JPH03236385A - シクロヘキシルピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なシクロへキシルピペリジン誘導体に関す
るものであり、詳細にはグルタミン酸拮抗作用を有する
トランス−１−［２−ヒドロキシメチル−１−（２−チ
エニル）シクロへキシルＪピペリジン、その光学対掌体
またはその酸付加塩に関するものである。

［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］中
枢系において、グルタミン酸等の興奮性アミノ酸により
グルタミン酸受容体の活性化が起こり、神経の異常興奮
あるいはそれに基づく細胞障害の原因となる事が知られ
ている。また痙性運動麻痺、脳血管障害等による虚血時
の細胞障害、てんかん、あるいはアルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病等の密質変性疾患等の疾患の症状発現
に、グルタミン酸受容体の活性化が関連していると考え
られている（神経精神薬理、　１０．１３９）。従って
、グルタミン酸等の興奮性アミノ酸に対し拮抗作用を有
する物質が上記の各種中枢性疾患の予防およびｌまたは
治療薬となり得るとして研究が盛んに行われているが、
まだ具体化されたものはない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点に鑑みグルタミン酸拮抗薬の
探索を進めた結果、１−　［１−（２−チエニル）シク
ロヘキシル］ピペリジン誘導体に着目した。１−［１−
（２−チエニル）シクロヘキシルコピペリジンは、フェ
ンシフリジンと同様麻薬あるいは麻酔薬として知られる
化合物で、その誘導体としては米国特許第２９２１０７
６号に下記式（ＩＩ　）で表される化合物がまたプロシ
ーデインダス　オブザナショナルアカデミー　オブサイ
エンシズオブザユー・ニス・ニー　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａ
ｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　）、　７６　
、４６７８　（１９７９）およびヨーロピアン　ジャー
ナルオブメディシナルケミストリー　（Ｅｕｒ、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、益、　３５９　（１９８
７）には下記式（ｎｒ　）で表される化合物が開示され
ているのみである。

（（ＩＩＩ）式中、Ｒは水素原子、２−メチル基、４−
メチル基、４−　（ｔ）ブチル基、２−メトキシ基また
は４−ヒドロキシル基を表す。） そこで本発明者らが更に検討を行った結果、前記（ＩＩ
Ｉ　）式においてＲが２−ヒドロキシメチル基で、特定
の幾何異性体である化合物が優れたグルタミン酸拮抗作
用を有することを見出し、本発明を完、戒するに至った
。

即ち本発明の要旨は、下記式（Ｉ） で示されるトランス−１−［２−ヒドロキシメチル−１
−（２−チエニル）シクロへキシルＪピペリジン、その
光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加塩に存す
る。

以下、本発明につき詳細に説明する。

本発明の化合物は合目的な任意の方法によって製造する
ことができるが、例えば下記合成経路によって製造する
ことができる。

［１”’／］ ［Ｖ］ ［ＶＩ］ ［■］ ［ＩＸ］ ［Ｘ］ 即ち、出発物質エチル２−シクロヘキサノンカルボキシ
レート（ＩＶ）を常法のケタール化法、例えばベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中、触媒量の硫酸
、パラトルエンスルホン酸等の酸の存在下、１〜２０当
量のエチレングリコールと５０〜１５００Ｃで、１〜１
０時間反応させる事によりケタール体（Ｖ）を製造する
。

この反応により得られたケタール体［Ｖ］に対し、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒、あるいはメ
タノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、−７０
°Ｃ〜１００’Ｃで０．５〜１０当量の水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の金属水素化物あるいは、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属
水素錯化合物を５分〜２０時間作用させて、エステル基
を還元する事によりアルコール体［ＶＩ］を製造する。

次いで得られたアルコール体［ＶＩ］に常法の脱ケター
ル法、例えば水、あるいはＴＨＦ、メタノール、エタノ
ール、アセトン等の水に可溶な溶媒と水の混合溶媒中、
塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、酒石酸、シュウ酸
、パラトルエンスルホン酸等の有機酸を１０〜１５０’
Ｃで１０分〜２０時間作用させる事によリケトン体［■
］を製造する。

