JP3923512B2 - Nep阻害剤としての3−(1−[3−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルカルバモイル]シクロアルキル)プロパン酸誘導体 - Google Patents
Nep阻害剤としての3−(1−[3−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルカルバモイル]シクロアルキル)プロパン酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
FSDを治療するためのNEP阻害剤の使用は、EP1,097,719−A1に開示されている。男性の性機能不全(MSD)を治療するためのNEP阻害剤の使用は、WO02/03995に開示されている。
R1は、H又はCH3であり;
R2は、C1〜C2アルキルであり;そして
nは、1又は2である]。
別の好ましい態様では、R1がメチルである。
さらに別の好ましい態様では、R2がメチルである。
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例1)、
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例2)、
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例4)、
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸(実施例3)、
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸(実施例5)、
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例6)、
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸、及び
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸である。
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例1)、
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例2)、
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例4)、
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸(実施例3)、
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸(実施例5)、及び
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例6)である。
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例1)、
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例2)、
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例4)、及び
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸(実施例3)である。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸より形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩(hibenzate)、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、リン酸水素、イセチオン酸塩、D及びL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、2−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D及びL−酒石酸塩、及びトシラートの塩が含まれる。
本発明には、上記に定義される式(I)の化合物のすべての多形が含まれる。
1以上の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2以上の光学異性体として存在する場合がある。式(I)の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何cis/trans(又はZ/E)異性体が可能であり、そして該化合物が、例えば、ケト又はオキシム基を含有する場合、互変異性の異性(「互変異性」)が生じる場合がある。つまり、単一の化合物が1以上の種類の異性を明示する場合があることになる。
個別の立体異性体の製造/単離の慣用技術には、光学的に純粋な好適な前駆体の変換、例えばキラルHPLCを使用するラセミ体(又は、塩又は誘導体のラセミ体)の分割、又は、好適な光学活性の酸又は塩基、例えば酒石酸とラセミ体の反応により形成されるジアステレオ異性塩の分別結晶化が含まれる。
次いで、方法工程(a)の生成物を方法工程(b)「保護基PGの除去」の条件下で処理する。好適な基は、T. W. Greene と P. G. M. Wuts による「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社(1991)に記載されている。
さらに、式(III)の化合物は、以下に記載のように製造してよい:
一般に、薬物は、所望の標的酵素について可能な限る選択的であることが重要であるが、これは余分の活性が副作用の可能性を生じるためである。SEPは、比較的最近同定されて、その正確な生理学的機能は、まだ完全には決定されてはいない。しかしながら、SEPがどんな役割を担っているか、又はいないかにかかわらず、どんな薬物も、未知の生理学的機能に近縁した機械的な標的に優る選択性を有することを確実にするのが健全な医化学の指針である。
経口投与される薬物は、良好なバイオアベイラビリティ(即ち、胃腸(GI)管を容易に横断する能力)を有し、GI管から体循環へ通過するときに広汎な代謝を受けないような代謝速度を有するべきである。速やかに代謝される分子はより低いバイオアベイラビリティを有し、体循環へ通過するときにより多くの化合物が代謝によって除去されるものである。薬物が体循環にあるときも、薬物の体内での貯留時間を決定するのに代謝速度が重要であり、薬物の速い代謝は、それが短い作用時間を有することになる。
