KR20040039495A - 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체,그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도 - Google Patents

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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I) 로 나타내는 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 의약이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식 중, X 는 CH 또는 N 이고, Y 는 하기 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅱ-a) 또는 (Ⅲ) 의 기이고,
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅱ-a]
[화학식 Ⅲ]
여기서, a, b 및 c 는 0∼6 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고, T 는 O 또는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기, 페네틸기이고, R1은 H, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등이다. 본 발명에 의해 얻어지는 4-(2-푸로일)아미노피페리딘 유도체는, 오피오이드 μ길항 작용을 갖고, 변비, 오심, 구토 또는 소양감 중에서 선택되는 오피오이드 μ수용체 작동약의 부작용, 돌발성 변비, 수술후 일레우스, 마비성 일레우스, 과민성 장 증후군 또는 만성 소양증의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체, 그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도{NOVEL 4-(2-FUROYL)AMINOPIPERIDINES, INTERMEDIATES IN SYNTHESIZING THE SAME, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL USE OF THE SAME}
오피오이드 수용체는 모르핀과 같은 작용을 갖는 약물이 특이적으로 결합하는 수용체로서, 중추나 장관 신경 등에 존재하고 있다. 오피오이드 수용체에는, μ, δ 및 κ의 3 타입이 알려져 있고, 각 수용체의 1 차 구조는 cDNA 의 클로닝에 의해 판명되어 있다 (Wang J-B, FEBS Lett, 338: 217-222, 1994, Simonin F, Mol Pharmacol, 46: 1015-1021, 1994, Simonin F, Proc Natl Acad Sci USA, 92: 7006-7010, 1995). 이들 오피오이드 수용체의 약리 작용은, 수용체 타입에 따라 다르다 (Martin WR, J Pharmacol Exp Ther, 197: 517-532, 1976). μ수용체는, 진통, 호흡 억제, 다행감(多幸感), 정신ㆍ신체 의존, 내성, 소화관 운동 억제, 제맥(除脈), 변비 및 축동(縮瞳) 작용 등에 관여하고 있다. 이것에 대하여, δ수용체는, 진통, 정신ㆍ신체 의존, 정동(情動) 작용 등에, κ수용체는, 진통, 진정, 서맥(徐脈), 이뇨, 혐오감 및 축동 작용 등에 관여하고 있다.
모르핀은 대표적인 μ수용체 작동약으로 (Wood PL, Neuropharmacology, 20: 1215-1220, 1981), 강력한 진통제로서 만성 동통 환자나 수술후 동통 환자에게 사용된다. 그러나, 모르핀은 진통 작용을 나타내는 한편, 부작용으로서, 변비, 오심ㆍ구토, 졸음, 환각ㆍ착란, 호흡 억제, 구강내 건조ㆍ구갈, 발한, 소양감(搔痒感), 배뇨장애, 휘청거림ㆍ현기증, 미오클로누스 (myoclonus) 등을 야기한다. 이 중 변비, 오심ㆍ구토 등은 발생 빈도가 높고, 또한 지주막 아래ㆍ경막 외 투여에서 소양감이 높은 빈도로 인정되고 있다 (암동통 치료 가이드라인, 일본완화의료학회 「암동통 치료 가이드라인 작성위원회」편, 진흥교역 (주) 의서 출판부, 68-78, 2000).
오피오이드 펩티드는 모르핀과 같은 작용을 갖고 오피오이드 수용체에 결합하는 펩티드군의 총칭으로, 중추신경 및 말초조직 (장관, 부신 등) 으로부터 발견된 것을 내재성 오피오이드 펩티드라고 부른다. 내재성 오피오이드 펩티드로 β-엔돌핀, 엔케팔린 (enkephalin) 및 디노르핀 (dynorphin) 등이 알려져 있고, 이 중 β-엔돌핀이나 엔케팔린은 μ수용체에 친화성을 갖고 있다 (오피오이드 펩티드, 이무라히로오 편, 중외의학사, 240-250, 1985). 또한, 이들 내인성 오피오이드 펩티드의 생성과 유리는, 많은 스트레스 환경하에서 촉진되는 것이 보고되어 있다 (in Enkephalins and Endorphins, ed. by Plotnikoff NP, Plenum, 1986). 이러한 것에서, 특발성 변비, 수술후 일레우스(ileus), 마비성 일레우스, 과민성 장 증후군 및 만성 소양증 등의 병인으로서 내인성 오피오이드 펩티드가 지적되고 있다 (Orwoll ES, Endocrinology, 107: 438-442, 1980, Konturek SJ, Am J Physiol, 238: G384-G389, 1980, Yamaguchi T, Jpn J Pharmacol, 78: 337-343, 1998).
따라서, μ수용체 길항약은 변비, 오심ㆍ구토 및 소양감 등의 μ수용체 작동약의 부작용이나 특발성 변비, 수술후 일레우스, 마비성 일레우스, 과민성 장 증후군 및 만성 소양증 등의 질환에 대하여 유효하다고 생각된다.
일본 공개특허공보 소63-264460 에 의하면 오피오이드 μ수용체 작동약인 펜타닐을 기점으로 한 유연(類緣) 화합물, 하기 식 (XI) 에 모르핀 부작용 중 하나인 호흡 억제를 반전하는 작용을 갖는 약물, 즉 오피오이드 μ수용체 길항약이 발견되었다.
[화학식 XI]
그러나 이 약품의 오피오이드 μ수용체 길항 작용은 변비증 및 과민성 장 증후군 등의 소화관 운동 부전을 위한 치료약으로는 약하여 충분하지 않기 때문에, 보다 강력한 오피오이드 μ수용체 길항약이 요구되었다.
본 발명은, 신규한 4-(2-푸로일)아미노피페리딘류와 그의 제조방법, 그의 합성 중간체와 그의 제조방법, 그의 생체내 대사물질, 및 그의 의약, 보다 구체적으로는 오피오이드(opioid) μ길항약으로서의 그의 사용에 관한 것이다.
본 발명자 등은 이러한 과제를 해명하기 위해 예의 연구한 결과, 다음 일본공개특허공보 소63-264460호에 개시되어 있는 펜타닐 유연 화합물인, 하기 식 (XI):
[화학식 XI]
의 화합물에 있어서의 4-메틸피리딘-2-일기를 5-메틸피리딘-2-일기, 또는 p-톨루일기로 구조 변환시켜, 피페리딘환의 1 위에 결합된 적당한 스페이서 부분을 사이에 두고 시클로알킬기를 결합시킨 화합물에 상당하는, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염에 강력한 오피오이드 μ수용체 길항 작용을 발견하였다.
[화학식 I]
[식 중,
X 는 CH 또는 N 이고,
Y 는 화학식 (Ⅱ), 또는 화학식 (Ⅱ-a), 또는 화학식 (Ⅲ) 이고,
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅱ-a]
[화학식 Ⅲ]
여기서, a, b 및 c 는 0∼6 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고, T 는 O 또는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기, 페네틸기이고, R1은 H, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복실기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기 또는 화학식 (IV) 이고, R2는 H 또는 화학식 (IV) 이고,
[화학식 IV]
여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R3, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR6, 또는 -(CH2)fCONR7R8이고,
여기서 e, f 는 0∼6 의 정수이고, R6는 수산기, C1∼C6 알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 2-푸로일옥시기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 카르복시페녹시기, 디카르복시페녹시기, 디 C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디히드록시 C1∼C6 알킬페녹시기, 아미노기, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노기, C1∼C6 알킬술폰아미드기, 벤젠술폰아미드기, p-톨루엔술폰아미드기, p-할로벤젠술폰아미드기, 카르복실기, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 카르보히드록삼산기, 카르보히드록삼산 C1∼C6 알킬에스테르기, 시아노기, 1H-테트라졸-5-일기, 1-C1∼C6 알킬-1H-테트라졸-5-일기, 2-C1∼C6 알킬-2H-테트라졸-5-일기, N2-히드록시카르바미미도일기, N1-C1∼C6 알콕시카르보닐-N2-히드록시카르바미미도일기, 2H-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 2H-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 구아니디노기, 디 C1∼C6 알콕시카르보닐구아니디노기, 모르폴리노카르보닐기이고, R7및 R8는 동일하거나 또는 상이하여 H, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬기, 히드록시 C1∼C6 알킬기, 비스(C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬)메틸기, 비스(히드록시 C1∼C6 알킬)메틸기, 트리스(C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬)메틸기, 트리스(히드록시 C1∼C6 알킬)메틸기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시카르보닐 C1∼C6 알킬기, N,N-비스(C1∼C6 알콕시카르보닐 C1∼C6 알킬)카르바모일 C1∼C6 알킬기, N,N-비스(카르복시 C1∼C6 알킬)카르바모일 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬술포닐기, 카르복시페닐기 및 피라지닐기이다.].
또 그의 화합물군은 말초 선택성을 가지고, 중추에 대한 작용이 적은 소화관 선택성이 높은 약물이었다. 따라서 본 발명의 4-(2-푸로일)아미노피페리딘류는 변비, 오심ㆍ구토 및 소양감 등의 μ수용체 작동약에 의해 야기되는 부작용이나 특발성 변비, 수술후 일레우스, 마비성 일레우스, 과민성 장 증후군 및 만성 소양증 등의 질환에 대하여 유효한 것으로 생각된다.
화학식 (I) 에 기재된 화합물의 치환기 Y 는, 화학식 (Ⅱ), (Ⅱ-a), (Ⅲ) 에 기재한 바와 같이, 반드시 시클로알킬기, 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기로부터 선택되는 기를 갖고 있다. 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 의 b 는 0∼6 의 정수이고, 이 시클로알킬기로는 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 및 시클로노닐기를 들 수 있다.
이 시클로알킬기, 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기와 화학식 (I) 에 기재된 화합물의 피페리디닐기는, 화학식 (Ⅱ), (Ⅱ-a), (Ⅲ) 에 기재한 구조를 사이에 두고 결합되어 있다. 또한, 시클로알킬기, 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기는, R1에서 정의한 치환기를 갖는다.
R1의 구체예로는, 수소, 카르복실기, 카르복시메틸기, 3-카르복시프로필기, 3,3-비스(카르복시)프로필기, N,N-비스(카르복시메틸)카르바모일메틸기, N-(카르복시메틸)카르바모일메틸기, N-(2-카르복시에틸)카르바모일메틸기, N,N-비스[N,N-비스(카르복시메틸)카르바모일메틸]카르바모일메틸, 메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐메틸기, 3-메톡시카르보닐프로필기, 3,3-비스(메톡시카르보닐)프로필기, 3,3,3-트리스(에톡시카르보닐)프로필기, N,N-비스(에톡시카르보닐메틸)카르바모일메틸기, N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일메틸기, N-(2-에톡시카르보닐에틸)카르바모일메틸기, N-(3-에톡시카르보닐프로필)카르바모일메틸기, N,N-비스[N,N-비스(에톡시카르보닐메틸)카르바모일메틸]카르바모일메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 3,3-비스(히드록시메틸)프로필기, 5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸기, 1,3-디히드록시-2-프로필기, 6-카르복시-3,3-비스(히드록시메틸)헥실기, 6-메톡시카르보닐-3,3-비스(히드록시메틸)헥실기, 트리스(히드록시메틸)메틸카르바모일메틸기, N,N-비스[트리스(히드록시메틸)메틸카르바모일메틸]카르바모일메틸기, 3-아세톡시프로필기, 3,3-비스(아세톡시메틸)프로필기, 3,3-비스(메톡시메톡시메틸)프로필기, 5-아세톡시-3,3-비스(아세톡시메틸)펜틸기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기, 6-메톡시카르보닐-3,3-비스(벤조일옥시메틸)헥실기, 2-(2-푸로일옥시)에틸기, 트리스(아세톡시메틸)메틸카르바모일메틸기, 카르바모일메틸기, 시아노메틸기, 2-시아노에틸기, 2-(테트라졸릴)에틸기, 아세트히드록삼산기, N-(t-부톡시)카르바모일메틸기, 2-아미노에틸기, 2-(t-부톡시카르복사미드)에틸기, 2-(메탄술폰아미드)에틸기, 2-(p-클로로벤젠술폰아미드)에틸기, 2-(2-메톡시카르보닐페녹시)에틸기, 2-(2-카르복시페녹시)에틸기, 2-(3,5-디카르복시페녹시)에틸기, 2-(3,5-디메톡시카르보닐페녹시)에틸기, 2-(3,5-디히드록시메틸페녹시)에틸기, 2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸기, 2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸기, 2-(N1-메톡시카르보닐-N2-히드록시카르바미미도일)에틸기, 2-(1,2-디메톡시카르보닐구아니디노)에틸기, 메탄술포닐카르바모일메틸기, 카르복시페닐카르바모일메틸기 및 피라지닐카르바모일메틸기 등을 들 수 있다.
화학식 (Ⅱ) 의 기에 있어서의 -(CH2)a- 의 구체예로는, 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 및 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
화학식 (Ⅱ-a) 의 기의 구체예로는, 2-[4-(2-히드록시에틸)테트라히드로피란-4-일]에틸기, 2-[1-벤질-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에틸기 등을 들 수 있다.
화학식 (Ⅲ) 의 기의 구체예로는, 2-(시클로헥실아세타미드)벤질기, 2-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]에틸기, 2-[2-[N-(시클로헥실아세틸)카르복시메틸아미노]페닐]에틸기, 2-[2-[N-(시클로헥실아세틸)-tert-부톡시카르보닐메틸아미노]페닐]에틸기, 3-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]프로필기, 3-[2-(3-시클로헥실프로피온아미드)페닐]프로필기, 3-[2-[N-(3-시클로헥실프로피오닐)카르복시메틸아미노]페닐]프로필기, 3-[2-[N-(3-시클로헥실프로피오닐)-tert-부톡시카르보닐메틸아미노]페닐]프로필기, 3-[2-[N-(3-시클로헥실프로피오닐)-3-카르복시프로필아미노]페닐]프로필기, 2-[2-(3-시클로헥실우레이도)페닐]에틸기, 2-[2-[N-(N-시클로헥실카르바모일)카르복시메틸아미노]페닐]에틸기, 2-[2-[N-(N-시클로헥실카르바모일)에톡시카르보닐메틸아미노]페닐]에틸기, 3-[2-(4-시클로헥실부티라미드)페닐]프로필기, 2-[2-[N-[1-(카르복시메틸)시클로헥실아세틸]카르복시메틸아미노]페닐]에틸기, 2-[2-[N-[1-(카르복시메틸)시클로헥실아세틸]에톡시카르보닐메틸아미노]페닐]에틸기, 2-[2-[1-(카르복시메틸)시클로헥실아세타미드]페닐]에틸기, 2-[2-[1-(메톡시카르보닐메틸)시클로헥실아세타미드]페닐]에틸기, 3-[2-(3-시클로헥실우레이도)페닐]프로필기 및 3-[2-[N-(3-시클로헥실티오우레이도)페닐]프로필기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (Ⅹ) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 화학식 (V) 로 표시되는 화합물을 2-푸란카르복시산 또는 2-푸로일클로리드 등의 반응성 유도체와 반응시켜 얻을 수 있다.