得られたケトン体［■］に対し、エチルエーテル、ＴＨ
Ｆ等のエーテル系溶媒中、２−ブロモチオフェンと金属
マグネシウムから常法により調製したグリニヤール試薬
［■］、１〜１０当量を一２０〜５０’Ｃで３０分〜２
日間作用させる事により化合物［■］を製造する。

得られた化合物［ＩＸ］に対し、クロロホルム、ジクロ
ロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒あるいは、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、ナトリウムアジ
ド−酸などから調製したアジ化水素酸０．５〜５当量を
０〜５０°Ｃで０．５〜２０時間作用させる事によりア
ジド体［Ｘ］を製造する。

・得られたアジド体［Ｘ］をメタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒中、１０〜１００’ＣでＰｄ／Ｃ１
ＰｔＯ２等の触媒の存在下、水素ガスにより接触還元す
るか、あるいはエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等ノエー
テル系溶媒中、−７０’Ｃ〜５０’Ｃテ０．５〜１０当
量の水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化金物
を１０分〜４０時間作用させるなどの方法で還元する事
によりアミノ体［ＸＩ］を製造する。

得られたアミン体［ＸＩ］をアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン系炭化水素溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒あるいはジメチルホルムアミド等の
溶媒中０．５〜１０当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下
、１〜１０当量の１，５−ジブロモペンタンと１０〜１
５０°Ｃで１時間〜５日間反応させ、副生じた異性体［
ＸＩＩ］をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の通
常の方法で分離する事により本発明の化合物［Ｉ］を製
造する。

前記式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては、生理的
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
、及びメタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酢
酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、グリコール酸
塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュ
ウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩
、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

（Ｉ）式の化合物及びその塩は水和物又は溶媒和物の形
で存在することもあるのでこれらの水和物又は、溶媒和
物も本発明の化合物に含まれる。

本発明の化合物を臨床に応用するに際し、経口的に用い
る場合は、底入に対し１回１〜１００ｍｇを１日１〜３
回投与するのが好ましく、静脈注射の場合は、底入に対
し１回０．０１〜１０ｍｇを１日２〜５回投与するのが
好ましく、また、直腸内投与の場合は、１回１〜１００
ｍｇを１日１〜３回投与するのが好ましい。また、以上
の投与量は、年齢、病態、症状により適宜増減すること
が更に好ましい。

製剤化に際しては、化合物（Ｉ）あるいはその薬学的に
許容される塩の一種又は二種以上を、通常用いられる製
薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使
用するのがふつうである。医薬担体は固体でも液体でも
よく、固体担体の例としては乳糖、白濁上（カオリン）
、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、
寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げ
られる。

液体の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ？由、エタノー
ル、ベンジルアルコールングリコール、水などが挙げら
れる。

種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、全開又
はトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広範
に変えることができるが好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇと
する。

液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液また
は水性もしくは非水性の懸濁液とすることができる。

［実施例Ｊ 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、その
要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。

〈実施例〉 （１）２−ヒドロキシメチル−１−（２−チエニル）シ
クロヘキサノールの合成 エチル２−シクロヘキサノンカルボキシレート（１０ｇ
）をベンゼン（５０ｍｌ）に溶解後、エチレングリコー
ル（４，２６ｇ）およびパラトルエンスルホン酸−水和
物（１００ｍｇ　）を加えて５時間加熱還流した。溶媒
を留去後、エーテルを加え、炭酸水素ナトリウム溶液お
よび水で順次洗浄し、エーテル液を乾燥後、溶媒を留去
した。残渣（１２，６５ｇ　）の、無水エーテル（３０
ｍｌ）溶液を、テトラヒドリドアルミン酸リチウム（２
，３０ｇ）を含む無水エーテル溶液（２０ｍｌ）に００
Ｃ下、滴下し、室温で１２時間撹拌後、塩化アンモニウ
ム水溶液を反応液に加えて反応を止め、ニーチルで抽出
した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣（８，６１ｇ）を飽
和酒石酸水溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間
撹拌後、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、エーテルで抽
出した。乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液：クロロホルム）に付し、２−ヒ
ドロキシメチルシクロヘキサノン（４，００ｇ）を無色
油状物として得た。