CACO−2アッセイは、所与の分子のGI管を横断する能力を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、良好なCACO−2流出を有する。
本発明の化合物は、亜鉛依存型中性エンドペプチダーゼ、EC.3.4.24.11の阻害剤であり、本発明の化合物は、以下に収載する病態を治療することが提唱されている。この酵素は、いくつかの生物活性オリゴペプチドの分解に関与して、疎水性アミノ酸残基のアミノ側でペプチド結合を切断する。代謝されるペプチドには、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスP、及び血管作動性腸管ペプチドが含まれる。これらペプチドのなかには、強力な血管拡張及び神経ホルモン機能、利尿及びナトリウム利尿活性を有するか、又は行動効果に仲介するものがある。
FSADは、閉経の前、間、及び後の(±HRT)女性が罹患する、きわめて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及びUG障害のような併発疾患に関連する。
本発明の化合物は、FSD患者の以下の亜集団に適用される:ホルモン置換療法を受けているか又は受けていない、若年、高齢、閉経前、閉経期、閉経後の女性。
i)血管形成上の病因、例えば心臓血管系又は動脈硬化の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹部の陰部血管系への外傷性損傷。
ネーティブNEP酵素の産生:
NEPは、Kenny and Booth (Booth, A. G. & Kenny, A. J. (1974) Biochem. J. 142,575-581) に記載の方法に従って腎臓より単離する。
方法1:チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の培養物を、リポフェクタミン試薬プロトコール(インビトロゲン社、ペーズリー、イギリス)に記載のリポフェクタミン法を使用して、プラスミドNCIMB寄託番号41110でトランスフェクトする。この細胞培養基をトランスフェクションから24又は48時間後に採取し、3000gで5分間の遠心分離により細胞残滓を取り除く。次いで、この培地を、ピアス・アンド・ワーナー(チェスター、イギリス)製の「slide a lyser」を使用して、50mM HEPES(pH7.4)/10%グリセロールに対して4℃で一晩透析する。次いで、透析した試料をアリコートで凍結し、液体窒素下に保存する。
SEP又はNEPのペプチダーゼ活性は、合成ペプチド基質のローダミングリーン−Gly−Gly−dPhe−Leu−Arg−Arg−Val−Cys(QSY7)−βAla−NH2をタンパク分解する能力についてモニタリングすることによって測定する:
はじめにアッセイ用の試薬を以下のように調製する:
2mM/100% DMSOのローダミングリーン−Gly−Gly−dPhe−Leu−Arg−Arg−Val−Cys(QSY7)−βAla−NH2ストック溶液を50mM HEPES緩衝液(pH7.4)(シグマ、イギリス)で2μMの濃度へ希釈することによって基質溶液を作製する。
黒色の384ウェル・マイクロタイタープレートにおいて、15μlの酵素溶液を15μlの4% DMSO溶液へ加える。15μlの4% DMSO溶液がさらに40μMホスホラミドンを含有する、同様の非特異的なバックグラウンド・ブランクも設定する。次いで、30μlの基質溶液をアッセイとブランクの両方へ加えてから、プレートを37℃で1時間インキュベートする。インキュベーションに続き、蛍光測定(Ex485/Em538)を行う。BMGギャラクシー蛍光リーダー(BMG Labテクノロジーズ、オッフェンベルグ、ドイツ)。
同一のマイクロタイタープレート上のウェル中の60μlの生成物より得た蛍光測定値を利用することができる。必要であれば、SEPアッセイからの測定蛍光単位と一緒にこの数値を使用して、1時間のインキュベーション時間の間にタンパク分解された基質の百分率(%)を計算するか、又は測定される蛍光増加をタンパク分解基質(ng)/分/酵素(ml)のような他の有用な単位へ変換する。
SEP又はNEP阻害剤(例えば、ホスホラミドン)のIC50を決定するために、上記に記載のように、15μlのDMSO溶液に含まれるある範囲の試験濃度の阻害剤を用いて、多数のアッセイを実施する(阻害剤の10mM 100% DMSOストックの4% DMSO/50mM HEPES(pH7.4)での適切な希釈によって作製する)。好適な標準グラフ適合コンピュータ・プログラムを使用して、S字状の用量反応曲線を「阻害剤の対数濃度」対「阻害%」又は「活性%」のプロットへ適合させる。IC50は、50%最大阻害を引き起こす阻害剤濃度として計算される。典型的には、所与のIC50決定には、半対数単位の増分において異なって使用する、少なくとも10の阻害剤濃度の用量範囲を使用する。
本発明の化合物を上記のアッセイにおいて試験した。いずれの化合物も、20ナノモル濃度未満のIC50と、少なくとも1000倍のSEPに優るNEPへの選択性を有する強力なNEP阻害剤である。
本発明の化合物の有利な薬物動態は、CaCO−2試験を使用することによって実証することができる。CACO−2アッセイは、所与の分子のGI管を通過する能力を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、以下のように明確化される良好なCACO−2流出を有する。CACO−2細胞において>5x10−6cm/s(pH7.4で)及び>15x10−6cm/s(pH6.5で)の見かけ透過度(Papp)値を有する化合物は、良好な透過性を有するとみなされ、GI管を通過してよく吸収されると予測される。
細胞培養
Caco−2細胞を24ウェルFalcon Multiwell(登録商標)プレートに4.0x104細胞/ウェルで接種した。この細胞を、20%胎仔ウシ血清、1%非必須アミノ酸、2mM L−グルタミン、及び2mMピルビン酸ナトリウムを補充した最少必須培地(Gibco 21090−022)からなる培養基において増殖させた。この培養基は毎週3回交換して、細胞は、37℃、5% CO2、及び90%相対湿度に維持した。透過性試験は、単層が15〜18日齢の間にあるときに実施した。継代数23〜40の間の細胞を使用した。