[화학식 Ⅹ]
[식 중,
X 는 CH 또는 N 이고,
Ya 는 화학식 (Ⅵ), 또는 화학식 (Ⅵ-a), 또는 화학식 (Ⅶ), 또는 화학식 (Ⅷ) 이고,
[화학식 Ⅵ]
[화학식 Ⅵ-a]
[화학식 Ⅶ]
[화학식 Ⅷ]
여기서, 식 중 a, b 및 c 는 0∼6 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고, T 는 O 또는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기, 페네틸기이고, R9은 H, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복실기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기 또는 화학식 (Ⅸ) 이고,R10은 H 또는 화학식 (Ⅸ) 이고,
[화학식 Ⅸ]
여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R11, R12및 R13는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR14이고, e 는 0∼6 의 정수이고, R14는 C1∼C6 알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 2-푸로일옥시기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디 C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디히드록시 C1∼C6 알킬페녹시기, 카르복실기, C1∼C6 알콕시카르보닐기, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기 및 C1∼C6 알킬술폰아미드기이다.]
[화학식 Ⅴ]
[식 중, X, Ya 는 화학식 (X) 과 동일하다.].
이 반응은, 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란 중에서, 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
2-푸로일클로리드를 염기 존재하에 반응시킬 때의 염기의 구체예로는, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
화학식 (X) 로 표시되는 화합물의 구체예로는, N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-(3-시클로헥실프로필)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-(4-시클로헥실부틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-(2-시클로옥틸에틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-(3-시클로헥실프로필)피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[3-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, [1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸, [1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세트산메틸, 1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산메틸, 1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산, 4-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸, 3-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸, 3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복실산디메틸, [1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸, 아세트산3-[1-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]메틸시클로헥실]프로필, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판, N-[1-[2-[1-(4-메톡시메톡시)-3-(메톡시메톡시메틸)부틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, 2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄, N-[1-[2-[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4]-일]-N-(p-톨릴))2-푸란카르복사미드, 5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸, 5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판, 2-푸란카르복시산2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸, N-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, [2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]카르바민산 tert-부틸, N-[1-[2-[1-(2-메탄술폰아미드에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-(시클로헥실아세타미드)벤질]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실프로피온아미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, [2-[3-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸, [2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸, N-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, 2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄, 2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸카르바민산 tert-부틸, 5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산메틸, 2-푸란카르복시산2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸, 4-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸 및 3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 하기 화학식 (XⅡ) 으로 표시되는 화합물은, 대응하는 메틸에스테르체 및 에틸에스테르체 등을 염기 (예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 등) 에 의해 가수분해하거나, 벤질에스테르체를 촉매 (예를 들어, 팔라듐-탄소 등) 존재하, 수소 분위기하에서 탈벤질화하는 것에 의해 얻을 수 있다.
[화학식 XⅡ]
[식 중,
X 는 CH 또는 N 이고,
Yb 는 화학식 (Ⅱ) 이고
[화학식 Ⅱ]
여기서, a, b 는 0∼6 이고, R1은 카르복실기 또는 화학식 (IV) 이고,
[화학식 IV]
여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R3는 H 또는-(CH2)eCOOH 이고, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR6이고, e 는 0∼6 의 정수이고, R6는 카르복실기, 수산기, 카르복시페녹시기, 디카르복시페녹시기이다.].
이 반응은, 물 또는 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 아세트산 및 아세트산에틸 중에서, 실온∼환류 온도에서 이루어진다.
화학식 (XⅡ) 으로 표시되는 화합물의 구체예로는, [1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산, [1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세트산, 4-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산, 3-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복실산, 3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복실산, [1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산, 5,5-비스(히드록시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산, 5,5-비스(히드록시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산, 5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산 및 4-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산 등을 들 수 있다.
또 화학식 (XⅡ) 로 표시되는 화합물에, 카르복실기 활성화제에 의해 활성화시킨 후, 아미노산에스테르류 및 아미노알코올아세트산에스테르류를 반응시키는 것에 의해, 또는 축합제 존재하에 아미노산에스테르류 및 아미노알코올아세트산에스테르류를 반응시키는 것에 의해, 대응하는 아미노산에스테르 유도체, 아미노알코올아세트산에스테르 유도체를 얻을 수 있다. 또 이들 아미노산에스테르 유도체 및 아미노알코올아세트산에스테르 유도체를 산 또는 염기에 의해 가수분해하는 것에 의해 대응하는 아미노산 및 아미노알코올 유도체를 얻을 수 있다. 이렇게 해서 얻어지는 화합물도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
카르복실기 활성화제의 구체예로는 옥살릴클로리드 및 염화티오닐 등을 들 수 있고, 축합제의 구체예로는 디시클로헥실카르보디이미드, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, 2-브로모-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 및 2-플루오로-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있고, 아미노산에스테르의 구체예로는, 아미노아세트산에틸, 3-아미노프로피온산에틸, 4-아미노부티르산에틸, 이미노디아세트산디에틸 및 트리스(아세톡시메틸)아미노메탄 등을 들 수 있다.가수분해에 사용되는 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 등을, 산으로는 염산 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
얻어진 아미노산에스테르 유도체, 아미노알코올아세트산에스테르 유도체, 아미노산 유도체, 아미노알코올 유도체의 구체예로는, N-[1-[2-[1-[N-[트리스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, 2-아세톡시메틸-2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드-1,3-디아세톡시프로판, 2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노디아세트산디에틸, 2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노디아세트산, 4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]부티르산에틸, [2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산에틸, [2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산, 3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]프로피온산에틸, 3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]프로피온산, 4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세타미드]부티르산에틸, N-[1-[2-[1-[N,N-비스[N-[트리스(아세톡시메틸)메틸]카르바모일메틸]카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[N,N-비스[N-[트리스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸]카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, [2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산, 4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]부티르산, 2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노디아세트산, 2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노-N,N-비스(아세틸이미노디아세트산)테트라에틸 및 2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노-N,N-비스(아세틸이미노디아세트산) 등을 들 수 있다.
또한, 카르복사미드 유도체는, 화학식 (XⅡ) 으로 표시되는 화합물에 축합제 존재하에 암모니아, 암모늄염, 아민류, 아민염류 및 술폰아미드류 등을 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 아민류의 구체예로는, 모르폴린, 2-메톡시카르보닐아닐린 및 피라지닐아민 등을 들 수 있다. 술폰아미드류의 구체예로는, 메탄술폰아미드 등을 들 수 있다. 또한 이들 중 에스테르 유도체를, 산 또는 염기에 의해 가수분해하는 것에 의해 대응하는 카르복시산을 얻을 수 있다. 그리고 이 카르복사미드 유도체도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
축합제의 구체예로는 디시클로헥실카르보디이미드, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, 2-브로모-1-에틸피리디뮴테트라플루오로보레이트 및 2-플루오로-1-에틸피리디뮴테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있다.
이 반응은, 유기 용매 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 실온∼환류 온도에서 이루어진다.
가수분해에 사용되는 염기로는 수산산리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 등을, 산으로는 염산 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
카르복사미드 유도체의 구체예로는, N-[1-[2-[1-(카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(1-메탄술포닐카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(1,1-디메틸카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸아미노]벤조산, N-[1-[2-[1-[1-(피라진-2-일)카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(1,1-디메틸카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸아미노]벤조산 및 N-[1-[2-[1-(카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
카르복사미드 유도체는, 또한 술포닐클로리드 (예를 들면 메탄술포닐클로리드, 벤젠술포닐클로리드) 및 트리에틸아민 존재하에 니트릴 유도체로 변환될 수 있다. 그리고 이 니트릴 유도체도 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
이 반응은 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 실온∼환류 온도에서 이루어진다.
니트릴 유도체의 구체예로는, N-[1-[2-[1-(시아노메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 및 N-[1-[2-[1-(시아노메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
니트릴 유도체는 또한 트리메틸실릴아지드와 반응시키는 것에 의해, 테트라졸 유도체로 변환될 수 있다. 그리고 이 테트라졸 유도체도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
이 반응은 유기 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로파란 및 1,4-디옥산 중에서 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
테트라졸 유도체를 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시키는 것에 의해, 별도의테트라졸 유도체로 변환될 수 있다. 그리고 이 테트라졸 유도체도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
이 반응은 유기 용제, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 중에서 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
테트라졸 유도체의 구체예로는, N-[1-[2-[1-(2-테트라졸릴에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-테트라졸릴에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 및 N-[1-[2-[1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
니트릴 유도체는 또 예를 들어 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 히드록실아민과 반응시키는 것에 의해, 히드록시카르바미미도일 유도체로 변환될 수 있다. 그리고 이 히드록시카르바미미도일 유도체도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
이 반응은 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 중에서 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
히드록시카르바미미도일 유도체의 구체예로는, N-[1-[2-[1-[2-(N2-히드록시카르바미미도일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
히드록시카르바미미도일 유도체는 예를 들어 1,1-티오카르보닐디이미다졸과 반응시키는 것에 의해, 티옥소옥사디아졸 유도체로 변환될 수 있다. 그리고 이 티옥소옥사디아졸 유도체도 또 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
이 반응은 유기 용제, 예를 들어 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 중에서 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
티옥소옥사디아졸 유도체의 구체예로는, N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
히드록시카르바미미도일 유도체는 예를 들어 피리딘 등의 염기 존재하에 클로로포름산메틸 등과 반응시키는 것에 의해, 히드록시메톡시카르보닐카르바미미도일 유도체로 변환될 수 있다. 그리고 이 히드록시메톡시카르보닐카르바미미도일 유도체도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
이 반응은 유기 용제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 중에서 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
히드록시메톡시카르바미미도일 유도체의 구체예로는, 1-[1-히드록시이미노-3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]프로필]카르바민산메틸 등을 들 수 있다.
히드록시메톡시카르바미미도일 유도체는 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 염기와 반응시키는 것에 의해, 옥소옥사디아졸 유도체로 변환될 수 있다. 그리고 이 옥소옥사디아졸 유도체도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
이 반응은 유기 용제, 예를 들어 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 중에서 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
옥소옥사디아졸 유도체의 구체예로는, N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
히드록삼산 유도체는, 화학식 (XⅡ) 으로 표시되는 화합물과, 염산히드록실아민 및 O-(tert-부틸)히드록실아민염산염 등을 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 또 tert-부틸기는 산 (예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 등) 에 의해 탈보호할 수 있다. 그리고 이 히드록삼산 유도체도 또한 본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 것이다.
히드록삼산 유도체의 구체예로는, [1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 tert-부틸, [1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산, [1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 tert-부틸 및 [1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 하기 화학식 (XⅢ) 으로 표시되는 화합물은, 대응하는 아세트산에스테르체, 벤조일에스테르체, 2-푸로일에스테르체를 염기 (예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 등) 에 의해 가수분해하거나, 대응하는 아세탈체 (예를 들어 2-페닐-1,3-디옥산-5-일체, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일체, 메톡시메틸체) 를 산 (예를 들어 염산, p-톨루엔술폰산 등) 에 의해 가수분해하거나, 대응하는 실릴에테르체를 산 (예를 들어 염산, p-톨루엔술폰산 등) 에 의해 가수분해하거나 불소화제 (예를 들어 테트라 n-부틸암모늄플로리드 등) 에 의해 처리함으로써 얻을 수 있다.
[화학식 XⅢ]
[식 중,
X 는 CH 또는 N 이고,
Yc 는 화학식 (Ⅱ), 또는 화학식 (Ⅱ-a) 이고,
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅱ-a]
여기서, a, b 는 0∼6 의 정수이고, T 는 O 또는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기 및 페네틸기이고, R1은 화학식 (IV) 이고,
[화학식 IV]
여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R3는 -(CH2)eOH 이고, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR6이고, e 는 0∼6 의 정수이고, R6는 카르복실기, 수산기 및 디히드록시 C1∼C6 알킬페녹시기이다.].
이 가수분해 반응은, 물, 또는 유기 용매 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 중에서, 실온∼환류 온도에서 이루어진다. 불소화제에 의한 처리는, 유기 용제 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란 중에서, 빙냉∼환류 온도에서 이루어진다.
화학식 (XⅢ) 으로 표시되는 화합물의 구체예로는, N-[1-(1-(3-히드록시프로필)시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(4-히드록시-3-히드록시메틸부틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[1,3-디히드록시프로판-2-일]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[1,3-디히드록시프로판-2-일]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(4-히드록시-3-히드록시메틸부틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, 5,5-비스(히드록시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산, 5,5-비스(히드록시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산, N-[1-[2-(1-(2-히드록시에틸)시클로헥실)에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[2-[3,5-비스(히드록시메틸)페녹시]에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[2-[3,5-비스(히드록시메틸)페녹시]에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로부틸]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로옥틸]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[4-(2-히드록시에틸)테트라히드로피란-4-일]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 및 N-[1-[2-[1-벤질-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 포함되는 하기 화학식 (XIV) 로 나타내는 아민 유도체는, 대응하는 tert-부톡시카르보닐체를 산 (예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산) 존재하에 탈보호하여 얻을 수 있다.
[화학식 XIV]
[식 중,
X 는 CH 또는 N 이고,
Yd 는 화학식 (XV), 또는 화학식 (XV-a), 또는 화학식 (XVI)
[화학식 XV]
[화학식 XV-a]
[화학식 XVI]
(여기서, 식 중, a, b, c, d 는 0∼6 의 정수이다) 이다.].
이 반응은, 물 또는 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,4-디옥산 및 아세트산에틸 중에서 실온∼환류 온도에서 이루어진다.
화학식 (XIV) 으로 표시되는 화합물의 구체예로는, N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[3-(2-아미노페닐)프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[3-(2-아미노페닐)프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 및 N-[1-[2-[1-(2-구아니디노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
또 화학식 (XIV) 으로 나타내는 아민 유도체 중 Yd 로서 화학식 (XVI) 을 갖는 것을 통상적인 방법에 의해 알킬 유도체화 및 아실 유도체화할 수 있다. 또한, 화학식 (XIV) 로 나타내는 아민 유도체 중 Yd 로서 화학식 (XV) 을 갖는 것을술포닐 유도체화할 수 있다. 얻어진 화합물의 구체예로는, N-[2-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-N-(시클로헥실아세틸)아미노아세트산, N-[2-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-N-(시클로헥실아세틸)아미노아세트산 tert-부틸, N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]-N-(3-시클로헥실프로피오닐)아미노아세트산, N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]-N-(3-시클로헥실프로피오닐)아미노아세트산 tert-부틸, N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]-N-(3-시클로헥실프로피오닐)아미노부티르산, 3-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-5-시클로헥실히단토인산에틸, 3-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-5-시클로헥실히단토인산, N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]아미노아세트산에틸, N-[(1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실)아세틸]-N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]아미노아세트산에틸, N-[(1-카르복시메틸시클로헥실)아세틸]-N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]아미노아세트산, N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실프로피온아미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[2-(3-시클로헥실우레이도)페닐]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[3-[2-(4-시클로헥실부티라미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]카르바모일메틸]시클로헥실아세트산메틸, 1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]카르바모일메틸]시클로헥실아세트산, N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실우레이도)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실티오우레이도)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-(2-메탄술포닐아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[2-(p-톨루엔술포닐아미노)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[2-(4-클로로벤젠술포닐아미노)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드, 및 N-[1-[2-[1-[2-(1,2-디tert-부톡시카르보닐구아디노)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 중간체 화합물인, 본 발명의 하기 화학식 (V) 으로 표시되는 화합물은, 화학식 (XVⅡ) 으로 표시되는 화합물과, 화학식 (XVⅢ) 또는 화학식 (XIX) 로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 반응시키거나, 화학식 (ⅩⅩ), 화학식 (ⅩⅩ-a) 또는 화학식 (ⅩⅩI) 으로 표시되는 알데히드 화합물이나, 화학식 (ⅩⅩⅡ) 로 표시되는 케톤 화합물, 혹은 화학식 (ⅩⅩⅢ) 또는 화학식 (ⅩⅩⅢ-a) 로 표시되는 반(半)아세탈 화합물을 사용하여, 환원제 존재하에 환원적 아미노화를 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다.
