PT1443046E - Novas 4-(2-furoil)aminopiperidinas, produtos intermédios para a sua síntese, processos para a sua produção e utilização das mesmas em medicina - Google Patents

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PT1443046E
PT1443046E PT02772984T PT02772984T PT1443046E PT 1443046 E PT1443046 E PT 1443046E PT 02772984 T PT02772984 T PT 02772984T PT 02772984 T PT02772984 T PT 02772984T PT 1443046 E PT1443046 E PT 1443046E
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piperidin
cyclohexyl
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PT02772984T
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Ryuuta Fukutomi
Hitoshi Inoue
Koji Kawamura
Takuya Kishimoto
Masashi Suzuki
Rie Shibayama
Kazuko Kojima
Kouichirou Hagihara
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Nisshin Pharma Inc
Kyorin Seiyaku Kk
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Description

DESCRIÇÃO
NOVAS 4—(2—FUROIL)AMINOPIPERIDINAS, PRODUTOS INTERMÉDIOS PARA A SUA SÍNTESE, PROCESSOS PARA A SUA PRODUÇÃO E UTILIZAÇÃO DAS MESMAS EM MEDICINA
Domínio técnico A presente invenção tem por objecto novas 4-(2-furoil)-aminopiperidinas e processos para a sua preparação, produtos intermédios para a sua síntese e processos para a sua preparação, assim como medicamentos que as contêm, mais especificamente, a sua utilização como antagonistas de opióides μ. Técnica anterior
Os receptores de opióides são os receptores aos quais se ligam especif icamente os fármacos que têm uma acção semelhante à morfina e encontram-se no sistema nervoso central ou no sistema nervoso do intestino. Os receptores de opióides são conhecidos por incluírem os três tipos μ, δ e κ, em que a estrutura primária de cada receptor já foi explicada pela clonagem do ADNc (Wang J-B, FEBS Lett., 338: 217-222, 1994, Simonin F., Mol. Pharmacol, 46: 1015-1021, 1994, Simonin F., Proc Natl Acad Sei USA, 92: 7006-7010, 1995). As actividades farmacológicas destes receptores de opióides diferem consoante os tipos de receptores (Martin WR, J Pharmacol Exp Ther. 197: 517-532, 1976). Os receptores μ estão envolvidos na analgesia, insuficiência respiratória, euforia, dependência psico-somática, tolerância, insuficiência da enterocinese, bradicárdia, obstipação, miose, etc. Por outro lado, os receptores δ estão envolvidos na 1 analgesia, dependência psico-somática, reacção emocional, etc. Os receptores κ estão envolvidos na analgesia, sedação, euforia, diurese, aversão, miose, etc. A morfina é um agonista representativo do receptor μ (Wood PL, Neuropharmacology, 20: 1215-1220, 1981) e tem sido utilizada, como um analgésico potente, para pacientes com dor carcinomatosa ou dor post-operatória. Contudo, a morfina exerce uma actividade analgésica, embora cause efeitos colaterais tais como obstipação, náusea/vómito, sonolência, alucinação/confusão, insuficiência respiratória, xerosto-mia/secura da boca, transpiração, comichão, disúria, instabilidade/vertigem e mioclonia. Destes efeitos colaterais, a obstipação, náusea/vómito podem aparecer frequentemente e também se observa muito frequentemente comichão, quando se faz uma administração intratecal ou epidural (Guidelines for alleviation of Carcinomatous Pain, Ed. pela Alleviation Medicai Society of Japan, The Committee for Drating Guidelines for Alleviation Carcinomatous Pain", Department of Publication of Medicai Books, SINKO-SYUPPAN KOUEKI Co. Ltd., 68-78, 2000). Péptido de opióide é um nome genérico para um grupo de péptidos com uma acção semelhante à morfina e que se liga aos receptores de opióides e os péptidos de opióides encontrados no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos (intestino, glândulas supra-renais, etc.) são referidos como "péptidos de opióides endógenos." A β-endorfina, a encefalina e a dinorfina são conhecidos como péptidos de opióides endógenos. Destes péptidos, a β-endorfina e a encefalina têm afinidade para os receptores μ (Opioid Peptides, Ed. por Hiroo IMURA, CHYUGAI IGAKU Co. , Ltd., 240-250, 1985). Também já foi referido que a produção e a libertação destes péptidos de opióides endógenos são estimulados em vários ambientes de 2 stress (em Enkephalins and Endorphins, Ed. por Plotnikoff NP, Plenum, 198 6) . Isto também tem apontado que os péptidos de opióides endógenos podem ser uma causa patogénica de obstipação idiopática, obstrução total do intestino post-operatória, obstrução total do intestino paralitico, sindroma do intestino irritável, prurido crónico, etc. (Orwoll ES, Endocrinology, 107: 438-442, 1980, Konturek SJ, Am J Physiol, 238: G384-G389, 1980, Yamaguchi T, Jpn J Pharmacol, 78: 337-343,1998).
Por isso crê-se que os antagonistas dos receptores μ são eficazes contra os efeitos colaterais que são causados pelos agonistas dos receptores μ, tais como obstipação, nNáusea/vómito e comichão, ou doenças tais como obstipação idiopática, obstrução total do intestino post-operatória, obstrução total do intestino paralitico, sindroma do intestino irritável e prurido crónico.
De acordo com a patente japonesa Kokai No. 264460/1988 (JP-A-63264460) identificou-se um fármaco com uma acção que reverte a insuficiência respiratória, um dos efeitos colaterais da morfina, isto é, um antagonista do receptor μ de opióide identificado como o composto de fórmula (XI), que é um composto análogo originado a partir do fentanilo, um agonista do receptor μ de opióide.
3 (XI)
Contudo, a actividade antagonística do receptor μ de opióide deste fármaco é fraca e insuficiente como agente terapêutico para uma enterocinese imperfeita tal como obstipação e síndroma do intestino irritável. Por isso, existe uma necessidade de antagonistas de receptores μ de opióides.
Descrição da invenção
Os requerentes realizaram investigações para resolver os problemas anteriores e, como resultado, verificaram que os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tal como se descreve a seguir, têm uma actividade antagonística potente de receptor μ de opióide. Os compostos presentes correspondem a compostos de fórmula (XI) em que o grupo de 4-metilpiridin-2-ilo foi estruturalmente convertido num grupo de 5-metilpiridin-2-ilo ou um grupo p-tolilo e um grupo cicloalquilo está ligado ao grupo de piperidina na sua posição 1 por via de uma parte espaçadora apropriada e os compostos de fórmula (XI) são análogos ao fentanilo conforme descrito na patente japonesa Kokai 284460/1988.
(XI) em que
V (I) 4 X representa CH ou N; e Y representa um grupo de fórmula geral (II):
'?5'(CH2)b 1 (II) ou um grupo de fórmula geral (Il-a)
(H-a) ou um grupo de fórmula geral (III) :
em que a, b e c representam, cada uma, um número inteiro de 0-6; Z representa CH2 ou NH; W representa O ou S; T representa O ou N-R15 em que R15 representa H, um grupo alquilo Ci-C6, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R1 representa H, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo carboxi, um grupo 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo, um grupo 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilo, ou um grupo de fórmula geral (IV): 4
fr I *(CH2)d—C— 5 (IV) em que d representa um número inteiro de 0-6; e R3, R4, e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa, independentemente, H, -(CH2)eR6 ou - (CH2) fCONR7R8 em que e e f representam, cada uma, um número inteiro de 0-6; R6 representa um grupo hidroxi, um grupo alcanoiloxi C\-Ce, um grupo benzoiloxi, um grupo 2-furoiloxi, um grupo (alcoxi Ci-C6)-alcoxi Ci-C6, um grupo (alcoxi Ci-C6) carbonilfenoxi, um grupo carboxifenoxi, um grupo dicarboxifenoxi, um grupo di-(alcoxi Ci-Cô)-carbonilfenoxi, um grupo di-hidroxi-(alquil Ci-C6)-fenoxi, um grupo amino, um grupo (alcoxi Ci-Ce) carbonilamino, um grupo (alquil C1-C6)-sulfonamido, um grupo benzeno-sulfonamido, um grupo p-tolueno-sulfonamido, um grupo p-halogenobenzeno-sulfonamido, um grupo carboxi, um grupo (alcoxi Ci-C6) carbonilo, um grupo de ácido carbo-hidroxâmico, um grupo de éster de alquilo C1-C6 do ácido carbo-hidroxâmico, um grupo ciano, um grupo lH-tetrazol-5-ilo, um grupo 1-(alquil Ci-Cõ)-lH-tetrazol-5-ilo, um grupo 2-(alquil Ci-C6)-2H-tetrazol-5-ilo, um grupo N2-hidroxi-carbamidoílo, um grupo N1-[(alcoxi Ci-Cõ) carbonil]-N2-hidroxicarbamidoílo, um grupo 2H-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, um grupo 2H-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, um grupo guanidino, um grupo di(alcoxi C1-C6)-carbonilguanidino ou um grupo morfolinocarbonilo; e R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, independentemente H, um grupo alquilo Ci-Ce, um grupo (alcanoiloxi Ci-C6)-alquilo Ci-C6, um grupo hidroxi-alquilo Ci-Cô, um grupo bis [ (alcanoiloxi Ci-Cô) alquilo Ci-Cõ) -metilo, um grupo bis[hidroxi-(alquilo Ci-C6) metilo, um grupo tris [ (alcanoiloxi Ci-C6) -alquilo Ci-C6) metilo, um grupo tris[hidroxi (alquilo Ci-C6) ]metilo, Ci-C6 carboxi-alquilo Ci-Ce, um grupo (alcoxi C1-C6) carbonil-alquilo C1-C6, um grupo Ν,Ν-bis[(alcanoiloxi Ci-C6) -alquilo Ci-C6)-carbamoil- alquilo C1-C6, um grupo N,N-bis (carboxi-alquilo C1-C6) carbamoil- 6 alquilo C1-C6, um grupo (alquil CR-Ce)-sulfonilo, um grupo carboxifenilo ou um grupo pirazinilo; e R2 representa H ou um grupo com a fórmula geral (IV) anterior.
Além disso, também se verificou que o grupo dos compostos presentes possui selectividade periférica e são medicamentos com menos actividade para o sistema nervoso central e elevada sensibilidade para o tracto digestivo. Por isso, crê-se que as 4-(2-furoil)aminopiperidinas, de acordo com a presente invenção, sejam eficazes contra os efeitos colaterais que são causados por agonistas do receptor μ tais como obstipação, náusea/vómito e comichão ou doenças tais como obstipação idiopática, obstrução total do intestino post-operatória, obstrução total do intestino paralítico, síndroma do intestino irritável e prurido crónico.
Nos compostos represeentados pela fómula geral (I) , o substituinte Y comporta um grupo seleccionado entre um grupo cicloalquilo, um grupo piperidilo ou um grupo tetra-hidropiranilo, como se mostra nas fórmulas gerais (II) , (II — a) e (III). Nas fórmulas gerais (II) e (III). b representa um número inteiro de 0-6, de tal modo que os exemplos específicos do grupo cicloalquilo possam incluir grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo e ciclononilo. 0 grupo cicloalquilo, o grupo piperidilo ou o grupo tetra-hidropiranilo está ligado ao grupo piperidilo dos compostos representados pela fórmula geral (I) por via da estrutura conforme se mostra por meio das fórmula gerais (II) , (ΙΙ-a) e (III) . O grupo cicloalquilo, o grupo piperidilo ou o grupo tetra-hidropiranilo composta um substituinte conforme definido por R1. 7
Exemplos específicos de R1 podem incluir hidrogénio, um grupo carboxi, um grupo carboximetilo, um grupo 3-carboxi-propilo, um grupo 3,3-bis(carboxi)propilo, um grupo N,N-bis(carboximetil)carbamoilmetilo, um grupo N-(carboximetil)-carbamoilmetilo, um grupo N-(2-carboxietil)carbamoilmetilo, um grupo N,N-bis[Ν,Ν-bis-(carboximetil)carbamoilmetil] carbamoilmetilo, um grupo metoxicarbonilo, um grupo metoxi-carbonilmetilo, um grupo 3-metoxicarbonilpropilo, um grupo 3.3- bis(metoxicarbonil)propilo, um grupo 3,3,3-tris (etoxi-carbonil)-propilo, um grupo N,N-bis(etoxicarbonilmetil)-carbamoilmetilo, um grupo N-oxicarbonilmetil)carbamoilmetilo, um grupo N-(2-etoxicarboniletil)-carbamoilmetilo, um grupo N-(3-etoxicarbonilpropil)carbamoilmetilo, um grupo Ν,Ν-bis [N,N-bis(etoxicarboximetil)carbamoil-metil)carbamoilmetilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 3-hidroxipropilo, um grupo 3.3- bis(hidroximetil)propilo, um grupo 5-hidroxi-3,3-bis-(hidroximetil)pentilo, um grupo 1,3-di-hidroxi-2-propilo, um grupo 6-carboxi-3,3-bis(hidroximetil)-hexilo, um grupo 6-metoxicarbonil-3,3-bis(hidroximetil)hexilo, um grupo tris-(hidroximetil) metilcarbamoilmetilo, um grupo N,N-bis-[tris(hidroximetil)metilcarbamoilmetil)-carbamoilmetilo, um grupo 3-acetoxipropilo, um grupo 3,3-bis-(acetoximetil) propilo, um grupo 3,3-bis(metoximetoximetil)propilo, um grupo 5- acetoxi-3,3-bis(acetoximetil)pentilo, um grupo 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo, um grupo 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilo, um grupo 6- metoxicarbonil-3,3-bis(benzoiloximetil)hexilo, um grupo 2-(2-furoiloxi)etilo, um grupo tris(acetoximetil)metilcarbamoilmetilo, um grupo carbamoilmetilo, um grupo cianometilo, um grupo 2-cianoetilo, um grupo 2-(tetrazolil)etilo, um grupo de ácido aceto-hidroxâmico, um grupo N-(t-butoxi)-carbamoilmetilo, um grupo 2-aminoetilo, um grupo 2- (t-butoxicarboxamido)etilo, um grupo 2-(metano-sulfonamido)-etilo, um grupo 2-(p-cloro-benzeno-sulfonamido)etilo, um grupo 2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etilo, um grupo 2-(2- 8 carboxifenoxi)etilo, um grupo 2-(3,5-dicarboxifenoxi)etilo, um grupo 2-(3,5-dimetoxicarbonilfenoxi) etil group, a 2-(3,5-di-hidroximetilfenoxi)-etilo, um grupo 2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)etilo, um grupo 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etilo, um grupo 2-(N1-metoxicarbonil-N2-hidroxicarbami-doil)-etilo, um grupo 2-(1,2-di-metoxicarbonilguanidino)-etilo, um grupo metano-sulfonilcarbamoilmetilo, um grupo carboxifenilcarbamoilmetilo, um grupo pirazinilcarbamoil-metilo, etc.
Exemplos específicos de -(CH2)a- no grupo de fórmula geral (II) podem incluir uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno, um grupo hexametileno, etc.
Exemplos específicos do grupo de fórmula geral (Il-a) podem incluir um grupo 2-[4-(2-hidroxietil)tetra-hidropiran-4 — i1 ] etilo, um grupo 2-[l-benzil-4-(2-hidroxietil)- piperidin-4-il]etilo, etc.
Exemplos específicos do grupo de fórmula geral (III) podem incluir um grupo 2-(ciclo-hexilacetamido)benzilo, um grupo 2-[2-(ciclo-hexilacetamido)fenil)etilo, um grupo 2 — [2 — [N-(ciclo-hexilacetil)carboximetilamino)fenil]etilo, um grupo 2-[2-[N-(ciclo-hexilacetil)-terc-butoxicarbonilmetilamino]-fenil]-etilo, um grupo 3-[2-(ciclo-hexilacetamido)fenil]-propilo, um grupo 3-[2-(3-ciclo-hexilpropionamido)fenil]- propilo, um grupo 3-(2-[N-(3-ciclo-hexilpropionil)carboxi-metil-amino)fenil]propilo, um grupo 3-[2-[N-(3-ciclo-hexilpropionil ) -terc-butoxicarboximetilamino]fenil)propilo, um grupo 3-[2-[N-(3-ciclo-hexilpropionil)-3-carboxipropil-amino]fenil)propilo, um grupo 2-(2-(3-ciclo-hexilureido)-fenil]etilo, um grupo 2-[2-[N-(N-ciclo-hexil-carbamoil)- 9 carboximetilamino]fenil)etilo, um grupo 2-[2-[N-(N-ciclo-hexilcarbamoil)etoxicarbonilmetilamino)fenilletilo, um grupo 3-[2-(4-ciclo-hexilbutiramido)fenil]propilo, um grupo 2 — [ 2 — [N-[1-(carboximetil)-ciclo-hexilacetil]-carbonilmetilamino]-fenil]-etilo, um grupo 2-[2-[N-[1-(carboximetil)ciclo-hexilacetil] etoxicarbonilmetilamino) fenil) etilo, um grupo 2— [2— [1 — (carboximetil)ciclo-hexilacetamido]fenil]etilo, um grupo 2-[2-[1-(metoxicarboximetil)ciclo-hexilacetamido]-fenil]-etilo, um grupo 3-[2-(3-ciclo-hexilureido)fenil]-propilo, um grupo 3- [2-[N- (3-ciclo-hexiltioureido)fenil)-propilo, etc.
Um composto da presente invenção é representado pela fórmula geral (X):
Ya (X) em que X representa CH ou N; e
Ya representa um grupo de fórmula geral (VI): ,(CH2)a
(CH2)b (VI) ou um grupo de fórmula geral (Vl-a): .(CH2)a Õ (Vl-a)
T 10 ou um grupo de fórmula geral (VII):
ou um grupo de fórmula geral (VIII):
W (VIII) em que a, b e c representam, cada uma, um número inteiro de 0-6; Z representa 0¾ ou NH; W representa O ou S; T representa 0 ou N-R15 em que R15 representa H, um grupo alquilo Ci-C6, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R9 representa H, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo carboxi, um grupo 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo, um grupo 2,2-dimetil-l,3-dioxan-6-ilo ou um grupo de fórmula geral (IX): R11 1 12 -(CH2)d—Ç-R12 R13 (ix) em que d representa um número inteiro de 0-6; e R11, R12, e R13 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, independentemente H ou -(CH2)eR14 em que e representa 0-6; R14 representa um grupo alcanoiloxi C1-C6, um grupo benzoiloxi, 11 um grupo 2-furoiloxi, um grupo (alcoxi C±-Ce) -alcoxi C1-C6, um grupo (alcoxi Ci-Cõ) carbonilfenoxi, um grupo di-(alcoxi Ci~ C6) carbonilfenoxi, um grupo di-hidroxi(alquil Οχ-Οε)-fenoxi, um grupo carboxi, um grupo (alcoxi Οχ-Οε) carbonilo, um grupo (alcoxi Ci-C6)carbonilamino, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo ciano ou um grupo (alquil Οχ-Οε) sulfonamido; e R10 representa H ou um grupo de fórmula geral (IX), pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (V):
Ya (V) em que X e Ya representam o mesmo que foi definido na fórmula geral (X), com ácido 2-furancarboxílico ou os seus derivados reactivos tal como cloreto de 2-furoílo. A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio, éter de dietilo ou tetra-hidrofurano a uma temperatura de arrefecimento do gelo até à temperatura de refluxo.
Quando se realiza a reacção com o cloreto de 2-furoílo na presença de uma base, os exemplos específicos de bases podem incluir trietilamina e similares.
Exemplos específicos do composto representado pela fórmula (X) podem incluir: 12 Ν- [1-(ciclo-hexilmethil)piperidin-4-il]-Ν-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamida, Ν-[1-(2-ciclo-hexiletil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-(3-ciclo-hexilpropil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamida, N- [1- (4-ciclo-hexilbutil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamida, N- [1-(2-ciclo-hexiloctiletil)piperidin-4-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-(3-ciclo-hexilpropil)piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-fu-rancarboxamida, N- (l-ciclo-hexilpiperidin-4-il)-N-(5-metilpiridin-2-il)- 2- fu-rancarboxamida, N-[1-[3-[2-(ciclo-hexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4 — i1]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N- [1-[2-[2-(ciclo-hexilacetamida)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pi-peridin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetato de metilo, [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pi-peridin-l-il]etil]ciclopentil]acetato de metilo, [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pi-peridin-l-il]-etil]ciclo-hexanocarboxilato de metilo, Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]ciclo-hexanocarboxilico, 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]pi-peridin-l-il]etil]-ciclo-hexil]butirato de metilo, 3- [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,1,1-propanetricarboxi-lato de trietilo, 3 - [1-[2-[4-[N- (p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il ]-etil]-ciclo-hexil]-1,1-propanodicarboxilato de dime-tilo, 13 [1- [2-[4-[N- (p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]acetato de metilo, 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]-metil]ciclo-hexil]acetato de propilo, 2—[2—[1—[2—[4—[N—(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]-1,3-diacetoxi-propano, N—[1—[2—[1—[4—(metoximetoxi)-3-(metoximetoxi)butil]ciclo-hexil] etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]- 1.4- diacetoxibutano, N-[1-[2-[1-(2-fenil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etil]-pi-peridin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[l-[2-[l-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, 5.5- bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-heptanoato, 5.5- bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido] piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo, 2- [2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin- 1- il]etil]ciclo-hexil]etil]-1,3-diacetoxipropano, 2- furancarboxilato de 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil] -etilo, N- [ 1-[2-[1- (2-cianoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pi-peridin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]carbamato de terc-butilo, 14 Ν-[1-[2-[2-(2-metano-sulfonamidoetil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mida, N-[1-[2-(ciclo-hexilacetamido)benzii]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[2-(ciclo-hexilacetamido)fenil]etil]jpiperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N- [1-[3-[2-(3-ciclo- hexilpropionamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil) -2-furancarboxamida, [2- [3-[4-[N- (5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]propil]fenil]carbamato terc-butilico, [2- [3-[4-[N- (p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il ] propil]fenil]carbamato terc-butilico, N- [1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N- (p-tolil)-2-furancarboxamida, 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]-1,4-diace-toxi-butano, 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il] -etil]ciclo-hexil]etilcarbamato terc-butilico, 5-[2-[1-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il ]etil]cicio-hexil]etoxi]isoftalato de dimetilo, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin- 1- il ]etil]ciclo-hexil]etoxi]benzoato de metilo, 2- furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancar-boxamido]piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]etilo 4-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il ] -etil ] -ciclo-hexil ] butirato de metilo, 3- [1—[2—[4—[N—(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l- il] -etil]-ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo, etc.
Um composto com a fórmula geral (XII) que se segue: 15 (XII)Me
ο ύ Ν t
Yb na qual X representa CH ou N; e
Yb representa um grupo de fórmula geral (II): (CH2U .r ?$ (CH2)b em que b representa um número inteiro de 0-6; e R1 representa um grupo carboxi ou um grupo com a fórmula geral (IV): -(CH2)d
em que d representa um número inteiro de 0-6; R3 representa H ou -(CH2)eCOOH; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam cada um, independentemente, H ou -(0¾) eR6 em que e representa um número inteiro de 0-6; R6 representa um grupo carboxi ou um grupo carboxifenoxi, que está incluido entre os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I), pode ser preparado por hidrólise dos correspondentes éster de metilo, éster de etilo, etc., com uma base (por exemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou carbonato de potássio) ou por 16 desbenzilação do correspondente éster de benzilo na presença de um catalisador (por exemplo, paládio-carbono) em atmosfera de hidrogénio. A reacção realiza-se em água ou num dissolvente orgânico tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, ácido acético ou acetato de etilo a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos do composto representado pela fórmula geral (XII) podem incluir: Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético, ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarbo-xamido]-piperidin-l-il]etil]ciclopentil]acético, ácido 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]butirico, ácido 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,1-propanodicarbo-xílico, ácido 3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il] -etil]-ciclo-hexil]-1,1-propanodicarboxilico, ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-i]]etil]ciclo-hexil]acético, ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil] heptanóico, ácido 5,5-bis-(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-heptanóico, ácido 5-[2- [1- [2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il] etil] ciclo-hexil]etoxi]isoftálico, 17 ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-pi-peridin-l-il]etil]ciclo-hexil]etoxi]benzóico, ácido 4-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]-etil]ciclo-hexilJbutirico, etc.
Além disso, o composto representado pela fórmula geral (XII) pode ser activado com um agente de activação do grupo carboxi, e depois faz-se reagir com um éster de aminoácido ou um éster do ácido acético de um aminoálcool ou, alternativamente, faz-se reagir com um éster de aminoácido ou um éster do ácido acético de um álcool de amino na presença de um agente de condensação para preparar o correspondente derivado de éster de aminoácido ou derivado de um éster do ácido acético de um álcool de amino. Além disso, este derivado de éster de aminoácido ou derivado de um éster do ácido acético de um álcool de amino pode ser hidrolisado com um ácido ou uma base para preparar o correspondente derivado de aminoácido ou derivado de álcool de amino. Os compostos assim preparados estão também incluídos entre os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I).
Exemplos específicos do agente de activação do grupo carboxi podem incluir cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, etc. Exemplos específicos do agente de condensação podem incluir diciclo-hexilcarbodi-imida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-carbodi-imida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio, hexafluoro-fosfato de benzotriazol-l-il-oxitrispirrolidinofosfónio, hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio, tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etil-piridínio, tetrafluoroborato de 2-f luoro-l-etilpiridínio, etc. Exemplos específicos do éster de aminoácido incluem aminoacetato de etilo, 3-aminopropionato de etilo, 4-aminobutirato de etilo, iminodiacetato de dietilo, 18 tris(acetoximetil)aminometano, etc. As bases que se podem utilizar para a hidrólise podem incluir hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc. e os ácidos podem incluir ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, etc.
Exemplos específicos do derivado de éster de aminoácido, do derivado do éster do ácido acético de um álcool de amino, do derivado de aminoácido e do derivado de aminoálcool assim preparados podem incluir: N-[l-[2-[l-[N-[tris-hidroximetil)metil]carbamoilmetil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxiamida, 2-acetoximetil-2-[1-[2-[4[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fu-rancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetami-do-1,3-diacetoxipropano, 2- [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetiliminodiacetato de dietilo, ácido 2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetiliminodiacé-tico, 4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]butirato de etilo, [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]acetato de etilo, ácido [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] piperidin-l-ilietil] ciclo-hexil]acetamido]acético acid, 3- [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]propion- 19 ato de etilo, ácido 3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]-pro-piónico , 4- [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]eti]]ciclopentil]acetamido]butirato de etilo, N- [1-[2-[1-[N,N-bis-[N-tris(acetoximetil)metil]carbamoil-metil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxiamida, N-[1-[2-[1-[N,N-bis[N-tris(hidroximetil)carbamoilmetil]-carbamoilmetil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxiamida, ácido [2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il] -etil]ciclo-hexil]acetamido]acético, ácido 4-[2-[1-[2-[4[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il] etil] ciclo-hexil] acetamido]butirico, ácido 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]-etil]ciclo-hexil]acetiliminodiacético, 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il] -etil]ciclo-hexil]acetilimino-N,N-bis(acetiliminodiace tato) de tetraetilo, ácido 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]-etil]ciclo-hexil]acetilimino-N,N-bis(acetiliminodiacético) , etc.
Pode-se preparar o derivado de carboxamida fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (XII) com amónia, um sal de amónio, uma amina, um sal de amina, uma sulfonamida, etc., na presença de um agente de condensação. Exemplos específicos da amina podem incluir morfolina, 2-metoxicarbonilanilina, pirazinilamina, etc. Exemplos específicos de sulfonamida podem incluir metano-sulfonamida e similares. Destes derivados, o derivado de éster pode ser 20 hidrolisado com um ácido ou uma base para preparar o correspondente ácido carboxilico. Estes derivados de carboxamida estão também incluídos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I).
Exemplos específicos do agente de condensação podem incluir e diciclo-hexilcarbodi-imida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris-(dimetilamino)fosfónio, hexafluoro-fosfato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfónio, hexa-fluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrame-til-urónio, tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpi-ridinio, tetrafluoroborato de 2-fluoro-l-etilpiridinio, etc. A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio, tatra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
As bases que se utilizam para a hidrólise podem incluir hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc., e os ácidos podem incluir ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, etc.
Exemplos específicos do derivado de carboxamida podem incluir: N-[1-[2-[1-(carbamoilmetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N- [1-[2-(1-(1-metano-sulfonilcarbamoilmetil)ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N—[1—[2—[1—(1,1-dimetilcarbamoilmetil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, 21 N-[l-[2-[l - (2-morf olin-4-il-2-oxoet.il) ciclo-hexil]etil] -piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, ácido 2- [2- [1- [2- [4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]pipe-ridin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetilamino]benzóico, N-[1-[2-[1-[1-(pirazin-2-il)carbamoilmetil]ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N-[l-[2-[l-(l,1-dimetilcarbamoilmetil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancar-boxamida, N-[l-[2-[l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetilamino]-benzóico, N—[1—[2—[1—(carbamoilmetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, etc. 0 derivado de carboxamida pode ainda ser convertido num derivado de nitrilo na presença de um cloreto de sulfonilo (por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de benzeno-sulfonilo) e trietilamina. Os derivados de nitrilo estão também incluidos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I). A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos de derivados de nitrilo podem incluir N-[1-[2-[1-(cianometil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-(cianometil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2- 22 furancarboxamida, etc. 0 derivado de nitrilo pode ainda ser convertido num derivado de tetrazole fazendo-o reagir com azida de trimetilsililo. Os derivados de tetrazole estão também englobados nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I). A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como benzene, tolueno, xileno, tatra-hidrofurano ou 1,4-dioxano a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. 0 derivado de tetrazole pode ainda ser convertido num outro derivado de tetrazole fazendo-o reagir com diazometano-trimetilsililo. Os últimos derivados de tetrazole estão também incluídos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I). A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos do derivado de tetrazole podem incluir: N- [ 1-[2-[1-(2-tetrazoliletil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4 — i1]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N- [1-[2-[1-(2-tetrazoliletil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N—[1—[2—[1—[2—(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil]ciclo-hexil] -etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, 23 N-[l-[2-[l-[2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)etil]ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, etc. 0 derivado de nitrilo pode, por exemplo, ser ainda convertido num derivado de hidroxicarbamidoilo fazendo-o reagir com hidroxilamina na presença de uma base tal como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio. Os derivados de hidroxicarbamidoilo estão também incluídos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I). A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos de derivados de hidroxicarbamidoilo podem incluir ΊΝΓ— [1— [2 — [1— [2 — (N2 - (hidroxicarbamidoil) etil] - ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxa-mida. 0 derivado de hidroxicarbamidoilo pode ser convertido, por exemplo, num derivado de tioxo-oxadiazole fazendo-o reagir com 1,1-tiocarbonildi-imidazole. Os derivados de tioxo-oxadiazole estão também incluídos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I). A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como acetonitrilo, benzeno, tolueno, xileno, tatra-hidrofurano ou 1,4-dioxano a uma temperatura desde a temperatura de arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo. 24
Exemplos específicos de derivados de tioxo-oxadiazole podem incluir N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-fu-rancarboxamida e similares.
Os derivados de hidroxicarbamidoílo podem ser convertidos, por exemplo num derivado de hidroxi-metoxicarbonilcarbamidoílo fazendo-o reagir com cloroformato de metilo ma presença de uma base tal como piridina. Os derivados de hidroximetoxicarbonilcarbamidoílo estão também incluídos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I). A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano a uma temperatura desde a temperatura de arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos de derivados de hidroxi-metoxicarbamidoílo podem incluir 1-[l-hidroximino-3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil ] propil ] carbamato de metilo.
Os derivados de hidroximetoxicarbonilcarbamidoílo podem ser convertidos, por exemplo num derivado de oxo-oxadiazole, fazendo-o reagir com uma base tal como 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno. Os derivados de oxo-oxadiazole estão também incluídos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I). A reacção realiza-se num dissolvente orgânico tal como acetonitrilo, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano 25 ou 1,4-dioxano a uma temperatura desde a temperatura de arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos de derivados de oxo-oxadiazole podem incluir N-[1-[2-[1-[2-(2H-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il) -etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida e similares .
Pode-se preparar o derivado de ácido hidroxâmico fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (XII) com cloridrato de hidroxilamina, cloridrato de 0-(terc-butil)hidroxilaminas ou similares. 0 grupo butilo pode ser desprotegido por meio de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético). Os derivados de ácido hidroxâmico estão também incluídos nos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I).
Exemplos específicos do derivado de ácido hidroxâmico podem incluir: [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-aceto-hidroxamato de terc-butilo, ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]aceto-hidroxâmico, [1- (2-[4-[N- (p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il ] etil ] ciclo-hexil ] aceto-hidroxamato de terc-butilo, ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]aceto-hidroxâmico, etc.
Um composto representado pela fórmula geral (XIII): 26
em que X representa CH ou N; e
Yc representa um grupo de fórmula geral (II):
(II) ou um grupo de fórmula geral (Il-a):
(H-a) de 0-grupo em que a, e b representam, cada uma, um número inteiro 6; T representa 0 ou N-R15 em que R15 representa H, um alquilo C1-C6, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R1 representa um grupo de fórmula geral (IV): R3 -(CH2)d—C —R4 R5 27 (iv) em que d representa um número inteiro de 0-6; R3 representa -(CH2)e0H em que e representa um número inteiro de 0-6; R4 e R5 podem ser iquais ou diferentes e representam, cada dum, independentemente, H ou -(CH2)eR6 em que R6 representa um qrupo carboxi, um grupo hidroxi ou um grupo di-hidroxi-(alquil Ci-C6)-fenoxi, que está incluido entre os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I), pode ser preparado por hidrólise da correspondente forma de éster de ácido acético, forma de éster de benzoilo ou forma de éster de 2-furoilo com uma base (por exemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou carbonato de potássio) ou, alternativamente, por hidrólise da correspondente forma de acetal (por exemplo, a forma de 2-fenil-1,3-dioxano-5-ilo, a forma de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-5-ilo ou a forma de metoximetilo) com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido p-tolueno-sulfónico) ou hidrólise do correspondente derivado de éter de sililo com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido p-tolueno-sulfónico) ou por tratamento do derivado com um agente de fluoração (por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamónio). A reacção de hidrólise realiza-se em água ou num dissolvente orgânico tal como metanol, etanol ou 2-propanol, a uma temperatura desde a temperatura de arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo. O tratamento com o agente de fluoração realiza-se num dissolvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio, éter de dietilo ou tetra-hidrofurano a uma temperatura desde a temperatura de arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos do composto representado pela fórmula geral (XIII) podem incluir: 28 Ν-[1-[1-(3-hidroxipropil)ciclo-hexilmetil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclo- hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2- furancarboxamida, N-[1-[2-[1-[5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)ciclo- hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2- furancarboxamida, N-[1-[2-[1-[1,3-di-hidroxipropan-2-il]ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N- [1-[2-[1-(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil] heptanóico, ácido 5,5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]heptanóico, N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, N- [1-[2-[1-[5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclo-hexil] etil] piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N- [1-[2-[1-[2-[3,5-bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclo-hexil] etil] piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N- [1- [2-[1-[2-[3,5-bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclo-hexil] etil] piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, 29 Ν-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclobutil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-octil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[4-(2-hidroxietil)tetra-hidropiran-4-il]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N- [ 1-[2-[l-benzil-4-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, etc.
Um derivado de amina representado pela fórmula geral (XIV):
(XIV) em que X representa CH ou N; e
Yd representa um grupo de fórmula geral (XV): iCH2)a ?5 (CH2)b (CH2)d—CH2NH2 (XV) ou um grupo de fórmula geral (XV-a):
H J CH2)a^ (CH2)<j—N NH2
T (XV-a)
<CH2)b NH 30 ou um grupo de fórmula geral (XVI):
(XVI) em que a, b, c e d representam, cada uma, um número inteiro de 0- 6; que está incluido entre os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I), pode ser preparado por desprotecção da correspondente forma de terc-butoxicarbonilo, na presença de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético). A reacção realiza-se em água ou num dissolvente orgânico tal como metanol, etanol, diclorometano, 1,4-dioxano ou acetato de etilo a uma temperatura desde a temperatura de arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos do composto representado pela fórmula geral (XIV) podem incluir: N-[l-[2-[l-(2-aminoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(5-metil-piperidin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N—[1—[2—[1—(2-aminoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N- (p-tolil)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-(2-guanidinoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperidin-2-il)-2-furancarboxamida, etc. 31 0 derivado de amina representado pela fórmula geral (XIV) na qual Yd tem uma fórmula geral (XVI) pode ser convertido num derivado de alquilo ou num derivado de acilo por meio de um processo convencional. 0 derivado de amina representado pela fórmula geral (XIV) na Yd tem uma fórmula geral (XV) pode ser convertido num derivado de sulfonilo por meio de um processo convencional.
Exemplos específicos do composto assim preparado podem incluir: ácido N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperi-din-l-il]-etil]fenil]-N-(ciclo-hexilacetil)aminoacético, N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]-N-(ciclo-hexilacetil)aminoacetato de terc-butilo, ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]-propil]fenil]-N-(ciclo-hexilpropionil)aminoacético, N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]propil]fenil]-N-(3-ciclo-hexilpropionil)-aminoacetato de terc-butilo, ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclo-hexilpropionil)amino-butírico, 3-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]fenil]-5-ciclo-hexil-hidantoato de etilo, ácido 3-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]fenil]-5-ciclo-hexil-hidantói-co, N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]fenillaminoacetato de etilo, 32 Ν-[(1-metoxicarbonilmetilciclo-hexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]aminoacetato de etilo, ácido N-[(1-carboximetilciclo-hexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]fenil]aminoacético, N- [1-[3-[2-(3-ciclo-hexilpropionamido)fenil]propil]-pipe-ridin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N- [1-[2-[2-(3-ciclo-hexilureido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[3-[2-(4-ciclo-hexilbutiramido)fenil]propil]-piperi-din-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, 1- [N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-2-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclo-hexil-acetato de metilo, ácido 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamido]-piperidin-l-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclo-hexilacético, N-[1-[3-[2-(3-ciclo-hexilureido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N- [1-[3-[2-(3-ciclo-hexiltioureido)fenil]propil]piperi-din-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N-[l-[2-[l-(2-metano-sulfonilaminoetil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N- [ 1-[2-[1-(p-tolueno-sulfonilamino)etil]ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N— [1— [2—[1—[2 — (4-clorobenzeno-sulfonilamino)etil]ciclo-hexil] etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, N—[1—[2—[1—[2—(1,2-di-terc-butoxicarbonilguanidino)etil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)- 2- furancarboxamida, etc.
Um composto representado pela fórmula geral (V): 33
X N'
H
N
Ya (V) em que X representa CH ou N; e
Ya representa um grupo de fórmula geral (VI):
(VI) ou um grupo de fórmula geral (Vl-a):
(VI-a) um em que T representa 0 ou N-R15 em que R15 representa H, grupo alquilo Ci-Cô, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; ou um grupo de fórmula geral (VII):
ou um grupo de fórmula geral (VIII): 34 (VIII)
em que a, b e c representam, cada uma, um número inteiro de 0-6; Z representa CH2 ou NH;W representa O ou S; R9 representa H, um grupo alcoxicarbonilo Ci-Cê, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo carboxi, um grupo 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo, ou um grupo 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilo; R10 representa H ou um grupo de fórmula geral (IX): R11 -(CH2)d—C—R12 il3 (IX) em que d representa um número inteiro de 0-6; e R11, R12 e R13 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, independentemente H, um grupo -(CH2)eRl4 em que e representa 0-6, R14 representa um grupo alcanoiloxi Ci-Ce, um grupo benzoiloxi, um grupo 2-furoiloxi, um grupo (alcoxi Ci-Ce) -alcoxi Ci-Ce, um grupo (alcoxi Ci-Cõ) carbonilfenoxi, um grupo di-(alcoxi Ci-Cõ)carbonilfenoxi, um grupo di-(alcanoiloxi C1-C6) - (alquil Ci-Cô) fenoxi um grupo (alquil Ci-Ce)diarilsiloxi, um grupo carboxi, um grupo (alcoxi Ci-Ce)carbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo ciano ou um grupo (alquil Ci-Cõ) sulfonamido, que é um composto intermédio para a síntese dos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I), podem preparar-se fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (XVII): 35 (XVII)
Ν Η em que X representa CH ou N, com um composto representado pela fórmula geral (XVIII):
(CH2)b (XVIII) com um composto de fórmula geral (XIX):
(XIX) na qual P representa uma forma derivada com um grupo hidroxi inactivado tal como representado pelo átomo de halogéneo, um grupo metano-sulfoniloxi ou um grupo trifluorometano-sulfoniloxi; a, b e c representam, cada uma, um número inteiro de 0-6; Z representa CH2 ou NH; W representa O ou S; 36 R9 representa H, um grupo alcoxicarbonilo CR-C6, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo carboxi, um grupo 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilo, ou um grupo 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilo, ou um grupo de fórmula geral (IX):
(XI) em que d representa um número inteiro de 0-6; e R11, R12 e R13 podem ser iguais ou diferentes e representam, 14 cada um, independentemente H, um grupo -(0¾) eR em que e representa 0-6 e R14 representa um grupo alcanoiloxi C1-C6, um grupo benzoiloxi, um grupo 2-furoiloxi, um grupo (alcoxi CR-Ce) -alcoxi C1-C6, um grupo (alcoxi CR-Ce) carbonilfenoxi, um grupo di-(alcoxi CR-Cô)carbonilfenoxi, um grupo di-(alcanoiloxi CR-Ce) - (alquil CR-Ce) fenoxi, um grupo (alquil CR-Ce)diarilsiloxi, um grupo carboxi, um grupo (alcoxi CR-Ce)carbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo ciano ou um grupo (alquil CR-Ce) sulfonamido, na presença de uma base ou, alternativamente, por aminação redutora na presença de um agente de redução utilizando um composto de aldeído representado pelas fórmulas gerais (XX), (XX-a) ou (XXI) ou um composto de cetona representado pela fórmula geral (XXII), ou um composto de hemiacetal representado pelas fórmulas gerais (XXIII) ou (XXIII-a).
(XX)
(XX-a) 37 em que T representa N-R15 em que R15 representa H, um qrupo alquilo Ci-Ce, um qrupo benzilo ou um grupo fenetilo
(XXI) o (CH2)b (χχπ)
HO. X>.
(xxm-a) A reacção realiza-se em água ou num dissolvente orgânico tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano ou metanol a uma temperatura desde 38 a temperatura de arrefecimento com gelo até à temperatura de refluxo.
Exemplos específicos do composto representado pela fórmula geral (V) podem incluir: 2-[1-(ciclo-hexilmetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiri-dina, 2- [1- (2-ciclo-hexiletil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiri-dina, 2-[1-(3-ciclo-hexilpropil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpi-ridina, 2-[1-(4-ciclo-hexilbutil)piperidin-4-ilamino]-5-metil-pi-ridina, 2- [1- (2-ciclo-octiletil)piperidin-4-ilamino]-5-metil-pi-ridina, 1- (3-ciclo-hexilpropil)-4-(p-toluidino)piperidina, 2- (l-ciclo-hexilpiperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina, 2—[1—[3—[2—(ciclo-hexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina, 2— [1—[2—[2—(ciclo-hexilacetamido)feniljetil]piperidin-4-il-amino]-5-metilpiridina, [1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]acetato de metilo, [1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]eti]- ciclopentil]acetato de metilo, 1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexanocarboxilate de metilo, ácido 1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexanecarboxilico, 4—[1—[2—[4—(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]butirato de metilo, 39 3—[1—[2—[4—(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trie-tilo, 3-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo, [1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-acetato de metilo, acetato de 3-[1-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il ] metilciclo-hexil]propilo, 2-[2-[l-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il] etil]ciclo-hexil]etil]-1,3-diacetoxipropano, 2-[l-[2-[l-[4-(metoximetoxi)-3-(metoximetil)butil]ciclo-hexil] etil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina, 2- (acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)-piperidino-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]-1,4-diacetoxi-propano, 2 - [1-[2-[1-(2-fenil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina, 1- [2-[1-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etil-4-(p-toluidino)piperidina, 5.5- bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo, 5.5- bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il ]etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo, 2— [2—[1—[4—(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etil]-1,3-diacetoxipropano, 2-furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]etilo 2 - [1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il-amino]-5-metilpiridina, 2—[1—[2—[4—(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]etil]carbamato de terc-butilo, 40 Ν-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]etil]metano-sulfonamida, N-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-ilmetil]-fenil]-ciclo-hexilacetamida, N-[2-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]fenil]ciclo-hexilacetamida, N-[2-[3-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]propil]fenil]-ciclo-hexilacetamida, [2-[3-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]propil ] -fenil ] carbamato de terc-butilo, [2-[3-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo, 1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclo-hexil]etil]-4-(p-toluidino)-piperidina, 5 — [2—[1—[2—[4—(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil] etoxi] isoftalato de dimetilo, 1.3- diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin- 1— il]etil]ciclo-hexil]etoxi]benzeno, 1.3- diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilami-no)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etoxi]benzeno, 2— [1—[2—[4—(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]- etanol, 4—[1—[2—[4—(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-butirato de metilo, 3— [1—[2—[4—(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil ]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo, 2— [1—[2—[4—(p-toluidino)piperidin-l-iletil]ciclobutil]-etanol, 2[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-octil]-etanol, 2—[1—[2—[4—(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]tetra-hidro-piran-4-il]etanol, 1-[2-[l-benzil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperi-din-4-il]etil]-4-toluidinopiperidina, etc. 41
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XVII) podem incluir 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina, 4-(p-toluidino)piperidina, etc.
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XVIII) podem incluir (bromometil)ciclo-hexano, (2-bromoetil)-ciclo-hexano, (3-bromopropil)ciclo-hexano, (4-bromobutil)ciclo-hexano, 1-(2-bromoetil)ciclo-hexilacetato de metilo, 1-(2-bromoetil)-ciclopentilacetato de metilo, acetato de 3-[1-(trifluorometano-sulfoniloximetil)ciclo-hexil]-propilo, 3[1-(2-bromoetil)ciclo-hexil]propionitrilo, etc.
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XIX) podem incluir N-[2-(2-bromoetil)fenil]ciclo-hexilacetamida, brometo de 2-nitrobenzilo, (2-bromoetil)-2-nitrobenzeno, (3-bromopropil)-2-nitrobenzeno, [2-(3-bromopropil)fenil]-carba-mato de terc-butilo, etc.
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XX) podem incluir ciclo-octilacetaldeído, 1-(formilmetil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 1-(formilmetil)ciclo-hexano-carboxilato de benzilo, 4-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-butirato de metilo, 3-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo, 3-[1-(formilmetil)ciclo-hexil ]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo, 2 — [ 2 — [ 1 — (formilmetil)ciclo-hexil]etil]-1,3-diacetoxipropano, 1-[4-(metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclo-hexil-acetal-deído, 1-(2-fenil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexilacetaldeído, 1-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexilacetaldeído, 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]etil]-l, 4-di-acetoxibutano, 5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-(formilmetil)-ciclo-hexil]etil]heptanoato de metilo, N-[2-[1-(formilmetil)-ciclo-hexil]etil]metano-sulfonamida, 1-(2-ftalimidoetil)-ciclo-hexilacetaldeído, etc. 42
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XX-a)podem incluir [l-benzyl-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-piperidin-4-il]acetaldeído e similares.
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XXI) podem incluir N-[2-(2-formiletil)fenil]ciclo-hexil-acetamida e similares.
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XXII) podem incluir ciclo-hexanona e similares.
Exemplos específicos do composto de fórmula geral (XXIII) podem incluir 3-oxaspiro[5.5]undecan-2-ol, -oxaspiro-[3.5]-nonan-6-ol, 3-oxaspiro[5.7]tridecan-2-ol, etc. Exemplos específicos da base podem incluir bases orgânicas tais como trietilamina, piridina, di-isopropilamina, di-isopropil-etilamina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno ou bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e hidrogencarbonato de sódio. Exemplos específicos do agente de redução podem incluir boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, etc. 0 composto de fórmula geral (V) pode também ser sintetizado por via de um derivado de ftalimida (XXIV) ou de um derivado de nitro (XXV) como se mostra no esquema de reacção 1. 43
Esquema de reacçao
NHBoc 44 0 composto de fórmula geral (XVIII):
(XVIII) pode ser sintetizado de acordo com o esquema 2 I z c 03
Z IZ -- iz
z
<N I 45
Em virtude da inibição dos receptores de opióides μ, os compostos da presente invenção, tal como se mencionou antes, são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para os efeitos colaterais que são causados pelos agonistas dos receptores μ, tais como obstipação, náusea/vómito, e comichão, assim como para doenças tais como obstipação idiopática, obstrução total do intestino post-operatória, ileo paralítico, síndroma do intestino irritável e prurido crónico.
Alguns dos compostos da presente invenção representados pela formula geral (I) são pró-fármacos e assim podem ser metabolizados in vivo e convertidos em novos antagonistas receptores de opióides μ. Os principais sítios submetidos ao metabolismo estarão ilustrados nas fórmulas gerais (I) a (IV) : 46
(CH2)d 47 1) Hidroxilação de um grupo metilo 2) Hidroxilação de um anel aromático 3) N-Oxidação de um átomo de azoto 4) Hidroxilação de um anel de piperidina 5) Hidroxilação de uma cadeia de metileno 6) Hidroxilação de um grupo cicloalquilo 7) Hidrólise de um grupo éster e hidroxilação de uma cadeia de alquilo 8) Conjugados de glucuronato, sulfato ou glutationa dos compostos anteriores
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) podem ser convertidos, se desejado, em sais de adição de ácidos ou de bases, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e estes sais de adição de ácidos ou de bases também caem no âmbito da presente invenção. Os sais de adição de ácidos podem incluir sais com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico e sais como um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido succinico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido citrico, ácido malónico, ácido láctico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido mandélico, ácido subérico, ácido ftálico ou ácido tereftálico. Os sais de adição de bases podem incluir sais com uma base inorgânica tal como sal de sódio, sal de potássio ou vários sais de amónio e sais como uma base orgânica.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) quando utilizados como um medicamento podem ser formulados em várias formas de dosagem de preparações. Mais especificamente, as preparações podem ser administradas oralmente sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas duras, cápsulas moles, preparações entéricas, preparações 48 líquidas como soluções, emulsões ou suspensões. As preparações podem ser administradas parentericamente sob a forma de preparações líquidas tais como injecções, supositórios, infusões, soluções, emulsões ou suspensões.
Na preparação destas preparações, podem adicionar-se aditivos convencionais tais como excipientes, estabilizantes, anti-sépticos, agentes de solubilização, humectantes, agentes emulsionantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes agentes de tonicidade e antioxidantes, para a formulação das preparações.
As vias de administração e as doses destes receptores μ de opióides, de acordo com a presente invenção, podem ser seleccionados adequadamente consoante as várias formas de preparação, o género dos pacientes ou a severidade das doenças, mas a dose diária de ingrediente activo será de 1 a 100 mg.