それぞれの試験化合物を10mM DMSO溶液として調製してから、この溶液の62.5μlを25mLの輸送緩衝液へ加えた。膜完全性のマーカーとしてナドロール(25μM)を各ウェルへ加えた。次いで、これらの溶液を輸送緩衝液と一緒に37℃まで温めた。輸送緩衝液は、pH7.4又はpH6.5のHBSS(ハンクス平衡化塩溶液)であった。それぞれの試験を始める前に、各単層をHBSSで3回洗浄した。化合物を加えていない輸送緩衝液を各受容ウェルに(250μlを尖端側へ、1mLを基底側部ウェルへ)入れた。薬物溶液を各供与ウェルへ(250μlを尖端ウェルへ、1mLを基底側部ウェルへ)加えることによって試験を開始した。37℃で2時間の2時間インキュベーションに続き、すべてのウェルより試料をLC−MS−MS分析のために取り出した。
ヒト肝ミクロソームは、肝臓における代謝に対する薬物分子の代謝安定性を予測するための広く受け入れられたモデルである。本発明の化合物は、HLMによる代謝に対して安定である。HLM中半減期が90分未満の化合物は、あまりに速やかに代謝されるので、体内での極度に短い滞留時間と、代謝的に安定した化合物に比較して低下したバイオアベイラビリティを示すと予測される。本発明の化合物は、HLMにおいて110分より大きい半減期を有する。
ミクロソームのインキュベーション
インキュベーションは、いずれも37℃のサーモスタット調温の振とう水浴中で行った。各インキュベートは、0.5μM CYPを含有した。NADPH再生系として補助因子を加えた。これは、1mM NADP、5mM MgCl2x6H2O、5mM DL−イソクエン酸、及び1ユニット/mlの高度精製イソクエン酸デヒドロゲナーゼより構成された。すべての試薬をリン酸緩衝液(50mM;pH7.4)に溶かした。基質濃度は、1μMであった。基質をアセトニトリルに溶かし、インキュベーション混合物中の最終アセトニトリル濃度を0.1%(v/v)より低くした。対照インキュベーション液からはNADPを省いた。すべての実験において、試料をミクロソーム、基質、及び再生系とともにNADPの非存在下に37℃で5分間プレインキュベートした。NADPの添加により反応を開始させた。インキュベーション時間は1時間であった。0、3、5、10、15、20、30、45、及び60分後に100μlのアリコートを取り出した。このアリコートを400μlの1M酢酸と2.0mlの酢酸エチルで抽出し、LC−MS−MSにより分析した。
1)1以上の天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル。本明細書での使用に適したプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE0、13,14−ジヒドロプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、エプロスチノール、WO−00033825及び/又は2000年3月14日発行の米国6,037,346号(いずれも参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるものが含まれる、天然合成及び半合成のプロスタグランジンとその誘導体、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシ−PGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3α、カルボプロスト、トロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト、及びモキシシレートのような化合物が含まれる。
8)1以上のCNS活性剤。
9)1以上の麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは、2000年3月14日発行の米国特許第6,037,346号に記載され、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドが含まれる。
13)L−アルギニンのような、1以上のNOシンターゼ基質。
14)アムロジピンのような、1以上のカルシウムチャネルブロッカー。
16)スタチン(例、アトルバスタチン/Lipitor(商標))及びフィブラートのような、1以上のコレステロール低下剤。
18)レズリンのような1以上のインスリン増感剤と、グリピジドのような血糖降下剤。
20)ドネジピルのような、1以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
21)1以上のステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤。
24)1以上のNPY(神経ペプチドY)阻害剤、より特定すると、NPY1若しくはNPY5阻害剤、好ましくはNPY1阻害剤。好ましくは、前記NPY阻害剤(NPY Y1及びNPY Y5が含まれる)は、100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50を有する。NPY阻害剤を同定するためのアッセイは、WO−A−98/52890(96頁、2〜28行目)に提示されている。
29)エストラジオール、エストロン、エストリオール、及び安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲンといった、1以上のエストロゲン。
31)1以上のプリン作動性受容体アゴニスト及び/又はモジュレーター。
33)1以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、好ましくは、ORL−1受容体のアゴニスト。
35)1以上のPDE阻害剤、より特別には、PDE2、3、4、5、7又は8阻害剤、好ましくはPDE2若しくはPDE5阻害剤、そして最も好ましくは、PDE5阻害剤(以下を参照のこと)。前記阻害剤は、好ましくは、各酵素に対して100nM未満のIC50を有する。本発明による使用に適したcGMP PDE5阻害剤には:
EP−A−0463756に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−0526004に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO93/06104に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO93/07149に開示される異性体のピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO93/12095に開示されるキナゾリン−4−オン;国際特許出願公開公報WO94/05661に開示されるピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO94/00453に開示されるプリン−6−オン;国際特許出願公開公報WO98/49166に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO99/54333に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−0995751に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO00/24745に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−0995750に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO95/19978に開示される化合物;国際特許出願公開公報WO99/24433に開示される化合物、及び国際特許出願公開公報WO93/07124に開示される化合物;国際特許出願公開公報WO01/27112に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO01/27113に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−1092718に開示される化合物、及びEP−A−1092719に開示される化合物が含まれる。
a)PDE5阻害剤、より好ましくは、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351);2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及び5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとこれらの医薬的に許容される塩;
b)NPY Y1阻害剤;
c)アポモルヒネのようなドパミンアゴニスト、又はプラミペキソール及びロピリノールのような選択的D2、D3、又はD2/D3アゴニスト;
d)メラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンII、PT−14、PT−141;
e)5HT2Cのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター;
f)エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、及び/又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン、チボロン、又はラソフォキシフェン;
g)アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのようなアンドロゲン;並びに
h)エストラジオール、エストロン、エストリオールのようなエストロゲンと、安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲン。
a)PDE5阻害剤、より好ましくは、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351);2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及び5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとこれらの医薬的に許容される塩;
b)NPY Y1阻害剤;
c)ドパミンアゴニスト(好ましくは、アポモルヒネ)、又はプラミペキソール及びロピリノールのような選択的D2、D3、又はD2/D3アゴニスト;
d)メラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター、又はメラノコルチンエンハンサー、好ましくはメラノタンII、PT−14、PT−141;並びに
e)5HT2Cのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター。
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
アポモルヒネ;
メラノタンII;
PT−141;
ラソフォキシフェン;
ラロキシフェン;
チボロン;
アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン、及び合成アンドロゲンのようなアンドロゲン;並びに
エストラジオール、エストロン、エストリオールのようなエストロゲンと、安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲン。
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
アポモルヒネ;
メラノタンII;並びに
PT−141。
a)ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、及びオルメサルタンのような、アンジオテンシン受容体ブロッカー(ARB);
b)アムロジピンのようなカルシウムチャネルブロッカー(CCB);
c)アトルバスタチンのようなスタチン;
d)シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、及び;WO00/27848に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン、特にN−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル−2−ピロリジンプロパンアミド[DA−8159(WO00/27848の実施例68)];