[화학식 V]
[식 중,
X 는 CH 또는 N 이고,
Ya 는 화학식 (Ⅵ), 또는 화학식 (Ⅵ-a), 또는 화학식 (Ⅶ), 또는 화학식 (Ⅷ) 이고,
[화학식 Ⅵ]
[화학식 Ⅵ-a]
(여기서, T 는 O 또는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기, 페네틸기임)
[화학식 Ⅶ]
[화학식 Ⅷ]
여기서, a, b 및 c 는 0∼6 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고, R9은 H, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복실기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기 또는 화학식 (Ⅸ) 이고, R10은 H 또는 화학식 (Ⅸ) 이고,
[화학식 Ⅸ]
여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R11, R12및 R13는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR14이고, e 는 0∼6 의 정수이고, R14는 C1∼C6 알카노일옥시기,벤조일옥시기, 2-푸로일옥시기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디 C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디 C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬페녹시기, C1∼C6 알킬디아릴실록시기, 카르복실기, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기 및 C1∼C6 알킬술폰아미드기이다.]
[화학식 ⅩⅦ]
[식 중, X 는 CH 또는 N],
[화학식 ⅩⅧ]
[화학식 ⅩⅨ]
[여기서, P 는 할로겐원자, 또는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등으로 나타내는 수산기를 활성화한 유도체이고, a, b 및 c 는 0∼6 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고, R9는 H, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복실기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기 또는 화학식 (IX) 이고,
[화학식 IX]
여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R11, R12및 R13는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR14이고, e 는 0∼6 의 정수이고, R14는 C1∼C6 알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 2-푸로일옥시기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디 C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디 C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬페녹시기, C1∼C6 알킬디아릴실록시기, 카르복실기, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기 및 C1∼C6 알킬술폰아미드기이다.]
[화학식 ⅩⅩ]
[화학식 ⅩⅩ-a]
[여기서 T 는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기, 페네틸기이다.]
[화학식 ⅩⅩⅠ]
[화학식 ⅩⅩⅡ]
[화학식 ⅩⅩⅢ]
[화학식 ⅩⅩⅢ-a]
.
이들 반응은 물 또는 유기 용매 예를 들어 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 메탄올 중에서 빙냉하∼환류 온도에서 이루어진다.
화학식 (V) 의 화합물의 구체예로는, 2-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 2-[1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 2-[1-(3-시클로헥실프로필)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 2-[1-(4-시클로헥실부틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 2-[1-(2-시클로옥틸에틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 1-(3-시클로헥실프로필)-4-(p-톨루이디노)피페리딘, 2-(1-시클로헥실피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘, 2-[1-[3-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 2-[1-[2-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, [1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸, [1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세트산메틸, 1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산메틸, 1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산, 4-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸, 3-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸, 3-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복실산디메틸, [1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸, 아세트산3-[1-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]메틸시클로헥실]프로필, 2-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판, 2-[1-[2-[1-(4-메톡시메톡시)-3-(메톡시메톡시메틸)부틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄, 2-[1-[2-[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, 1-[2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]-4-(p-톨루이디노)피페리딘, 5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸, 5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸, 2-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판, 2-푸란카르복시산2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸, 2-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘, [2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]카르바민산 tert-부틸, N-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]메탄술폰아미드, N-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일메틸]페닐]시클로헥실아세타미드, N-[2-[2-[4-(p-톨루이디노) 피페리딘-1-일]에틸]페닐]시클로헥실아세타미드, N-[2-[3-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]프로필]페닐]시클로헥실아세타미드, [2-[3-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸, [2-[3-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸, 1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]-4-(p-톨루이디노)피페리딘, 5-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸, 1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤젠, 1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤젠, 2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에탄올, 4-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸, 3-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸, 2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로부틸]에탄올, 2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로옥틸]에탄올, 2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]테트라히드로피란-4-일]에탄올 및 1-[2-[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]에틸]-4-톨루이디노피페리딘 등을 들 수 있다.
화학식 (XVⅡ) 의 화합물의 구체예로는, 2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 및 4-(p-톨루이디노)피페리딘 등을 들 수 있다.
화학식 (ⅩⅦ) 의 화합물의 구체예로는, (브로모메틸)시클로헥산, (2-브로모에틸)시클로헥산, (3-브로모프로필)시클로헥산, (4-브로모부틸)시클로헥산, 1-(2-브로모에틸)시클로헥실아세트산메틸, 1-(2-브로모에틸)시클로펜틸아세트산메틸, 아세트산3-[1-(트리플루오로메탄술포닐옥시메틸)시클로헥실]프로필 및 3-[1-(2-브로모에틸)시클로헥실]프로피오니트릴 등을 들 수 있다.
화학식 (XIX) 의 화합물의 구체예로는, N-[2-(2-브로모에틸)페닐]시클로헥실아세타미드, 2-니트로벤질브로미드, (2-브로모에틸)-2-니트로벤젠, (3-브로모프로필)-2-니트로벤젠 및 [2-(3-브로모프로필)페닐]카르바민산 tert-부틸 등을 들 수 있다.
화학식 (ⅩⅩ) 의 화합물의 구체예로는, 시클로옥틸아세트알데히드, 1-(포르밀메틸)시클로헥산 카르복시산메틸, 1-(포르밀메틸)시클로헥산카르복시산벤질, 4-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]부티르산메틸, 3-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸, 3-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]-1,1-프로판디카르복실산디메틸, 2-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판, [1-(4-메톡시메톡시)-3-(메톡시메톡시메틸)부틸]시클로헥실아세트알데히드, 1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실아세트알데히드, 1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실아세트알데히드, 2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄, 5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]헵탄산메틸, N-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]메탄술폰아미드 및 1-(2-프탈이미드에틸)시클로헥실아세트알데히드 등을 들 수 있다.
화학식 (ⅩⅩ-a) 의 화합물의 구체예로는, [1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]아세트알데히드 등을 들 수 있다.
화학식 (ⅩⅩI) 의 화합물의 구체예로는, N-[2-(2-포르밀에틸)페닐]시클로헥실아세타미드 등을 들 수 있다.
화학식 (ⅩⅩⅡ) 의 화합물의 구체예로는, 시클로헥사논 등을 들 수 있다.
화학식 (ⅩⅩⅢ) 의 화합물의 구체예로는, 3-옥사스피로[5.5]운데칸-2-올, 3-옥사스피로[5.3]노난-2-올 및 3-옥사스피로[5.7]트리데칸-2-올 등을 들 수 있다. 염기의 구체예로는, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 환원제의 구체예로는, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 및 시아노수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다.
화학식 (V) 의 화합물은, 반응식 1 에 나타낸 바와 같이, 프탈이미드 유도체 (ⅩⅩIV), 니트로 유도체 (ⅩⅩV) 를 경유하여 합성하는 것도 가능하다.
화학식 (ⅩⅤⅢ) 으로 표시되는 화합물은 반응식 2 에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다.
[화학식 ⅩⅤⅢ]
[식 중, X 는 CH 또는 N.]
상기한 본 발명의 화합물은, 하기하는 실시예에서 나타낸 바와 같이, 오피오이드 μ수용체를 저해함으로써, 변비, 오심ㆍ구토 및 소양감 등의 μ수용체 작동약의 부작용이나 특발성 변비, 수술후 일레우스, 마비성 일레우스, 과민성 장 증후군 및 만성 소양증 등의 치료제 및 예방약으로서 유용하다.
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 일부는 프로드러그이고, 생체내에서 대사되어 신규 오피오이드 μ수용체 길항약으로 변환된다. 주된 대사 부위를 화학식 (I)∼(IV) 상에 나타낸다.
1) 메틸기의 수산기화
2) 방향환의 수산기화
3) 질소원자의 N-옥시드화
4) 피페리딘환의 수산기화
5) 메틸렌쇄의 수산기화
6) 시클로알킬기의 수산기화
7) 에스테르기의 가수분해, 알킬쇄의 수산기화
8) 상기 화합물의, 글루크론산, 황산, 글루타티온 포합체
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물은 원한다면 약리학적으로 허용될 수 있는 산 또는 염기와의 부가염으로 변환할 수 있으며, 이들 산 또는 염기 부가염도 본 발명의 범위에 포함된다. 산 부가염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등의 무기산과의 염류, 아세트산, 숙신산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 말론산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 만델산, 수베르산, 프탈산 및 테레프탈산 등의 유기산과의 염류를 들 수 있고, 염기 부가염으로는, 나트륨염, 칼륨염 및 각종 암모늄 염 등의 무기 또는 유기 염기와의 염류를 들 수 있다.
이 화학식 (I) 로 표시되는 화합물을 의약으로서 사용하는 경우에는 여러가지의 투여형태의 제제로 할 수 있다. 즉, 이 제제는 경구적으로 정제, 당의정, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 장용제제, 용액, 에멀전 또는 현탁액과 같은 액제의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 비경구 투여의 경우에는 주사제, 좌제, 주장(注腸)제, 용액, 에멀전 또는 현탁액과 같은 액제의 형태로 투여된다.
이들 제제의 조제에 있어서는 제제화를 위해 관용되는 첨가제, 예를 들어 부형제, 안정제, 방부제, 용해제, 습윤제, 유화제, 활택제, 감미제, 착색제, 향미제,장도(張度)조제제, 완충제 및 산화방지제 등을 첨가하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 오피오이드 μ수용체의 투여방법, 투여량은 각종 제제형태, 환자의 성별 및 질환의 정도에 따라 적절히 선택되지만, 유효 성분의 1 일당 투여량은 1∼1000mg 이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 처방예를 나타낸다.
처방예 1
젤라틴 경(硬)질 캡슐제
실시예 4D-8 기재 화합물 20mg
옥수수전분 200mg
스테아르산마그네슘 10mg
합계 230mg
각 성분을 균일하게 혼합하여, 젤라틴 경질 캡슐에 충전하여 내용량 460mg 의 젤라틴 경질 캡슐제로 한다.
처방예 2
젤라틴 경질 캡슐제
실시예 4D-6 기재 화합물 20mg
옥수수전분 89mg
결정셀룰로오스 89mg
스테아르산마그네슘 2mg
합계 200mg
각 성분을 균일하게 혼합하여, 젤라틴 경질 캡슐에 충전하여 내용량 200mg 의 젤라틴 경질 캡슐제로 한다.
처방예 3
젤라틴 연(軟)질 캡슐제
(약액)
실시예 3D-3 기재 화합물 20mg
중쇄 지방산트리그리드 160mg
폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60 20mg
소계 200mg
(피막)
젤라틴 100mg
글리세린 30mg
파라옥시벤조산메틸 0.2mg
파라옥시벤조산프로필 0.05mg
정제수 적당량
소계 140mg
합계 340mg
로터리식 연질 캡슐 제조기에 의해, 가열 용해시켜 둔 피막 용액으로 피막을 제조하고, 이것으로 미리 균일하게 용해시켜 둔 약액 성분을 피포(被包)하여 성형한 후, 충분히 건조시킨다.
처방예 4
정제
실시예 3B-1 기재 화합물 10mg
옥수수전분 45mg
결정셀룰로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액으로서) 4mg
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 4.5mg
스테아르산마그네슘 0.5mg
탤크 1mg
합계 100mg
주약(主藥), 전분 및 셀룰로오스를 체에 통과시켜, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 수용액을 이 분말에 혼합하고, 이어서 No.14 메시 체에 통과시켰다. 이렇게 제조한 입자형상물을 50∼60℃ 에서 건조하고, No.18 메시의 체에통과시켰다. 계속해서 No.60 메시의 체에 미리 통과시켜 둔 카르복시메틸전분나트륨, 스테아르산마그네슘 및 탤크를 입자형상물에 첨가하여, 혼합한 후, 타정기에서 각 중량이 100mg 인 정제를 제조한다.
처방예 5
정제
실시예 2-33 기재 화합물 250mg
결정셀룰로오스 400mg
사이로이드 10mg
스테아르산마그네슘 5mg
합계 665mg
각 성분을 균일하게 혼합한 후, 타정기에서 각 중량이 665mg 인 정제를 제조한다.
투여량 5mL 당 활성 성분 5mg 을 함유하는 현탁액은, 다음과 같이 제조한다.
현탁액
실시예 2-34 기재 화합물 5mg
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 50mg
단일 시럽 1.25mL
벤조산 수용액 0.10mL
방향제 적당량
정제수 전량을 5mL 로 하는 양
합계 5mL
주약을 No.45 메시의 체에 통과시켜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 단일 시럽과 혼합하여, 페이스트를 제조한다. 벤조산 수용액, 방향제를 어느 정도의 정제수로 희석하고, 교반하에 얻어진 페이스트에 첨가한다. 계속해서 정제수를 첨가하여, 필요한 용량으로 한다.
본 발명 화합물의 μ길항 활성 (pA2치) 은, 모르모트 회장 종주근(回腸縱走筋) 표본의 전기장 자극법에 의해 측정하였다.
종주근 표본은 모르모트 (Hartley 계, 수컷) 를 방혈 치사시킨 후, 회장을 적출하여 제작하였다. 표본은 20ml 의 영양액 (Krebs-Henselite 액, 37℃, 95% O2- 5% CO2통기) 을 채운 마그누스 장치에, O.5g 의 부하로 현수하여 등척성의 수축을 기록하였다. 표본을 영양액 중에서 1 시간 이상 평형화한 후, 최대 수축이 얻어지는 전압에서 전기장 자극 (0.1Hz, 1msec duration) 하였다. 수축 안정 후에 μ수용체 작동약의 모르핀을 누적적으로 첨가하여, 세정 후, 1 시간 중지하였다. 다시 전기장 자극하여 수축 안정 후에 본 발명 화합물을 첨가하고, 첨가 후 15 분에 모르핀을 누적적으로 첨가하였다. 전기장 자극 수축을 기록한 차트로부터, 모르핀의 첨가 전후의 수축 높이 (mm) 를 측정하여 수축 억제율 (%) 을 수학식 1 로부터 산출하였다.