Melhor prática para a realização da presente invenção
Os exemplos de formulação serão ilustrados a seguir. [Exemplo de formulação 1] Cápsula de gelatina dura
Composto descrito no exemplo 4D-8 20 mg 200 mg 10 mg 230 mg
Amido de milho
Estearato de magnésio Total
Todos os ingredientes foram misturados uniformemente e encheram-se cápsulas de gelatina dura para preparar uma cápsula de gelatina dura com um conteúdo de 460 mg. 49 [Exemplo de formulação 2] Cápsula de gelatina dura
Composto descrito no exemplo 4D-6 20 mg
Amido de milho 200 mg
Celulose cristalina 89 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 200 mg
Todos os ingredientes foram misturados uniformemente e encheram-se cápsulas de gelatina dura para preparar uma cápsula de gelatina dura com um conteúdo de 200 mg.
[Exemplo de formulação 3] Cásula de gelatina mole (Medicamento liquido) 2 0 mg 160 mg 2 0 mg 200 mg 100 mg 30 mg 0,2 mg 0,05 mg q.s. 14 0 mg 34 0 mg
Composto descrito no exemplo 3D-3 Triglicérido de ácido gordo de cadeia média Óleo de ricino e polioxietileno hidrogenado Sub-total (Pelicula de revestimento)
Gelatina
Glicerol
Parabenzoato de metilo Paraoxibenzoato de propilo Água purificada Sub-total Total
Preparou-se a pelicula de revestimento a partir de uma solução de película de revestimento previamente dissolvida por meio de aquecimento num aparelho rotativo para a preparação de cápsulas moles e o medicamento líquido 50 previamente dissolvido foi encapsulado com a película de revestimento e depois moldado. Depois, secaram-se as cápsulas cuidadosamente.
[Exemplo de formulação 4]
Comprimido Composto descrito no exemplo 3B-1 10 mg Amido de milho 45 mg Celulose cristalina 35 mg Polivinil-pirrolidona (sob a forma de uma solução aquosa a 10 %) 4 mg Carboximetilcelulose sódica 4, 5 mg Estearato de magnésio 0, 5 mg Talco 1 mg Total 100 mg
Peneirou-se o ingrediente activo, o amido e a celulose e misturaram-se completamente. Misturou-se uma solução aquosa de polivinil-pirrolidona com o pó assim obtido e fez-se passar através de um peneiro de rede n° 14. 0 produto granular assim preparado foi seco a 50-60 °C e fez-se passar através de um peneiro de rede n° 18. Em seguida, adicionou-se ao produto granular carboximetil-celulose sódica, estearato de magnésio e talco, que se tinha feito passar previamente através de um peneiro de rede n° 60 e misturou-se e depois comprimiu-se para formar comprimidos, pesando, cada um deles, 100 mg, por meio de uma máquina de comprimidos.
[Exemplo de formulação 5]
Comprimido Celulose cristalina 400 mg Tiróide 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Total 665 mg 51
Misturaram-se uniformemente todos os ingredientes e depois comprimiu-se para formar comprimidos, pesando cada um deles 655 mg, por meio de uma máquina de comprimidos.
[Exemplo de formulação 6]
Preparou-se uma suspensão contendo um ingrediente activo numa proporção de 5 mg por 5 ml de uma dose preparada como se descreve a seguir.
Suspensão
Composto descrito no exemplo 2-34 5 mg
Carboximetilcelulose sódica 50 mg
Xarope simples 1,25 ml
Solução aquosa de ácido benzóico 0,10 ml
Aromatizantes q.s. Água purificada q.v. para fazer um volume total de 5 ml
Total 5 ml
Fez-se passar o ingrediente activo através de um peneiro de rede n° 45 e misturou-se com carboximetilcelulose sódica e xarope simples para preparar uma pasta. Diluiu-se a solução aquosa de ácido benzóico e aromatizantes com uma pequena quantidade de água purificada e adicionou-se à pasta obtida com agitação. Em seguida, adicionou-se mais água purificada para se atingir o volume desejado. A actividade antagonista de μ dos compostos da presente invenção (valor PA2) foi determinada de acordo com o processo de estimulação eléctrica para uma espécie de músculo longitudinal do íleo de uma cobaia.
Preparou-se a amostra de músculo longitudinal sacrificando uma cobaia (macho, estirpe Hartley) com hemorragia e depois removendo o ileo. A amostra foi suspensa 52 com uma carga de 0,5 g num equipamento Magnus cheio com 20 ml de uma solução nutriente (solução de Krebs-Henselite, a 37 °C, arejando-se com 02 a 95%-C02 a 5 %) e registou-se a contracção isométrica. A amostra foi equilibrada na solução nutriente durante uma hora e depois deu-se um estimulo eléctrico com uma voltagem capaz de originar a contracção máxima (0,1 Hz, duração de 1 mseg). Depois de a contracção estar estabilizada, adicionou-se cumulativamente morfina (um agonista do receptor μ) e, depois da lavagem, descontinuou-se a dose durante uma hora. Iniciou-se novamente o estimulo eléctrico e, depois de a contracção estar estabilizada, adicionou-se o composto da presente invenção e, 15 minutos após a adição, adicionou-se cumulativamente morfina. Mediram-se as alturas da contracção (mm) antes e depois da adição de morfina a partir do mapa de registo da contracção por estimulo eléctrico e depois calculou-se a taxa de contracção da inibição de acordo com a equação 1 seguinte:
Inibição da contracção (%) = [(a-b)/a]xlOO a: altura da contracção (mm) antes da adição de morfina b: altura da contracção (mm) depois da adição de morfina
As curvas de resposta à concentração de morfina foram preparadas na ausência ou na presença do composto da presente invenção, fixando as concentrações logarítmicas de morfina no eixo das abcissas e desenhando as taxas de contracção (%) no eixo das ordenadas. No ponto de inibição de 50 % de contracção na curva de resposta à concentração de morfina, mediu-se a distância (mm) da curva de reposta-concentração de morfina entre a presença do composto da presente invenção e a sua ausência. 0 valor de Log(CR-l) na equação 2 foi determinado com base na distância a partir de um quadro simplificado de van Rossum e calculou-se o valor de pA2. 53
Equação 2:
Log (CR-1) = Log[B]+pA2 [B]: Concentração do composto da presente invenção A actividade antagonista dos compostos da presente invenção contra os receptores μ (valor de PA2) está ilustrada no quadro 1.
Quadro 1
Actividade antagonista contra o receptor μ
Exemplo n° . pA2 Composto 10 como descrito na patente japonesa Kokai 26440/1988 (composto XI como se mostrou antes) -* Exemplo 2-3 8,14 Exemplo 2-6 8,15 Exemplo 2-15 8,30 Exemplo 2-17 8,38 Exemplo 2-18 8,86 Exemplo 2-26 8,01 Exemplo 2-31 8,58 Exemplo 2-33 8, 67 Exemplo 2-34 8, 61 Exemplo 3B-1 8,26 Exemplo 3C-4 8,15 Exemplo 3D-3 8,05 Exemplo 3G-2 8,12 Exemplo 4A-1 8,13 Exemplo 4A-4 8,36 Exemplo 4D-1 8,12 Exemplo 4D-2 8,26 Exemplo 4D-6 7,85 Exemplo 4D-8 8, 61 Exemplo 5B-1 8, 66 54 8,42 8,23
Exemplo 5B-4 Exemplo 5B-6
*: não se notou actividade agonística do receptor μ CE50 = 2,2 x IO'7 M A actividade antagonista dos compostos da presente invenção contra o receptor central μ foi determinada de acordo com o ensaio analgésico por estimulo à pressão no rato.
Este método de ensaio é um método para medir o limiar da dor com um indice de reacção à pseudo-dor de um rato quando o rato é pressionado (estirpe ddY, 5 semanas de idade, macho) na parte superior da cauda utilizando um dispositivo de pressão de Randall-Selitto. Considera-se que a reacção à pseudo-dor inclui olhar para trás, morder, enrolar-se em forma de serpente, guinchar.
Primeiro mediu-se a pressão limiar antes da administração do composto da presente invenção. Depois, administrou-se, subcutaneamente, o composto da presente invenção e 15 minutos depois da administração, administrou-se, subcutaneamente cloreto de morfina a 10 mg/kg. Quarenta e cinco minutos depois da administração da morfina mediu-se a pressão limiar. Para proteger os tecidos dos danos, estabeleceu-se uma pressão máxima de 750 g (pressão de interrupção) e mediram-se as pressões limiares no grupo a que se deu o composto da presente invenção e no grupo de controlo a que se deu um dissolvente. Calculou-se o efeito analgésico produzido pela morfina em cada grupo (5) de acordo com a equação 3.
Equação 3:
Efeito analgésico (%) = [(Pt-Po)/(pressão de interrupção 750 g-Po)]xl00 55
Po: Limiar da dor antes da administração do composto da presente invenção ou de um dissolvente (g)
Pt: limiar da dor após a administração de morfina (g) A partir do valor médio do efeito analgésico em cada grupo a que foi administrado (5-9 casos em cada grupo) , a taxa de inibição (%) do composto da presente invenção no efeito analgésico da morfina foi calculada de acordo com a equação 4 .
Equação 4:
Taxa de inibição (%) = [(Ao-At)/Ao]xlOO
Ao: Valor médio (%) do efeito analgésico do grupo de controlo a que se deu dissolvente
At: Valor médio (%) do efeito analgésico do grupo a que se deu o composto da presente invenção A curva de resposta à dose foi preparada fixando doses logarítmicas do composto da presente invenção no eixo das abcissas e desenhando as taxas de inibição (%) no eixo das ordenadas. A dose do composto da presente invenção para inibir o efeito analgésico da morfina, de 50 % (valor AD5o) , foi calculada a partir da curva. A actividade antagonista dos compostos da presente invenção no receptor periférico foi determinada por meio da capacidade de transporte do pó de carvão.
Depois de um jejum nocturno, administrou-se sub-cutaneamente aos ratos (estirpe ddY, 5 semanas de idade, machos) o composto da presente invenção. Trinta minutos depois da administração, administrou-se subcutaneamente 56 cloreto de morfina a 10 mg/kg. Trinta minutos depois da administração de morfina, administrou-se oralmente pó de carvão a 5 %. Trinta minutos depois da administração do pó de carvão, sacrificaram-se os ratos e excisou-se imediatamente o estômago através do intestino cego. Mediu-se a distância entre o anel pilórico do intestino excisado e a ponta do pó de carvão e o comprimento total do intestino delgado (a partir do anel pilórico até ao anel ileocecal) . As taxas de movimentação do pó de carvão para o grupo a que foi dado o composto da presente invenção e para o grupo de controlo a que se deu o pó de carvão, foram calculadas de acordo com a equação 5
Taxa de movimentação (%) = (Mt/Mo)xl00
Mo: comprimento total do intestino delgado (cm)
Mt: distância entre o anel pilórico e a ponta do átomo de carbono A partir do valor médio das taxas de movimento em cada grupo a que se administrou (3-6 casos em cada grupo), o aumento da taxa (%) do composto da presente invenção no efeito de abaixamento receptor da capacidade de transporte do pó de carvão pela morfina foi calculada de acordo com a equação 6.
Equação 6:
Taxa de aumento (%) = [(Et-Em)/(En-Em)]xlOO
En: valor médio das taxas de movimentação (%) para o grupo a que se deu dissolvente e o grupo a que não se deu morfina 57
Em: valor médio das taxas de movimentação (%) para o grupo a que se deu dissolvente e o grupo a que não se deu morfina
Et: valor médio das taxas de movimentação (%) para o grupo a que se deu o composto da presente invenção e o grupo a que se deu morfina
Preparou-se uma curva de resposta à dose fixando doses logarítmicas do composto da presente invenção no eixo das abcissas e desenhando as taxas de melhoria (%) no eixo das ordenadas. Calculou-se a dose do composto da presente invenção para aumentar o efeito de abaixamento da morfina na capacidade de transporte do pó de carvão de 50% (valor de ED50) a partir da curva. O nível de selectividade periférica dos compostos da presente invenção pode ser avaliado a partir da taxa do valor de AD5o para a taxa de actividade antagonista contra o receptor μ central em relação ao valor de ED50 para a actividade antagonista contra o receptor μ periférico (AD50/ED50) . Quanto mais elevada for a taxa, mais elevada se tornará a selectividade periférica. A selectividade periférica dos compostos da presente invenção (AD50/ED50) está ilustrada no quadro 2.
Quadro 2
Selectividade periférica
Exemplo n° DA50 (mg/kg) DE50 (mg/kg) DAso/DE50 Exemplo 2-3 2,7 19, 3 0,1 Exemplo 3B-1 4,0 3,3 1,2 Exemplo 3D-3 16, 7 8,4 2, 0 Exemplo 3G-2 5, 3 5, 3 1,0 Exemplo 4D-6 7,7 3, 0 2,6 Exemplo 4D-8 16, 3 5, 5 3, 0 58 A presente invenção será explicada de uma forma mais completa por meio dos exemplos que se seguem. Contudo, estes exemplos são dados apenas com a finalidade de ilustrar a presente invenção e não para limitar a presente invenção.
Exemplo de preparação 1A-1
Ciclo-octilidenoacetato de etilo ^ CQ2Et A uma suspensão de hidreto de sódio/óleo mineral a 60 % (969 mg) em tetra-hidrofurano (50 mL) , adicionou-se, gota a gota, dietilfosfonoacetato de etilo (5,48 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos, adicionou-se à solução, gota a gota, uma solução de ciclo-octanona (2,52 g) em tetra-hidrofurano (70 mL) , sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução resultante, sob arrefecimento com gelo, durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 40 horas. Adicionou-se então à solução água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se a mistura com éter de dietilo. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 9:1) para se obter o composto do título (1,96 g). RMN do XH (CDCls) δ: 1,27 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,40-1,56 (m, 6H) , 1,71-1,84 (m, 4H) , 2,72-2,79 (m, 2H) , 4,13 (q, 21-1, J=7,2 Hz), 5,72 (s largo, 1H).
Exemplo de preparação 1A-2 59 2-Ciclo-octiletanol
A uma solução de ciclo-octilidoneacetato de etilo (969 mg) em etanol (40 mL) adicionou-se paládio em carvão a 10 % (60 mg) . Agitou-se a solução, em atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 64 horas. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. A uma solução do residuo resultante (920 mg) em éter de dietilo (40 mL) adicionou-se hidreto de aluminio e litio (132 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos e depois adicionou-se sucessivamente água (0,13 mL), e uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,13 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos, à qual se adicionou então água (0.39 mL) . Agitou-se a solução durante mais 30 minutos, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de silica, hexano:acetato de etilo = 2:1) para se obter o composto do titulo (680 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 1,16-1,36 (m, 3H) , 1,38-1,74 (m, 14H) 3,67 (t, 2H, J=7,2 Hz).
Exemplo de preparação 1A-3
Ciclo-octilacetaldeido
60 A uma solução de 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-di-hidro-l, 2-benziodoxol-3(1H)-ona (490 mg) em diclorometano (3 mL) adicionou-se piridina (0,25 mL) . Adicionou-se à solução uma solução de 2-ciclo-octiletanol (120 mg) em diclorometano (3 mL) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se à solução éter de dietilo e lavou-se, por sua vez, com tio-sulfato de sódio aquoso, ácido cloridrico IN, hidrogencarbonato de sódio aquoso, saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 1B-1
Anidrido do ácido 1,1-ciclo-hexano-diacético
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 5 horas, uma solução de ácido 1,1-ciclo-hexano-diacético (20,0 g) em anidrido acético (20 mL) . Concentrou-se a solução a pressão reduzida e concentrou-se o residuo, três vezes, azeotropicamente com benzeno. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna (gel de silica, hexano: acetato de etilo = 2:1) para se obter o composto do titulo (20,1 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1,42-1,57 (m, 10H) , 2,65 (s, 4H) .
Exemplo de preparação 1B-2 61 3-Oxaspiro [5.5] undecan-2-ona Ο
A uma solução de ácido 1,1-ciclo-hexano-diacético (20,1 g) em THF (150 mL), adicionou-se boro-hidreto de sódio (3,78 g, 100 mmole), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante mais 3 horas. Adicionou-se água à solução e tornou-se a solução ácida com ácido clorídrico conc. Extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do título (17,07 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação. RMN do ^(CDClg) δ: 1,31-1,59 (m, 10H) , 1,73 (t, 2H, J=6, 1
Hz), 2,37 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J=6,1 Hz).
Exemplo de preparação 1B-3 Ácido 1-(2-bromoetil)ciclo-hexilacético
A 3-oxaspiro[5.5]undecan-2-ona (16,9 g) adicionou-se uma solução a 30 % de ácido bromídrico/ácido acético (75 mL) . Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 62 48 horas. Adicionou-se água à solução e os cristais assim separados foram recuperados por filtração e lavados com água. Dissolveram-se os cristais resultantes em acetato de etilo e secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida para se obter cristais impuros. Os cristais impuros assim obtidos recristalizaram em acetato de etilo-hexano para se obter o composto do titulo (20,0 g) . RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,35-1,54 (m, 10H) , 2,05-2,11 (m, 2H) , 2,33 (s, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H).
Exemplo de preparação 1B-4 1-(2-Bromoetil)ciclo-hexilacetato de metilo
A uma solução de ácido 1-(2-bromoetil)ciclo-hexilacético (4,98 g) em metanol (50 mL) adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (1,76 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois da adição gota a gota estar completa, agitou-se a solução reaccional durante 18 horas, enquanto se deixava a sua temperatura subirem para a temperatura ambiente. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo ao residuo resultante. Lavou-se a solução, por sua vez, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (5,41 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação 63 RMN do (CDC13) õ: 1,34-1,52 (m, 10H), 1, 98-2,05 (m, 2H) , 2,29 (s, 2H) , 3,41-3,46 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H) .
Exemplo de preparação 1C-1 8-Oxaspiro[4.5]undecan-7-ona
Utilizando 8-oxaspiro[4,5]undecan-7,9-dione (10,8g), preparou-se o composto do titulo (12,6 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 1B-2. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 1C-2 Ácido 1-(2-bromoetil)ciclopentilacético
Utilizando 8-oxaspiro[4,5]undecan-7-ona (3,57 g) , preparou-se o composto do titulo (0,87 g) da mesma maneira que na RMN do ΧΗ (CDCI3) δ: 1,51-1,67 (m, 8H) , 2,08-2,12 (m, 2H), 2,34 (s, 2H), 3,41-3,46 (m, 2H).
Exemplo de preparação 1C-3 1-(2-Bromoetil)ciclopentilacetato de metilo
64
Utilizando ácido 1-(2-bromoetil)ciclopentilacético (2,20g), preparou-se o composto do titulo (2,26 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 1B-4. RMN do XH (CDC13) δ: 1,47-1, 65 (m, 8H) , 2,05 (t, 2H, J=8,3
Hz), 2,30 (s, 3H), 3,43 (t, 2H, J=8,3 Hz), 3,67 (s, 3H) .
Exemplo de preparação 1D-1 1-Alilciclo-hexanocarboxilato de metilo
COOMe A uma solução de ciclo-hexilcarboxilato de metilo (1,42 g) e brometo de alilo (3.02 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,68 g, 15,0 mmole) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas, a 50° C durante 8 horas e novamente à temperatura ambiente durante 64 horas. Adicionou-se então à solução água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se a mistura com éter de dietilo. Lavou-se o extracto com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 97:3) para se obter o composto do título (340 mg).
Exemplo de preparação 1D-2 1-(Formilmetil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo OHCO^ COOMe
65 A uma solução de 1-alilciclo-hexanocarboxilato de metilo (340 mg) em tetra-hidrofurano (7 mL) , adicionou-se, sucessivamente, uma solução aquosa de ácido periódico sódico (3,4 g, 16,0 mmole) e tetraóxido de ósmio (100 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e filtraram-se os insolúveis. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo e lavou-se, à vez, com água, tio-sulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (250 mg). Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo de preparação 1E-1
Ciclo-hexanocarboxilato de benzilo COOBn A uma solução de ácido ciclo-hexanocarboxilico (2,56 g) em diclorometano (50 ml) e N,N-dimetilformamida (0,5 mL) adicionou-se cloreto de oxalilo (1,92 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se uma solução do residuo resultante em diclorometano (30 mL) a uma solução de álcool de benzilo (2,4 g) e trietilamina (8,4 mL) em diclorometano (30 mL) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 1 hora e depois lavou-se, à vez, com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto 66 de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 9:1) para se obter o composto do título (3,44 g). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,17-1,34 (m, 3H) , 1,40-1,53 (m, 2H) , 1, 60-1, 68 m, 1H) , 1,71-1,80 (m, 2H) , 1, 89-1, 98 (m, 2H) , 2,35 (tt, 1H, J=3,6 Hz, 11,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 5H).
Exemplo de preparação 1E-2 1-Alil (ciclo-hexanocarboxilato de benzilo
A uma solução de ciclo-hexanocarboxilato de benzilo (1,44 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) adicionou-se uma solução 1M de hexametildisilazano de lítio em tetra-hidrofurano (9,9 mL) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, sob arrefecimento com gelo, à qual se adicionou hexametil-fosforamida (2,3 mL) . Agitou-se então a solução durante mais 10 minutos. Adicionou-se à solução brometo de alilo (1,.4 mL). Agitou-se a solução, sob arrefecimento com gelo durante 1 hora, à qual se adicionou ainda brometo de alilo (1,4 mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se então à solução água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se a mistura com éter de dietilo. Lavou-se a camada orgânica, por sua vez, com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. 67
Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 99:1) para se obter o composto do título (550 mg). Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo de preparação 1E-3 1-(Formilmetil)ciclo-hexanocarboxilato de benzilo
OHC
Utilizando 1-alilciclo-hexano-carboxilato de benzilo (1,52 g), preparou-se o composto do título (360 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 1D-2. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,05-1,71 (m, co 1,96-2,17 (m, 2H) 2,65 (s, 2H, J = 2,0 Hz) , 5,15 (s, 2H) , 7,27-7,43 (m, 5H) 9.68 (t, 1 H, J=2,0 Hz).
Exemplo de preparação 1F-1 3-Oxaspiro[5.5]undecan-2-ol
A uma solução de 3-oxaspiro[5.5]undecan-2-ona (1,68 g) em éter de dietilo (50 mL) adicionou-se uma solução 1M de hidreto de di-isobutilalumínio (15,0 mL) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 15 minutos. Adicionou-se então à solução éter de 68 dietilo (100 mL) , seguido da adição sucessiva de água (0,6 mL) e uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0.6 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então à solução água (1,8 mL), e agitou-se durante mais 15 minutos. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano-acetato de etilo = 1:1) para se obter o composto do título (1,36 g). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,18-1,27 (m, 1H) , 1,33-1,52 (m, 11H) , 1,73-1,81 (m, 1H), 3,15 (d, 1H, J=5,6 Hz), 3,60-3,69 (m, 1H), 3, 86-3, 93 (m, 1H) , 4,91-4,98 (m, 1H) .
Exemplo de preparação 1F-2 4-[1-(2-Hidroxietil)ciclo-hexil]butirato de metilo
diclorometano (15 mL) adicionou-se trifenilfosforanilideno-acetato de metilo (1,36 g) Depois de se agitar a solução à temperatura de refluxo durante 3 horas, adicionou-se-lhe ainda trifenilfosforanilidenoacetato de metilo (1,36 g). Agitou-se a solução à temperatura de refluxo durante 14 horas. Concentrou-se a solução a pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante, por cromatografia (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 1:1) para se obter uma mistura de um derivado de éster insaturado e 3-oxaspiro[5.5]undecan-2-ol (520 mg). A uma solução da mistura resultante em etanol (30 mL) adicionou-se paládio em carvão a 10% (60 mg) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 63 horas. Filtrou-se o catalisador, concentrou-se a pressão reduzida e purificou-se 69 o resíduo resultante, por cromatografia (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 1:1) para se obter o composto do título (210 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,23-1,48 (m, 12H) , 1,52-1, 68 (m, 4H) , 2,29 (4, 2H, J = 7,2 Hz), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,67 (s, 3H).
Exemplo de preparação 1F-3 4-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]butirato de metilo
Utilizando o 4-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]butirato de metilo (210 mg), preparou-se o composto do título (220 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-3. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação. RMN do (CDC13) δ: 1,21-1,69 (m, 14H) , 2,26-2,37 (m, 4H) , 3,67 (s, 3H) , 9,85 (t, 1H, J=3,2 Hz).
Exemplo de preparação 1G-1 (1-AI ilciclo-hexil)metanol
A uma solução de carbaldeído de ciclo-hexano (2,24 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) adicionou-se terc-butóxido de potássio (2,70 g) e brometo de alilo (4,33 mL) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos. Adicionou-se então à solução água e ácido clorídrico 1 N e extraiu-se a mistura com éter de dietilo. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução 70 aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em etanol (60 mL) adicionou-se boro-hidreto de sódio (567 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se ácido acético à solução e concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com éter de dietilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 4:1) para se obter o composto do título (1,47 g). RMN do 1R (CDC13) õ: 1,21-1,55 (m, 10H) , 2,01-2,24 (m, 2H) , 3,31-3.54 (m, 2H) , 5.02-5.12 (m, 2H) , 5.81-5.93 (m, 1H) .
Exemplo de preparação 1G-2 [1-(Alilciclo-hexil)metoxi]trietilsilano
A uma solução de (1-alilciclo-hexil)metanol (1,0 g) em N,N-dimetilformamida (7 mL) adicionou-se imidazole (661 mg) e trietilclorosilano (1.41 mL) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se-lhe N,N-dimetilformamida e extraiu-se com hexano. Lavaram-se as camadas combinadas de hexano com acetonitrilo e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 71 o composto do título (1,70 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo de preparação 1G-3 3-[1-(Trietilsiloximetil)ciclo-hexil]propan-l-ol
A uma
solução de [1-(alilciclo-hexil)metoxi]- trietilsilano (1,70 g) em tetra-hidrofurano (35 mL), adicionou-se uma solução aquosa 2M de um complexo de borano-sulfureto de metilo em tetra-hidrofurano (6,48 mL, 12,96 mmole) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 horas. Adicionou-se então água, uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio (6,5mL) e peróxido de hidrogénio a 30 % (6,5mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 7:3) para se obter o composto do título (810 mg). RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 0,58 (q, 6H, J=8,OHz), 0,95 (t, 9H, J=8, 0 Hz), 1,22-1,61 (m, 15H) , 3,35 (s, 2H) , 3,56-3, 66 (m, 2H) .
Exemplo de preparação 1G-4 [1-(3-Acetoxipropil)ciclo-hexilmetoxi]trietilsilano 72
TESO
OAc A 3-[l-(trietilsiloximetil)ciclo-hexil]propan-l-ol (410 mg) adicionou-se anidrido acético (3 mL) e piridina (3 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 hora e depois concentrou-se a pressão reduzida. Destilou-se o residuo azeotropicamente com tolueno para se obter o composto do titulo (480 mg). Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação RMN do (CDC13) δ: 0,57 (q, 6H, J=7,6 Hz), 0,95 (t, 9H, J=7, 6 Hz) , 1,20-1,46 (m, 12H) , 1,49-1, 60 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 3,33 (s, 2H) , 4,03 (t, 2H, J=6, 8 Hz).
Exemplo de preparação 1G-5
Acetato de 3-(1-hidroximetilciclo-hexil)propilo
Utilizando benzil-[1-(3-acetoxipropil)ciclo-hexilmetoxi]-trieti1si1ano (480 mg), preparou—se o composto do titulo (310 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 3B-2. RMN do XH (CDCI3) δ: 1,21-1*50 (m, 12H) , 1,53 1,71 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J=7,2 Hz).
Exemplo de preparação 1H-1 Ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-carboximetilamino]acético
Boc 73
Dissolveu-se ácido iminodiacético (10,00 g) numa solução mista de 1,4-dioxano (160 ml) e água (80 ml). Adicionou-se-lhe uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (160 mL) e depois dicarbonato de di-terc-butilo (18,04 g) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 22 horas. Concentrou-se a solução a pressão reduzida, levou-se a um pH 3 por meio da adição de uma solução de hidrogeno-sulfato de sódio a 5 % e depois extraiu-se com etanol/clorofórmio a 25 %. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Lavou-se o resíduo resultante com hexano para se obter o composto do título (4,25 g) . RMN do 1R (DMSO-de) δ: 1,37 (s, 9H) , 3,88 (s, 2H) , 3,91 (s, 2H) .
Exemplo de preparação 1H-2 [[[terc-Butoxicarbonil-[(dietoxicarbonilmetilcarbamoil)-me-til]amino]acetil]etoxicarbonilmetilamino]acetato de etilo
co2ei
Et02C N CQ2Et A uma solução de ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-carboximetilamino]acético (0,57 g) dissolvida em diclorome-tano (5 mL) adicionou-se éster dietilico do ácido iminodiacético (1,40 g), N,N-di-isopropiletilamina (1,59 g) e depois tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridínio (1,95 g). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à solução acetato de etilo e lavou-se, à vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma 74 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol/diclorometano a 5-10 %) para se obter o composto do título (0,79 g). RMN do (DMSO-d6) õ: 1,17-1,24 (m, 12H) , 1,35 (s, 9H) , 3,96-4,26 (m, 20H).
Exemplo de preparação 1H-3
Sal de ácido trifluoroacético e [[[(dietoxicarbonilmetil-carbamoil-metil]amino]acetil]etoxicarbonilmetilamino]acetato de etilo
Et02C N COjEt A uma solução de [[[terc-butoxicarbonil-[(dietoxicarbo-nilmetilcarbamoil)-metil]amino]acetil]etoxicarbonilmetil-ami-no]-acetato de etilo (0,79 g) dissolvido em diclorometano (8 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (8 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 2 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e depois destilou-se o resíduo azeotropicamente com xileno para se obter o composto do título (0,81 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo de preparação 11-1 2-Acetoximetil-2-amino-l,3-diacetoxipropano 75
AcCk
H2N O Ac OAc A 2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanediol (10,00 g) adicionou-se, sucessivamente, ácido acético (40,0 mL) , uma solução IN de ácido clorídrico /éter de dietilo (90,0 mL) e anidrido acético (30,0 mL) . Aqueceu-se a solução sob refluxo a 110 °C durante 6 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e destilou-se azeotropicamente até à secagem com xileno. Diluiu-se o resíduo resultante com água, lavou-se com acetato de etilo, levou-se a camada aquosa a pH 8 com hidrogencarbonato de sódio e depois extraiu-se com etanol/clorofórmio a 25 %. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, etanol/diclorometano = 7:3) para se obter o composto do título (4,02 g). RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ: 2,02 (s, 9H) , 3,24 (s largo, 2H) , 3,94 (s, 6H) .
Exemplo de preparação 1J-1
Acetato de 3-acetoxi-2-[2-[[(2-acetoxi-l,1-diacetoximetile-tilcarbamoil)-metil]amino]acetilamino]-2-acetoximetilpropilo >Ac
AcCL Q A©
H \ 'OAc 76 A uma solução de 2-acetoximetil-2-amino-l, 3-diacetoxi-propano (1,18 g) dissolvida em diclorometano (8 mL) adicionou-se ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-carboximetil]-acético (0,56 g) , N,N-di-isopropiletilamina (1,54 g) e depois tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridínio (1,96 g). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 10 horas. Depois da adição de acetato de etilo, lavou-se a solução, à vez com uma solução aquosa a 5 % de hidrogeno-sulf ato de potássio, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna (gel de silica, metanol/diclorometano a 5-10 %. Dissolveu-se o composto resultante em diclorometano (5 mL) , a que se adicionou ácido trifluoro-acético (5,0 mL), à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 16 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (90:10:0.5)] para se obter o composto do título (0,47 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação RMN do ΧΗ (DMSO-dg) δ: 1,82 (s, 6H) , 2,01 (s, 12H) , 3,48-3,53 (m, 4H) , 4,25-4,31 (m, 8H) , 4,33-4,38 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 1K-1 Ácido 1-metoxicarbonilmetilciclo-hexilacético
Agitou se uma solução de ácido 1,1-ciclo-hexano-diacético (5,0 g) em anidrido acético (8,0 mL) à temperatura de 77 refluxo, durante 5 horas. Concentrou-se então a solução a pressão reduzida e destilou-se azeotropicamente com tolueno. A uma solução do resíduo resultante em metanol (15,2 mL) adicionou-se um complexo de trifluoreto de boro e éter de dietilo (1,58 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e lavou-se com éter de dietilo. Neutralizou-se a camada aquosa por adição de ácido clorídrico conc. e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o composto do título (4,21 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1, 38-1, 60 (m, 10H) , 2,56 (s, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) .
Exemplo de preparação 1K-2
Cloreto de 1-metoxicarbonilmetilciclo-hexilacetilo
A uma solução de ácido 1-metoxicarbonilmetilciclo-hexilacético (265 mg) numa mistura de dissolvente de cloreto de metileno (10 mL) e N,N-dimetilformamida (uma gota), adicionou-se cloreto de oxalilo (0,12 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do título. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo de preparação 2A-1 78 3- (2-Nitrofenil)acrilato de etilo
A uma suspensão de hidreto de sódio/óleo mineral a 60% (1,11 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) , adicionou-se, gota a gota, di-etilfosfonoacetato de dietilo (6.29 mL) , sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos, adicionou-se uma solução de 2-nitrobenzaldeído (3,0 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 8 horas. Adicionou-se então à solução água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se a solução com éter de dietilo. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 3:2) para se obter o composto do título (3,74 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1,35 (t, 3H, J=6, 8 Hz), 4,29 (q, 21-1, J=6, 8 Hz), 6,36 (d, 1H, J=16,0 Hz), 7,50-7,59 (m, 1 H) , 7,61-7,69 (m, 2H) , 8,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J=16,0 Hz)
Exemplo de preparação 2A-2 3-(2-Aminofenil)propan-l-ol
79 A uma solução de acrilato de 3-(2-nitrofenilo) (1,11 g) em éter de dietilo (30 mL) adicionou-se uma solução 1M de hidreto de alumínio e di-isobutilo em hexano (15,0 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 1 hora, adicionou-se éter de dietilo, água (0,6 mL) , e uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,6 mL) Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então à solução água (1,8 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se sulfato anidro de magnésio à solução e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em etanol (50 mL) adicionou-se paládio em carvão a 10 % (200 mg) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 89 horas. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 1:2) para se obter o composto do título (660 mg). RMN do (CDC13) õ: 1,81-1,95 (m, 2H) , 2,64 (t, 2H, J=7,2
Hz), 3,64 (t, 2H, J=5.2 Hz), 6.69 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H) .
Exemplo de preparação 2A-3 2-Ciclo-hexil-N-[2-(3-hidroxipropil)fenil]acetamida
A uma solução de 3-(2-aminofenil)propan-l-ol (180 mg) e ácido ciclo-hexilacético (203 mg) em diclorometano (12 mL) 80 adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (193 mg) e cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (274 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 113 horas. Adicionou-se então clorofórmio à solução e lavou-se, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna (gel de silica, hexano: acetato de etilo = 1:1) para se obter 0 composto do titulo (170 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 0, 93-1,08 (m, 2H) , 1,08-1,22 (m, 1 H) , 1,22-1,36 (m, 2H) , 1,56-2,06 (m, 8H), 2,22 (d, 2H, J=7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 3,60 (t, 2H, J=5, 6 Hz), 7,03-7,12 (m, 1 H) , 7,13-7,25 (m, 2H) , 7,88 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,36 (s largo, 1H).
Exemplo de preparação 2A-4 2- Ciclo-hexil-N-[2-(2-formiletil)fenil]acetamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 2A-3 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-3.
Exemplo de preparação 2B-1 81 2-Ciclo-hexil-N-[2-(2-hidroxietil)fenil]acetamida
Utilizando álcool de 2-aminofenetilo (500 mg) , preparou-se o composto do titulo (780 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 2A-3. RMN do (CDCls) δ: 0, 94-1, 09 (m, 21-1), 1,10-1,36 (m, 3H) , 1,52-1,96 (m, 6H), 2,22 (d, 2H, J=8,4 Hz), 2,84 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,97 (t, 2H, J=5,2 Hz), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H) , 7,21-7,29 (m, 1H) , 7,82-7, 89 (m, 1H) , 8,78 (s largo, 1H) .
Exemplo de preparação 2B-2 N-[2-(2-Bromoetil)fenil]-2-ciclo-hexilacetamida
A uma solução de 2-ciclo-hexil-N-[2-(2-hidroxietil)-fenil]acetamida (780 mg) em diclorometano (20 mL) adicionou-se trifenilfosfina (938 mg) e tetrabrometo de carbono (a, 12 g) a temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então clorofórmio à solução e lavou-se, à vez, com água e uma solução aquosa 82 saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna (gel de silica, hexano: acetato de etilo = 7:3) para se obter o composto do titulo (450 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 0, 97-1,39 (m, 5H) , 1, 64-1,80 (m, 3H) , 1,80-1, 97 (m, 3H) , 2,27 (d, 2H, J=6,8 Hz), 3,16 (t, 21-1, J=7,2 Hz), 3,59 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,14-7,33 (m, 4H) , 7,57- 7,64 (m, 1H) .
Exemplo de preparação 2C-1 1- (2-Bromoetil)-2-nitrobenzeno
NO 2
Br
Utilizando o 1-(2-hidroxietil)-2-nitrobenzeno (10,11 g) , preparou-se o composto do titulo (21,46 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 2B-2. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação. RMN do XH (CDCls) δ: 3,46 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,68 (t, 2H, J=7,3Hz) , 7,41-7,46 (m, 2H), 7,55-7, 60 (m, 1H) , 7, 97-8, 00 (m, 1H) .
Exemplo de preparação 2D-1 1-(3-Hidroxi-l-propenil)-2-nitrobenzeno
83 A uma solução de 2-trans-nitrocinamaldeído (10,00 g) dissolvida em etanol (50 mL), adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,14 g) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução reaccional durante 1 hora. Verteu-se a solução reaccional numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com éter de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna (gel de silica, hexano: acetato de etilo a 20-50 %) para se obter o composto do titulo (8,00 g) . RMN do XH (CDC13) δ: 1,64 (t, 1H, J=5, 9 Hz), 4,38 (ddd, 2H J=2,0 Hz, 5,4 Hz, 5,9 Hz) , 6,34 (dt, 1H, J=15 , 6 Hz, 5,4 Hz) 7,10 (dt, 1H, J=15, 6 Hz, 2,0 Hz), 7,37-7,42 (m, 1H) , 7 , 53 7,62 (m, 2H) , 7, 90-7, 93 (m, 1H) .
Exemplo de preparação 2D-2 1-(3-Bromo-l-propenil)-2-nitrobenzeno A/N°2
Utilizando o 1-(3-hidroxietil)-2-nitrobenzeno (8,00 g), obteve-se o composto do titulo (17,1 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 2B-2. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 2E-1 84 2-(3-hidroxipropil)fenilcarbamato de terc-butilo
A uma solução de 3-(2-aminofenil)propan-l-ol (660 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) adicionou-se trietilamina (1,52 ml) e carbonato de di-terc-butilo (1,91 g) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 horas. Para realizar a extracção adicionou-se acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 60:40) para se obter o composto do título (730 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,51 (s, 9H) , 1,82-19,2 (m, 2H) , 2,73 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,59-3, 67 (m, 2H) , 7, 00-7, 07 (m, 1H) , 7,11-7,23 (m, 3H), 7,75 (d largo, 1H, J=8,0 Hz).
Exemplo de preparação 2E-2 2-(3-Bromopropil)fenilcarbamato de terc-butilo NHBoc
Br
Utilizando 2-(3-hidroxipropil)fenilcarbamato de terc-butilo (730 mg), obteve-se o composto do título (670 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 2B-2. 85 RMN do (CDC13) õ: 1,52 (s, 9H) , 2,09-2,19 (m, 2H) , 2,76 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,44 (t, 2H, J=6,4 Hz), 6,38 (s largo, 1H) , 7,01-7,08 (m, 1H) , 7,13-7,25 (m, 2H) , 7,74 (largo, 1H, J=8,4 Hz).
Exemplo de preparação 2F-1 2-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de terc-butilo NHBoc
Utilizando álcool de 2-aminofenetilo (1,0 g), obteve-se o composto do titulo (1,14 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 2E-1. RMN do XH (CDCI3) õ: 1,51 (s, 9H) , 1, 95-2,05 (m, 1H) , 2,84 (t, 2H, J= =5,6 Hz) , 3,88-3,94 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 1H) , 7,11-7,17 (m, 1H) , 7,19-7,26 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H) , 7,68-7,76 (m, 1H).
Exemplo de preparação 2F-2 2-(2-Bromoetil)fenilcarbamato de terc-butilo NHBoc
Utilizando 2-(2-hidroxietil)fenilcarbamato de terc-butilo (1,14 g) , obteve-se o composto do titulo (0,75 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 2B-2. 86
RMN do XH (CDC13) δ: 1,52 (s, 9H) , 3,16 (t, 2H, J=7,2 Hz) 3, 58 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,37 (s largo, 1H) , 7,08-7,15 (m a \—1 7,16-7,21 (m, 1H), 7,23-7 ,29 (m, 1H) , 7,63 (largo, 1H J=8,0 Hz).
Exemplo de preparação 3A-1 2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etanol
A uma solução de ácido 1,1-ciclo-hexanodiacético (6,0 g) em tetra-hidrofurano (90 mL) , adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (2,28 g) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura de refluxo durante 4 horas e depois arrefeceu-se em gelo e adicionou-se éter de dietilo (200 ml), água (2,3 mL) , e uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (2,3 mL). Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se água (6,9 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Adicionou-se à solução sulfato de magnésio anidro e filtrou-se a pressão reduzida. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante, por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo) para se obter o composto do título (4.83 g). RMN do XH (CDCls) δ: 1,23-1,50 (m, 10H), 1,64 (t, 4H, J=7,2
Hz), 1,96-2.17 (m, 2H), 3,72 (t, 4H, J=7,2 Hz).
Exemplo de preparação 3A-2 87 2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]etanol
OTBDPS A uma solução de 2-[1-(2-hiydroxietil)ciclo-hexil]etanol (6,41 g) em diclorometano (170 mL) adicionou-se trietilamina (6.74 mL) e terc-butildifenilclorosilano (11,1 mL)à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 18 horas, adicionou-se clorofórmio à solução e lavou-se, à vez, com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 85:15) para se obter o composto do título (10,97 g). RMN do XH (CDCls) δ: 1,05 (s, 9H), 1,19-1,43 (m, 10H), 1,48- 1, 55 (m, 3H) , 1,61 (t, 2H, J=7, 6 Hz) , 3,56 (t, 2H, J=7,6 Hz) , 3, 70 (t, 2H, J=7,6 Hz) , 7, 35-7, 47 (m, 6H) , 7,64-7,73 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 3A-3 [ 2-[ 1-(2-iodoetil)ciclo-hexil]etoxi]difenilsilano de terc-butilo
A uma solução de 2-[1-(terc-butildifenilsiloxi)-etil)ciclo-hexil]etanol (4,0 g) em tetra-hidrofurano (60 mL) 88 sucessivamente e acetonitrilo (20 ml) adicionou-se, triefenilfosfina (3,3 mL) imidazole (993 mg) e iodo (3,46 g), à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se à solução éter de dietilo e lavou-se, à vez, com uma solução aquosa de tio-sulfato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida.
Dissolveu-se o residuo resultante em acetonitrilo. Extraiu-se a solução com hexano. Lavaram-se as camadas combinadas de hexano com acetonitrilo e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (4,83 g). RMN do (CDCls) δ: 1,05 (s, 9H) , 1,16-1,41 (m, 8H) , 1,49- 1,56 (m, 4H) , 1,85-1, 93 (m, 2H) , 2, 94-3, 04 (m, 2H) , 3,66 (t, 2H, J=7,6Hz), 7,35-7,47 (m, 6H) , 7,63-7,71 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 3A-4 3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo
A uma solução de terc-butilo-[2-[1-(2-iodoetil)ciclo-hexil ]-etoxi]difenilsilano (540 mg) e tricarboxilato de etilo e metano (727 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL) adicionou-se carbonato de potássio (575 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução a 110°C durante 6 horas, à qual se adicionou água e ácido cloridrico 3N. Extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre 89 sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 85:15) para se obter o composto do título (470 mg). RMN do (CDC13) δ: 1,03 (s, 9H) , 1,17-1,40 (m, 12H) , 1,23 (t, 9H, J=6,8 Hz), 1,60 (t, 2H, J=8,0 Hz), 1,96-2,04 (m, 2H), 3,68 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,18 (q, 6H, J=6, 8 Hz), 7,73-7,45 (m, 6H), 7,64-7,70 (m, 4H).
Exemplo de preparação 3A-5
3-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo HO
A uma solução de 3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclo-hexil]-1,1-propanotricarboxilato de trietilo (470 mg) em metanol (10 mL)/tetra-hidrofurano (5 ml) adicionou-se ácido clorídrico 3N (2,5 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas, adicionou-se água à solução e concentrou-se a pressão reduzida. Extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, por sua vez, com água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 1:1) para se obter o composto do título (230 mg). RMN do XH (CDCI3) δ: 1,23 -1,51 (m, 12H) , 1,29 (t, 9H, J=7,2 Hz), 1,56-1, 64 (m, 2H) , 2,03-2,11 (m, 2H), 3,68 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,26 (q, 6H, J=7,2 Hz). 90
Exemplo de preparação 3A-6 3-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo
OHC
,C02Et Et02C' 'C02Et A uma solução de 3-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo (230 mg) em diclorometano (6 mL) adicionou-se ácido iodobenzeno-diacético (213 mg) e radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi(9,3 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 minutos. Adicionou-se éter de dietilo à solução e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa de tio-sulfato de sódio, ácido cloridrico IN, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo de preparação 3B-1 3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-1-propano-dicarboxilato de dimetilo
TBDPSO
91 A uma solução de [2-[1-(2-iodoetil)ciclo-hexil]-etoxi]difenilsilano de terc-butilo (1,5 g) e malonato de dimetilo (1,90 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,45 g) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução a 60 °C durante 4 horas, adicionou-se à solução água e ácido cloridrico 3N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de silica, hexano: acetato de etilo = 9:1) para se obter o composto do titulo (1,32 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1,04 (s, 9H) , 1,11-1,38 (m, 11H) , 1,51- 1,63 (m, 3H) , 1,71-1,80 (m, 2H) , 3,19 (t, 1H, J=8,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J=8,0 Hz), 3,69 (s, 6H), 7,34-7,44 (m, 6H), 7,64-7,71 (m, 4H).
Exemplo de preparação 3B-2 3-[1-[2-(hidroxietil]ciclo-hexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo
A uma solução de 3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]-1,1-propanotricarboxilato de dimetilo (500 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) , adicionou-se uma soluçãoO IN de fluoreto de tetrabutilamónio/tetra-hidrofurano (1,9 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à solução e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas, à vez, com uma solução aquosa de cloreto 92 de amónio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 1:1) para se obter o composto do título (180 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 1,21-1,49 (m, 12H) , 1,55-1, 68 (m, 2H) , 1,80-1,91 (m, 2H) , 3,30 (t, 1H, J=7,6 Hz), 3,66 (t, 2H, J=7,6
Hz), 3,75 (s, 6H).
Exemplo de preparação 3B-3 2-[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]etil]malonato de dimetilo
título impuro da mesma maneira que no exemplo de preparação 3A-6. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 3C-1 2—[2—[1—[2—(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etil-propano-1,3-diol
A uma solução de 3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]-1,1-propanotricarboxilato de dimetilo (1,32 g) em éter de dietilo (30 mL) , adicionou-se hidreto de 93 alumínio e lítio (191 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 hora, adicionou-se, sucessivamente, água (0,2 ml) e uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,2 mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então à solução água (0,6 mL), e agitou-se durante mais 30 minutos. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 1:1) para se obter o composto do título (790 mg). RMN do (CDCls) δ: 1,04 (s, 9H) , 1,11-1,41 (m, 11H), 1,50- 1,61 (m, 5H) , 1, 99-2,08 (m, 1H) , 3,54 (dd, 2H, J=7.6Hz, 9,4 25 Hz), 3,65 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,70 (dd, 1H, J=4,6 Hz, 9,6 Hz), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,63-7,73 (m, 4H).
Exemplo de preparação 3C-2 2-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etil]-1,3-diacetoxipropano
A uma solução de 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-ciclo-hexil]-propano-1,3-diol (190 mg) em piridina (3,0 mL) , adicionou-se anidrido acético (3,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar a solução à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrou-se a pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante adicionou-se uma solução 1M de brometo de tetraetilamónio/tetra-hidrofurano (0,53 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução, à temperatura ambiente durante 1 hora, à qual se adicionou ainda uma 94 solução 1M de brometo de tetraetilamónio/tetra-hidrofurano (0,53 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução, à temperatura ambiente durante 1 hora, à qual se adicionou ainda uma solução 1M de brometo de tetraetilamónio/tetra-hidrofurano (0,53 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 horas, adicionou-se-lhe água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, por sua vez, com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de silica, hexano: acetato de etilo = 1:1) para se obter o composto do titulo (140 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,19-1,35 (m, 8H) , 1,36-1,49 (m, 5H) , 1,53-1, 65 (m, 3H) , 1,87-1, 96 (m, 1H) , 2,06 (s, 6H) , 3,64 (t, 2H, J=8, 0 Hz), 4,05 (dd, 2H, J=6,4 Hz, 11,2 Hz), 4,09 (dd, 2H, J=4,8 Hz, 11,2 Hz).
Exemplo de preparação 3C-3 2-[2-[1-(Formilmetil)ciclo-hexil]etil]-1,3-diacetoxipropano
Utilizando 2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etil-1,3-diacetoxipropano (140 mg), preparou-se o composto do titulo (117 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-3. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação. 95
Exemplo de preparação 3D-1 2 [1- (2-Benziloxietil)ciclo-hexil]etanol
A uma suspensão de hidreto de sódio/óleo mineral a 60 % (881 mg) em N,N-dimetilformamida (20 mL), adicionou-se 2—[l— (2-hidroxietil)ciclo-hexil]etanol (2 mL), sob arrefecimento com gelo. Adicionou-se ainda à solução brometo de benzilo (2,83 ml), sob arrefecimento com gelo durante, à temperatura ambiente, durante 63 horas. Adicionou-se à solução água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se com acetato de dietilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 6:4) para se obter o composto do título (2,93 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1,26-1,34 (m, 4H) , 1,35-1,48 (m, 6H) , 1,61 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 1,69 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 1,74-1,79 (m, 1H), 3,54 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H) .
Exemplo de preparação 3D-2 2-[1-(2-iodoetil)ciclo-hexil]etoximetil]benzeno
96
Utilizando 2-[ 1-(2-benziloxietil)ciclo-hexil]etanol (1,63 g) , obteve-se o composto do titulo (1,87 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 3A-3. RMN do ΧΗ (CDC13) õ: 1,23-1,33 (m, 4H) , 1,35-1,48 (m, 6H) , 1,62 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,93-2,02 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,49 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,49 (s, 2H), 7,22-7,40 (m, 5H).