２−ブロモチオフェン（１０，２ｇ　）およびマグネシ
ウム（１，５２ｇ　）より得られた２−チエニルマグネ
シウムブロマイドの無水エーテル液（１０ｍｌ）に、２
−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン（４００ｇ）を含
む無水エーテル液（１０ｍｌ）を滴下し、室温で２４時
間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、エ
ーテルで抽出した。エーテル液を乾燥後、留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；クロロホル
ムニア七トン＝９５：５］に付し、２−ヒドロキシメチ
ル−１−（２−チエニル）シクロヘキサノール（２，９
４ｇ）を油状物として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　ｃｍ’　：３３６０　、２９２０　
、２８５０　、１７００　、１４３０Ｍ５ｍ／ｚ：２１
２（Ｍ＋） （２）　　１−［２−ヒドロキシメチル−１−（２−チ
エニル）シクロヘキシルコピペリジンの合成 ナトリウムアジド（１，８０ｇ　）および三塩化酢酸（
４，５３ｇ　）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、
ＯｏＣにおいて、実施例（１）で得られた２−ヒドロキ
シメチル−１−（２−チエニル）シクロヘキサノールの
クロロホルム溶液（１０ｍｌ）を滴下し室温で５時間撹
拌した。反応液に氷水を加え、アンモニア水にて中和後
、クロロホルムで抽出した。溶媒留去後残渣（２，９７
ｇ　）を無水エーテル（２０ｍｌ）に溶解し、テトラヒ
ドリドアルミン酸リチウム（４７５ｍｌ）を含む無水エ
ーテル溶液（２０ｍｌ）中へ、０°Ｃにおいて滴下した
。反応液をさらに１２時間加熱還流し、反応液に塩化ア
ンモニウム水溶液を加えてエーテルで抽出し、エーテル
層を１０％塩酸にて抽出した。水層をアンモニア水で中
和後クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を乾燥後、
留去し、残渣（１，７４ｇ）を無水アセトン（２０ｍｌ
　）に溶解し１，５−ジブロモペンタン（３，７９ｇ）
を加えて４８時間加熱還流した。その後、炭酸カリウム
（２，２３ｇ）を加えてさらに４８時間加熱還流し、反
応混合物をろ過し、エーテルを加え、１０％塩酸で抽出
した。水層をアンモニア水で中和後クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エ
チル）で精製し、極性の低し）成分としてｃｉｓ−１−
［２−ヒドロキシメチル−１−（２−チエニル）シクロ
ヘキシル１ピペリジン（３２９ｍｇ）、極性の高い成分
としてｔｒａｎｓ−１−［２−ヒドロキシメチル−１−
（２−チエニル）シクロヘキシルコピペリジン（９６ｍ
ｇ）を得た。立体化学の決定は、ＩＨ−ＮＭＲによるＣ
Ｈ２０Ｈ基のメチレンシグナルの化学シフトの差によっ
て行った。

くトランス体〉 ｍｐ　＋　１３７〜１３８°Ｃ ＭＳ　ｍ／ｚ　：　２７９　（Ｍ”　）ＩＨ−ＮＭＲ（
２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）　６＋　１．１３〜
１．３８　（ｍ、　５Ｈ）、　１．４４〜１．６５（ｍ
、　６Ｈ）、　１．７０〜１．８５　（ｍ、　３Ｈ）、
　１．９８〜２．０９　（ｍ、　２Ｈ）、　２．２４　
（ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ。

２Ｈ）、　２．８８〜２．９２　（ｍ、　２Ｈ）。

３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ、　ＬＨ。

−ＣＨ２Ｏ−）。

４．３５　（ｔ、　Ｊ　＝　１０．５Ｈｚ、　ＬＨ，−
ＣＨ２０−）６．９０　（ｄｄ、　Ｊ＝３．５．１．０
Ｈｚ、　ＬＨ，ＡｒＨ）。

７．０３　（ｄｄ、　Ｊ　＝　５．０．３．５Ｈｚ、　
ＬＨ，ＡｒＨ）。

７．２３　ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｊ＝５．０．１．２Ｈｚ
、　ＬＨ。

Ａｒ−Ｈ）。

くシス体〉 ｍｐ　：　６５°Ｃ ＭＳ　ｍ／ｚ　：　２７９（Ｍ”　） ｌＨ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）　６
：　０．９２　（ｍ、　ＬＨ）、　１．２８〜１．５２
　（ｍ、　９Ｈ）。