수학식 1
수축 억제율 (%) = [(a－b)/a]×100
a: 모르핀 첨가 전의 수축 높이 (mm)
b: 모르핀 첨가 후의 수축 높이 (mm)
가로축에 모르핀의 대수(對數) 농도를 취하고, 세로축에 수축 억제율 (%) 을 플롯하여, 본 발명 화합물의 비존재하 및 존재하에서의 모르핀 농도 반응 곡선을 작성하였다. 모르핀 농도 반응 곡선의 수축 억제율 50% 의 지점에서, 본 발명 화합물의 비존재하에서 존재하까지의 모르핀 농도 반응 곡선의 거리 (mm) 를 측정하였다. 이 거리를 바탕으로, 수학식 2 의 Log(CR-1) 의 값을 van Rossum 간편표로부터 구하여 pA2치를 산출하였다.
수학식 2
Log(CR-1) = Log[B]＋pA2
[B]: 본 발명 화합물의 농도
본 발명 화합물의 μ수용체에 대한 길항 활성 (pA2치) 을 표 1 에 나타낸다.
μ수용체에 대한 길항 활성
실시예 번호 pA2
일본 공개특허공보 소63-264460 기재화합물 10 (전출 화합물 ⅩⅠ) -*
실시예 2-3 8.14
실시예 2-6 8.15
실시예 2-15 8.30
실시예 2-17 8.38
실시예 2-18 8.86
실시예 2-26 8.01
실시예 2-31 8.58
실시예 2-33 8.67
실시예 2-34 8.61
실시예 3B-1 8.26
실시예 3C-4 8.15
실시예 3D-3 8.05
실시예 3G-2 8.12
실시예 4A-1 8.13
실시예 4A-4 8.36
실시예 4D-1 8.12
실시예 4D-2 8.26
실시예 4D-6 7.85
실시예 4D-8 8.61
실시예 5B-1 8.66
실시예 5B-4 8.42
실시예 5B-6 8.23
* μ수용체 작동 활성을 나타내었다. EC50= 2.2×10-7M
본 발명 화합물의 중추성 μ수용체에 대한 길항 활성은, 마우스의 압 자극에 의한 진통 검정법에 의해 측정하였다.
본 검정법은, 마우스 (ddY 계, 5 주령, 수컷) 의 미근(尾根)부를 Randall-Selitto 식 가압 장치에 의해 가압하고, 마우스의 가성(假性) 동통 반응을 지표로 동통 임계치압을 측정하는 방법이다. 가성 동통 반응이란, 뒤돌아보기, 물기, 안절부절, 제명(啼鳴) 등이다.
처음에 본 발명 화합물의 투여 전에 임계치압을 측정하였다. 다음으로 본 발명 화합물을 피하 투여하고, 투여 후 15 분에 염산 모르핀 10mg/kg 를 피하 투여하였다. 모르핀 투여 후 45 분에 임계치압을 측정하였다. 조직에 대한 손상을 방지하기 위해 최대 가압을 750g (cutoff 압) 으로 하여, 본 발명 화합물 투여군과 용매 투여 대조군의 임계치압을 측정하였다. 각각의 모르핀 진통 효과 (%) 는 수학식 3 으로부터 산출하였다.
수학식 3
진통효과 (%) = [(Pt－Po)/(cutoff 압 750g－Po)]×100
Po: 본 발명 화합물 또는 용매 투여 전의 동통 임계치 (g)
Pt: 모르핀 투여 후의 동통 임계치 (g)
각 투여군의 진통 효과의 평균치 (각 예의 수는 5∼9 예) 로부터, 본 발명 화합물의 모르핀 진통 효과에 대한 억제율 (%) 을 수학식 4 에 따라서 산출하였다.
수학식 4
억제율 (%) =[(Ao－At)/Ao]×100
Ao: 용매 투여 컨트롤군의 진통 효과 평균치 (%)
At: 본 발명 화합물 투여군의 진통 효과 평균치 (%)
가로축에 본 발명 화합물의 대수 용량을 취하고, 세로축에 억제율 (%) 을 플롯하여 용량 반응 곡선을 작성하였다. 이것에 의해, 모르핀의 진통 효과를 50% 억제하는 본 발명 화합물의 용량 (AD50치) 을 계산하였다.
본 발명 화합물의 말초성 μ수용체에 대한 길항 활성은, 마우스의 탄말(炭末) 수송능에 의해 측정하였다.
하룻밤 절식시킨 마우스 (ddY 계, 5 주령, 수컷) 에 본 발명 화합물을 피하 투여하였다. 투여 후 30 분에 염산 모르핀 10mg/kg 을 피하 투여하였다. 모르핀 투여 후 30 분에 5% 탄소말을 경구 투여하였다. 탄소말 투여 후 30 분에 마우스를 치사시켜, 즉시 위에서 맹장까지를 적출하였다. 적출한 장관의 유문륜으로부터 탄말의 선단까지의 거리와 소장의 전체 길이 (유문륜에서 회맹륜) 를 측정하였다. 본 발명 화합물 투여군 및 대조군의 탄말 이동률을 수학식 5 로부터 산출하였다.
수학식 5
이동률 (%) = (Mt/Mo)×100
Mo: 소장의 전체 길이 (cm)
Mt: 유문륜에서 탄말 선단까지의 거리 (cm)
각 투여군 (각 예의 수는 3∼6 예) 의 이동률 (%) 의 평균치로부터, 모르핀에 의한 탄말 수송능 저하 작용에 대한 본 발명 화합물의 개선율 (%) 을 수학식 6 으로부터 산출하였다.
수학식 6
개선율 (%) = [(Et－Em)/(En－Em)]×100
En: 용매 투여 및 모르핀 비투여군의 이동률 (%) 의 평균치
Em: 용매 투여 및 모르핀 투여 컨트롤군의 이동률 (%) 의 평균치
Et: 본 발명 화합물 투여 및 모르핀 투여군의 이동률 (%) 의 평균치
가로축에 본 발명 화합물의 대수 용량을 취하고, 세로축에 개선율 (%) 을 플롯하여 용량 반응 곡선을 작성하였다. 이것으로부터, 모르핀의 탄말 수송능 저하 작용을 50% 개선하는 본 발명 화합물의 용량 (ED50치) 을 계산하였다.
본 발명 화합물의 말초 선택성의 정도는, 중추성 μ수용체에 대한 길항 활성의 AD50치와 말초성 μ수용체에 대한 길항 활성의 ED50치의 비율 (AD50/ED50) 로부터 평가할 수 있다. 이 비율이 높을수록, 말초 선택성은 높아진다.
본 발명 화합물의 말초 선택성 (AD50/ED50) 을 표 2 에 나타낸다.
말초 선택성
실시예번호 AD50(mg/kg) ED50(mg/kg) AD50/ED50
실시예 2-3 2.7 19.3 0.1
실시예 3B-1 4.0 3.3 1.2
실시예 3D-3 16.7 8.4 2.0
실시예 3G-2 5.3 5.3 1.0
실시예 4D-6 7.7 3.0 2.6
실시예 4D-8 16.3 5.5 3.0
이하에 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 단순히 설명하는 것뿐으로, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
제조예 1A-1
시클로옥틸리덴아세트산에틸에스테르
60% 수소화나트륨/광유(鑛油) (960mg) 의 테트라히드로푸란 (50mL) 현탁액에, 빙냉하 디에틸포스포노아세트산에틸 (5.48mL) 을 적하하였다. 이 용액을 빙냉하 30 분 교반한 후, 시클로옥타논 (2.52g) 의 테트라히드로푸란 (70mL) 용액을 빙냉하 적하하였다. 이 용액을 빙냉하 2 시간, 실온에서 40 시간 교반한 후, 물, 3N 염산을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 오일층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 9:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.96g).
제조예 1A-2
2-시클로옥틸에탄올
시클로옥틸리덴아세트산에틸에스테르 (960mg) 의 에탄올 (40mL) 용액에, 10% 팔라듐카본 (60mg) 을 첨가하였다. 이 용액을 수소 분위기하 실온에서 64 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물 (920mg) 의 디에틸에테르 (40mL) 용액에, 수소화리튬알루미늄 (132mg) 을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 30 분 교반한 후, 물 (0.13mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.13mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15 분 교반한 후, 물 (0.39mL) 을 첨가하여, 다시 30 분 교반한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 2:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (680mg).
제조예 1A-3
시클로옥틸아세트알데히드
1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온 (490mg) 의 디클로로메탄 (3mL) 용액에, 피리딘 (0.25mL) 을 첨가하였다. 이 용액에 2-시클로옥틸에탄올 (120mg) 의 디클로로메탄 (3mL) 용액을 빙냉하 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가하고, 티오황산나트륨 수용액, 1N 염산, 포화중조수(重曹水), 포화식염수에 의해 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1B-1
1,1-시클로헥산이아세트산무수물
1,1-시클로헥산이아세트산 (20.0g) 의 무수 아세트산 (20mL) 용액을 5 시간 가열 환류하였다. 이 용액을 감압 농축하고, 다시 잔류물을 벤젠으로 3 회 공비 농축하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 2:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (20.1g).
제조예 1B-2
3-옥사-스피로[5.5]운데칸-2-온
1,1-시클로헥산이아세트산무수물 (20.1g) 의 THF (150mL) 용액에 빙냉하 수소화붕소나트륨 (3.78g, 100mmol) 을 첨가하고, 또 다시 실온에서 3 시간 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 농(濃)염산에 의해 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (17.07g). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1B-3
1-(2-브로모에틸)시클로헥실아세트산
3-옥사-스피로[5.5]운데칸-2-온 (16.9g) 에 30% 브롬화수소/아세트산 용액 (75mL) 을 첨가하여, 실온에서 48 시간 교반하였다. 이 용액에 물을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 채취하여, 물로 세정하였다. 얻어진 결정을 아세트산에틸에 용해한 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하여 조(粗)결정을 얻었다. 얻어진 조결정을 아세트산에틸-헥산에 의해 재결정화하여, 표제 화합물을 얻었다 (20.0g).
제조예 1B-4
1-(2-브로모에틸)시클로헥실아세트산메틸
1-(2-브로모에틸)시클로헥실아세트산 (4.98g) 의 메탄올 (50mL) 용액에 빙냉하, 염화티오닐 (1.76mL) 을 적하하였다. 적하 후, 그대로 진행하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 포화중조수, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (5.41g). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1C-1
8-옥사-스피로[4.5]데칸-7-온
8-옥사-스피로[4.5]데칸-7,9-디온 (10.8g) 을 사용하여, 제조예 1B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (12.6g). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1C-2
1-(2-브로모에틸)시클로펜틸아세트산
8-옥사-스피로[4.5]데칸-7-온 (3.57g) 을 사용하여, 제조예 1B-3 과 동일한방법으로 표제 화합물을 얻었다 (0.87g).
제조예 1C-3
1-(2-브로모에틸)시클로펜틸아세트산메틸
1-(2-브로모에틸)시클로펜틸아세트산 (2.20g) 을 사용하여, 제조예 1B-4 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (2.26g).
제조예 1D-1
1-알릴시클로헥산카르복시산메틸
시클로헥실카르복시산메틸 (1.42g) 과 알릴브로미드 (3.02g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 용액에 빙냉하, tert-부톡시칼륨 (1.68g, 15.0mmol) 을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간, 50℃ 에서 8 시간, 또 다시 실온에서 64 시간 교반한 후, 물, 3N 염산을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 97:3) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (340mg).
제조예 1D-2
1-(포르밀메틸)시클로헥산카르복시산메틸
1-알릴시클로헥산카르복시산메틸 (340mg) 의 테트라히드로푸란 (7mL) 용액에 빙냉하, 과요오드산나트륨 (3.4g, 16.0mmol) 의 물 (14mL) 용액과 사산화오스뮴 (100mg) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 20 시간 교반한 후, 물을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 물, 티오황산나트륨, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 표제 화합물 (250mg) 을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1E-1
시클로헥산카르복시산벤질
시클로헥산카르복시산 (2.56g), 디클로로메탄 (50mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5mL) 용액에, 빙냉하 옥살릴클로리드 (1.92mL) 를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 (30mL) 용액을, 벤질알코올 (2.4g) 과 트리에틸아민 (8.4mL) 의 디클로로메탄 (30mL) 용액에 빙냉하, 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 1 시간 교반한 후, 물, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 9:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.44g).
제조예 1E-2
1-알릴시클로헥산카르복시산벤질
시클로헥산카르복시산벤질 (1.44g) 의 테트라히드로푸란 (40mL) 용액에 1M 리튬헥사메틸디실라잔테트라히드로푸란 용액 (9.9mL) 을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 1 시간 교반한 후, 헥사메틸포스포라미드 (2.3mL) 를 첨가하여, 다시 10 분간 교반하였다. 이 용액에 알릴브로미드 (1.4mL) 를 첨가하여, 빙냉하 1 시간 교반한 후, 알릴브로미드 (1.4mL) 를 또 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 물, 3N 염산을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하여, 유기층을 물, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 99:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (550mg). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1E-3
1-(포르밀메틸)시클로헥산카르복시산벤질
1-알릴시클로헥산카르복시산벤질 (1.52g) 을 사용하여, 제조예 1D-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (360mg).
제조예 1F-1
3-옥사스피로[5.5]운데칸-2-올
3-옥사스피로[5.5]운데칸-2-온 (1.68g) 의 디에틸에테르 (50mL) 용액에, 빙냉하 1MM 수소화디이소부틸알루미늄디에틸에테르 용액 (15.0mL) 을 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 15 분 교반한 후, 디에틸에테르 (100mL) 를 첨가하고, 물 (0.6mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.6mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 30 분 교반한 후, 물 (1.8mL) 을 첨가하고, 다시 15 분 교반한 후,무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카겔, 헥산: 아세트산에틸 = 1:1), 표제 화합물을 얻었다 (1.36g).
제조예 1F-2
4-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]부티르산메틸
3-옥사-스피로[5.5]운데칸-2-올 (460mg) 의 디클로로메탄 (15mL) 용액에, 트리페닐포스포라닐리덴아세트산메틸 (1.36g) 을 첨가하였다. 이 용액을 환류하 3 시간 교반한 후, 다시 트리페닐포스포라닐리덴아세트산메틸 (1.36g) 을 추가하여, 환류하 14 시간 교반하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하고 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1), 불포화 에스테르체와 3-옥사-스피로[5.5]운데칸-2-올의 혼합물 (520mg) 을 얻었다. 얻어진 혼합물의 에탄올 (30mL) 용액에, 10% 팔라듐카본 (60mg) 을 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 63 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (210mg).
제조예 1F-3
4-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]부티르산메틸
4-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]부티르산메틸 (210mg) 을 사용하여, 제조예 1A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (220mg). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1G-1
(1-알릴시클로헥실)메탄올
시클로헥산카르보알데히드 (2.24g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 용액에 tert-부톡시칼륨 (2.70g) 과 알릴브로미드 (4.33mL) 를 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 30 분간 교반한 후, 물, 1N 염산을 첨가하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 (60mL) 용액에 빙냉하, 수소화붕소나트륨 (567mg) 을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 교반한 후, 아세트산을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화중조수를 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 4:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.47g).
