 1.56-1.74 (m, 3H) , 1.85-2.11 (m, 6H) , 2.13-2.26 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.54 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.71 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.97-3.09 (m, 2H) , 3.60-3.73 (m, 1H) , 4.51-4.63 (m, 1H) , 4.74-4.88 (m, 1H) , 6.02 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.21 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.98-7.05 (m, 2H) , 7.08-7.13 (m, 1H) , 7.15-7.24 (m, 2H) , 8.20 (s amplio, 1H) , 8.39 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Clorhidrato p.f. 99-102 °C; RMN 1H (DMS0-d6) d: 0.82-0.97 (m, 2H) , 1.08-1.31 (m, 4H) , 1.45-1.55 (m, 2H) , 1.56-1.77 (m, 5H) , 1.79-1.96 (m, 4H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 2.28-2.41 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.54-2.63 (m, 2H) , 2.91-3.03 (m, 2H) , 3.04-3.18 (m, 2H) , 3.41-3.52 (m, 2H) , 4.70-4.81 (m, 1H) , 5.90 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.2 Hz) , 7.10-7.33 (m, 5H) , 7.53-7,58 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.39 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.26 (s amplio, 1H) , 9.38-9.78 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1 : 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; EM (ESI) m/z: 557 (MH+) ; H) ; Análisis calculado para C34H45CIN4O3 2H20: C, 64.90; H, 7.85; N, 8.90. Encontrado: C, 65.07; H, 7.77; N, 8.69. Ejemplo 5B-7 N- [1- [3- [2- (3-ciclohexilureido) fenil] propil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 5A-1 de la misma manera que en el Ejemplo 5B-6. Clorhidrato p.f. 112-115 °C; RM XH (DMSO-dg) d: 1.05-1.38 (m, 5H) , 1.47-1.60 (m, 1H) , 1.63-1.93 (m, 8H) , 1.96-2.07 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.58-2.68 (m, 2H) , 3.00-3.21 (m, 4H) , 3.41-3.56 (m, 3H) , 4.75-4.89 (m, 1H) , 5.49 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.31 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 6.79-6.86 (m, 1H) , 6.86-6.93 (m, 1H) , 7.05-7.21 (m, 4H) , 7.25-7.34 (m( 2H) , 7.60-7.65 (m, 1H) , 7.75-7.82 (m, 1H) , 7.83-7.89 (m, 1H) , 9.34-9.49 (m, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3426, 2929, 1694, 1635, 1544, 1471, 1449, 1404, 1339, 1316, 1226, 1186, 759; Análisis calculado para C33H43CIN4O3 l/3H20: C, 67.73; H, 7.52; N, 9.57. Encontrado: C, 67.75; H, 7.67; N, 9.29. Ejemplo 5B-8 - - 3- [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamído] -piperidin-l-il] etil] fenil] -5-ciclohexilhidantoato de etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 5D-2 de la misma manera que en el Ejemplo 5B-6. Forma libre RMN 1H (CDC13) d: 0.81-1.10 (m, 2H) , 1.25 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 1.28-1.37 (m, 2H) , 1.47-1.77 (m, 5H) , 1.77-1.89 (m, 2H) , 1.90-2.02 (m, 2H) , 2.12-2.25 (ra, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.45-2.61 (m, 2H) , 2.66-2.77 (m, 2H) , 2.93-3.06 (m, 2H) , 3.53-3.69 (m, 2H) , 3.91-4.02 (m, 1H) , 4.10-4.28 (m, 2H) , 4.69-4.83 (ra, 2H) , 5.94 (d, 1H( J=3.6 Hz) , 6.20 (dd, 1H, J=1.6 Hz, 3.6 Hz) , 7.01 (d, 1H; J=8.4 Hz) , 7.21-7.33 (m, 4H) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 8.40 (d, 1H, J=2.0 Hz) ; EM (ESI) m/z: 616 (MH+) . Ejemplo 5B-9 N- [1- [3- [2- (3-ciclohexiltioureido) fenil]propil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida - - A una solución de 0.42 g de N-[l-[3-(2-aminofenil) ropil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida disuelta en 5 mi de 1 , 2 -dicloroetano se agregan 0.42 g de isotiocianato de ciclohexilo a temperatura ambiente. La solución después se calienta bajo reflujo durante 8 horas. La solución se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (97:3:0.2-95:5:0.3)] para proporcionar 0.2458 g del compuesto del título. RMN XH (DMSO-d6) d: 1.09-1.43 (m, 7H) , 1.50-1.68 (m, 5H) , 1.69-1.77 (m, 2H) , 1.81-1.89 (m, 2H) , 1.90-1.98 (m, 2H) , 2.18-2.24 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.43-2.50 (m, 2H) , 2.80-2.89 (m, 2H) , 3.98-4.12 (m, 1H) , 4.48 (tt, 1H, J=3.9 Hz, 12.2 Hz) , 5.45 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.28 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.08 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.10-7.20 (m, 5H) , 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=l .5 Hz) , 8.85 (s, 1H) ; IR (Película de NaCl) era"1 : 2927, 2852, 1636, 1515, 1471, 1327, - 1305, 756, 735; EM (ESI) m/z: 559 (MH+) . Ejemplo 5C-1 N- [2- [2- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil]fenil] -N- (ciclohexilacetil ) aminoacetato de terbutilo Se disuelven en 5 mi de ?,?-dimetilformamida 0.3464 g de N-[l-[2-[2- (ciclohexilacetamido) fenil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida y 0.38 g de bromoacetato de terbutilo. A esto se agrega 0.0622 g de hidruro de sodio 60%/aceite mineral y la solución se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de diluir con 50 mi de acetato de etilo la solución se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgS04 y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar 0.1318 g del compuesto del título. RM lH (DMSO-d6) 5:0.62-1.88 (m, 17H) , 1.40 (s, 9H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.44-2.54 (m, 2H) , 2.55-2.63 - - (m, 2H) , 2.88-2.96 (m, 2H) , 3.60 (d, 1H, J=17.1 Hz) , 4.45 (d, 1H, J=17.1 Hz) , 4.46-4.54 (m, 1H) , 5.46 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.28 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.4 Hz) , 7.09 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.26-7.48 (m, 4H) , 7.59 (d, 1H, J=1.5 Hz) . Ejemplo 5C-2 N- [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] -propil] fenil] -N- (3-ciclohexilpropionil) aminoacetato de terbutilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 2-34 de la misma manera que en el Ejemplo 5C-1. RMN XH (DMSO-ds) d: 0.60-0.75 (m, 2H) , 0.95-1.12 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) , 1.20-1.48 (m, 7H) , 1.49-1.69 (m, 4H) , 1.70-1.82 (m, 3H) , 1.84-2.01 (m, 3H) , 2.20-2.31 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.40-2.52 (m, 2H) , 2.79-2.89 (m, 2H) , 3.60 (d, 1H, J=16.6 Hz) , 4.41 (d, 1H; J=16.6 Hz) , 4.42-4.53 (m, 1H) , 5.46 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.28 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 07 - 7.08 9d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.21-7.37 (m, 4H) , 7.58 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Ejemplo 5D-1 N- [2- [3- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-ilj - propil] fenil] aminobutirato de etilo A una solución de 0.3211 g de N-[l-[3-(2- aminofenil) ropil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2- furancarboxamida disuelta en 3 mi de etanol se agregan 0.23 g de -bromobutirato de etilo y después 0.16 g de diisopropilamina . La solución se calienta bajo reflujo durante 5 horas. Después de la adición de 10 mi de acetato de etilo, la solución se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgS0 y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (97:3:0.2)1 para proporcionar 0.2552 g del compuesto del título. RMN XH (DMSO-d6) d: 1.17 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.39-1.42 (m, i i 2H) , 1.56-1.67 (m, 2?) , 1.70-1.83 (m, 4?) , 1.90-2.10 (m, 2?) , 2.19-2.33 (m, 4?) , 2.37 (s, 3?) , 2.35-2.43 (m, 2?) , 2.83-2.94 (m, 2?) , 2.98-3.06 (m, 2?) , 4.05 (c, 2?, J=7.3 Hz) , 4.46-4.58 (m, 1H) , 4.86-4.92 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.29 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 6.46-6.51 (m, 2H) , 6.87-6.90 (m, 1H) , 6.93-6.98 (m, 1H) , 7.10 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.26 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.59 (d, 1H, J-1.5 Hz) . Ejemplo 5D-2 N- [2- [2- [4- [N- (5-metilpiridil-2-il) -2-furanca boxamido] -piperidin-l-il] etil] fenil] aminoacetato de etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo 5A-2 de la misma manera que en el Ejemplo 5D-1. RMN ¾ (CDC13) d: 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 1.58-1.75 (m, 2H) , 1.90-2.01 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.58 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.70 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 3.02-3.13 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 4.18 (c, 2H, J=7.2 Hz) , 4.76 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.98 (d, 1H, J=3.6 Hz) , 6.20 (dd, 1H, J=l .6 Hz, 3.6 Hz) , - - 6.42 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 6.63-6.70 (m, 1H) , 6.96-7.02 (m, 2H) , 7.05-7.12 (m, 1H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 7.51 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.0 Hz) , 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo 6 N-[l-[2-[l-[2 - (N2-hidrocarbamidoil) etil] ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida A una solución de 1.75 g de N- [1- [2- [1-(cianoetil) ciclohexil] etil] iperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 2-11) disuelta en 15 mi de etanol y se agregan 5 mi de una solución acuosa de 0.82 g de clorhidrato de hidroxilamina y después 10 mi de una solución acuosa de 1.62 g de carbonato de potasio. La solución se calienta a 90 °C durante 24 horas. Se agregan 15 g de gel de sílice a la solución de reacción y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metano-amoníaco acuoso (0:10:0.5)] para proporcionar 1.4660 g del compuesto - - del título. Clorhidrato p.f. 185-195 °C (descomposición); RMN E (DMSO-d6) d: 1.17- 1.48 (m, 10H) , 1.49-1.66 (m, 4H) , 1.67-1.81 (m, 2H) , 1.98- 2.09 (m, 2H) , 2.30-2.40 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 3.04-3.26 (m, 4H) , 3.56-3.68 (m, 2H) , 4.71-4.84 (m, 1H) , 5.49 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.31 (dd, 1H, J=1.5 Hz , 3.4 Hz) , 7.16 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.29 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J=1.5 Hz) ; IR (KBr) era'1: 3426, 2929, 2857, 1681, 1620, 1556, 1511, 1469, 1409, 1190, 1034, 757, 735; MS (ESI) m/z : 481 (MH+) . Ejemplo 7 1- [l-hidroxiimino-3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2- furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] propil] - carbamato de metilo Se disuelven 0.4740 g de N- [1- [2- [1- [2- (N2 hidroxicarbamidoil) etil] ciclohexil] etil] iperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 6 en N, N-dimetilformamida y 0.12 g de piridina. A esto s - - agregan 0.092 g de cloroformiato de metilo bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua, la solución de reacción se extrae con etanol 25%-cloroformo . El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (95:5:0.3)] para proporcionar 0.4535 g del compuesto del título. Clorhidrato p.f. 150-160 °C (descomposición); RM H (DMS0-d6) d: 1.18-1.52 (ra, 12H) , 1.54-1.64 (m, 2H) , 1.65-1.77 (m, 2H) , 1.95-2.08 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.92-3.02 (m, 2H) , 3.04-3.19 (m, 2H) , 3.50-3.58 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 4.73-4.83 (m, 1H) , 5.49 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.31 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 7.16 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J=2.0 Hz); IR ( Br) cnf1 : 3426, 2928, 2855, 1760, 1644, 1557, 1511, 1469, 1405, 1254, 1190, 1033, 952, 885, 757; EM (ESI) m/z: 539 (MH+) . Ejemplo 8 N- [1- [2- [1- [2- (2H-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il) etil] ciclohexil] etil] piperidin- - il] -M- (p-tolil) -2-furancarboxamida - - A una solución de 0.3097 g de N- [1- [2 - [1- [2 - (N2-hidroxicarbamidoil) etil] ciclohexil] etil] iperidin- -il] -N-(p-tolil) -2-furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 6, disuelta en 10 mi de acetonitrilo se agregan 0.17 g de 1,1-tiocarbonildiimidazol . La solución de reacción naranja se cambia a una suspensión amarilla, a la cual se agregan 0.39 g de 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno . La solución se calienta bajo reflujo durante 4 horas. Se agrega agua a la solución de reacción y se extrae con etanol 25%-cloroformo . El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (90:10:0.5)] para proporcionar 0.2810 g del compuesto del título. Clorhidrato p.f. 201-206 °C (descomposición); RM ¾ (DMSO-d6) d: 1.20-1.48 (m, 10H) , 1.53 -1.77. (m, 6H) , 2.00-2.09 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.48-2.58 (m, 2H) , 2.92-3.01 (m, 2H) , 3.08-3.20 r'-'M'-ÍÉHIr 1¡tÉ¾Í - - (m, 2H) , 3.49-3.61 (m, 2H) , 4.73-4.84 (m, 1H) , 5.51 (d, 1H, J=3.4Hz), 6.32 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J=1.5 Hz) ; IR (KBr) cm"1: 3444, 2925, 2853, 2674, 2644, 1635, 1598, 1470, 1401, 1167, 758; EM (ESI) m/z: 523 (MH+) . Ejemplo 9 N- [1- [2- [1- [2- (2H-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il) etil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de 0.3565 g de clorhidrato de 1- [l-hidroxiimino-3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -propil] carbamato de metilo (sintetizada en el Ejemplo 7) disuelta en 10 mi de acetonitrilo se agregan 0.50 g de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno. La solución se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Se agregan 30 mi de agua a la solución de reacción y se. extrae con etanol 25%-cloroformo . El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y - - después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (90:10:0.5)] para proporcionar 0.2818 g del compuesto del título. Clorhidrato p.f. 162-168 °C (descomposición); R N XH (DMSO-d6) d: 1.19-1.48 (m, 10H) , 1.49-1.81 (m, 6H) , 1.98-2.09 (m, 2H) , 2.30-2.48 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.90-3.04 (m, 2H) , 3.05-3.21 (m, 2H) , 3.50-3.68 (m, 2H) , 4.72-4.84 (m, 1H) , 5.47-5.53 (m, 1H) , 6.29-6.33 (m, 1H) , 7.16 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.59-7.63 (m, 1H) ; IR (KBr) era"1: 3431, 2927, 2857, 1775, 1621, 1602, 1557, 1511, 1470, 1408, 1344, 1190, 1033, 953, 757, 735. Ejemplo 10 N- [1- [2- [1- (1-metansulfonilcarbamoilmetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida disuelve en 5 mi de diclorometano 203 mg de - - ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 - furancarboxamido] -piperidin-1-il] etil] -ciclohexil] acético (sintetizado en el Ejemplo 3B-1) , 84 mg de metansulfonamida, 101 mg de 1,3-diciclohexilcarbodiimida y 59 mg de 4-ditnetilaminopiridina. La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 días. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía tgel de sílice, díclorometano-metanol (10:1)] para proporcionar 233 mg del compuesto del título. Forma libre RMN ¾ (CDC13) d: 1.21 (d, 2H, J=10.3 Hz ), 1.32-1.62 (m, 10H) , 1.68 (d similar a, 2H) , 1.92-1.99 (m, 4H) , 2.17 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.62-2.76 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 3.21 (d, 2H, J=12.2 Hz ), 4.74 (t similar a, 1H) , 5.41 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.15 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.05 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.22 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.35 (d, 1H, J = 0,9 Hz) . Clorhidrato RMN XH (DMSO-dg) d: 1.24-1.49 (m, 10H) , 1.67-1.84 (m, 4H) , 1.97-2.07 (m, 2H) , 2.23 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.99-3.08 (m, 2H) , 3.13-3.18 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.45-3.53 (m, 2H) , 4.77-4.87 (m, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 6.31 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.16 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.65 (s, 1H) , 9.70-9.98 (m, 1H) , 11.71-11.81 (m, 1H) . "Ejemplo 11 - - N- [1- [2- [1- (1, 1-dimetilcarbamoilmetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida A una solución de 678 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 - furancarboxamido] iperidin-1-il] etil] ciclohexil] acético (sintetizado en el Ejemplo 3B-1) y 15 mi de diclorometano se agrega a gotas 2. gotas de N,N-dimetilformamida y después 0.16 mi de cloruro de oxalilo, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita en enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se toma una alícuota de 5 mi de la solución de reacción y después se agrega a gotas una solución acuosa de dimetilamino a 50% bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agita durante 48 horas mientras se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. Después se agrega gel de sílice NH a la solución y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano : acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 164 mg del compuesto del título.