e)アテノロール又はカルベジロールのようなβ−ブロッカー;
f)キナプリル、エナラプリル、及びリシノプリルのようなACE阻害剤;
g)ドキサゾシンのようなα−ブロッカー;
h)エプレレノン又はスピロノラクトンのような選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト(SARA);並びに
i)リルメニジン及びモキソニジンのようなイミダゾリンI1アゴニスト。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、ヒトの治療においては、一般的には、企図される投与経路と標準的な製剤実技に関して選択される、好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴っても、又は化合物が口から直接血流に入る頬内又は舌下投与を利用してもよい。
本発明の化合物は、血流、筋肉、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針(ミクロ針が含まれる)注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。
非経口溶液剤の調製に使用する式(I)の化合物の溶解性は、好適な処理、例えば高エネルギースプレー乾燥分散の使用(WO01/47495を参照のこと)によって、及び/又は溶解促進剤の使用のような適切な製剤技術の使用によって高めてよい。
本発明の化合物はまた、皮膚(好ましくは、性器へ)又は粘膜へ、皮膚からか又は経皮的に局所投与してよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、粒子散剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、及びミクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーを取り込んでよく、例えば、Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 (1999年10月) を参照のこと。
本発明の化合物はまた、典型的には乾燥粉末の形態で(例えば乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独で、又は、例えばリン脂質と混合した混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からか、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気水力学を利用して微細粒子を産生するアトマイザー)、又はネブライザーより、ジクロロフルオロメタンのような好適な推進剤の使用を伴うか又は伴わずに、エアゾールスプレーとして鼻腔内又は吸入により投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣内に投与してよい。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用してよい。直腸/膣投与用の製剤は、即時及び/又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、拍動、制御、二重、標的化、及びプログラムされた放出が含まれる。
本発明の化合物は、典型的には、pH調節した等張の無菌生理食塩水中の微小化した懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、眼又は耳へ直接投与してもよい。眼及び耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性(例、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン)及び非生物分解性(例、シリコーン)のインプラント、カシェ剤、レンズ、及び粒子や、ニオソーム又はリポソームのような小胞系が含まれる。架橋結合性ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースのポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース)、又はヘテロ多糖ポリマー(例えば、ゼラチンゴム)のようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。このような製剤は、イオン導入によって送達してもよい。
本発明の化合物は、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせて、その可溶性、溶解速度、味のマスキング、バイオアベイラビリティ、及び/又は安定性を改善してよい。
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全1日量は、当然ながら、投与の形式に依存して、典型的には0.1mg〜1000mgの範囲にある。例えば、経口投与では、5〜500mgのように、5mg〜1000mgの全1日量が必要とされる場合があるのに対し、静脈内用量では、0.1〜10mg/kgのような、0.01〜30mg/kg体重、より好ましくは、0.1〜1mg/kg体重だけが必要とされる場合がある。全1日量は、単回量又は分割量で投与してよい。
さらに好ましい態様において、本発明の化合物は、局所的に、好ましくは女性の性器、具体的には膣へ直接投与される。
従って、好ましい態様は、被刺激患者におけるFSDの治療又は予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
製剤1:以下の成分を使用して錠剤を調製する:
重量/mg
有効成分 250
微結晶性セルロース 400
二酸化シリコン、フュームド 10
ステアリン酸 5
全量 665
上記成分を混和し、圧縮して錠剤を成型する。
有効成分 100mg
等張生理食塩水 1,000ml
本発明の化合物を性器へ局所投与するのに有用な典型的な製剤は、以下の通りである:
製剤3:スプレー剤
イソプロパノール(30%)及び水中の有効成分(1.0%)。