제조예 1G-2
[(1-알릴시클로헥실)메톡시]트리에틸실란
(1-알릴시클로헥실)메탄올 (1.0g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7mL) 용액에, 이미다졸 (661mg) 과 트리에틸클로로실란 (1.41mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3 시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드를 첨가하여, 헥산으로 추출하였다. 합친 헥산층을 아세토니트릴로 세정한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.70g). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1G-3
3-[1-(트리에틸실록시메틸)시클로헥실]프로판-1-올
[(1-알릴시클로헥실)메톡시]트리에틸실란 (1.70g) 의 테트라히드로푸란 (35mL) 용액에 빙냉하, 2M 보란-황화메틸착염/테트라히드로푸란 용액 (6.48mL, 12.96mmol) 을 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 2 시간 교반한 후, 물, 3N 수산화나트륨 수용액 (6.5mL), 30% 과산화수소수 (6.5mL) 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 7:3) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (810mg).
제조예 1G-4
[1-(3-아세톡시프로필)시클로헥실메톡시]트리에틸실란
3-[1-(트리에틸실록시메틸)시클로헥실]프로판-1-올 (410mg) 에 무수 아세트산 (3mL), 피리딘 (3mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 톨루엔과 공비시켜 표제 화합물을 얻었다(480mg). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1G-5
아세트산3-(1-히드록시메틸시클로헥실)프로필
[1-(3-아세톡시프로필)시클로헥실메톡시]트리에틸실란 (480mg) 을 사용하여 제조예 3B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (310mg).
제조예 1H-1
[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-카르복시메틸아미노]아세트산
이미노이아세트산 (10.00g) 을 1,4-디옥산 (160mL), 물 (80mL) 의 혼합 용액에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (160mL), 이어서 디tert-부틸-디카보네이트 (18.04g) 를 첨가하여, 실온에서 22 시간 교반하였다. 감압 농축하고, 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 pH3 로 한 후, 25% 에탄올/클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 헥산으로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.25g).
제조예 1H-2
[({tert-부톡시카르보닐-[(디에톡시카르보닐메틸카르바모일)메틸]아미노}아세틸)에톡시카르보닐메틸아미노]아세트산에틸
[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-카르복시메틸아미노]아세트산 (0.57g) 을 디클로로메탄 (5mL) 에 용해하고, 이미노이아세트산디에틸에스테르 (1.40g), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.59g), 이어서 2-브로모-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 (1.95g) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 5-10% 메탄올/디클로로메탄) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.79g).
제조예 1H-3
[({[(디에톡시카르보닐메틸카르바모일)메틸]아미노}아세틸)에톡시카르보닐메틸아미노]아세트산에틸에스테르트리플루오로아세트산염
[({tert-부톡시카르보닐-[(디에톡시카르보닐메틸카르바모일)메틸]아미노}아세틸)에톡시카르보닐메틸아미노]아세트산에틸 (0.79g) 을 디클로로메탄 (8mL) 에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (8.0mL) 을 첨가하여, 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 자일렌으로 공비하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.81g). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1I-1
2-아세톡시메틸-2-아미노-1,3-디아세톡시프로판
2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 (10.00g) 에 아세트산 (40.0mL) 및 1N 염산/디에틸에테르 용액 (90.0mL), 무수 아세트산 (30.0mL) 을 순차적으로 첨가하고, 110℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 자일렌을 사용하여 공비 건조하였다. 얻어진 잔류물을 물에 희석하여, 아세트산에틸로 세정하고, 수층을 탄산수소나트륨에 의해 pH8 로 한 후, 25% 에탄올/클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 3-4% 에탄올/디클로로메탄) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.02g).
제조예 1J-1
아세트산 3-아세톡시-2-(2-{[(2-아세톡시-1,1-디아세톡시메틸-에틸카르바모일)메틸]아미노}아세틸아미노)-2-아세톡시메틸프로필에스테르
2-아세톡시메틸-2-아미노-1,3-디아세톡시프로판 (1.18g) 을 디클로로메탄 (8mL) 에 용해하고, [N-(tert-부톡시카르보닐)-N-카르복시메틸])아세트산 (0.56g), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.54g), 이어서 2-브로모-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 (1.96g) 를 첨가하여, 실온에서 10 시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가한 후, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 5-10% 메탄올/디클로로메탄) 를 실시하였다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 (5mL) 에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (5.0mL) 을 첨가하여, 16 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (90:10:0.5)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.47g). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 1K-1
1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실아세트산
1,1-시클로헥산이아세트산 (5.0g) 의 무수 아세트산 (8.0mL) 용액을 환류하, 5 시간 교반한 후, 감압 농축하고, 톨루엔 공비시켰다. 얻어진 잔류물의 메탄올 (15.2mL) 용액에, 삼플루오르화붕소디에틸에테르 착물 (1.58mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 포화탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 농염산을 첨가하여 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (4.21g).
제조예 1K-2
1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실아세트산
1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실아세트산 (265mg) 의 염화메틸렌 (10mL), N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 혼합 용액에 빙냉하, 옥살릴클로리드 (0.12mL) 를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 2A-1
3-(2-니트로페닐)아크릴산에틸
60% 수소화나트륨/광유 (1.11g) 의 테트라히드로푸란 (40mL) 현탁액에, 빙냉하, 디에틸포스포노아세트산에틸 (6.29mL) 을 적하하였다. 이 용액을 빙냉하, 30 분 교반한 후, 2-니트로벤즈알데히드 (3.0g) 의 테트라히드로푸란 (30mL) 용액을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 8 시간 교반한 후, 물, 3N 염산을 첨가하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산: 아세트산에틸 = 3:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.74g).
제조예 2A-2
3-(2-아미노페닐)프로판-1-올
3-(2-니트로페닐)아크릴산에틸 (1.11g) 의 디에틸에테르 (30mL) 용액에, 빙냉하, 1M 수소화디이소부틸알루미늄헥산 용액 (15.0mL) 을 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하, 1 시간 교반한 후, 디에틸에테르, 물 (0.6mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.6mL) 을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15 분간 교반한 후, 물 (1.8mL) 을 첨가하여, 실온에서 15 분간 교반하였다. 이 용액에 무수 황산마그네슘을 첨가하여, 여과하고 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 (50mL) 용액에, 10% 팔라듐카본 (200mg) 을 첨가하고, 이 용액을 수소 분위기하 실온에서 89 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:2) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (660mg).
제조예 2A-3
2-시클로헥실-N-[2-(3-히드록시프로필)페닐]아세트아미드
3-(2-아미노페닐)프로판-1-올 (180mg) 과 시클로헥실아세트산 (203mg) 의 디클로로메탄 (12mL) 용액에 빙냉하, 1-히드록시벤조트리아졸 (193mg) 과 염산1-에틸-1-(1-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (274mg) 를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 113 시간 교반한 후, 클로로포름을 첨가하여, 물, 포화중조수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (170mg).
제조예 2A-4
2-시클로헥실-N-[2-(2-포르밀에틸)페닐]아세트아미드
제조예 2A-3 에서 얻은 화합물로부터 제조예 1A-3 과 동일한 방법으로 합성하였다.
제조예 2B-1
2-시클로헥실-N-[2-(2-히드록시에틸)페닐]아세트아미드
2-아미노페네틸알코올 (500mg) 을 사용하여, 제조예 2A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (780mg).
제조예 2B-2
N-[2-(2-브로모에틸)페닐]-2-시클로헥실아세트아미드
2-시클로헥실-N-[2-(2-히드록시에틸)페닐]아세트아미드 (780mg) 의 디클로로메탄 (20mL) 용액에, 트리페닐포스핀 (938mg) 과 사브롬화탄소 (1.12g) 를 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 클로로포름을 첨가하여, 물, 포화중조수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 7:3) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (450mg).
제조예 2C-1
1-(2-브로모에틸)-2-니트로벤젠
1-(2-히드록시에틸)-2-니트로벤젠 (10.11g) 을 사용하여, 제조예 2B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (21.46g). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 2D-1
1-(3-히드록시-1-프로페닐)-2-니트로벤젠
2-trans-니트로신남알데히드 (10.00g) 를 에탄올 (50mL) 에 용해하고, 빙냉하에 수소화붕소나트륨 (2.14g) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 부어 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 20∼50% 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (8.00g).
제조예 2D-2
1-(3-브로모-1-프로페닐)-2-니트로벤젠
1-(3-히드록시-1-프로페닐)-2-니트로벤젠 (8.00g) 을 사용하여, 제조예 2B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (17.1g). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 2E-1
2-(3-히드록시프로필)페닐카르바민산-tert-부틸
3-(2-아미노페닐)프로판-1-올 (660mg) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액에빙냉하, 트리에틸아민 (1.52mL) 과 디-tert-부틸디카보네이트 (1.91g) 를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 20 시간 교반한 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 60:40) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (730mg).
제조예 2E-2
2-(3-브로모프로필)페닐카르바민산-tert-부틸
2-(3-히드록시프로필)페닐카르바민산-tert-부틸 (730mg) 을 사용하여, 제조예 2B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (670mg).
제조예 2F-1
2-(2-히드록시에틸)페닐카르바민산-tert-부틸
2-아미노페네틸알코올 (1.0g) 을 사용하여, 제조예 2E-1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (1.14g).
제조예 2F-2
2-(2-브로모에틸)페닐카르바민산-tert-부틸
2-(2-히드록시에틸)페닐카르바민산-tert (1.14g) 를 사용하여, 제조예 2B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (0.75g).
제조예 3A-1
2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에탄올
1,1-시클로헥산이아세트산 (6.0g) 의 테트라히드로푸란 (90mL) 용액에 빙냉하, 수소화리튬알루미늄 (2.28g) 을 첨가하였다. 이 용액을 환류하 4 시간 교반한 후, 빙냉하고 디에틸에테르 (200mL), 물 (2.3mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (2.3mL) 을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 물 (6.9mL) 을 첨가하여 다시 실온에서 30 분간 교반하였다. 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 감압 여과하여 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.83g).
제조예 3A-2
2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에탄올
2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에탄올 (6.41g) 의 디클로로메탄 (170mL) 용액에, 트리에틸아민 (6.74mL) 과 tert-부틸디페닐클로로실란 (11.1mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 교반한 후, 클로로포름을 첨가하여, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 85:15) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (10.97g).
제조예 3A-3
tert-부틸[2-[1-(2-요오드에틸)시클로헥실]에톡시]디페닐실란
2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에탄올 (4.0g) 의 테트라히드로푸란 (60mL), 아세토니트릴 (20mL) 용액에, 트리페닐포스핀 (3.3g), 이미다졸 (993mg), 요오드 (3.46g) 를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 디에틸에테르를 첨가하여, 티오황산나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세토니트릴에 용해하였다. 이 용액을 헥산으로 추출하고, 합친 헥산층을 아세토니트릴로 세정하고, 감압 농축하여, 표제화합물을 얻었다 (4.83g).
제조예 3A-4
3-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸
tert-부틸[2-[1-(2-요오드에틸)시클로헥실]에톡시]디페닐실란 (540mg), 메탄트리카르복시산에틸에스테르 (727mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 용액에, 탄산칼륨 (575mg) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 110℃ 에서 6 시간 교반하고, 물, 3N 염산을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 85:15) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (470mg).
제조예 3A-5
3-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸
3-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸 (470mg) 의 메탄올 (10mL)/테트라히드로푸란 (5mL) 용액에 3N 염산 (2.5mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4 시간 교반한 후 물을 첨가하여, 감압 농축하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (230mg).
제조예 3A-6
3-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸
3-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸 (230mg) 의 디클로로메탄 (6mL) 용액에 이아세트산요오드벤젠 (213mg) 과 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 프리 라디칼 (9.3mg) 을 실온에서 첨가하였다.이 용액을 실온에서 16 시간 교반한 후, 디에틸에테르를 첨가하여, 티오황산나트륨 수용액, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 더이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3B-1
3-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산디메틸
tert-부틸[2-[1-(2-요오드에틸)시클로헥실]에톡시]디페닐실란 (1.5g) 과 말론산디메틸 (1.90g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 용액에, tert-부톡시칼륨 (1.45g) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 60℃ 에서 4 시간 교반한 후, 물, 3N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 포화식염수에 의해 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축후, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 9:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.32g).
제조예 3B-2
3-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산디메틸
3-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산디메틸 (500mg) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액에 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란용액 (1.9mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 염화암모늄 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (180mg).
제조예 3B-3
2-{2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸}말론산디메틸
3-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산디메틸 (180mg) 을 사용하여 제조예 3A-6 과 동일한 방법으로 조(粗)표제 화합물을 얻었다. 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3C-1
2-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에틸]프로판-1,3-디올
3-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산디메틸 (1.32g) 의 디에틸에테르 (30mL) 용액에, 수소화리튬알루미늄 (191mg) 을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 2 시간 교반한 후, 물 (0.2mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.2mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15 분간 교반한 후, 물 (0.6mL) 을 첨가하여, 30 분간 더 교반하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (790mg).
제조예 3C-2
2-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판
2-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에틸]프로판-1,3-디올(190mg) 의 피리딘 (3.0mL) 용액에 무수 아세트산 (3.0mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 테트라히드로푸란 (8mL) 용액에, 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (0.53mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 또 다시 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (0.53mL) 을 실온에서 추가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 또 다시 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (0.53mL) 을 실온에서 추가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반하고, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (140mg).
제조예 3C-3
2-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판
2-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판 (140mg) 을 사용하여 제조예 1A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (117mg). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3D-1
2-[1-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]에탄올
60% 수소화나트륨/광유 (881mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 현탁액에 빙냉하, 2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에탄올 (2.92g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40mL) 용액을 첨가하였다. 이 용액에 다시 빙냉하 벤질브로미드 (2.83mL) 를 첨가하여, 실온에서 63 시간 교반하였다. 물, 3N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 6:4) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.93g).
제조예 3D-2
{2-[1-(2-요오드에틸)시클로헥실]에톡시메틸}벤젠
2-[1-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]에탄올 (1.63g) 을 사용하여, 제조예 3A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (1.87g).
제조예 3D-3
2-{2-[1-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]에틸}말론산디메틸
60% 수소화나트륨/광유 (613mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 현탁액에, 말론산디메틸 (1.84mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15 분간 교반한 후, {2-[1-(2-요오드에틸)시클로헥실]에톡시메틸}벤젠 (1.5g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 용액을 첨가하였다. 이 용액을 60℃ 에서 6 시간 교반한 후, 물, 3N 염산을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산: 아세트산에틸 =85:15) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.03g). 본 품은 더이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3D-4
2-{2-[1-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]에틸}프로판-1,3-디올
2-{2-[1-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]에틸}말론산디메틸 (1.03g) 의 디에틸에테르 (40mL) 용액에, 수소화리튬알루미늄 (207mg) 을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 2 시간 교반한 후, 물 (0.2mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.2mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15 분간 교반한 후, 물 (0.6mL) 을 첨가하고, 다시 30 분간 교반한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 2:3) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (320mg).