Clorhidrato RM 1H (CDC13) 5:1.20-1.80 (m, 12H) , 2.00-2.25 (m, 6H) , 2.22 (s, 2H) , 2.41 (S, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 2.88-3.00 (m, 2H) , 3.02-3.13 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 3.50-3.60 (ra, 2H) , 4.83-4.93 (m, 1H) , 5.30-5.45 (m, 1H) , 6.14-6.17 (m, 1H) , 7.04 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.24 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.38 (s, 1H) Ejemplo 12 N- [1- [2- [1- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida A una solución de 200 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 - furancarboxamido] iperidin-1-il] etil] ciclohexil] acético (sintetizado en el Ejemplo 3B-1) disuelto en 4 mi de diclorometano se agrega 1 gota de N,N-dimetilformamida y después se agregan a gotas 0.050 mi de cloruro de oxalilo, bajo enfriamiento con hielo. Se agita la solución bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se concentra la solución de. reacción bajo presión reducida para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente. - 9 - Hz) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.34 (s, 1H) . Clorhidrato RMN XH (DMS0-d6) d: 1.20-1.49 (m, 10H) , 1.62-1.75 (m, 2H) , 1.79-1.89 (m, 2H) , 2.02-2.09 (d amplio, 2H, J=12.7 Hz) , 2.23 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.95-3.01 (m, 2H) , 3.06-3.15 (m, 2H) , 3.46-3.59 (m, 10H) , 4.78-4.90 (m, 1H) , 5.44 (m, 1H) , 6.31 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.5 Hz ), 7.16 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.63 (s, 1H) , 9.19-9.32 (m, 1H) . Ejemplo 13 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-1-il] etil] ciclohexil] etil] -1, -diacetoxibutano Se suspenden en 15 mi de diclorometano 280 mg de 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- (formiletil) ciclohexil] -etil] -1,4-diacetoxibutano (sintetizado en el Ejemplo 3G-5) y 356 mg de ditrifluoroacetato de 4 - (p-toluidino) piperidina (sintetizado en el Ejemplo de Preparación 4-5). Se agregan 0.23 mi de trietilamina a la suspensión a temperatura ambiente para formar una solución homogénea a la cual después se le agregan 0.048 mi de ácido acético. La solución se agita durante 15 minutos. Se agregan 377 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a la solución bajo enfriamiento con hielo y se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. La solución se agita durante 16 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la solución se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo 33%/hexano] para proporcionar 334 mg del compuesto del título. RM XH (CDC13) d: 1.18-1.28 (m, 10H) , 1.35-1.48 (m, 10H) , 2.02-2.14 (m, 13H) , 2.23-2.29 (m, 5H) , 2.82-2.92 (m, 2H) , 3.22-3.31 (m, 1H) , 3.96 (s, 4H) , 4.11-4.16 (m, 3H) , 6.52 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.97 (d, 2H, J=8.3 Hz) . Ejemplo 14 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etil] -1, 4-diacetoxibutano A una solución de 324 mg de 2- (acetoximetil) -2- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l- il] etil] ciclohexil] etil-l,4-diacetoxibutano (sintetizado en el Ejemplo 13) disuelto en 4 mi de diclorometano se agregan 0.16 mi de trietilamina . Se agregan 0.084 mi de cloruro de 2-furoilo a la solución bajo enfriamiento con hielo y se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. La solución se agita durante 17 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa de ácido cítrico 10% y la solución se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice NH, hexano- acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 356 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d: 1.14-1.28 (m, 6H) , 1.29-1.47 (m, 8H) , 1.47-1.59 (m, 2H) , 1.86 (d, 2H, J=10.3 Hz) , 2.04-2.11 (m, 12H) , 2.17-2.21 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.96 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 3.94 (s, 4H) , 4.10-4.20 (ra, 2H) , 4.74-4.79 (t similar a, 1H) , 5.35 (s amplio, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=2.0Hz, 3.4 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.35 (s, 1H) ; EM (ESI) m/z: 667 (MH+) . Ejemplo 15 N- [1- [2- [1- [5-hidroxi-3 , 3-bis (hidroximetil ) pentil] -ciclohexil] etilpiperidn-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de 313 mg de 2 - (acetoximetil) -2 -[2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-1-il] etil] ciclohexil] etil-1, 4-diacetoxibutano (sintetizado en el Ejemplo 14) disuelto en 5 mi de metanol se agregan 39 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente. La solución se agita durante 20 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo resultante y se extrae con un solvente mezclado de cloroformo-etanol (80:20)". La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se concentra bajo presión reducida pára proporcionar 252 mg del compuesto del título. Clorhidrato RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.05-1.12 (m, 4H) , 1.12-1. Í3 (m, 5H) , 1.23-1.39 (m, 8H) , 1.52-1.59 (m, 2H) , 1.63-1.79 (m, 2H) , 1.98-2.04 (m, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.92-3.08 (m, 2H) , 3.11-3.21 (m, 2H) , 3.22-3.35 (m, 4H) , 3.45-3.57 (m, 5H), 4.77-4.81 (t similar a, 1H) , 5.40 (s amplio, 1H) , 6.32 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.2 Hz) , 7.16 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.66 (s, 1H) , 9.77-9.93 (ra amplio, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3388, 2926, 2860, 1633, 1512, 1470, 1403, 1342, 1243, 1189, 1032, 757; EM (ESI) m/z: 541 (MH+) . Ejemplo 16 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etilcarbamato de terbutilo A una solución de 4 - (p-toluidino) piperidina (sintetizada en el Ejemplo de Preparación 4-5), 0.77 g de N- [2- [1- (formilmetil) ciclohexil] etil] ftalimida (sintetizada en el Ejemplo de Preparación 3K-2) y 0.30 mi de ácido acético en 10 mi de 1 , 2 -dicloroetano se agregan 0.82 g de -r -'M¾i¾t tHti¡Í¾l¡'ÍÍIÉÍÉÍÍtÍ triacetoxiborohidruro de sodio. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con una mezcla de solvente de cloroformo-etanol (10:1) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (20:1)] para proporcionar 1.32 g de una sustancia oleosa incolora. RM ¾ (CDC13) d: 1.35-1.63 (m, 16H) , 2.05-2.08 (m, 2H) , 2.15-2.23 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.42-2.46 (m, 2H) , 2.94-2.98 (m, 2H) , 3.25-3.30 (m, 1H) , 3.64-3.68 (m, 2H) , 6.53 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.97 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.69-7.72 (m, 2H) , 7.81-7.86 (m, 2H) . A una solución de 1.32 g de la sustancia oleosa resultante en 20 mi de etanol se agregan 0.37 mi de monohidrato de hidrazina. La solución se calienta bajo reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida (por destilación azeotrópica con tolueno) . Al residuo resultante se le agregan 20 mi de diclorometano, 1.0 mi de trietilamina y 1.00 g de dicarbonato de diterbutilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se filtra con Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (100:1)] para proporcionar 1.08 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) 5:1.22-1.51 (ra, 16H) , 1.44 (s, 9H) , 2.03-2.15 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.28-2.33 (m, 2H) , 2.87-2.90 (m, 2H) , 3.06-3.10 (m, 2H) , 3.24-3.28 (m, 1H) , 4.62 (amplio, 1H) , 6.52 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.97 (d, 2H, J=7.8 Hz) . Ejemplo 17 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] etilcarbamato de terbutilo A una solución de 1.08 g de 2 - [1- [2 - [4 - (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etilcarbamato de terbutilo (sintetizado en el Ejemplo 16) en 5 ml de diclorometano se agregan 0.68 ml de trietilamina y después 0.31 ml de cloruro de 2-furoilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega a la solución de reacción gel de sílice NH y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato d etilo (4:1)] para proporcionar 1.14 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.24-1.59 (m, 16H) , 1.43 (s, 9H) , 1.83-1.86 (m, 2H) , 2.04-2.13 (m, 2H) , 2.22-2.26 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.95-3.05 (m, 4H) , 4.50 (amplio, 1H) , 4.72-4.80 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.34 (s, 1H) . Ejemplo 18 N- [1- [2- [1- (2 -aminoetil) ciclohexil] etil] piperidin-4 -il] -N-(p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-1-il] -etil] ciclohexil] etilcarbamato de terbutilo (sintetizado en el Ejemplo 17) (1.14 g) en 4 mi de metanol se agregan 3 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano. La solución se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida.
- - El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, cloroformo-metanol (20:1)] para proporcionar 1.01 g del compuesto del título. Forma libre RMN XH (CDC13) 5:1.23-1.57 (m, 16H) , 1.83-1.86 (m, 2H) , 2.04-2.12 (m, 2H) , 2.22-2.27 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.59-2.64 (tu, 2H) , 2.94-2.98 (m, 2H) , 4.72-4.81 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=2.0 Hz , 3.4 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.34 (d, 1H, J=2.0 Hz) . Clorhidrato RMN ¾ (DMSO-d6) d: 1.18-1.73 (m, 16H) , 2.02-2.05 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.67-2.78 (m, 2H) , 3.00-3.16 (m, 4H) , 3.56-3.59 (m, 2H) , 4.76-4.83 (m, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 6.33 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.66 (s, 1H) , 7.95 (amplio, 2H) , 9.69 (amplio, 1H) ; EM (ESI) m/z: 438 (MH+) . Ejemplo 19 N- [1- [2- [1- (2-metansulfonilaminoetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4 - il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida A una solución de 260 mg de N- [1- [2- [1- (2-aminoetil) ciclohexil] etill -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 18) en 3 mi de diclorometano se agregan 0.15 mi de trietilamina y 56 1 de cloruro de metansulfonilo, sucesivamente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (7:3 a 1:1 a 1:2] para proporcionar 214 mg del compuesto del título. Forma libre R N XH (CDC13) d: 1.22-1.27 (m, 4H) , 1.34-1.43 (m, 8H) , 1.51-1.60 (m, 4H) , 1.83-1.87 (m, 2H) , 2.08-2.14 (m, 2H) , 2.21-2.26 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 2.85-2.99 (m, 2H) , 3.03-3.08 (ra, 2H) , 4.71-4.79 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.9 Hz) , 7.02 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.34 (s, 1H) . Clorhidrato p.f. 235-238 °C; RMN XH (DMSO-d6) d: 1.24-1.44 (m, 12H) , 1.58-1.73 (m, 4H) , 1.98-2.05 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.85-2.97 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 3.07-3.16 (m, 2H) , 3.51-3.54 (m, 2H) , 4.76-4.85 (m, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 6.32-6.33 (m, 1H) , 6.91 (t, 1H, J=5.6 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.66 (s, 1H) , 9.54 (amplio, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3445, 3113, 2931, 2858, 2641, 1642, 1557, 1471, 1398, 1313, 1187, 1153, 772, 523; EM (ESI) m/ (MH+) . Ejemplo 20 N- [1- [2- [1- [2- (p-toluensulfonilamino) etil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida A una solución de 228 mg de N- [1- [2 - [1- (2-aminoetil) ciclohexil] etil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 18) (en 3 mi de diclorometano se agregan 108 mg de 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano y 120 mg de cloruro de p-toluensulfonilo , sucesivamente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (7:3 a 1:2)] para proporcionar 265 mg del compuesto del título .