有効成分、氷酢酸、安息香酸、セチルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル、リン酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸、ジエチルステアラミド、van Dyke香料6301号、精製水、及びイソブタン。
有効成分、ドクサートナトリウムBP、イソプロピルアルコールBP、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、カルボマー934P、安息香酸、及び精製水。
有効成分、安息香酸、セチルアルコール、ラベンダー、化合物13091、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、トリエタノールアミン、氷酢酸、ヒマシ油、水酸化カリウム、ソルビン酸、及び精製水。
有効成分、セトマクロゴール1000BP、クエン酸、PEG1500及び1000、及び精製水。
(i)本発明の化合物が医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含まれる医薬組成物。
(iii)中性エンドペプチダーゼの阻害によって有益な治療応答を得ることができる状態を治療又は予防するための医薬品としての、本発明の化合物の使用。
(vi)本発明の化合物を医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる、FSD又はMEDを治療する医薬組成物。
(viii)FSD又はMEDを治療又は予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
Arbocel(登録商標) 濾過剤
br ブロード
brm ブロード多重項
Boc tert−ブトキシカルボニル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
d 二重項
Δ 加熱
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES+ エレクトロスプレーイオン化ポジティブ走査
ES− エレクトロスプレーイオン化ネガティブ走査
Ex 実施例
h 時間
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
m 多重項
m/z 質量スペクトルピーク
min 分
m.p. 融点
MiBK メチルイソブチルケトン
MS 質量スペクトル
NMR 核磁気共鳴
Prec 前駆体
Prep 製法
q 四重項
quin 五重項
s 一重項
t 三重項
t−BMA tert−ブチルメチルエーテル
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TS+ サーモスプレーイオン化ポジティブ走査
WSCDI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
1H−核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、いずれの事例でも、仮定した構造に一致した。特徴的な化学シフト(δ)を、主要ピークを明示する慣用の略号を使用して、テトラメチルシランからの百万分率下方磁場(downfield)で示す:例えば、s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブロード。通常の溶媒について以下の略号を使用した:CDCl3,重水素クロロホルム;DMSO,ジメチルスルホキシド。略号psiは、ポンド/平方インチを意味し、LRMSは、低解像質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用する場合、それは、シリカゲル60 F254プレートを使用するシリカゲルTLCを意味し、Rfは、TLCプレート上での化合物の移動距離を溶媒フロントの移動距離で割ったものである。融点は、Perkin Elmer DSC7を20℃/分の加熱速度で使用して決定した。
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸
メタノール溶液(5mL中5.7mg)において旋光度測定を行って、以下の結果を得た:
温度 周囲温度
検出 225,254nm
移動相 A:水:MeCN:TFA=95:5:0.1%(v/v)
B:MeCN,線形勾配溶出(以下を参照のこと)
流速 1ml/分
溶媒勾配条件:
(2R)−2−メチル−3−[1−({[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパン酸tert−ブチル(製法7及び製法8)(2.4g,5.4ミリモル)をトルエン(7mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(4.1mL)を加え、この混合物を17℃で6時間撹拌した。この反応物を炭酸ナトリウム(9%水溶液)の添加により失活させ、pHを3へ調整した(30mLを必要とした)。MiBK(15ml)を加えた。有機相を分離させ、生成物を炭酸ナトリウム(9%水溶液、2x5ml)へ抽出した。この生成物を、1時間にわたる5M HClでのpH4.5へのpH調整によって酢酸イソプロピル(35ml)へ抽出した。大気蒸留により、有機相を出発材料に関して1gにつき5mlへ濃縮した。このオイルを周囲温度へ冷やし、0〜−5℃で1時間、結晶させて、粒状化した。真空濾過を使用してこの固形物を採取し、酢酸イソプロピル(5ml)で洗浄し、40℃で一晩真空乾燥させて、表題化合物[1.3g,3.3ミリモル、(62%)](融点105〜106℃)を浮遊性の白色粉末として得た。
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸
3つの異なる逆相カラムを使用するHPLC分析によって、純度を>98%と評価した:
温度 周囲温度
検出 225,254nm
移動相 A:水:MeCN:TFA=95:5:0.1%(v/v)
B:MeCN,勾配溶出(以下を参照のこと)
流速 1ml/分
溶媒勾配条件:
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸
実施例6
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルイミド二炭酸ジ(tert−ブチル)
3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルイミド二炭酸ジ(tert−ブチル)