제조예 3D-5
2-[1-(4-메톡시메톡시-3-메톡시메톡시메틸부틸)시클로헥실]에탄올
2-{2-[1-(2-벤질옥시에틸)시클로헥실]에틸}프로판-1,3-디올 (320mg) 의 디클로로메탄 (10mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.69mL) 과 클로로메틸메틸에테르 (0.23mL) 를 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3 시간 교반한 후, 클로로포름을 첨가하고, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 (30mL) 용액에, 10% 팔라듐카본 (50mg) 을 첨가하였다. 이 용액을 수소분위기하 실온에서 16 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 3:2) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (300mg).
제조예 3D-6
1-[4-메톡시메톡시-3-(메톡시메톡시메틸)부틸]시클로헥실아세트알데히드
2-[1-(4-메톡시메톡시-3-메톡시메톡시메틸부틸)시클로헥실]에탄올 (300mg) 을 사용하여, 제조예 1A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3E-1
1,1-시클로헥산이아세트산디메틸
1,1-시클로헥산이아세트산 (4.0g) 을 사용하여, 제조예 1B-4 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (4.56g).
제조예 3E-2
2-(1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실)말론산디메틸
디이소프로필아민 (1.01mL, 7.2mmol) 의 테트라히드로푸란 (8mL) 용액에 -78℃ 냉각하, 1.5M, n-부틸리튬/헥산 용액 (4.4mL) 을 첨가하였다. 이 용액을 -78℃ 에서 1 시간 교반한 후, 1,1-시클로헥산이아세트산디메틸 (685mg) 의 테트라히드로푸란 (7mL) 용액을 첨가하였다. 이 용액을 -78℃ 에서 1 시간 교반한 후, 클로로포름산메틸 (0.93mL) 을 첨가하여, -78℃ 에서 1 시간 교반하였다.물, 3N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 85:15) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (490mg).
제조예 3E-3
2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]프로판-1,3-디올
2-(1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실)말론산디메틸 (490mg) 의 테트라히드로푸란 (15mL) 용액에 빙냉하, 수소화리튬알루미늄 (195mg) 을 첨가하였다. 이 용액을 환류하 1 시간 교반한 후, 빙냉하여, 디에틸에테르를 첨가하고, 물 (0.2mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.2mL) 을 첨가하였다.
이 용액을 실온에서 15 분간 교반한 후, 물 (0.6mL) 을 첨가하여 또 다시 실온에서 30 분간 교반하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름:메탄올= 85:15) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (200mg).
제조예 3E-4
2-[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에탄올
2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]프로판-1,3-디올 (200mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (8mL) 용액에, 벤즈알데히드디메틸아세탈 (752mg) 과 p-톨루엔술폰산피리디늄염 (48mg) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 교반한 후, 포화중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 4:6) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (100mg).
제조예 3E-5
[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]아세트알데히드
2-[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에탄올 (100mg) 을 사용하여, 제조예 1A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3F-1
2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에탄올
2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]프로판-1,3-디올 (200mg) 의 아세톤 (10mL) 용액에, 2,2-디메톡시프로판 (206mg) 과 p-톨루엔술폰산 (17mg) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 48 시간 교반한 후, 포화중조수를 첨가하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르, 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 0.5N 염산, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1∼1:2) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (190mg).
제조예 3F-2
2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]아세트알데히드
2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에탄올 (190mg) 을 사용하여, 제조예 3A-6 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3G-1
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-에톡시카르보닐숙신산디에틸
tert-부틸-{2-[1-(2-요오드에틸)시클로헥실]에톡시}디페닐실란 (1.77g) 과 1,1,2-에탄트리카르복시산에틸에스테르 (2.51g) 를 사용하여, 제조예 3B-1 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (1.43g). 본 품은 더이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3G-2
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-히드록시메틸부탄-1,4-디올
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-에톡시카르보닐숙신산디에틸 (1.0g) 의 디에틸에테르 (20mL) 용액에, 수소화리튬알루미늄 (178mg) 을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 1.5 시간 교반한 후, 물 (0.18mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.18mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15 분간 교반한 후, 물 (0.54mL) 을 첨가하고, 또 30 분간 교반하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 고체에 클로로포름을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반한 후, 여과하였다. 합친 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산: 아세트산에틸 = 1:4) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (230mg).
제조예 3G-3
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-히드록시메틸부탄-1,4-디올 (300mg) 의 피리딘 (5.0mL) 용액에 무수 아세트산 (5.0mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 교반한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (340mg).
제조예 3G-4
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄 (340mg) 의 메탄올 (5mL) 과 테트라히드로푸란 (3mL) 용액에 3N 염산 (2.0mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 5.5 시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 감압 농축하여 메탄올과 테트라히드로푸란을 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 4:6) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (110mg).
제조예 3G-5
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄 (110mg) 을 사용하여, 제조예 3A-6 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3H-1
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-펜트-4-에닐말론산디메틸
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)말론산디메틸 (1.30g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 용액에, 5-브로모-1-펜텐 (813mg) 과 tert-부톡시칼륨 (334mg) 을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 60℃ 에서 2 시간 교반한 후, 물, 3N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 92:8) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (910mg).
제조예 3H-2
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-펜트-4-에닐프로판-1,3-디올
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-펜트-4-에닐말론산디메틸 (910mg) 의 디에틸에테르 (15mL) 용액에, 수소화리튬알루미늄 (117mg) 을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 물 (0.12mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.12mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15 분간 교반한 후, 물 (0.36mL) 을 첨가하여, 또 다시 15 분간 교반하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 6:4) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (640mg).
제조예 3H-3
{2-[1-[3,3-비스(벤질옥시메틸)옥토-7-에닐]시클로헥실]에톡시}-tert-부틸디페닐실란
2-(2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸)-2-펜트-4-에닐프로판-1,3-디올 (640mg) 의 디클로로메탄 (12mL) 용액에, 피리딘 (0.67mL) 과 벤조일클로리드 (0.55mL) 를 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 교반한 후 감압 농축하여, 잔류물에 디에틸에테르와 1N 수산화나트륨을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 94:6) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (840mg).
제조예 3H-4
5,5-비스(벤질옥시메틸)-7-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}헵탄산메틸
{2-[1-[3,3-비스(벤질옥시메틸)옥토-7-에닐]시클로헥실]에톡시}-tert-부틸디페닐실란 (840mg) 의 사염화탄소 (3mL), 아세토니트릴 (3mL), 물 (4.5mL) 용액에 과요오드산나트륨 (1.98g) 과 삼염화루테늄ㆍ일수화물 (10.3mg) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 메탄올 (1.5mL)/벤젠 (7.5mL) 용액에, 빙냉하 2M 트리메틸실릴디아조메탄/헥산 용액 (1.0mL) 을 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하, 30 분간 교반하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 85:15) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (520mg).
제조예 3H-5
5,5-비스(벤질옥시메틸)-7-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]헵탄산메틸
5,5-비스(벤질옥시메틸)-7-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}헵탄산메틸 (520mg) 을 사용하여, 제조예 3B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (360mg).
제조예 3H-6
5,5-비스(벤질옥시메틸)-7-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]헵탄산메틸
5,5-비스(벤질옥시메틸)-7-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]헵탄산메틸 (170mg) 을 사용하여, 제조예 3A-6 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3I-1
3-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]프로피오니트릴
2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에탄올 (1.25g) 을 벤젠 (15mL) 에 용해하고, 아세톤시아노히드린 (0.40mL), 트리-n-부틸포스핀 (1.08mL), 1,1-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (754mg) 를 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 제거하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 5:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.07g).
제조예 3I-2
3-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]프로피오니트릴
3-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]프로피오니트릴 (260mg) 을 사용하여, 제조예 3B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (80mg).
제조예 3I-3
3-[1-(2-브로모에틸)시클로헥실]프로피오니트릴
3-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]프로피오니트릴 (8Omg) 을 사용하여, 제조예 2B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (98mg). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3J-1
N-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)]에틸]시클로헥실]에틸프탈이미드
2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에탄올 (1.23g), 프탈이미드 (530mg), 트리페닐포스핀 (1.10g) 을 테트라히드로푸란 (15mL) 에 용해하여 20 분간 교반한 후, 디에틸아조디카르복실레이트 (0.57mL) 를 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대하여 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 15∼20% 아세트산에틸/헥산) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.08g).
제조예 3J-2
2-{1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실}에틸아민
N-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)]에틸]시클로헥실]에틸프탈이미드 (1.52g) 를 에탄올 (30mL) 에 용해하고, 히드라진 일수화물 (222mg) 을 첨가하여, 4 시간 가열 환류하였다. 디에틸에테르를 첨가하여 불용물을 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름을 첨가하여, 1N 수산화나트륨 수용액, 물을 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.20g).
제조예 3J-3
N-(2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에틸)메탄술폰아미드
2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에틸아민 (409mg) 을 디클로로메탄 (10mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.28mL) 을 첨가하였다. 빙냉하, 메탄술포닐클로리드 (0.12mL) 를 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 칼럼크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 6:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (327mg).
제조예 3J-4
N-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]메탄술폰아미드
N-(2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에틸)메탄술폰아미드 (317mg) 를 사용하여, 제조예 3B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (153mg).
제조예 3J-5
N-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]메탄술폰아미드
N-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]메탄술폰아미드 (153mg) 를 사용하여, 제조예 1A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 3K-1
N-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸프탈이미드
N-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)]에틸]시클로헥실]에틸프탈이미드 (1.08g) 를 사용하여, 제조예 3B-2 와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다 (340mg).
제조예 3K-2
N-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]프탈이미드
N-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸프탈이미드 (340mg) 를 사용하여, 제조예 1A-3 과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
제조예 4-1
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘
2-브로모-5-메틸피리딘 (15.5g) 에 4-아미노-1-벤질피페리딘 (68.5g) 을 첨가하였다. 이 용액을 180℃ 에서 9 시간, 150℃ 에서 6 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 포화중조수를 첨가하였다. 분액 후, 유기층을 물,포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 아세트산에틸-메탄올-암모니아수 (90:10:0.1)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (11.5g).
제조예 4-2
4-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복시산에틸
2-브로모-5-메틸피리딘 (8.56g), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (4.10g), 및 tert-부톡시나트륨 (6.69g) 을 톨루엔 (500mL) 에 현탁하고, 4-아미노-1-피페리딘카르복시산에틸 (10.28g) 을 첨가하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (3.19g) 을 첨가하여, 70℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가한 후, 포화식염수로 세정하고, 건조 (MgSO4) 하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸), 이어서 정석(晶析: 아세트산에틸/헥산) 을 실시하여, 표제 화합물을 얻었다(10.13g).
제조예 4-3
2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘
합성법 1
2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (11.3g) 의 에탄올 (250mL) 용액에 20% 수산화팔라듐 (4g) 을 첨가하였다. 수소 분위기하, 실온에서 48 시간 교반한 후, 또 20% 수산화팔라듐 (2g) 을 추가하였다. 수소 분위기하 실온에서 또 다시 99 시간 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였다. 감압 농축 후, 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 클로로포름: 메탄올 = 10:1] 를 실시하였다. 얻어진 조생성물을 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여, 표제 화합물을 얻었다 (5.97g).
합성법 2
4-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복시산에틸 (10.13g) 에 30% 브롬화수소산/아세트산 용액 (150mL) 을 첨가하여, 3 시간 가열 환류시켰다. 감압하에용매를 증류 제거하여, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 표제 화합물의 브롬화수소염을 담자색 고체로서 얻었다. 여기에 포화중조수를 첨가하고, 25% 에탄올/클로로포름으로 추출하였다. 건조 (MgSO4) 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 재결정 (에탄올-클로로포름-아세트산에틸) 하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.62g).
제조예 4-4
4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸
4-옥소피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 (5.01g) 과 p-톨루이딘 (2.69g) 을 테트라히드로푸란 (50mL) 에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (7.99g), 이어서 아세트산 (3.0mL) 을 첨가하여, 2 일간 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 부어 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 건조 (MgSO4) 하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 20% 아세트산에틸/헥산) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (6.49g).
제조예 4-5
4-(p-톨루이디노)피페리딘
4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 (32.06g) 을 디클로로메탄 (200mL) 에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (100mL) 을 첨가하여, 1 일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 고화시키고, 세정하여, 표제 화합물인 트리플루오로아세트산염을 얻었다 (42.17g). 정법에 따라 탈염하여, 표제 화합물을 얻었다 (18.03g).
실시예 1A-1
2-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (191mg), 디이소프로필아민 (202mg), 시클로헥실메틸브로미드 (212mg) 의 에탄올 (2mL) 용액을 16 시간 환류하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 감압 농축하고, 잔류물에 대해서 실리카겔 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸 =4:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (216mg).
실시예 1A-2
2-[1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 (2-브로모에틸)시클로헥산으로부터 실시예 1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1A-3
2-[1-(3-시클로헥실프로필)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 (3-브로모프로필)시클로헥산으로부터 실시예 1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1A-4
2-[1-(4-시클로헥실부틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 (4-브로모부틸)시클로헥산으로부터 실시예 1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1A-5
2-[1-[2-(2-시클로헥실아세타미드)페닐]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 2B-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1A-6
[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 1B-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1A-7
[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세트산메틸
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 1C-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1A-8
[2-[3-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산tert-부틸
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 2E-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1A-9
[2-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]페닐]카르바민산 tert-부틸
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 2F-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1B-1
1-(3-시클로헥실프로필)-4-(p-톨루이디노)피페리딘
4-(p-톨루이디노)피페리딘ㆍ트리플루오로아세트산염 (0.7726g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 에 용해하고, (3-브로모프로필)시클로헥산 (0.57g) 및 탄산칼륨 (1.02g) 을 첨가하여, 80℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (95:5:0.3)] 를 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.4879g) 로서 얻었다.
실시예 1B-2
[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸
제조예 4-5 에서 얻은 화합물과 제조예 1B-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예1B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1B-3
2-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3I-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1B-4
1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]-4-(p-톨루이디노)피페리딘
제조예 4-5 에서 얻은 화합물과 제조예 3I-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1B-5
[2-[3-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸
제조예 4-5 에서 얻은 화합물과 제조예 2E-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1C-1
아세트산3-[1-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노]피페리딘-1-일]메틸시클로헥실]프로필
아세트산3-(1-히드록시메틸시클로헥실)프로필 (310mg) 의 디클로로메탄 (15mL) 용액에, 피리딘 (0.18mL) 과 무수 트리플루오로메탄술폰산 (0.37mL) 을 빙냉하 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하 10 분 교반한 후, 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물에 2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (416mg) 을 첨가하고, 60℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸 =4:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (190mg).
실시예 1D-1
1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산메틸
2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (191mg) 과 1-(2-옥소에틸)시클로헥산카르복시산메틸 (250mg) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액에, 아세트산 (150mg) 과 트리아세톡시수산화붕소나트륨 (424mg) 을 실온에서 첨가하여 20 시간 교반하였다. 포화중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸-메탄올-암모니아수 (90:10:0.1)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (30mg).