Forma libre RMN XH (CDC13) d: 1.16-1.44 (m, 14H) , 1.51-1.62 (m, 2H) , 1.81-1.85 (m, 2H) , 1.99-2.05 (ra, 2H) , 2.10-2.14 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.83-2.92 (m, 4B) , 4.70-4.79 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.4 Hz) , 7.03 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.26 (d, 2H, J=6.8 Hz) , 7.35 (d, 1H, J=l .5 Hz) , 7.62 (d, 2H, J=8.3 Clorhidrato p.f. 230-235 °C; RMN ¾ (DMSO-d6) d: 1.09-1.39 (m, 12H) , 1.48-1.56 (m, 2H) , 1.63-1.72 (m, 2H) , 1.98-2.03 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.57-2.72 (m, 2H) , 2.83-2.90 (m, 2H) , 3.04- 2H) , 4.76-4.83 (m, 1H) , 5.43 .5 Hz, 3.4 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.39 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.51 (t, 1H, J=5.1 Hz) , 7.65 (s, 1H) , 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 9.57 (amplio, 1H) ; IR (KBr) cm"1: 3443, 3142, 2928, 2855, 2633, 2534, 1638, 1510, 1473, 1448, 1408, 1325, 1188, 1158, 1091, 1057, 807, 766, 726, 616; EM (ESI) m/z: 592 (MH+) . Ejemplo 21 N- [1- [2- [1- [2- (4- clorobencensulfonilamino) etil] ciclohexil] etil] piperidin-4- il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido A una solución de 199 mg de N- [1- [2- [1- (2-aminoetil) ciclohexil] etil] iperidin-4 - il ] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 18) en 3 mi de diclorometano se agregan 100 mg de 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano y 100 mg de cloruro de p-clorobencensulfonilo sucesivamente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluye con cloroformo, se lava a su vez con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (7:3)] para proporcionar 181 mg del compuesto del título Forma libre RMN 1H (CDC13) d: 1.11-1.64 (m, 1SH) , 1.83-1.87 (m, 2H) , 2.04-2.18 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 2.87 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.91-2.95 (m, 2H) , 4.72-4.80 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.05 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.19 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.34 (s, 1H) , 7.40 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.60 (d, 2H, J=8.3 Hz) . Clorhidrato p.f. 235-241 °C; RM XH (DMSO-d6) d: 1.10-1.40 (m, 12H) , 1.52-1.55 (m, 2H) , 1.61-1.71 (m, 2H) , 2.00-2.04 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.69-2.75 (m, 2H) , 2.83-2.92 (m, 2H) , 3.04-3.12 (m, 2H) , 3.47-3.50 (m, 2H) , 4.77-4.83 (m, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 6.33 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.66 (s, 1H) , 7.67 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.73 (t, 1H, J=5.4 Hz) , 7.82 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 9.45 (amplio, 1H) ; IR (KBr) cm'1: 3450, 3131, 2927, 2855, 2634, 2543, 1638, 1474, 1335, 1161, 1092, 1083, 758, 615, 563; EM (ESI) m/z: 612 (MH+) . Ejemplo 22 Ácido 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] iperidin-1-il] etil] ciclohexil] acetilamino] benzoico - - A una solución, de 678 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxami¾ 3 iperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acético (sintetizado en la Preparación del Ejemplo 3B-1) en 15 mi de diclorometano se agregan a gotas 2..,¾otas de N,N-dimetilformamida . Después se agregan 228 mg de cloruro de oxalilo a la solución, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se toma una alícuota de 5 mi de la solución de reacción y se agrega a una solución de 99 mg de antranilato de metilo y 182 mg de trietilamina en 15 mi de diclorometano, a gotas, bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agita durante 18 horas mientras se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. Después se agrega a la solución de reacción gel de sílice NH y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (20:1)] para proporcionar 150 mg de 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido]piperidin-1-il] etil] ciclohexil] acetilamino] benzoato de metilo. A una solución de este producto en 5 mi de metano1 se agregan a gotas, a temperatura ambiente, 3 mi de una solución de 51 mg de hidróxido de sodio acuoso. La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de neutralizar la solución con ácido clorhídrico 2N se agrega a la misma gel de sílice y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de ©ílice, cloroformo-metanol (10:1)] para proporcionar 148 mg¾el compuesto del título. Forma libre RMN XH (CDC13) d: 1.25-1.55 (m, 10H) , 1.82-1.90 (m, 2H) , 1.93-2.05 (m, 4H) , 2.21 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.76-2.88 (m, 2H) , 3.08-3.16 (m, 2H) , 3.52-3.60 (m, 2H) , 4.85-4.96 (m, 1H) , 5.32-5.37 (m, 1H) , 6.12-6.15 (m, 1H) , 6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.97-7.03 (m, 1H) , 7.09 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.33-7.39 (m, 2H) , 7.82 (d amplio, 1H, J=7.8 Hz) , 8.54 (d amplio, 1H, J=8.3 Hz) , 12.68 (s amplio, 1H) . Clorhidrato RMN XH (CDCI3) d: 1.25-1.55 (m, 10H) , 1.93-2.10 (m, 4H) , 2.11-2.26 (m, 2H) , 2.34 (s, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.00-3.14 (m, 2H) , 3.16-3.26 (m, 2H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 4.88-4.98 (m, 1H) , 5.32-5.36 ( , 1H) , 6.18 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.5 Hz) , 7.03 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.09-7.15 (m, 1H) , 7.24 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.38-7.41 (m, 1H) , 7.51-7.57 (m, 1H) , 8.09-8.12 (m, 1H) , 8.57-8.60 (m, 1H) , 11.10 (s amplio, 1H) . Ejemplo 23 N- [1- [2- [1- [1- (pirazin-2-il) carbamoilmetil] ciclohexil] -etil] piperidin-4 -il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida A una solución de 201 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido]piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -acético (sintetizado en el Ejemplo 3B-1) disuelto en 6 mi de diclorometano se agregan 2 gotas de N,N-dimetilformam da . Después se agrega a la solución 0.060 mi de cloruro de oxalilo a gotas, bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita durante 1.5 horas. Después de la adición de 0.12 mi de trietilamina a esta temperatura, la solución se agita durante 20 minutos. Después se agregan 128 mg de 2 -aminopirazina a la solución y se agita a esta temperatura. Se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente y la solución se agite durante 16 horas. Se agrega gel de sílice NH a la solución de reacción y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [en la primera etapa; gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (2:1) y en la segunda etapa; gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] para proporcionar 116 mg del compuesto del - - título . Forma libre RMN XH (CDC13) d: 1.28-1.65 (m, 10H) , 1.71-1.84 (m, 6H) , 2.27-2.40 (m, 9H) , 3.10 (d amplio, 2H, J=ll, 7 Hz ), 4.75-4.81 (t similar a, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 6.12 (d, 1H, J=1.9 Hz) , 6.94 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.06 (d, 2H, J=7.9 Hz) , 7.33 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 9.38 (s, 1H) , 10.27 (s amplio, 1H) . Clorhidrato RMN XH (DMSO-d6) d: 1.35-1.56 (ra, 12H) , 1.67-1.76 (ra, 2H) , 1.82-1.91 (m, 2H) , 2.02 (d, 2H, J=16.1 Hz) , 2.38-2.41 (m, 5H) , 3.11-3.17 (ra, 4H) , 3.18 (s, 2H) , 4.79-4.86 (m, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 7.16 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.65 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.54-9.66 (m, 1H) , 10.77 (s, 1H) . Ejemplo 24 5- [2- [1- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] -etoxi] isoftalato de dimetilo Se disuelven en- 50 mi de benceno 2.03 g de 2- [1- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] -etanol (sintetizado en el Ejemplo de Preparación 3A-2) y 1.26 g de 5 -hidroxiisoftalato de dimetilo. A esto se agregan 1.56 g de trifenilfosfina. Posteriormente se agregan a la solución a gotas y a temperatura ambiente, 0.95 mi de azodicarboxilato de dietilo. La solución se agita durante 3 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (4:1)] para proporcionar el compuesto del título (1.84 g) . RMN 1H (CDC13) d: 1.02 (s, 9H) , 1.31-1.45 (m, 10H) , 1.65 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 1.77 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.74 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.96 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.94 (s, 6H) , 7.33-7.40 (m, 6H) , 7.65-7.69 (ra, 6H) , 8.27 (d, 1H, J=1.5 Hz) . Ejemplo 25 5- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] etoxi] isoftalato de dimetilo A una solución de 0.53 g de 5-[2-[l-[2- (terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] isoftalato de dimetilo (sintetizado en el Ejemplo 24) disuelto en 6 mi de tetrahidrofurano, se agrega a gotas, a temperatura ambiente, 1.32 mi de una solución de fluoruro tetrabutilamonio lM/tetr¾hidrofurano . La solución se agita durante 3 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa de ácido cítrico 10% y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 255 mg del compuesto del título. 6H) , 4.12 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 7.74 (d, 2H, J = 0.9 Hz ), 8.27 (s, 1H) . Ejemplo 26 5- [2- [1- [ (formilmetil) ciclohexil] etoxi] isoftalato de dimetilo Se suspenden 444 mg de 1, 1, 1-tris (acetoxi) -1, 1- dihidro-1, 2-benciodooxol-3 - (1H) -ona en 4 mi de diclorometano . Se agregan 196 mg de piridina a la suspensión para formar una solución casi homogénea. Se agrega a la solución a gotas, bajo enfriamiento con hielo 253 mg de . 5- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] etoxi] isof alato de dimetilo (sintetizado en el Ejemplo 25) disuelto en 4 mi de diclorometano. La solución se agita a temperatura durante 1.5 horas. Después de permitir que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente se agrega a la solución 50 mi de dietileter y después se lava a su vez con 15 mi de una solución acuosa de tiosulfato de sodio 10%, 20 mi de ácido clorhídrico 1N, 20 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 30 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 253 mg del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . Ejemplo 27 5- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino)piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etoxi] isoftalato de dimetilo - - Se suspenden en 8 mi de 1 , 2 -dicloroetano 253 mg de 5- [2- [1- (formilmetil) ciclohexil] etoxi] isof alato de dimetilo (sintetizado en el Ejemplo 26) y ditrifluoroacetato 4 - (p-toluidino) piperidina (sintetizado en el Ejemplo de Preparación 4-5) . Se agregan a la solución 170 mg de trietilamina a temperatura ambiente para formar una solución homogénea. Se agrega a la solución 51 mg de ácido acético y se agita durante 10 minutos. Después de la adición de 371 mg de triacetoxiborohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo se permite que la solución se implemente hasta la temperatura ambiente y se agite durante 3 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, cloroformo-metanol (10:1)] para proporcionar 196 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.28-1,48 (m, 12H) , 1.55-1.59 (m, 2H) , 1.81-1.85 (t similar a, 2H) , 2.05-2.12 (m, 5H) , 2.22 (s, 3H) , 2.34-2.40 (m, 2?) , 2.84-2.95 (m, 2?) , 3.22-3.3;Í' 1?) , 3.94 (s, 6?) , 4.06-4.10 (t similar a, 2H) , 6.52 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.74 (s, 2H) , 8.27 (s, 1H) . ; EM (ESI) m/z 537 (MH+) . Ejemplo 28 5- [2- [1- [2- [N- [4- (p-tolil) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] etil] ciclohexil] etoxi] isoftalato de dimetilo A una solución de 280 mg de 5- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etoxi] isoftalato de dimetilo (sintetizado en el Ejemplo 27) disuelto en 5 mi de diclorometano se agregan 0.14 mi de trietilamina . Después de la adición de 0.077 mi de cloruro de 2-furoilo bajo enfriamiento con hielo, se permite que se incremente la temperatura de la solución hasta la temperatura ambiente. La solución se agita durante 15 horas. Se agrega la solución una solución acuosa de ácido acético 10% y se extrae con cloroformo. La capá orgánica se seca sobre - - sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 288 mg del compuesto del título. M ¾ (CDC13) d: 1.35-1.56 (m, 14H) , 1.79 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 1.87 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 2.12 (t, 2H, J=11.2 Hz) , 2.33 (t, 2H, J=8.3 Hz) , 2.39 (s, 3H) , 2.99 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 3.94 (s, 6H) , 4.03 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 4.78 (t, 1H, J=12.2 Hz) , 5.35 (s, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.9 Hz, 3.4 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.35 (s, 1H) , 7.70 (d, 2H, J=1.0 Hz) , 8.26 (s, 1H) . ; EM (ESI) m/z 631 ( H+) . Ejemplo 29 Acido 5- [2- [1- [2- [4- (p-tolil) -2 - furancarboxamido] iperidin-1-il] etil] ciclohexil] etoxi] isoftálico ' A una solución de 255 mg de 5- [2- [1- [2- [4- [N- (p- disuelto en 5 mi de metanol y se agregan 2.0 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. Después se agrega a la solución agua y se neutraliza 0.23 mi de ácido acético y se extrae con cloroforrao-etanol (80:20) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 243 mg del compuesto del título. Clorhidrato RM ¾ (DMSO-d6) d: 1.23-1.48 (m, 10H) , 1.61-1.75 (m, 6H) , 1.99-2.01 (d amplio, 2H, J=12.7 Hz) , 2.36 (s, 3H) , 2.91- 2.98 (m, 2H) , 3.04-3.19 (m, 3H) , 4.72-4.83 (t similar a, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 6.31 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 7.15 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.63-7.64 (d similar a, 3H) , 8.06 (s, 1H) . ; IR (KBr) cm"1: 3426, 2928, 1713, 1621, 1596, 1469, 1469, 1403, 1298, 1231, 1192, 1119, 1041, 760.; EM (ESI) m/z: 603 (MH+) . Ejemplo 30 1- [2- [1- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] - 3 , 5-dihidroximetilbenceno Se suspenden 172 mg de hidruro de litio y aluminio en 10 mi de tetrahidrofurano . A esto se agregan 1.30 g de 5-[2-[l-[2- (terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] isoftalato de dimetilo (sintetizado en el Ejemplo 24) en 15 mi de tetrahidrofurano a gotas, a temperatura ambiente. La suspensión se agita durante 3 horas. Se agregan 0.16 mi de agua a la solución y se agita durante 10 minutos. Se agrega a la solución 0.16 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15% y se agita durante 15 minutos. Se agrega a la mezcla dietiléter, seguido por la adición de 0.48 mi de agua. La suspensión se agita durante 30 minutos. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, acetato de etilo] para proporcionar 1.04 g del compuesto del título. RM 2H (CDC13) d: 1.03 (s, 9H) , 1.26-1.30 (m, 2H) , 1.35-1.45 (m, 8H) , 1.66 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 1.73-1.77 (t similar a, 2H) , 3.74 (t, 2H, J=7.4 Hz) , 3.93 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 4.12 (c, 2H, J=7.3 Hz ), 4.65 (s, 4H) , 6.78 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 7.34-7.40 (m, 6H) , 7.66-7.71 (m, 4H} . Ejemplo 31 2- [1- [2- [3 , 5-diacetoximet!llfenoxi) etil] cíclohexil] etanol A una solución de 1.04 g de 1- 12- ti- [2-(terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] -3,5-dihidroximetilbenceno (sintetizado en el Ejemplo 30) disuelto en 5.0 ml de piridina se agregan 5 ml de anhídrido acético bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita durante 1 hora. Después de permitir que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente se agita la solución durante 1 hora adicional. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida (por destilación azeotrópica con tolueno) para proporcionar 1.13 g de 1- [2-[1- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] -3,5-diacetoximetilbenceno . Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. A una solución de 1.13 g de l-[2-[l-[2-(terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] -3,5-diacetoximetilbenceno disuelto en 7 ml de tetrahidrofurano se agrega a gotas a temperatura ambiente, 2.8 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio - - ??/tetrahidrofurano . La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa de ácido acético 10% y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 439 mg del compuesto del título. RMN ¾ (CDC13) d: 1.35-1.54 (m, 11H) , 1.68 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 1.83 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.12 (s, 6H) , 3.75 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 4.04 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 5.07 (s, 4H) , 6.85 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) . Ejemplo 32 1, 3-diacetoximetil-5- [2- [1- (formilmetil) ciclohexil] etoxi] -benceno Una solución de 430 mg de 2- [1- [2- (3 , 5-diacetoximetilfenoxi) etillciclohexil] etanol (sintetizado en el Ejemplo 31) disuelto en 5 mi de diclorometano se agregan - - 368 mg de yodobenceno de ácido diacético y 18.5 mg de radical libre 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-l-piperidiniloxi, sucesivamente a temperatura ambiente. La solución se agita durante 15 horas. Se agrega a la solución dietiléter y se lava a su vez con una solución acuosa de tiosulfato de sodio 10%, ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 479 mg del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo 33 1, -diacetoximetil-5- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino) iperidin-1-il] etil] ciclohexil] etoxi] benceno Se disuelven en 5 mi de 1 , 2 -dicloroetano 215 mg de 1, 3 -diacetoximetil-5- [2- [1-(formilmetil) ciclohexil] etoxi] -benceno (sintetizado en el - - Ejemplo 32) (sintetizado le agregan 0.4 mi de ácroo acético a temperatura ambiente. La solución se agita durante 45 minutos. Se agregan 294 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a la solución, a temperatura ambiente. La solución se agita durante 3 horas, se agrega una solución acuosa saturada de carbonato de sodio a la solución y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] para proporcionar 334 mg del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . RMN XH (CDC13) d: 1.27-1.48 (m, 14H) , 1.49-1.82 (m, 7H) , 2.11 (s, 6H) , 2.22 (s, 3H) , 2.31-2.43 (m, 2H) , 2.83-2.98 (m, 2H) , 3.21-3.33 (m, 1H) , 3.98-4.02 (m, 2H) , 5.07 (s, 4H) , 6.52 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.84 (s, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.96 (d, 2H, J=7.8 Hz) . Ejemplo 34 N- [1- [2- [1- [2- [3,5-bis (hidroximetil) fenoxi] etil] ciclohexil] -etil] iperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de 222 mg de 1 , 3 -diacetoximetil-5- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino)piperidin-l- il] etil] ciclohexil] etoxi] -benceno (sintetizado en el Ejemplo 33) disuelto en 4 mi de diclorometano se agregan 0.11 mi de trietilamina . A la solución se agregan 0.06 mi de cloruro de 2-furoilo bajo enfriamiento con hielo. Se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente y la solución se agita durante 1 hora. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía tgel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] para proporcionar 276 mg de N- [1- [2 - [1- [2- [3,5- bis (acetoximetil) fenoxi] etil] ciclohexil] -etil] piperidin-4- il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida . Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. A una solución de 276 mg de N- [1- [2- [1- [2- [3 , 5- bis (acetoximetil) fenoxi] etil] ciclohexil] etil] piperidin-4- - - il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamilla disuelta en 4 mi de metanol se agregan 11 mg de carbonato de potasio. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo-etanol (80:20). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 228 mg del compuesto del título. Forma libre RMN ¾ (CDC13) d: 1.26-1.32 (m, 4H) , 1.32-1.58 (m, 10H) , 1.73-1.77 (m, 4H) , 1.85 (d amplio, 2H, J=11.2 Hz) , 2.12 (t, 2H, J=11.7 Hz) , 2.28-2.41 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.97 (d, 2H, J=11.2 Hz ), 3.99 (t, 2H, J=7.3 Hz ), 4.63 (s, 4H) , 4.71-4.77 (m, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 6.13 (dd, ÍH; J=1.9 HZ, 3.4 Hz) , 6.82 (s, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.18 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.34 (s, 1H) . Clorhidrato RMN H (DMSO-d6) d: 1.26-1.50 (m, 10H) , 1.55-1.72 (m, 6H) , 2.01-2.04 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.95-3.03 (m, 2H) , 3.10-3.18 (m, 2H) , 3.54 (d, 2H, J=10.8 Hz) , 3.97-4.01 (m, 2H) , 4.45 (s, 4H) , 4.77-4.83 (t similar a, 1H) , 5.07-5.20 (m, 2H) , 5.43 (s, 1H) , 6.31 (d, 1H, J=1.4 Hz) , 6.75 (s, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 7.16 (d/ 2H, J=7.8 Hz) , 7.30 (d, 2H, J=8.3 - - cm"1 3388, 2926, 1731, 1616, 1245, 1165, 1031, 954, 842, Ejemplo 35 2- [2- [1- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] -benzoato de metilo Me A solución de 456 mg de salicilato de metilo y 498 mg de carbonato de potasio en 10 mi de N,N-dimetilformamida se agregan 1.7 g de [2~[l-(2-yodoetil) ciclohexil] etoxi] -difenilsilano de terbutilo (sintetizado en el Ejemplo de Preparación 3A-3). La solución se calienta a 80 °C con agitación durante 24 horas. Se agrega agua a la solución de reacción y se extrae con éter. La capa etérea se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa etérea se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (10:1)] para proporcionar 547 mg del compuesto del título. . R N XH (CDC13) d: 1.02 (s, 9H) , 1.27-1.48 (m, 10H) , 1.65 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 1.80 Hz) , 3.84 (s, 3H) , J=7.6 Hz) , 6.85-7.00 (m, 2H) , 7.32-7.45 (m, 7H) , 7.63-7.69 (m, 4H) , 7.75 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.8 Hz) . Ejemplo 36 2- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] etoxi] benzoato de metilo Me A una solución de 547 mg de 2-[2-[l-[2-(terbutildifenilsiloxi) etil] ciclohexil] etoxi] benzoato de metilo (sintetizado en el Ejemplo 35) en 4 mi de tetrahidrofurano se agrega 1 mi de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio ??/tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. La solución después se agita durante 2 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (2:1)] para proporcionar 226 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.28-1.52 (m, 10H) , 1.75 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 1.90 (t, 2H, J=6.1 Hz) , 2.30 (s amplio, 1H) , 3.74 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 4.12 (t, 2H, J=6.1 Hz) , 6.94-7.00 (m, 2H) , 7.42-7.48 (m, 1H) , 7.77 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.8 Hz) .
- - Ejemplo 37 2- [2- [1- (formi .llmmeettiill)) cciicclloohheexxiill;] etoxi] benzoato de metilo Me A una solución de 226 mg de 2- [2- [1- (2-hidroxietil) ciclohexil] etoxi] benzoato de metilo (sintetizado en el Ejemplo 36) y 23 mg de radical libre 2 , 2 , 6, -tetrametil-l-piperidiniloxi en 4 mi de diclorometano se agregan 261 mg de yodobenceno de ácido diacético a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agrega gel de sílice a la solución de reacción y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (5:1)] para proporcionar 118 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.40-1.60 (m, 10H) , 2.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.51 (d, 2H, J = 2.9 Hz) , 3.86 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 6.95-7.00 (m, 2H) , 7.42-7.48 (ra, 1H) , 7.75 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 7.8 Hz) , 9.90 (t, 1H, J = 2.9 Hz) . Ejemplo 38 2- [2- [1- [2- [4- (p-toluidino)piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etoxi] benzoato de metilo A una solución de 118 mg de 2-[2-[l-( formilmetil ) ciclohexil] etoxi] benzoato de metilo (sintetizado en el Ejemplo 37, 194 mg de ditrifluoroacetato de 4 - (p-toluidino) iperidina (sintetizado en el Ejemplo de Preparación 4-5), 2 mi de 1 , 2 -dicloroetano y 94 mg de trietilamina se agregan 28 mg de ácido acético y 115 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente. Después de finalizar la adición, la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se purifica por cromatografía [la capa superior: gel de sílice NH y la capa inferior: gel de sílice, cloroformo-etanol (20:1)] para proporcionar 205 mg del compuesto del título. Ejemplo 39 2- [2- [1- [ [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamidopiperidin- 1-il] etil] ciclohexil] etoxi] benzoato de metilo A una solución de 186 mg de 2 - [2 - [1 - [2- (4 - (p-toluidino) iperidin-l-il] etil] ciclohexil] -etoxi] benzoato de metilo (sintetizado en el Ejemplo 38) y 0.081 mi de trietilamina en 2 mi de diclorometano se agregan 0.046 mi de cloruro de 2-furoilo, a gotas, bajo enfriamiento con hielo. Después de completar la adición a gotas, la solución se agita durante 18 horas mientras se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. Se agrega a la solución de reacción gel de sílice NH y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (3:1)] para proporcionar 223 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.30-1.58 (m, 14 H) , 1.80-1.90 (m, 4H) , 2.05-2.14 (m, 2H) , 2.25-2.32 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.94-3.00 (m, 2H) , 3.87 (e, 3H) , 4.00-4.06 (m, 2H) , 4.72-4.82 (m, 1H) , 5.33-5.37 (m, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.9 Hz) , 6.91-7.05 (m, 4H) , 7.15-7.20 (m, 2H) , 7.33-7.35 (m, ¥ál 7.39-7.45 (m, 1H) I' * 76 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.8 Hz) E emplo 40 Ácido 2- [2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2- furancarboxamido] - piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etoxi] benzoico. . tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] ciclohexil] - etoxi] benzoato de metilo (sintetizado en el Ejemplo 39) y 5 mi de metanol se agrega una solución de 77 mg de hidróxido y 3 mi de agua, a gotas, a temperatura ambiente. La solución se agita durante 18 horas. Después de neutralizar la solución de reacción con ácido clorhídrico 2N se agrega gel de sílice a la solución. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo- metanol (10:1)] para proporcionar 172 mg del compuesto del título . Clorhidrato RMN XH (CDCI3) d: 1.30-1.-52 (m, 10H) , 1.83-1.90 (m, 2H) , 1.93-2.10 (m, 6H) , 2.17-2.30 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 3.00- 3.12 (m, 2H) , 3.53-3.62 (m, 2H) , 4.25-4.32 (m, 2H *p4,¾8- 5.08 (m, 1H) , 5.32-5.36 (m, 1H) , 6.16-6.18 (m, 1H) , 7.01- 7.08 (m, 3H) , 7.14-7.19 (m, 1H) , 7.23-7.29 (m, 4H) , 7.39- 7.41 (m, 1H) , 7.42-7.54 (m, 1H) , 7.95-8.00 (m, .1H) , 11.81 (s amplio, 1H) . Ejemplo 41 N- [1- [2- [1- [2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) etil] ciclohexil] - etil] piperidin-4- il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 - furancarboxamida N-[l-[2-[l-[2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) ] etil] ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2- furancarboxamida Me^\^ Se disuelven 228 ' mg de N- [1- [2- [1- (2-tetrazolietil) ciclohexil] etil] iperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida (sintetizado en el Ejemplo 4D-7) en 0.065 mi de metanol y 3.25 mi de benceno. A esto se le agrega, bajo enfriamiento con hielo, 0.30 mi de trimetilsilildiazometano . Después de permitir que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente la solución se agita durante 19 horas. Se agregan adicionalmente 0.60 mi de trimetilsilildiazometano a la solución a temperatura ambiente y se agita durante 75 horas. Se agregan 1.12 mi adicionales de trimetilsilildiazometano y la solución se agita durante 24 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (1:1) a acetato de etilo] para proporcionar el compuesto del título, N- [1- [2- [1- [2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) etil] ciclohexil] -etil] piperidin-4 - il ] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2- furancarboxamida, como 151 mg de una fracción de polaridad baja y también para proporcionar el compuesto del · título, 55 mg de N- [1 - [2 - [1 - [2 - ( 1-metil - 1H-tetrazol -5-il ) etil] ciclohexil] -etil] piperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2- furancarboxamida, como una fracción de polaridad elevada. N- [1- [2- [1- [2- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) etil] ciclohexil] -etil] piperidin-4 -il] -N- (5-metií¾ridin-2-il) -2- furancarboxamida RMN XH (CDCI3) d: 1.26-1.51 (ra, 14H) , 1.70-1.73 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 2.10 (t, 2H, J-11.2 Hz) , 2.29 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.74-2.79 <m, 2H) , 2.99 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 4.29 (s, 3H) , 