Exemplo de preparação 3D-3 2-[2-[ 1-(2-benziloxietil)ciclo-hexil]etil]malonato de dimeti- lo COOMe
A uma suspensão de hidreto de sódio/óleo mineral a 60 % (613 mg) em N,N-dimetilformamida (15 mL) , adicionou-se malonato (1.84 mL) , à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de [2-[1-(2-iodoetil)ciclo-hexil]-etoximetil]benzeno (1,5 g) em N,N-dimetilformamida (15 mL) . Agitou-se a solução a 60 ° C durante 60 horas. Adicionou-se à solução água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se com acetato de dietilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 85:15) para se obter o composto do título (1,03 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo de preparação 3D-4 97 2- [2-[1-(2-Benziloxietil)ciclo-hexil]etil]-propano-1,3-diol
A uma solução de 2-[2-[1-(2-benziloxietil)-ciclo-hexil ] etil ] malonato de dimetilo (1,03 g) em éter de dietilo (40 mL) , adicionou-se hidreto de aluminio e litio (207 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 horas, adicionou-se, sucessivamente, água (0,2 ml) e uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,2 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se-lhe água (0,6 ml) e agitou-se durante mais 30 minutos. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 2:3) para se obter o composto do título (320 mg) . RMN do 1H (CDCls) δ: 1,13-1,33 (m, 8H) , 1,34-1,47 (m, 5H) , 1,54-1,68 (m, 4H) , 2,23-2,37 (m, 2H), 3,47 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,57-3,67 (m, 2H) , 3,71-3,79 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,24-7,39 (m, 5H) .
Exemplo de preparação 3D-5 2-[1-[4-((Metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclo-hexil ] etanol
98 A uma solução de 2-[2-[ 1-(2-benziloxietil)ciclo-hexil]-etil]propano-1,3-diol (320 mg) em diclorometano (10 mL) adicionou-se di-isopropiletilamina (0,69 mL) e éter de clorometilmetilo (0,23 mL)à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se clorofórmio à solução e lavou-se, por sua vez, com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em etanol (30 mL) adicionou-se paládio em carvão a 10 % (50 mg) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 16 horas. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 3:2) para se obter o composto do título (300 mg). RMN do lR (CDC13) δ: 1,20-1,48 (m, 14H) , 1,53-1, 65 (m, 2H) , 1,73-1,82 (m, 1H) , 3,37 (s, 6H) , 3, 49-3, 58 (m, 4H) , 3,65 (t, 2H, J=7, 6Hz) , 4,62 (s, 4H) .
Exemplo de preparação 3D-6 2-[1-[4-((Metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclo-hexilacetaldeído
OHC
Utilizando 2-[1-[4-((metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil )-butil]ciclo-hexil]etanol (300 mg), preparou-se o composto do título da mesma maneira que no exemplo de 99 preparação 1A-3. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 3E-1 1,1-ciclo-hexanodiacetato de dimetilo
MeOOC'''“><~'XOOMe
Utilizando ácido 1-ciclo-hexanodiacético (4,0 g), obteve-se o composto do titulo (4,56 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 1B-4. 1H-RMN (CDC13) : 1,37-1,55 (m, 10H) , 2,54 (s, 4H) , 3,65 (s, 6H) .
Exemplo de preparação 3E-2 2-(1-metoxicarbonilmetilciclo-hexil)malonato de dimetilo COOMe
MeOOC
A uma solução de di-isopropilamina (1.01 mL, 7,2 mmole) em tetra-hidrofurano (8 mL) , sob arrefecimento com gelo até -78 °C, adicionou-se uma solução 1,5 M de n-butil-lítio-hexano (4,4 ml). Depois de se agitar a solução a -78°C durante 1 hora, adicionou-se uma solução de 1,1-ciclo-hexanodiacetato de dimetilo (685 mg) em tetra-hidrofurano (7 mL). Agitou-se a solução a -78 °C durante 1 hora. Adicionou-se então à solução cloroformato de metilo (0,93 mL), e agitou-se a -78 °C durante 1 hora. Adicionou-se à solução 100 água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, por sua vez, com água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 85:15) para se obter o composto do título (490 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 1,23-1, 68 (m, 8H) , 1,71-1,81 (m, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) 3,72 (s, 6H) , 3,96 (s, 1H) .
Exemplo de preparação 3E-3 2-[1-(2-Hidroxietil)ciclo-hexil]propano-1,3-diol
HO
A uma solução de 2-(1-metoxicarbonilmetilciclo-hexil)-malonato de dimetilo (490 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) , adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (195 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura de refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se em gelo. Adicionou-se então à solução éter de dietilo, seguido da adição de água (0,2 mL) e de uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,2 ml). Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se-lhe água (0,6 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, clorofórmio:metanol = 85:15) para se obter o composto do título (200 mg). 101 RMN do (CDC13) δ: 1,23-1,54 (m, 10H) , 1, 62-1,72 (m, 2H) , 1,77-1,96 (m, 1H), 3,69 (t, 2H, J=ll,2 Hz), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,96 (dd, 2H, J=4,0 Hz, 11,2 Hz).
Exemplo de preparação 3E-4 2-[1-(2-Fenil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etanol
Ph A uma solução de 2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-propano-1,3-diol (200 mg) em N,N-dimetilformamida (8 mL) adicionou-se acetal de benzaldeido e dietilo (752 mg) e sal de ácido p-tolueno-sulfónico e piridinio (48 mg)à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 16 horas, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (0,2 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de silica, hexano:acetato de etilo = 4:6) para se obter o composto do titulo (100 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 1,22 -1,97 (m, 12H), 2,24 (tt, 1H, J=4,0 Hz), 11,6 Hz), 3, 62-3,74 (m, 2H) , 3,88 (t, 2H, J=ll,2 Hz), 4,27 (dd, 1H, J=4,4Hz, 11,2Hz), 5,38 (s, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H) , 7,42-7,51 (m, 2H) .
Exemplo de preparação 3E-5 102 [1-(2-Fenil-l, 3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]acetaldeído
OHC
Utilizando 2-[l-[2-(fenil-l,3-dioxan-5-il)]ciclo-hexil]-etanol (100 mg), obteve-se o composto do titulo da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-3. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 3F-1 2-[1-(2,2-Dimetil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etanol
A uma solução de 2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-propano-1,3-diol (200 mg) em acetona (10 mL) adicionou-se 2,2,-dimetoxipropano (206 mg) e ácido p-tolueno-sulfónico (17 mg) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 48 horas, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se então ao residuo resultante éter de dietilo e água e extraiu-se a solução com éter de dietilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com ácido clorídrico 0,5N, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 1:1 até 1:2) para se obter o composto do título (190 mg). 103 RMN do 1 H (CDCls) õ: 1,24-1,56 (m, 9H), 1,37 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,66 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2, 00 - 2,10 (m, 1H) , 2,16 - 2,26 (m, 1H) , 3,68 (t, 2H, J=7,6 hz: ) , 3,8 0 (dd , 2H, J=4,8 Hz, 7,2 Hz), 3,88 (t, 2H, J=7,2 Hz).
Exemplo de preparação 3F-2 2-[1-(2,2-Dimetil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]acetaldeido
Utilizando o 2-[1-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil ] -etanal (190 mg), obteve-se o composto do titulo da mesma maneira que no exemplo de preparação 3A-6. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 3G-1 2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etil-2-etoxicarbonilsuccinato de dietilo COOEt
TBDPSO ctnnr. nnnrt h.VWW w wi-li
Utilizando o terc-butilo-[2-[1-(2-iodoetil)ciclo-hexil]-etoxi]-difenilsilano (1,77 g) e 1,1,2-etanotricarboxilato de trietilo, preparou-se o composto do titulo (1,43 g) da mesma maneira que no exemplo de preparação 3B-1. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação. 104
Exemplo de preparação 3G-2 2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etil-2-hidroximetilbutano-1,4-diol
A uma solução de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-ciclo-hexil]etil]2-etoxicarbonilsuccinato de dietilo (1,0 g) em éter de dietilo (20 mL) , adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (178 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 1,5 hora, adicionou-se, sucessivamente, água (0,18 ml) e uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,18 mL) .
Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então à solução água (0,54 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Adicionou-se clorofórmio ao sólido e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de filtração. Concentrou-se o filtrado combinado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 4:1) para se obter o composto do título (230 mg). RMN do (CDCls) δ: 1,01-1,44 (m, 10H) , 1,04 (s, 91-1), 1,52-1,62 (m, 41-1), 2,94-3,19 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3, 58-3, 68 (m, 4H) , 7,35-7,46 (m, 6H) , 7, 64-7,73 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 3G-3 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-ciclo-hexil]etil]-1,4-diacetoxibutano 105
TBDPSO
A uma solução de 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]-etil]-2-hidroimetilbutan-l,4-diol (300 mg) em piridina (5,0 mL), adicionou-se anidrido acético (5,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (340 mg). RMN do XH (CDCls) δ: 0,97 (s, 9H) , 1,03-1,39 (m, 12H) , 1,51-1,65 (m, 6H) , 1,98 (s, 6H) , 2,01 (s, 3H) , 3,64 (t, 2H, J=7,6Hz), 3,87 (s, 4H), 4,04 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,35-7,46 (m, 6H), 7,64-7,71 (m, 4H)
Exemplo de preparação 3G-4 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-(hidroxietil)ciclo-hexil]etil] -1,4-diacetoxibutano
OAc A uma solução de 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]etil]-1,4-diacetoxibutano (340 mg) em metanol (10 mL)/tetra-hidrofurano (5 ml) adicionou-se ácido cloridrico 3N (2,0 mL) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 5,5 horas, adicionou-se-lhe água.
Concentrou-se a solução a pressão reduzida para destilar o metanol e o tetra-hidrofurano e extraiu-se com acetato de 106 etilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna (gel de silica, hexano:acetato de etilo = 4:6) para se obter o composto do titulo (110 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,17-1,50 (m, 12H) , 1,52-1, 64 (m, 4H) , 1,70 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,04 (s, 3H) , 2,07 (s, 6H) , 3,64 (t, 2H, J=8,0 Hz), 3,96 (s, 4H), 4,14 (t, 2H, J=7,2 Hz).
Exemplo de preparação 3G-5 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-(formilmetil)ciclo-hexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
Utilizando 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-(2-hidroxietil)-ciclo-hexil ]etil]-1,4-diacetoxibutano (110 mg), obteve-se o composto do titulo da mesma maneira que no exemplo de preparação 3A-6. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 3H-1 2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etil-2-pent-4-enilmalonato de dimetilo
MeOzC "C02Me 107 A uma solução de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]etil]malonato de dimetilo (1,30 g) em N,N-dimetilformamida (15 mL) adicionou-se, sucessivamente, 5-bromo-l-penteno (813 mg) e terc-butóxido de potássio (334 mg) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução a 60 durante 2 horas, adicionou-se à solução água e ácido clorídrico 3N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 92:8) para se obter o composto do título (910 mg). RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1.03 (s, 9H), 1,10-1,44 (m, 13H), 1,54- 1,64 (m, 3H) , 1,72-1, 86 (m, 4H) , 1, 96-2,05 (m, 2H) , 3,57-3,67 (m, 2H) , 3,61 (s, 6H) , 4, 90-5, 02 (m, 2H) , 5, 64-5, 78 (m, 1H) , 7,31-7,47 (m, 6H), 7,62-7,74 (m, 4H).
Exemplo de preparação 3H-2 2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etil-2-pent-4-enilpropano-l,3-diol
A uma solução de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-ciclo-hexil]etil]2-pent-4-enilmalonato de dimetilo (910 mg) em éter de dietilo (15 mL) , adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (117 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se, sucessivamente, água (0,12 ml) e uma solução 108 aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,12 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então à solução água (0,36 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 6:4) para se obter o composto do título (640 mg). RMN do (CDC13) δ: 0, 97-1,42 (m, 16H) , 1,03 (s, 9H) , 1,53- 1,64 (m, 3H) , 1, 94-2,05 (m, 3H) , 3, 38-3, 52 (m, 4H) , 3,65 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4,89-5, 00 (m, 2H) , 5, 66-5, 80 (m, 1H) , 7,33-7,49 (m, 6H) , 7, 63-7,77 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 3H-3 [2 - [1-[3,3-Bis(benziloximetil)oct-7-enil]ciclo-hexil]etoxi]-terc-butildifenilsilano
TBDPSO OBz OBz A uma solução de 2-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]etil]-2-pent-4-enilpropano-l,3-diol (640 mg) em diclorometano (12 mL) adicionou-se piridina (0,67 mL) e cloreto de benzoílo (0,55 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar a solução à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrou-se a pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo por meio da adição de éter de dietilo e hidróxido de sódio IN. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com água, ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia 109 (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 94:6) para se obter o composto do título (840 mg). RMN do XH (CDC1 3) δ : 1, 01 (s, 9H), 1, \—1 1 0 \—1 (m, 18H) , 1, 51- \—I \—I (m , 2H), 1 , 93- 2,03 (m , 2Π), 3 , 64 (t, 2H, J=8,0 Hz), 4 ,18 (d, 2H, J=ll,2 Hz) , 4, 23 (d, 2a, J= 41,2 Hz) , 4,85-4,99 (m, 2H) , 5, 61-5,75 (m, 1H) r 7,32 '7,4 5 (m, 10H) , 7,49-7,57 (m, 2H) , 7, 60-7,69 (m, 4H) , 7, 95-8 ' 03 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 3H-4 5,5-bis(benziloximetil)-7-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo
A uma solução de 2-[1-[3^3-bis(benziloximetil)oct-7- enil]ciclo-hexil]etoxi]-terc-butiidifenilsilano (840 mg) em tetracloreto de carbono (3 mL) , acetonitrilo (3 ml) e água (4,5 ml), adicionou-se periodato de sódio (1,98 g) e tricloreto-monohidrato de ruténio (10,3 g) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 4 horas, adicionou-se-lhe água e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em metanol (1,5 mL)/benzeno (7,5 ml) adicionou-se uma solução 2M de trimetilsilil-diazometano/hexano (1.0 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos, concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 85:15) para se obter o composto do título (520 mg). 110 RMN do XH (CDCls) δ: 1,00 (s, 9H) , 1, 09-1,37 (m, 14H) , 1,38- 1,47 (m, 2H) , i , 52- -1, 61 (m, 4H), 2,25 (t, 2H, J=6, 8 Hz) i, 3,57 (s, 3H) , 3, 65 (t, 2H, J=8,0 Hz) , 4, 19 (d, 2H, J= 11, 2 Hz) , 4,23 (d, 2H , J: =n, , 2 Hz ), 7,31-7, r 4 4 (m, 10H) , 7,49 -7, 57 (m, 2H) , 7, 60 -7, 66 (m, 4H) , 7,95-8,02 (m, 4H) φ
Exemplo de preparação 3H-5 5,5-bis(benziloximetil)-7-[1-[2-(hidroxietil)ciclo-hexil]-heptanoato de metilo
Utilizando 5,5-bis (benziloximetil)-7-[1-[2-(terc-butil-difenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo (520 mg), obteve-se o composto do titulo (360 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 3B-2. RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,20-1, 62 (m, 18H) , 1, 65-1,79 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3, 55-3, 67 (m, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 4,30 (s, 4H) , 7,40-7,47 (m, 4H) , 7,53-7, 60 (m, 2H) , 7, 98-8, 05 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 3H-6 5,5-bis(benziloximetil)-7-[1-(formilmetil))ciclo-hexil]-heptanoato de metilo
111
Utilizando 5,5-bis(benziloximetil)-7-[1-(2-hidroxi-etil)-ciclo-hexil]-heptanoato de metilo (170 mg), obteve-se o composto do titulo da mesma maneira que no exemplo de preparação 3A-6. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 31-1 3-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]propio-nitrilo
TBDPS A uma solução de 2-[1-(terc-butildifenilsiloxi)-etil)-ciclo-hexil]etanol (1,25 g) dissolvido em benzeno (15 mL) adicionou-se ciano-hidrina (0,40 mL) tri-n-butilfosfina (1,08 mL) e 1,1-azobis(N,N-dimetilformamida) (754 mg). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, adicionou-se acetato de etilo e filtraram-se os insolúveis. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 5:1) para se obter o composto do título (1,07 g) . RMN do ΧΗ (CDCls) δ: Fl,05 (s, 9H) , 1,14-1,18 (m, 2H) , 1,25- 1,29 (m, 2H) , 1,29-1,37 (m, 6H) , 1,50 (t, 21-1, J=7,3 Hz), 1, 60-1, 64 (m, 2H) , 2,03-2,07 (m, 2H) , 3,64 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,38-7,47 (m, 6H) , 7, 65-7, 68 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 31-2 3-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]propionitrilo
112
Utilizando 3-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi) etil] ciclo-hexil]propionitrilo de metilo (260 mg), obteve-se o composto do titulo (80 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 3B-2. RMN do XH (CDC13) õ: 1,26-1,45 (m, 10H), 1,55-1,59 (m, 31-1), 1,72-1,72 (m, 2H) , 2,28-2,32 (m, 2H), 3,69 (t, 2H, J=7,3 Hz).
Exemplo de preparação 31-3 3-[1-(2-Bromoetil)-ciclo-hexil]propionitrilo
Utilizando metil-3-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-propionitrilo (80 mg) , obteve-se o composto do titulo (98 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 2B-2. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 3J-1 N-2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etil-ftalimida
Dissolveu-se 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi) etil] ciclo-hexil]etanol (1,23 g) , ftalimida (530 mg) e trifenilfosfina (1,10 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) e agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se então à solução azocarboxilato de dietilo (0,57 mL), e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e 113 purificou-se o resíduo resultante, por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo:hexano a 15-20 %) para se obter o composto do título (1,08 g) . RMN do XH (CDC13) δ: 1,05 (s, 9H) , 1,26-1,39 (m, 10H) , 1,53 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,67 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,55 (m, 2H), 3,81 (t, 2H, J = 3 Hz), 7,36-7,39 (m,6H), 7,69-7,71 (m, 6H) , 7,82- 7, 84 (m, 2H) .
Exemplo de preparação 3J-2 2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]etilamina
A uma solução de N-2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]-etil]ftalimida (1,52 g) dissolvida em etanol (30 mL), adicionou-se mono-hidrato de hidrazina. Agitou-se a solução reaccional à temperatura de refluxo durante 4 horas. Adicionou-se éter de dietilo e filtraram-se os insolúveis. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Adicionou-se clorofórmio e tornou-se a solução básica por meio da adição de uma solução aquosa IN de hidróxido. Extraiu-se a solução com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o composto do título (1,20 g) . RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,04 (s, 9H) , 1,19-1,45 (m, 14H) , 1,57
(t, 2H, J=7,3 Hz), 2,50 (semelhante a t, 2H) , 3,68 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,37-7,45 (m, 6H) , 7, 67-7, 69 (m, 4H) .
Exemplo de preparação 3J-3 114 Ν-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etil-metano-sulfonamida
A uma solução de 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]-etilamina (409 mg) dissolvida em dicloro-metano (10 mL) , adicionou-se trietilamina (0,28 ml). Adicionou-se à solução cloreto de metano-sulfonilo (0,12 mL), sob arrefecimento com gelo e agitou-se a essa temperatura durante 2 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna (gel de silica, hexano: acetato de etilo = 6:1) para se obter o composto do titulo (327 mg). RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,05 (s, 9H) , 1,22-1,46 (m, 10H) , 1,46- 1,51 (m, 2H) , 1,53-1,61 (m, 2H) , 2,83 (s, 3H) , 2, 97-3, 02 (m, 2H) , 3, 68-3,72 (m, 2H) , 3,94 (m, 1H) , 7,38-7,46 (m, 6H) , 7,66-7,68 (m, 4H).
Exemplo de preparação 3J-4 N-[2-[1-(2-(hidroxietil]ciclo-hexil]-etil]-metano-sulfonamida
H N .s.ch302 115
Utilizando N-(2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi) etil]-ci-clo-hexil]metano-sulfonamida (317 mg), obteve-se o composto do titulo (153 mg) da mesma maneira que no exemplo de preparação 3B-2 . RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,26-1,32 (m, 4H) , 1,42-1,45 m, 2H) , 1,58-1,63 (m, 4H), 2,40 (s largo, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,69 (t, 2H, J=7,3 Hz), 5,13 (s largo, 1H).
Exemplo de preparação 3J-5 N-[2-[1-(Formilmetil)ciclo-hexil]-etil]-metano-sulfonamida
H
Utilizando N-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etil-meta-no-sulfonamida (153 mg), obteve-se o composto do título da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-3. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 3K-1 N-[2-[1-(2-(hidroxietil]ciclo-hexil]-etil]-ftalimida
N-(2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-ciclo-hexil]-etil-ftalimida (1,08 g) , o composto do título (340 mg), foi obtido da mesma maneira que no exemplo de preparação 3B-2. 116 RMN do XH (CDC13, 400 MHz) õ: 1,28-1,51 (m, 10H) , 1,55 (semelhante a t, 1H) , 1, 62-1, 67 (m, 2H) , 1,71 (t, 2H, J=7,8
Hz), 3,67-3,71 (m, 2H), 3,79-3,84 (semelhante a q, 2H), 7,71 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Exemplo de preparação 3K-2 N-[2-[1-(Formilmetil)ciclo-hexil]-etil]-ftalimida
Utilizando N-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etil-ftali-mida (340 mg), obteve-se o composto do titulo da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-3. Submeteu-se este produto a uma etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo de preparação 4-1 2-(l-Benzilpiperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
H
N A 2-bromo-4-metilpiridina (15,5 g) adicionou-se 4-amino-1-benzilpiperidina (68,5 g). Agitou-se a solução resultante a 180 °C durante 9 horas e depois a 150 °C durante 6 horas. Adicionou-se então à solução acetato de etilo e água, seguido da adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Depois de se separaram as camadas liquidas, lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o 117 resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, acetato de etilo-metanol-amónia aquosa (90:10:0,1)] para se obter o composto do título (11,5 g). RMN do XH (CDC13) õ: 1,45-1,56 (m, 2H) , 1, 97-2,07 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H), 2,13-2,23 (m, 2H), 2,78-2,89 (m, 2H), 3,52 (s, 2H) , 3, 48-3, 62 (m, 1H) , 4,22 (d largo, 1H, J=8,4 Hz), 6,29 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,88-7,90 (m, 1H).
Exemplo de preparação 4-2 4-(5-(metilpiridin-2-il)piperidina-l-carboxilato de etilo
Fez-se uma suspensão de 2-bromo-5-metilpiridina (8,56 g), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (4,10 g) e terc-butóxido de sódio (6,69 g) em tolueno (500 mL) à qual se adicionou 4-amino-l-piperidinocarboxilato de etilo (10,28 g) . Adicionou-se à suspensão tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (3,19 g), e agitou-se a 70 °C durante 4 horas. Adicionou-se à solução reaccional acetato de etilo e depois lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (MgS04) . Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo) e depois cristalizou-se (acetato de etilo/hexano) para se obter o composto do título (10,13 g). RMN do 1R (DMSO-de) õ; 1,19 (t, 3H, J=6, 8 Hz), 1,22-1,33 (m, 2H) , 1,83-1,91 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 2, 90-3, 02 (m, 2H) , 3, 79-3, 94 (m, 3H) , 4,03 (q, 2H, J=6, 8 Hz), 6,07 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=2,4 Hz). 118
Exemplo de preparação 4-3 2-(Piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina
H
Processo de síntese 1 A uma solução de 2-(l-benzilpiperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (11,3 g) em etanol (250 mL) adicionou-se hidróxido de paládio a 20 % (4 g) . Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 48 horas, adicionou-se-lhe mais hidróxido de paládio a 20 % (2 g) . Agitou-se então a solução à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante mais 99 horas. Filtrou-se o catalisador. Depois da concentração a pressão reduzida, purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, clorofórmio: metanol=l0:1]. O produto impuro resultante cristalizou em acetato de etilo/hexano para se obter o composto do título (5,97 g).
Processo de síntese 2 A 4-(5-(metilpiridin-2-il)piperidin-l-carboxilato de etilo (10,13 g) adicionou-se uma solução de ácido bromídrico/ácido acético a 30 %. Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 3 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e lavou-se o sólido resultante com acetato de etilo para se obter o bromidrato do composto do titulo sob a forma de um sólido de cor púrpura clara. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraíu-se a solução com etano/clorofórmio a 25 %. 119
Depois da secagem (MgS04) , destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e depois recristalizou (etanol-clorofórmio-acetato de etilo) para se obter o composto do titulo (3,62 g) · RMN do (DMSO-d6) δ: 1,53-1, 66 (m, 2H) , 2,00-2,08 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 2, 98-3, 06 (m, 2H) , 3,22-3, 32 (m, 2H) , 3,39-3,49 (m, 1H), 6,30 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,42 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,21 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Exemplo de preparação 4-4 4-(p-Toluidino)piperidin-l-carboxilato de terc-butilo
H
^ JVL
Me' A uma solução de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (5,01 g) e p-toluidina (2,69 g) dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,99 g) e depois ácido acético (3,0 mL). Agitou-se a solução reaccional durante 2 dias. Verteu-se a solução reaccional numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com éter de etilo. Lavou-se o extracto, por sua vez, com água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (MgS04) . Destilou-se o filtrado a pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexano a 20 %) para se obter o composto do título (6,49 g). RMN do 1H (DMSO-d6) δ: 1,16-1,28 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,80-1,90 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,80-3, 00 (m, 2H) , 3,29-3, 40 (m, 1H), 3,78-3,92 (m, 2H), 5,07 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,49 (d, 1H, J=8,3 Hz, 6,86 (d, 1H, J=8,3 Hz) 120
Exemplo de preparação 4-5 4-(p-Toluidino)piperidina
Me'
H N
NH A uma solução de 4-(p-toluidino)piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (32,06 g) dissolvido em diclorometano (200 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (100 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 1 dia. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e depois o residuo resultante solidificou com éter de isopropilo e lavou-se para se obter o trifluoroacetato do composto do titulo (42,12 g).
Dessalinizou-se este sal por um processo convencional para se obter o composto do titulo (18,03 g). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,27-1,41 (m, 2H) , 2,05-2,12 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H), 2, 68-2,78 (m, 2H) , 3,10-3,19 (m, 2H) , 3,31-3,41 (m, 1H) , 6,54 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,3 Hz) Exemplo 1A-1 2-[1-(Ciclo-hexilmetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
H
N
Fez-se o refluxo de uma solução de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (191 mg), di-isopropilamina (202 mg) e brometo de ciclo-hexilmetilo (212 mg) em etanol (2 mL) durante 16 horas. Adicionou-se à solução reaccional acetato de etilo e filtraram-se os insolúveis e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em gel de silica, (NH, gel de silica, hexano: 121 acetato de etilo = 4:1) para se obter o composto do título (216 mg) . RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 0 O 1 o 00 ,93 (m, 2H) , 1 00 o \—1 1,28 (3, 3H), 1,40 -í, 54 ( m, 3H), 1, 65 -1,80 (m, 5H) , 1,96- -2,13 (m, 6H), 2,16 15 (s, 3H) , 2,74· -2,82 (m, 2H) , 3,49-3,60 (m, 1H) , 4,23 (d largo, 1H, J=8,5 Hz) r 6, 30 (d, 1H, J=8,8 Hz, 7,23 (dd, 1H, J=2, 0 Hz, 8 ,8 Hz) , 7, 89 (d, 1H, J=2, 0 Hz) , (8,8 Hz) , 7,89 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Exemplo 1A-2 2-[1-(2-Ciclo-hexilmetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
H
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto H obtido no exemplo de preparação 4-3 e (2-bromoetil)ciclo-hexano da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 0,85-0, 98 (m, 2H) , 1,08-1,28 (m, 4H) , 1,35-1,43 (m, 2H) , 1,45-1,56 (m, 2H) , 1, 60-1,79 (m, 4H) , 2,00-2,17 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 2H) , 3, 52-3, 63 (m, 1H) , 4,22 (d largo, 1H, J=8,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (dd, 1 H, J=2,0 Hz, 8,8 Hz), 7,89 (d, 1 H, J=2,0 Hz), 40 7,89 (d, 1 H, J=2,0 Hz).
Exemplo 1A-3 2-[1-(3-Ciclo-hexilpropil)piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina
H
122
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e (3-bromopropil)ciclo-hexano da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. RMN do ΧΗ (CDC13) õ: 0,81-0,93 (m, 2H) , 1,10-1,28 (m, 6H) , 1,44-1,56 (m, 4H) , 1, 60-1,74 (m, 5H) , 2,00-2,18 (m, 4H), 2,16 (s, 3H) , 2,27-2,33 (m, 2H) , 2,81-2,90 (m, 2H) , 3,52-3, 63 (m, 1H), 4,22 (d largo, 1H, J=8,3Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,5 Hz)
Exemplo 1A-4 2-[1-(4-Ciclo-hexilmetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
H
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e (4-bromobutil)ciclo-hexano da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. RMN do XH (CDC13) δ: 0,75-0, 93 (m, 2H) , 1, 07-1,33 (m, 8H) , 1,45-1,56 (m, 4H) , 1,59, 1,74 (m, 6H) , 1,98-2,19 (m, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,28-2,35 (m, 2H) , 2,78-2, 93 (m, 21-1), 3,51-3,62 (m, 1H) , 4,22 (d largo, 1H, J=8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 330 (MH+)
Exemplo 1A-5 2-[1-[2-[2-(Ciclo-hexilacetamido)feniljetil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
123
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 2B-2 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. 1H-RMN (CDCI3) õ: 0 , 96-1 ,40 (m, 5H), 1,49-2 , 03 (m, 8H) , 2 , 05- 2,15 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2, 26-2,39 (m, 4H) , 2, 60-2 , 68 (m, 2H) , 2,72-2,79 (m, 2H) , 2,86 -2, 96 (m, 1H), 3, 61 -3, 75 ( m, 1H) , 4,20 (d largo, 1H, J=6, 8 Hz ) , 6,31 (d, 1H , J= 8,8 Hz) , 6 , 99- 7,06 (m, 1H) , 7, 07- -7,13 (m, 1H) , 7,18-7,28 (m, 1H) , 7, 88- 7, 98 (m, 1H) , 9, 93 (s largo, 1H)
Exemplo 1A-6 [1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)-l-il]etil]ciclo-hexil]acetato de metilo
H
Sintetizou- fy* rtir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 1E-4 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. RMN do (CDC13) õ: 1,34-1,56 (m, 12H) , 1,58-1, 65 (m, 2H) , 2,00-2,08 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H) , 2,30 (s, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,83-2,91 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,64 (s, 3H) , 4,22 (d largo, 1H, J=8,3 Hz), 6,30 (d, 1 H, J=8,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz) .
Exemplo 1A-7 [1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]ciclo-pen-til]-acetato de metilo 124 Η
Sintetizou-se ο composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 1C-3 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,46-1,72 (m, 12H) , 2,02-2,05 (m, 2H) , 2,12-2,16 (m, 5H) , 2,30 (s, 2H) , 2,36-2,43 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 3,53 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 4,22 (d, 1H, 3=8,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 360 (MH+) .
Exemplo 1A-8: [2-[3-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]propil-fe-nil]-carbamato de terc-butilo
H
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 2E-2 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. RMN do XH (CDCls) δ: 1,56 (s, 9H) , 1, 69-1, 89 (m, 4H) , 2,05- 2,21 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 2H) , 3,55-3, 69 (m, 1H) , 4,21-4,34 (m, 1H) , 6,29 (d, 1H, J=8,0
Hz), 7, 00-7, 08 (m, 1H), 7, 09-7,28 (m, 3H) , 7,59 (d larqo, 1H, J=8,0 Hz), 7,88-7,93 (m, 1H), 9,52 (s largo, 1H). 125
Exemplo ΙΑ-9 [2-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-fe-nil]-carbamato de terc-butilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 2F-2 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1A-1. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,56 (s, 9H) , 1, 66-1,79 (m, 2H) , 2,05- 2,14 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,23-2,36 (m, 2H) , 2,55-2, 62 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,22 (d largo, 1H, J=7,6 Hz), 6,29 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,90- 6,98 (m, 1H) , 7,02-7, 08 (m, 1H) , 7,14-7,28 (m, 2H) , 7,84 (d largo, 1H, J=6,8 Hz), 7,91 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,36 (s largo, 1H) .
Exemplo 1B-1 1-(3-Ciclo-hexilpropil)-4(p-toluidino)piperidina
A uma solução de trifluoroacetato de (4-(p-toluidino)piperidina (0,7726 g) dissolvido em N,N-dimetil-formamida (10 mL) adicionou-se 3-bromopropil)ciclo-hexano (0,57 g) e carbonato de potássio (1,02 g) . Aqueceu-se a solução com agitação a 80 °C durante 5 horas. Adicionou-se à solução reaccional diclorometano e filtraram-se os insolúveis e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. 126
Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (95:5:0,3)] para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,4879 g). pf 249-252 °C; RMN do (DMSO-d6) õ: 0,79-0, 92 (m, 2H) , 1, 09-1,26 (m, 4H) , 1,27-1,46 (m, 4H) , 1,56-1,72 (m, 5H) , 1, 80-1, 90 (m, 2H) , 1, 93-2,03 (m, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 2,19-2,27 (m, 2H) , 2,73-2,82 (m, 2H) , 3,06-3,15 (m, 1H) , 4,97 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,46 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Exemplo 1B-2 [1-[2-[4-(p-Ttoluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetato de metilo
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-5 e o composto obtido no exemplo de preparação 1B-4 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1B-1. RMN do XH (DMSO-de) õ: 1,25-1,47 (m, 12H) , 1,47-1, 53 (m, 2H) , 1,81 -1,89 (m, 2H) , 1, 95 -2,03 (m, 2H) , 2 ,13 (s, 3H) , 2 ,24- 2,30 (m, 2H) , 2,29 (s, 2H), 2,75-2, 82 (m, 2H), 3, 06-3,16 (m, IN) , 3,56 (S, 3H), 4 ,98 (cl, 1H, J=8,3 Hz), 6, r 46 (d, 1H, J=8, 3 Hz) , 6,85 (d, 1H , J=8,3 Hz).
Exemplo 1B-3 2 - [1- [2 - [1- (2-Cianoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il-ami-no]-5-metilpiridina 127 Η
Sintetizou-se ο composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 31-3 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1B-1. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,23-1,32 (m, 4H) , 1,34-1,57 (m, 10H) , 1, 68 -1,72 (m, 2H) , 2,07 (d, 2H, J=13,2 Hz) , 2,16 -2, 18 (m, 5H) , 2,24- 2,31 (m, 4H), 2 , 90- 2, 96 (m, 2H) , 3, 63 (m, 1H) , 4,25 (d, 2H, d = 7,8 Hz) , 6,31 (d, , 1H, J=8,3 Hz) , 7,23 (dd, 1H, J=2, 4, 8,3 Hz) , 7, 89 (d, 1H, J=2,4 Hz) .
Exemplo 1B-4 1- [2 - [1- (2-Cianoetil)ciclo-hexil]etil]-4(p-toluidino)-piperi-dina
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-5 e o composto obtido no exemplo de preparação 31-3 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1B-1. RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,29-1,45 (m, 14H) , 1,56-1, 63 (m, 2H) , 1,82-1, 90 (m, 2H), 1, 96-2,04 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2,17-2,24 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 1 H) , 4,99 (d, 1 H, J=7,3Hz) , 6,47 (d, 2H, J=8,3Hz), 6,85 (d, 21-1, J=8,3 Hz). 128
Exemplo 1B-5 [2-[3-[4-(p-Toluidino)piperidin-l-il]propil-fenil]carbamato de terc-butilo
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-5 e o composto obtido no exemplo de preparação 2E-2 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1B-1. RMN do (CDC13) õ: 1,60 (s, 9H) , 1, 63-1,78 (m, 2H) , 1,78- 1,89 (m, 2H) , 1,99-2,16 (m, 6H) , 2,24 (s, 3H) , 2,59-2,70 (m, 2H) , 2,72-2,87 (m, 2H) , 3,22-3,39 (m, 1H), 6, 44-6, 54 (m, 2H), 6,91-7,22 (m, 5H) , 7,51-7,64 (m, 1H) , 9, 46-9, 57 (m, 1H) .
Exemplo 1C-1
Acetato de [3-[1-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il ] metilciclo-hexil]propilo
A uma solução de acetato de (1-hidroximetilciclo-hexil)propilo (310 mg) em diclorometano (15 mL) adicionou-se piridina (0,18 mL) e ácido trifluorometano-sulfónico anidro (0,37 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 10 minutos, adicionou-se-lhe água e clorofórmio e separaram-se as camadas líquidas. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com ácido 129 clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (416 mg) e agitou-se a solução a 60 °C durante 1,5 horas. Depois de se deixar a mistura para a temperatura ambiente, purificou-se por cromatografia (NH, gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 4:1) para se obter o composto do título (190 mg). RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,21-1,68 (m, 16H) , 1,89-1, 99 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 3,44-3,55 (m, 1H), 4,03 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,23 (d largo, 1H, J=8,0 Hz), 6,29 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 388 (MH+) .
Exemplo 1D-1: [1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil] ciclo-hexanocarboxilato de metilo
H
A uma solução de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metiylpiridina (191 mg) e 1-(2-oxoetil)ciclo-hexano-carboxilato de metilo (250 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) adicionou-se ácido acético (150 mg) e boro-hidreto de triacetoxi e sódio (424 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e 130 depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, acetato de etilo-metanol-amónia aquosa (90:10:0,1)] para se obter o composto do titulo (30 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 1,11-1,63 (m, 10H), 1, 67-1,79 (m, 2H) , 1,96-2,21 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 2H) , 2,78-2,92 (m, 2H) , 3,50-3, 62 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 4,26 (d largo, 1H, J=8,8Hz), 6, 26-6, 33 (m, 1H) , 7,20-7,25 (m, 1 H) , 7,86-7,91 (m, 1H)
Exemplo 1D-2: 2-[1-[3-[2-(Ciclo-hexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
H
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 2A-4 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1D-1. Submeteu-se este produto à etapa subsequente se mais purificação.
Exemplo 1D-3 2- [1- (2-Ciclo-octiletil)piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
H
131
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 1A-3 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1D-1. RMN do (CDC13) õ: 1,19-1,73 (m, 19H), 2,00-2,12 (m, 2H) , 2,13-2,27 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,54-3,68 (m, 1H), 4,25-4,53 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, I H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,85-7,91 (m, 1H).
Exemplo 1D-4: 4-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexlbutirato de metilo
H
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 1F-3 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1D-1. RMN do XH (CDCI3) õ: 1,18-1,65 (m, 16H), 2,00-2,38 (m, 10H) , 2,16 (s, 3H) , 2,86-2, 98 (m, 2H) , 3,56-3,70 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 4,25 (d largo, 1H, J=8,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 402 (MH+) .
Exemplo 1D-5: 3-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo 132 Η
Sintetizou-se ο composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 3A-6 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1D-1. RMN do 1H (CDC13) õ: 1,23-1,61 (m, 25H) , 2,00-2,10 (m, 4H) , 2,12-2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,84-3.00 (m, 2H) , 2.54-3.67 (m, 1H) , 4.23-4.30 (m, 1H) , 6.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.86-7.92 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 560 (MH+) .
Exemplo 1D-6: 3—[1—[2—[4—(p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-5 e o composto obtido no exemplo de preparação 3B-3 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1D-1. RMN do 1H (CDC13) õ: 1,18-1,55 (m, 16H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,01-2,19 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 2H), 3,22-3,34 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 6,53 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8, 0 Hz); EM (ESI) m/z: 459 (MH+) .
Exemplo 1D-7 : 2[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]-etil]-1,3-diacetoxipropano 133 Η Ν
.GAc
Sintetizou-se ο composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 3C-3 da mesma maneira que no exemplo 1D-1. Submeteu-se este produto à etapa subsequente se mais purificação.
Exemplo 1D-8: 2[2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etil]-1,3-diacetoxipropano
H N
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-5 e o composto obtido no exemplo de preparação 3C-3 da mesma maneira que no exemplo 1D-1 . RMN do 1H (CDC13) δ: 1,19-1.64 (m, 19H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,01-2,23 (m, 4H) , 2,06 (s, 6H) , 2,13 (s, 3H) , 2,91-3,06 (m, 2H) , 3,24-3,36 (m, 1H) , 4,00-4,14 (m, 4H), 6,53 (d, 2H, J=8,4
Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,4 Hz); EM (ESI) m/z: 487 (MH+) .
Exemplo 1D-9: 2—[1—[2—[1—[4—(Metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil] ciclo-hexil]ethil]piperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina 134
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 3D-6 da mesma maneira que no exemplo 1D-1. RMN do 1H (CDC13) δ: 1,20-1,98 (m, 19H), 2,0-0-2,11 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,26-2,37 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,48-3, 66 (m, 5H) , 4,22-4,30 (m, 1 H), 4,62 (s, 4H) , 6,31 (cl, 1H, J=8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4
Hz, 8,4 Hz), 7,86-7,92 (m, 1H); EM (ES) m/z: 492 (MH+)
Exemplo 1D-10: 2-[1-[2-[1-(2-Fenil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etil]-piperi-din-4-il-amino]-5-metilpiridina
H
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 3E-5 da mesma maneira que no exemplo 1D-1. RMN do 1H (CDCls) δ: 1 ,29- -1 ,43 (m, 5H) , 1,44- -1, 67 (m, 9H) , 2,02 -2, 13 (m, 2H) , 2.14- -2,2 8 (m, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2 ,35- 2,44 (m, 2H) , 2 ,89-2,99 (m, 2H) r 3,56 -3, 6 9 (m, 1H) , , 3,90 (t, 2H, \—I \—I II •"D ,2 Hz) , 4,23-4 ,37 (m, 3H) , 5,39 (s, 1H) , 6, 31 (d, 1H, J=8, 4 Hz) , 7,24 (dd, 1H, J= =2,4 Hz, 8,4 Hz) , 7,30- 7,39 (m, 3H) , 7, 44- 7,51 (m, 2H) , 7,8 7- -7, 91 (m, 1H) . 135
Exemplo 1D-11: 1-[2-[1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]ciclo-hexil]-etil]-4(p-toluidino)piperidina
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-5 e o composto obtido no exemplo de preparação 3F-2 da mesma maneira que no exemplo 1D-1. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,22-1, 62 (m, 14H) , 1,38 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H), 1,95-2,20 (m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,22-3,33 (m, 1H), 3,79 (dd, 2H, J=5,2 Hz, 11,6 Hz), 3,88 (t, 2H, J=ll,6 Hz), 6,52 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8, 0 Hz); EM (ESI) m/z: 415 (MH+) .
Exemplo 1D-12: 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]-1,4-diacetoxibutano
H
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 3G-5 da mesma maneira que no exemplo 1D-1. 136 RMN do 1H (CDC13) δ: 1,15-1,58 (m, 16H) , 1, 65-1,75 (m, 4H) , 1,99-2,19 (m, 4H), 2,04 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,21-2,28 (m, 4H) , 2,81-2,92 (m, 2H) , 3, 53-3, 65 (m, 1H) , 3,96 (s, 4H), 4,14 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,21-4,29 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,23 (dd, 1H), 1,15-1,58 (m, 16H), 1,65-1,75 (m, 4H) , 1,99-2,19 (m, 4H) , 2,04 (s, 6H) , 2,07 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,21-2,28 (m, 4H) , 2,81-2,92 (m, 2H) , 3, 53-3, 65 (m, 1H), 3,96 (s, 4H), 4,14 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,21-4,29 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,89 (cl, 1H, J=2,4 Hz).
Exemplo 1D-13: 5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 3H-6 da mesma maneira que no exemplo 1D-1. RMN do 1H (CDCI3) δ: 1, , 14· OD LO \—1 1 (m, 2OH) , 1 LO -1,78 (m, 2H) , 1,86 -2, 03 (m, 4H) , 2,13 -2, 28 (m , 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,36 (t, 2H, J=6 n 8 Hz), 2, 69-2 , 85 (m, 2H) , 3,40 -3, 55 (m, 1H) , 3, 63 (s, 3H) r 4,20-4,38 (m, 1 H) , 4 ,29 (d, 2H, J= 11,2 Hz) , 4,33 (d, 2H, j =11,2 Hz) , 6, 28 (d, 1H, J=8,8 Hz) , 7,24 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 8,8 Hz) , 7, 39- 7,47 (m, 4H) , 7, 52- -7,59 (m, 2H) , 7,87 -7, 92 (m, 1H), 7, 99· -8, 05 (m, 4H)
Exemplo 1D-14: 137 5,5-Bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo
H H -08Z
•v^,082
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-5 e o composto obtido no exemplo de preparação 3H-6 da mesma maneira que no exemplo de preparação 1D-1. RMN do 1H (CDC13) õ: 1,19-1,57 (m, 20H) , 1,67-1,78 (m, 2H) , 1,79-1,97 (m, 4H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2, 67-2,79 (m, 2H) , 3,04-3,15 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 4,28 (d, 2H, J=ll,6Hz), 4,33 (d, 2H, J=ll,6Hz), 6,50 (d, 2H, J=8, 0Hz) , 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz), 1,19-1,57 (m, 20H) , 1, 67-1,78 (m, 2H) , 1,79-1, 97 (m, 4H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,67-2,79 (m, 2H), 3,04-3,15 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 4,28 (d, 2H, J=ll,6Hz), 4,33 (d, 2H, J=ll, 6Hz) , 6,50 (d, 2H, J=8,0Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,39-7,47 (m, 4H) , 7,51-7,60 (m, 2H) , 7, 99-8,07 (m, 4H) .
Exemplo 1D-15: N-[2-[1-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]-etil]-metano-sulfonamida
H N
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 4-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 3J-5 da mesma maneira que no exemplo 1D-1. 138 RMN do 1H (CDCI3) δ: 1, 25 -li ,28 (m, 5H) , 1,42- 1,50 (m, 8H) , 1,56 -1, 61 (m, 4H) , 2,04 (d, 2H, J: = 10,7 Hz) , 2,15-2,18 (m, 2H) , 2, 15 (s, 3H) , 2,29 (t , 2H, J=7, 3 Hz) , 2, 92 (m, 2H), 2, 95 (s, 3H) , 3 ,10 (t, 2H, J= = 7, r 3 Hz), 3, 61 (m, r 1H) , 4,38 (d, 1H, J=8, 8 Hz) , 6, 31 (d , 1H, 07 = 8, 8 Hz) , 7,22 (dd, 1H, J=2,5, 8,3 Hz) , 7, 87 (s, 1H) .
Exemplo 1E-1: 2-(l-Ciclo-hexilpiperidin-4-ilamino]-5-metilpiridina
H
X) A uma solução de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (192 mg) em ciclo-hexanona (196 mgL) em tetra-hidrofurano (10 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (636 mg). Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (NH, gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 2:1) para se obter o composto do título (170 mg). RMN do 1H (CDC13) δ: 1,03-1,34 (m, 5H) , 1,52-1, 69 (m, 3H) , 1,76-1, 98 (m, 4H) , 2,01-2,14 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) , 2,35-2,54 (m, 3H) , 2,86-3,02 (m, 2H) , 3,55-3, 69 (m, 1H) , 4,23 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J=2,0 Hz)
Exemplo 1F-1 139 [2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]etanol
H
A uma solução de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (191 mg) e 3-oxaspiro [5.5] undeca-2-ol (255 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (636 mg) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 87 horas, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, acetato de etilo - metanol - amónia aquosa (80:20:0,1)] para se obter o composto do título (290 mg). RMN do 1H (CDC13) δ: 1,20-1,48 (m, 10H) , 1,50-1,72 (m, 6H) , 1, 99 -2,1 1 (m, 2H) , 2, 16 (s, r 3H) , 2, 18-2,30 (m, , 2H), 2, 39 (t, 2H, J=6, 4 Hz) , 2,87- 3, 02 1 (m, 2H) r 3,61-3, 75 (m, 1 H) r 3, 69 (t, 2H, J= = 6,4 Hz) , 4, 20 (d largo, 1H, J=8,8 Hz ), 6 ,28 (d, 1H, J=8, 4 Hz ) , 7,22 (dd f 1H, J= =2,4 Hz ) , 1,20-1, 48 (m, 10H) , 1 , 50- 1,72 (m, 6H) , 1, 99- 2, 11 (m, r 2H), 2, 16 (s, 3H) , 2, 18-2, 30 (m, 2H) , 2,39 (t, 2H, J = 6 ,4 Hz) , 2,87 -3, .02 (m, 2H) , 3, 61-3, 75 (m, 1 H) , 3, 69 (t , 2H, d = 6, 4 Hz), 4, 20 (d largo, 1H, J=8, 8 Hz) , 6,28 (d, 1H, J=8,4 Hz ) , 7,22 (dd, 1H, J=2,4 Hz , 8, 4 Hz) r 7,89 (d, 1H, IP =2,4 Hz) ; MS (ESI) m/z 346 (MH+)
Exemplo 1G-1 140 [2 - [1- [2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]-etil]-carbamato de terc-butilo
H
Me
Dissolveu-se 4-(5-metilpiridin-2-il)aminopiperidina (0,31 g) e N[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]etil]ftalimida, obtida no exemplo de preparação 3K-2, em diclorometano (10 ml) . Adicionou-se tracetoxi-boro-hidreto de sódio (0,71 g) . Agitou-se a solução durante 3 dias. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) à mistura reaccional e extraiu-se com etano/clorofórmio a 25 % (20 ml). Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro (MgS04) e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (90:10:0,5)] para se obter o composto do título (0,63 g) . Dissolveu-se em rtanol (15 mL) , ao qual se tinha adicionado mono-hidrato de hidrazina (0,15 g) . Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 2 horas. Destilou-se o dissolvente da solução reaccional a pressão reduzida. Depois, fez-se novamente uma suspensão do resíduo em diclorometano (20 mL), à qual se adicionou trietilamina (0,32 g) e dicarbonato de di-terc- butilo (0,52 g) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 17 horas. Filtraram-se os insolúveis e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (97:3:0,2)até 95:5:0,3)] para se obter o composto do título (0,42 g) . RMN do 1H (DMSO-d6) δ: 1,23-1,30 (m, 4H), 1,31-1,48 (m, 12H), 1,38 (s, 9H) , 1,83-1, 92 (m, 2H) , 2,00-2,16 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 141 3, 56-3, 68 (m, 1H) , 5, 64-5, 72 (m, 1H) , 6,20-6, 40 (m, 1H) , 6,37 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 7,76 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Exemplo 1G-2 N-[2-[4-(5-Metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-ilmetil]fenil-ciclo-hexilacetamida
A uma solução de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metil-piridina (150 mg) e brometo de 2-nitrobenzilo (339 mg) em etanol (5 ml) adicionou-se di-isopropilamina (159 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura de refluxo durante 20 horas. Adicionou-se então à solução reaccional acetato de etilo e filtraram-se os insolúveis e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo rmetanol:amónia aquosa (90/10/0,1). Dissolveu-se o resíduo resultante em etanol (10 mL) , ao qual se adicionou óxido de platina (10 mg) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se a solução a pressão reduzida. A uma solução do resíduo e ácido ciclo-hexilacético (52 mg) em diclorometano (5 mL) adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (49 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (69 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 87 horas. Adicionou-se então clorofórmio à solução e lavou-se, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se 142 sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (NH, gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 2:1) para se obter o composto do título (90 mg). RMN do 1H (CDC13) δ: 0,94-1,08 (m, 2H) , 1,10-1,36 (m, 3H) , 1,40-1,54 (m, 2H) , 1,63-1,78 (m, 3H) , 1,79-1,95 (m, 3H) , 2,07-2,18 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,18-2, 32 (m, 3H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3, 63-3,74 (m, 1H) , 4,21 (d largo, 1H, J=7, 6Hz) , 6,32 (cl, 1H, J=8,4 Hz), 6, 94-7,02 (m, 1H) , 7,04- 7,10 (m, 1H) , 7,21-7,32 (m, 2H) , 7, 88-7, 93 (m, 1H) , 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz), 10,15 (s largo, 1H)
Exemplo 1G-3 N-[2-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]fenil]ciclo-hexil]acetamida
A uma solução de trifluoroacetato de (4-(p-tolil)-aminopiperidina (2,21 g) e (2-bromoetil)-2-nitrobenzeno (3,01 g) dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 mL) adicionou-se 3carbonato de potássio (2,92 g) . Agitou-se a solução sob aquecimento a 60 °C durante 2 horas. Adicionou-se à solução reaccional diclorometano e filtraram-se os insolúveis e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (95:5:0,3)] para se obter uma substância oleosa amarela (0.6906 g) . Dissolveu-se em ácido acético (20 mL) , a que se adicionou paládio em carvão a 10 % (0,20 g) . Agitou-se vigorosamente a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 1 143 hora. Filtrou-se o catalisador e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (90:10:0,5)] para se obter uma substância oleosa castanha (0,5041 g). Dissolveu-se esta substância, ácido ciclo-hexanoacético (0,35 g), 4-dimetilaminopiridina (0,50 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,62 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois da adição do acetato de etilo, lavou-se a solução, à vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (95:5:0,3)] para se obter o composto do título (0,4453 g). RMN do 1H (DMSO-de) δ: 0, 94-1,08 (m, 2H) , 1,09-1,31 (m, 3H) , 1,32 -i, 42 (m, 2H) , 1,58· -1,83 (m, 6H), 1,84-1,92 (m, 2H) , 2,08 -2, 13 (m, 2H) , 2,12 (9s, 3H), 2 ,19-2 ,22 (m, 2H) , 2,43- 2,49 (m ., 2H), 2,69-2 ,76 (: m, 2H) , 2,82 -2, 90 (m, 2H), 3, 08 -3,20 (m, 1H) , 5 ,01 (d, 1H , J=8 ,3 Hz) , 6, 48 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 6, 86 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7 , 02-7 ,24 (m, 3H), 7,32 -7,40 (m, 1H) , 9, 39 (s, 1H) φ
Exemplo 1G-4 3-Ciclo-hexil-N-[2-[3-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]propil-fenil]propionamida
H
144 A uma solução de trifluoroacetato de (4-(p-tolil)-aminopiperidina (2,08 g) e (3-bromopropenil)-2-nitrobenzeno (3,01 g) dissolvida em N,N-dimetilformamida (20 mL) adicionou-se carbonato de potássio (2,75 g) . Agitou-se a solução sob aquecimento a 80 °C durante 2 horas. Adicionou-se à solução reaccional diclorometano e filtraram-se os insolúveis e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (95:5:0,3)] para se obter uma substância oleosa amarela (1,05 g). Dissolveu-se em ácido acético (25 mL), a que se adicionou paládio em carvão a 10 % (0,50 g) . Agitou-se vigorosamente a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 1 hora. Filtrou-se o catalisador e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (90:10:0,5)] para se obter uma substância oleosa castanha (0,5443 g) . Dissolveu-se parte da substância (0,3870 g), ácido ciclo-hexanoacético (0,28 g) , 4-dimetilaminopiridina (0,50 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,46 g) em N,N-dimetil-formamida (5 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da adição do acetato de etilo, lavou-se a solução, à vez com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano - metanol amónia aquosa (97:3:0,2)] para se obter o composto do título (0,4190 g). RMN do 1H (DMSO-de) δ: 0,82-0, 97 (m, 2H) , 1, 08-1,30 (m, 4H) , 1,30-1,42 (m, 2H), 1,47-1,56 (m, 2H) , 1/ 57-1,78 (m, 7H) 1,84-1,92 (m, 2H), 1,96-2,04, (m, 2H), 2, 13 (s, 3H), 2,25 (t 2H, J=7,3 Hz) , 2,28-2,36 (m, 2H) , 2,56 (t , 2H, J=7,3 Hz) 145 2,74-2,82 (m, 2H), 3,08-3,19 (m, 1H) , 4,98 (d, 1H, J=8,3Hz) 6,47 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,08-7,18 (m 2H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 9,23 (s, 1H).