실시예 1D-2
2-[1-[3-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 2A-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 1D-3
2-[1-(2-(시클로옥틸에틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 1A-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-4
4-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 1F-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-5
3-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3A-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-6
3-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산디메틸
제조예 4-5 에서 얻은 화합물과 제조예 3B-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-7
2-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-아세톡시프로판
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3C-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 1D-8
2-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판
제조예 4-5 에서 얻은 화합물과 제조예 3C-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-9
2-[1-[2-[1-(4-메톡시메톡시)-3-(메톡시메톡시메틸)부틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3D-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-10
2-[1-[2-[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3E-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-11
1-[2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]-4-(p-톨루이디노)피페리딘
제조예 4-5 에서 얻은 화합물과 제조예 3F-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-12
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3G-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-13
5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3H-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-14
5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸
제조예 4-5 에서 얻은 화합물과 제조예 3H-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1D-15
N-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]메탄술폰아미드
제조예 4-3 에서 얻은 화합물과 제조예 3J-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 1E-1
2-(1-시클로헥실피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘
2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (192mg) 과 시클로헥사논 (196mg) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (636mg) 을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 포화중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 2:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (170mg).
실시예 1F-1
2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에탄올
2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (191mg) 과3-옥사스피로[5.5]운데카-2-올 (255mg) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (636mg) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 87 시간 교반한 후, 포화중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 아세트산에틸-메탄올-암모니아수 (80:20:0.1)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (290mg).
실시예 1G-1
[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]카르바민산 tert-부틸
4-(5-메틸피리딘-2-일)아미노피페리딘 (O.31g) 과 제조예 3K-2 에서 얻어진 N-[2-[1-(포르밀메틸)]시클로헥실]에틸프탈이미드를 디클로로메탄 (10mL) 에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.71g) 을 첨가하여, 3 일간 교반하였다. 반응액에 포화중조수 (20mL) 를 첨가한 후, 25% 에탄올/클로로포름 (20mL) 으로 추출하였다. 건조 (MgSO4) 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (90:10:0.5)] 를 실시하여, 황색 오일상 물질을 얻었다 (0.63g). 이것을 에탄올 (15mL) 에 용해하고, 히드라진 일수화물 (O.15g) 을 첨가하여, 2 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 다시 디클로로메탄 (20mL) 에 현탁하고, 트리에틸아민 (0.32g) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (0.52g) 를 첨가하여, 실온에서 17 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (97:3:0.2-95:5:0.3)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.42g).
실시예 1G-2
N-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일메틸]페닐]시클로헥실아세타미드
2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (150mg) 과 2-니트로벤질브로미드(339mg) 의 에탄올 (5mL) 용액에 디이소프로필아민 (159mg) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 환류하 20 시간 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 아세트산에틸:메탄올:암모니아수 (90/10/0.1)] 를 실시하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 (10mL) 에 용해하여, 산화백금 (10mg) 을 첨가하였다. 이 용액을 수소 분위기하 실온에서 4 시간 교반한 후, 촉매를 여과 제거하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물과 시클로헥산아세트산 (52mg) 의 디클로로메탄 (5mL) 용액에 빙냉하, 1-히드록시벤조트리아졸 (49mg) 과 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (69mg) 를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 87 시간 교반한 후, 클로로포름을 첨가하여, 물, 포화중조수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 2:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (90mg).
실시예 1G-3
N-[2-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]페닐]시클로헥실아세타미드
4-(p-톨릴)아미노피페리딘ㆍ트리플루오로아세트산염 (2.21g) 및 (2-브로모에틸)-2-니트로벤젠 (3.04g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (2.92g) 을 첨가하고, 80℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (95:5:0.3)] 를 실시하여, 황색 오일상 물질을 얻었다 (0.6906g). 이것을 아세트산 (20mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐 카본 (0.20g) 을 첨가하여, 실온에서 수소 분위기하에 1 시간 격렬하게 교반하였다. 축매를 여과 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (90:10:0.5)] 를 실시하여, 갈색 오일상 물질을 얻었다 (0.5041g). 이것과 시클로헥산아세트산 (0.35g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.50g) 및 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.62g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 에 용해하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가한 후, 포화중조수, 포화식염수에 의해 순차적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (95:5:0.3)] 를 실시하여,표제 화합물을 얻었다 (0.4453g).
실시예 1G-4
3-시클로헥실-N-[2-[3-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]프로필]페닐]프로피온아미드
4-(p-톨릴)아미노피페리딘ㆍ트리플루오로아세트산염 (2.08g) 및 (3-브로모프로페닐)-2-니트로벤젠 (3.01g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (2.75g) 을 첨가하여, 80℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (95:5:0.3)] 를 실시하여, 황색 오일상 물질을 얻었다 (1.05g). 이것을 아세트산 (25mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐카본 (0.50g) 을 첨가하여, 실온에서 수소 분위기하에 1 시간 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (90:10:0.5)] 를 실시하여, 갈색 고체를 얻었다 (0.5443g). 이것의 일부 (0.3870g) 와 시클로헥산아세트산 (0.28g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.50g) 및 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.46g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 에 용해하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가한 후, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (97:3:0.2)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.4190g).
실시예 1H-1
1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산벤질
2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (277mg) 과 1-(2-옥소에틸)시클로헥산카르복시산벤질 (360mg) 의 테트라히드로푸란 (15mL) 용액에 아세트산 (207mg) 과 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (731mg) 을 실온에서 첨가하였다. 18 시간 교반한 후, 포화중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸= 2:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (520mg).
실시예 1H-2
1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산
1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산벤질 (160mg, 0.37mmol) 의 에탄올 (16mL) 용액에, 10% 팔라듐카본 (80mg) 을 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 24 시간 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물에 메탄올과 디에틸에테르를 첨가하여, 빙냉하 1 시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하여, 표제 화합물을 얻었다 (100mg).
실시예 2-1
N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1A-1 에서 제조한, 2-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일아미노]-5-메틸피리딘 (216mg), 트리에틸아민 (152mg) 의 디클로로메탄 (3mL) 용액에, 빙냉하 2-푸로일클로리드 (0.11mL) 를 적하하였다. 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 실리카겔 (NH 실리카겔) 을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸= 2:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (271mg).
프리체
염산염
실시예 2-2
N-[1-(2-시클로헥실에틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1A-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-3
N-[1-(3-시클로헥실프로필)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1A-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-4
N-[1-(4-시클로헥실부틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1A-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-5
N-[1-[2-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1A-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-6
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸
실시예 1A-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-7
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세트산메틸
실시예 1A-7 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-8
[2-[3-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸
실시예 1A-8 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-9
N-[1-(3-시클로헥실프로필)피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 1B-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-10
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸
실시예 1B-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-11
N-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 1B-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-12
아세트산3-[1-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]메틸시클로헥실]프로필
실시예 1C-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-13
1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산메틸
실시예 1D-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-14
N-[1-[3-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1D-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-15
N-[1-(2-시클로옥틸에틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1D-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-16
4-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸
실시예 1D-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-17
3-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸
실시예 1D-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-18
3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산디메틸
실시예 1D-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
실시예 2-19
2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판
실시예 1D-7 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-20
2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,3-디아세톡시프로판
실시예 1D-8 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-21
N-[1-[2-[1-(4-메톡시메톡시)-3-(메톡시메톡시메틸)부틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1D-9 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-22
N-[1-[2-[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1D-10 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-23
N-[1-[2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 1D-11 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-24 .
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄
실시예 1D-12 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-25
5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸
실시예 1D-13 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-26
N-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1B-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-27
N-[1-[2-[1-(2-메탄술폰아미드에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1D-15 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-28
N-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1E-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-29
N-[1-[2-(시클로헥실아세타미드)벤질]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 1G-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-30
5,5-비스(벤조일옥시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산메틸
실시예 1D-14 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-31
2-푸란카르복시산2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸
실시예 1F-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-32
[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]카르바민산 tert-부틸
실시예 1G-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-33
N-[1-[2-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 1G-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-34
N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실프로피온아미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 1G-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 2-35
1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥산카르복시산
실시예 1H-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 2-36
[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸
실시예 1B-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 2-37
[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]카르바민산 tert-부틸
실시예 1A-9 에서 얻은 화합물로부터 실시예 2-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 3A-1
[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산
[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산에틸 (221mg) 을 메탄올 (5mL) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (2.1mL) 을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 아세트산 (0.25mL) 을 첨가하여 중화하였다 (pH6 부근). 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 20% 에탄올/클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다 (170mg).
염산염
실시예 3A-2
3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]프로피온산
실시예 4A-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3A-3
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산
실시예 2-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 3A-4
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세트산
실시예 2-7 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3B-1
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산메틸 (0.5241g) 및 수산화리튬 일수화물 (0.94g) 에 1,4-디옥산 (20mL) 및물 (5mL) 을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 건조 고화시키고, 잔류물을 물로 희석한 후, 아세트산 (1.0mL) 을 첨가하여, 25% 에탄올/클로로포름으로 추출하였다. 이것을 건조 (MgSO4) 한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 메탄올/클로로포름) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다. 다시 염산염화를 실시하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.3805g) 로서 얻었다 (0.36g).
염산염
실시예 3B-2
3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산
실시예 2-18 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 3B-3
4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]부티르산
실시예 4B-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3B-4
2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노디아세트산
실시예 4C-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3B-5
N-[1-[2-[1-[N-[트리스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 4B-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3B-6
N-[(1-카르복시메틸시클로헥실)아세틸]-N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]아미노아세트산
실시예 5B-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3B-7
3-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-5-시클로헥실히단토인산
실시예 5B-8 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3C-1
4-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산
4-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸 (210mg) 의 메탄올 (10mL) 용액에, 3N 수산화칼륨 수용액 (1.4mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3 시간 교반한 후, 또 다시 3N 수산화칼륨 수용액 (0.7mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 물 (5mL) 과 아세트산 (0.36mL) 을 첨가하였다. 감압 농축하고, 메탄올을 증류 제거하여, 20% 에탄올/클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다(180mg).
프리체
염산염
실시예 3C-2
5,5-비스(히드록시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산
실시예 2-25 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3C-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 3C-3
5,5-비스(히드록시메틸)-7-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]헵탄산
실시예 2-30 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3C-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
실시예 3C-4
N-[1-[2-(1-(2-히드록시에틸)시클로헥실)에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 2-31 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3C-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 3C-5
1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]카르바모일메틸]시클로헥실아세트산
실시예 5B-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3C-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 3D-1
N-[1-(1-(3-히드록시프로필)시클로헥실메틸)피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
아세트산3-[1-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]메틸시클로헥실]프로필 (180mg) 의 메탄올 (10mL) 용액에 탄산칼륨 (10mg) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 2:8) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (180mg).
프리체
염산염
실시예 3D-2
N-[1-[2-[1-(4-히드록시-3-히드록시메틸부틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 2-20 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 3D-3
N-[1-[2-[1-[5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 2-24 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 3E-1
2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노-N,N-비스(아세틸이미노디아세트산)
2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노-N,N-비스(아세틸이미노디아세트산)테트라에틸 (0.2597g) 을 6N 염산 (20mL) 에 용해한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이 조작을 2 회 되풀이하였다. 잔류물을 동결 건조하여, 표제 화합물인 염산염을 얻었다 (0.2322g).
염산염
실시예 3E-2
N-[1-[2-[1-[N,N-비스[N-[트리스(히드록시메틸)메틸]카르바모일메틸]카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 4B-6 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3E-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3E-3
N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]-N-(3-시클로헥실프로피오닐)아미노부티르산
실시예 5B-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3E-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3F-1
N-[2-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-N-(시클로헥실아세틸)아미노아세트산
N-[2-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-N-(시클로헥실아세틸)아미노아세트산 tert-부틸 (0.1318g) 을 4N 염산/1,4-디옥산 용액 (6.0mL) 에 용해하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸 중에서 고화시켜, 표제 화합물인 염산염을 얻었다 (0.0871g).
염산염
실시예 3F-2
N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]-N-(3-시클로헥실프로피오닐)아미노아세트산
실시예 5C-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3F-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3F-3
[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산
실시예 4B-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3F-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3F-4
2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노디아세트산
실시예 4B-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 3F-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 3F-5
N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]카르바민산 tert-부틸 (0.4760g) 을 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액 (10mL) 및 메탄올 (5mL) 에 용해하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.5036g).
염산염
실시예 3G-1
3-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1-프로판디카르복시산
3-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸 (200mg) 의 1,4-디옥산 (9mL) 과 물 (3mL) 용액에 수산화리튬 (100mg) 을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 7 시간 교반한 후, 물을 첨가하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (0.14mL) 을 첨가하여, 다시 감압 농축하여 건조 고화시켰다. 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (Mitsubishi Chemical Corporation. 제조, DIAION HP20, 메탄올) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (150mg).
프리체
염산염
실시예 3G-2
N-[1-[2-[1-(4-히드록시-3-히드록시메틸부틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(4-메톡시메톡시)-3-(메톡시메톡시메틸)부틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (300mg) 의 메탄올 (10mL) 용액에 농염산 (0.34mL) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반하고, 다시 농염산 (0.17mL) 을 첨가하여, 50℃ 에서 6 시간 교반하였다. 감압 농축하고, 잔류물에 포화중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올-암모니아수 (90:10:0.1)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (260mg).
프리체
염산염
실시예 3G-3
N-[1-[2-[1-[1,3-디히드록시프로판-2-일]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (110mg) 의 메탄올 (5mL) 용액에, 4N 염산 (0.5mL) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 포화중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다. 잔류물인 아세트산에틸 (10mL) 용액에 4N 염화수소/아세트산에틸 용액 (0.15mL) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과하여, 염산염을 얻었다 (60mg).
염산염
실시예 3G-4
N-[1-[2-[1-[1,3-디히드록시프로판-2-일]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (340mg) 의 메탄올 (5mL) 용액에, 3N 염산 (1.1mL) 을 실온에서 첨가하여, 1 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔류물의 클로로포름/디에틸에테르 용액을 빙냉하에 1 시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과하여, 표제 화합물인 염산염을 얻었다 (240mg).
염산염
실시예 4A-1
4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]부티르산에틸
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (133mg), 트리에틸아민 (0.04mL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 에 현탁시키고, 4-아미노부티르산에틸염산염 (69mg) 을 첨가하였다. 빙냉하에 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (78mg, 0.41mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (63mg) 을 첨가하여, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 승온하여 15 시간 교반하였다. 물, 포화탄산수소나트륨 용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 클로로포름:메탄올 = 10:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (142mg).
염산염
실시예 4A-2
[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산에틸
실시예 3A-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4A-1 과 동일한 방법으로, 단4-아미노부티르산에틸 대신에 아미노아세트산에틸을 사용하여 합성하였다.
염산염
실시예 4A-3
3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]프로피온산에틸
실시예 3A-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4A-1 과 동일한 방법으로, 단 4-아미노부티르산에틸 대신에 3-아미노프로피온산에틸을 사용하여 합성하였다.
염산염
실시예 4A-4
4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로펜틸]아세타미드]부티르산에틸
실시예 3A-4 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 4B-1
2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노디아세트산디tert 부틸
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (0.2144g) 과 이미노디아세트산디-tert-부틸 (0.2389g) 을 디클로로메탄 (5mL) 에 용해하고, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18g) 이어서 2-브로모-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 (0.26g) 를 첨가하여, 20 시간 교반하였다. 아세트산에틸 (60mL) 을 첨가한 후, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 건조 (MgS04) 시켜, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (97:3:0.2-95:5:0.3)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.2722g).