4.74 (t similar a, 1H) , 5.93 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.22 (d, 1H, J=l .0 Hz) 7.50 (dd, 1H, J=1.9 Hz, 8.8 Hz) , 8.37 (d, 1H, J=1.9 Hz) . N-[l-[2-[l-[2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) etil] ciclohexil] -etil] iperidin-4 -il] -N- ( 5 -metilpiridin- 2 - il ) -2-furancarboxamida RMN ¾ (CDCI3) d: 1.26-1.52 (m, 14H) , 1.75-1.78 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H, J=12.2 Hz) , 2.10 (t, 2H, J=11.2 Hz) , 2.29 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.70-2.74 (m, 2H) , 2.99 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 3.98 (s, 3H) , 4.72 (t similar a, 1H) , 5.94 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 6.98 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.22 (d, 1H, J=1.0 Hz) 7.51 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 8.3 Hz) , 8.37 (d, 1H, J=2.4 Hz) . Ejemplo 42 N- [1- [2- [1- (1, 1-dimetilcarbamoilmetil) ciclohexil] etil] -piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 - furancarboxamida A una solución de 300 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2 -il) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] etil] -ciclohexil] acético (sintetizado en el Ejemplo 3A-3) en 4 mi de diclorometano se agrega a gotas 1 gota de N,N-dimetilformamida y después 0.087 mi de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se toma una alícuota de 2 mi de la solución de reacción y se agrega a gotas, a 2 mi de una solución acuosa de dimetilamina 50%. La solución se agita durante 18 horas mientras se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. Después se agrega a la solución de reacción gel de sílice NH y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 90 mg del compuesto del título. Clorhidrato RMN XH (CDCI3) d: 1.25-1.56 {¾ 10H) , 2.03 2.23 (s, 2H) , 2.25-2.46 (m, 4H) , 2.57 (s, (m, 10H) , 3.52-3.60 (m, 2H) , 4.95-5.05 (m, 1H) , 6.34 (dd, 1H, J=1.9 Hz, 3.4 Hz) , 6.85 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.12-7.15 (m, 1H) , 7.52-7.58 (m, 1H) , 8.12-8.18 (m, 1H) , 8.51-8.54 (m, 1H) , 11.81 (s amplio, 1H) . Ejemplo 43 N- [1- [2- [1- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) ciclohexil] etil- piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 - furancarboxamida A una solución de 300 mg de ácido [1 - [2 - [4 - [N- (5- metilpiridin-2 -il) -2-furancarboxamido] piperidin-1- il] etil] ciclohexil] acético (sintetizado en el Ejemplo 3?-3) en 4 mi de diclorometano se agrega a gotas 1 gota de N,N- dimetilformamida y después 0.087 mi de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas . Se toma una alícuota de 2 mi de la solución de reacción y se agrega a gotas, bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 288 mg de morfolina en 4 mi de 4ÍKlorometano . La solución se agita bajo enfriamient con hielo durante 1.5 horas. Después se agrega a la solución de reacción de gel de sílice NH y se concentra bajo presión reducida,. El residuo se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano- acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 60 mg del compuesto del título. Clorhidrato RMN ¾ (CDC13) d: 1.20-1.60 (m, 10 H) , 2.03-2.11 (m, 2H) , 2.23 (s, 2H) , 2.25-2.42 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 3.05-3.20 (m, 4H) , 3.21-3.30 (m, 4H) , 3.50-3.75 (m, 4H) , 4.00-4.05 (m, 2H) , 4.92-5.08 (m, 1H) , 6.30-6.34 (m, 1H) , 6.52-6.56 (m, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.45-7.55 (m, 1H) , 7.98-8.05 (m, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 11.59 (s amplio, 1H) . Ejemplo 44 N- [1- [2- [1- [2- (1 , 2-diterbutoxicarbonilguanidino) etil] - ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2- furancarboxamida A una solución de 104 mg de N- [1- [2 -Ti - (2-aminoetil) ciclohexil] etilj piperidin-4 - il ] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 3F-5) y 85 mg de 1 , 3 -bis (terbutoxicarbonil ) -2 -metil-2-tiopseudourea en 5 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 0.12 g de N, N-diisopropiletilamina y después 113 mg de cloruro de mercurio (II) a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se agrega diclorometano a la solución y las fracciones insolubles se separan por destilación con Celite. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel ¦ de sílice, diclorometano-metanol -amoníaco acuoso (97:3:0.2)] para proporcionar 0.1049 g del compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 1.14-1.54 (m, 18H) , 1.39 (s, 9H) , 1.47 (s, 9H) , 1.70-1.79 (m, 2H) , 1.90-2.01 (m, 2H) , 2.21-2.28 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.88-2.94 (m, 2H) , 4.39-4.48 (m, 1H) , 5.84 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.32 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.9 Hz) , 7.52 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 7.66 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 7.9 Hz) , 8.08-8.11 (m, 1H) , 8.34 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 11.20-11.22 (m, 1H) . Ejemplo 45 N- [1- [2- [1- (2 -guanidinoetil) ciclohexil] etil ] iperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida - - Se disuelven 105 mg de N- [1- [2 - [1- [2 - (1,2-diterbutoxicarbonilguanidino) -etil] ciclohexil] etil] iperidin-4 -il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 -furancarboxamida (sintetizado en el Ejemplo 44) en 12 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N/1 , 4-dioxano y 5 mi de metanol . La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se cristaliza (a partir de metanol -acetato de etilo) para proporcionar 69 mg del compuesto del título. Clorhidrato p.f. 156-160 °C; R N XH (DMS0-de) d: 1.18-1.51 (m, 12H) , 1.58-1.69 (m, 2H) , 1.83-1.96 (m, 2H) , 1.97-2.08 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.90-3.03 (m, 2H) , 3.04-3.20 (m, 4H) , 3.49-3.59 (m, 2H) , 4.70-4.80 (m, 1H) , 5.89 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.57-7.65 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 7.8 Hz) , 8.39 (d, 1H, J=2.0 Hz) ; IR (KBr) cm"1 : 3365, 3178, 2927, 2855, 2714, 1651, 1469, 1403, 1386, 1340, 1321, 1191, 1032, 768, 754; EM (ESI) m/z: 481 Ejemplo 46 Ácido 2- [2- [1- [2- [4- ( 5-me ilpiridin furancarboxamido] piperidin-1-il] etil] ciclohexil] acetilamino] benzoico A una solución de 210 mg de ácido [1- [2- [4- [N- (5-metilpiridin-2 -il ) -2-furancarboxamido] piperidin- 1-il] etil] ciclohexli] acético (sintetizado en el Ejemplo 3A-3) en 2 mi de diclorometano se agrega a gotas 1 gota de N,N-dimetilformamida y después 0.038 mi de cloruro de oxalilo bajo enfriamiento con hielo. La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas . Posteriormente se agregan a gotas, a la solución 242 mg de antranilato de metilo y se agita durante 18 horas. Mientras se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente. Se agrega a la solución de reacción gel de sílice NH y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-etanol (20:1)] para proporcio^ 150 mg de 2 - t4l|| & 2 ¿ ¾ ¾ " [N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamido] -piperidin- 1 -il] etil] ciclohexil] acetilamino] benzoato de metilo . A una solución de este producto en 5 mi de metanol se agrega una solución de 77 mg de hidróxido de sodio en 3 mi de agua a gotas, a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de neutralizar la solución con ácido clorhídrico 2N se agrega gel de sílice a la solución y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (8:1)] para proporcionar 60 mg del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.30-1.60 (ra, 10H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.00-2.20 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.30 (s, 2H) , 2.74-2.86 (m, 2H) , 3.08-3.18 (m, 2H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 4.82-4.92 (m, 1H) , 5.87-5.90 (m, 1H) , 6.18 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.5 Hz) , 6.91 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 6.98-7.04 (m, 1H) , 7.21-7.23 (m, 1H) , 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.88 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 7.8 Hz) , 8.16-8.19 (m, 1H) , 8.57 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 12.71 (s amplio, 1H) . Ejemplo 47 1, 3 -diacetoximetil -5- [2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino) piperidin-1 -il] etil] ciclohexil] etoxi] benceno Se disuelven en 5 mi de 1 , 2 -dicloroetano 215 mg de 1, 3-diacetoximetil-5- [2- [1- ( formilmetil) ciclohexil] etoxi] -benceno (sintetizado en el Ejemplo 32) y 126 mg de 2 - (piperidin-4-ilamino) -5-metilpiridina (sintetizado en el Ejemplo de Preparación 4-3) . A esto se agregan 0.04 mi de ácido acético a temperatura ambiente. La solución se agita durante 45 minutos. Se agregan a la solución 295 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] para proporcionar 258 mg del compuesto del título . RMN XE (CDC13) d: 1.26-1.54 (m, 10H) , 1.57-1.61 (m, 4H) , 1.80 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.05-2.10 (d amplio, 2H, J=7.3 Hz) , 8 2.11 (s, 6H) , 2.16 (s, 2.21-2.27 (m, 2H) , 2.40 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 2.92-3.00 (mf§2H), 3.56-3.68 (m, 1H) , 4.01 (t, -'' 2H, J=7.3 Hz) , 4.27 (d amplio, 1H, J=7.8 Hz) , 5.07 (s, 4H), 6.30 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.84 (s, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 7.23 (dd, 1H, J=2.5 Hz, 8.3 Hz) , 7.88 (s, lH) Ejemplo 48 N- [1- [2- [1- [2- [3,5-bis (hidroximetil) fenoxi] etil] ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2 - furancarboxamida A una solución de 249 mg de 1, 3-diacetoximetil-5-[2- [1- [2- [4- (5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] etil] ciclohexil] etoxi] benceno (sintetizado en el Ejemplo 47) disuelto en 4 mi de 1 , 2 -dicloroetano se agregan 0.13 mi de trietilamina . A la solución se le agregan 0.065 mi de cloruro de 2-furoilo, bajo enfriamiento con hielo. Después se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente y la solución se agita durante 1 hora.
- - La solución de reacción se cont¾*'ntra bajo resi^ |^¾uci la. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (10:1)] para proporcionar 303 mg de N- [1- [2- [1- [3,5-bis (acetoximetil) fenoxi] etil] ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2 -f rancarboxamida A una solución de este producto en 4 mi de metanol se agregan 12 mg de carbonato de potasio. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. Después se agrega al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo-etanol (80:20) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado después se concentra bajo presión reducida para proporcionar 248 mg del compuesto del título. Forma libre RMN ¾ (CDC13) 5: 1.25-1.51 (m, 14H) , 1.56-1.64 (m, 2H) , 1.73-1.77 (m, 2H) , 1.92 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 2.07-2.12 (t similar a, 2H) , 2.28-2.32 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.97 (d, 2H, J=11.2 Hz ) , 3.97-4.00 (t similar a, 2Hz) , 4.60 (s, 4H) , 4.65-4.73 (m, 1H) , 5.94 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.19 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 6.80 (s, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6.98 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.22 (s, 1H) , 7.50 (dd, 1H, J=2. Hz, 7.8 Hz) , 8.36 (s, 1H) .
- - Clorhidrato RMN ¾ (DMSO-d6) d: 1.32-1.44 (m, 10H) , 1.63-1.71 (m, 4H) , 1.82-1.91 (m, 2H) , 1.99-2.06 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 3.01-3.06 (m, 2H) , 3.08-3.22 (m, 2H) , 3.46-3.70 (m, 4H) , 3.97-4.03 (m, 2H) , 4.45 (s, 4H) , 4.76 (t similar a, 1H) , 5.87 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.35 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 6.75 (s, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 7.24 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.56 (s, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 7.8 Hz) , 8.40 (s, 1H) , 9.50-9.60 (m amplio, 1H) ; IR (KBr) cm'1 3388, 2927, 1731, 1633, 1595, 1469, 1401, 1324, 1294, 1161, 1031, 754.; EM (ESI) m/z 576 (MH+) . Ejemplo 49 N- [1- [2- [1- [5-hidroxi-3 , 3-bis (hidroximetil) pentil] -ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida p.f. 122-125 °C; RMN ¾ (DMSO-d6) d: 1.04-1.15 (m, 4H) , 1.15-1.23 (m, 4H) , 1.34-1.39 (m, 8H) , 1.55-1.59 (m, 2H) , 1.83-1.92 (m, 2H) , 2.02 (d, 2H, J=12.7 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 2.92-3.02 (m, 2H) , (m, 2?) , 3.19 3.44-3.49 (m, 4?) , 1?) , 5.90 (d, 6.35 (dd, 1H, J=1.9 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.0 Hz) , 7.74 (dd, 1H, J=1.5. Hz, 7.8 Hz) , 8.39 (d, 1H, J=1.9 Hz) , 9.54-9.71 (s amplio, 1H) IR (KBr) cm"1 : 3417, 2926, 1633, 1557, -1469, 1385, 1319, 1190, 1017; Análisis calculado para C^H^ClzNaOs l/2H20: C, 59.70; H, 8.08; N, 6.74 Encontrado: C, 59.50; H, 8.33; N, 6.95. Ejemplo 50 N- [1- [2- [1- (4-hidroxi-3- (hidroximetilbutil) ciclohexil] -etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 -il) -2-furancarboxamida P .f . 115-117 °C; RM ¾ (DMSO-ds) d: 1.15-1.24 (m, 8H) , 1 .24 -1.39 (m, 8H) , 1.51-1.66 (m, 2H) , . 1.85-1.94 (m, 2H) , 2 .00 -2.03 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.84 -2.95 (m, 2H) , 3.05- 3 .13 (m,. 2H) , 3.34-3.42 (m, 4H) , 3.49 (d, 2H, J-11.7 Hz) , 4 .75 (t-similar a, 1H) , 5.89 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 6.36 (dd, - - 1H, J=1.5 Hz, 3.4 Hz) , 7. Hz) , 7.56 (d, 1H, J=1.0 Hz) , 7.74 (dd, 1H, z) , 8.40 (s, 1?) , 9.83-9.94 (m, 1H) ; IR (KBr) era"1 : 3417, 2927, 2645, 1651, 1633, 1557, 1470, 1385, 1320, 1190, 1032, 768; Análisis calculado para C29H45CI2N3O4 : C, 60.95; H, 7.95; N, 7.35 Encontrado: C, 61.75; H, 8.56; N, 7.43. Ejemplo 51 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-1-il] etil] ciclohexil] etanol H Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 1F-1 y el compuesto obtenido del Ejemplo de Preparación 4-5 de la misma manera que en el Ejemplo 1F-1. RMM XH (CDCI3) d: 1.26-1.32 (m, 4H) , 1.32-1.52 (m, 10H) , 1.53 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 1.58 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 2.03 (d, 2H, J=7.3 Hz) , 2.13 (t, 2H, J=10.7 Hz) , 2.23 (s, 3H) , 2.32 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 2.91 (d, 2H, J=10.3 Hz) , 3.28 (t, 1H, J=10.3 Hz), 3.68 (t, 2H, J-6.3 Hz) , 6.51 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.96 (d, 2H, J=8.3 Hz) ; EM(ESI)m/z: 346 ( H+) .