Exemplo 1H-1 [1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexanocarboxilato de benzilo
H
A uma solução de 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiridina (277 mg) e 1-(2-oxoetil)ciclo-hexanocarboxilato de benzilo (360 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) adicionou-se ácido acético (207 mg) e boro-hidreto de triacetoxi (731 mg)à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução durante 18 horas, adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (NH, gel de sílica, hexano: acetato de etilo = 2:1) para se obter o composto do título (520 mg). RMN do 1H (CDC13) δ: 1,18-1,65 (m, 8H) , 1,68-1,91 (m, 4H) , 1, 93 -2,05 (m, 6H) , 2,13 -2,24 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) , 2, 67 -2,8 (m, 2H) , 3,45 -3,58 (m, 1H) , 4,19 (d largo, 1H, J: = 8,4 Hz) 5,13 (s, 2H) , 6, 29 (d, 1H, J= =8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=2, 4 Hz 8,4 Hz) , 7,28- •7,41 (m, 5H) , 7,89 (d, 1H, J= =2,4 Hz) ; EM (ESI m/ z: 436 (MH+)
Exemplo 1H-2: 146 Ácido [1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-ilamino)piperidin-l-il]- etil]-ciclo-hexanocarboxílico
H
A uma solução de 1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)-piperidin-l-il]etiliciclo-hexanocarboxilato fr benzilo (160 mg, 0,37 mmole) em etanol (16 ml) adicionou-se paládio em carvão a 10 % à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. Adicionou-se à mistura ácido acético e filtrou-se com Celite e concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se metanol e éter de dietilo ao residuo e agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 1 hora. Recuperaram-se os cristais por filtração para se obter o composto do titulo (100 mg). RMN do 1H (CDCls) õ: 1,15-1,39 (m, 5H) , 1,42-1,57 (m, 5H) , 1,65-1,76 (m, 2H) , 1,85-2,00 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,31-2,58 (m, 4H), 2 ,95-3,08 (m, 2H) , 3,66- 3,78 (m, 1H), 6,10 (d largo, 1H, J=6, 8 Hz), 6, 38 (d, 1H, J=8 ,4 Hz), 7 ,18 (dd, 1H, J=2,4
Hz, 8,4 Hz), 7,74-7,79 (m, 1H).
Exemplo 2-1 N-[1-[1-(Ciclo-hexilmetil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiperi-din-2-il)-2-furancarboxamida,
147 A uma solução de 2-[1-(ciclo-hexil-metil)piperidina-4-ilamino]-5-metilpiridina (216 mg) preparada no exemplo de preparação 1A-1 e trietilamina (152 mg) em diclorometano (3 ml) adicionou-se, gota a gota, cloreto de 2-furoílo (0,11 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se gel de silica (NH, gel de silica) à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (NH, gel de silica, hexano: acetato de etilo = 2:1) para se obter o composto do titulo sob a forma de um cristal incolor (271 mg). Forma livre. RMN do XH (CDCI3) δ: 0,74-0,87 (m, , 2H) r 1,05 -1,28 (m, 3H) 1, 35 -1,47 (m, 1H) r 1,50-1, 80 (m, 7H) , 1,86- -1, 95 (m, 2H) 1, 98 -2,12 (m, 4H) , 2, 39 (s, 3H) , 2, 84-2, 92 (m, 2H) , 4,70 (tt I H, J=4, 0 Hz , 12 ,5 Hz), 5 , 92 (d, 1H, J= =3,4 Hz) , 6, 18 (dd 1H r J=1,4 Hz, 3,4 Hz; ), 6,99 (d, 1H , J=7 ,8 Hz) , . 7,21 -7,23 (m 1H) , 7,47-7,53 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H) .
Cloridrato
Pf 220-230 °C (dec.); RMN do ^(CDCls) δ: 0, 97-1,30 (m, 5H) , 1, 62-1,70 (m, 1H) , 1,71-1,85 (m, 3H) , 1,87-1, 95 (m, 2H) , 2,39-2,47 (m, 2H) , 2,52-2, 66 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,78-2,83 (m, 2H) , 3,02-3,16 (m, 2H) , 3, 50-3, 57 (m, 2H) , 5,04-5,14 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,12-7,13 (m, 1H) , 7,69 (d, 1H, J=8,3Hz), 8,28 (dd, 1H, J=l,5Hz, 8,3 Hz), 8,49 (d, 1H, J=l,5Hz), 11,55 (s largo, 1H); EM (ESI) m/z: 382 (MH+) ; Anal. Calcd para C23H31N3O2.2HC1 C, 60,79; H, 7,32; N, 9,25. Encontrado: C, 60,66; H, 7,49; N, 9, 08.
Exemplo 2-2 N-[1- (2-Ciclo-hexil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, 148
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1A-2 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do 1H (CDC13) δ: 0, O 1 C\] 00 95 (m, 2H) , 1 1 LD 0 1,27 (m, 4H) , 1,28 -1, 36 (m, 2H) , 1, 53-1,' 70 (m, 7H) , 1 1 cn OO 1, 97 (m, dd cu 2,02 -2, 12 (m, ád cu 2,27 -2,33 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2, 92 -2, 98 (m, 2H) , 4 ,74 (tt, 1 H, O II •"0 Hz, 12, 5 Hz) , 5, 93 (d, 1H, 00 II •"D Hz) , 6, 18 (dd, 1H, J=l, 5 Hz, 3,4 Hz) , 6,99 (d, 1H, 00 OO II ^0 Hz) , 7,22 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,3 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2.0 Hz).
Cloridrato
Pf 130-140 °C (dec.); RMN do ^(CDCls) δ: 0,87-1,00 (m, 2H) , 1,05-1,35 (m, 4H) , 1, 60-1,75 (m, 7H) , 2,34-2,50 (m, 4H) , 2,59 (s, 3H) , 2, 92-3, 06 (m, 4H) , 3,49-3,57 (m, 2H) , 4, 98-5, 08 (m, 1H) , 6,36 (dd, 1H, J=1,5Hz, 3,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J=3,4Hz), 7,11-7,13 (m, 1H) , 7, 61 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 7,8 Hz) , 8,50 (dd, I H, J=l,5Hz), 12,06 (s largo, 1H); EM (ESI) m/ z:. Calcd para C24H33N302*2HC1»2/3H20: C, 5 9, 99; H, 7, 62 ; N, 8,75. Encontrado: C, 59,99; H, 7,78; N, 8, 63. Exemplo 2- •3 N-[1- (3-Ciclo-hexilpropil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
149
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1A-3 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre
Pf 90-92 °C (dec. ) ; RMN do ^(CDCls) δ: 0,77- 0, 90 (m, 2H) , 1,08 -1,24 (m, 6H) , 1,38-1, 47 (m, 2H) r 1,54- 1,70 (m, 7H) , 1, 90 -1, 97 (m, 2H) , 2,03-2,12 (m, 2H) , 2 , 22 -2,28 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2 , 92- -2, 98 (m, 2H), 4,74 (11, 1H, J=4, 0 Hz, 12,5 Hz) , 5, 93 (dd, 1H, J=0, 5 Hz, 3,4 Hz) , 6,19 (dd , 1H, J=l, 5 Hz, 3,4 Hz) , 6,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=0, 5 Hz, . 1,5 Hz) , 7,50 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 7,8 Hz) , 8,38 (d, 1H, J=2, 4 Hz) ; EM (ESI) m/z: 410 (MH+) ; Anal. Calcd para C25H35N3O2: C, 73.31;H, 8,61; N, 10,26. Encontrado: C, 73,32; H, 8,76; N, 10,34. Cloridrato
Pf 193-199 °C; RMN do ^(CDCls) δ: 0, 80-0, 93 (m, 2H) , 1,05- 1,28 (m, 6H), 1,60-1,73 (m, 5H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H), 2,84-2, 97 (m, 4H), 3, 52-3, 59 (m, 2H), 4, 93-5, 04 (m, 1H) , 6,29 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 6,37-6,42 (m, 1H) , 7,19-7,20 (m, 1H) , 7,34 (cl, I H, J=,8,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,45 (s, 1H) , 12,17 (s largo, 1H) ; MS (ESI) m/z: 410 (MH+) ; Anal. Calcd para C25H35N302*HC1»4/3H20: C, 63,88; H, 8,29; N, 8,94. Encontrado: C, 63,87; H, 8,02; N, 8,84.
Exemplo 2-4 N-[1-(4-Ciclo-hexilbutil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
150
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1A-4 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do XH (CDCls) õ: 0,75-0,85 (m, 2H) , 1, 04-1,29 (m, 8H) , 1,35-1,45 (m, 2H) , 1,54-1,71 (m, 7H) , 1,88-1, 97 (m, 2H) , 2,02 -2,12 (m, 2H) , 2 , 38 (s, 3H) , 2, 90- 2,99 (m, 2H) , 4,74 (tt, 1H, J=4, 0 Hz, 12,0 Hz) , 5, 92- 5, 95 (m, 1H) , 6 ,19 (dd, 1 H, J=2, 4 Hz, 3, 6 Hz) , 6 , 99 (d, 1H, J=8 ,0 Hz), 7,21 -7,24 (m, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz) , 8, 38 (cl, 1H, J=2,4 Hz) • Clor idrato pf 123-126 °C; 1 RMN do ΧΗ (DMSO- d6) < 5:0 ,76-0, 92 (m, 2H), 1,04- 1,32 (m, 8H) , 1,53-1 ,71 (m, 7H) ', i, , 81 -2,06 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,86- -3,14 (m, 4H) , , 3, r 39- 3, 52 ( m, 2H), 4,75 (tt, 1H, J=,4 , 0 Hz, 11 , 6 Hz) , 5, 89 (d, 1H, J= 7,6 Hz) , 6, 35 (dd, r 1H, J=l, 6 Hz, 7,6 Hz), 7 ,24 (d, 1H, J=8 ,0 Hz), 7,54 -7,59 (m, 1H) , 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz) l , 8, , 36 -8,42 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 424 (M++1); IV (KBr) cm-1: 3444, 2880, 1651, 1637, 1556, 1470, 1322, 1189, 752; Anal. Calcd para C26H31N3O2 *HCI. 2H20: C, 62,95; H, 8,53; N, 8,47. Encontrado: C, 63,21; H, 8,52; N, 8,28.
Exemplo 2-5 N-[1-[2-(2-Ciclo-hexilacetamido)feniljetil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1A-5 da mesma maneira que no Exemplo 2-1. Forma livre 151 RMN do XH (CDCls) δ: 0 , 82-0 ,97 (m, 2H) , 1,06- 1,34 (m, 4H) , 1,59 -1, 88 (m, 9H) , 1, 91- -2,03 (m , 4H), 2,23 -2,36 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2 :, 55 -2,73 (m, 4H) , 2,91-3, 01 (m, 2H) , 4,74 (tt, . 1H, J=4, 0 Hz, 12, . 0 Hz) , 5, 98 (d, 1H, J=3, 6 Hz) , 6,21 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 6, 95-7, 10 (m, 3H) , 7,16-' 7,24 (m, 2H) , 7,50 -7, 57 (m, 1H) , 7,87 ' (d, 1H, , J= 8,0Hz), 8,41 (cl, , 1H, J = 2,4 Hz), 9,86 (s largo, 1H).
Cloridrato
Pf 117- -12C i °C ; RMN do XH (DMSO-de) δ: 0, 93- -1,08 (m, 2H) , 1,09 -í, 32 (m, 3H) , 1,58-1 ,98 (m, 8H), 2,00- 2,13 (m, 2H) , 2,20 -2, 32 (m, 2H) , 2 !, 38 (s, 3H) , 2,89-2, 99 (m, 2H) , 3,09- •3,24 (m, 4H) , 3 ,49- 3, 57 (m, 2H) , , 4,73-4,84 (m , 1H), 5,89 -5, 94 (m, 1H) , 6, . 36 (dd , 1H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz), 7,14 -7,34 (m, 5H) , 7,54 -7, 58 (m, 11-1) , 7,74 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 8,0 Hz) , 8,41 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 9, 37-9, 42 (m, 1H) , 9, r 72-9, 87 (m , 1H) ; EM (ESI) m/z: 529 (MH+) ; IV (KBr) cm’1: 3435, 2923, 2850, 1646, 1522, 1469, 1449, 1341, 1191.
Exemplo 2-6 [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]etil]ciclo-hextil]acetato de metilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1A-6 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Cloridrato
Pf 120-130 °C (dec.); RMN do ^(CDCls) δ: 1,30-1,55 (m, 10H) , 1, 87-1, 95 (m, 2H) , 2,26 (s, 2H) , 2,30-2,50 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 2,94-3,10 (m, 4H) , 3, 50-3, 60 (ni, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 152 4,95-5,07 1Η, J=3,5 Hz), 8,18 (m, 1H) , 6, 35 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 6,92 (d, Hz) , 7, 12 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7 ,57 (d, 1H, J=7, 8 (dd, 1H, J=l, 5 Hz, 7,8 Hz) , 8,51 (d, 1H, J=l,5 Hz), 12,13 (s largo, 1H) .
Exemplo 2-7 [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]etil]ciclo-pentil]acetato de metilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1 A-7 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Cloridrato RMN do (DMSO-d6) õ: 1,40-1,54 (m, 4H) , 1,57-1,59 (m, 4H) , 2,01-2,05 (cl, 2H, J=13,2 Hz), 2,28 (s, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2, 99-3, 04 (m, 4H) , 3,48-3,55 (m, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 4,75 (m, 1H), 5,92 (cl, I H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1 H, J=2,0, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7, 8 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=7,8Hz), 8,40 (s, 1H) ; EM (ESI) m/z: 454 (MH+) .
Exemplo 2-8 [2-[3-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]propil]fenil]carbamato de terc-butilo
153
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1A-8 da mesma maneira que no exemplo 2-1. mp 87-90 °C; RMN do XH (CDC13) δ: 1,45 (s, 9H) , 1, 69-1, 83 (m, 4H) , 1, 84-1, 94 (m, 21-1), 2,08-2,18 (m, 2H) , 2,19-2,26 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,59 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,88-2,96 (m, 2H) , 4,71 (II, 1H, J=4, 0 Hz, 12,0 Hz), 5, 92 (d, 1H, J=3, 6 Hz) , 6,19 (dd, 1H, J=l,6Hz, 3, 6 Hz) , 6,96-7,02 (m, 1H) , 7,03 -7,16 (m, 3H) , 7,20- -7,25 (m, 1H), 7, 47-7,57 (m, 2H), 8,40 (d , 1H, J=2, 8 Hz) ; IV (KBr) cm'1: 3449, 2930, 1713 , 1664, 1591, 1471, 1365, 1329, 1246, 1162, 1048, 1023; EM (ESI) m/z: 519 (MH+) ; Anal. Calcd para C3oH38N404 · 2/3H2O : C, 67, 90; H, 7,47; N, 10,56. Encontrado: C, 67,77; H, 7,50; N, 10,37.
Exemplo 2-9 N- [1- (3-Ciclo-hexilpropil)piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1B-1 da mesma maneira que no exemplo 2-1. mp 249-252 ; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 0,75-0,89 (m, 2H), 1,02-1,22 (m, 6H), 1,27-1,40 (m, 4H) , 1,53-1, 69 (m, 5H) , 1,70-1,80 (m, 2H), 1, 89-2,00 (m, 2H) , 2,12-2,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,79-2,88 (m, 2H), 4,48 (II, 1H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,46 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=l,5 Hz); IV (KBr) cm-1: 2923, 1634, 1469, 1403, 1325, 769, 756, 734, EM (ESI) m/z: 409 (MH+) . 154
Exemplo 2-10 [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]acetato de metilo
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 1B-2 da mesma maneira que no exemplo 2-1. pf 118-200 °C; RMN do (DMSO-d6) δ: 1.25-1,48 (m, 10H) , 1, 62 -1,80 (m, 4H) , 1,89- -2,08 (m, 2H) , 2,26 (s, 2H), 2, 39 (s, 3H) , 2,94-3,04 (m, 2H) , 3, 05- 3, 20 (m, 2H) , 3 ,44-3,56 (m, 2H), 3,59 (s, 3H) , 4,75- -4,87 (m, 1H) , 5,50 (d, 1H , J=3,4 Hz) , 6, 32 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz) , 7, 16 (d, 2H, J= =7,8Hz), 7, 30 (d, 2H, J=7,8Hz) , 7,63 (cl, 1H, J= =2.0 Hz); IV (KBr) cm' -1 . 3525, 3398 , 2932, 2517, 2490, 1721 r 1624, 1509, 1466, 1402, 1338, 1307 , 1204, 1190, 767, Ί '5 9; EM (ESI) 467 m/z (MH+) .
Exemplo 2-11 N-[1-[2-[1-(2-Cianoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 1B-4 da mesma maneira que no exemplo 2-1. 155 RMN do ΧΗ (DMSO-de) δ: 1 ,10- 1,44 (m, 14H), 1,49 -1,58 (m, 2H) , 1,70 -1 ,79 (m, 2H) , 1,92-2, 02 (m, 2H), 2 , 10-, 2,20 (m, 2H) , 2,27 -2 ,34 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,84-2,94 (m, 2H) , 4,48 (tt, 1H, J= 3,4 Hz, 12,2 Hz) , 5, 47 ' (d, 1H, J=3,4 Hz) , 6,29 (dd , 1H, J=2, 0 Hz, 3,4 Hz) , 7,08 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 7 ,59 (d, 1H, , J=2,0 Hz) .
Exemplo 2-12
Acetato de 3-[1-4-[N-(5-Metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]metil]ciclo-hextil]propilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1C-1 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do XH (CDCls) δ: 1,14-1,65 (m, 16H), 1,77-1, 87 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,72-2,79 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 4,63 (tt, 1 H, J=4, 0 Hz, 12,0 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1, 6 Hz, 3,2 Hz), 6,99 (d, I H, J=8,0 Hz), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Exemplo 2-13 [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il] etil]ciclo-hexanocarboxilato de metilo
156
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo -1D-1 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do XH (CDC13) δ: 1,10-1,39 (m, 6H) , 1,45-1,72 (m, 6H) , 1,84-2,12 (m, 6H) , 2,18-2,30 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87 -2, 99 (m, 2H) , 3,62 (s, 31-1), 4,71 (tt, 1H, J=4, 0 Hz, 12, 0 Hz) , 5,94 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 3,6 Hz) , 6, 98 (d, 1H, J= 8,0 Hz) , 7,19-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 8,0 Hz) , 8 ,37 (cl, 1H, J=2,4 Hz). Cloridrato RMN do 1H (SMSO-d6) δ: 1,17-1,35 (m, 5H), 1,41-1,58 (m, 3H) , 1,76-1,95 (m, 6H) , 1, 97-2,06 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,82 -2, 93 (m, 2H), 3 ,01-3,15 (m, 2H) , 3,43-3,55 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 4, 66-4,78 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J= 3,6 Hz) , 6,36 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 3, 6Hz) , 7 ,23 (d, 1H, J=8,01 -lz), 7,54-7,58 (m, 1H) , 7,73 (dd, 1H, J=2,4Hz, 8,0 Hz), 8,37-8,41 (m, 1H); EM (ESI) m/z; 527 (MH+) .
Exemplo 2-14 N-[1-[3-(2-Ciclo-hexilacetamido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-2 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 0,79-1,00 (m, 2H) , 1,04-1,35 (m, 3H) , 1,55-1,87 (m, 10H), 1,89-1,98 (m, 2H) , 2,02-2,27 (m, 6H) , 2,41 (s, 3H) , 2,60 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,89-3, 00 (m, 2H) , 4,70 157 (tt, I H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,97 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6Hz), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,04-7,20 (m, 3H) , 7,21-7,24 (m, 1 H) , 7,50-7,61 (m, 2H) , 8,38-8,43 (m, 1H), 8,99 (s largo, 1H).
Cloridrato
Pf 116-119 °C; RMN do XH (DMSO-d6) õ: 0, 93-1,07 (m, 2H) , 1,11-1,13 (m, 31-1), 1,57-1, 94 (m, 10H), 1, 96-2,07 (m, 2H) , 2,22 (cl, 2H, J=6, 8 Hz), 2,36 (s, 3H) , 2,59 (t, 2H, J=8,0
Hz), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H) , 5,90 (m, 1H, J=3, 6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1, 6 Hz, 3,6 Hz), 7,10-7,27 (m, 4H) , 7,27-7,34 (m, 1H) , 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,37-8,41 (m, 1 H) , 9,25 (s largo, 1H) , 9, 53-9, 65 (m, 1H) ; IV (KBr) cm"1: 3426, 2923, 2849, 1644, 1523, 1469, 1449, 1340, 1322, 1189, 1031, 755; EM (ESI) m/z: 543 (MH+) .
Exemplo 2-15 N-[1-(2-Ciclo-octiletil)piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida,
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-3 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do XH (CDC13) δ: 1,18-1,74 (m, 19H) , 1,88-1, 97 (m, 2H) , 2,02-2,13 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2,90-3,00 (m, 2H) , 4,74 (tt, 1H, J = 4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, 158 J=8,0 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0
Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz)
Cloridrato
Pf 107-110 0 C; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ: 1,16-1,31 (m, CM 1, 33-1, 67 (m, 15H), 1, 80-1, . 94 (m, 2H), KD O CM 1 VD CD \—1 (m, 2H) , 2, 37 (s, 3H), 2,91-3,01 (m, 2H) , 3,01-3,14 (m, 2H), 3,41 -3,52 (m , 2H), 4,74 O II •"D \—1 ·>* 1—1 1—1 Hz, 12,0 Hz), 5,90 (d, 1H, J=3, 6
Hz) , 6,35 (dd, 1H, J=1,6Hz, 3,6Hz), 7,24 (d, 1—> <q II co 7,56 (d, 1H, J=1,6 Hz), 8,23 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz) (d, 1H, J=2,4 Hz), 9, 65-9, 77 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2854, 1633, 1574, 1557, 1470, 1320, 1189, 769; EM (ESI) m/z: 424 (MH+) ; Anal. Calcd para C26H37N3O20HCI. 5/2H20: C, 61,83; H, 8,58; N, 8,32, Encontrado: C, 61,86; H, 8,36; N, 8,16.
Exemplo 2-16 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]butirato de metilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 1D-4 da mesma maneira que no exemplo 2-1.
Forma livre RMN do XH (CDCI3) δ: : 1,16-1,29 (m, 6H) , 1,31- -1,44 (m , 8H) , 1,46 -1, 72 (m, 4H) r 1,90-1,98 (m, 2H) , 2, 03- 2,13 (m, 2H) , 2,18 -2, 30 (m, 4H) , 2 ,38 (s, 3H) , 2, 93-3 , 02 (m, 2H) , 3, 67 (s, 3H) , 4, , 74 (tt , 1H, r J=4,0 Hz, 12,0 Hz) , 5, 94 (d, 1H, J=3, 6 Hz) , 6, 19 (dd, 1H, j= = 1, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 6, 99 (d, 1H, J=8, 0 Hz) , 159 7,22 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Cloridrato
Pf 123- -126 1 °C ; RMN do XH (DMSO- d6) δ: 1, \—1 1 0 \—1 29 (m, 61-1), 1,31 -1, 49 (m, 8H) , 1, 53- 1,' 62 (m, 2H) r 1,78- 1, 94 (m, 2H) , 1, 98 -2, 08 (m, 2H) , 2,2 9 (t, 2H, J= 6, 8 Hz) , 2,37 ' (s , 3H) , OO CM -2, 96 (m, 2H) , 3, 03 -3, 15 (m, 2H) , 3 ,48 -3,57 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 4 ,74 (tt, 1H, J=4 , 0 Hz, 12, 0 Hz) , 5, 91 (d, 1H, OO II Hz) , 6, 36 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 7 ,24 (d, 1H, J=8, 0 Hz) , 7,56 (d ., 1H, J = 1,6 Hz) , 7, 74 (dd, 1H , J= =2, 4 Hz, 8,0 Hz) O OO (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,41-9,56 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3425, 2928, 1729, 1633, 1469, 1321, 1191, 1031, 769, EM (ESI) m/z: 496 (MH+) ; Anal. Calcd para C29H42CIN3O34.2H20: C, 61,31; H, 8,16; N, 7,40. Encontrado: C, 61,11; H, 8,06; N, 7,34.
Exemplo 2-17 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pipe-ridin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-5 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,20-1,46 (m, 131-1), 1,28 (t, 9H, J=7,2 Hz), 1,53-1,70 (m, 4H) , L90-2,13 (m, 5H), 2,20-2,29 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2, . 94- 3,03 (m, 2H) , 4,25 (q, 6H, J=7,2 Hz), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,4 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6, 19 160 6, 99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,24 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz) . (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3,6 Hz), (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H) ,
Cloridrato
Pf 131-134 °C; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1,15-1,28 (m, 4H) , 1,20 (t, 91-1, J=7,2 Hz), 1,29-1,47 (m, 8H) , 1,53-1, 63 (m, 2H) , 1,77-1, 95 (m, 4H) , 1, 99-2,09 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,87-2,97 (m, 2H), 3, 06' -3, 18 (m , 2H) , 3, 46 -3, 58 (m, 2H) , 4,19 (q, r 6H, J=7, 2 Hz) , 4, 76 (tt, 1H, J=4, 0 Hz, 12,0 Hz) , 5, 92 (d, 1H, J=3, 6 Hz) , 6, 36 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 7,24 (cl, 1H, J=8, 0 Hz) , 7, 54- -7,58 (m, 1H) , 7 ,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz) , 8,40 (d, 1H, J= 2,4 Hz) , 9 ,13 -9, 25 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3451, 2932, 1755, 1732, 1660, 1646, 1469, 1324, 1265, 1253, 1210, 773 cm-1; EM (ESI) m/z: 654 (MH+) ; Anal. Calcd para C3GH52CIN3O34·2H20 : C, 59, 53; H, 7,77; N, 5,79.
Encontrado: C, 59,42; H, 7,50; N, 5,65.
Exemplo 2-18 3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]-1,1-propanodicarboxilato de dimetilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-6 da mesma maneira que no Exemplo 2-1. Forma livre RMN do XH (CDCls) δ: 1,15-1,45 (m, 14H) , 1,45-1,59 (m, 2H) , 1, 67-1, 90 (m, 4H) , 2,06-2,16 (m, 2H) , 2,17-2,26 (m, 2H) , 2,39
(s, 3H) , 2,92-3, . 03 (m, 2H) , 3,26 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3, 74 (s 6H) , , 4,72-4,83 (m, 1H), 5, . 30-5, 40 (m, 1H) , 6,13 (dd, 1H 161 J=l,6Hz, 3,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,33-7,38 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 553 (MH+) .
Exemplo 2-19 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]1,3-diacetoxipropano
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-7 da mesma maneira que no Exemplo 2-1. Forma livre RMN do XH (CDCls) δ : 1, 14- 1,47 (m, 15H) , 1,53 -1,70 (m, 2H) , 1,84 -2, 15 (m, 6H), : 2,05 (s , 6H) , 2,16-2,27 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2, 92· -3,04 (m, 2H) , 4 , 02 (dd, 1H, J= =4,8 Hz, 11,6 Hz) , 4,07 (dd, 2H, J=4, 8 Hz, 9,* 5 Hz) , 4,73 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12.0 Hz) , 5, 94 (d, 1 H, J=3 ,6 Hz) , 6,19 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 6, 99 (cl , 1H, J=8, 0 Hz) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 7 ,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,37 (cl, 1H, J=2,4 Hz).
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,10-1,66 (m, 10H) , 1,78-1, 95 (m, 2H) , 1, 97 -2, 09 (m, 6H) , 2,01 (s, 6H), 2,37 (s , 3H) , 2 ,84- -2, 94 (m, 2H) , 3, 03- 3,16 (m, 2H), 3,47-3,56 (m, 2H) , 3, 78 -4 ,07 (m, 4H) , 4, 69 -4, 80 (m, 1H) , 5,91 (d, 1H, . J= 3, 6 Hz) r 6, 36 (dd, 1H, J= d, 6Hz , 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J= = 8,0 Hz) , 7, 54 -7 , 58 (m, 1H) , 7, 73 (dd, 1H, J=2 ,4 Hz, 8,0 Hz) , 8, 40 (d, 1 H, J= =2,4 Hz) , 9, 50 -9, 71 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 582 (MH+ ) ·
Exemplo 2-20 162 2-[2-[[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]-1,3-diacetoxipropano
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-8 da mesma maneira que no Exemplo 2-1 RMN do 1H (CDCls) δ: 1,15-1,30 (m, 8H) , 1,31-1,66 (m, 10H) , 1,81-1,94 (m, 3H) , 2,03-2,13 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,15-2,23 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 92-3, 00 (m, 2H) , 4,01 (dd, 2H, J=6,4 Hz, 11,2 Hz), 4,07 (dd, 2H, J=5,2 Hz, 11,2 Hz), 4,77 (tt, 1H, J=4, 0 Hz, 12,0 Hz), 5,32-5,39 (m, 1H) , 6,13 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 3,6 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,33-7,36 (m, 1H) ; M (ESI) m/z: 581 (MH+) .
Exemplo 2-21 N-[1-[2-[1-(4-Metoximetoxi)3-(metoximetoximetil)butil]ciclo-hexil] etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furan-carboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-9 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,19-1,46 (m, 16H), 1,54-1, 67 (m, 2H) , 1,70-1,79 (m, 1H) , 1, 89-1, 98 (m, 2H) , 2,03-2,13 (m, 2H) , 163 2,18-2,27 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2, 92-3, 02 (m, 2H) , 3,36 (s, 6H) , 3,46-3,56 (m, 4H), 4,61 (s, 4H), 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,6
Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz); EM (ESI) m/z: 586 (MH+)
Exemplo 2-22 N-[1-[2-[1-(2-Fenil-l,3-dioxan-5-il)]ciclo-hexil]etil]piperi-din-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-10 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do XH (CDC13) õ: 1,24· -1, 40 (m, 5H) , LO LO i—1 1 0 \—1 (m, 7H) , 1, 55 -1, 69 (m, 2H) r 1, 91- 2,' 01 (m, 2H) , 2,08-2,26 (m, 3H) , 2, 27 -2,35 (m, 2H) , 2, . 37 (: 3, 3H) , 2, 94-3, ,06 (m, 2H), 3, 87 (t, 2H r J=ll, 2 Hz) , 4, 24 (dd, 2H, J=4,4 Hz, 11,2 Hz), 4,75 (tt, 1H r J=4,4 Hz, 12,4 Hz), 5, 36 (s , 1H) , 5, 94 (d, 1H, J =3, 6 Hz) , 6, 19 (dd, 1H, J=1 , 6 Hz, 3, 6 Hz) , 6, 99 (d, 1H, J= =7, 6 Hz) , 7, 21 -7,24 (m, 1H) , 7, 29-7, 35 (m , 3H) , 7, 44-7,52 (m, 3H) , 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Exemplo 2-23 N-[1-[2-[1-(2,2-Dimetil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etil]pi-peridin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 164
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-11 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do XH (CDC1 3) õ: 1, 19-1, 60 (m, 14H) , 1,36 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,81-1 ,92 (m, 2H) , 1,95-2,i 07 (m, 1H) , 2,08 1-2, 18 (m, 2H) , 2,22- -2,31 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,92 -3, 02 (m, 2H) , 3,76 (dd, 2H, J=4,8 Hz , 11, 6 Hz) , 3 ,84 (t, 2H , J=1 1,6 Hz) , 4,78 1H, J=4,0 Hz, 12, 0 Hz) , 5,; 30-5 ,40 (m, I H) , 6, 14 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J=8, 0 Hz) , 7,19 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7,33- -7,38 (m, 1H) ; EM (ESI) m/ z : 509 (MH+) .
Exemplo 2-24 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]-l,4-diacetoxibutano
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-12 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do XH (CDC13) õ: 1,12-1,46 (m, 16H) , 1,55-1,73 (m, 5H) , 1,91-1,99 (m, 2H) , 2,01-2,12 (m, 1H) , 2,04 (s, 3H) , 2,06 (s, 6H) , 2,16-2,24 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,94 (s, 4H) , 4,12 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4, 68-4,79 (m, 1 H) , 5,93 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 3,6 Hz), 6,99 (d, 1H, 165 J=8,0 Hz), 7,20-7,25 (m, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0
Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,0Hz); EM (ESI) m/z: 668 (MH+) .
Exemplo 2-25 5,5-bis(benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obti do no exemplo 1D-13 da me sma mane ira que no exemplo 2 -1. RMN do XH (CDCls) δ: 1,14- -i, 55 (m, 1 9H) , 1, 61- -1,82 (m, 7H) 2,03 -2,13 (m, 2H) , 2,34 (t, 2H, J= 7,2 Hz) , 2,39 (s, 3H) 2,73 -2,82 (m, 2H) , , 3, 62 (s, 3H) , 4, 26 (d, 2H, J=1 .1, 6 Hz) 4,31 (d, 2H, J=ll ,6 Hz) , 4, 57-4,69 (m, 1H) , 5,28- 5,34 (m 1H) , 6, 14 (dd, 1H, J=1,6 H z, 3,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J= = 8, 0 Hz) 7,18 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7, , 37 (d, 1H, J=1 ,6Hz), 7,41- -7,49 (m 4H) , 7,56- 7, 64 (m, 2H), 7, 98- 8,05 (m, 4H) • Exemplo 2- 2 6 N- [1 - [2-[ 1 - (2- Cianoetil)ci clo -hexil]e til] piperi din-4- -il] - N- (5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
166
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1B-3 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Cloridrato RMN do XH (DMSO-d6) õ: 1,18-1,40 (m, 12H), 1,55-1,60 (m, 4H) , \—I \—I I \—I 00 k>. \—I (m, 2H) , 2,03 (d, 2H, J= =13,2 Hz), 2,37 (s, 3H) , 2,43 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,91 (m, 2H) , 3,03-3,12 (m, 2H) , 3,53 (d, 2H, J=12,2Hz) , 4,73 (t, 1H, J=12,2Hz) , 5,87 (d, 1H, J=2,9Hz), 6,38 (dd, 1H, J=l,9, 3,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,3 Hz) , 7,59 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=2,0, 8,3 Hz) , 8,41 (d, 1H, J=2,0Hz) ; IV (KBr) cm’1: 3431, 2928, 2638, 2528, 2244, 1623, 1593, 1469, 1400, 1339, 1229, 1190, 1030, 754; EM (ESI") : 449 (MH+) .
Exemplo 2-27 N-[1-[2-[1-(2-Metano-sulfonamidoetil)ciclo-hexil]etil]piperi-din-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-15 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,19-1,25 (m, 4H) , 1,32-1,48 (m, 8H) , 1,64 (m, 2H) , 1,88 (semelhante a q, 2H), 2,03 (d largo, 2H, J=12 ,7 Hz), 2 ,38 (s, r 3H) , 2,26 (s , 2H) , 2, 91- -3, 00 (m, 7H) , 3, 10 (semelhante a q, 2h) , 3, 53 (d, 2H, J=ll,3 Hz) , 4,76 (semelhante a t, 1H) , 5,86 (d, 1H, J= = 3,5 Hz) , 6,36 (m, 1H) , 6, 88 -7,00 (m, 1H) , 7 ,26 (d, 1H, J=8 ,3 Hz) , 7,58 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J=7,8 Hz) , 8 ,41 (s, 1H) , 9, 78- 9, 87 (m, 1H) . 167
Exemplo 2-28 N- (1- (Ciclo-hexilpiperidin-4-il)-N-(5-metilpiperidin-2-il) -2-furancarboxamida,
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 1E-1 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do XH (CDC13) δ: 0, 99-1,33 (m, 5H) , 1, 49-1, 66 (m, 2H) , 1,71-1,89 (m, 3H) , 1,91-2,02 (m, 2H), 2,18-2,53 (m, 3H), 2,37 (s, 3H) , 2, 93-2, 96 (m, 2H) , 4,71 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,4 Hz), 5,92 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6,18 (dd, 1H, J=l,6Hz, 3,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H) , 7,48-7,52 (m, 1H) , 8,37-8,39 (m, 1H).
Cloridrato mp 213-216 c ' C; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ: 101- 115 \—1 116- 142 (ni, 4H) , 154 -165 (m, 1H) , 174- -208 (m, 8H) , 237 (s, 3H) , 301 -323 (m, 3H) , 3,38- 342 (m, 2H) , 478 (tt, 1H, O II Hz, 120 Hz) , 587 -589 (m, 1H) , 635 (dd, . 1H, J=20 Hz , 72 Hz) , 725 (d, 1H, J=82 Hz) , 755· -758 (m, 1H) , 774 (dd, 1 H, , J=20 Hz, 82 Hz) , 838-841 (m, 1H); IV (KBr) cm-1: 2641, 2502, 1652, 1644, 1620, 1464, 1319, 1191, 770; EM (ESI) m/z: 368 (MH+) ; Anal Calcd para C22H29N3O2 2HC1: C, 60, 00; H, 7,09; N, 9,54 Encontrado: C, 60,11; H, 7,23; N, 9,54.
Exemplo 2-29 N-[1-[2-(Ciclo-hexilacetamido)benzil]piperidin-4-il]-N- (5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 168
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1G-2 da mesma maneira que no exemplo 2-1.
Forma livre RMN do XH (CDC13) δ: 0,81- 0, 96 (m, 2H) , 1 ,07- 1,32 (m, , 4H) , 1,53 -1,86 (m, 7H) , 1,95-2,06 (m, 4H) , 2, 17- 2,27 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,86- 2, 96 (m, 2H) , 3 , 56 (s, 2H) , 4 ,78 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz) , 6, 01 (d, 1H, J= 3,2 Hz) , 6, 21 (dd, 1H, J=1 , 6 Hz, 3,2 Hz) , 6, 93- 7, 00 (m, 2H) , 7 , 02- -7,08 (m L, 1 H) , 7,21 -7, 28 (m, 2H) , 7,52 (dd, 1H, J=2 , 4 Hz r 8,4 Hz) , 8, 24 (d, 1H, J = 8, 4 Hz), 8,41 (d, 1H, J =2,4 Hz) , 10, 11 (s largo, 1H) r
Cloridrato pf 141-144 °C; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 0, 93-1,09 (m, 2H) , 1,10-1,31 (m, 3H), 1,56-2,06 (m, 10H), 2,27-2,39 (ni, 2H), 2,35 (s, 3H) , 3,14-3,27 (m, 2H) , 3,28-3, 38 (m, 2H) , 4,15-4,24 (m, 2H) , 4,72-4,83 (m, 1H) , 5,88 (d, 1H, J=3,6Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,24-7,31 (m, 1H) , 7,38-7,46 (m, 2H) , 7,52-7,59 (m, 2H) , 7,71 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,36 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,87 (brs, 1H) , 9, 95-10,05 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3444, 2923, 2849, 1651, 1470, 1454, 1336, 1322, 1189; EM (ESI) m/z: 515 (MH+) ; Anal,
Calcd para C3iH42Cl2N404»H20: C, 61,48; H, 6,99; N, 9,25, Encontrado: C, 61,63; H, 7,05; N, 9,14,
Exemplo 2-30 5,5-bis- (Benzoiloximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancar-boxamida]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]heptanoato de metilo 169 Ο
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1D-14 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do (CDC13) δ: 1,15-1,56 (m, 19H), 1, 62-1,84 (m, 7H) , 2,03-2,14 (m, 2H), 2,34 (t, 2H, J=6,8Hz), 2,38 (s, 3H) , 2,74- 2,84 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 4,26 (d, 2H, J=ll,2 Hz), 4,31 (d, 2H, J=11,2 Hz), 4,54-4, 65 (m, 1H) , 5,87 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,22- 7,26 (m, 1H) , 7,41-7,53 (m, 5H) , 7,56-7, 63 (m, 2H) , 7,97-8,05 (m, 4H), 8,38 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Exemplo 2-31 2-Furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1F-1 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do XH (CDCI3) δ: 1,24 -1,52 (m, 12H) r 1,54 00 \—1 1 (m, 2H) 1, 69 -1,77 (m, 2H) , 1,89- 1, 98 (m, 2H) , 2,05- 2,15 (m, 2H) 2,26 -2,35 (m, 2H) , 2,38 (s !, 3H) , 2,93-3, 03 (m, 2H) , 4,73 (tt 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5, 94 (d, 1H, J=3 ,6 Hz) , 6,19 (dd, 1H J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , , 6,49 (dd, 1H, 1 , 6 H z, 3, 6 Hz) , 6,99 (d 1H, J=8, 0 Hz) , 7, 18 (d, 1H, J= = 3, 6 Hz) r 7,21- -7,24 (m, 1H) 170 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 7,55-7,59 (m, 1 H) , 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Cloridrato
Pf 123-126 °C; RMN do ^(DMSO-dg) δ: 1,22-1,48 (m, 10H) , 1, 61 -1,72 (m, 4H) , 1,77 -1, 95 (m, 2H) , 1,99-2,09 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2, 95 -3,16 (m, 4H) , 3, 47 -3, 60 (m, 2H) , 4,28 (t , 2H, J=7, 2 Hz) , 4, 68-4, 79 (m, 1H) , 5, , 92 (d, 1H, J= =3,2 Hz) , 6,36 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3,2 Hz) , < 5, 68 (dd, 1H, J=l, 6 Hz , 3,2 Hz) , 7,22 -7,28 (m, 2H) , 7,56 (d, 1H, , J = 1,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 8,0 Hz) , 7, 92 -7, 96 (m, 1H) , 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz) , 9, 33 -9, 47 (m, 1H) ; IV (KBr) cm' -1. 3440, 2929 , 2507, 1717, 1673, 1621, 1556, 1471, 1303, 1174, 1122, 758; EM (ESI) m/z: 534 (MH+) ; Anal. Calcd para C31H41N3O5 · 1 /2H20: C, 60,48; H, 6,88; N, 6,83. Encontrado: C, 60,60; H, 6,99; N, 6,79.
Exemplo 2-32 [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]carbamato de terc-butilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1G-1 da mesma maneira que no Exemplo 2-1. RMN do ΧΗ (DMSO-dg) δ: 1,16-1,26 (m, 4H) , 1,27-1,40 (m, 10H) , 1,36 (s, 9H) , 1,41-1,52 (m, 2H) , 1,70-1, 80 (m, 2H) , 1,90-2,00 (m, 2H), 2,14-2,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,80-2,91 (m, 4H), 4,43 (tt, 1H, J=3, 9 Hz, 12,2 Hz), 5,85 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6, 50-6, 60 (m, 1H) , 7,16 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,68 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J=2,4 Hz) . 171
Exemplo 2-33 N-[1-[2-[2-(Ciclo-hexilacetamido)fenil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 1G-3 da mesma maneira que no Exemplo 2-1 Cloridrato
Pf 201- -204 °C ; RMN do (DMSO- d6) δ: 0 1 LO <5\ 1,09 (m, 2H) \—I \—I 0 -í, 32 (m, 4H) , 1, ' 60-1, 84 (m, • 7H) , 2 , 00- 2,12 (m, 2H) 2,2 0 -2, 29 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2 ,88-2,98 (m, 2H) , 3, 12 -3,2· (m, 4H) r 3,50- 3, 60 (m, 2H) , 4, 78-4,89 (m, 1H) , 5,46 -5,52 (m 1H) r 6, 31 -6, 32 (m, 1H) , 7,16 -7, 33 (m, 8H), 7, 62 -7, 63 (m, 1H) 9,3 9 -9, 40 (m, 1H) ; IV (KBr ) -1 cm : 3426, 3216 , 3174, 2921 2848, 2533, 2488, 1674, 1645, 1524, 1513, 1473; EM (ESI+) m/z : 52 8 (MH+) .
Exemplo 2-34 N- [1- [3-[2- (3-Ciclo-hexilpropionamido)fenil]propil]piperidin-4 — i1]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 1G-4 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Cloridrato 172
Pf 113- -117 °C ; RMN do ΧΗ (DMSO -d6) δ: 0 , 85-0 ,97 (m, 2H) , 1,11 -i, 32 (m, 4H) , 1,' 44- 1, 53 (m, 2H), 1 , 58-1 , 80 (m, 7H) , 1,84 -í, 94 (m, 2H) , 1, 97 -2, 08 (m, 2H) , 2,29- 2,39 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,52- 2, 63 (m, 2H) , 2, 90- -3, 00 (m, 2H) , 3, 07 -3, 12 (m, 2H) , 3, 40-3,52 (m, 2H) , 4, 75 -4,89 (m, 1H) , 5,48- 5,50 (m, 1H) , 6,29 -6, 32 (m, 1H) , 7,00 -7, 40 (m, 8H) , 7, 60- 7, 62 (m, 1H) , 9,26 (s, 1H); IV (KBr) cm1: 3432, 3246, 2932, 2849, 1686,1635, 1519,1467, 1449, 1392, 1330, 1246, 1184, 1157, 761; EM (ESI+) m/z : 55 6 (MH+)
Exemplo 2-35 Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexanocarboxílico
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1H-2 da mesma maneira que no exemplo 2-1. Forma livre RMN do ΧΗ (DMSO-de) δ: 1, 07-1,35 (m, 5H) , 1,38-1,57 (m, 7H) , 1,70-1, 80 (m, 2H) , 1,81-1,91 (m, 2H) , 1, 93-2,05 (m, 2H) , 2,15-2,24 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,80-2,92 (m, 2H), 4,44 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,84 (d, f H, J=3,2 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,50-7,55 (m, 1H) , 7, 65-7,70 (m, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H) .
Cloridrato 1H-RMN (DMSO-de) δ: 1,16-1,38 (m, 5H) , 1,42-1,58 (m, 3H) , 1,77-1, 92 (m, 6H) , 1, 96-2,05 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,86-2,96 (m, 2H), 3,04-3,16 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H) , 4,73 (tt, 1H, 173 J=3, 6 Hz, 12,4 Hz), 5,90 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J=l,6 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9, 59-9, 73 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3417, 2934, 2858, 1713, 1633, 1469, 1318, 1190, 1130, 1031, 769; EM (ESI) m/z: 440 (MH+)
Exemplo 2-36 [2- [3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]-propil]-fenil]carbamato de terc-butilo
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 16-5 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do XH(CDC13) δ : 1,44 (s , 9H) , 1,54-1, 70 (m, 2H) , 1 ,71- 1,85 (m, 4H), 2,07 -2,19 (m, 2H) , 2 ,23 (t, 21-1, J= = 6,4 Hz) , 2,42 (s, 3H) , 2,57 (t, 2H, J= = 6,4 Hz) , 2,84- 2, 96 (m, 2H) , 4,73 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,27-5, 39 (m, 1H) , 6,14 (dd, 1H, J=2, 0 Hz , 3,6 Hz) , 6,93-7, 16 (m, 5H) , 7 ,16-7,25 (m, 2H) , 7,31 -7,37 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H) , 8,00- 8,38 (m, 1H) .