１．６６〜１．７１　（ｍ、　２Ｈ）、　１．８１〜１
．９６（ｍ、　３Ｈ）、　２．０８〜２．１２　（ｍ、
　ＬＨ）、　２．２８（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．４２〜
２．５２　（ｍ、　ＬＨ）、　２．７１（ｂｓ、　ＩＨ
）、　３．５７　（ｄｄ、　Ｊ　＝　１１．２．５．９
Ｈｚ。

ＬＨ，−ＣＨ２Ｏ−）。

３．８２　（ｔ、　Ｊ　”　９．６Ｈｚ、　ＬＨ，−Ｃ
Ｈ２Ｏ−）。

７．０３　（ｄｄ、Ｊ＝５．０．３．６Ｈｚ、　ＩＨ，
ＡｒＨ）。

７．１８　（ｄ、　Ｊ　＝　３．６Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒ
Ｈ）。

７．２８　ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、　１．
０Ｈｚ。

ＩＨ，ＡｒＨ）。

く試験例〉 本発明化合物の評価は、グルタミン酸受容体等の興奮性
アミノ酸受容体が既知のアゴニストによって引き起こさ
れる脱分極の抑制作用を調べることにより行った。その
手順を以下に示す。

ウィスター系雄性ラットから作成した厚さ４００〜５０
０　ｐｍの皮質切片を、二種に仕切られた水温的２１°
Ｃの水槽に、二種をまたぐように移し、二種別々にクレ
ブス液（塩化ナトリウム１１８．０　ｍＭ　、塩化カリ
ウム２．１　ｍＭ、塩化マグネシウム・６水塩２．Ｏｍ
Ｍ、リン酸水素カリウム・２水塩１．２　ｍＭ　、塩化
カルシウム２．５　ｍＭ　、炭酸水素ナトリウム２５．
０ｍＭおよびグルコース１１．ＯｍＭ）を４〜６　ｍｌ
　／　ｍｉｎの速度で潅流した。一方の水槽にアゴニス
トをＭｇ２＋フリーのクレブス液に溶解したものを、３
０秒間適用した時に得られる最大電位差を測定した。ア
ゴニストとしては、２ｍＭＬ−グルタメート（以下、ｒ
Ｌ−ＧｌｕＪと略記する。）および３０．ＭＮ−メチル
−Ｄ−アスパルテート（以下、ｒＮＭＤＡ、ｌと略記す
る。）を用いた。次にアゴニストおよび本発明化合物を
Ｍｇｚ＋フリーのクレブス液に溶解したものを同様に３
０秒間適用し、最大電位差を測定した。なお脱分極抑制
率は次式より算出し、その結果を表−１に示す。

Ｌ　−Ｇｌｕによる脱分極の抑制作用（％）：　（１−
Ｔ）　Ｘ　１００ 表−１ Ａ：Ｌ−Ｇｌｕのみ適用時の最大電位差Ｂ：ＮＭＤＡ　
　／／　　　　／／ ａ：Ｌ−Ｇｌｕおよび本発明化合物適用時の最大電位差 ｂ：ＮＭＤＡ　　／／　　　　／／ 無印は有意差なし。

［発明の効果］ 本発明化合物は強いグルタミン酸拮抗作用を有するので
、上記中枢性疾患の予防およびｌまたは治療薬として有
用であることが期待される。

手続補正書帽釦 平底２年４月／〉日 平成２年特許願第３３０６５号 発明の名称 シクロヘキシルピペリジン誘導体 補正をする者

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるトランス−１−［２−ヒドロキシメチル−１
   −（２−チエニル）シクロヘキシル］ピペリジン、その
   光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加塩。