- Ejemplo 52 ; "wí . 2-furancarboxilato de 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2- furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] etilo Se sintetiza el compuesto del título a partir de 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l- il] etil] ciclohexil] etanol (sintetizado en el Ejemplo 51) de la misma manera que en el Ejemplo 2-31. Clorhidrato RM 1H (DMSO-d6) d: 1.23-1.42 (m, 11H) , 1.60-1.66 (m, 6H) , 2.02 (d, 2H, J=13.2 Hz) , 2.37 (s, 3H) , 2.96-2.99 (m, 2H) , 3.08-3.16 (m, 2H) , 3.50-3.53 (m, 2H) , 4.27 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 4.76 (t, 1H, J=12.2 Hz) , 5.49 (s, 1H) , 6.32 (dd, 1H, J=1.4 Hz, 3.4 Hz) , 6.67 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 7.15 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.26 (d, 1H, J=3.4 Hz) , 7.29 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.63 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 9.40-9.60 (s amplio, 1H) . Ejemplo 53 - 4 - Se sintetiza el compuesto del título a partir del éster 2- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) - 2 - furancarboxamido] piperidin- 1-il] -etil] ciclohexil] etílico del ácido 2-furancarboxílico (sintetizado en el Ejemplo 52) de la misma manera que en el Ejemplo 3C-4. RMN 2H (CDC13) d: 1.24-1.29 (m, 4H) , 1.30-1.48 (m, 9H) , 1.51-1.55 (m, 4H) , 1.85 (d, 2H, J=12.7 Hz) , 2.11 (t, 2H, ' J=11.7 Hz) , 2.26 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.39 (s, 3H) , 2.98 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 3.60 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.75 (tt, 1H, J=3.9 Hz, 12.2 Hz) , 5.35 (d, 1H, J=2.9 Hz) , 6.13 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.4 Hz) , 7.00 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.34 (d, 1H, J=l .0 Hz) ; EM (ESI) m/z: 439 (MH+) . Ejemplo 54 N- [1- [2- [1 -carbamoilmetil) ciclohexil] etil] piperidin-4-il] - N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto sintetizado en el Ejemplo 3B-1 de la misma manera que en el Ejemplo 4D-1. RMN 1H (CDC13) d: 1.23-1.28 (t-similar a, 2H) , 1.31-1.53 (m, 10H) , 1.56 (t, 2H, J=5.9 Hz) , 1.88 (d, 2H, J=13.1 Hz) , 2.12 (s, 2H) , 2.17 (t, 2H, J=11.2 Hz) , 2.33 (t, 2H, J=5.8 Hz) , 2.42 (s, 3H) , 3.00 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 4.77 (tt, 1H, J=3.9 3H) , 6.14 (dd, 1H, Hz) , 7.20 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.67-7.75 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 452 ( H+) . Ejemplo 55 N- [1- [2- [1- (cianometil) ciclohexil] etil] iperidin-4 - il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida - - ·««#· ·· Se sintetiza el compiiÉfsto del título de N- [1- [2- [1- ( 1 -carbamoilü& il ) ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 - furancarboxamida (sintetizado en el Ejemplo 54) de la misma manera que en el Ejemplo 4D-2. RMN XH (CDC13) d: 1.26-1.57 (m, 14H) , 1.87 (d, 2H, J=12.2 Hz) , 2.12 (t, 2H, J=10.7 Hz)* 2.29 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 2.34 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.97 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 4.77 (tt, 1H, J=3.9 Hz, 12.2 Hz) , 5.35 (s, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.5 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.19 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.35 (d, 1H, J=1.4 Hz) ; EM (ESI) m/z: 434 ( H+) . Ejemplo 56 4- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] - · butirato de metilo Se sintetiza el compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 1F-3 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Preparación 4-5 de la misma manera que en el Ejemplo 1F-1. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo 57 N- [1- [2- ['4- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-1- - - Se sintetiza el compuesto del título a partir del 4- [1- [2- [4- (p-toluidino) iperidin-l-il] etil] ciclohexil] -butirato de metilo (sintetizado en el Ejemplo 56) de la misma manera que en el Ejemplo 2-16. RM 1H (CDC13) d: 1.18-1.28 (m, 6H) , 1.30-1.48 (m, 10H) , 1.50-1.56 (m, 2H) , 1.85 (d, 2H, J=12.7 Hz) , 2.10 (t, 2H, J=11.7 Hz) , 2.22-2.29 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.97 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 3.67 (s, 3H) , 4.77 (t, 1H, J=11.8 Hz) , 5.35 (m, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.4 Hz, 3.4 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=7.9 Hz) , 7.35 (s, 1H) . Ejemplo 58 Ácido 4 - [1- [2 - [4 - [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] butírico - 78 - Se sintetiza el compuesto del título a partir de 4- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2 -furancarboxamido] iperidin-l-il] - etil] ciclohexil] butirato de metilo (sintetizado en el Ejemplo 57) de la misma manera que en el Ejemplo 3C-1. RMN 1H (CDC13) 5:1.15-1.26 (m, 6H) , 1.26-1.44 (m, 8H) , 1.45- 1.49 (m, 2H) , 1.66-1.75 (m, 2H) , 1.88 (d, 2H, J=11.2 Hz) , -2.54 (m, Hz) , 5.36 (d, 1H, J=2.9 Hz) , 6.14 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.4 Hz) , 6.99 (d, 2H, \J=8.3 Hz) , 7.19 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.36 (d, 1H, J=l .4 Hz) . Ejemplo 59 3 - [1- .[2 - [4 - (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] - 1 , 1 , 1-propanotricarboxilato de trietilo Se sintetiza el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Preparación 3A-6 y el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Preparación 4-5 de la misma manera que en el Ejemplo ID-5. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. Ejemplo 60 3- [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] piperidin-l-il] -etil] ciclohexil] -1, 1 , 1-propanotricarboxilato de trietilo Se sintetiza el compuesto del título a partir de 3- [1- [2- [4- (p-tolil) piperidin-l-il] etil] ciclohexil] -1,1,1-p-propanotricarboxilato de trietilo (sintetizado en el Ejemplo 59) de la misma manera que en el Ejemplo 2-17. RM ¾ (CDC13) d: 1.20-1.32 (m, 13H) , 1.32-1.43 (m, 10H) , 1.47-1.66 (m, 2H) , 1.85 (d, 2H, J=10.8 Hz) , 1.99-2.02 (m, 2H) , 2.10 (t, 2H, J=10.7 Hz) , 2.22-2.26 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.98 (d, 2H, J=11.8 H.z ), 4.24 (c, 6H, J=7.3 Hz) , 4.77 (t, 1H, J=3.4 Hz) , 5.36 (s, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.4 Hz, Ejemplo 61 Ciclobutiliden acetato de etilo A una suspensión enfriada con hielo de 0.68 g de hidruro de sodio 60% en 20 mi de N, N-dimetilformamida se agrega a gotas 3.4 mi de fosfonoacetato de trietilo durante 5 minutos. Después de agitar la suspensión bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos se agregan a gotas durante 5 minutos 1.1 mi de ciclobutanona . La solución se agita bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora adicional. La solución de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía tgel de sílice, hexano-acetato de etilo (20:1)] para proporcionar 1.27 g del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d: 1.27 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 2.04-2.13 (m, 2H) - - Ejemplo 62 2 -ciclobutiliden-acetato de etilo A una solución enfriada con hielo de 1.27 g de ciclobutilidenacetato de etilo en 10 mi de tetrahidrofurano se agregan a gotas durante 10 minutos 27 mi de una solución de hidruro de diisobutilalumino l /hexano. Después de agitar la solución bajo enfriamiento durante 1 hora se agregan a la solución de reacción 30 mi de ácido clorhídrico 1N. Se permite que la temperatura se incremente hasta la temperatura ambiente y la solución se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se seca bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregan 2 mi de piridina, 2 mi de anhídrido acético y 110 mg de N,N-dimetilaminopiridina sucesivamente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava a su vez con ácido clorhídrico 3N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y - - una solución orgánica se concentra bajo presión eucida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:1)] para proporcionar 0.98 g del compuesto del título . ; *; RMN 1H (CDC13) 5:1.94-2.02 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.68-2.76 (ra, 4H) , 4.44 (d, 2H, J=7.3 Hz) , 5.25-5.30 (m, 1H) . Ejemplo 63 ( 1 -vinilciclobutil ) acetato de metilo A una solución enfriada con hielo de 1.07 mi de diisopropilamina en 10 mi de THF se agregan a gotas durante 5 minutos 4.47 mi de n-butillitio 1.57 M/hexano. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos adicionales la solución de reacción se enfría a -78 °C y se agrega a la misma, a gotas, durante 5 minutos una solución de 0.89 g de 2 -ciclobutirideno acetato de etilo en 0.8 mi de tetrahidrofurano . Después de agitar la solución de reacción a dicha temperatura durante 1 hora se agrega a gotas durante 5 minutos 0.97 mi de clorotrimetilsilano . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calienta bajo reflujo durante 4.5 horas. La solución de reacción se enfría con hielo a la cual se le agregan 2 mi de metanol y 5 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso 3N. La solución se agita durante 30 minutos. Después se agregan a la solución 2 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante 30 minutos adicionales. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se disuelven 1.77 g del residuo resultante en 10 mi de N,N-dimetilformamida a lo cual se le agregan 2.82 g de carbonato de potasio y 0.62 mi de yoduro de metilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se filtra con Celite y las fracciones insolubles sobre Celite se lavan con acetato de etilo. El filtrado se combina con el lavado y el lavado a su vez con ácido clorhídrico 1N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (20:1)] para proporcionar 0.67 g del compuesto del título. RMN ?? (CDC13) 5:2.01-2.13 (m, 6H) , 2.55 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 5.03 (d, 1H, J=11.2 Hz) , 5.04 (d, 1H, J=17.1 Hz) , 5.99 (dd, 1H, J=10.7 Hz, 17.6 Hz) . Ejemplo 64 - - oxaspiro [5.3] nonan-2-ona A una solución enfriada con hielo de 0.67 g de (1-vinilciclobutil) acetato de metilo en 3 mi de tetrahidrofurano se agregan a gotas durante 10 minutos 17.5 mi de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano 0.5M/tetrahidrofurano . Posteriormente se permite que se incremente la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 9 horas adicionales. La solución de reacción se enfría nuevamente con hielo y se agrega sucesivamente a la misma 4 mi de etanol, 8 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N y 8 mi de peróxido de hidrógeno 30%. Posteriormente se permite que se incremente la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se enfría nuevamente con hielo. Después se agregan a la solución 5 mi de ácido clorhídrico concentrado, se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se extrae con terbutilmetiléter . La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro ' y se concentra bajo presión - reducida . El residuo resultante se cromatografía [gel de sílice, hexano-acet (9:1)] para proporcionar 0.31 g del compuesto del título. 1H-NMR (CDC13) 5:1.88-1.98 (m, 8H) , 2.61 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J=5.9 Hz) . Ejemplo 65 3 -oxaspiro [5.3] nonan-2 -ol A una solución de 0.67 g de 3-oxaspiro [5.3] nonan- 2-ona en 3 mi de tetrahidrofurano enfriada a -78 °C se agregan a gotas durante 5 minutos 1.0 mi de hidruro de diisobutilaluminio ??/tetrahidrofurano . La solución de reacción se agita a dicha temperatura durante 1.5 horas i Se agregan 40 µ? de agua a la solución de reacción. Después de permitir que se incremente la temperatura hasta la temperatura ambiente se agregan sucesivamente a la solución 40 µ? de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15% y 120 µ? de agua. Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 10 minutos se agregan 2 mi de dietiléter y 0.17 g de sulfato de magnesio anhidro. La solución se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción después se filtra con Celite. El filtrado se concentra bajo - - presión reducida para proporción^ 230 mg del compuesto del título. RMN XH (CDCI3) d Hz, 13.2 Hz) , 1.42-1.46 (m, 2H) , 1.63-1.79 (m, 7H) , 3.34-3.40 (m, 1H) , 3.75-3.81 (m, 1H) , 4.62 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 7.8 Hz) . Ejemplo 66 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) iperidin-1-il] etil] ciclobutil] etanol A una suspensión de 418 mg de trifluoroacetato de 4 - (p-toluidino) piperidina (sintetizado en el Ejemplo de Preparación 4-5) en 3 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.28 mi de trietilamina . La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos . Posteriormente se agregan a la solución 104 mg de 3 -oxaspiro [5.3 ] nonan-2 -ol (sintetizado en el Ejemplo 65) en 3 mi de tetrahidrof rano a la solución y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos adicionales. La solución de reacción se enfría con hielo y se agrega a la misma 424 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Posteriormente se . permite que se incremente la temperatura de la solución a la temperatura ambiente. La - 7 - solución se agita durante 4.5 horas adicionales. Se agrega a la solución de reacción S'jrril de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N y se éxtrae con terbutilmetiléter . El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (7:3)] para proporcionar 175 mg del compuesto del: título. RMN LH (CDC13) d: 1.41-1.50 (m, 2H) , 1.67-1.78 (m, 6H) , 1.83-1.89 (m, 2H) , 2.02-2.17 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.29 (t, 2H, J=5.9 Hz), 2.87-2.94 (m, 2H) , 3.25-3.30 (m, 1H) , 3.64 (t, 2H, J=5.9 Hz) , 6.51 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.96 (d, 2H, J=8.3 Hz) . Ejemplo 67 M- [1- [2- [1- (2 -hidroxietil) ciclobutil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de 175 mg de 2 - [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] ciclobutil] etanol (sintetizado en el Ejemplo 66) en 3 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.46 mi de trietilamina y 0.16 mi de cloruro de 2-furoilo, sucesivamente. La solución se agita a - - temperatura ambiente durante '40 minutos. A la solución de reacción se le agregan 4 mi de metanol y 2 mi de una solución acuosa de hidróxido de potasio 3N. La solución se agita durante 30 minutos adicionales. Se agrega a la solución de reacción la solución de cloruro de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice NH, hexano-acetato de etilo (1:1)] para proporcionar 159 mg del compuesto del título. R N H (CDC13) d: 1.46-1.86 (m, 14H) , 2.09-2.16 (m, 2H) , 2.22-2.26 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.96-3.02 (m, 2H) , 3.55 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.10 (s amplio, 1H) , 4.71-4.78 (m, 1H) , 5.37 (s amplio, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.5 Hz) , 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.19 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.34 (s amplio, 1H) . Ejemplo 68 Ciclooctilidenacetato de etilo - - A una suspensión enfriAda con hielo de 0.88 g de hidruro de sodio 60% en jÉáÉ|f«il de tetrahidrofurano se agregan a gotas durante 5 "minutos 4.8 mi de fosfonoacetato de trietilo. Después de agitar la suspensión bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, se agregan 2.52 g de ciclooctano. La suspensión se agita bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora adicional y después a temperatura ambiente durante 87 horas. La solución de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-isopropiléter (97:3)] para proporcionar 2.67 g del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d: 1.27 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 1.40-1.56 (m, 6H) , 1.71-1.84 (m, 4H) , 2.29-2.33 (m, 2H) , 2.73-2.77 (m, 2H) , 4.13 (c, 2H, J=7.0 Hz) , 5.72 (s, 1H) . Ejemplo 69 Acetato de 2 -ciclooctilidenetilo A una solución enfriada con hielo de*till?2 g de ciclooctilidenacetato de etilo en 25 mi de tetrahidrofurano se agregan a gotas durante 15 minutos 73.8 mi de hidruro de diisobutilaluminio ??/hexano. Después de agitar la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos se agregan 50 mi de ácido clorhídrico 2N. Después de permitir que se incremente la temperatura de la solución hasta la temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se seca bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregan 22 mi de piridina, 10.1 mi de anhídrido acético y 0.26 g de N, N-dimetilaminopiridina sucesivamente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava a su vez con ácido clorhídrico 2N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (97:3)] para proporcionar 3.41 g del compuesto del título . RMN 1H (CDC13) d: 1.45-1.56 (m, 6H) , 1.58-1.70 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 2.18-2.23 (m, 2H) , 2.23-2.28 (m, 2H) , 4.60 (d, 2H, - J=7<0 Hz) , 5.37 (t, 1H, J=7.0 Hz) . Ejemplo 70 (1-vinilciclooctil) acetato de metilo A una solución enfriada con hielo de 1.68 mi de diisopropilamina en 10 mi de tetrahidrofurano se agregan a gotas durante 10 minutos 7.0 mi de n-butillitio 1.57M/hexano. Después de agitar la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos adicionales, se enfría a -78 °C y se agrega a la misma a gotas durante 10 minutos una solución de 1.96 g de acetato de 2-ciclobutílidenetilo en 2 mi de tetrahidrofurano . Después de agitar la solución de reacción a dicha temperatura durante 1 hora, se agregan a gotas durante 5 minutos 1.52 mi de clorotrimetilsilano . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calienta bajo reflujo durante 4.5 horas. La solución de reacción se enfría con hielo y se agregan 5 mi de metanol y 8 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N. La solución se agita durante 30 minutos .. Después se agregan a la solución 4 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en 20 mi de N, N-dimetilformamida a lo cual se le agregan 8.29 g de carbonato de potasio y 1.87 mi de yoduro de metilo. La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se filtra con Celite y las fracciones insolubles en Celite se lavan con acetato de etilo. El filtrado se combina con el lavado y a su vez se lava con ácido clorhídrico 2N y una solución acuosa saturada de cloruro, de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (97:3)] para proporcionar 1.33 g del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d: 1.45-1.73 (m, 14H) , 2.31 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 4.96 (d, 1H, J=17.5 Hz) , 5.04 (d, 1H, J=10.5 Hz) , 5.77 (dd, 1H, J=10.5 Hz, 17.5 Hz) . Ejemplo 71 oxaspiro [5.7] tridecan-2 -ona 1-v n lciclooctil) acetato de metilo en 6 mi de tetrahidrofurano se agregan a gotas durante 15 minutos 25.3 mi de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano 0.5M/tetrahidrofurano . Después se permite que se incremente la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas adicionales. La solución de reacción se enfría nuevamente con hielo y se agregan sucesivamente a la solución 8 mi de etanol, 11 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N y 11 mi de peróxido de hidrógeno 30%. Se permite que se incremente la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 75 minutos adicionales. La solución de reacción se enfría nuevamente con hielo. Después de la adición de 8 mi de ácido clorhídrico concentrado se agita la solución durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (9:1)] para proporcionar 0.74 g del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) 5:1.49-1.63 (m, 14H) , 1.71 (t, 2H, J=6.0 Hz) , 2.32 (s, 2H) , 4.32 (t, 2H, J=6.0 Hz) . Ejemplo 72 - -oxaspiro [5.7] tridecan-2 A una solución de 0.74 g de 3-oxaspiro [5.7] tridecan-2 -ona en 9 mi de tetrahidrofurano enfriada a -78 °C se agregan a gotas durante 5 minutos 4.9 mi de hidruro de diisobutilaluminio lM/tetrahidrofurano . La solución de reacción después se agita a dicha temperatura durante 30 minutos. Se agregan 0.18 mi de agua a la solución de reacción. Después de permitir que se incremente la temperatura hasta la temperatura ambiente se agrega sucesivamente a la solución 0.18 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15% y 0.54 mi de agua1. Después de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos se agregan 9 mi de dietiléter y 0.17 g de sulfato de magnesio anhidro y la solución se agita durante 15 minutos adicionales. La solución de reacción se filtra con Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (3:1 a 2:1 a 1:1)] para proporcionar 0.62 g del compuesto del título.