Exemplo 2-37 [2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il ] etil ] fenil ] carbamato de terc-butilo
174
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 1A-9 da mesma maneira que no exemplo 2-1. RMN do XH (cdci3 ) δ: 1,44 (s, 9H), 1, 68- -1,82 (m, 2H) , 1, 88- 1, 97 (m, 2H), 2, 21-2, 32 (m, , 2H), 2, 41 (s , 3H) , 2,53-2,60 (m, 21-1) , 2, 64-2,71 (m, 2H) , 2,97-3,0' 6 (m, 2H) , 4,71 (tt, 1H, J=4, 0 Hz, 12,0 Hz) , 5, 93 (d, 1H, J=3, 6Hz) , 6,20 (dd, 1H, J=1,6Hz, 3,6Hz), 6, 94 -7,09 (m, 3H) , 7,14 -7,20 (m, 1H), 7, 21- 7,24 (m, 1H), 7, 53 (dd, 1H , J=2,4 H z, 8, 0 Hz) , 7,60-7,67 (m, I H) , 8, 40 (d, 1H, J=2,4 Hz); IV (KBr) cm 1 : 2945, 28 15, 1718, 164 0, 1591 , 1482, 133 ! 1, 1297, 1253, 1166, 1029, 761; EM (ESI) m/ 2 :: 505 (MH+) ; Anal. Calcd para C29H36N4O4 · 1 / 2H2O: c, 67,81 ; h, 7,26; N, 10,91. Encontrado: C, 67,57; H, 7,16; N, 10,83 #
Exemplo 3A-1 Ácido [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]acético
COOH
Dissolveu-se [2- [1- [2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furan-carboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]acetato de etilo em metanol (5 ml) . Adicionou-se uma aquosa 2N de hidróxido de sódio (2,1 ml), e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Neutralizou-se a solução por meio da adição de ácido acético (0,25 ml) (até a um pH de cerca de 6). Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e extraiu-se o residuo resultante com etanol/clorofórmio a 20 %. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (170 mg). 175
Cloridrato RMN do ΧΗ (DMSO-de) δ: 1,22-1,39 (m, 11H) , 1,70-1,73 (m, 2H) , 1,82 -1 ,90 (m, 2H) , 1,97-2,01 (seme lhante a d, 2H) , 2, 07 (s, 2H) , 2 , 35 (s, 3H) , 3,06-3,11 (m, 4H) , 3 ,47 (d, 2H, J=ll,7 Hz) , 3 ,59 (s, 2H) , 4,74 (semelhante a t, 1H) , 5,84 (d, 1H, J=3, 4 Hz) , 6, 36 (dd, 1H, J=l, 5, 3, 4 Hz), 7,26 (d, 1H, J=8,3 Hz) , 7 ,59 (s, I H) , 7,74 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,39 (s , 1H) , 9, 84 _9 , 94 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3418, 2928, 2856, 2706, 1742 r 1651 , 1 556, : 1470, 1403, 1384 , 1319, . 1210, 1189, 1034, 769; EM (ESI) m/z: 511 (MH+) .
Exemplo 3A-2 Ácido 3- [2- [1- [2- [4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarbo-xamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]propiónico
•^"COOH
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 4A-3 da mesma maneira que no exemplo 3A-1.
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,22-1,38 (m, 10H) , 1,72 (m, 2H) , 1,85-1, 89 (semelhante a d, 2H) , 1,98-2,01 (m, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 3H), 3,03-3,14 (m, 4H), a21-3,24 (m, 2H), 3,46 (semelhante a d, 2H) , 4,75 (semelhante a t, 1H) , 5,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J=l,5 Hz), 7,28 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,59 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,11 (semelhante a d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 10,16-10,26 (m, 1H) ; IV (KBr) cm’1: 3418, 2928, 2645, 1728, 1644, 1556, 1318, 1190, 1189, 1029, 768; EM (ESI) m/z: 525 (MH+) . 176
Exemplo 3A-3 Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético,
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 2-6 da mesma maneira que no exemplo 3A-1. Forma livre
Pf 220-222 °C (dec); RMN do XH ( DMSO-de) δ: 1,17-1,55 (m, 14H), 1,75-1,83 (m, 2H) , 2,05-2,14 (m, 4H) , 2,28-2,36 (m, 5H) , 2, 93-3, 00 (m, 21-1), 4,43-4,53 (m, 1H) , 5,7 9 (cl, 1H, J=3,5 Hz), 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J=7,8Hz), 7,55 (d, 1H , J=1 ,5 Hz), 7,70 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8
Hz) , 8,36 (d, 1H, J=2,0 Hz)
Cloridrato
Pf 120-130 °C (dec) ; RMN do XH (CDC13) δ 1,30-1,55 (m, 10H) , 1,90-1,98 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,00-3,14 (m, 4H) , 3,53-3, 63 (m, 2H) , 4, 95-5, 05 (m, 1H) , 6,21-6,28 (m, 2H) , 7,22 (s largo, 1H) , 7,27-7,33 (m, 1H) , 7,81-7,87 (m, 1H), 8,45 (s largo, 1H), 11,59 (s largo, 1H).
Exemplo 3A-4 Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclopentil]acético 177 α ç
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-7, da mesma maneira que no exemplo 3A-1. Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1 , 38-1 ,57 (m, 8H) , 1,72 CM OO \—1 1 (m, 4H) , 2,00 -2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 1 H), 2, 35 (s, 3H) , 2, 99- 3, 09 (m, 4H) , 3, 48 (d, 2H, J=6, 8 Hz) , 4,70-4, ,11 (m, 1H) , 5,87 (d, 2H, J=2, 9 Hz) , 6, 37 (dd, 1H, . J=5, ,4 Hz), 7, 26 (d, 1H, J= 7,8 Hz) , 7,59 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,74 (d, 1H, r J= =7,3 Hz) , 8,40 (s, H) ; EM (ESI) m/z: 440 (MH+) .
Exemplo 3B-1 Ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]acético
A [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]acetato de metilo (0,5241 g) e mono-hidrato de hidróxido de litio (0,94 g) adicionou-se 1,4-dioxano (20 ml) e água (5 ml). Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 3 dias. Levou-se a solução reaccional à secagem e diluiu-se o residuo com água. Adicionou-se então à solução água ácido acético (1,0 ml) e 178 extraiu-se com etanol/clorofórmio a 25 %. Secou-se o extracto (MgS04) e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, etanol/clorof órmio a 10 %) para se obter o composto do título (0,36 g), que se converteu no seu cloridrato por meio de ácido clorídrico para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,3805 g).
Cloridrato pf 235-240 °C; 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 0,25-1,49 (m, 10H), 1,63-1,81 (m, 4H) , 1,97-2,06 (m, 2H) , 2,16 (s, 2H) , 2,38 (s, 31- D, 2 ,93 -3,04 (m, 2H), 3,05-3, 19 (m, 2H) , 3,40 -3,53 (m, 2H) 4,734 ,86 (m, 1H) , 5,50 (d, 1H, J=3,4 Hz) , 6, 32 (dd, 1H, J=2, Hz, 3 ,4 Hz) , 7,16 (d, 1H, J=7, 8 Hz) , 7,30 (d, 1H, J=7,8 Hz) 7, 63 (d, 1H, J=2 , 0 Hz) ; IV (KBr) cm-1: 2931 , 2650, 1721 1642, 11 51, 1 .469, 1396, 1343, 1316, 1235, 118! 3, 1129, 1032 948, 770 , 757 ; EM (ESI) 453 m/ z: (MH+ ) .
Exemplo 3B-2 Ácido 3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]-1,1-propanodicarboxílico
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 2-18 da mesma maneira que no exemplo 3B-1. Forma livre RMN do 1H (CDC13) δ: 1,03-1, 66 (m, 18H) , 1, 72-1,87 (m, 1 H) , 1,97-2,21 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,75-3, 03 (m, 3H) , 3,48-3,69 (m, 2H) , 4,79-4, 99 (m, 1H) , 5, 88-6, 02 (m, 1 H) , 6,14-6,29 (m, 179 1 Η), 6, 90-7,02 (m, 1Η) , 7,48-7, 64 (m, 1H) , 8,30-8,44 (m, 1H) .
Cloridrato
Pf 136-139 ' °C; RMN do (DMSO-d6) δ: 1 ,12- 1,29 (m, 6H) , 1,30 -1,48 (m, 6H) , 1,53-1, 70 (m, 4H) , 1 ,78- 1, 94 (m, 2H) , 1, 98 -2,09 (m, 2H) , 2 ,37 (s, 3H), 2, 86-2,97 (m, 2H) , 3, 02 -3,22 (m, 3H) , 3 ,48-3 , 58 (m, 2H) , 4,68-4 ,80 (m, 1H) , f 5,! 91 (d , 1H, J=3, 6 Hz) , 6,36 (dd, 1H, J=1 ,6Hz, 3 ,6 Hz), 7,24 : (d, 1H, J=8,4 Hz) , 7,54- 7,57 (m, 1H) , 7, 73 (dd, 1H, J= =2,4 Hz, 8,4 Hz) ,
8,38-8,42 (m, 1H) , 9,35-9,51 (m, 1H) , 12,29-12,85 (m, 2H) ; IV (KBr) cm"1: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; EM (ESI) m/z: 526 (MH+)
Exemplo 3B-3 Ácido 4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]butírico
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 4B-3 da mesma maneira que no exemplo 3B-1. Cloridrato RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1,20-1 , 50 (m, 10H) , 1,59 '-1, 80 (m, 6H) , 1, 98 -2,08 (m, 4H), 2,19-2,24 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 3, 00 -al8 (m, 6H) , 3,44 -3,55 (m, 2H), 4,75 -4,88 (m, 1H) , , 5 , 50 (d, 1H, J=3, 4 Hz) , 6, ,32 (dd, 1H, J= = 1,5 Hz, 3,4 Hz) , 7, 15 (d, 2H, J=8, 3 Hz) , 7, 29 (cl, 2H, J=8 ,3 Hz), 7, 62 (d, 1H, J= 1,5 Hz) , 7, 90-7, 96 (m, 1H) ; IV (NaCl filme) cm'1: 3387, 2928, 2859, 1719, 1637, 1630, 1468, 757, 734, EM (ESI) m/z: 538 (MH+) 180
Exemplo 3B-4 Ácido [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetiliminodiacético
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 4C-1 da mesma maneira que no exemplo 3B-1. Cloridrato RMN do (DMSO-d6; i õ: 1,25-1 O LO (m, 10H) , 1,75 -i, 96 (m, 4H) , 1, 98 -2, 06 (m, 2H) , 2,1 5-2,28 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2 , 90- 3, 12 (m, 4H) r 3,40-3,52 : (m, 2H) , 3, 60 -3,7 0 (m, 2H) , 4, 20- 4,40 (m, 2H) , 4, 68· -4,80 (m, 1H) , 5,89 (d, 1H, J: = 3,4 Hz) , 6, 35 (dd, 11- 1, J=i, 5 Hz, 3,4 Hz) , 7,23 (d, 1H, 07 = 7,8 Hz) , 7, r 56 (d, 1H, J=l, 5 Hz) , 7,72-7 ,75 (m, 1H), 8,39- -8 ,40 (m, 1H) r IV (KBr) cm-1: 3444 , 1738, 1 .634, 1469, 140 6; MS (ESI ) 5 65 ) m/ z : (MH+ ) ·
Exemplo 3B-5 N- [1-[2-[1-[N-[tris(hidroximetil)metil]carbamoilmetil]ciclo-hexil] etil] piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-4-il)-2-furan-carboxamida
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo 4B-5 da mesma maneira que no exemplo 3B-1. Cloridrato. 181
Pf 83-88 °C (dec.); RMN do (DMSO-d6) δ: 0,80-0,98 (m, 2H), 1, 09-1,28 (m, 3H) , 1,55-1,77 (m, 6H) , 1,98-2,12 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) , 3, 00-3, 08 (m, 2H) , 3,20-3,33 (m, 2H) , 3,39-3, 50 (m, 2H) , 3, 54-3, 67 9m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 4,73-4, 84 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,9Hz), 6,36 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3, 9 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,8Hz) , 7,16 (d, 1 H, J=7,8Hz), 7,25 (d, 1H, J=7,8Hz), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,73 (dd, 1H, J=2,0Hz, 7,8 Hz), 8,18-8,26 (m, 1H), 8,39 (d, 1 H, J=2,0 Hz); IV (KBr) cm-1: 3426, 2923, 2849, 1643, 1470, 1448, 1317, 755; EM (ESI) m/z: 557 (MH+) .
Exemplo 3B-6 Ácido N-[(1-carboximetilciclo-hexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil-fe-nil]-aminoacético
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5B-5 da mesma maneira que no exemplo 3B-1. Cloridrato
Pf 146-149 °C; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1, 09-1,48 (m, 11H) , 1,86 -2, 19 (m, 6H) , 2,27 -2,40 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 2,55- 2,70 (m, 1H) r 2,86- 3, 07 (m, 2H) , 3, 10 -3,29 (m, 4H) , 3, 41-3,98 (m, 3H) , 4, 70 -4,83 (m, 1H) , 5, 96 (d, 1H, J = 3, 6 Hz) , 6, 35 (dd, 1H, J=2 ,0 Hz, 3, 6 Hz) , 7,23 (d, 1H, d = 8,4 Hz) , 7, 31-7,46 (m, 4H) , 7, 51 -7,55 (m, 1H) , 7, 68- -7,75 i (m, 1H) , 8,35-8, 41 (m, 1H) , 9,87-10,12 (m, 1H) ; IV (KBr) cm"1: 3425, 2929, 1727, 1644, 1469, 1403, 1388, 1192, 770; EM (ESI) m/z: 645 (MH+) 182
Exemplo 3B-7 Ácido 3-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]fenil]-5-ciclo-hexil]hidantóico
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5B-8 da mesma maneira que no exemplo 3B-1. Cloridrato. RMN do ΧΗ (DMSO-de) δ: 0, 92-1,37 (m, 4H) , 1,46-2,15 (m, 10H) , 2,37 (s, 3H) , 2, 87-3, 04 (m, 2H) , 3,10-3,60 (m, 6H) , 3,76-3,94 (m, 1H) , 4,29-4,46 (m, 2H) , 4,71-4,86 (m, 1H) , 5, 87-5, 95 (m, 1H) , 6, 33-6, 39 (m, 1H) , 7,25 (d, I H, J=8,0 Hz), 7,30-7,46 (m, 41-1), 7,56 (s largo, 1H), 7,70-7,77 (m, 1H) , 8,36-8,43 (m, 1H) , 9,67-10,14 (m, 1H) ; IV (KBr) cm"1: 3427, 2931, 2854, 1703, 1644, 1469, 1386, 1339, 1190, 756; EM (ESI) m/z: 588 (MH+) ; Anal. Calcd para C33H42CN5O6, 1/2H20: C, 62, 60; H, 6,85; N, 11,06, Encontrado: C, 62,68; H, 6,89; N, 11,01.
Exemplo 3C-1 Ácido 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]butirico
A uma solução de 4-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]butirato de 183 metilo (210 mg) em metanol (10 ml), adicionou-se uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio (1,4 ml) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se-lhe uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio (0,7 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se então à solução água (5 mL) e ácido acético (0,36 mL) e concentrou-se a pressão reduzida para destilar o metanol. Extraiu-se a solução com etanol/clorofórmio a 20 %. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (180 mg).
Forma livre RMN do XH (CDCls) δ: 1 ,14 O cn V \—1 1 (m, 6H) , 1,32- 1,46 (m, 8H) , 1,48 -i, 56 (m, 2H) , 1,82 -2, 01 (m, 4H) , 2,05 -2,11 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2 ,40- 2,51 (m, 2H) , 2,57 -2, 6( 5 (m, 2H) , 3, 34 -3,44 (m, 2H) , 4, 74- 4,87 (m, 1H) , 5, 96 (d, 1H, J=3, i oHz) , 6,20 (dd , 1H, J=l, 6Hz , 3 ,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,23 (d, 1H, J=l, 6 Hz) , 7, 52 (dd, 1H, J=2, 4 H z, 8,4 Hz) , 8,38 (d, 1H, J =2,4 Hz) . Clor idrato Pf 134- -137 ' °C ; RMN do (DMSO -d6) δ: 1 , 11-1 ,47 (m, 14H) , 1,52 -í, 64 (m, 2H) , 1,79 -i, 95 (m, 2H) , 1, 97 -2,08 (m, 2H) , 2,19 (t, 2H, J= 7,2 Hz) , 2,37 (s , 3H), 2,86 -2, 97 (m, 2H) , 3, 02 -3, 15 (m, 2H) , 3 ,47- 3, 57 (m, 2H) , 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12, 0 Hz) , 5, 91 (cl, 1H, J=3 ,6 Hz), 6, 36 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 7,24 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,56 (d, \—1 J=l,6Hz), 7 ,74 (dd, 1H, J=2,4Hz, co Hz), 8,36-8,42 (m, 1H) , 9,65-9,79 (m, 1H) ; IV (KBr) cm1: 3426, 2928, 1714, 1633, 1470, 1385, 1322, 1191, 768, EM (ESI) m/z: 482 (MH+) .
Exemplo 3C-2 Ácido 5, 5-bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-heptanóico 184 .0
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-25, da mesma maneira que no exemplo 301.
RMN do ΧΗ (DMSO- -d6) δ: 0 , 9C )-l ,28 (m, 1 OH) , 1,30-1 , 61 (m, 1 OH) , 1,77 -i, 93 (m, 2H) , 1, 95· -2,07 (m, , 2H) , 2,15 (t, 2H, J=7, 6 Hz) , 2, 37 (s, 3H) , 2,87- 2, 98 (m, 2H) , 3,00-3, 13 (ni, 2H) , 3, 18 (d, 2H , J= = 10, 8Hz) , 3 ,22 (d, 2H, J= = 10,8Hz) , 3 ,46- 3,56 (m, 2H) , 4,74 et, 1H, J: = 4, . 0 Hz , 12 , 0 Hz) , 5,91 (d, 1H, J=3, 6 Hz) , 6, 36 (dd, 1H, J= d, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 7,24 (d, 1H, J=8, 0 Hz) , 7, 56 (d, 1H, J= = 1, 6 Hz) , 7,73 (dd, I H, J=2, 4Hz, 8,OHz), 8,36-( 5,42 (m, 1H) , 9, 33- -9, 50 (m, 1H
Exemplo 303 Ácido 5,5-[Bis(hidroximetil)-7-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furan-carboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]heptanóico
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-30 da mesma maneira que no exemplo 301. Forma livre RMN do XH (CDCls) δ: 0, 99-1,47 (m, 18H) , 1,50-1, 62 (m, 2H) , 1,74-1, 98 (m, 4H) , 1, 99-2,08 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,58 (t, 2H, J=12,0 Hz), 2, 69-2,85 (m, 2H) , 3, 30-3, 55 (m, 6H), 4,82- 4,94 (m, 1H) , 5,36 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,15 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 3,2 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J=l,6 Hz). 185
Exemplo 3C-4 N-[1-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-310 da mesma maneira que no exemplo 3C-1. Forma livre RMN do ΧΗ (CDCI3) δ: : 1,19-1,32 (m, 4H) , 1 ,32- OO \—1 (m, 8H) , 1,50 -1, 64 (m, 4H) , 1,89-1,98 (m, 2H) , 2, 06- 2,16 (m, 2H) , 2,24 -2,31 (m, 2H), 2 ,38 (s, 3H) , 2, 95-3 , 02 (m, 2H) , 3, 61 (t, 2H, J=6, 8 Hz) , 4,72 (tt, 1H, J= =4,0 Hz, 12, 0 Hz), 5, 92 (d, 1 H, J=3,6 Hz) , 6, 19 (dd, 1H, J =1,6Hz, 3,6Hz), 6, 98 (d, 1H, J=8, 0Hz) , 7,20 -7,24 (m, I H), 7,50 (dd , 1 H, J=2,4 Hz, 8,0
Hz), 8,35-8,40 (m, 1H).
Cloridrato
RMN do XH (DMSO-de) δ : 1,20-1 r 30 (m, 4H) , 1,31-1 .,46 (m, 8H) , 1,56 -1, 67 (m, 2H) , 1, 79-1,94 (m, 2H) , 1,98-2,07 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2, 90 -3,02 (m, 2H) , 3 , 02 -3,15 (m , 2H) , 3,44 (t, 2H, J=7, 6 Hz) , 3, 47-3, 56 (m, 2H) r 4, 74 (tt, 1H, J= 4,0 Hz, 12,0 Hz) , 5, 91 (d, 1H, J=3 ,6 Hz) , 6 , 36 (dd , 1H, r J=l,6 Hz, 3, 6 Hz) , 7,24 (d, 1H, J=8, 4 Hz), 7,54-7, 57 (m, 1H), 1, , 7 3 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 8,4 Hz) , 8 ,37-8,41 (m, 1H) , 9, 44-9,59 (m , 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3425, 2927, 2857, 1633, 1593, 1574, 1469, 1402, 1339, 1191, 1034, 754; EM (ESI) m/z: 440 (MH+) ; Anal. Calcd para C26H38CIN3O3·2H20: C, 60, 98; H, 8,27; N, 8,21. Encontrado: C, 61,08; H, 8,39; N, 8,05.
Exemplo 3C-5 186 Ácido 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mido]-piperidin-l-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclo-hexil]-acético
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5B-4 da mesma maneira que no exemplo 3C-1. Forma livre RMN do XH (CDCls) δ: 1, .36-1, 63 (m, 10H) , 1,89-2,12 (m r 4H) , 2,38 (s, 3H), 2,41 (s, 2H) , 2,53-2,i 59 (m, 4H) , 3,37-3, 46 (m, 2H) , 4,77-4,89 (m, 1H) , , 5, 96 (d, I H, J= =3, 6 Hz), 6,2 1 (dd, 1H, J=1, 6 Hz, 3, 6Hz) , 6, 94 (d, 1H, J=8,OHz), 7,01-7, 12 (m, 2H) , 7,12-7,29 (m, 2H) , 7,52 (dd, 1H , J=2, 4 Hz , 8,0 Hz) r 7, 93 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,38 (d, 1 H, J= =2,4 Hz), 10,03-10, 19 (m, 1H) . Clor idrato Pf 1 .38-141 °C; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1 , 32- 1, 60 (m, 1 0H) , 1,82 -1,97 (m, 2H) , 2,02 -2,12 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,52- 2, 62 (m, 4H) , 2,90-3,00 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 4H) , 3,49-3, 60 (m, 2H) , 4,72-4,85 (m, 1H) , 5, 91 (d, 1H, , J=3,< 6Hz) , , 6,36 (dd, 1H, J=i, 6Hz, 3,6 Hz), 7,14- 7,41 (m, 5H), 7,53- 7,59 (m, 1H), 7 ,71- 7,78 (m, I H), 8, 36-8, 44 (m i, 1H) , 9,37-9 ,46 (m, 1H) , 9 , 68- 9, 83 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1 : 3444, 2929, 1714, 1633, 1470, 1454 , 1403, 1342, 1192, 756; EM (ESI ) m/z: 587 (MH+) Exemplo 3D-1 N-[1-[1-(3-hidroxipropil)ciclo-hexilmetil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 187
A uma solução de éster 3-[1-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]metil]ciclo-hexil]propilico do ácido acético (180 mg) em metanol (10 ml), adicionou-se carbonato de potássio (10 mg) à temperatura ambiente. Depois de agitar a solução à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se água ao residuo e extraiu-se a solução com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia (NH, gel de silica, hexano: acetato de etilo = 2:8) para se obter o composto do titulo (180 mg).
Forma livre RMN dc 1 ΧΗ (CDCI3) δ: 1 ,15' -1, 49 (m, 14H) , 1,50· KO \—1 (m, 2H) 1,79 -1 , 88 (m, 2H) , 2,12 (s, 2H), 2,27-2, 38 (m, 2H) , 2,41 (s 3H) , 2 ,78- 2,86 (m, 2H) , 3, 55 (t, 2H, J=6 ,4 Hz), 4, 64 (tt, 1H J=4, 0 Hz, 12,0 Hz), 5 ,91 (d, 1H, J=3, 6 Hz), 6, 19 (dd, 1H J=2, 0 Hz, 3,6 Hz), 6, 99 (d, , 1H, J=8,0 Hz) , 7,22 (d, I H J=2, 0 Hz) , 7,53 (dd, 1H, CP =2,4 Hz, 8, 0 Hz) , 8,41 (d, 1H J=2, 4 Hz) .
Cloridrato mp 113-116 °C; RMN do (DMSO-d6) δ: 1,20-1,54 (m, 14H) , 1,88 -2, 17 (m, 4H), 2,37 (s, 3H) , 2 ,89- 3, 02 (m, 2H) , 3 ,26-3,43 (m, 4H) , 3 ,45-3,55 ’ (m, 2H) , 4,59-4,85 (m, 1H) , 5, 86- 5, 96 (m, 1H) , 6, 33- 6,38 (m, 1H) , 7,23 -7,29 (m, 1H) , 7,53 -7, 58 (m, 1H), 7,70 -7, 78 (m, 1H) , 8,2 9-8,43 (m, 2H) ; IV (KBr) cm’ 1: 3420, 2933 , 2 861 , 1627, 1559, 1469 , 1402 , 1324, 1 .191, 769; EM (ESI) m/z: 440 (MH+) ; Anal. Calcd para C26H38CIN3O35/2H2O: C, 59, 93; H, 8,32; N, 8,06, Encontrado: C, 60,14; H, 8,32; N, 8,06. 188
Exemplo 3D-2 N-[1-[2-[1-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-20 da mesma maneira que no exemplo 3D-1. Forma livre RMN do XH (CDCI3) δ: 1,10- 1,28 (m, 8H) , 1,31 \—1 1 (m, 8H) , 1,46 -1,66 (m, 3H) , 1,79-1 , 90 (m, 2H), 2,03- 2,14 (m, 2H) , 2,16 -2,25 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,92-3,01 (m, 2H) , 3, 62 (dd, 2H, J=7,2 Hz, 10, 8 Hz), 3 ,77 (dd, 2H, J=3,2 Hz, 10, 8 Hz) , 4,74 (tt, 1H, J=4 ,0 Hz, 12,0 Hz) , 5,32 -5,39 (m, 1H) , 6,14 (dd, 1H, J=1, 6 Hz, 3,6 Hz) , 7, 02 (d, 2H, , J=8, OHz) , 7, 19 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,35 (d, 1 H, J=1 ,6 Hz) .
Cloridrato RMN do (DMSO-d6) õ: 1, 09-1,28 (m, 8H) , 1,29-1,46 (m, 7H) , 1,51-1,63 (m, 2H) , 1, 65-1, 80 (m, 2H) , 1, 94-2,07 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,82-2, 96 (m, 2H) , 3,02-3,18 (m, 2H) , 3, 32-3, 57 (m, 6H) , 4,73-4,85 (m, 1H) , 5,44-5, 55 (m, 1H) , 6,31 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J=l,6 Hz), 9, 56-9, 77 (m, 1H) ; IV (KBr) emir 3406, 2926, 2859, 1633, 1604, 1511, 1469, 1403, 1341, 1189, 1032, 757; EM (ESI) m/z: 497 (MH+) ; Anal. Calcd para C30H45CIN4O4 · 1 / 2H20: C, 66, 46; H, 8,55; N, 5,17. Encontrado: C, 66,43; H, 8,71; N, 5,01.
Exemplo 3D-3 189 Ν-[1-[2-[1-[5-Hydroxy-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-24 da mesma maneira que no exemplo 3D-1. Forma livre 1H-RMN (CDCls) õ: 1, 07-1,29 (m, 8H) , 1,32-1,46 (m, 8H) , 1,55-1,74 (m, 4H), 1, 87-1, 96 (m, 2H) , 2,02-2,13 (m, 2H) , 2,17-2,26 (m, 2H) , 2,39 (s, 31-1), 2, 94-3, 02 (m, 2H) , 3,47 (d, 2H, J=10,8 Hz), 3,51 (d, 2H, J=10,8 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,63-4,75 (m, 1H) , 5,93 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3, 6 Hz) , 6,99 (d, 1H, J=8,4 Hz) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 7,51 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 8,4 Hz), 8,38 (d, 1H, J=2,4 Hz) .
Cloridrato
Pf 102- -105 °C :; RMN dc 1 ΧΗ (DMSO-d6) δ: 1 ,01- 1,18 (m, 4H) , 1,19 -í, 28 (m, 4H) r 1, 30-1, 45 (m, 8H), 1 ,49- 1,59 (m, 2H) , 1,75 -1, 92 (m, 2H) , 1, 98 -2,08 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,87- 3, 01 (m, 2H) r 3, 01- 3,13 (m, 2H) , 3,15-3,35 (m, 4H) , 3, 43 -3, 56 (m, 4H) , 4, 69 -4,80 (m, 1H) , 5, 92 (d, 1H, J=3,6 Hz) , 6, 36 (dd, 1H, J=l, 2 Hz, 3, 6 Hz) , 7, 24 (d, 1H, J=8,0 Hz) , 7,56 ' (d, 1H, J = 1,2 Hz) , 7, 73 (dd, 1H, J= :2, 4 Hz, 8,0 Hz) , 8,40 (d, 1H, J =2,4 Hz) , 9,02-9,16 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3388, 2929, 1643, 1470, 1402, 1338, 1031, 754, EM (ESI) m/z: 542 (MH+) ; Anal. Calcd para C3iH48C1N305-4/5H20: C, 62,83; H, 8,44; N, 7,09.
Encontrado: C, 62,74; H, 8,45; N, 7,01.
Exemplo 3E-1 190 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]acetilamino-N,N-bis(acetiliminodiacetato).
Dissolveu-se 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido ]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetilimino-N,N-bis(ácido acetiliminodiacético) (0,2597 g) em ácido clorídrico 6N (20 mL) . Destilou-se então o dissolvente a pressão reduzida. Repetiu-se este processo duas vezes. Liofilizou-se o residuo para se obter o cloridrato do composto do titulo (0,2322 g). Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,25-1,50 (m, 10H), 1, 62-1,86 (m, 4H) , 1, 97-2,07 (m, 2H) , 2,08 (s, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,87-2, 97 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 2H) , 3,41-3,54 (m, 2H), 3, 98-4,30 (12H), 4,74-4, 84 (m, 1H) , 5, 51 (d, 1H, J=3, 4 Hz), 6, 32 (dd, 1H, J=l,5Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=l,5 Hz); IV (filme de NaCl) cm-1: 2930, 2859, 1736, 1637, 1469, 1406, 1190, EM (ESI) m/z: 798 (MH+) .
Exemplo 3E-2 N-[1-[2-[1-[Ν,Ν-Bis[N-[tris(hidroximetil)metil]-carbamoil-metil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
191
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 4B-6 da mesma maneira que no exemplo 3E-1. Cloridrato RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1,20-1,53 (m, 12H), 1,72-1,97 (m, 4H) , 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,90- -3,20 (m, 4H) , 3,30-4,50 (m larqo, 16H), 4, 69-4,82 (m, 1H) , 5, 90 (d, 1H, J=3,4 Hz) , 6,35 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=l,5 Hz), 7, 60-7,77 (m, 3H) , 8,38-8,40 (m, 1H) ; IV (filme de NaCl) cm'1: 3342, 2927, 2854, 1734, 1647, 1636, 1466, 1458, 1398, 1187, 1059, 754; EM (ESI) m/z: 775 (MH+)
Exemplo 3E-3 Ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclo-hexilpropionil)aminobutirico
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5B-3 da mesma maneira que no exemplo 3E-1. Cloridrato
Pf 105-115 °C; RMN do ^(DMSO-de) δ: 0, 64-0,77 (m, 2H) , 0,95- 2, 08 (m, 21H) , 2,16 CM CM CM 1 (m, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2 ,41- -2,51 (m, CM 2, 94 -3,22 (m, 5H) , 3 ,44-3,56 (m, 2H) , 3, 97- 4 ,06 (m, 1H) , 4, 76- -4,86 (m, 1H) , 5,49 (d, 1H, J= 3,4 Hz), 6 r 31 (dd, 1H, J= 1,5 Hz, 3,4 Hz) , 7,16 (d, 2H, J= = 8,3 Hz) , 7,15- 1 ,20 (m, 1H) , 7, 30 (d, 2H, J=8, 3 Hz) , 7,30-7 ,48 (m, 3H) , 1 , 62 (d, 1H, J= 1,5 Hz) ; iv (KBr) cm'1: 3433, 2923, 2850 , 1725 t 1639, 1470, 1450, 1405, 757, 736; EM (ESI) m/z: 642 (MH+) . 192
Exemplo 3F-1 Ácido N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]fenil]-N-(ciclo-hexilacetil)aminoacético
Dissolveu-se N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]-etil]fenil]-N-(ciclo-hexilacetil)aminoa- cetato de terc-butilo (0,1318 g) numa solução de ácido clorídrico 4N/4-dioxano (6,0 ml) . Agitou -se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Solidificou-se o resíduo em acetato de etilo para se obter o cloridrato do composto do título (0,0871 g).
Cloridrato
Pf 140-147 °C; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 0,61-0,78 (m, 2H) , 0,95-1,28 (m, 3H), 1,51-1,83 (m, 10H), 2,00-2,11 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 82-2, 99 (m, 2H) , 3,10-3,30 (m, 4H) , 3,50-3,62 (m, 2H) , 3,80 (d, 1H, J=16,6 Hz), 4,50 (d, 1H, J=16, 6 Hz), 4,77-4,86 (m, I H), 5,52 (d, \—1 00 II •"0 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,18 (cl, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,33-7A4 (m, 4H), 7, 62 (d, 1H, J=l,5 Hz); IV (KBr) cm"1: 3430, 2923, 1732, 1634, 1470, 1450 , 1403, 1190, 1028, 758, 769; EM (ESI) m/z: 586 (MH+) .
Exemplo 3F-2 Ácido N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il] -propil]fenil]-N-(3-ciclo-hexilpropionil)aminoacético 193
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5C-2 da mesma maneira que no exemplo 3F-1. Cloridrato
Pf 125- -130 °C ; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ: 0 , 64- 0,79 (m, 2H) , 0, 98 -í, 19 (m, 4H) , 1,22-1,40 (m, 2H), 1 ,40- 1,49 (m, 2H) , 1,50 -í, 61 (m, 3H) , 1, 65-1, 98 (m, 6H) , 1,99 -2,0 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) r 2,45- 2, 68 (m, 2H) , 2,98-3,18 (m, 4H) , 3, 40-3, 55 (m, 2H) , 3, 72 (d, 1H, J=17,l Hz), 4,50 (d, 1H, J=17,1 Hz), 4,74- 4,84 (m r 1H) , 5, 58 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,29 (dd, 1H, J=l, 5 Hz, 3,4 Hz) r 7, 14 (cl , 2H, J=8,3 Hz), 7,28 (d, 2H, J=8, 3Hz) , 7,29 -7, 44 (m, 4H) , . 7,57 (d, 1H, J=1,5 Hz); IV (KBr) cm-1: 3432 , 2 923, 2850, 1734, 1639, 1470, 1451, 1405, 1187, 1025, 757; EM (ESI) m/z: 614 (MH+) .
Exemplo 3F-3 Ácido 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]acético
,COOH
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 4B-2 da mesma maneira que no exemplo 3F-1. Cloridrato
Pf 216-219 °C; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1,27-1,51 (m, 10H) , 1, 62-1,80 (m, 4H) , 1, 98-2,06 (m, 2H) , 2,09 (s, 2H) , 2,38 (s, 194 3Η) , 3,00-3,17 (m, 4H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 4,73-4,83 (m, 1H) , 5,50 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz) , 7,15 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=l, 5 Hz), 8, 18 (t, 1H, J=5,9 Hz); IV (KBr) cm-1: 3427, 2927, 2859, 1737, 1640, 1557, 1512 , 1469, 1402, 1343, 1189, 1032, 758; : EM (ESI) m/z: 510 (MH+) .
Exemplo 3F-4 Ácido 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]acetilimido]acético
.CGOH
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 4B-1 da mesma maneira que no exemplo 3F-1. Cloridrato RMN do (DMSO-d6) õ: 1,26-1,51 (m, 10H) , 1,61-1,77 (m, 2H) , 1,78-1,88 (m, 2H) , 1, 99-2,08 (m, 2H) , 2,19 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,01-3,16 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3, 95 (s, 2H) , 4, 20 (s, 2H), 4,74-4,87 (m, 1H), 5,51 (d, J=3, 4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3 ,4 Hz), 7,15 (d, J=8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J=l, 5 Hz) .
Exemplo 3F-5 N-[1-[2-[1-(2-Aminoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 195
Dissolveu-se [2- [1- [2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fu-rancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]carbamato de terc-butilo (0,4760 g) numa solução de ácido clorídrico 4N/1,4-dioxano (10,0 mL) e metanol (5 mL) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (0,5036 g).
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,28-1,30 (m, 4H) , 1,31-1,50 (m, 6H) , 1,52-1, 68 (m, 4H) , 1,83-2,08 (m, 2H) , 2,09-2,18 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,70-2,82 (m, 2H) , 3,00-3,16 (m, 4H) , 3, 53-3, 62 (m, 2H) , 4, 69-4,79 (m, 1H) , 5,90 (cl, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz), 7,90-8,15 (m largo, 3H), 8,39 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9,90-10,15 (m largo, 1H); IV (KBr) cm'1 3424, 2927, 2858, 1632, 1557, 1470, 1385, 1320, 1189, 768; EM (ESI) m/z: 439 (MH+) .
Exemplo 3G-1 Ácido 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]-1,1-propanodicarboxílico
196 A uma solução de 3-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,1,1-pro-panotricarboxilato de trietilo (200 mg) em 1,4-dioxano (9 mL) e água e (3 mL) adicionou-se hidróxido de litio (100 mg) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 7 horas, adicionou-se água à solução e concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo ácido acético (0,14 ml) e concentrou-se a solução a pressão reduzida até à secagem. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (DIAION HP20 fabricada por Mitubishi Chemical Corporation, metanol) para se obter o composto do título (150 mg).
Forma livre RMN do XH (CDCls) õ: 1,03-1 ,66 (m, 18H), : 1, 72- 1,87 (m, 1 H) , 1,97-2, 21 (m, 3H) , 2, 41 (s, 3H) , 2,75 -3, 03 (m, 3H) , 3,48- 3, 69 (m, 2H) , 4, ,79- -4,99 (m l, 1H), 5, 8 8-6,02 (m, 1 H), r 6,14 -6, 29 (m, 1 H), 6,90-7, r 02 (m, 1H) , 7,48 !-7, 64 (m, 1H) , 8,30- -8,44 (m, 1H) . Cloridrato Pf 136- -139 ) ° C; RMN do XH (DMSO-d6) õ: 1,12- -1,29 (m, 6H) , 1,30-1, 48 (m, 6H) , 1,53-1 ,70 (m, 4H), 1,78- -1, 94 (m, 2H) , 1,98-2, 09 (m, 2H) , 2, 37 (s, 3H) , 2,86 -2, 97 (m, 2H) , 3, 02- 3,22 (m, 3H) , 3 ,48 -3,! 58 (m, 2H) , 4, 68-4,8 0 (m, 1H) , 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6, 36 (dd, 1 H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 7,24 (cl, 1H, J=8,4 Hz), 7, . 54- 7,57 (m, 1H) , 7,73 (dd, 1H, J=2,4 : Hz, 8,4
Hz), 8,38-8,42 (m, 1H) , 9,35-9,51 (m, 1H) , 12,29-12, 85 (m, 2H) ; IV (KBr) cm-1: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; EM (ESI) m/z: 526 (MH+) .
Exemplo 3G-2 N-[1-[2-[1-(4-hidroxietil-3-hidroximetilbutil)ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mida 197
A uma solução de N-[1-[2-[1-[4-(metoximetoxi)-3-(metoximetoximetil)butil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (300 mg) em metanol (10 ml), adicionou-se ácido clorídrico conc. (0,17 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas e adicionou-se à solução ácido clorídrico conc. (0,17 mL) , e agitou-se a 50 °C durante 6 horas. Concentrou-se a solução a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol-amónia aquosa (90:10:0,1)] para se obter o composto do título (260 mg). Forma livre RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1, 12-1 , 30 (m, 6H) , 1 -, 31- 1,46 j (m r 8H) , 1,55 -1, 72 (m, 4H) , 1,8 8-1, 97 (m, 2H) , 2 , 02-: 2,13 (m, 2H) , 2,19 -2, 28 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 2,93-3 ,04 (m, 2H) , 3, 64 (s, 3H) , 3, 78 (tt , 1H , J=4, ,0 Hz, 12,0 Hz) , 5 ,94 (d, 1H, J=3, 6 Hz) , 6, 19 (dd, 1H, J=l, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 6, 90 (d, 1H, J=8, 0 Hz) , 7,23 (d ., 1H, J = 1, 6 Hz) , 7,51 (dd, 1H , J= 2,4 Hz, 8,0 Hz) r 8,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz) . Clor idrato Pf 112- -116 > °C ; RMN do ΧΗ i (DMSO- -d6) δ: 1, 05-1 ,46 (m, 15H) , 1,51 -1, 62 (m, 2H) , 1,76- 1, 92 (m, 2H) , i, 96- 2,07 (m, 2H) r 2,37 (s, 3H) , 2 , 82- 2, 97 (m, 2h), 3, 01· -3,17 (] m, 2H) , 3,27-3, 43 (m, 4H) , 3, 47- 3, 56 (m, 2H) , 4, 68 -4,80 (m , 1H), 5, 91 (d, 1H, J=3,2 Hz) , 6, 35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,2 Hz) , 7, 24 (d, 1H, J=8, 0 Hz) , 7,51 -7, 58 (m, 1H) , 7,73 (dd, 1H, J=2 ,4 H z, 8,0 Hz) , 8,3 6 -8,42 198 3406, 2928, 1651, EM (ESI) m/z: 498 C, 60,14; H, 8,53; 6, 98 . (m, 1H) , 9, 29-9, 46 (m, 1H) ; IV (KBr) cm"1 1633, 1556, 1470, 1323, 1191, 1032, 768; (MH+) ; Anal. Calcd para C29H44CIN3O4 · 5/2H20 : N, 7,26. Encontrado: C, 60,06; H, 8,36; N,
Exemplo 3G-3 N-[1-[2-[1-(1,3-Di-hidroxipropan-2-il]ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[1-[2-[1-(2-fenil-l,3-dioxan-5-il)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (110 mg) em metanol (10 ml), adicionou-se ácido clorídrico 4N (0,5 ml). Depois de agitar a solução à temperatura ambiente durante 2 horas, concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do título. A uma solução do resíduo em acetato de etilo (10 mL) adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 4N/acetato de etilo (0,15 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Separaram-se assim os cristais foram filtrados para se obterem os seus cloridratos (60 mg). Cloridrato RMN do (DMSO-de) δ: 1,16-1,32 (m, 3H) , l,35-t49 (m, 8H) , 1, 67-1,77 (m, 2H) , 1,77-1,91 (m, 2H) , 1, 97-2,07 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,91-3,02 (m, 2H) , 3,03-3,16 (m, 2H) , 3, 42-3, 56 (m, 4H) , 3,59 (dd, 2H, J=4,0 Hz, 11,2 Hz), 4, 69-4,79 (m, 1H) , 199 5,92 (d, 1H, J=3, 6Hz) , 6,36 (dd, 1H, J=l,6Hz, 3,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,07-9,21 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z : 47 0 (MH+) .
Exemplo 3G-4 N-[1-[2-[1-(1,3-Di-hidroxipropan-2-il]ciclo-hexil]etil]-pipe-ridin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[1-[2-[1-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (340 mg) em metanol (5 ml), adicionou-se ácido clorídrico 3N (1,5 ml) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução durante 1 hora, concentrou-se a pressão reduzida. Agitou-se uma solução do resíduo em clorofórmio/éter de dietilo sob arrefecimento com gelo durante 1 hora e os cristais assim separados foram filtrados para se obter o cloridrato do composto do título (240 mg). Cloridrato p.f. 118-121 °C; RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1,14-1,50 (m, 12H) , 1, 62-1,79 (m, 4H) , 1, 94-2,07 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,88- 3,03 (m, 2H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,40-3,64 (m, 6H), 4,24-4,42 (m, 1H) , 4, 72-4,86 (m, 1H), 5, 44-5,54 (m, 1H) , 6 , 25-6, 35 (m, 1H) , 7, 09-7 ,20 (m, 1H) , 7,24-7 ,34 (m, 1H) , 7,57- 7 , 67 (m, 1H) , 9, 24 -9, 40 (m, 1H); IV (KBr) cm 1: 33 96, 2929, 2863, 1636, 1604 , : 1511, . 1470, 1402 , 1340, . 1312, 1189 , 1022 , 954, 757, 735; EM (ESI) m/ z : 469 (MH+) ; Anal. Calcd para 200 C28H41CIN2O43/7H2O: C, 66, 58; Η, 8,23; N, 5,46. Encontrado: C, 65.64; H, 8.42; N, 5,32.
Exemplo 4A-1 4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]butirato de etilo
Fez-se uma suspensão de ácido [1-[2-[4-[N-(5-metil-piridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil] -acetamido] acético (133 mg) e trietilamina (0,04 mL) em N,N-dimetil-formamida (10 mL), à qual se adicionou cloridrato de 4-aminobutirato de etilo (69 mg). Adicionou-se à suspensão cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (78 mg, 0,41 mmole) e hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (63 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução a essa temperatura durante 30 minutos. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução a essa temperatura durante 15 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (NH, gel de sílica, clorofórmio:metanol = 10:1) para se obter o composto do título (142 mg).
Cloridrato RMN do ΧΗ (DMSO-de) δ: 1,18 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,27-1,42 (m, 10H), 1,64 (semelhante a t, 2H), 1,75-1,91 (m, 5H), 2,01-2,04 (m, 4H) , 2,26-228 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 3,03-3,15 (m, 5H) , 201 3,58 (d, 2H, J=5,8 Hz), 4,04 (semelhante a q, 2H) , 4,77 (semelhante a t, 1H) , 5,86 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,59 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H, J=7,8
Hz), 8,00 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 9,55 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3425, 2928, 2644, 1727, 1644,1557, 1470, 1319, 1188, 1030, 769; EM (ESI) m/z: 567 (MH+) .
Exemplo 4A-2 [2- [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]acetato de etilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 3A-3 da mesma maneira que no exemplo 4A-1, excepto no facto de se ter utilizado aminoacetato de etilo em vez de aminobutirato de etilo.
Cloridrato RMN do 1R (DMSO-de) δ: 1,16 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,30-1,39 (m, 10H), 1,70-1,74 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 2H), 1,97 (semelhante a d, 3H) , 2,06 (s, 2H) , 2,35 (s, 31-1), 3, 05-3, 08 (m, 4H) , 3,71 (d, 2H, J=5,9Hz), 4,01 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,71-4,77 (m, \—1 5,84 (d, 1H, PO II •d Hz), 6,37 (1, 1H, J=1,9 Hz), 7,25 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7, 59 (s, I H), 7,74 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,28 (t, 1H, J=5,9 Hz) , , 8,39 (s, 1H) , 9, 47-9, 57 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3418, 3317, 2926, 2855, 1738, 1673, 1635, 1469, 1398, 1343 , 1329, 1192, 1177, 1164, 757; EM (ESI) m/z: 511 ( [M-
Et] +) .
Exemplo 4A-3 202 [3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]propionato de etilo
Me
H i ^'-^COOEt
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 3A-3 da mesma maneira que no Exemplo 4A-1 excepto no facto de se ter utilizado 3-aminopropionate em vez de 4-aminobutirato de etilo.
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,08 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,27-1, 40 (m, ,88 (m, 2H) , 1, 99-2,04 (m, η, 2H) , 3,06-3,15 (m, 4H) , 4H) , 4,05 (semelhante a q, i, 86 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,37 l, I H, J=7,8 Hz), 7,59 (s, , 8,07 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, IV (KBr) cm’1: 3440, 2927, 0, 1190, 1031; EM (ESI) m/z: 10H) , 1,71-1,75 (m, 2H) , 1,79-1, 88 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,42-2,44 (m, 2H) , 3,21-3,27 (m, 2H) , 3,49-3,52 (m, 4H), < 2H), 4,77 (semelhante a t, 1H) , 5,86 (d (dd, 1H, J=2,0, 3,4 Hz), 7,26 (d, I H, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=2,0, 5,8 Hz), 8,07
J=2,0 Hz), 9,51-9,61 (m, ; IV (KB 1731, 1651, 1644, 1633, 1557, 1470, 1190 553 (MH+)
Exemplo 4A-4 ^ ι„·ι ridin-2-il) -2-furancarboxamido] -4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiriaxu
o do titulo a partir do composto
Sintetizou-se o compo , ^psma maneira que no exemplo 4A-1. obtido no exemplo 3A-4 da m 203 RMN do (CDCls) δ : 1, 57 (t , 3H, J=7,3 Hz) , 1 \—1 1 o 00 33 (m, 3H) , 1- , 51- -1,60 (m, 11H) , 1,7 '0-1,8 6 (m, 5H), 2, 00 (m r 5H) , 2,20 -2, 35 (m, 7H) , 3, 00 -3, 12 (m, 8H) , 3 ,46 (d, 1H, J= 10,7 Hz) , 4, 03 (q, 2H, J= 6,8, 10,2 Hz) , 4,74 (m, 1H), 5, 83 ( :d, 1H, J=3, 4 Hz) , 6, 36 (dd, , 1H, . J=1, 9, 3, 4 Hz), 7,25 (d, 1H, j = 8,3 Hz) , 7, 59 (d, 1H, J= = 1,0 Hz) , 7,73 (d, 1H, J=1, 9 H) , 8, 02 (m, 1H) , 8, ,39 (s , 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3426, 2950, 1728, 1 643, 1470, 1338, 1190, 1030, 755, EM (ESI) m/z: 553 (MH+)
Exemplo 4B-1 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]acetiliminodiacetato de di-terc-butilo
Dissolveu-se ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxa-mido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético (0,2144 g) e iminodiacetato de di-terc-butilo (0,2389 g) em diclorometano (5 mL) . Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (0,18 g) e depois tetrafluoroborato de 2-bromo-l-ethilpiridínio (0,26 g) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 20 horas. Depois da adição de acetato de etilo (60 mL), lavou-se a solução, à vez, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se o extracto (MgS04) e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (90:3:0,2) até 95:5:0,3)] para se obter o composto do titulo (0,2722 g) . RMN do ΧΗ (DMSO-de) δ: 1,20-1,50 (m, 12H) , 1,38 (s, 9H) , 1,42 (s, 9H) , 1,50-1, 60 (m, 2H) , 1, 68-1,78 (m, 2H) , 1,87-2,01 (m, 204 2Η), 2,15 (s, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,80-2,93 (m, 2H) , 3,86 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,43-4,54 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1 H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J=l,5 Hz) .