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルアミン二塩酸塩
製法4
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルアミン二塩酸塩(代替法)
工程(1):
3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−アクリロニトリル
[3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−プロピルアミン二塩酸塩
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルアミン二塩酸塩(代替法)
工程(1):
2−[3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−プロピル]−イソインドール−1,3−ジオン
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルアミン二塩酸塩:
3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピルアミン二塩酸塩
(2R)−2−メチル−3−[1−({[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパン酸tert−ブチル
製法8
(2R)−2−メチル−3−[1−({[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパン酸tert−ブチル(代替法)
3−[1−({[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパン酸tert−ブチル
製法10
(2R)−2−メチル−3−[1−({[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]プロパン酸tert−ブチル
1−(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−シクロへキサンカルボン酸
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸tert−ブチル
3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸tert−ブチル
Claims (14)
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がエチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- (R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例1)、
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例2)、
(R)−2−メチル−3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)プロパン酸(実施例4)、及び
3−(1−{[3−(2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロピル]カルバモイル}シクロヘキシル)プロパン酸(実施例3)より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形。
- 中性エンドペプチダーゼ(NEP)の阻害が哺乳動物において有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬組成物であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形の治療有効量を含んでなる、前記組成物。
- 中性エンドペプチダーゼ(NEP)の阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は多形の使用。
- 障害又は状態が、高血圧、本態性高血圧、肺性高血圧、二次性高血圧、収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、動脈硬化症に関連した高血圧、及び腎血管性高血圧、末梢血管系疾患、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性浮腫、メニエール病、アルドステロン過剰症(原発性及び続発性)、高カルシウム血症、卒中、緑内障、肥満、代謝性疾患、代謝症候群、糖尿病、糖耐性障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖系障害、男性及び女性の不妊症、多房性卵巣症候群、着床不全、喘息、炎症、白血病、疼痛、癌性疼痛、うつ病、薬物乱用、肝硬変、てんかん、情緒障害、痴呆症及び老人性錯乱、胃腸障害、下痢、過敏性腸管症候群、創傷治癒、糖尿病性及び静脈性潰瘍と褥瘡、敗血症ショック、胃酸分泌、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、動脈硬化症、女性の性機能不全(FSD)、性的興奮障害、女性の性的興奮障害(FSAD;Female Sexual Arousal Disorder)、男性の性機能不全(MSD)、男性の勃起不全(MED)、性欲低下障害、オルガスム障害、及び性交疼痛症より選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 障害又は状態が、女性の性機能不全(FSD)、性的興奮障害、女性の性的興奮障害(FSAD)、男性の性機能不全(MSD)、男性の勃起不全(MED)、性欲低下障害、オルガスム障害、及び性交疼痛症より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 障害又は状態が、女性の性機能不全(FSD)、女性の性的興奮障害(FSAD)、男性の性機能不全(MSD)、及び男性の勃起不全(MED)より選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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