RM XH (CDCI3) d: 1.17 (dd, 1H, J=8.0 Hz, 13.0 Hz) , 1.35-1.61 (m, 16H) , 1.76 (d, 1H, J=13.0 Hz) , 2.80 (t amplio, 1H, J=5.5 Hz) , 3.66 (ddd, 1H, J=4.0 Hz, 9.5 Hz, 13.5 Hz) , 3.89 (ddd, 1H, J=4.0 Hz, 4.0 Hz, 11.5 Hz) , 4.93 (ddd, 1H, J=3.0 Hz, 5.5 Hz, 8.0 Hz) . Ejemplo 73 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-1-il] etil] ciclooctil] etanol A una una suspensión de 1.31 g de ditrifluoroaceato de 4- (p-toluidino) piperidina (sintetizada en el Ejemplo de Preparación 4-5) en 6 mi de 1,2-dicloroetano se agregan 0.96 mi de trietilamina . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente se agrega a la suspensión una solución de 0.62 g de 3-oxaspiro [5.7] tridecan-2 -ol (sintetizada en el Ejemplo 72) en 3 mi de 1 , 2 -dicloroetano y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos adicionales. La solución de reacción se enfría con hielo y se agrega a la misma 0.70 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después se permite que se incremente la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente y la solución se agita durante 4.5 horas adicionales. Se agrega a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, metanol -cloroformo (3:97 a 1:9)] para proporcionar 0.53 g del compuesto del título. RMN E (CDC13) d: 1.33-1.56 (m, 20H) , 2.00-2.09 (m, 2H) , 2.09-2.20 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H, J=6.0 Hz) , Ejemplo 74 N- [1- [2- [1- (2 -hidroxietil) ciclooctil] etil] piperidin-4-il] - N- (p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de 0.53 g de 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-l-il] etil] ciclooctil] etanol (sintetizado en el Ejemplo 73) en 7 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.79 mi de trietilamina y 0.35 mi de cloruro de 2-furoilo, sucesivamente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se le agregan 7 mi de metanol y 4.7 mi de una solución acuosa de hidróxido de potasio 3N y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se le agrega agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, metanol -cloroformo (5:95)] para proporcionar 0.55 g del compuesto del título. RMN ??? (CDC13) d: 1.30-1.55 (m, 20H) , 1.81-1.89 (m, 2H) , 2.07-2.16 (m, 2H) , 2.23-2.29 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.94- 3.02 (m, 2H) , 3.59 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 4.76 (tt, 1H, J= .0 Hz, 12.0 Hz) , 5.32 (s amplio, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 3.0 Hz) , 7.00 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.35 (s amplio, 1H) . Ejemplo 75 (Tetrahidropiran-4 - iliden) acetato de etilo A una suspensión enfriada con hielo de 0.72 g de hidruro de sodio 60% en 30 mi de N, N-dimetilformamida se agregan a gotas durante 5 minutos 3.6 mi de fosfonoacetato de trietilo. Después de agitar la suspensión bajo enfriamiento con hielo durante 45 minutos se agregan a la suspensión a gotas, durante 3 minutos, 1.4 mi de tetrahidro-4H-piran- -ona . La suspensión se agita bajo enfriamiento con hielo durante 35 minutos adicionales. La solución de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 3.31 g del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . RMN ¾ (CDC13) d: 1.28 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 2.32 (t, 3H, J=5.6 Hz) , 3.01 (t, 2H, J=5.6 Hz) , 3.73(t, 2H, J=5.6 Hz) , 3.77 (t, 2H, J=5.6 Hz) , 4.15 (c, 2H, J=7.3 Hz) , 5.68 (s, 1H) . Ejemplo 76 Acetato de 2- (tetrahidropiran-4-iliden) etilo A una solución enfriada con hielo dé 3.31 g de (tetrahidropiran-4 -iliden) acetato de etilo en 20 mi de tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo se agregan a gotas durante 25 minutos 20 mi de hidruro de diisobutilaluminio IM/hexano. Después de agitar la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora se agrega a la misma 100 mi de ácido clorhídrico 1N. Se permite que se incremente la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agita la solución durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se seca bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregan 3 mi de piridina, 3 mi de anhídrido acético y 0.18 g de N, N-dimetilaminopiridina, sucesivamente. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava a su vez con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (20:1 a 7:3)] para proporcionar 2.50 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) 5:2.06 (s, 3H) , 2.22-2.27 (m, 2H) , 2.34-2.37 (m, 2H) , 3.66-3.72 (m, 4H) , 4.59 (d, 2H, J=7.3 Hz) , 5.38-5.42 (m, 1H) . Ejemplo 77 (4-viniltetrahidropiran-4-il) acetato de metilo A una solución enfriada con hielo de 1.00 mi de diiospropilamina en 10 mi de tetrahidrofurano se agregan a gotas durante 5 minutos 4.17 mi de n-butillitio 1.57M/hexano . Después de agitar la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos adicionales se enfría a -78°C, a la cual se le agrega a gotas durante 5 minutos 1.00 g de éster 2- (tetrahidropiran-4-iliden) etílico del ácido acético en 1 mi de tetrahidrofurano . Después de agitar la solución de reacción a esta temperatura durante 80 minutos se agrega a la misma gotas durante 5 minutos 0.90 mi de clorotrimetilsilano . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calienta bajo reflujo durante 4.5 horas. La solución de reacción se enfría con hielo y se agregan a la misma 3 mi de metanol y 5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N. La solución se agita durante 15 minuto^ . Posteriormente se agregan a la solución 2 mi de ácido clorhídrico concentrado y la solución se agita durante 5 minutos adicionales. La solución de reacción se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se disuelven 1.27 g del residuo resultante en 10 mi de N,N-dime ilformamida a lo cual se le agregan 1.38 g de carbonato de potasio y 0.37 mi de yoduro de metilo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (9:1 a 7:3)] para proporcionar 455 mg del compuesto del título. RM XH (CDC13) 5:1.68-1.80 (ra, 4H) , 2.39 (s, 2H) , 3.58-3.64 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 3.71-3.76 (m, 2H) , 5.05 (d, 1H, J=17.6 Hz) , 5.23 (d, 1H, J=11.2 Hz) , 5.79 (dd, 1H, J=11.2 Hz, 17.6 Hz) . Ejemplo 78 3 , 9-dioxaspiro [5.5] undecan-2-ona A una solución enfriada con hielo de 455 mg de (4-viniltetrahidropiran-4-il) acetato de metilo en 3 mi de tetrahidrofurano se agrega a gotas durante 10 minutos 10.0 mi de 9-borobiciclo [3.3.1] -nonano 0.5M/tetrahidrofurano . A la solución de reacción se le permite que se le incremente la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agita durante 17 horas adicionales. La solución de reacción se enfría nuevamente con hielo y se agregan a la misma, sucesivamente, 2 mi de etanol, 4 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N y 4 mi de peróxido de hidrógeno 30%. Después se permite que la solución de reacción se incremente su temperatura hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se enfría nuevamente con hielo. Después de la adición de 2.5 mi de ácido clorhídrico concentrado se permite que se incremente la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 hora adicional. La solución de reacción se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, hexano-acetato de etilo (7:3 a (6:4)] para proporcionar 271 mg del compuesto del título. R N ? (CDC13) 5:1.57 (t, 4H, J=5.4 Hz) , 1.82-1.86 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 3.64-3.74 (m, 4H) , 4.34-4.37 (m, 2H) . Ejemplo 79 3 , 9-dioaxaspiro [5.5] undecan-2-ol A una solución de 134 mg de 3,9-dioxaspiro [5.5] undecan-2-ona en 2 mi de tetrahidrofurano enfriada a -78°C se agregan a gotas durante 5 minutos 1.0 mi de hidruro de diisobutilaluminio lM/tetrahidrofurano . La solución de reacción después se agita a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se agrega a la solución de reacción 40 µ? de agua. Después de permitir que se incremente la temperatura de la solución hasta la temperatura ambiente se agregan sucesivamente 40 µ? de una y 0.17 g de sulfato de magnesio anhidro. La solución se agita durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se filtra con Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 136 mg del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) d: 1.41 (dd, 1H, J=6.8 Hz, 13.2 Hz) , 1.48-1.68 (m, 6H) , 1.80 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 13.2 Hz) , 3.45 (s amplio, 1H) , 3.61-3.73 (m, 5H) , 3.93-3.99 (m, 1H) , 5.01 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 6.8 Hz) . Ejemplo 80 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) piperidin-1-il] etil] tetrahidropiran-4 - il] etanol A una suspensión de 656 mg de trifluoroacetato de 4 - (p-toluidino) piperidina (sintetizada en el Ejemplo de Preparación 4-5) en 5 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.44 mi de trietilamina . La solución se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos, pespués se agregan a la solución 135 mg de 3 , 9-dioxaspiro [5.5] ndecan-2-ol (sintetizado en el Ejemplo 79) en 3 mi de tetrahidrofurano y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionales. La solución de reacción se enfría con hielo y se agregan a la misma 333 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de permitir que se incremente la temperatura de la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se agita durante 26 horas adicionales. A la solución de reacción se le agregan 10 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (20:1)] para proporcionar 240 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDC13) d: 1.41-1.53 (m, 6H) , 1.67-1.70 (m, 4H) , 2.05 (d, 2H, J=11.7 Hz) , 2.11-2.17 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 2.91 (d, 2H, J=11.2 Hz) , 3.25-3.31 (m, 1H) , 3.61-3.71 (m, 6H) , 6.50 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 6.96 (d, 2H, J=8.3 Hz) . Ejemplo 81 N- [1- [2- [4- (2-hidroxietil) tetrahidropiran-4-il] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de 239 mg de 2- [1- [2- [4- (p-toluidino) iperidin-l-il] etil] tetrahidropiran- - il] etanol (sintetizado en el Ejemplo 80) en 3 mi de tetrahidrofurano se agregan sucesivamente 0.29 mi de trietilamina y 0.17 mi de cloruro de 2-furoilo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se le agregan 4 mi de metanol y 2 mi de una solución acuosa de hidróxido de potasio 3N. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Se agrega agua a la solución de reacción y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (30:1) para proporcionar 210 mg del compuesto del título. R N 1H (CDC13) d: 1.35-1.45 (m, 6H) , 1.49 (dd, 2H, J=3.4 Hz( 12.2 Hz) , 1.56 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 1.64 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 1.86 (d amplio, 2H, J=12.7 Hz) , 2.14 (t, 2H, J=12.2 Hz) , 2.29 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.40 (s, 3H) , 2.98 (d amplio, 2H, J=11.7 Hz) , 3.61-3.64 (m, 6H) , 4.71-4.79 (m, 1H) , 5.34 (s amplio, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=l .5 Hz, 3.4 Hz) ( 7.00 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.19 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.34 (s, 1H) . Ejemplo 82 l-bencilpiperidin-4, 4-diacetato de dietilo A 28 mi de amoníaco 7M/metanol enfriado con hielo, se agregan 9.27 mi de l-bencil-4 -piperidona y 10.6 mi de cianoacetato de etilo. Se permite que la solución repose en un refrigerador (0°C) durante 5 días. Los cristales que se separan de esta manera (9.14 g) se recuperan por filtración. Se agregan a 8.64 g de cristales resultantes 8.81 mi de agua y 10.3 mi de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calienta en un baño de aceite a 100 °C durante 2 días. Después se permite que se incremente la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agregan 100 mi de etanol a la mezcla y se concentra por un evaporador a agua destilada azeotrópicamente . Se repite este procediriíefiStl cuatro veces. Se agregan 73 mi de etanol al producto y la solución se calienta bajo reflujo durante 24 horas. Después de enfriar con hielo se agregan 20 g de carbonato de sodio a la solución y se concentra bajo presión reducida. Se agrega a la solución de reacción acetato de etilo y la solución se lava a su vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra . bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, metanol -cloroformo (3:97)] para proporcionar 6.25 g del compuesto del título. RMN ¾ (CDC13) d: 1.24 (t, 6H, J=6.5 Hz) , 1.68 (t amplio, 4H, J=5.5 Hz) , 2.44 (t amplio, 4H, J=5.5 Hz) , 2.56 (s, 4H) , 3.50(s, 2H) , 4.11 (c, 4H, J=6.5 Hz) , 7.21-7.32 (m, 5H) . Ejemplo 83 1-bencil -4 , 4 -bis (2 -hidroxietil) piperidina A una solución enfriada con hielo de 0.76 g de hidruro de litio y aluminio en 120 mi de tetrahidrofurano se agrega una solución de 3.47 g de l-bencilpiperidin-4 , 4-diacetato de etilo en 10 mi de tetrahidrofurano, a gotas. Se retira el baño de hielo y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente- dürante 1 hora. La solución de reacción se enfría nuevamente con hielo a la cual se le agregan sucesivamente 0.76 mi de agua, 0.76 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 15% y 2.28 mi de agua. La sustancia que se separa de esta manera se separa por filtración con Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar aproximadamente 2.63 g del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) d: 1.51 (t amplio, 4H, J=5.0 Hz) , 1.68 (t, 4H, J=6.5 Hz) , 2.42 (t amplio, 4H, J=5.0 Hz) , 3.51 (s, 2H) , 3.72 (t, 4H, J=6.5 Hz) , 7.22-7.35 (m, 5H) . Ejemplo 84 2- [1-bencil- [4- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] piperidín-4-il] etanol A una solución de aproximadamente 2.63 g de 1-bencil -4 , 4 -bis (2 -hidroxietil) piperidina en 50 mi de dielorómetaño se agregan 1.81 mi de trietilamina y 2.86 mi de terbutildifenilclorosilano . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega cloroformo a la solución de reacción y la solución se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, metanol-cloroformo (3:97)] para proporcionar 2.61 del compuesto del título. RMN E (CDClj) d: 1.04 (s, 9H) , 1.43 (t amplio, 4H, J=5.5 Hz) , 1.57 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 1.64 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 2.27-2.42 (m, 4H) , 3.46 (s, 2H) , 3.57 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 3.70 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 7.20-7.31 (m, 5H) , 7.36-7.46 (m, 6H) ,. 