Exemplo 4B-2 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]acetamido]acetato de di-terc-butilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 38-1 da mesma maneira que no exemplo 4B-1. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo 4B-3 4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il ]etil]ciclo-hexil]acetamido]butirato de etilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 3B-1 da mesma maneira que no exemplo 4B-1. RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,18 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,16-1,52 (m, 12H) , 1,56-1, 64 (m, 2H) , 1,71-1,82 (m, 2H) , 1,90-2,10 (m 205 largo, 2H) , 1,98 (s, 2H) , 2,16-2,34 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,84-3, 02 (m, 4H) , 3,10-3,35 (m largo, 2H) , 4,04 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,44-4,56 (m, 1H) , 5,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59 (d, 1F-1, J=l,5 Hz), 7,70-7,76 (m, 1H)
Exemplo 4B-4 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]acetilimino]N,N-bis(aceti-imino-diacetato) de tetraetilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 3B-1 da mesma maneira que no exemplo 4B-1. RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,15-124 (m, 12H), 1,25-1,39 (m largo, 10H) , 1,40-1,48 (m largo, 2H), 1,49-1,61 (m, 2H) , 1,66-1,82 (m largo, 2H), 1,83-2,00 (m largo, 2H) , 2,07 (s, 2H), 2,07-2,22 (m largo, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,80-2, 95 (m largo, 2H) , 4,04-4,31 (m, 20H) , 4,41-4,55 (m largo, 1H) , 5,46 (cl, 1H, ISI PO II 6,29 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz) , 7,09 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,3Hz) , 7,59 (d, \—1 J=2,0 Hz); IV (filme de NaCl) cm-1: 2928, 1744, 1676, 1643 , 1470, 1405, 1189, 1025, 757, 736; EM (ESI) m/z: 910 (MH+) . Exemplo 4B-5 2-Acetoximetil-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] piperidin-2-il]etil]ciclo-hexil]acetamido-1,3-diacetoxipropano 206
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 3A-3 da mesma maneira que no exemplo 4A-1. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo 4B-6 N-[1-[2-[1-[N,N-Bis[N-[tris(acetoximetil)metil]-carbamoil-metil]-carbamoilmetil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 3A-3 da mesma maneira que no exemplo 4A-1. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação.
Exemplo 4C-1 [2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pi-peridin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetil-iminodiacetato de dieti- lo
207
Dissolveu-se ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetamido]-acético (0,2527 g) em diclorometano (5 mL) e N,N-dimetilformamida (5 gotas) sob arrefecimento com gelo. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de oxalilo (0,10 ml). Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução a essa temperatura durante 1 hora. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se diclormetano (3 mL), sob arrefecimento com gelo, para dissolver o residuo. Adicionou-se uma solução de iminodiacetato de etilo (0,21 g) e trietilamina (0,23 g) em diclorometano (2 mL) , que se agitou então à temperatura ambiente durante 2 dias. Purificou-se a solução reaccional sem qualquer pré-tratamento por cromatografia [gel de silica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (95:5:0,3)] para se obter o composto do titulo (0,1702 g). RMN do XH (DMSO-de) δ: 1 - / 17 (t, 3H, J=7,3 Hz) , i ,21 (t, 3H, J=7, 3 Hz) , 1, 25-1,1 50 (m, , 12H), 1,52 1-1,59 (m, 2H) , i ,70- 1,78 (m, 2H) , 1,88 -1, 96 (m, 2H) , 2, i: 1-2,20 (m, 2H) , 2, 19 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,82· -2,89 (m, 2H) , 3, 99 (s, 2H) , 4 ,06 (q, 2H, J=7, 3 Hz) , 4, 13 (q , 2H, J=7 ,3 Hz) , 4,25 (s, 2H) , 4 ,42 (tt, 1H, J =3,4 Hz, 12,2 Hz) , 5, 84 (d, 1H, J-3, 4 Hz) , , 6, 32 (dd, 1H, J=l, 5 Hz, 3,4 Hz) , 7,16 (d, 1H, J=8, 3 Hz) , 7,52 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , 7, 67 (dd, r 1H, J=2,4 Hz, 8,3 i Hz) , 8,35 (d, 1H, J= 2,4 Hz) ; IV (filme de NaCl) cm'1: 2927, 1746, 1650, 1645, 1470, 1189, 1028, 754; EM (ESI) m/z: 625 (MH+) .
Exemplo 4D-1 N-[1-[2-[1-(Carbamoilmetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
208
Dissolveu-se ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético (909 mg) em cloreto de amónio (216 mg), hexaf luorof osf ato de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfónio (1,56 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (470 mg) e N,N-di-isoprpoilamina (1,4 mL) em N, N-dimetilformamida (8 ml). Agitou-se a solução a temperatura ambiente durante 22 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de silica, clorofórmio : metanol = 10:1) para se obter o composto do titulo (652 mg).
Cloridrato RMN do XH (DMSO -d6) õ: 1, 29-1,42 (m, 10H), 1,73 -1,87 (m, 4H) , 1, 99 -2,05 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H), 3, 06-3,11 (m, 4H) , 3, 52 (d, 1H, J=12, 2 Hz) , 4 ,77 ( semelhante a t, 1H), 5, 87 (d, 1H, J=3, 4Hz) , 6, 36 (dd, 1 H, J=l,5, 2,! 9 Hz) , 6,85 (s, 1 H) , 7,25 (d, 1H, J =7,8 40 H z) , 7 ,38 (s, 1 H) , 7,59 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,40 (s, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3417, 2927, 1651, 1469, 1402, 1338, 8 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,40 (s, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3417, 2927, 1651, 1402, 1469, 1338, 1230, 1191, 1031; EM (ESI) m/z: m/z = 453 [M+H] +
Exemplo 4D-2 N-[1-[2-[1-(Cianometil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
CN 209 A uma solução de N-[1-[2-[1-(carbamoilmetil)ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furan-carboxamida (154 mg) em diclorometano (3 ml), adicionou-se trietilamina (0,10 ml). Adicionou-se à solução cloreto de methano-sulfonilo (0,038 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante 24 horas. Adicionou-se ainda trietilamina (0,14 mL) e cloreto de metano-sulfonilo (0,063 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se água à solução e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de silica, clorofórmio rmetanol = 20:1) para se obter o composto do titulo (133 mg) .
Cloridrato RMN do (DMSO-de) δ: 1, . 22-1, •40 (m, 10H) , 1,70-1,73 (m, 2H) , 1,75 -1,88 (m, 2H) , 2,01 (d, 1H, J= 43, 7 Hz) , 2,35 (s, 3H) , 2,54 (s, 2H) , 2,97 (m, : 2H) , 3,09 (semelhante a g, 2H) , 4,75 (semelhante a t, 1H) , 5, ,84 (d, 1H, J=3,4 Hz) , 6, 36 (dd , 1H, J=l, 9, 3, 9 Hz), 7, 25 (d , 1H, J=8,3 Hz) , 7,59 (d, 1H, J=2,4 Hz) , 7,74 (dd, 1H, J=2, 0, 7, 8 Hz) , 8,39 (d, 1H, J = 7, 8 Hz) , 9, 87 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3426, 2927, 2855, 2639, 2239, 1643 , 147 0, 1401, 1336, 1190 , 1031, 754; EM (ESI) m/ z : 435 (MH+)
Exemplo 4D-3 [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]etil]ciclo-hexil]aceto-hidroxamato de terc-butilo
210
Dissolveu-se ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético (366 mg), cloridrato de 0-(terc-butil)-hidroxilamina (304 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (187 mg) e trietilamina (0,56 mg) em diclorometano (15 ml). Adicionou-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (239 mg) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a solução durante 1 hora. Depois de se deixar a temperatura subir gradualmente até à temperatura ambiente e agitou-se a solução durante 44 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, clorofórmio:metanol = 95:5) para se obter o composto do título (390 mg).
Forma livre RMN do (DMSO-de) δ: 1,11 (s, 9H) , 1,24-1,27 (m, 3H) , 1,35-1,65 (m, 12H), 1,96 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,07 (s, 2H) , 2,13-2,18 (m, 2H) , 2,32-2,35 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 3,06 (d, 1H, J=ll, 3 Hz) , 4,72 (tt, 1H, J=3, 9, 7,8 , 12, 2 Hz) , 5, 93 (d, 1H J=3,4 Hz) , 6,19 (dd, 1H, J=l, 9, 3,4 Hz) , 6, 99 (d, 1H , J=7, Hz) , 7,22 (d, 1H, J = 0, 9 Hz) , 7,52 (dd, 1H, J= 2,5, 7 , 8 Hz) 8,38 (d, 1H, J=2 ,0 Hz), 9, 60 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1 : 3443 3239, 2926 , 2857, . 1651, 1 .592, 1573, 1470 , 1365 , 1329 , 1249 1233, 1189 , 1029, 754; EM (ESI ) m/z: 525 (MH+)
Exemplo 4D-4 Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]aceto-hidroxâmico
A [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]aceto-hidroxamato de terc-butilo (266 mg) adicionou-se ácido trifluoroacético (3,0 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 23 horas. Agitou-se a solução, a 40 °C durante 2 horas e adicionou-se mais ácido trifluoroacético (2 mL). Agitou-se a solução a 50 °C durante 3 horas. Destilou-se o ácido trifluoroacético por destilação azeotrópica com xileno. Adicionou-se mais água e clorofórmio ao residuo e neutralizou-se a solução com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a solução com etanol/clorofórmio a 20 %. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (gel de sílica, clorofórmio :metanol = 85:15) para se obter o composto do título (75 mg) .
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,27 -1,41 (m , 10H) , 1,72 J3 LO 00 \—1 1 4H) , 1, 91 (s, 2H) , 2,03 (d, 2H, . J=ll ,2 Hz) , 2, 37 (S, 3H) , 3,06- 3, 12 (m, 3H) , 3,52 (d, 2H, J=12, 2 1 Hz), 4 ,78 (semelhante a t, 1H) , 5, 87 (d, 1H, J=3, 5 Hz), 6, 37 (dd, 1H, J= = 1,5, 3,0 Hz) , 7,26 (cl, 1H, J=7, 8 H: 7,59 (s, 1H) , 7, 75 (d, 1H, J=5, 3 Hz) , 8,41 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 9, 32 (m, 1H) , 10,46 (s, 1H) ; IV (KBr) cm”1 : 342 !6, 3191 , 2928, 1644, 1469 , 1400, 1341, 1911, 1034; 755; EM (ESI) m/z: 469 (MH+)
Exemplo 4D-5 [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]aceto-hidroxamato de terc-butilo
212
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 3B-1 da mesma maneira que no exemplo 4D-3. RMN do XH (CDC13) δ: 1,03 (s, 9H) , 1,24 (d, 2H, J=ll,7 Hz), 1,33-1,50 (m, 12H), 1,87 (d, 21-1, J=ll,7 Hz), 2,06 (s, 2H) , 2,15 (t, 2H, J=ll, 7 Hz), 2,31-2,35 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 3,05 (d, 2H, J=ll, 7 Hz), 4,79 (t, 1H, J=12,2 Hz), 5,34 (s, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (cl, 2H, J=8,3Hz), 7,20 (d, 2H, J=7,9Hz), 7,35 (d, 1H, J=l,4 Hz), 9,61-9,71 (m, 1H) .
Exemplo 4D-6 Ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]aceto-hidroxâmico
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 4D-5 da mesma maneira que no exemplo 4D-1. RMN do ΧΗ (DMSO-dg) δ: 1,25-1,39 (m, 10H) , 1, 65-1,73 (m, 4H) , 1,88 (s largo, 2H) , 2,01 (d, 3,01-3,06 (m, 2H) , 3,08-3,14 4,80 (semelhante a t, 1H), 5, J=1, 9 Hz, 3,9 Hz), 7,16 (d, J=8,3Hz), 7,66 (d, 1H, J=1,0 (s, 1H).
Exemplo 4D-7 2H, J=13,7 Hz) , 2, 37 (s, 3Η) , (m, 2H) , 2 i, 39-3 ,51 (m, , 41 -D, 1 (s largo , 1H), 6, 33 (dd, 1H, 2H, . J=7, 8Hz) , 7, 29 (d, 2H, Hz) , O 1 9, 51 (m, ih: 1, 1 0,47 213 Ν- [1- [2-[1- (2-Tetrazoliletil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (355 mg) em tolueno (0,21 ml) e óxido de di-n-butil-estanho (19,7 mg). Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 11 horas. Adicionou-se à solução mais trimetilsililazida (0,42 mL) e óxido de di-n-butil-estanho (98.0 mg) e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 4 horas. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida (por desteilação azeotrópica com metanol). Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, clorofórmio: metanol = 80:20) para se obter o composto do título (385 mg). Cloridrato RMN do ΧΗ (DMS0-d6) δ: 1,25-1,42 (m, 10H) , 1, 60-1, 68 (m, 4H) , 1,78-1,91 (m, 3H), 2,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 2,37 (s, 3H) , 2,80 (d, 2H, J=8,7 Hz), 3,01 (m, 2H) , 3,11-3,15 (m, 2H) , 3,59 (d, 2H, J=10,7 Hz), 4,74 (m, 1H) , 5,87 (ci, 1H, J=3,4 Hz), 6,35 (semelhante a d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,75 (semelhante a d, 1H) , 8,41 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 492 (MH+)
Exemplo 4D-8 N- [1- [2 - [1- (2-Tetrazoliletil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
214
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-11 da mesma maneira que no exemplo 4D-7. Cloridrato
Pf 90-92 °C; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ: 1,22-1,51 (m, 10H), 1,59-1,80 (m, 6H) , 1,98-2,10 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,77-2, 86 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3, 10-3,22 (m, 2H) , 3,52-3,63 (m, 2H), 4,72-4,84 (m, 1H) , 5,51 (d, 1H, J=3,4 Hz) , 6, 31 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz) , 7,17 (d, 2H, J=8, 3Hz) , 7,30 (d, 2H, J=8,3Hz) , 7,62 (d, 1H, J=l,5 Hz); IV (KBr) cm-1: 3431, 2926, 2855, 1557, 1633, 1512, 1470, 1404, 1044, 757, 735; EM (ESI) m/z: 491 (MH+)
Exemplo 5A-1 N-[1-[3-(2-Aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamida
A uma solução de [2-[3-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il)propil]fenil]carbamato de terc-butilo (790 mg) em metanol (15 ml), adicionou-se ácido clorídrico 4N/acetato de etilo (2,3 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se então a solução a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do título (700 mg) . 215 RMN do XH (CDCI3) δ: 1 , 52 :-l, 67 (m, 2H) , 1,71-1,83 (m, 2H) , 1, 90 -1, 99 (m, 2H) , 2,04 -2, 16 (m, 2H), 2,26 -2,33 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2 , 50 (t, 2H, J: =7, 2 Hz) , 2,90-3,02 (m, 2H), 4,73 (tt, 1H, J=4 ,0 Hz, 12,0 Hz) , 5, 95 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,20 (dd , 1H, J=l, 6 Hz, 3, 2 Hz), 6, 58- 6, 64 (m, 1H) , 6,65-6,72 (m, 1H) , 6, 95 -7, 03 (m, 3H) , , 7,19-7 ,25 (m , 1H), 7, 52 (dd, 1 H, J=2,4 Hz, 7,6 Hz) , 8,38- 8,43 (m, 1H) . Exemplo 5A -2 Ν-[1-[3-(2-Aminofenil)etil]]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiri-din-2-il)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-37, da mesma maneira que no exemplo 5A-1.
RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,85-2,01 (m, 2H) , 2,02-2,11 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H), 3,08-3,25 (m, 6H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3 ,56- 3, 67 (m, 2H) , 4,72-4, 83 (m, 1H) , 5,91 (d, 1H, J= =3,6 Hz), 6 ,36 (dd, 1H, J=1,6 Hz, 3,6Hz), 7,24-7,43 (m, 5H) , 7,54-7,59 (m, 1H) , 7,75 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz) ; IV (KBr) cm-1: 3426, 2927, 1624, 1572, 1469, 1559, 1320, 1190, 767; EM (ESI) m/z: 405 (MH+) ; Anal. Calcd. para C24H31CI3N4O2.1/3H20: C, 55,45; H, 6,14; N, 10,78. Encontrado: C, 55,32; H, 6,31; N, 10,55.
Exemplo 5A-3 216 Ν-[1-[3-(2-Aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-36 da mesma maneira que no Exemplo 5A-1 RMN do (CDCls) δ: 1,40-1,59 (m, 2H) , 1,71-1,82 (m, 2H) , 1,83-1, 92 (m, 2H) , 2,05-2,20 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) , 2,49 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,89-3, 05 (m, 2H), 3,84-4,29 (m, 2H), 4,77 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,29-5,41 (m, 1H) , 6,09-6.17 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.68 (d, 1H, J=7.2
Hz), 6.97-7.04 (m, 4H), 7.21 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.31-7.38 (m, 1H) .
Exemplo 5B-1 N-[1-[3-[2-(3-Ciclo-hexilpropionamido)fenil]propil]piperidin-4 — i1]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-furancarboxamida (100 mg) e ácido ciclo-hexilpropiónico (49 mg) em diclorometano (3 mL) adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (42 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (60 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura 217 ambiente durante 64 horas, adicionou-se depois à solução clorofórmio e lavou-se a solução, à vez, com água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia (NH, gel de silica, hexano:acetato de etilo = 1:2) para se obter o composto do titulo (120 mg).
Forma livre RMN do (CDCI3) δ: 0 ,77-0,93 (m, 2H) , 1,08- -1,33 (m, 5H) , 1,44 -1,53 (m, 2H) , 1,- 55-1,76 (m, 6H) , 1,77- 1,8 6 (m, 2H) , 1, 90 -2,00 (m, 2H) , 2,03 -2,20 (m, 6H) , 2,42 (s, 3H) , 2,55- •2, 62 (m, 2H) , 2 ,87- -2, 98 (m, 2H) , 4,66 -4,80 (m, 1H) , 5, 96-6,01 (m, 1H) , 6, 18- 6,23 (m, , 1H) , 6,96-7, 02 (m, I H) , 7, 03-7,20 (m, 3H) , 7,21- 7,25 ) (m, 1H) , 7,51-7,60 1 (m , 2H), 8,39-8, 45 (m, 1H) , 9, 10 -9, 15 (m, 1H) . Clor idrato pf 99-102 °C; RMN do (DMSO-de) δ: 0.82- 0, 97 (m, 2H), 1 , 08- 1,31 (m, 4H), 1,45' -1,55 (m, 2H), 1,5 6-1,77 (m, 5H) , 1,79- 1, 96 (m, 4H) , 1 , 97- -2,07 (m, 2H) , 2,28- -2,4 H (m, 2H) , 2, 36 (s, 3H) , 2,54 -2, 63 (m, 2H) , 2, 91-3,03 (m, 2H) , 3, 04- 3,1 8 (m, 2H) , 3,41 -3,52 (m, 2H) , 4,70 -4,81 (m, 1H) , 5,90 (d, 1H, J=3,2 Hz) , 6, 35 (dd, 1H, J=i, 6 Hz, 3,2 Hz), 7,1 0-7,33 (m, 5H) , 7,53- 7,58 (m, 1H), 7 ,73 (dd, 1H, J=2,4Hz, 8,0 Hz) , 8,39 (d , 1H, J =2,4 Hz) , 9,26 (s largo, 1H) , 9,38-9 ,78 (m, 1H) ; IV (KBr) -1 cm : 3425 , 2922 , 2! 349, 1520, , 1651, 14 153, 1470, 1322, 1189, 1 131, 756; EM (ESI) m/ z : 557 (MH+ ') ; Anal. Calcd para C34H45CIN4O3 • 2H2 0: C , 64, 90; H, 7, 85; N, 8, 90 . Encontrado : C, 65,07; H, 7,77; N, 8,69.
Exemplo 5B-2 N-[1-[3-[2-(4-Ciclo-hexilbutiramido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 218
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5A-1 da mesma maneira que no exemplo 5B-1. Forma livre RMN do XH (CDCI3) õ: 0,78-0,93 (m, 2H) , 1,08-1,29 (m, 6H) , 1,52-1,75 (m, 9H), . 1,77-1,87 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,01-2,18 (m, 6H) , 2,42 (s, 3H), 2,55-2, 63 (m, 2H), 2, 90-2,99 (m, 2H), 4 ,68-4,79 (m, 1H) , 5, 98 (d, 1H, J =3,6 Hz), 6,21 (dd, 1H, J=1, 6Hz, 3,6 Hz), 6,96-7,02 (m, 1H) , 7,04-7,20 (m, 3H) , 7,21-7,25 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H) , 8,39 -8,44 (m, 1H) , 9,22 (s largo, 1H) . Cloridrato RMN do XH (DMSO-d6) õ: 0,80-0,94 (m, 2H) , 1,06-1,29 (m, 6H) , 1,53-1,74 (m, 7H), . 1,80-1,95 (m, 4H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,25-2 (m, 2H), 2, 36 (s, 3H) , 2,55-2,63 (m, 2H) , 2,91-3,01 (m, 2H) , 3 ,04-3,17 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 4,75 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz) , 5,89 (d, 1H, J=3, 6 Hz) , 6,35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3, 6 Hz) , 7,09-7,26 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz) , 8,36-8,41 (m, 1 H), 9,27 (s largo, 1 H) , 9,63-9,77 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3426, 2922, 2848, 1642, 1523, 1470, 1449, 1401, 1340, 1190, 1133, 1030, 754; EM (ESI + ) m/z: 571 (MH+) ; Anal. Calcd para C35H47CIN4O3 · 1 /2H20: C, 68,22; H, 7,85; N, 9,09.
Encontrado: C, 68,17; H, 8,11; N, 8,93.
Exemplo 5B-3 219 Ν-[2-[3-[4-[Ν-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclo-hexilpropionil)aminobutirato de etilo
A uma solução de N-[2-[3-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]-propil]fenil]-aminobutirato de etilo (0,2552 g) dissolvida em diclorometano (10 mL) adicionou-se, sucessivamente, ácido 3-ciclo-hexanopropiónico (0,11 g) , N,N-di-isopropil-etilamina (0,31 g) e tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridínio (0,39 g) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 dias. Depois da adição do acetato de etilo (50 ml) , lavou-se a solução, à vez, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (97:3:0,2)] para se obter o composto do título. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo 5B-4 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]fenil]carbamoilmetil]ciclo-hexilacetato de metilo
220 A uma solução de ácido 1-metoxicarbonilmetilciclo-hexilacético (265 mg) em diclorometano (10 mL) adicionou-se N,N-dimetilformamida (uma gota), e depois cloreto de oxalilo (0,12 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrou-se a pressão reduzida. Depois da adição da trietilamina (0,29 ml), adicionou-se uma solução do residuo em diclorometano (5 ml) a uma solução de N-[1-[3-(2-aminofenil)etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (250 mg) em diclorometano (5 ml), sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar a solução sob arrefecimento com gelo durante 1 minutos, adicionou-se à solução uma solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio e depois separaram-se as camadas liquidas. Lavou-se a camada orgânica, à vez, com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, hexano:acetato de etilo = 6:4) para se obter o composto do título (320 mg). Forma livre RMN do XH : (cdci3) õ: 1, 37 -1 ,59 (m, 8H) , 1 0 V \—1 1,74 (m, 2H) 1,88 -2,03 (m, 4H) , 2,22- -2, 33 (m, 2H) , 2, 42 (s, 3H) , 2,43 (s 2H) , 2,52· -2, 63 (m, 4H) , 2, 69- -2,78 (m, 2H) , 2,95· -3, 04 (m, 2H) 3, 68 (s, 3H) , 4,74 (tt, 1H, J=4,0 Hz , 12 ,0 Hz) , . 5, 95 (d, 1H J=3, 6 Hz) , 6,: 20 (dd, 1H, J= = 1, 6 Hz, 3, 6 Hz) , 6, 96- 7, 06 (m 2H) , 7,09· -7, 14 (m, 1H) , 7, 14- -7,21 (m, 1H) , 7,21· -7,24 (m, 1H) 7,53 (dd, I H, J=2, 4 Hz, 8 ,0 Hz) , 7,82-7, 8 9 (m, 1H) , 8,41 (d 1H, J=2,4 Hz), 9,30 (s largo, 1H).
Cloridrato pf 104-107 °C; RMN do ΧΗ (DMSOd6) õ: 1,30-1, 60 (m, 10H) , 1,79-1, 98 (m, 2H) , 2,01-2,13 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,54 (s, 2H) , 2,58 (s, 2H) , 2,89-2, 98 (m, 2H) , 3,13-3,24 (m, 4H) , 3,50-3,61 (m, 2H) , 3,58 (s, 3H) , 4,73-4, 84 (m, 1H) , 5,92 (d, 221
1Η, J=3,6 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 3,6 Hz), 7,14-7,32 (m, 5H), 7,54-7,59 (m, 1H) , 7,74 (dd, 1H, J=2,4Hz, 8,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9, 35-9, 40 (m, 1H) , 9,50-9,61 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1 3426, 2928, 2856, 1727, 1642, 1516, 1469, 1452, 1340, 1191, 755; EM (ESI) m/z: 601 (MH+) ; Anal, Calcd para C35H45CIN4O5 2/3H20: C, 64,75; H, 7,19; N, 8,63, Encontrado: C, 64,76; H, 7,38; N, 8,59,
Exemplo 5B-5 N-[(1-metoxicarbonilmetilciclo-hexil)acetil]-N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]-fenil]aminoacetato de etilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5D-2 da mesma maneira que no Exemplo 5B-4. Forma livre RMN do XH (CDCI3) δ: 1,18-1,53 (m, 11H) , 1,55-1,70 (m, 2H) , 1, 90-2,00 (m, 2H) , 2,14-2,30 (m, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,46-2,79 (m, 6H) , 2, 93-3, 05 (m, 2H) , 3,54-3,59 (m, I H) , 3,57 (s, 3H) , 4,15-4,24 (m, 2H), 4,69-4,83 (m, 2H), 5,96 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=1, 6Hz, 3,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,OHz), 7,20- 7,33 (m, 4H), 7,46 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Exemplo 5B-6 N-[1-[2-[1-[5-Hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida 222 ο
A uma solução de N-[1-[3-(2-aminofenil)etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (82 mg) em 1,2-dicloroetano (2 ml), adicionou-se isocianato de ciclo-hexilo (38 mg) à temperatura ambiente Agitou-se a solução a 50 °C durante 5 horas. Concentrou-se então a solução a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia (NH, gel de sílica, acetato de etilo) para se obter o composto do título (70 mg).
Forma livre RMN do i—1 o Q O 3) δ LO O \—1 -i, 19 (m, 3H) , 1,20 -1,43 (m, 2H) , 1, 56 -i, 74 (m, 3H), CM 1 LO 00 \—1 11 (m, 6H) , 2,13-2,2 6 (m, 2H) , 2,40 (s r 3h; l , 2,54 (t, 2H, J= = 6, 4 Hz) , 2,71 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 2, 97 -3, 09 (m, 2H) , 3, 60- 3, 73 (m, 1 H) , 4,51- -4, 63 (m, 1H) , 4, 74 -4, 88 (m, 1H) , 6, 02 (cl, 1H, J=3, 6 Hz) , 6,21 (dd , 1H, J= 1, 6 Hz, 3, 6 Hz) , , 6,98- -7, 05 (m, 2H) , 7,08 -7,13 (m, 1H) , 7, 15 -7, 24 (m, 2H) , 8,20 (s largo, 1H) , 8,39 (d, 1H, J=2,4
Hz) .
Cloridrato
Pf 99-102 °C; RMN do ^(DMSO-de) δ: 0,82-0, 97 (m, 2H) , 1,08- 1,31 (m, 4H) , 1,45-1,55 (m, 2H) , 1,56-1,77 (m, 5H) , 1,79-1,96 (m, 4H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,54-2, 63 (m, 2H) , 2,91-3,03 (m, 2H) , 3,04-3,18 (m, 2H) , 3,41-3,52 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H), 5,90 (d, 1H, J=3,2 Hz), 6,35 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 3,2 Hz), 7,10-7,33 (m, 5H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J=2,4Hz, 8,0Hz), 8,39 (d, 1H, J=2,4Hz) , 9,26 (s largo, 1H) , 9, 38-9, 78 (m, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1453, 1322, 1470, 1189, 1131, 756; EM (ESI) m/z: 557 (MH+) ; H) ; Anal. Calcd para 223 C34H45C1N403*2H20: C, 64, 90; H, 7,85; N, 8,90. Encontrado: C, 65,07; H, 7,77; N, 8,69.
Exemplo 5B-7 N- [1- [3-[2- (3-Ciclo-hexilureido)fenil]propil]piperidin-4-il] -N- (p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5A-1 da mesma maneira que no exemplo 5B-6.
Cloridrato. mp 112-115 °C; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) õ: 1,05-1,38 (m, 5H) ,
1,47 -1, 60 (m, 1H) , 1,63-1, 93 (m, 8H), 1 ,96-2,07 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) r 2,58- 2, 68 (m, 2H: ) , 3,00-3,21 (m, 4H) , 3,41 -3, 56 (m, 3H) , 4, 75 -4,89 (m, 1H), 5, 49 (d, 1H, J= 3,6 Hz) , 6,31 (dd, 1H, J=i, 6 1 lz, 3, 6 Hz) , 6,79- 6, 86 (m, 1H) , 6, 86 -6, 93 (m, 1H) , 7,05 -7, 21 (m, 4H) , , 7,25- 7, 34 (m, 2H) , 7,60- -7, 65 (m, 1H) , 7,75 -7, 82 (m, 1H) , 7,83-7 ,8! 3 (m, 1H), 9,34-9, 49 (m, , 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3426, 2929, 1694, 1635, 1544, 1471, 1449, 1404, 1339, 1316, 1226, 1186, 759; Anal, Calcd para C33H43CIN4O3,1/3H20: C, 67,73; H, 7,52; N, 9,57. Encontrado: C, 67.75; H, 7.67; N, 9.29.
Exemplo 5B-8 3-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pipe-ridin-l-il]etil]fenil]-5-ciclo-hexil]hidantoato de etilo 224
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5D-2 da mesma maneira que no exemplo 5B-6. Forma livre RMN do (CDC13) õ: 0,81-1,10 (m, 2H) , 1,25 (t, 3H, J=, 6, 8
Hz) , 1, 28 -1 ,37 (m, 2H) , 1, 47 -1,77 (m, 5H) , 1,77 -1, 89 (m, 2H) , 1, 90 -2, 02 (: m, 2H) , 2,12 -2, 25 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) r 2,45- 2 , 61 (m, 2H) r 2, 66- 2,77 (m, 2h; 1 , 2, 93- -3,06 (m, 2H) , 3, 53 -3, 69 (m, 2H) , 3, 91 -4 , 02 (m, 1H) , 4, 10 -4,28 (m, 2H) , 4, 69 -4, 83 (m, 2H) , 5, 94 (d r 1H , J = 3, 6 Hz) , 6, 20 (dd, 1H, J=l, ( 5 Hz, 3, 6 Hz) , 7 ,01 (d, 1H, J: = 8 ,4 Hz) , 7,21 -7, 33 (m, 4H) , 7,49- -7,57 (m ·/ 2H) , 8 ,40 (d, 1H, J: =2 ,0 Hz) ; EM (ESI ) m/z : 616 (MH+) .
Exemplo 5B-9 N- [1- [3-[2- (3-Ciclo-hexiltioureido)fenil]propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[l-[3-(2-aminofenil)etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolyl)-2-il)-2-furancarboxamida (0,42 g) dissolvida em 1,2-dicloroetano (5 ml), adicionou-se isotiocianato de ciclo-hexilo (0,42 g) à temperatura ambiente Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 8 horas. Purificou-se a solução por cromatografia [gel de silica, diclorometano- 225 metanol-amónia aquosa (97:3:0,2)-(95:5:0,3)] para se obter o composto do titulo (0,2458 g). RMN do 1R (DMSO-dg) δ: 1,09-1,43 (m, 7H) , 1,50-1, 68 (m, 5H) , 1, 69-1,77 (m, 2H) , 1,81-1,89 (m, 2H) , 1, 90-1, 98 (m, 2H) , 2,18-2,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 2H) , 3,98-4,12 (m, 1H), 4,48 (tt, 1H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,45 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz),
7,59 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,85 (s, 1H); IV (filme de NaCl) cm' 2927, 2852, 1636, 1515, 1471, 1327, 1305, 756, 735, EM (ESI) m/z: 559 (MH+) .
Exemplo 5C-1 N-[2-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]fenil]-N-(ciclo-hexilacetil)aminoacetato de terc-butilo
Dissolveu-se N-[1-[2-[2-(ciclo-hexilacetamido)fenil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (0,3464 g) e bromoacetato de terc-butilo (0,38 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) . Adicionou-se hidreto de sódio/óleo mineral (0,0622 g) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 17 horas. Depois da diluição com acetato de etilo (50 ml) , lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo) para se obter o composto do título (0,1318 g) . 226 RMN do XH (DMSO-de) δ: 0, 62-1, 88 (m, 17H) , 1,40 (s, 9H) , 2,02-2,12 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,44-2,54 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H) , 2,88-2, 96 (m, 2H) , 3,60 (d, 1H, J=17,l Hz), 4,45 (d, 1H, J=17,1 Hz), 4,46-4,54 (m, 1 H) , 5,46 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (cl, 2H, J=8,3 Hz), 7,26-7,48 (m, 4H), 7,59 (d, 1H, J=l,5 Hz) Exemplo 5C-2 N-[2-[3-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-propil]fenil]-N-(3-ciclo-hexilpropionil)aminoacetato de terc-butilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 2-34, da mesma maneira que no exemplo 5C-1. RMN do XH (DMSO-d6) δ: 0, 60-0,75 (m, 2H) , 0,95-1,12 (m, 4H) , 1,40 (s, 9H), 1,20-1,48 (m, 7H), 1,49-1,69 (m, 4H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,84-2,01 (m, 3H) , 2,20-2,31 (m, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,40-2,52 (m, 2H) , 2,79-2,89 (m, 2H) , 3,60 (d, 1H, J=16,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J=16,6 Hz), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,46 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,28 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,08 9d, 2H, J=8,3 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,21-7,37 (m, 4H) , 7,58 (d, 1 H, J=2,0 Hz) .
Exemplo 5D-1 N-[2-[3-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-propil]fenil]-aminobutirato de etilo 227
Et02C NH A uma solução de N-[1-[3-(2-aminofenil)propil]piperidin-4-il]-N-(p-tolyl)-2-furancarboxamida (0,3211 g) dissolvida em etanol (3 ml), adicionou-se 4-bromobutirato de etilo (0,23 g) e depois di-isorpopilamino (0,16 g) . Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 5 horas. Depois da adição de acetato de etilo (10 ml), lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSCq) e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (97:3:0,2)] para se obter o composto do título (0,2553 g). RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,17 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,19-2,33 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 2H) , 2, 98-3, 06 (m, 2H) , 4,05 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,46-4,58 (m, 1H) , 4, 86-4, 92 (m, 1H) , 5,47 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,29 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 6,46-6,51 (m, 2H) , 6, 87-6, 90 (m, 1H) , 6, 93-6, 98 (m, 1H) , 7,10 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,3
Hz), 7,59 (d, 1H, J=1,5 Hz).
Exemplo 5D-2 N-[2-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]-pipe-ridin-l-il]etil]fenil]-aminoacetato de etilo
228
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 5A-2 da mesma maneira que no exemplo 5D-1. RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,26 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,58-1,75 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,70 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,02-3,13 (m, 2H), 3,79 (s, 2H) , 4,18 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,76 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz), 5,98 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,20 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 3,6 Hz), 6,42 (d, 1H, J=8, 0 Hz), 6, 63-6, 70 (m, 1H) , 6, 96-7,02 (m, 2H) , 7,05-7,12 (m, 1H) , 7,21-7,25 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=2, 4 Hz, 8,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Exemplo 6 N- [1- [2 - [1- [2 - (N2-Hidroxicarbamidoil)etil]ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[ 1-[ 1-(2-cianoetil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolyl)-2-furancarboxamida (sintetizada no exemplo 2-11) (1,75 g) dissolvida em etanol (15 ml), adicionou-se uma solução aquosa (5 ml) de cloridrato de hidroxilamina (0,82 g) e depois uma solução aquosa (10 ml) de carbonato de potássio (1,62 g) . Aqueceu-se a solução para 90 durante 24 horas. Adicionou-se gel de silica (15 g) à solução reaccional e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (0:10:0,5)] para se obter o composto do título (1,4660 g). Cloridrato 229
Pf 1 85-195 0 'C (dec. ) ; RMN do XH (DMSO-de ) δ: 1, , 17-1, 48 (m, 10H) , 1,49-1 ,66 (m, 4H) , . 1, 67 -1,81 (m, 2H) , 1, 98-2, 09 (m, 2H) , 2,30-2, 40 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H), 3, 04 -3, 26 (m / 4H) , 3,56 -3, 68 (m, , 2H) , 4 ,71-4 , 84 (m , 1H), 5,49 (d, 1H , J=3, 4 Hz) , 6, 31 (dd, 1H, , J=1,5 Hz, 3 ,4 Hz) , 7,16 (d, 2H, J=7 , 8 Hz) r 7,2! (d, 2H, J=7, r 8Hz) , 7, 62 cr 1—1 C-I II 1—1 Cn z) ; IV (KBr) \ cm-1 3426 , 2929, 2857, 1 681, 1620, 1556, 1511, 14 ( 59, 1409, 1 .190, 1034, 757, 735; EM (ESI + ) m/z: 481 (MH+) .
Exemplo 7 1-[l-Hidroxi-imino-3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxami-do]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]propil]carbamato de meti-lo
Dissolveu-se N-[1-[2 - (1- [2 - (N2-hidroxicarbamidoil)etil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxa-mida (sintetizada no exemplo 6) (0,4740 g) em N,N- dimetilformamida e piridina (0,12 g) . Adicionou-se clorofor-mato de metilo (0,092 g) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da adição de água, extraiu-se a solução com etanol/clorofórmio a 25 %. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida.
Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (95:5:0,3)] para se obter o composto do titulo (0,4535 g).
Cloridrato
Pf 150-160 °C (dec.); RMN do (DMSO-d6) δ: 1,18-1,52 (m, 12H) , 1,54-1, 64 (m, 2H) , 1, 65-1,77 (m, 2H) , 1, 95-2,08 (m, 230 4H) , 2,39 (s, 3H) , , 2,92-3, 02 (m, 2H) , 3 ,04-3,19 (m, 2H) , 3, 50- 3, 58 (m, 2H) , 3, 71 (s, 3H), 4, 73-4,83 (m, 1H) , 5,49 (d, 1H, J =3,4 Hz), 6,31 . (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz) , 7,30 (d, 2H, J=7, 8Hz), 7 ,62 (d, 1H, J=2,0 Hz) ; IV (KBr) cm-1 : 3426, 2 : 92 8, 2855 i, 1760, 1644, 1557, 1511, 1469, 1405, 1254, 1190, 1033, 952, 885, 757; EM (ESI) m/z: 539 (ΜΗ+) .
Exemplo 8 Ν-[1-[2-[1-[2H-5-Tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]ciclo-he-xil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[1-[2-(1-[ 2-(N2-hidroxicarbamidoil)-etil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada no exemplo 6) (0,3097 g) dissolvida em acetonitrilo (10 ml), adicionou-se 1,1-tiocarbonildi- imidazole (0,17 g). A solução reaccional cor de laranja mudou para uma suspensão amarela à qual se adicionou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,39 g). Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 4 horas. Adicionou-se água à solução reaccional extraiu-se com etanol-clorofórmio a 25 %. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (90:10:0,5)] para se obter o composto do título (0,2810 g).
Cloridrato 231
Pf 2 :01-206 °C (dec. ); RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1 ,20-1, 48 (m, 10H) , 1/53 -1,77 (m, 6H) , 2,00-2,09 (m, 2H) , 2, 38 (s , 3H) , 2,48 -2,58 (m, 2H) , 2,92-3,01 (m, 2H) , 3 , 08- -3, 20 (m , 2H) , 3,49 -3, 61 (m, 2H) , 4 ,73-4,84 (m, 1H), 5,51 (d, 1H :, J=3, 4 Hz) , 6, 32 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 8,3Hz) , 7,30 (d, 2H, J: =8,3Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,5 Hz ) ; IV (KBr) cm-1: 3444 , 2925 , 2853, 2 674, 2644, 1635, 1598, 147 '0, 1401, 1167, 758; EM (ESI) m/z: 523 (MH+) .
Exemplo 9 N- [1-[2-[1-[2-(2H-5-0xo-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de cloridrato de 1-[l-hidroxi-imino-3-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamida]piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]propil]carbamato de metilo (sintetizada no exemplo 7) (0,3565 g) dissolvida em acetonitrilo (10 ml), adicionou-se diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,50 g) . Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 1 hora. Adicionou-se água (30 ml) à solução reaccional e extraiu-se com etanol-clorofórmio a 25 %. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e depois destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (90:10:0,5)] para se obter o composto do título (0,2818 g). Cloridrato
Pf 162-168 °C (dec.); RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1,19-1,48 (m, 10H) , 1,49-1,81 (m, 6H) , 1, 98-2,09 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 232 2,48-2,58 (m, 2H) , 2, 90-3, 04 (m, 2H) , 3,05-3,21 (m, 2H) , 3, 50-3, 68 (m, 2H) , 4,72-4,84 (m, 1H) , 5, 47-5,53 (m, 1H) , 6,29-6, 33 (m, 1H) , 7,16 (d, 2H, J=8, 3 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,59-7, 63 (m, 1H) ; IV (KBr) cm 1: 34311, 2927, 2857, 1775, 1621, 1602, 1557, 1511, 1470, 1408, 1344, 1190, 1033, 953, 757, 735.
Exemplo 10 N-[1-[2-[1-(1-Metano-sulfonilcarbamoilmetil))ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Dissolveu-se ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxa-mido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético (sintetizado no exemplo 3B-1) (203 mg) diciclo-hexilcarbodi-imida (101 mg) e 4-dimetilaminopiridina (59 mg) em diclorometano (5 mL). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 dias. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol (10:1)] para se obter o composto do título (233 mg).
Forma livre RMN do ^(CDC^) õ: 1,21 (d, 2H, J=10,3 Hz), 1,32-1, 62 (m, 10H), 1, 68 (semelhante a d, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H), 2,17 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2, 62-2,76 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 3,21 (d, 2H, J=12,2 Hz), 4,74 (semelhante a t, 1H), 5,41 (d, 1H, J=3,4
Hz), 6,15 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 0,9 Hz).
Cloridrato 233 RMN do (DMSO-de) δ: 1,24-1,49 (m, 10H) , 1, 67-1,84 (m, 2H) , 1, 97-2,07 (m, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 99-3, 08 (m, 2H) , 3,13-3,18 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3, 45-3, 53 (m, 2H) , 4,77-4,87 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,31 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4
Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,65 (s, 1H) , 9, 70-9, 98 (m, 1H) , 11,71-11,81 (m, 1H) .
Exemplo 11 N-[1-[2-[1-(1,1-Dimetilcarbamoilmetil)ciclo-hexil]etil]-pipe-ridin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de ácido 1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamida]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético (sintetizado no exemplo 3B-1) (678 mg) em diclorometano (15 ml) , adicionou-se, gota a gota, N,N-dimetilformamida (2 gotas) i e depois cloreto de oxalilo (0,16 ml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 horas. Retirou-se uma alíquota de 5 ml da solução reaccional e depois adicionou-se, gota a gota, a uma solução de dimetilamina a 50 % sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução reaccional durante 48 horas enquanto se deixava subir a temperatura para a temperatura ambiente. Adicionou-se à solução NH, gel de silica e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, hexano:acetato de etilo (1:1)] para se obter o composto do título (164 mg).
Cloridrato 234 RMN do (CDC13) õ: 1,20-1,80 (m, 12H) , 2,00-2,25 (m, 6H) , 2,22 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,02-3,13 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 3,50-3, 60 (m, 2H) , 4,83-4,93 (m, 1H) , 5,30-5,45 (m, I H) , 6,14-6,17 (m, 1H) , 7,04 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,38 (s, 1H)
Exemplo 12 N- [1- [2 - [1- (2-Morfolin-4-il-2-oxoet.il) ciclo-hexil]etil] -piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de ácido 1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamida]-piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]-acético (sintetizado no exemplo 3B-1) (200 mg) dissolvido em diclorometano (4 ml), adicionou-se N,N-dimetilformamida (1 gota) e depois, gota a gota, cloreto de oxalilo (0,050 ml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 1 hora. Concentrou-se a solução reaccional, a pressão reduzida, para se obter o correspondente cloreto do ácido. A uma solução de morfolina (61 mg) dissolvida em diclorometano (4 ml), adicionou-se, gota a gota, trietilamina (0,13 ml). Adicionou-se, gota a gota, uma solução do cloreto de ácido, em diclorometano, (3 ml) e agitou-se durante 1 hora. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante 19 horas. 235
Adicionou-se acetato de etilo à solução e depois lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Extraiu-se novamente a camada orgânica com clorofórmio e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Destilou-se a camada orgânica combinada a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna [NH gel de sílica, hexano:acetato de etilo (2:1)) para se obter o composto do título (116 mg). Forma livre RMN do (CDC13) õ: 1,33-1,53 (m, 12H) , 1, 64-1, 68 (m, 2H) , 1,85 (d largo, 2H, J=ll,7 Hz), 2,10 (t, 2H, J=ll,7 Hz), 2,25-2,30 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 2,97 (d largo, 2H, J=10,2 Hz), 3.46- 3, 48 (m, 2H) , 3, 54-3, 67 (m, 6H) , 4,73-4,79 (semelhante a t, 1H) , 5,37 (s, 1H) , 6,13 (dd, 1H, J=l,4 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,34 (s, 1H).
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,20-1,49 (m, 10H) , 1, 62-1,75 (m, 2H) , 1,79-1,89 (m, 2H), 2,02-2,09 (d largo, 2H, J=12,7 Hz), 2,23 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3.46- 3,59 (m, 10H) , 4,78-4, 90 (m, 1H) , 5,44 (m, 1H) , 6,31 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=7, 8 Hz), 7,63 (s, 1H) , 9,19-9,32 (m, 1H) .
Exemplo 13 2-(Acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]-etil]-1,4-diacetoxibutano
236
Fez-se uma suspensão de 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-etil]-1,4-diacetoxibutano (sintetizada no exemplo 3G-5) (280 mg) e ditrifluoroacetato de 4-(p- toluidino)piperidina (sintetizada no exemplo de preparação 4-5) (356 mg) em diclorometano (15 ml) . Adicionou-se à suspensão trietilamina (0,23 ml), à temperatura ambiente, para formar uma solução homogénea, à qual se adicionou então ácido acético (0,048 ml). Agitou-se a solução durante 15 minutos. Adicionou-se à solução triacetoxiboro-hidreto de sódio (377 mg) , sob arrefecimento com gelo e deixou-se a temperatura subir para a temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 16 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, acetato de etilo/hexano a 33 %) para se obter o composto do título (334 mg). RMN do XH (CDCls) δ: 1,18-1,28 (m, 10H), 1,35-1,48 (m, 10H), 2,02-2,14 (m, 13H), 2,23-2,29 (m, 5H) , 2,82-2, 92 (m, 2H) , 3,22-3,31 (m, 1H) , 3,96 (s, 4H) , 4,11-4,16 (m, 3H) , 6,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Exemplo 14 2-(Acetoximetil)-2-[2-[[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxa-mido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,4-diacetoxibutano
A uma solução de 2-(acetoximetil)-2-[2-[[1-[2-[4-[N-(p-toluidino)-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etil]-1,4-diace- 237 toxibutano (sintetizada no exemplo 13) (324 mg) dissolvida em diclorometano (4 ml), adicionou-se trietilamina (0,16 ml). Adicionou-se à solução cloreto de 2-furoilo (0,084 ml), sob arrefecimento com gelo e deixou-se a temperatura subir para a temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 17 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa a 10 % de ácido citrico e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia [NH, gel de silica, hexano:acetato de etilo (1:1)] para se obter o composto do titulo (356 mg). RMN do (CDC13) õ: 1,14-1,28 (m, 6H) , 1,29-1,47 (m, 8H) , 1,47-1,59 (m, 2H) , 1,86 (d, 2H, J=10,3 Hz), 2,04-2,11 (m, 12H) , 2,17-2,21 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,96 (d, 2H, J=ll,7
Hz), 3,94 (s, 4H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,74-4,79 (semelhante a t, 1H), 5,35 (s largo, 1H), 6,13 (dcl, 1H, J=2,0Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,35 (s, 1H); EM (ESI) m/z: 667 (MH+) .
Exemplo 15 N-[1-[2-[1-(5-Hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de 2-(acetoximetil)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]-etil]-1,4-diacetoxibutano (sintetizada no exemplo 14) (313 mg) dissolvida em metanol (5 ml) , adicionou-se carbonato de potássio (39 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução 238 durante 20 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo resultante e extraiu-se com uma mistura de dissolventes de clorofórmio-etanol (80:20). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e depois concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do título (252 mg). Cloridrato RMN do XH (DMSO-d6) õ: 1,05-1,12 (m, 4H) , 1,12-1,23 (m, 5H) , 1,23-1,39 (m, 8H) , 1,52-1,59 (m, 2H) , 1, 63-1,79 (m, 2H) , 1, 98-2,04 (m, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 92-3, 08 (m, 2H) , 3,11-3,21 (m, 2H) , 3,22-3,35 (m, 4H) , 3,45-3, 57 (m, 51-1), 4,77-4,81 (semelhante a t, 1H), 5,40 (s largo, 1H), 6,32 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,2 Hz), 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (s, 1H) , 9, 77-9, 93 (m largo, 1H) ; IV (KBr) cm”1: 3388, 2926, 2860, 1633, 1512, 1470, 1342, 1403, 1243, 1189, 1032, 757; EM (ESI) m/z: 541 (MH+) .
Exemplo 16 2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etilcarbamato de terc-butilo
H
A uma solução de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada no exemplo de preparação 4-5), N-[2-[1-(formilmetil) ciclo-hexil] etil] ftalimida (sintetizada no exemplo de preparação 3K-2) (0,77 g) e ácido acético (0,30 ml) em 1,2-dicloroetano (10 ml) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,82 g) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com uma mistura de 239 dissolventes de clorofórmio-etanol (10:1). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (20:1)] para se obter uma substância oleosa incolor (1,32 g) . RMN do XH (CDC13) δ: 1,35-1, 63 (m, 16H), 2,05-2,08 (m, 2H) , 2,15-2,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 2H) , 3,25-3,30 (m, 1H) , 3, 64-3, 68 (m, 2H) , 6,53 (d, 2H, 1- ,8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7, 69-7,72 (m, 2H) , 7,81- 7,86 (m, 2H) . A uma solução da substância oleosa incolor (1,32 g) em etanol (20 ml) adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (0,37 ml) . Aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 1 hora. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida (por destilação azeotrópica com tolueno). Adicionou-se, sucessivamente, diclorometano (20 ml), trietilamina (1,0 ml) e dicarbonato de di-terc-butilo (1.00 g) ao resíduo resultante. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 13 horas. Filtrou-se a solução reaccional com celite e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (100:1)] para se obter o composto do título (1,08 g). RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,22-1,51 (m, 16H), 1,44 (s, 9H), 2,03-2,15 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,28-2,33 (m, 2H), 2,87-2,90 (m, 2H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 1H), 4,62 (largo, 1H), 6,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J=7,8 Hz).
Exemplo 17 2- [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]etilcarbamato de terc-butilo 240
NHBoc A uma solução de 2-[1-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin-1-il]etil]etil]ciclo-hexil]etilcarbamato de terc-butilo (sintetizada no exemplo 16) (1,08 g) em diclorometano (5 ml), adicionou-se trietilamida (0,68 ml) e depois cloreto de 2-furoílo (0,31 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se NH gel de silica à solução reaccional e destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [NH, gel de silica, hexano:acetato de etilo (4:1)] para se obter o composto do titulo (1,14 g). RMN do (CDCls) δ: 1,24-1,59 (m, 16H), 1,43 (s, 9H), 1,83- 1,86 (m, 2H) , 2,04-2,13 (m, 2H) , 2,22-2,26 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H), 2,95-3,05 (m, 4H), 4,50 (largo, 1H), 4,72-4,80 (m, 1H), 5,37 (s, 1H) , 6,13 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,34 (s, 1H).
Exemplo 18 N-[1-[2-[1-(2-Aminoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furan-car-boxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etil]-carbamato de terc-butilo (sintetizada no exemplo 17) (1,14 g) em metanol (4 ml) , adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 4N/dioxano (3 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, clorofórmio:metanol (20:1)] para se obter o composto do título (1,01 g).
Forma livre RMN do XH (CDC13) δ: 1,23-1,57 (m, 16H), 1,83-1, 86 (m, 2H) , 2,04-2,12 (m, 2H) , 2,22-2,27 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, 2H) , 2, 94-2, 98 (m, 2H) , 4,72-4,81 (m, 1H) , 5,37 (s, 1H) , 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1,18-1,73 (m, 16H), 2,02-2,05 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 67-2,78 (m, 2H) , 3,00-3,16 (m, 4H) , 3,56-3,59 (m, 2H) , 4,76-4,83 (m, 1H) , 5,42 (s, 1H) , 6,33 (dd, 11-1, J=l,5Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (s, 1H) , 7,95 (largo, 2H) , 9,69 (largo, 1H) ; EM (ESI) m/z: 438; (MH+) .
Exemplo 19 N-[1-[2-[1-(2-Metano-sulfonilaminoetil)ciclo-hexil]etil]-pi-peridin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
SOsMe A uma solução de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada no exemplo 18) (260 mg) em diclorometano (3 ml), adicionou-se, sucessivamente, trietilamina (0,15 ml) e 242 cloreto de metano-sulfonilo (56 yL(microlitro)). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas. Filtrou-se a solução reaccional e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, hexano:acetato de etilo (7:3 a 1:1 a 1:2)] para se obter o composto do título Forma livre (214 mg). RMN do 1R (CDC13) õ: 1,22-1,27 (m, 14H), 1,49-1,58 (m, 2H) , 1,51-1,60 (m, 2H) , 1,83-1,87 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,21-2,26 (m, 2H) , 2 ,39 (s, 3H) , 2,81 (s , 3H), 2,85 -2,99 (m, 21-1), 3, 03-3,08 (m, 2H) , 4,71-4,79 (m, 1H) , 5,37 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,9Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,34 (s, 1H).
Cloridrato
Pf 235-238 °C; RMN do ^(DMSO-de) δ: 1,24-1,44 (m, 12H) , 1,58-1,73 (m, 4H) , 1, 98-2,05 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 4H) , 2,90 (s, 3H) , 3,07-3,16 (m, 2H) , 3,51-3,54 (m, 21- 1), 4,76-4,85 (m, 1H) , 5,43 (s, 1H), 1 CM OO CD 6,33 (m, 1H) τ—1 CD LO II •"D K \—1 -p Hz) , 7,17 (d, 2H, J=7,8 Hz) , 7,31 (d, 2H, J=7,8 Hz) , 7,66 (s, 1H) , 9,54 (largo, 1H) > 1—1 (KBr) cm-1: 3445, 3113, 2931, 2858, 2641, 1642, 1557, 1511, 1471, 1398, 1313, 1187, 1153, 772, 523; EM (ESI) m/z: 516 (MH+) .
Exemplo 20 N- [1- [2 - [1- [2 - (p-1olueno-sulfonilamino)etil]ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sinteti- 243 zada no exemplo 18) (228 mg) em diclorometano (3 ml) adicionou-se, sucessivamente, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (108 mg) e cloreto de p-tolueno-sulfonilo (120 mg). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 6 horas. Filtrou-se a solução reaccional e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, hexano:acetato de etilo (7:3 a 1:2)] para se obter o composto do título (265 mg).
Forma livre RMN do XH (CDCls) δ: 1,16-1,44 (m, 14H) , 1,51-1,62 (m, 2H) , 1,81-1,85 (m, 2H) , 1, 99-2,05 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H), 2,83-2, 92 (m, 4H), 4,70-4,79 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,14 (dd, 1H, J=l, 5 Hz, 3,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,26 (d, 2H, J=6, 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Cloridrato
Pf 230-235 °C; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ: 1,09-1,39 (m, 12H) , 1,48-1,56 (m, 2H) , 1, 63-1,72 (m, 2H) , 1, 98-2,03 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H), 2,57-2,72 (m, 2H) , 2,83-2, 90 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H) , 3, 46-3, 49 (m, 2H) , 4,76-4,83 (m, 1H) , 5,43 (s, 1H) , 6,33 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d,
2H, J=8,3Hz), 7,39 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J=5,1 Hz), 7,65 (s, 1H) , 7,69 (d, 2H, J=8,3 Hz), 9,57 (largo, I Η) ; IV (KBr) cm’1: 3443, 3142, 2928, 2855, 2633, 2534, 1638, 1510, 1473, 1448, 1408, 1325, 1188, 1158, 1091; 1057, 807, 766, 726, 616; EM (ESI) m/z: 592 (MH+)
Exemplo 21 N-[1-[2-[1-[2-(4-Clorobenzeno-sulfonilamino)etiljciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
244 A uma solução de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada no exemplo 18) (199 mg) em diclorometano (3 ml), adicionou-se, sucessivamente, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (100 mg) e cloreto de p-tolueno-sulfonilo (100 mg). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a solução com clorofórmio e lavou-se, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, hexano: acetato de etilo (7:3)] para se obter o composto do título (181 mg).
Forma livre RMN do (CDC13) õ: 1,11-1,64 (m, 16H) , 1,83-1,87 (m, 2H) , 2,04 -2,18 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , . 2,87 (t, 2H, J= =6,8Hz), 2, 91- 2, 95 (m, 2H), 4,72 -4,80 (m, 1H) , 5,37 (s, 1H) r 6,14 (dd , 1H, J=l, 5Hz, 3,4 Hz) , 7,05 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 7,1 9 (d, 2H, J=7,8 Hz) , 7,34 (s, 1H) , 7,40 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 7, 60 (d, 2H, J=8,3 Hz) . Clor idrato Pf 2 Ϊ35-241 0 C; RMN do (DMSO-de) δ: 1 ,10- 1 ,40 (m, 12H) , 1,52 -1,55 (m, 2H) , 1, 61- -1,7 1 (m, 2H) , 2,00 -2,0 4 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H) , 2,8 3-2,92 (m, 2H) r 3,04-3, 1 2 (m, 2H) , 3,47-3,! 50 (m, 21-] -) , 4,77 -4,83 (m, 1H) , 5,43 (s, 1H) , 6, 33 (dd, 1H, J=l,! 5 Hz, 3,4 Hz) , . 7,17 (d, 2H, 00 =8,3 Hz), 7,31 (d, 21-1, J= 7,8 H: 0, 7, , 66 (s, 1H) , 5 ',67 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 7,73 (t, 1H, J=5, 4 Hz) , 7,82 (d 2H, J=8, 3 Hz ) - , 9,45 (largo, 1H) ; IV (KBr) -1 cm : 3450 , 3131, 2927, 2855 , 2634, 2543, 1638, 1474 , 1335, 1161, 1092, 10 83, 758, 615, 5 63; EM (ESI) m/ z: 612 (MH+) . Exemplo 22 245 Ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]etil]ciclo-hexil]amino]benzóico
A uma solução de ácido 1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furan-carboxamida]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético (sintetizado no exemplo 3B-1) (678 mg) em diclorometano (15 ml), adicionou-se, gota a gota, N,N-dimetilformamida (2 gotas). Adicionou-se então à solução cloreto de ozalilo (228 mg) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 horas. Retirou-se uma alíquota de 5 mL da solução reaccional e depois adicionou-se, gota a gota, a uma solução de antranilato de metilo (99 mg) e trietilamina (182 ml) em diclorometano (15 ml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução reaccional durante 18 horas enquanto se deixava subir a temperatura para a temperatura ambiente. Adicionou-se então NH, gel de silica à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia [gel de silica, clorofórmio-metanol (20:1)] para se obter 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-acetilamino]benzoato de metilo. A uma solução deste produto em metanol (5 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio aquoso (51 mg) (3 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois de se neutralizar a solução com ácido clorídrico 2N, adicionou-se gel de sílica e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou- 246 se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol (10:1)] para se obter o composto do título (148 mg).
Forma livre RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1, 25-1, , 55 (m, 10H) , 1,82- -1, 90 (m, 2H) , 1, 93 -2, 05 (m, 4H) , 2,21 (s, 2H) , 2 ,32 (s, 3H) , 2, 76- -2, 88 (m, 2H) , 3, 08- 3,16 (m, 2H) , 3,52 -3, 60 ( :m, 2H) , 4,85 -4, 96 (m, 1H) , 5,32 -5, 37 (m, 1H) , 6, 12- 6, 15 (m , 1H), 6,95 > (d, 2H, d = 8,3 Hz) , 6, 97 -7, 03 (m, 1H) , , 7,0! 3 (cl, 2H, J=8,3 Hz) , 7, 33- -7,39 (m, 2H) , 7, 82 (d : largo, 1H, J=7 ,8 Hz) , 8,54 (d largo , : 1H, J = 8,3 Hz) , 12 , 68 (s largo, 1H) • Clor idrato RMN do XH (CDCI3) δ: 1, 25-1, r 55 (m, 10H) , 1, 93- -2, 10 (m, 4H) , 2,11 -2, 26 (m, 2H) , 2,34 (s, 2H) , 3 ,05 (s, 3H) , 3, 00· -3, 14 (m, 2H) , 3, 16- 3,26 (m, 2H) , 3,50 -3, 60 ( :m, 2H) , 4,88 -4, 98 (m, 1H) , 5,32 -5, 36 (m, 1H) , 6, 18 (dd, 1H, d =1,5 Hz , 3,5 Hz i) , 7,03 (d, 2H, J=: 3,3Hz), 7,0 9-7,15 (m, r 1H) , 7,24 (d, 2H, J= = 8,3 Hz) , 7,38 -7, 41 (m, 1H) , 7,51-7, 57 (m, 1H) , 8,09- 8,12 (m, 1H) , 8,57 -8, 60 (m, 1H) , 11,10 1 (s largo, 1H) .
Exemplo 23 N-[1-[2-[1-[1-(pirazin-2-il)carbamoilmetil]ciclo-hexil] etil] -piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de ácido 1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furan-carboxamida]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acético (sintetizado no exemplo 3B-1) (201 mg) dissolvido em diclorometano (6 ml), adicionou-se N,N-dimetilformamida (2 gotas). Adicionou- 247 se, gota a gota, cloreto de oxalilo (0,060 mL), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução durante 1,5 horas. Depois da adição de trietilamina (0,12 mL) a essa temperatura, agitou-se a solução durante 20 minutos.
Adicionou-se então à solução 2-aminopirazine (128 mg) e agitou-se a essa temperatura. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante 16 horas. Adicionou-se então NH, gel de silica à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [no primeiro estádio; NH gel de silica, hexano:acetato de etilo (2:1) e no segundo estágio; gel de silica, clorofórmio-metanol (10:1)] para se obter o composto do titulo (116 mg). Forma livre RMN do XH (CDCls) δ: 1,28-1, 65 (m, 10H) , 1,71-1,84 (m, 6H) , 2,27-2,40 (m, 9H) , 3,10 (d largo, 2H, J=ll,7 Hz), 4,75-4,81 (semelhante a t, 1H) , 5,31 (s, 1H) , 6,12 (d, 1H, J=l, 9 Hz), 6, 94 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 7,06 (d, 2H, O-, II -j > N 7,33 (s 7, 87 (s, 1H), 8,21 (d, CM II •"D \—1 Hz) , 9,38 (s, 1H) , 10 largo, 1H).
Cloridrato RMN do XH (DMSO-dg) δ: 1,35-1,56 (m, 5H) , 1, 67-1,76 (m, 8H) , 1,82-1,91 (m, 4H) , 2,02 (d, 2H, J=10,7 Hz), 2,38-2,41 (m, 2H) , 3,11-3,17 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 5,43 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 7,16 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J=7, 8 Hz), 7,65 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,39, (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 9, 54-9, 66 (m, 1H) , 10,77 (s, 1H) .
Exemplo 24 5-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etoxi-isoftalato de dimetilo 248 TBDPSO.
CC^Me CC^Me
Dissolveu-se 2—[1—[2—(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ci-clo- hexil]-etanol (sintetizado no exemplo de preparação 3A-2), (2,03 g) e 5-hidroxi-isofhthalato de dimetilo (1,26 g) em benzeno (50 mL). Adicionou-se trifenilfosfina (1,56 g). Adicionou-se ainda à solução, gota a gota, azocarboxilato de dietilo (0,95 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 3 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, hexano:acetato de etilo (4:1)] para se obter o composto do titulo (1,84 g). RMN do XH (CDC13) õ: 1,02 (s, 9H) , 1,31-1,45 (m, 10H) , 1,65 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,77 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J=7,3
Hz), 3,96 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,94 (s, 6H), 7,33-7,40 (m, 6H) , 7,65-7,69 (m, 6H), 8,27 (d, 1H, J=l,5 Hz).
Exemplo 25 5-[1-[2-(hidroxietil]ciclo-hexil]-etoxi]isoftalato de dimetilo
A uma solução de 5-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-ciclo-hexil]etoxi-isoftalato de dimetilo (sintetizado no exemplo 24) (0,53 g) dissolvido em tetra-hidrofurano (6 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio/tetra-hidrofurano (1,32 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 3 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa a 10 % de ácido citrico e extraiu- 249 se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, hexano:acetato de etilo (1:1)] para se obter o composto do titulo (255 mg) . RMN do (CDC13) δ: 1,38-1,55 (m, 11H) , 1,69 (t, 2H, J= 7,3
Hz), 1,86 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,74-3,80 (m, 2H), 3,94 (s, 6H), 4,12 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 0,9 Hz), 8,27 (s, 1H) .
Exemplo 26 5-[1-[2-(formilmetil]ciclo-hexil]-etoxi]isoftalato de dime-tilo
Suspendeu-se 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-di-hidro-l,2-ben-ziodo-oxol-3(1H)-ona (444 mg) em diclorometano (4 mL). Adicionou-se à suspensão piridina (196 mg) para formar uma solução praticamente homogénea. Adicionou-se à solução, gota a gota, uma solução de 5-[2-[1-(2-hidroxietil)ciclo-hexil ]etoxi-isoftalato de dimetilo (sintetizado no exemplo 25) (253 mg) dissolvida em diclorometano (4 mL), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois de se deixar a temperatura subir para a temperatura ambiente, adicionou-se à solução éter de dietilo (50 ml) e lavou-se, sucessivamente com uma solução aquosa a 10 % de tio-sulfato de sódio (15 ml), ácido clorídrico IN (20 ml), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e uma solução aquosa saturada de 250 cloreto de sódio (30 ml) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (253 mg) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação Exemplo 27 5-[2-[1-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etiljciclo-hexil]-etoxi]isoftalato de dimetilo
COjMe
Fez-se uma suspensão de 5-[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-etoxi]-isoftalato de dimetilo (sintetizado no exemplo 26) (253 mg) e ditrifluoroacetato de 4-(p-toluidino)- piperidina (sintetizada no exemplo de preparação 4-5) em 1,2-dicloroetano (8 mL). Adicionou-se à suspensão trietilamina (170 mg), à temperatura ambiente, para formar uma solução homogénea. Adicionou-se ácido acético (51 mg) à solução e agitou-se durante 10 minutos. Depois da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (371 mg) , sob arrefecimento com gelo, deixou-se a temperatura da solução subir para a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH gel de sílica, diclorometano-metanol (10:1)] para se obter o composto do título (296 mg). RMN do (CDCls) δ: 1,28-1,48 (m, 12H) , 1,55-1,59 (m, 2H) , 1,81-1,85 (semelhante a t, 2H) , 2,05-2,12 (m, 5H) , 2,22 (s, 251 2H) , 3,22-3,31 (m, 1H) a t, 2H) , 6, 52 (d, 2H 7,74 (s, 2H) , 8,27 (s 3Η), 2,34-2,40 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 3,94 (s, 6H), 4,06-4,10 (semelhante J=8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,3 Hz), 1H) ; EM (ESI) m/z 537 (MH+) .
Exemplo 28 5-[2-[1-[2-[N-[4-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]etoxi]isoftalato de dimetilo
A uma solução de 5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin-1 — i1]etil]etil]ciclo-hexil]-etoxi]isoftalato de dimetilo (sintetizado no exemplo 27) (280 mg) dissolvido em diclorometano (5 ml), adicionou-se trietilamida (0,14 ml). Depois da adição de cloreto de 2-furoílo (0,077 ml), sob arrefecimento com gelo, deixou-se a temperatura subir para a temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 15 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa a 10 % de ácido citrico e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [NH, gel de silica, hexano:acetato de etilo (1:1)] para se obter o composto do titulo (288 mg). RMN do XH (CDC13) õ: 1, 35-1,56 (m, 14H) , 1,79 (t, 2H, J=7,3
Hz) , 1,87 (d, 2H, J=11,2 Hz) , 2, 12 (t, 2H, J=11,2 Hz), 2,33 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,39 (s, 3H) r 2, 99 (d, 2H, J=11, 7 Hz), 3, 94 (s, 6H) , 4,03 (t, 2H, J=7, 3 Hz) , 4,78 (t, 1H, J=12,2 Hz) , 5,35 (s, 1H) , 6,13 (dd, 1H, j= = 1, 9 Hz, 3,4 Hz) , 7,01 (d, 252 2Η, J=8,3 Hz), 7,17 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,35 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H, J=1,0 Hz), 8,26 (s, 1H) ; EM (ESI) m/z 631 (MH+) .
Exemplo 29 Ácido 5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]etil]ciclo-hexil]etoxi]isoftálico
A uma solução de 5-[2-[1-[2-[4-(p-tolil)-2-furancarboxamido] -piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etoxi]-isoftalato de dimetilo (sintetizado no exemplo 28) (255 mg) dissolvido em metanol (5 ml), adicionou-se uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (2,0 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se então água à solução reaccional e neutralizou-se com ácido acético (0,23 ml) e extraiu-se com clorofórmio-etanol (80:20). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (243 mg).
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1 ,23-1, ,48 (m, 10H) , 1, 61-1,75 (m, 6H) , 1, 99 -2,01 (d largo, 2H, J=12 ,7 Hz), . 2,36 (s, 3H) , 2,91 -2,98 (m, 2H) , 3, 04 -3,19 (m, 3H) , 4,72-4, .83 (semelhante a t, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 6, 31 (d, 1H, J=2,0 Hz) , 7 15 (d, 21-1, d=7, 8 Hz) , 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,63-7 , 64 (semelhante a d, 3H) , 8,06 (s, 1H) ; IV (KBr) cm-1: 3426, 2928, 1713, 1621, 1596, 1469 , 140 3, 1' 169, 1298, 1231, 1192, 1119, 1041, 760; EM (ESI) m/ z : 603 (MH+) . 253
Exemplo 30 1-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etoxi]-3, 5-di-hidroximethilbenzeno
Fez-se uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (172 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL). Adicionou-se então, gota a gota, uma solução de 5-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-ciclo-hexil]etoxi-isoftalato de dimetilo (sintetizada no exemplo 24) (1,30 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) , à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão durante 3 horas. Adicionou-se então à solução água (0,16 mL) , e agitou-se durante mais 10 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa 15 % de hidróxido de sódio (0,16 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então à mistura éter de dietilo, seguido da adição de água (0,48 mL) . Agitou-se a solução durante 30 minutos. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se e o filtrado foi depois concentrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo) para se obter o composto do título (1,04 g) . RMN do XH (CDC13) δ: 1,03 (s, 9H) , 1,26-1,30 (m, 2H) , 1,35- 1,45 (m, 8H), 1,66 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,73-1,77 (semelhante a t, 2H), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,93 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,12 (q, 2H, d=7,3 Hz), 4,65 (s, 41-1), 6,78 (s, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 7,34-7,40 (m, 6H), 7,66-7,71 (m, 4H) .
Exemplo 31 2-[1-[2-(3,5-Diacetoximetilfenoxi)etil]ciclo-hexil]etanol 254
CH2OAc CH2OAc A uma solução de 1-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]-ciclo-hexil]-etoxi]-3,5-di-hidroximetilbenzeno (sinte-tizado no exemplo 30) (1,04 g) dissolvido em piridina (5,0 mL), adicionou-se anidrido acético (5 mL) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução durante 1 hora. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante 1 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida (por destilação azeotrópica com tolueno) para se obter 1-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]-etoxi]-3,5-di-acetoxime-tilbenzeno (1,13 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação A uma solução de 1-[2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]-3,5-diacetoximetilbenzeno (1,13 g) dissolvido em tetra-hidrofurano (7 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio/tetra-hidrofurano (2,8 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 15 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa a 10 % de ácido citrico e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano:acetato de etilo (1:1) para se obter o composto do título (439 mg). RMN do (CDC13) δ: 1, 35-1,54 (m, 11H) , 1,68 (t, 2H, J=7,3
Hz), 1,83 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,12 (s, 6H), 3,75 (t, 2H, J=7,3 255
Hz), 4,04 (t, 2H, J=7,3 Hz), 5,07 (s, 4H) , 6,85 (s, 2H) , 6,92 (s, 1H).
Exemplo 32 1,3-Diacetoximetil-5-[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-etoxi] -benzeno
CH2OAc A uma solução de 2-[1-[2-(3,5-diacetoximetilfenoxi)-etil]ciclo-hexil]-etanol (sintetizado no exemplo 31) (430 mg) dissolvido em diclorometano (5 mL) adicionou-se, sucessivamente, ácido iodobenzeno-diacético (388 mg) e o radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-ll-piperidiniloxi(18,5 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 15 horas. Adicionou-se éter de dietilo à solução e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa de tio-sulfato de sódio a 10 %, ácido clorídrico IN, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do título (479 mg). Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação
Exemplo 33 1,3-Diacetoximetil)-5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-1-il]etil]ciclo-hexil]-etoxi]-benzeno
H
CHgOÃC 256
Dissolveu-se 1,3-diacetoximetil)-5-[2-[1-[2-[4- (p-tolui-dino)-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etoxi]-benzeno (sintetizado no exemplo 32) (215 mg) e 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada no exemplo de preparação 4-5) (127 mg) em 1,2- dicloroetano (5 mL) . Adicionou-se ácido acético (0.04 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 45 minutos. Adicionou-se à solução triacetoxiboro-hidreto de sódio (294 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 3 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, diclorometano-metanol (10:1)] para se obter o composto do título (334 mg). Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação RMN do XH (CDC13) δ: 1,27-1,48 (m, 14H) , 1,49-1,82 (m, 7H) , 2,11 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 20 2H) , 3,21-3,33 (m, 1H) , 3, 98-4,02 (m, 2H) , 5,07 (s, 4H) , 6,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,84 (s, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,96 (d, 2H, J=7,8 Hz).
Exemplo 34 N-[l-[2-[l-[2-[3,5-bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de 1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin-l-il]etil]etil]ciclo-hexil]-etoxi]-ben- 257 zeno (sintetizado no exemplo 33) (222 mg) dissolvido em diclorometano (4 ml), adicionou-se trietilamida (0,11 ml). Adicionou-se à solução cloreto de 2-furoílo (0,06 mL) , sob arrefecimento com gelo. Deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente e agitou-se a solução durante 1 hora. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia [gel de silica, clorofórmio-metanol (10:1)] para se obter N—[1—[2—[1—[2—[3,5— bis(acetoximetil)fenoxi]etil]-ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida. Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação A uma solução de N-[ 1-[2-[1-[2-[3,5-bis(acetoximetil)-fenoxi]-etil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (276 mg) dissolvida em metanol (4 ml), adicionou-se carbonato de potássio (11 mg). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio-etanol (80:20). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (228 mg).
Forma livre RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1, 26-1, 32 (m r 4H) , 1, 32- 1,58 (m, 10H) 1,73 -1,77 (m, 4H) , 1,85 (d largo, 2H, J=1 1,2 Hz) , 2, 12 (t 2H, J=ll, 7 Hz) , 2,28-2, 41 (m, 21- D , 2, 39 (s, 3H) , 2, 97 (d 2H, J=ll, 2 Hz) , 3,99 (t 2H, . J=7, 3 Hz) , 4, 63 (s, 4H) , 4, 71 4,77 (m, 1H) , 5,38 (s, 1H) , 6, 13 (dd, 1H, J= 1, 9Hz , 3 1, 4H z.) 6, 82 (s, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 7,01 (d , 2H, r J= = 8,3 1 Hz), 7, 18 (d 1H, J=7, 8 Hz) , 7,34 (s, 1H) .
Cloridrato RMN do XH (DMSO-de) δ: 1.26-1,50 (m, 10H), 1,55-1,72 (m, 6H) , 2,01-2,04 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,95-3,03 (m, 2H), 3,10-3,18 258 (m, 2H) , 3,54 (d, 2H, J= = 10,8 Hz), 3,97-4,01 (m, 2H) , 4, 45 (s, 4H) , 4,77-4,83 (semelhante a t, 1H), 5,07-5 , 20 (m, 2H) , 5 ,43 (s, 1H) , 6,31 (d, I H, J=l, 4 Hz), 6,75 (s, 2H) , 6 ,87 (s , I FI) , 7,16 (d, 2H, J=7,8 Hz) , 7,30 (d, 2H, J= = 8,3 Hz) , 7, 64 (s, 1H) ; IV (KBr) cm" 1 3388 , 2926, 1731, 1616, : 1511, . 14 67, 14 04, 1340 , 1294, 12 45, 1165, 1031, , 954, 842, 766; EM (ESI '.) m/z 575 (MH+ ) · Exemplo 35 2-[2-[1-[2-(terc-Butildifenilsiloxi)etil]ciclo-hexil]-etoxi- benzoato de metilo COOMe
TBDPSO A uma solução de salicilato de metilo (456 mg) e carbonato de potássio (498 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se terc-butil[2-[1-(2-iodoetil)ciclo-hexil]-etoxi]-difenilsilano (sintetizado no exemplo de preparação 3a-3) (1,7 g) . Aqueceu-se a solução a 80 °C e agitou-se durante 24 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e extraiu-se a solução com éter. Lavou-se a camada de éter, com água, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada se éter sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (10:1)] para se obter o composto do título (547 mg). RMN do (CDCls) õ: 1, 02 (s, 9H) , 1, 27-1, 48 (m , 10H), 1, 65 (t, 2H, J= =7,3 Hz) , 1, 80 (t , 2H, J=7,6 Hz) , 3, 73 (t, 2H, J=7,3 Hz) , 3, 84 (s, 3H) , 3, 96 (t , 2H, J=7,6 Hz) , 6, 85- 7,00 (m, 2H), 7,32 -7, 45 (m, 7H) , 7, 63 -7, 69 (m, 4H), 7,75 (dd, 1H, J=2, . 0 Hz, 7,8 Hz) e 259
Exemplo 36 2-[2-[1-(2-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-etoxi-benzoato de me-tilo COOMe
A uma solução de 2-[1-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]ciclo-hexil]etoxi]benzoato de metilo (sintetizado no exemplo 35) (547 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL), adicionou- se uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamónio/tetra-hidrofurano (1 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se então a solução durante 2 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (2:1)] para se obter o composto do título (226 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,28-1,52 (m, 10H) , 1,75 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,90 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,30 (s largo, 1H), 3,74 (t, 2H, J=7, 6 Hz), 3,88 (s, 3H) , 4,12 (t, 2H, J=6, 1 Hz), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz).
Exemplo 37 2-[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-etoxi-benzoato de metilo COOMe
A uma solução de 2-[2-[1-(hidroxietil)ciclo-hexil]-etoxi-benzoato de metilo (sintetizado no exemplo 36) (226 mg) e o radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (23 mg) em diclorometano (4 mL) adicionou-se ácido iodobenzeno-diacético (261 mg) à temperatura ambiente. Agitou-se a 260 solução à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se gel de silica à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, hexano-acetato de etilo (5:1)] para se obter o composto do titulo (118 mg). RMN do (CDC13) õ: 1,40-1, 60 (m, 10H), 2,05 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,51 (d, 2H, J=2,9 Hz), 3,86 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6, 95-7,00 (m, 2H) , 7,42-7,48 (m, 1H) , 7,75 (dd, 1H, J = 1,4 Hz, 7,8 Hz), 9,90 (t, 1H, J =2,9 Hz).
Exemplo 38 2-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etoxi]benzoato de metilo
H
A uma solução de 2-[2-[1-(formilmetil)ciclo-hexil]-etoxi]-benzoato de metilo (sintetizado no exemplo 37) (118 mg), difluoroacetato de 4-(p-toluidino)piperidina (sintetizado nos exemplos de preparação 4-5) (194 mg), 1,2- dicloroetano (2 mL) e trietilamina (94 mg) adicionou-se ácido acético (28 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (115 mg) à temperatura ambiente. Depois de a adição estar completa, agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Purificou-se a solução reaccional por cromatografia [a camada superior: NH gel de silica, e a camada inferior: gel de silica, clorofórmio-etanol (20:1)] para se obter o composto do titulo (205 mg).
Exemplo 39 261 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-1-il]-etil]ciclo-hexil]-etoxi]benzoato de metilo
A uma solução de 2-[2-[1-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin- 1- il]etil]etil]ciclo-hexil]-etoxi]benzoato de metilo (sintetizado no exemplo 38) (186 mg) e trietilamina (0,081 ml) em diclorometano (2 ml) , adicionou-se, gota a gota, cloreto de 2- furoílo (0,046 ml), sob arrefecimento com gelo. Depois de a adição gota a gota estar completa, agitou-se a solução durante 18 horas enquanto se deixava subir a temperatura para a temperatura ambiente. Adicionou-se NH, gel de silica à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida; purificou-se o residuo resultante, por cromatografia [NH gel de silica, hexano-acetato de etilo (3:1)] para se obter o composto do titulo (223 mg). RMN do XH (CDCls) δ: 1,30-1,58 (m, 14H) , 1, 80-1, 90 (m, 4H) , 2,05-2,14 (m, 2H), 2,25-2,32 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,00-4,06 (m, 2H), 4,72-4,82 (m, 1H), 5, 33-5, 37 (m, 1H) , 6,13 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,9 Hz), 6,91-7,05 (m, 4H) , 7,15-7,20 (m, 2H) , 7,33-7,35 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,76 (dd, 1 H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz).
Exemplo 40 Ácido 2- [2- [1- [2- [4- [N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperi-din-l-il]etil]ciclo-hexil]etoxi]benzóico 262
A uma solução de 2-[2-[1-[2-[4-(p-tolil)-2-furan-carboxamido]piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]-etoxi]benzoato de metilo (sintetizado no exemplo 39) (221 mg) em metanol (5 ml) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio (77 mg) em água (3 ml), à temperatura ambiente. Agitou- se a solução durante 18 horas. Depois de se neutralizar a solução reaccional com ácido cloridrico 2N, adicionou-se gel de silica à solução. Concentrou-se a solução a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, clorofórmio-metanol (10:1)] para se obter o composto do titulo (172 mg).
Cloridrato RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,30-1,52 (m, 10H) , 1,83-1, 90 (m, 2H) , 1,93-2,10 (m, 6H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,00-3,12 (m, 2H) , 3,53-3, 62 (m, 2H) , 4,25-4,32 (m, 2H) , 4, 98-5, 08 (m, 1H) , 5,32-5,36 (m, 1H) , 6,16-6,18 (m, 1H) , 7,01-7,08 (m, 3H) , 7,14-7,19 (m, 1H) , 7,23-7,29 (m, 4H) , 7,39-7,41 (m, 1H) , 7,42-7,54 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 11,81 (s largo, 1H).
Exemplo 41 N-[1-[2-[1-[2-(2-2-Metil-2H-tetrazol-5-il)etil]ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarbo-xamida
263 Ν- [1- [2-[1-[2-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)]etil]ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarbo- xamida
Dissolveu-se N-[1-[2-[1-(2-tetrazolietil)ciclo-hexil]- etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mida (sintetizada no exemplo 4D-7) (228 mg) em metanol (0,065 mL) e benzeno (3,25 mL) . Adicionou-se trimetilsilil-diazometano (0,30 mL) sob arrefecimento com gelo. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante 19 horas. Adicionou-se então à solução trimetilsilildiazometano (0,60 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 75 horas. Ainda se adicionou à solução mais trimetilsilildiazometano (1,12 mL) e agitou-se a solução durante 24 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH gel de sílica, hexano-acetato de etilo (1:1) até só acetato de etilo] para se obter o composto do título, N-[1-[2-[1-(2-tetrazolietil)-ciclo-hexil]etil]-pipe-ridin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, sob a forma de uma fracção de baixa polaridade (151 mg) e também o composto do título, N-[1-[2-[1-(2-tetrazolietil)-ciclo-hexil] -etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, sob a forma de uma fracção de elevada polaridade (55 mg). N-[1-[2-[1-[2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etil]ciclo-hexil] etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida RMN do XH (CDCls) δ: 1,26-1,51 (m, 14H) , 1,70-1,73 (m, 2H) , 1,95 (d, 2H, J=11,7 Hz), 2,10 (t, 2H, J=ll,2 Hz), 2,29 (m, 264 2Η) , 2,38 (s, 3H) , 2,74-2,79 (m, 2H) , 2,99 (d, 2H, J=ll,7
Hz), 4,29 (s, 3H) , 4,74 (semelhante a t, 1H), 5,93 (d, 1 H, J=3,4 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J=1,0 Hz) 7,50 (dd, 1H, J=l,9 Hz, 8,8 Hz), 8,37 (d, 1H, J=1,9 Hz). N-[1-[2-[1-[2-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)etil]ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mida RMN do XH (CDCls) δ: : 1,26-1,52 (m, 14H), 1,75 -i, 78 (m, 2H) , 1, 95 (d, 2H, J=12,2 Hz), 2,10 (t, 2H, J= 11,2 Hz ) , 2,29 (m, 2H) , 2,39 (s , 3H) , 2,70-2,74 (m, 2H) , 2, , 99 (d, 2H , J= 41,2 Hz) , 3, 98 (s, r 3H) , 4,72 (semelhante a t, 1H) , 5 , 94 (d, 1H, J=3, 4 Hz) , 6 ,19 (dd, 1H, J=2, 0 Hz, 3 ,4 Hz) , 6, , 98 (d, 1H, J=8, 3 Hz) , • 7, 22 (d, 1H, J=1,0 H z) 7,51 (dd , 1H, . J= =2,0 Hz, 8,3 Hz) , 8,37 (d, 1H, J= 2,4 Hz).
Exemplo 42 N-[1-[2-[1-(1,1-Dimetilcarbonilmetil)ciclo-hexil]etil]-pipe-ridin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
Me 1
Me A uma solução de ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida]piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]-acético (sintetizado no exemplo 3A-3) (300 mg) em diclorometano (4 ml), adicionou-se, gota a gota, N,N-dimetilformamida (1 gota) e depois cloreto de oxalilo (0,087 ml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 horas. Retirou-se uma aliquota de 2 mL da solução reaccional e depois adicionou-se uma solução aquosa 265 de dimetilamina a 50 % (2 ml). Agitou-se a solução durante 18 horas, enquanto se deixava a temperatura subir gradualmente até à temperatura ambiente. Adicionou-se então NH, gel de silica à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em coluna de gel de silica [NH, de etilo (1:1)] para se obter o Cloridrato RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,25-1,56 2,23 (s, 2H), 2,25-2,46 (m, 4H) 10H) , 3, 52-3, 60 (m, 2H) , 4,95- J=1,9 Hz, 3,4 Hz), 6,85 (d, 1H, 7,52-7,58 (m, 1H) , 8,12-8,18 11,81 (s largo, 1H) .
Exemplo 43 gel de silica, hexano:acetato composto do titulo (90 mg). (m, 10H) , 2,03-2,12 (m, 2H) , , 2,57 (s, 3H) , 2,85-3,15 (m, 5,05 (m, 1H) , 6,34 (dd, 1H, J=3,4 Hz), 7,12-7,15 (m, 1H), (m, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H), N-[1-[2-[1-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)ciclo-hexil]etil]-pipe-ridin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
A uma solução de ácido 1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida]piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]-acético (sintetizado no exemplo 3A-3) (300 mg) em diclorometano (4 ml), adicionou-se, gota a gota, N,N-dimetilformamida (1 gota) e depois cloreto de oxalilo (0,087 ml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 horas. Retirou-se uma aliquota de 2 mL da solução reaccional e depois adicionou-se, gota a gota, a uma solução de morfolina (288 mg) em diclorometano (4 ml) , sob 266 arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 1,5 horas. Adicionou-se então NH, gel de silica à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [NH, gel de silica, hexano: acetato de etilo (1:1)] para se obter o composto do titulo (60 mg).
Cloridrato RMN do (CDCls) δ: 1,20-1, 60 (m, 10 H) , 2,03-2,11 (m, 2H) , 2,23 (s, 2H), 2,25-2,42 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 4H) , 3,21-3,30 (m, 4H), 3, 50-3, 75 (m, 4H), 4,00-4,05 (m, 2H), 4, 92-5, 08 (m, 1H) , 6, 30-6, 34 (m, 1H) , 6, 52-6, 56 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,45-7,55 (m, 1 H) , 7, 98-8,05 (m, 1 H) , 8,51 (s, 1H), 11,59 (s largo, 1H).
Exemplo 44 N-[1-[2-[1-[2-(1,2-Di-terc-butoxicarbonilguanidino)etil]-ci-clo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fu- rancarboxamida
Me
T NHBoc NBoc A uma solução de N-[1-[2-[1-(2-aminoetil)ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mida (sintetizada no exemplo 3F-5) (104 mg) 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tio-pseudoureia (85 mg) in N,N-dimetilformamida (5 mL) , adicionou-se N,N-di-isopropiletil-amina (0,12 g) e depois cloreto de mercúrio (II) (113 mg), à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se diclorometano à solução reaccional e filtraram-se os insolúveis através de Celite. 267
Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, diclorometano-metanol-amónia aquosa (97:3:0,2)] para se obter o composto do titulo (0,1049 g). RMN do ΧΗ (DMSO-d6) õ: 1,14-1,54 (m, 18H) , 1,39 (s, 9H) , 1,47 (s, 9H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H), 2, 88- 2, 94 (m, 2H) , 4 ,39- 4,48 (m, 1H) , 5,84 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6, , 32 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3, 4 Hz), 7, 15 (d, 1H, J=7,9 Hz) , 7,52 (d, 1H, J=2 , 0 Hz) , 7, 66 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,9 Hz), 8,08-8, ,11 (m, 1H) , , 8,34 (d, 1 H, J: =2, 4 Hz), 11, 20-11,22 (m, 1H).
Exemplo 45 N-[1-[2-[1-(2-Guanidinoetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida
Dissolveu-se N-[1-[2-[1-[2-(1,2-di-terc-butoxicarbonil-guanidino)-etil]ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-furancarboxamida (sintetizada no exemplo 44) (105 mg) numa solução de ácido clorídrico 4N/1,4-dioxano (12 mL) e metanol (5 mL) . Agitou-se a solução à temperature ambiente durante 2 dias. Destilou-se o dissolvente a pressão reduzida e o resíduo cristalizou (no seio de metanol-acetato de etilo) para se obter o composto do título (69 mg). Cloridrato
Pf 156-160 °C; RMN do ^(DMSO-de) δ: 1,18-1,51 (m, 12H) , 1,58-1, 69 (m, 2H) , 1,83-1, 96 (m, 2H) , 1, 97-2,08 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2, 90-3, 03 (m, 2H) , 3, 04-3,20 (m, 4H) , 3, 49-3, 59 (m, 268 2H) , 4,70- •4, 80 (m, 1H) , 5,89 (d, 1H, J=3, 4 Hz) , 6,35 (dd ., 1H, J=1,5 Hz, 3, 4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7, 8 Hz) , 7,56 (d, 1H, J=l, 5 Hz) , 7,57· -7, 65 (m, 1H) , 7,73 (dd, I H, J=2,0 Hz, 7,8 Hz) , 8,39 (d, 1H , J=2, 0 Hz) ; IV (KBr) cm-1: 3365, 3178, 2927, 2855, . 1651, 2714, 1469, 1403, 1386, • 1329, 1321 , 1191, 1032, 768, 754; EM (ESI) m/ z : 481 (MH+) .
Exemplo 46 Ácido 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]acetilamino]benzóico
A uma solução de ácido 1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida]piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil] -acético (sintetizado no exemplo 3A-3) (210 mg) em diclorometano (2 ml), adicionou-se, gota a gota, N,N-dimetilformamida (1 gota) e depois cloreto de oxalilo (0,038 ml), sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante 2 horas. Adicionou-se então, gota a gota, antranilato de metilo (242 mg) e agitou-se durante 18 horas enquanto se deixava subir a temperatura para a temperatura ambiente. Adicionou-se NH, gel de sílica à solução reaccional e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (20:1)] para se obter 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamido]piperidin-2-il]etil]-ciclo-hexil]-acetilami-no]-benzoato de metilo (150 mg). 269 A uma solução deste produto em metanol (5 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio (77 mg) em água (3 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois de se neutralizar a solução com ácido clorídrico 2N, adicionou-se gel de sílica e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (8:1)] para se obter o composto do título (60 mg). RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,30-1, 60 (m, 10H) , 1, 80-1, 90 (m, 2H) , 2,00-2,20 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,74-2,86 (m, 2H) , 3,08-3,18 (m, 2H) , 3, 50-3, 60 (m, 2H) , 4,82-4, 92 (m, 1H) , 5, 87-5, 90 (m, 1H) , 6,18 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,5 Hz), 6,91 (d, I H, J=7,8 Hz), 6, 98-7,04 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H) , 7,34- 7,41 (m, 2H) , 7,88 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 7,8 Hz), 8,16-8,19 (m, 1H), 8,57 (d, 1H, J=8,3 Hz), 12,71 (s largo, 1H).
Exemplo 47 1,3-Diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)-piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etoxi]-benzeno
H
Dissolveu-se 1,3-diacetoximetil)-5-[2-[1-(formilmetil)-ciclo-hexil]-etoxi]-benzeno (sintetizado no exemplo 32) (215 mg) e 2-(piperidin-4-ilamino)-5-metilpiperidina (sintetizada no exemplo de preparação 4-3) (126 mg) em 2-dicloroetano (5 mL). Adicionou-se ácido acético (0.04 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 45 minutos. Adicionou-se então à solução triacetoxiboro-hidreto de sódio (295 mg) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. 270
Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, clorofórmio-metanol (10:1)] para se obter o composto do titulo (258 mg). RMN do XH (CDC13 ) δ : 1, 26-1,54 (m, 10H) , 1,57- -1 , 61 (m, 4H) , 1,80 (t, 2H, J=7 ,3 Hz) , 2,05-2 ,10 (brd, 2H, J= = 7 ,3 Hz) , 2,11 (s, 6H) , 2,16 (s, 3H) , 2,21- 2,27 (m, 2H) , 2 ,40 (t, 2H, J=7, 8Hz) , 2,92-3 , 00 (m, 2H), 3, 56-3 , 68 (m, 1H) , r 4,01 (t, . 2H, J=7,3 Hz), 4,27 (brd, 1H, J=7,8 Hz), 5,07 (s, 4H) , 6,30 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,84 (s, 2H) , 6,91 (s, 1 H) , 7,23 (dd, 1H, J=2,5Hz, 8,3 Hz), 7,88 (s, 1H).
Exemplo 48 N- [1-[2-[1-[2-[3,5-bis(hidroximetil)fenoxi]etil]ciclo-hexil] -etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa-mida
A uma solução de 1,3-diacetoximetil-5-[2-[1-[2-[4-(5-metilpiridin-2-il-amino)-piperidin-l-il]-etil]-etil]ciclo-hexil] -etoxi]benzeno (sintetizado no exemplo 47) (249 mg) dissolvido em 1,2-dicloroetano (4 ml), adicionou-se trietilamina (0,13 ml). Adicionou-se à solução cloreto de 2-furoílo (0,065 mL), sob arrefecimento com gelo. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante 1 hora. Concentrou-se a solução 271 reaccional a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia [gel de silica, clorofórmio-metanol (10:1)] para se obter N-[1-[2-[1-[2-[3,5-bis(acetoximetil)fenoxi]-etil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida (303 mg). A uma solução deste produto em metanol (4 mL) adicionou-se carbonato de potássio (12 mg) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a solução reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se então à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio-etanol (80:20). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (248 mg).
Forma livre RMN do XH (CDC13) δ: 1,25-1,51 (m, 14H) , 1,56-1, 64 (m, 2H) , 1,73-1,77 (m, 2H) , 1,92 (d, 2H, J=ll,2Hz), 2,07-2,12 (semelhante a t, 2H) , 2,28-2,32 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,97 (d, 2H, J=ll,2 Hz), 3,97-4,00 (semelhante a t, 2Hz), 4,60 (s, 4H) , 4, 65-4,73 (m, 1H) , 5,94 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,19 (dd J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 6,80 (s, 2H) , 6, 86 (s, 1H) , 6,98 (d, J=7,8 Hz), 7,22 (s, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 8,36 (s, 1H) Cloridrato RMN do XH (DMSO-d6) δ: 1,32-1,44 (m, 10H), 1,63-1,71 (m, 1,82-1,91 (m, 2H) , 1, 99-2,06 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 3,01-3,06 (m, 2H) , 1 00 o 00 •3,22 (m, 2H) , 3,46- 3,7 0 (m, 4H) , 3,97-4, 03 (m, 2H) , 4,45 (S, 4H), 4, 76 (semelhante a t, 1H) , , 5,87 (d, 1H, J=3, 4 Hz) , 6, 35 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz) , 6,75 (s r 2H) , 6, 83 (s, 1H), 7,24 (d , I H, J=8 ,3 Hz) , 7,56 (s, 1H) r 7,73 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz) , , 8,40 (s, 1H) , 9, 50- -9,60 (m largo, 1H) ; IV (KBr) cm-1 3388, 2927, 1731, 1633, 1595, 1469, 1401, 1324, 1294, 1161, 1031, 754; EM (ESI) m/z 576 (MH+) . 272
Exemplo 49 N-[1-[2-[1-[5-Hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]ciclo-he-xil]-etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamida
Pf 122- -119 °C ; RMN do XH (DMSO- d6) δ: 1,04 -1,15 (m, 4H) , 1, 15- Ί, 23 (m, 4H) , 1,34-1, 39 (m, 8H) , 1,55 -1,59 (m, 2H) , 1, 83- 1, 92 (m, 2H) , 2,02 (d, 2H, J=12, 7Hz) , 2,37 (s, 3H) , 2, 92- 3, 02 (m, 2H) , 3,01-3, 11 (m, 2H) , 3,19 -3,25 (m, 4H) , 3, 44- 3, 49 (m, 4H), 4, 75 (m, 1H) , 5 , 90 (d , 1H, J=3, 4 Hz) , 6, 35 (dd, 1H :, J=1, 9 Hz, 3, r 4 Hz), 7, 24 (d, 1H, J=7, 8 Hz) , 7,56 (d, 1 H, J= = 1, 0 Hz) , 7,74 (dd, 1H, J=1 ,5 Hz, 7,8 1 Hz) , 8 ,39 (d, 1 H, J= = 1, 9 Hz) , 9,54-9 ,71 (s largo, 1H) ; IV (KBr) cm 3417, 2926, 1633, 1557, 1469, 1385, 1319, 1190, 1017; Anal. Calcd para C31H49C1N305.1/2H20: C, 59, 70; H, 8,08; N, 6,74.
Encontrado: C, 59,50; H, 8,33; N, 6,95.
Exemplo 50 N-[1-[2-[1-(4-Hidroxietil-3-hidroximetilbutil)ciclo-hexil]-etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxa- mida
273
Pf 115-117 °C; RMN do XH (DMSO-de) õ: 1,15-1,24 (m, 8H), 1,24-1,39 (m, 8H), 1,51-1,66 (m, 2H) , 1,85-1,94 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H) , 2, r 3 7 (s, 3H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3, 05-3,13 (m, 2H) , 3,34-3,42 (m, 4H) , 3,49 (d, 2H, J=ll,7 Hz) , 4,75 (semelhante a t, 1H) , 5 ,89 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,36 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,56 (cl, 1H, J=1,0 Hz), 7,74 (dd, r I R J=1,4 Hz, 8,3 Hz), 8,40 (s, 1H), 9, 83-9, 94 (m, 1H) ; IV (KBr) cm'1: 3417, 2927, 2645, 1651, 1633, 1557, 1470, 1385, 1320, 1190, 1032, 768; Anal. Calcd para C23H45Cl2N304: C, 60, 95; H, 7,95; N, 7,35. Encontrado: C, 61,75; H, 8,56; N, 7,43.
Exemplo 51 2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-etanol
H
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 1F-1 e o composto obtido no exemplo de preparação 4-5 da mesma maneira que no exemplo 1F-1. RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1, *>. \—1 1 CD CM 32 (m, 4H) , 1, 32- 1,52 (m, 1 0H) , 1,53 (t, 2H, J=6, 4 Hz) , 1,58 (t, 2H, J=6, 3 Hz) , 2, 03 (d, 2H, J=7, 3 Hz) , 2, 13 (t, 2Hj , J=1 0,7 Hz), 2,23 (s, 3H) , 2,32 (t, 2H, J=6, 3 Hz) , 2, 91 (d, 2H, J=10,3 Hz), 3, 28 (t, 1H, J= 10,3 Hz) , 3, 68 (t, 2H, J=6, 3 Hz) , 6,51 (d, 2H, J= = 8,3 Hz) , 6, 96 (d, 2H, J=8,3 Hz) ; EM (ESI) m/z : 346 (MH+) . 274
Exemplo 52 2-Furancarboxilato de 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarbo-xamido]piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]etilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir de 2-[l-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin-l-il]etil]etil]ciclo-hexil]-etanol (sintetizado no exemplo 51) da mesma maneira que no exemplo 2-31.
Cloridrato RMN do 1R (DMSO-de) δ: 1,23-1,42 (m, 11H) , 1, 60-1, 66 (m, 6H) , 2,02 (d, 2H, J=13,2 Hz), 2,37 (s, 3H) , 2, 96-2, 99 (m, 2H) , 3,08-3,16 (m, 2H) , 3,50-3, 53 (m, 2H) , 4,27 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,76 (t, 1H, J=12,2 Hz), 5,49 (s, 1H) , 6,32 (dd, 1H, J=l,4 Hz, 3,4 Hz), 6,67 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J=7, 8 Hz) , 7,26 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,29 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,63 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 9, 40-9, 60 (s largo, 1H) .