7.65-7.69 (m, 4H) . Ejemplo 85 [l-bencil-4- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] piperidin-4 -il] acetaldehído A de cloruro de oxalilo en 3 mi de -78°C se agregan 0.43 mi de una dimetilo en 1 mi de diclorometano, a gotas, durante 10 minutos. La solución de reacción se agita a -78 °C durante 30 minutos. A la solución de reacción se le agrega una solución de 0.75 g de 2-[l-bencil [4- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] piperidin-4 -il]etanol en 2 mi de diclorometano a gotas, durante 10 minutos. La solución se agita a -78 °C durante 30 minutos. Se agregan a la solución 2.1 mi de trietilamina y se agita durante 10 minutos. Después de permitir que se incremente la temperatura hasta la temperatura ambiente, la solución se agita durante 30 minutos. Se agrega a la solución diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 0.75 g del compuesto del título. Este producto se somete a la etapa subsecuente sin purificación adicional . RMN ? (CDC13) d: 1.03 (s, 9H) , 1.54-1.61 (m, 6H) , 1.79 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 2.34-2.44 (m, 4H) , 3.47 (s, 2H) , 3.75 (t, 2H, 3=6.5 Hz) , 7.22-7.33 (m, 5H) , 7.36-7.46 (m, 6H) , 7.63-7.67 (m, 4H) , 9.78 (t, 1H, J=2.5 Hz) . Ejemplo 86 1- [2- [l-bencil-4- [2- (terbutildifenilsiloxi ) etil] piperidin- - A una suspensión de 0.63 g de ditrifluoroacetato de 4- (p-toluidino) iperidina (sintetizada en el Ejemplo de Preparación 4-5) en 3 mi de 1 , 2-dicloroetano se agregan 0.42 mi de trietilamina . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos, después a la suspensión se le agregan 0.75 g de [l-bencil-4- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] piperidin-4-il] acetaldehído (sintetizado en el Ejemplo 85) en 1.5 mi de 1,2- dicloroetano y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionales. La solución de reacción se enfría con hielo a la cual se le agregan 0.50 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de permitir que se incremente la temperatura hasta la temperatura ambiente, la solución se agita durante 15 horas adicionales. La solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato El residuo resultante se^^rifica por cromatografía [gel de sílice NH, acetato de etilo-cloroformo (5:95)] para proporcionar 0.87 g del compuesto del título. RMN H (CDC13) d: 1.03 (s, 9H) , 1.34-1.47 (m, 6H) , 1.62 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 1.65-1.76 (m, 2H) , 1.90-2.03 (m, 4H) , 2.15-2.21 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.27-2.40 (m, 4H) , 2.68-2.79 (m, 2H) , 3.17-3.27 (m, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.68 (t, 2H( J=7.0 Hz) , 6.52 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 6.98 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.21-7.33 (m, 5H) , 7.35-7.45 (m, 6H) , 7.64-7.69 (m, 4H) . Ejemplo 87 N- [1- [2- [l-bencil-4- [2- (terbutildifenilsiloxi) etil] piperidin-4 -il] etil] iperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida A una solución de O.&l.-g de 1- [2- (terbutildifenilsiloxi) etíl]piperidin-4-il] etil] -4-toluidinopiperidina (sintetizado en el Ejemplo 86) en 7 mi de tetrahidrofurano se agregan 0.35 mi de trietilamina y 0.19 mi de cloruro de 2-furoilo, sucesivamente. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega a la solución una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice, cloroformo-metanol (95:5)] para proporcionar 0.73 g del compuesto del título. RMN XH (CDC13) d: 1.02 (s, 9H) , 1.27-1.51 (m, 6H)., 1.58 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 1.63-1.74 (m, 2H) , 1.75-1.83 (m, 2H) , 1.88-1.97 (m, 2H) , 2.08-2.15 (m, 2H) , 2.26-2.36 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.77-2.84 (m# 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 4.73 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz) , 5.35 (s amplio, 1H) , 6.14 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.5 Hz) , 7.00 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.17 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.20-7.32 (m, 5H) , 7.34-7.47 (m, 7H) , 7.63-7.67 (m, 4H) . Ejemplo 88 N- [1- [2- [l-bencil-4- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] etil] -piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida A una solución de 0.73 g de N- [1 - [2 - [1 -bencil -4 - [2 - (terbutildifenilsiloxi) etil] piperidin-4-il] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2 -furancarboxamida (sintetizada en el Ejemplo 87) en 3 ral de tetrahidrofurano se agregan 1.9 mi de fluoruro de tetra n-butilamonio lM/tetrahidrofurano . La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrega la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía [gel de sílice H, cloroformo-metanol (98:2)] para proporcionar 0.32 g del compuesto del título . RMN 1H (CDC13) d: 1.38-1.51 (ra, 8H) , 1.56 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 1.81-1.89 (m, 2H) , 2.07-2.16 (m, 2H) , 2.26 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 2.33-2.40 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 2.94-3.00 (ra, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.60 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 4.75 (tt, 1H, J=4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32 (s amplio, 1H) , 6.13 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 3.0 Hz) ( 7.00 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 7.21-7.32 (m, 5H) , 7.35 (d, 1H, J=1.0 Hz) . Aplicabilidad industrial Los derivados novedosos de 4- (2-f roil ) aminopiperidina de acuerdo con esta invención posee actividad antagonista opioide µ y es eficaz para el tratamiento o prevención de efectos secundarios (los cuales son causados por agonistas del receptor µ) seleccionados de constipación, náusea y emesis o comezón, o constipación idiopática, íleo postquirúrgico , íleo paralítico, síndrome de intestino irritable o comezón crónica.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto- representado por la fórmula general (I) : en donde X es CH o N; e Y es un grupo de la fórmula general (II) o un grupo de la fórmula general (II -a) : o un grupo de la fórmula general (III) : en donde a, b y c son cada uno un número entero de 0 a 6; Z es CH2 o NH; W es 0 o S; T es 0 o N-R15 , en donde R15 es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenetilo; R1 es H, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxi, un grupo 2-fenil-l, 3-dioxan-5-ilo, un . grupo 2,2-dimetil-1 , 3 -dioxan-5-ilo, o un grupo de la fórmula general (IV) :
IV en donde d es un número entero de 0-6; y R3, R4, y R5 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, -(CH2)e 6 o - (CH2) fCONR7R8 en donde e y f son cada uno un número entero de 0-6; R6 es un grupo hidroxi, un grupo< alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benzoiloxi, un grupo 2 -furoiloxi , , un grupo alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxifenoxi , un grupo dicarboxifenoxi , un grupo dialcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dihidroxialquilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencensulfonamido, un grupo p-toluensulfonamido, un grupo p-halobencensulfonamido, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo de ácido carbohidroxámico, un grupo de éster alquílico (de 1 a 6 átomos de carbono) de ácido carbohidroxámico, un grupo ciano, un grupo lH-tetrazol-5-ilo, un grupo 1- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -lH-tetrazol-5-ilo, un grupo 2-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -2H-tetrazol-5-ilo, un grupo N2-hidroxicarbamidoilo, un grupo N1- (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) -N2-hidroxicarbamidoilo, un grupo 2H-5-tioxo-l, 2-4-oxadiazol-3-ilo, un grupo 2H- 5-oxo-l , 2 , 4 -oxadiazol-3-ilo, un grupo guanidino, un grupo dialcoxicarbonilguanidino de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo morfolinocarbonilo; y R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) ^-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bis (alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) metilo, un grupo bis (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) metilo, un grupo tris (alcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) metilo, un grupo tris (hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono) metilo, un grupo carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonil (de 1 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ?,?-bis (alcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) carbamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N, -bis (carboxialquil (de 1 a 6 átomos de carbono) ) carbamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsul onilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxifenilo o un grupo pirazinilo; y R2 es H o un grupo de la fórmula general anterior (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (I) , X es CH o N e Y es un grupo de la fórmula general (II) , en donde a es un número entero de 0 a , b es un número entero de 2 a ! frf*'' &s ¾ , un grupo metoxicarbonilo,. un grupo carboxi, un_ grupo 2-fenil-1 , 3-dioxan-5-ilo, un grupo 2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxan-5-ilo o un grupo de la fórmula general (IV) en donde d es un número entero de 0 a 2 , R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H o -(CH2)eR6 en donde e es un número entero de 0 a 3, y R6 es un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo benzoiloxi, un grupo 2-furoiloxi, un grupo metoximetoxi , un grupo amino, un grupo terbutoxicarbamoilo , un grupo metansulfonamido, un grupo carboxi, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo de ácido carbohidroxámico, un grupo de éster terbutílico de ácido carbohidroxámico, un grupo ciano o un grupo lH-tetrazol-5-ilo.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (I) , X es CH o N; e Y es un grupo de la fórmula general (II) en donde a es 2 , b es 2-3 y R1 es un grupo de la fórmula general (IV) en donde d es 0, R4 y R5 son H y R3 es - (CH2) fCONR7R8 en donde f es 0, R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno independientemente H, un grupo tri (acetoximetil) metilo, un grupo tris (hidroximetil) metilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo carboximetilo, un grupo 2-etoxicarboniletilo, un grupo 2 -carboxietilo, un grupo 3-etoxicarbonilpropilo, un grupo 3 -carboxipropilo, un grupo N, N-bis (etoxicarbonilmetil) carbamoilmetilo o un grupo N,N-bis (carboximetil) carbamoilmetilo.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo, como se describe en la reivindicación 1, en donde, en la fórmula general (I) , X es CH o N; e Y es un grupo de la fórmula general (III) , en donde a es un número entero de 0 a 2, b es 3, c es un número entero de 1 a 3, Z es CH2 o NH, W es 0 o S, R1 es H, un grupo metoxicarbonilmetilo o un grupo carboximetilo, y R2 es H o un grupo de la fórmula general (IV) , en donde d es un número entero de 0 a 2 , R4 y R5 son cada uno independientemente H o R3 es -(CH2)eR6 en donde e es 0, y R6 es un grupo carboxi o un grupo alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en la reivindicación 2, en donde, en la fórmula general (I) , X es CH o N; e Y es un grupo de la fórmula general (II) en donde a es 2, b es 3 y R1 es un grupo carboximetilo, un grupo 3,3-bis (hidroximetil ) ropilo, un grupo 5 -hidroxi -3 , 3 -bis (hidroximetil ) pentilo, un grupo ácido acetohidroxámico o un grupo 2- (lH-tetrazol-5-il) etilo.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del ácido [1- [2- [4- [N- (p-tolil ) -2 -furancarboxamido] piperidin-1 -il] etil] ciclohexil] acético, N- [1- [2- [1- (4-hidroxi-3-hidroximetilbutil) ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2 - il ) -2-furancarboxamida N- [1- [2- [1- [5-hidroxi-3, 3-bis (hidroximetil) pentil] -ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (5-metilpiridin-2-il) -2-furancarboxamida [1- [2- [4- [N- (p-tolil) -2-furancarboxamido] iperidin-l-il] -etil] ciclohexil] acetohidroxámico, o N- [1- [2- [1- (2-cianoetil) ciclohexil] etil] piperidin-4-il] -N- (p-tolil) -2-furancarboxamida.
7. Un compuesto representado por la fórmul general (V) : V en donde X es CH o N; y Ya es un grupo de la fórmula general (VI) : (vi: o un grupo de la fórmula general (VI -a) o un grupo de la fórmula general (VII) : o un grupo de la fórmula general (VIII) en donde a, b y c son cada uno un número entero de 0 a 6; Z es CH2 o NH; W es 0 O S; T es O o N-R15 en donde R15 es H, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenetilo; R9 es H, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo carboxi, un grupo 2-fenil-l, 3-dioxan-5-ilo, un grupo 2,2-dimetil-1, 3-dioxan-5-ilo un grupo de la fórmula general (IX); y R10 es H o un grupo de la fórmula general (IX) : en donde d es un número entero de 0-6; y R11, R12, y R13 pueden ser iguales y diferentes y son cada uno independientemente H o - (CH2) eR14 en donde e es 0 a 6, y R14 es un grupo alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benzoiloxi, un grupo 2-furoiloxi, un grupo alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialcanoiloxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquildiarilsiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo alquilsulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo dialcoxicarbonilfenoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (X) : en donde X e Ya son iguales a lo definido en la fórmula general (V) , el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) con ácido 2 -furancarboxílico o un derivado reactivo del mismo.
9. Un medicamento que comprende un compuesto como se describe en las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si es necesario, un excipiente farmacéuticamente aceptable formando un compuesto con el mismo.
10. El medicamento como se describe en la reivindicación 9, en la que el medicamento es un antagonista del receptor µ opioide o un precursor (prodroga o profármaco) del mismo.
11. El medicamento como se describe en la reivindicación 9, en el*- que el medicamento es un agente para el tratamiento o prevención de efectos colaterales los cuales son causados por un agonista del receptor µ y los cuales se seleccionan de constipación, náusea/emesis o comezón, o para el tratamiento o prevención de constipación idiopática, íleo postquirúrgico, íleo paralítico, síndrome de intestino irritable o prurito crónico.
12. Un metabolito in vivo del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 6, el cual se proporciona con actividad antagonista del receptor µ opioide. RESUMEN Se proporcionan 4- (2-furoil) aminopiridinas novedosas representadas por la fórmula general (I) , sus intermediarios de síntesis, procedimientos para su preparación y medicamentos que los contienen. En la fórmula anterior, X es CH o N; e Y es un grupo de la siguiente fórmula general (II) , fórmula (II -a) o fórmula (III) : ( iii , e a Z W T alquilo de grupo fenet R de carbono, un grupo benciloxicarbonilo o similar. Los derivados de 4 - (furoil ) aminopiperidina de acuerdo con esta invención poseen actividad antagonista del opioide µ y son útiles para el tratamiento o prevención de efectos secundarios los cuales son causados por el agonista de receptores µ y los cuales se seleccionan de constipación, náusea/emesis o comezón o para el tratamiento o prevención de constipación idiopática, íleo postquirúrgico, íleo paralítico, síndrome de intestino irritable o prurito crónico.
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