Exemplo 53 N-[1-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do titulo a partir de éster 2-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-piperidin-l-il]- 275 etil]-ciclo-hexil]-etílico do ácido 2-furancarboxílico (sintetizado no exemplo 52) da mesma maneira que no exemplo 3C-4 . RMN do (CDC13) δ: 1,24-1,29 (m, 4H) , 1,30-1,48 (m, 9H) , 1,51-1,55 (m, 4H) , 1, 85 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,11 (t, 2H, J=11,7 Hz), 2,26 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 2,39 (s, 3H) , 2,98 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,60 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,75 (tt, 1 H, J=3,9 Hz, 12,2 Hz), 5,35 (d, 1H, J=2,9Hz), 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,4 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,8Hz), 7,34 (d, 1H, J=1,0 Hz); EM (ESI) m/z: 439 (MH+)
Exemplo 54 N-[1-[2-[1-(2-Carbamoilmetil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
NH2
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo 3B-1 da mesma maneira que no exemplo 4D-1.
RMN do ΧΗ (CDCI3) δ: 1,23-1 ,28 (semelhante a t, 2H) , 1 ,31- 1,53 (m r 10H) , 1,56 (t, 2H, J =5, 9 Hz), 1,88 (d, 2H, J= 13,1 Hz) , 2, 12 (s , 2H) , 2,17 (t r 2H, J=ll,2 Hz) , 2, 33 (t, 2H, J=5, 8 Hz) , 2, 42 (s, 3H), 3,1 00 (d, 2H, J= dl, 7 Hz) , 4, 77 (tt, 1H, J=3 , 9 Hz, 8,3 Hz), 5,01- 5, 07 (m, 1H) , 5,35 (s , 3H) , 6, 14 (dd, 1H / 1 J=l, 5 Hz, 3 ,5 Hz) , 6, 99 (d, 2H, J=7, 8 Hz) , 7 ,20 (d, 2H, J=7 , 9 Hz) , 7,35 (d, 1H, J= d,5 Hz), 7, 67-7, 75 (m, 1H) ; EM (ESI) m/z: 452 (MH+) . 276
Exemplo 55 N- [1-[2-[1- (2-Cianometil)ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
Sintetizou-se o composto do título a partir de ΊΝΓ— [1— [2 — [1-(1-carbamoilmetil)-ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada no exemplo 54) da mesma maneira que no exemplo 4D-2. RMN do (CDC13) õ: 1,26-1,57 (m, 14H) , 1,87 (d, 21-1, J=12,2 Hz), 2,12 (t, 2H, J=10,7 Hz), 2,29 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,34 (s, 21-1), 2,40 (s, 3H) , 2,97 (d, 2H, J=ll,7 Hz), 4,77 (tt, 1H, J=3, 9 Hz, 12,2 Hz), 5,35 (s, 1 H) , 6,13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3,5 Hz), 7,01 (cl, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J=l,4 Hz); EM (ESI) m/z: 434 (MH+) .
Exemplo 56 4-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-bu-tirato de metilo
H
Sintetizou-se o composto do título a partir do composto obtido no exemplo de preparação 1F-3 e o composto obtido no exemplo de preparação 4-5 da mesma maneira que no exemplo 1F- 277 1. Submeteu-se este produto à etapa subsequente se mais purificação.
Exemplo 57 N-[1-[2-[4-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]-ciclo-hexil]butirato de metilo
Sintetizou-se o composto do titulo a partir de 4— [1—[2 — [4-(p-toluidino)-piperidin-l-il]etil]etil]ciclo-hexil]-butirato de metilo (sintetizado no exemplo 56) da mesma maneira que no exemplo 2-16. RMN do (CDCls) δ: 1,18-1,28 (m, 6H) , 1,30-1,48 (m, 10H) , 1,50-1,56 (m, 2H) , 1,85 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,10 (t, 2H, J=11,7 Hz), 2,22-2,29 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,97 (d, 2H, J=11,7 Hz), 3,67 (s, 3H) , 4,77 (t, 1H, J=ll,8 Hz), 5,35 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=1,4 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (cl, 2H, J=7,9 Hz), 7,35 (s, 1H).
Exemplo 58 Ácido 4-[1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l- il] etil]ciclo-hexil]butirico
Sintetizou-se o composto do titulo a partir de 4— [1—[2 — [4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]etil]ciclo- 278 hexil]-butirato de metilo (sintetizado no exemplo 57) da mesma maneira que no exemplo 3C-1. RMN do ΧΗ (CDCls) δ: l,15-t26 (m, 6H) , 1,26-1,44 (m, 8H) , 1,45-1,49 (m, 2H) , 1, 66-1,75 (m, 2H) , 1,88 (d, 2H, J=ll,2
Hz), 1,98 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,34-2,46 (m, 5H) , 2,50-2,54 (m, 2H) , 3,34 (d, 2H, J=ll,7 Hz), 4,83 (t, 1H, J=12,7 Hz), 5,36 (d, 1H, J=2,9 Hz), 6,14 (dd, 1H, J=l,5 Hz, 3,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J=l,4
Hz) .
Exemplo 59 3-[1-[2-[4-(p-toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo
H
Sintetizou-se o composto do titulo a partir do composto obtido no exemplo de preparação 3A-6 e o composto obtido no exemplo de preparação 4-5 da mesma maneira que no exemplo 1D-5. Submeteu-se este produto à etapa subsequente se mais purificação.
Exemplo 60 3-[1-[2-[4-[N-(p-Tolil)-2-furancarboxamido]piperidin-l-il]-etil]-ciclo-hexil]-1,1,1-propanotricarboxilato de trietilo
279
Sintetizou-se o composto do titulo a partir de 3-[1-titi- (p-tolil)-piperidin-l-il]-etil]ciclo-hexil]-1,1,1-propano-tricarboxilato de trietilo (sintetizado no exemplo 59) da mesma maneira que no exemplo 2-17. RMN do (CDC13) δ: 1,20-1,32 (m, 13H), 1,32-1,43 (m, 10H) , 1,47-1, 66 (m, 2H) , 1,85 (d, 2H, J=10,8 Hz), 1, 99-2, 02 (m, 2H) , 2,10 (t, 2H, J=10,7 Hz), 2,22-2,26 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,98 (cl, 2H, J=ll,8 Hz), 4,24 (q, 6H, J=7,3 Hz), 4,77 (t, 1H, J=3,4 Hz), 5,36 (5, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=l,4 Hz, 3,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,35 (s, 1H)
Exemplo 61
Ciclo-butilidenoacetato de etilo ,C02Et A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,68 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL), arrefecida com gelo, adicionou-se, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (3,4 mL), durante 5 minutos. Depois de se agitar a suspensão, arrefecida com gelo, durante 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, ciclobutanona (1,1 mL) durante 5 minutos. Agitou-se a solução sob arrefecimento com gelo durante mais 1 hora. Verteu-se a solução reaccional numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (20:1)] para se obter o composto do título (1,27 g). 280 RMN do XH (CDC13) δ: 1,27 (t, 3H, J=6, 8 Hz), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,82-2,85 (m, 2H), 3,10-3,15(m, 2H) , 4,14 (q, 2H, J=6,8
Hz), 5,56-5,59 (m, 1H).
Exemplo 62
Acetato de 2-(ciclobutilideno)etilo fT OAc A uma solução, arrefecida com gelo, de ciclobutilide-noacetato de etilo (1,27 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução 1M de hidreto de di-isobutilalumínio/hexano (27 mL) ap longo de 10 minutos. Depois de se agitar a solução, sob arrefecimento com gelo, durante 1 hora, adicionou-se à solução reaccional ácido clorídrico IN (30 mL) . Deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente e agitou-se a solução durante mais 30 minutos. Extraiu-se a solução reaccional com diclorometano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Ao resíduo resultante adicionou-se, sucessivamente, piridina (2 mL) , anidrido acético (2 mL) e N,N-dimetilaminopiridina (110 mg). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 14 horas. Diluiu-se a solução reaccional com acetato de etilo e lavou-se, por sua vez, com ácido clorídrico 3N, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (50:1)] para se obter o composto do título (0,98 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1, 94-2,02 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 2,68-2,76 (m, 4H), 4,44 (d, 2H, J=7,3 Hz), 5,25-5,30 (m, 1H). 281
Exemplo 63 (1-Vinilciclobutil)acetato de metilo COaMe A uma solução de di-isopropilamina (1,07 mL), arrefecida com gelo, em THF (10 ml) adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio/hexano 1,57 M (4,47 mL), durante 5 minutos. Depois de se agitar, sob arrefecimento com gelo, durante mais 30 minutos, arrefeceu-se a solução reaccional para -78 °C e adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de acetato etílico de 2-ciclobutirideno (0,89 g) em tetra-hidrofurano (0,8 mL) durante 5 minutos. Depois de se agitar a soluçaõ reaccional a essa temperatura durante 1 hora, adicionou-se, gota a gota, clorotrimetilsilano (0,97 mL) durante 5 minutos. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois à temperatura de refluxo durante 4,5 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se, metanol (2 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5 mL) . Agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se então à solução ácido clorídrico (2 mL), e agitou-se durante mais 30 minutos. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante (1,77 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) , ao qual se adicionou carbonato de potássio (2,82 g) e iodeto de metilo (0,62 ml). Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente. Filtrou-se a solução reaccional com celite e os insolúveis da Celite lavaram-se com acetato de etilo. Lavou-se o filtrado com água e lavou-se, sucessivamente, com ácido clorídrico IN, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se a 282 pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (20:1)] para se obter o composto do título (0,67 g). RMN do ΧΗ (CDC13) δ : 2,01-2, 13 (m, 6H) , 2, 55 (s, 2H) , 3, 63 (s, 3H) , 5,03 (d, 1H, J=11,2 Hz ), 5,04 (d, 1H, J=17,1 Hz) , 5, 99 (dd, 1H, J=10,7 Hz, 17,6 Hz) .
Exemplo 64 7-Oxaspiro[3.5]nonan-6-ona A uma solução de acetato de (1-vinilciclobutilo) (0,67 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) , arrefecida com gelo, adicionou-se, gota a gota, uma solução 0,5 M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonani/tetra-hidrofurano (17,5 mL) ao longo de 10 minutos. Depois de se deixar a temperatura da solução reaccional subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 9 horas. Arrefeceu-se novamente a solução reaccional com gelo e adicionou-se, sucessivamente, etanol (4 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6N (8 mL) e peróxido de hidrogénio a 30 % (8 ml). Deixou-se então a temperatura da soluçaõ reaccional subir para a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional novamente com gelo. Depois de se adicionar à solução ácido clorídrico (5 mL), agitou-se durante mais 30 minutos. Extraiu-se a solução reaccional com éter metílico de terc-butilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de 283 sílica, hexano-acetato de etilo (9:1)] para se obter o composto do título (0,31 g) . RMN do XH (CDCls) δ: 1, 88-1, 98 (m, 8H) , 2,61 (s, 2H) , 4,33 (t, 2H, J=5,9 Hz) .
Exemplo 65 7-Oxaspiro[3,5]nonan-6-ol
.CX ^OH A uma solução de 7-oxaspiro[3,5]nonan-6-ona (0,67 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) , arrefecida a -78 °C, adicionou-se, gota a gota, hidreto de di-isobutilalumínio/tetra-hidrofurano 1M (2,0 ml) ao longo de 5 minutos Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se água à solução reaccional. Depois de se deixar a temperatura subir para a temperatura ambiente, adicionou-se, sucessivamente à solução uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (40 pL) e água (120 pL) . Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se éter de dietilo (2 ml) e sulfato de magnésio anidro (0,17 g) . Agitou-se a solução durante 30 minutos. Filtrou-se então a solução com celite. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do título (230 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1,32 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 13,2 Hz), 1,42-1,46 (m, 2H) , 1, 63-1,79 (ni, 7H) , 3,34-3,40 (m, 1H) , 3,75- 3,81 (m, 1H) , 4,62 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 7,8 Hz). 284
Exemplo 66 2-[1-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-butil]-etanol
H jcrxx
OH A uma suspensão de trifluoroacetato de (4-(p-toluidino)-piperidina (418 mg) (sintetizado no exemplo de preparação 4-5) em tetra-hidrofurano (3 mL) adicionou-se trietilamina (0,28 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se então à solução 7-oxaspiro[3.5]nonan-6-ol (104 mg) (sintetizado no examplo 65) em tetra-hidrofurano (3 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 10 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se-lhe triacetoxiboro-hidreto de sódio (424 mg) . Deixou-se então a solução subir da sua temperatura até à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante mais 4,5 horas. Adicionou-se à solução reaccional uma solução aquosa 3N aqueous de hidróxido de sódio (5 ml) e extraiu-se com éter metílico de terc-butilo. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, hexano-acetato de etilo (7:3)] para se obter o composto do título (175 mg). RMN do ΧΗ (CDC13) δ: 1, 41-1,50 (m, 2H), 1, 67-1 ,78 (m, 6H) , 1, 83-1 ,89 (m, 2H) , 2, 02- -2,17 (m , 4H), 2,22 (s, 3H) r 2,29 (t, 2H, J=5 ,9 Hz), 2 ,87 -2, 94 (m, 2H) , 3,25-3 , 30 (m, 1 H) , 3, 64 (t, 21- 1, J=5, 9 Hz) r 6,51 (d, 2H, J=8,3 Hz) , 6, 96 (d, 2H, J=8,3 Hz)
Exemplo 67 N- [1- [2 - [1- (2-Hidroxietil)ciclo-butil]etil]piperidin-4-il] -N-(p-tolil)-2-furancarboxamida 285
A uma solução de 2-[1-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin-1-il]etil]etil]ciclo-butil]etanol (sintetizado no exemplo 66) (175 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml), adicionou-se, sucessivamente, trietilamida (0,46 ml) e cloreto de 2-furoilo (0,16 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 40 minutos. Adicionou-se à solução reaccional metanol (4 ml) e uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio (2 mL). Agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [NH, gel de silica, hexano-acetato de etilo (1:1)] para se obter o composto do titulo (159 mg). RMN do (CDCls) δ: 1,46-1, 86 (m, 14H) , 2,09-2,16 (m, 2H) , 2,22-2,26 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 96-3, 02 (m, 2H) , 3,55 (t, 2H, J=6, 8 Hz), 4,10 (s largo, 1H), 4,71-4,78 (m, 1H), 5,37 (s largo, 1H) , 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,5 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,34 (s largo, 1 H).
Exemplo 68
Ciclo-octilidenoacetato de etilo
286 A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,88 g) em N,N-tetra-hidrofurano (40 mL), arrefecida com gelo, adicionou-se, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (4,8 mL) , durante 5 minutos. Depois de se agitar a suspensão, arrefecida com gelo, durante 1 hora, adicionou-se ciclo-octanona (2,52 g) . Agitou-se a suspensão arrefecida com gelo durante mais 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 87 horas. Verteu-se a solução reaccional numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-éter de isopropilo (97:3)] para se obter o composto do título (2,67 g). RMN do (CDC13) δ: 1,27 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,40-1,56 (m, 6H) , 1,71-1,84 (m, 4H) , 2,29-2,33 (m, 2H) , 2,73-2,77 (m, 2H) , 4,13 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,72 (s, 1H)
Exemplo 69
Acetato de 2-(Ciclo-octilideno)etilo
A uma solução, arrefecida com gelo, de ciclo-octilidenoacetato de etilo (4,82 g) em tetra-hidrofurano (25 mL) , adicionou-se, gota a gota, hidreto de di-isobutilalumínio lM/hexano (73,8 mL) ao longo de 15 minutos. Depois de se agitar a solução reaccional, sob arrefecimento com gelo, durante 30 minutos, adicionou-se ácido clorídrico 2N (50 mL) . Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 30 287 horas. Extraiu-se a solução reaccional com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Ao resíduo resultante adicionou-se, sucessivamente, piridina (22 mL), anidrido acético (10,1 mL) e N,N-dimetilaminopiridina (26 g). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a solução reaccional com acetato de etilo, lavou-se, por sua vez, com ácido clorídrico 2N, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (97:3)] para se obter o composto do título (3,41 g) . RMN do (CDCls) δ: 1,45-1,56 (m, 6H) , 1,58-1,70 (m, 4H) , 2,06 (s, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J=7,0 Hz), 5,37 (t, 1 H, J=7,0 Hz).
Exemplo 70 (1-Vinilciclo-octil)acetato de metilo
A uma solução de di-isopropilamina (1,68 mL), arrefecida com gelo, em THF (10 ml) adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio/hexano 1,57 M (7,0 mL) , durante 10 minutos. Depois de se agitar, sob arrefecimento com gelo, durante mais 30 minutos, arrefeceu-se a solução reaccional para -78 e adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de acetato de 2-(ciclobutilideno)etilo (1,96 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) durante 10 minutos. Depois de se agitar a soluçaõ reaccional 288 a essa temperatura durante 1 hora, adicionou-se, gota a gota, clorotrimetilsilano (1,52 mL) durante 5 minutos. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois à temperatura de refluxo durante 4,5 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se, metanol (5 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3N (8 mL) . Agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se então à solução ácido clorídrico conc. (4 mL), e agitou-se durante mais 30 minutos. Extraiu-se a solução reaccional com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em N,N-dimetilformamida (20 mL) , ao qual se adicionou carbonato de potássio (8,29 g) e iodeto de metilo (1,87 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrou-se a solução reaccional com celite e os insolúveis da Celite lavaram-se com acetato de etilo. Combinou-se o filtrado com água e lavou-se, sucessivamente, com ácido clorídrico 2N e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (97:3)] para se obter o composto do título (1,33 g). RMN do (CDC13) δ: 1,45-1,73 (m, 14H) , 2,31 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H), 4,96 (d, 1H, J=17,5 Hz), 5,04 (d, 1H, J=10,5 Hz), 5,77 (dd, 1H, J=10,5 Hz, 17,5 Hz).
Exemplo 71 3-Oxaspiro[5.7]tridecan-2-ona
.0 289 A uma solução, arrefecida com gelo, de (1- vinilciclobutilo) acetato de metilo (1,33 g) em tetra-hidrofurano (6 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução 0,5 M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano/tetra-hidrofurano (25,3 mL) ao longo de 15 minutos. Depois de se deixar a temperatura da solução reaccional subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 2 horas. Arrefeceu-se novamente a solução reaccional com gelo e adicionou-se, sucessivamente, etanol (8 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6N (11 mL) e peróxido de hidrogénio a 30 % (11 ml). Deixou-se a temperatura da solução reaccional subir até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 75 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional novamente com gelo. Depois da adição ácido clorídrico conc. (8 mL), agitou-se a solução durante mais 30 minutos. Extraiu-se a solução reaccional com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, hexano-acetato de etilo (9:1)] para se obter o composto do titulo (0,74 g). RMN do 1E (CDC13) δ: 1, 49-1, 63 (m, 14H) , 1,71 (t, 2H, J=6, 0
Hz), 2,32 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J=6,0 Hz).
Exemplo 72 3-Oxaspiro[5.7]tridecan-2-ona
A uma solução de 3-oxaspiro[5,7]tridecan-2-onal (0,74 g) em tetra-hidrofuran (9 mL) , arrefecida para -78 °C, 290 gota a gota, adicionou-se, gota a gota, hidreto de di-isobutil-alumínio/tetra-hidrofurano 1M (4,9 mL) 5 minutos. Agitou-se então a solução reaccional a essa temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se água (0,18 ml) à solução reaccional. Depois de se deixar a temperatura subir para a temperatura ambiente, adicionou-se, sucessivamente à solução uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (0,18 mL) e água (0,54 ml) . Depois de se agitar a solução reaccional à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se éter de dietilo (9 ml) e sulfato de magnésio anidro (0,17 g) , e agitou-se a solução durante mais 15 minutos. Filtrou-se a solução reaccional com Celite. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (3:1 a 2:1 a 1:1)] para se obter o composto do título (0,62 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1,17 (dd, 1H, J=8,0 Hz, 13,0 Hz), 1,35-1,61 (m, 16H), 1,76 (d, 1 H, J=13,0 Hz), 2,80 (t largo, 1 H, J=5,5Hz), 3,66 (ddd, I H, J=4,0 Hz, 9,5 Hz, 13,5 Hz), 3,89 (ddd, 1H, J=4, 0 Hz, 4,0 Hz, 11,5 Hz), 4,93 (ddd, 1H, J=3,0 Hz, 5,5 Hz, 8,0 Hz).
Exemplo 73 2 - [1- [2 - [4 - (p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]ciclo-octil] etanol
H
A uma suspensão de ditrifluoroacetato de (4-(p-toluidino)piperidina (sintetizado no exemplo de preparação 4-5) (1,31 g) em 1,2-dicloroetano (6 mL) adicionou-se trietilamina (0,96 ml). Agitou-se a suspensão à temperatura 291 ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se então à suspensão uma solução de 3-oxaspiro[5.7]tridecan-2-ol (sintetizado no exemplo 72) (0,62 g) em 1,2-dicloroetano (3 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 10 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se-lhe triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,70g). Depois de se deixar a temperatura da solução reaccional subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 4,5 horas. Adicionou-se à solução reaccional uma solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, metanol-clorofórmio (3:97 a 1:9)] para se obter o composto do título (0,53 g) . RMN do (CDC13) õ: 1.33-1,56 (m, 20H) , 2,00-2,09 (m, 2H) , 2,09-2,20 (m, 2H) , 2,22 (s, 31-i) , 2,34 (t, 2H, J=6, 0 Hz), 2,86-3, 00 (m, 2H) , 3,23-3, 34 (m, 1 H) , 3,67 (t, 2H, J=6, 0
Hz), 6,51 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J=8,0 Hz).
Exemplo 74 N-[1-[2-[1-(2-Hidroxietil)ciclo-octil]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de 2-[1-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin-1-il]etil]etil]ciclo-octil]etanol (sintetizado no exemplo 73) (0,53 g) em tetra-hidrofurano (7 ml), adicionou-se, sucessivamente, trietilamina (0,79 ml) e cloreto de 2-furoílo 292 (0,32 ml). Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à solução reaccional metanol (7 ml) e uma solução aquosa 3N de hidróxido de potássio (4,7 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se água à solução reaccional e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, clorofórmio-metanol (95:5)] para se obter o composto do titulo (0,55 g). RMN do XH (CDCls) δ: 1,30 -1 , 55 (m, 20H) , 1, βί -1,89 (m, 2H) , 2,07 -2,16 (m, 2H) , 2, 23-2, 29 (m, 2H) , 2,4 ο (s, 3H) , 2, 94 -3, 02 (m, 2H) , 3 ,59 (t, 2H, J=6, 5 Hz) , 4,7 6 (tt , 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz) , 5,32 (s largo, 1H) , 6 ,13 (dd, 1H, J=l, 5 Hz, 3, 0 Hz) , 7,00 (d, 2H, J=8 ,0 Hz) , 7 ,18 (d, 2H, J=8,0 Hz) , 7,35 (s largo, 1H).
Exemplo 75 (Tetra-hidropiran-4-ilideno)acetato de etilo XC^Et
O A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,72 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL), arrefecida com gelo, adicionou-se, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (3,6 mL), durante 5 minutos. Depois de se agitar a suspensão, arrefecida com gelo, durante 40 minutos, adicionou-se, gota a gota, à suspensão tetra-hodro-4H-poran-4-ona (1,4 mL) durante 3 minutos. Agitou-se a suspensão sob arrefecimento com gelo durante mais 35 minutos. Verteu-se a solução reaccional numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com 293 acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (3.31 g). Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação RMN do ^(CDClg) δ: 1,28 (t, 3H, J=7,3 Hz), 2,32 (t, 3H, J=5, 6Hz) , 3,01 (t, 2H, J=5, 6 Hz), 3,73 (t, 2H, J=5, 6 Hz), 3,77 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,15 (q, 2H, J=7,3 Hz), 5,68 (s, 1H) .
Exemplo 76
Acetato de 2-(tetra-hidropiran-4-ilideno)etilo
A uma solução arrefecida com gelo de (tetra-hidropiran-4-ilideno)acetato de etilo (3,31 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, hidreto de di-isobutilaluminio/hexano 1M (20 mL) ao longo de 25 minutos. Depois de se agitar a solução reaccional, sob arrefecimento com gelo, durante 1 hora, adicionou-se ácido clorídrico IN (100 mL). Deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente e agitou-se a solução durante mais 30 minutos. Extraiu-se a solução reaccional com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Ao resíduo resultante adicionou-se, sucessivamente, piridina (3 mL) , anidrido acético (3 mL) e N, N-dimetilaminopiridina (0,18 g) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 19 horas. Diluiu-se a solução reaccional com acetato de etilo, lavou-se, por sua vez, com ácido clorídrico 1 N, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada 294 orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de sílica, hexano-acetato de etilo (20:1 a 7:3)] para se obter o composto do titulo (2,50 g). RMN do (CDC13) δ: 2,06 (s, 3H) , 2,22-2,27 (m, 2H) , 2,34- 2,37 (m, 5,38-5,42 2H), 3,66-3,72 (m, 1H). (m, 4H) , 4,59 (d, 2H, J=7,3 Hz) ,
Exemplo 77 (4-Viniltetra-hidropiran-4-il)acetato de metilo
A uma solução de di-isopropilamina (1,00 mL), arrefecida com gelo, em THF (10 ml) adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio/hexano 1,57 M (4,17 mL), durante 5 minutos. Depois de se agitar a solução reaccional, sob arrefecimento com gelo, durante mais 30 minutos, arrefeceu-se a solução reaccional para -78 e adicionou-se à solução, gota a gota, uma solução de éster 2-(tetra-hidropiran-4-ilideno)etílico do ácido (1,00 g) em tetra-hidrofurano (1 mL) durante 5 minutos. Depois de se agitar a solução reaccional a essa temperatura durante 80 minutos, adicionou-se, gota a gota, clorotrimetilsilano (0,90 mL) durante 5 minutos. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois à temperatura de refluxo durante 4,5 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se metanol (3 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3N (5 mL) . Agitou-se a solução durante 15 minutos. Adicionou-se então ácido clorídrico (2 mL) à solução, e agitou-se a solução durante mais 5 minutos. Extraiu-se a solução reaccional com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois 295 concentrou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo resultante (l,27g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) , ao qual se adicionou carbonato de potássio (1,38 g) e iodeto de metilo (0,37 ml). Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Verteu-se a solução reaccional numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, hexano-acetato de etilo (9:1 a 7:3)] para se obter o composto do titulo (455 mg). RMN do XH (CDCls) δ: 1, 68-1,80 (m, 4H) , 2,39 (s, 2H) , 3,58- 3,64 (m, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 3,71-3,76 (m, 2H) , 5,05 (d, 1H, J=17,6 Hz), 5,23 (d, 1H, J=ll,2 Hz), 5,79 (dd, 1H, J=ll,2 Hz, 17,6 Hz) .
Exemplo 78 3,9-Dioxaspiro[5.5]undecan-2-ona
hidropiran-4-il)acetato de metilo (455mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução 0,5 M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano/tetra-hidrofurano (10,0 mL) ao longo de 10 minutos. Depois de se deixar a temperatura da solução reaccional subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 17 horas. Arrefeceu-se novamente a solução reaccional com gelo e adicionou-se, sucessivamente, etanol (2 ml) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6N (4 mL) e peróxido de 296 hidrogénio a 30 % (4 ml) . Depois de se deixar a temperatura da solução reaccional subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 30 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional novamente com gelo. Depois da adição de ácido clorídrico conc. (2,5 ml), deixou-se a temperatura subir para a temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante mais 1 horas. Extraiu-se a solução reaccional com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, hexano-acetato de etilo (7:3 a 6:4)] para se obter o composto do titulo (271 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 1,57 (t, 4H, J=5,4 Hz), 1,82-1, 86 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,64-3,74 (m, 4H), 4,34-4,37 (m, 2H).
Exemplo 79 3,9-Dioxaspiro[5.5]undecan-2-ol
A uma solução de 3,9-dioxaspiro[5.5]umdecan-2-ona (134 mg) em tetra-hidrofurano (2 mL), arrefecida a -78 °C, adicionou-se, gota a gota, hidreto de di-isobutil-alumínio/tetra-hidrofurano 1M (1,0 ml) ao longo de 5 minutos Agitou-se a solução reaccional a essa temperatura 1 hora. Adicionou-se água (40 ml) à solução reaccional. Depois de se deixar a temperatura da solução subir desta temperatura para a temperatura ambiente, adicionou-se, sucessivamente uma solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio (40 pL) e água (120 pL). Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se éter de dietilo (2 297 ml) e sulfato de magnésio anidro (0,17 g). Agitou-se a solução durante 30 minutos. Filtrou-se a solução reaccional com celite. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (136 mg) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação RMN do XH (CDC13) δ: 1,41 (dd, 1H, J=6, 8 Hz, 13,2 Hz), 1,48-1,68 (m, 6H) , 1,80 (dd, 1H, J=l,5Hz, 13,2Hz), 3,45 (s largo, 1H) , 3,61-3,73 (m, 5H) , 3, 93-3, 99 (m, 1H) , 5,01 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 6,8 Hz).
Exemplo 80 2-[4-[2-[4-(p-Toluidino)piperidin-l-il]etil]tetra-hidropiran-4 — i1]etanol
H
A uma suspensão de trifluoroacetato de (4-(p-toluidino)piperidina (sintetizada no exemplo de preparação 4-5) (656 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) adicionou-se trietilamina (0,44 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 25 minutos. Adicionou-se então à solução 3,9-dioxaspiro[5.5]undecan-2-ol (sintetizado no exemplo 79) (135 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 5 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se-lhe triacetoxi-boro-hidreto de sódio (333 mg). Depois de se deixar a temperatura da solução reaccional subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 26 horas. Adicionou-se à solução reaccional numa solução aquosa 3N de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa 298 saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (20:1)] para se obter o composto do título (240 mg). RMN do XH (CDC13) δ: 1,41-1,53 (m, 6H) , 1,67-1,70 (m, 4H) , 2,05 (d, 2H, J=ll, 7 Hz), 2,11-2,17 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,34 (t, 2H, J=6,3Hz), 2,91 (d, 2H, J=ll,2 Hz), 3,25-3,31 (m, 1H) , 3,61-3,71 (m, 6H) , 6,50 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Exemplo 81 N-[1-[2-[4-(2-Hidroxietil)tetra-hidropiran-4-il]etil]piperi-din-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de 2-[4-[2-[4-(p-toluidino)-piperidin-1-il]etil] tetra-hidropian-4-il]etanol (sintetizado no exemplo 80) (239 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml), adicionou-se, sucessivamente, trietilamida (0,29 ml) e cloreto de 2-furoílo (0,17 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à solução reaccional metanol (4 ml) e uma solução aquosa 3N de hidróxido de potássio (2 mL). Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante mais 15 minutos. Adicionou-se água à solução reaccional e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por 299 cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (30:1)] para se obter o composto do título (210 mg). RMN do 1R (CDC1; >) δ : 1,35- 1,45 (m, 1 SH) , 1, 49 (dd, 2H, J=3, 4 Hz, 12, 2 Hz), 1 , 56 (t, 2H, J=6, 8 Hz) , 1, 64 (t, 2H, J=6, 8 Hz) , 1,86 (d largo, 2H, J=12,7 Hz) , 2 ,14 (t, 2H , J: = 12,2 > Hz) r 2,29 (t, 2H, J=7,3 Hz) , 2,40 (s, 3H) , 2 ,98 (d largo, 2H, j = 11,7 Hz) , 3/ 61-3,64 (m, 6H) , 4,71- 4, 79 (m, 1H) , 5,34 (S largo, 1H) , 6, 13 (dd, 1H, J=1,5 Hz, 3, 4 Hz) , 7, 00 (d, 2H, J=8, 3 Hz) , 7,19 (d , 2H, J= 8,3 Hz), 7, 34 (s r 1H)
Exemplo 82 l-Benzilpiperidino-4,4-diacetato de dietilo
A amónia/metanol (28 ml) , arrefecida com gelo, adicionou-se l-benzil-4-piperidona (9,27mL) e cianoacetato de etilo (10,6 ml). Deixou-se a solução em repouso num frigorífico (0 °C) durante 5 dias. Recuperaram-se os cristais assim separados por meio de filtração (9,14 g).
Aos cristais resultantes (8,64 g) adicionou-se água (8,81 ml) e ácido sulfúrico conc. (10,3 ml). Aqueceu-se a mistura num banho de óleo a 100 °C durante 2 dias. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, adicionou-se etanol (100 ml) à mistura e concentrou-se por meio de um evaporador para destilar a água azeotropicamente. Repetiu-se este processo quatro vezes. Adicionou-se etanol (73 ml) ao produto e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 24 horas. Depois de se arrefecer com gelo adicionou-se à solução carbonato de sódio (20 g) e 300 concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se à solução reaccional acetato de etilo e depois lavou-se, sucessivamente, com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia [gel de silica, clorofórmio-metanol (97:3)] para se obter o composto do titulo (6,25 g). RMN do (CDC13) δ : 1,24 (t, 6H, J=6, 5 Hz) OO LO \—1 (t largo, 4H, 'Ff Ff CM N Ή LO LO II •o (largo, 4H, J=5,5 Hz) , 2 , 56 (sf 4H) , 3,50 (s, 2H), 11 (q, 4H, J=6,5 Hz), 7,21-7,32 (m, 5H) .
Exemplo 83 l-Benzil-4,4-bis-(2-hidroxietil)piperidina
A uma spçição de hidreto de alumínio e lítio (0,76 g) , arrefecida com gelo, em tetra-hidrofurano (120 ml) , adicionou-se, gota a gota, l-benzilpiperidina-4,4-diacetato de dietilo (3,47 g) em tetra-hidrofurano (lo ml). Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se novamente a solução reaccional com gelo e adicionou-se-lhe, sucessivamente, água (0,76 ml), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 15% (0,76 ml) e água (2,28 ml). Filtrou-se a substância assim separada com elite. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida para se obter o composto do título (aproximadamente 2,63 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação 301 RMN do XH (CDC13) δ: 1,51 (t largo, 4H, J=5,0 Hz), 1,68 (t, 4H, J=6,5 Hz), 2,42 (largo, 4H, J=5,0 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,72 (t, 4H, J=6,5 Hz), 7,22-7,35 (m, 5H).
Exemplo 84 2-[1-Benzil-[4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etanol
A uma solução de l-benzil-4,4-bis-(2-hidroxietil)-piperidina (2.63 g) em diclorometano (50 ml) adicionou-se trietilamina (1.81 ml) e terc-butildifenilcloro-silano (2,86 ml) . Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se clorofórmio à solução reaccional e lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (97:3)] para se obter o composto do título (2,61 g). RMN do XH (CDCls) δ: 1,04 (s, 9H) , 1,43 (t largo, 4H, J=5,5
Hz), 1,57 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,64 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,27- 2,42 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,57 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,70 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,20-7,31 (m, 5H) , 7,36-7,46 (m, 6H) , 7,65- 7,69 (m, 4H) 302
Exemplo 85 [1-Benzil-[4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]acetaldeído
A uma solução de cloreto de oxalilo (0,26 ml) arrefecida a -78 °C, em diclorometano (3 ml), adicionou-se, gota a gota, uma solução de dimetil-sulfóxido (0,43 ml) em diclorometano (1 ml), durante 10 minutos. Agitou-se a solução reaccional a -78 °C durante 30 minutos. Adicionou-se à solução reaccional, gota a gota, uma solução de [2-[1-benzil-[4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4-il]etanol (0,75 g) em diclorometano (2 ml), durante 10 minutos. Agitou-se a solução a -78 °C durante 30 minutos. Adicionou-se à solução trietilamina (2,1 ml) e agitou-se durante 10 minutos. Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se diclorometano à solução e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto do titulo (0,75 g) . Submeteu-se este produto à etapa subsequente sem mais purificação RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,03 (s, 9H), 1,54-1,61 (m, 6H) , 1,79 (t, 2H, J=6, 5 Hz) , 2,34-2, 44 (m, 4H), 3,47 (s, 2H) , 3,75 (t, 2H, J=6, 5 Hz), 7, 22-7,33 (m, 5H) , 7,36-7,46 (m, 6H) , 7,63- 7, 67 (m, 4H) , 9,7 8 (t, 1H, J=2,5 Hz). 303
Exemplo 86 [1-[2-[l-Benzil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]piperidin-4 — i1] etil]-4-toluidinopiperidina
H
toluidino)piperidina (sintetizada no exemplo de preparação 4-5) (0,63 g) em 2-dicloroetano (3 ml) adicionou-se trietilamina (0,42 ml). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 25 minutos. Adicionou-se então à suspensão l-benzil-4-[2-(terc-butildifenilsiloxi)-etil]piperidin-4-il]-acetaldeido (sintetizado no exemplo 85) (0,75 g) em 1,2-dicloroetano (1,5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 5 minutos. Arrefeceu-se a solução reaccional com gelo e adicionou-se-lhe triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,50 g). Depois de se deixar a temperatura subir até à temperatura ambiente, agitou-se a solução durante mais 15 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH, gel de sílica, acetato de etilo-clorofórmio (5:95)] para se obter o composto do título (0,87 g) . RMN do (CDC13) δ: 1,03 (s, 9H) , 1,34-1,47 (m, 6H) , 1,62 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1, 65-1,76 (m, 2H) , 1, 90-2,03 (m, 41-1), 2,15-2,21 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,27-2,40 (m, 4H), 2,68-2,79 (m, 2H) , 3,17-3,27 (m, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 3,68 (t, 2H, J=7,0 304
Hz), 6,52 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,21- 7,33 (m, 5H) , 7,35-7,45 (m, 6H) , 7, 64-7,69 (m, 4H) .
Exemplo 87 N-[1-[2-[l-Benzil-4-[2-(2-(terc-butildifenilsiloxi)etil]-pi-peridin-4-il]etil]piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxa-mida
A uma solução de 1-[2-[l-benzil-4-[2-(terc-butil-dife-nilsiloxi)-etil]-piperidin-4-il]etil]-4-toluidino-piperi-dina (sintetizada no exemplo 86) (0,87 g) em tetra-hidrofurano (7 ml), adicionou-se, sucessivamente, trietil-amida (0,35 ml) e cloreto de 2-furoílo (0,19 ml). Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [gel de sílica, clorofórmio-metanol (95:5)] para se obter o composto do título (0,73 g). RMN do XH (CDC13) δ: 1,02 (s, 9H) , 1,27-1,51 (m, 6H) , 1,58 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1, 63-1,74 (m, 2H) , 1,75-1,83 (m, 2H) , 1, 88-1, 97 (m, 2H) , 2,08-2,15 (m, 2H) , 2,26-2,36 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H), 2,77-2,84 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J=7,0
Hz), 4,73 (tt, 1H, J=4, 0 Hz, 12,0 Hz), 5,35 (s largo, 1H) , 305 6,14 (dd, 1 H, J=2,0 Hz, 3,5 Hz), 7,00 (cl, 2H, J=8,0 Hz), 7,17 (cl, 2H, J=8,0 Hz), 7,20-7,32 (m, 5H) , 7,34-7,47 (m, 7H) , 7, 63-7, 67 (m, 4H)
Exemplo 88 N-[1-[2-[l-Benzil-4-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]etil]-pipe-ridin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida
A uma solução de N-[1-[2-[l-benzil-4-[2-(terc-butil-difenilsiloxy)etil]piperidin-4-il]-etil]piperidin-9-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida (sintetizada no exemplo 87) (0,73 g) em tetra-hidrofurano (3 ml) , adicionou-se fluoreto de tetra n-butil-amónio lM/tetra-hidrofurano (1.9 mL). Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia [NH gel de sílica, clorofórmio-metanol (98:2)] para se obter o composto do título (0,32 g). RMN do ΧΗ (CDCls) δ: 1,38-1, . 51 (m, 8H) , 1,56 (t, 2H, J=6, 5 Hz) , 1, 81- 1,89 (m, 2H) , 2,07- -2,1 6 (m, 2H) , 2,26 (t, 2H, J=7, 0 Hz) , 2, 33- 2,40 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 2, 94 -3, 00 (m, 2H) , , 3,48 306 (s, 2H), 3, 60 (t, 2H, J=6,5 Hz), 4,75 (tt, 1H, J=4,0 Hz, 12,0 Hz) , 5,32 (s largo, 1H) , 6,13 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 3,0 Hz) , 7,00 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,18 (d, 21-1, J=8,0 Hz), 7,21-7,32 (m, 5H), 7,35 (d, 1H, J=1,0 Hz).
Aplicações industriais
Os novos derivados de 4-(2-furoil)aminopiperidina, obtidos de acordo com a presente invenção, possuem actividade antagonista de opióides μ e são eficazes para o tratamento ou a prevenção de efeitos colaterais (que são causados por agonistas do receptor μ) seleccionados entre obstipação, náusea e vómito ou comichão ou obstipação idiopática, obstrução total do intestino num post-operatório, obstrução total do intestino paralítico, síndroma do intestino irritável ou comichão crónica.
Lisboa, 18 de Fevereiro de 2009 307

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula geral (I):
    IY (I) caracterizado pelo facto de X representar CH ou N; e Y representar um grupo de fórmula geral (II):
    (II) ou um grupo de fórmula geral (Il-a)
    (H-a) ou um grupo de fórmula geral (III) :
    (III) em que a, b e c representam, cada uma, um número inteiro de 0-6; Z representa CH2 ou NH; W representa O ou S; 1 T representa Ο ou N-R15 em que R15 representa H, um grupo alquilo C1-C6, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R1 representa H, um grupo (alcoxi Ci-C6)carbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo carboxi, um grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, um grupo 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilo, ou um grupo de fórmula geral (IV): R3 -(CH2)d C-R4 lc (IV) em que d representa um número inteiro de 0-6; e R3, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, independentemente H, um grupo -(CH2)eR6 ou - (CH2) fCONR7R8 em que e e f representam, cada um, um número inteiro de 0-6; R6 representa um grupo hidroxi, um grupo alcanoiloxi C1-C6, um grupo benzoiloxi, um grupo 2-furoiloxi, um grupo (alcoxi C1-C6)-alcoxi C1-C6, um grupo (alcoxi C1-C6)carbonilfenoxi, um grupo carboxifenoxi, um grupo dicarboxifenoxi, um grupo di(alcoxi C1-C6)-carbonil-fenoxi, um grupo di-hidroxi(alquil C1-C6)-fenoxi, um grupo amino, um grupo (alcoxi C1-C6)-carbonilamino, um grupo (alquil C1-C6)-sulfonamido, um grupo benzeno-sulfonamido, um grupo p-tolueno-sulfonamido, um grupo p-halobenzeno-sulfonamido, um grupo carboxi, um grupo (alcoxi C1-C6)-carbonilo, um grupo de ácido carbo-hidroxâmico, um grupo de éster de alquilo C1-C6 do ácido carbo-hidroxâmico, um grupo ciano, um grupo lH-tetrazol-5-ilo, um grupo 1-(alquil C1-C6)-lH-tetrazol-5-ilo, um grupo 2-(alquil Cl-C6)-2H-tetrazol-5-ilo, um grupo N2-hidroxicarbamidoílo, um grupo N1-(alcoxi C1-C6)-carbonil)-N2-hidroxicarbamidoílo, um grupo 2H-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, um grupo 2H-5- 2 οχο-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, um grupo guanidino, um grupo di(alcoxi C1-C6)carbonilguanidino ou um grupo morfolino-carbonilo; e R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, independentemente, H, um grupo alquilo C1-C6, um grupo (alcanoiloxi C1-C6)-alquilo C1-C6, um grupo hidroxialquilo C1-C6, um grupo bis(alcanoiloxi C1-C6)-(alquil C1-C6)metilo, um grupo bis(hidroxi(alquil C1-C6)metilo, um grupo tris(alcanoiloxi C1-C6)-(alquil Cl-C6)metilo, um grupo tris(hidroxi (alquil C1-C6)]metilo, um grupo carboxialquilo C1-C6, um grupo (alcoxi C1-C6)-carbonil-alquilo C1-C6, um grupo N,N-bis(alcanoiloxi Cl-C6)-(alquil C1-C6)carbamoilo-alquilo C1-C6, um grupo N,N-bis(carboxi(alquil C1-C6)carbamoilo-alquilo C1-C6, um grupo (alquil C1-C6)-sulfonilo, um grupo carboxifenilo ou um grupo pirazinilo; e R1 representar H ou um grupo com a fórmula geral (IV) anterior. ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 3 1 Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de, na fórmula geral (I), X metoximetoxi, um grupo amino, um grupo terc- butoxicarbamoílo, um grupo metano-sulfonamido, um grupo carboxi, um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxi-carbonilo, um grupo de ácido carbo-hidroxâmico, um grupo de éster terc-butílico do ácido carbo-hidroxâmico, um grupo ciano, ou um grupo lH-tetrazol-5-ilo.
  2. 3. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de, na fórmula geral (I), X representar CH ou N; e Y representar um grupo de fórmula geral (II) na qual a representa 2, b representa 2-3, e R1 representa um grupo de fórmula geral (IV) na qual d representa 0, R1 e R2 representam H, e R3 representa - (CH2) fCONR3R4 na qual f representa 0, R3 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles, representa, independentemente, H, um grupo tris(acetoximetil)metilo, um grupo tris(hidroximetil)metilo, um grupo etoxicarbonil-metil, um grupo carboximetilo, um grupo 2-etoxicarbonil- etilo, um grupo 2-carboxietilo, um grupo 3-etoxicarbonil- propilo, um grupo 3-carboxipropilo, um grupo N,N-bis-(etoxicarbonilmetil)carbamoilmetilo ou um grupo N,N-bis-(carboximetil)carbamoilmetilo. 4 1 Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de, na fórmula geral (I), X representar 2 CH ou N; e Y representar um grupo de fórmula geral (III) 3 representar 3, c representar um número inteiro de 1-3, Z representar CH2 ou NH, W representar 0 ou S, R1 representar um grupo metoxicarbonilmetilo ou um grupo carboximetilo e R2 representar H ou um grupo de fórmula 4 na qual a representar um número inteiro de 0 a 2, b 5 geral (IV) no qual d representa um número inteiro de 0-2, R4 e R5 representarem, cada um, independentemente, H, e R3 representar -(CH2)eR6 na qual e representa 0, e RD representa um grupo carboxi ou um grupo alcanoiloxi C1-C6.
  3. 5. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo facto de, na fórmula geral (I), X representar CH ou N; e Y representar um grupo de fórmula geral (II) na qual a representa 2, b representa 3 e R1 representa um grupo carboximetilo um grupo 3,3-bis-(hidroximetil)propilo, um grupo 5-hidroxi-3,3-bis- (hidroximetil)-pentilo, um grupo de ácido aceto-hidroxâ-mico ou um grupo 2-(lH-tetrazol-5-il)etilo.
  4. 6. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo facto de se seleccionarem entre Ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-pipe-ridin-l-il)etil)-ciclo-hexil]acético, N— [1—[2—[1—(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil)ciclo-hexil] etil]-piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, N-[1-[2-[1-[5-hidroxi-3,3-bis(hidroximetil)pentil]-ciclo-hexil]etil]piperidin-4-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancarboxamida, Ácido [1-[2-[4-[N-(p-tolil)-2-furancarboxamido]-pipe-ridin-l-il]etil)ciclo-hexil]aceto-hidroxâmico, N-[1-[2-[1-(2-cianoetil)ciclo-hexil]-etil]piperidin-4-il]N-(p-tolil)-2-furancarboxamida, Ácido [1-[2-[4-[N-(5-metilpiridin-2-il)-2-furancar-boxamido]-piperidin-l-il)etil]ciclo-hexil]aceto-hidroxâmico ou 5 Ν- [1-[2 - [1-(2-tetrazoliletil)ciclo-hexil]etil]-piperidin-4-il]-N-(p-tolil)-2-furancarboxamida.
  5. 7. Composto representado pela fórmula geral (V): Me H
    (V) Ya em que X representa CH ou N; e Ya representa um grupo de fórmula geral (VI) (VI)
    (VI) ou um grupo de fórmula geral (Vl-a):
    ou um grupo de fórmula geral (VII):
    (VII) 6 (VIII) ou um grupo de fórmula geral (VIII):
    (CH2)b
    W em que a, b e c representam, cada uma, um número inteiro de 0- 6; Z representa CH2 ou NH; W representa O ou S; T representa 0 ou N-R15 em que R15 representa H, um grupo alquilo C1-C6, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R9 representa H, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo carboxi, um grupo 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, um grupo 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ilo ou um grupo de fórmula geral (IX); e R10 representa H ou um grupo de fórmula geral (IX):
    (IX) em que d representa um número inteiro de 0-6; e R11, R12 e R13 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, independentemente H, um grupo -(CH2)eR14 em que e representa 0-6 e R14 representa um grupo alcanoiloxi C1-C6, um grupo benzoiloxi, um grupo 2-furoiloxi, um grupo (alcoxi C1-C6)-alcoxi C1-C6, um grupo (alcanoiloxi C1-C6)(alquil Cl-C6)fenoxi, um grupo (alquil C1-C6)diarilsiloxi, um grupo 7 (alcoxi C1-C6)carbamoílo, um grupo carboxi, um grupo (alcoxi C1-C6)carbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo ciano, um grupo (alquil C1-C6)-sulfonamido, um grupo (alcoxi C1-C6)carbonilfenoxi ou um grupo di(alcoxi Cl-C6)carbonilfenoxi.
  6. 8. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral
    caracterizado pelo facto de X e Ya terem os significados definidos antes em relação à fórmula (V). caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto de fórmula geral (V) com ácido 2-furancarboxílico ou cloreto de 2-furoílo.
  7. 9. Medicamento caracterizado pelo facto de compreender um composto de acordo com as reivindicações 1 a 6 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, se necessário, um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que faz parte do composto.
  8. 10. Medicamento de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelo facto de o medicamento ser um agente para o tratamento ou a prevenção de efeitos colaterais que são causados por um agonista do receptor μ e que se seleccionam entre obstipação, náusea/emese ou comichão ou para o tratamento ou a prevenção de obstipação idiopática, 8 obstrução total do irritável total do intestino post-operatória, intestino paralítico, síndroma do ou prurido crónico. obstrução intestino Lisboa, 18 de Fevereiro de 2009 9
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2325183A1 (en) * 2003-05-08 2011-05-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-Furoyl) Aminopiperidine compound useful as therapeutic agent for itching
JP2004352714A (ja) * 2003-05-08 2004-12-16 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
AR057959A1 (es) * 2005-12-01 2007-12-26 Elan Pharm Inc 5-pirazolpiperidinas-(sustituidas)
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
JP4898287B2 (ja) * 2006-05-17 2012-03-14 杏林製薬株式会社 ［１−［２−［４−［ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造方法
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
KR101506156B1 (ko) 2007-04-23 2015-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸
RU2480462C2 (ru) * 2007-04-23 2013-04-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиридина, используемые в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов допаминовых рецепторов 2
AU2008240728B2 (en) 2007-04-23 2013-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
BRPI0915834A2 (pt) 2008-07-03 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv 6-(1-piperazinil)-piridazinas substituídas como antagonistas do receptor de 5-ht6
DK2307374T3 (en) 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
WO2010135731A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
KR20120069710A (ko) * 2009-09-08 2012-06-28 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 ４?(５?메틸피리딘?２?일아미노)피페리딘?１?카복실산 유도체의 제조방법
MX2013003078A (es) * 2010-09-20 2013-09-26 Kareus Therapeutics Sa Metodos y composiciones para el tratamiento de diabetes y dislipidemia.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59112984A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
US4584303A (en) 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4791112A (en) 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH09501404A (ja) * 1993-05-26 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク 新規化合物

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