실시예 4B-2
[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]아세트산 tert 부틸
실시예 3B-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 4B-3
4-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드]부티르산에틸
실시예 3B-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 4B-4
2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노-N,N-비스(아세틸이미노디아세트산)테트라에틸
실시예 3B-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 4B-5
2-아세톡시메틸-2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세타미드-1,3-디아세톡시프로판
실시예 3A-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 4B-6
N-[1-[2-[1-[N,N-비스[N-[트리스(아세톡시메틸)메틸]카르바모일메틸]카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 3A-3 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 4C-1
2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸이미노디아세트산디에틸
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (0.2527g) 을 디클로로메탄 (5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 방울) 에 용해하고, 빙냉하에 옥살릴클로리드 (O.10mL) 를 적하하여, 실온으로 되돌려 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 빙냉하에 다시 디클로로메탄 (3mL) 을 첨가하여 용해하고, 이미노디아세트산디에틸 (0.21g) 과 트리에틸아민 (0.23g) 의 디클로로메탄 (2mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 전처리하지 않고 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (95:5:0.3)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.1702g).
실시예 4D-1
N-[1-[2-[1-(카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (909mg), 염화암모늄 (216mg), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (1.56g), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (470mg), N,N-디이소프로필아민 (1.4mL) 을 N,N-디메틸포름아미드 (8mL) 에 용해시켜, 실온에서 22 시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름:메탄올 = 1:1) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (652mg).
염산염
실시예 4D-2
N-[1-[2-[1-(시아노메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (154mg) 를 디클로로메탄 (3mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.10mL) 을 첨가하였다. 빙냉하에 메탄술폰산클로리드 (0.038mL) 를 첨가하여, 실온으로 승온시켜 24 시간 교반하였다. 또 빙냉하, 트리에틸아민 (0.14mL), 메탄술폰산클로리드 (0.063mL) 를 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름:메탄올 = 20:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (133mg).
염산염
실시예 4D-3
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 tert-부틸
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (366mg), O-(tert-부틸)히드록실아민염산염 (304mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (187mg), 트리에틸아민 (0.56mL) 을 디클로로메탄 (15mL) 에 용해하였다. 빙냉하, 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (239mg) 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 서서히 실온으로 승온시켜 44 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름:메탄올 = 95:5) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (390mg).
프리체
실시예 4D-4
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 tert-부틸 (266mg) 에 트리플루오로아세트산 (3.0mL) 을 첨가하여, 실온에서 23 시간 교반하였다. 그 후 40℃ 에서 2 시간 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (2.0mL) 을 추가하여, 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 자일렌과 공비시켜 감압하, 트리플루오로아세트산을 증류 제거하였다. 물, 클로로포름을 첨가하여, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 20% 에탄올/클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름:메탄올 = 85:15) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (75mg).
염산염
실시예 4D-5
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 tert-부틸
실시예 3B-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4D-3 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 4D-6
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 tert-부틸 (7288), [1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산
실시예 4D-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4D-4 와 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 4D-7
N-[1-[2-[1-(2-테트라졸릴에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (355mg) 를 톨루엔 (2mL) 에 용해하고, 트리메틸실릴아지드 (0.21mL), 디-n-부틸주석옥시드 (l9.7mg) 를 첨가하여, 11 시간 가열 환류시켰다. 또 트리메틸실릴아지드 (0.42mL), 디-n-부틸주석옥시드 (98.0mg) 를 추가하여, 4 시간 가열 환류시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하였다 (메탄올 공비). 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름:메탄올 = 80:20) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (385mg).
염산염
실시예 4D-8
N-[1-[2-[1-(2-테트라졸릴에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 2-11 에서 얻은 화합물로부터 실시예 4D-7 와 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 5A-1
N-[1-[3-(2-아미노페닐)프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
[2-[3-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]카르바민산 tert-부틸 (790mg) 의 메탄올 (15mL) 용액에, 4N 염화수소/아세트산에틸 용액 (2.3mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 교반한 후, 감압 농축하여, 잔류물에 포화중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여, 표제 화합물을얻었다 (700mg).
실시예 5A-2
N-[1-[3-(2-아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 2-37 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 5A-3
N-[1-[3-(2-아미노페닐)프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 2-36 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5A-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 5B-1
N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실프로피온아미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[3-(2-아미노페닐)프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (100mg) 와 시클로헥실프로피온산 (49mg) 의 디클로로메탄 (3mL)용액에 빙냉하, 1-히드록시벤조트리아졸 (42mg) 과 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (60mg) 를 첨가하였다. 실온에서 64 시간 교반한 후, 클로로포름을 첨가하여, 물, 포화중조수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸= 1:2) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (120mg).
프리체
염산염
실시예 5B-2
N-[1-[3-[2-(4-시클로헥실부티라미드)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 5A-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5B-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
염산염
실시예 5B-3
N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]-N-(3-시클로헥실프로피오닐)아미노부티르산에틸
N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]아미노부티르산에틸 (0.2552g) 을 디클로로메탄 (10mL) 에 용해하고, 3-시클로헥산프로피온산 (0.11g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.31g), 2-브로모-1-에틸피리디늄테트라플루오로보레이트 (0.39g) 를 순차적으로 첨가하여, 실온에서 5 일간 교반하였다. 아세트산에틸 (50mL) 을 첨가한 후, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 건조 (MgSO4) 시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (97:3:0.2)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다.
본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 5B-4
1-[N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]카르바모일메틸]시클로헥실아세트산메틸
1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실아세트산 (265mg) 의 디클로로메탄 (10mL) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (한 방울) 를 첨가한 후, 빙냉하, 옥살릴클로리드 (0.12mL) 를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 이것의 디클로로메탄 (5mL) 용액을, N-[1-[3-(2-아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (250mg) 의 디클로로메탄 (5mL) 용액에 빙냉하, 트리에틸아민 (0.29mL) 의 첨가 후, 첨가하였다. 빙냉하 1 시간 교반한 후, 포화중조수와 클로로포름을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여, 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸 = 6:4) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (320mg).
프리체
염산염
실시예 5B-5
N-[(1-메톡시카르보닐메틸시클로헥실)아세틸]-N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]아미노아세트산에틸
실시예 5D-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5B-4 와 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
실시예 5B-6
N-[1-[2-[1-[5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[3-(2-아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (82mg) 의 1,2-디클로로에탄 (2mL) 용액에, 이소시안산시클로헥실 (38mg) 을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 50℃ 에서 5 시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (NH 실리카겔, 아세트산에틸) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (70mg).
프리체
염산염
실시예 5B-7
N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실우레이도)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 5A-1 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5B-6 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 5B-8
3-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-5-시클로헥실히단토인산에틸
실시예 5D-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5B-6 과 동일한 방법으로 합성하였다.
프리체
실시예 5B-9
N-[1-[3-[2-(3-시클로헥실티오우레이도)페닐]프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[3-(2-아미노페닐)프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (0.42g) 를 1,2-디클로로에탄 (5mL) 에 용해하고, 이소티오시안산시클로헥실 (0.42g) 을 첨가한 후, 8 시간 가열 환류시켰다. 반응액에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (97:3:0.2-95:5:0.3)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.2458g).
실시예 5C-1
N-[2-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]-N-(시클로헥실아세틸)아미노아세트산 tert-부틸
N-[1-[2-[2-(시클로헥실아세타미드)페닐]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (0.3464g) 와 브로모아세트산 tert-부틸 (0.38g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 에 용해하고, 60% 수소화나트륨/광유 (0.0622g) 를 첨가하여, 실온에서 17 시간 교반하였다. 아세트산에틸 (50mL) 로 희석한 후, 포화식염수로 세정하고, 건조 (MgSO4) 시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 (실리카겔, 아세트산에틸) 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.1318g).
실시예 5C-2
N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]-N-(3-시클로헥실프로피오닐)아미노아세트산 tert-부틸
실시예 2-34 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5C-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 5D-1
N-[2-[3-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]프로필]페닐]아미노부티르산에틸
N-[1-[3-(2-아미노페닐)프로필]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (03211g) 를 에탄올 (3mL) 에 용해하고, 4-브로모부티르산에틸 (0.23g), 이어서 디이소프로필아민 (0.16g) 을 첨가하여, 5 시간 가열 환류시켰다. 아세트산에틸 (10mL) 을 첨가한 후, 포화식염수로 세정하고, 건조 (MgSO4) 시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (97:3:0.2)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.2552g).
실시예 5D-2
N-[2-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]페닐]아미노아세트산에틸
실시예 5A-2 에서 얻은 화합물로부터 실시예 5D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 6
N-[1-[2-[1-[2-(N2-히드록시카르바미미도일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 2-11 에서 합성) (1.75g) 를 에탄올 (15mL) 에 용해하고, 히드록실아민염산염 (0.82g) 의 수용액 (5mL), 이어서 탄산칼륨 (1.62g) 의 수용액(10mL) 을 첨가하여, 24 시간, 90℃ 로 가열하였다. 반응액에 실리카겔 (15g) 을 첨가한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (0:10:0.5)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.4660g).
염산염
실시예 7
1-[1-히드록시이미노-3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]프로필]카르바민산메틸
N-[1-[2-[1-[2-(N2-히드록시카르바미미도일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 6 에서 합성) (0.4740g) 를 N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘 (0.12g) 에 용해하고, 빙냉하에 클로로포름산메틸 (0.092g) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한후, 25% 에탄올-클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (95:5:0.3)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.4535g).
염산염
실시예 8
N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-[2-(N2-히드록시카르바미미도일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 6 에서 합성) (0.3097g) 를 아세토니트릴 (10mL) 에 용해하고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (0.17g) 을 첨가하였다. 반응액은 오렌지색 용액으로부터 황색 현탁액으로 변화하였다. 여기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (O.39g) 을 첨가하여, 4 시간 가열 환류시켰다. 반응액에 물을 첨가한 후, 25% 에탄올-클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (90:10:0.5)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.2810g).
염산염
실시예 9
N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
1-[1-히드록시이미노-3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]프로필]카르바민산메틸염산염 (실시예 7 에서 합성) (0.3565g) 을 아세토니트릴 (10mL) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.50g) 을 첨가하고, 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액에 물 (30mL) 을 첨가한 후, 25% 에탄올-클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 대해서 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (90:10:0.5)] 를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.2818g).
염산염
실시예 10
N-[1-[2-[1-(1-메탄술포닐카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3B-1 에서 합성) (203mg), 메탄술폰아미드 (84mg), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (101mg), 4-디메틸아미노피리딘 (59mg) 을 디클로로메탄 (5mL) 에 용해하여, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고,얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (233mg).
프리체
염산염
실시예 11
N-[1-[2-[1-(1,1-디메틸카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3B-1 에서 합성) (678mg) 의 디클로로메탄 (15mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 적하한 후, 빙냉하 옥살릴클로리드 (0.16 mL) 를 적하하였다. 빙냉하 2 시간 교반한 후, 반응액 5mL 를 취하여, 빙냉하 50% 디메틸아민 수용액 (5mL) 에 적하하였다. 반응액을 그대로 진행시켜 실온에서 48 시간 교반한 후, NH 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (164mg).
염산염
실시예 12
N-[1-[2-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3B-1 에서 합성) (200mg) 을 디클로로메탄 (4mL) 에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하였다. 빙냉하에 옥살릴클로리드 (0.050mL) 를 적하하여, 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 산염화물을 얻었다.
모르폴린 (61mg) 을 디클로로메탄 (4mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.13mL) 을 적하하였다. 빙냉하, 산염화물의 디클로로메탄 (3mL) 용액을 적하하여, 1 시간 교반한 후, 실온으로 승온시켜 19 시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 10% 시트르산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액에 의해 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 수층을 클로로포름으로 재추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 상기 유기층과 함께 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (2:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (116mg).
프리체
염산염
실시예 13
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄 (제조예 3G-5 에서 합성) (280mg) 과 4-(p-톨루이디노)피페리딘이트리플루오로아세트산염 (제조예 4-5 에서 합성) (356mg) 을 1,2-디클로로에탄 (5mL) 에 현탁시켰다. 실온에서 트리에틸아민 (0.23mL) 을 첨가하여, 균일 용액으로 한 후, 아세트산 (0.048mL) 을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 빙냉하, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (377mg) 을 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 16 시간 교반하였다. 포화중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 33% 아세트산에틸/헥산] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (334mg).
실시예 14
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄 (실시예 13 에서 합성) (324mg) 을 디클로로메탄 (4mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.16mL) 을 첨가하였다. 빙냉하 2-푸로일클로리드 (0.084mL) 를 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 17 시간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화중조수 용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (356mg).
실시예 15
N-[1-[2-[1-[5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
2-(아세톡시메틸)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸]-1,4-디아세톡시부탄 (실시예 14 에서 합성) (313mg) 을 메탄올 (5mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (39mg) 을 실온에서 첨가하여 20 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가한 후, 클로로포름-에탄올 (80:20) 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (252mg).
염산염
실시예 16
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸카르바민산tert-부틸
4-(p-톨루이디노)피페리딘 (제조예 4-5 에서 합성) (0.73g), N-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에틸]프탈이미드 (제조예 3K-2 에서 합성) (0.77g), 아세트산 (0.30mL) 의 1,2-디클로로에탄 (10mL) 용액에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.82g) 을 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름-에탄올 (10:1) 에 의해 추출하였다. 무수 황산나트륨 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (20:1)] 에 의해 정제하여, 무색 오일상 물질 (1.32g) 을 얻었다.
얻어진 오일상 물질 (1.32g) 의 에탄올 (20mL) 용액에, 히드라진 일수화물 (0.37mL) 을 첨가하여 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축 (톨루엔 공비) 하고, 얻어진 잔류물에 디클로로메탄 (20mL), 트리에틸아민 (1.0mL), 디-tert-부틸디카보네이트 (1.00g) 를 순차적으로 첨가하여, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (100:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.08g).
실시예 17
2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸카르바민산 tert-부틸
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸카르바민산 tert-부틸 (실시예 16 에서 합성) (1.08g) 의 디클로로메탄 (5mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.68mL), 2-푸로일클로리드 (0.31mL) 를 순차적으로 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 NH 실리카겔을 첨가하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (4:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.14g).
실시예 18
N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸카르바민산 tert-부틸 (실시예 17 에서 합성) (1.14g) 의 메탄올 (4mL) 용액에, 4N 염산/디옥산 용액 (3mL) 을 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 클로로포름-메탄올 (20:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.01g).
프리체
염산염
실시예 19
N-[1-[2-[1-(2-메탄술포닐아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 18 에서 합성) (260mg) 의 디클로로메탄 (3mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.15mL), 메탄술폰산클로리드 (56mL) 를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (7:3∼1:1∼1:2)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (213mg).
프리체
염산염
실시예 20
N-[1-[2-[1-[2-(p-톨루엔술포닐아미노)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 18 에서 합성) (228mg) 의 디클로로메탄 (3mL) 용액에, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (108mg), p-톨루엔술폰산클로리드 (120mg) 를 순차적으로 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (7:3∼1:2)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (265mg).
프리체
염산염
실시예 21
N-[1-[2-[1-[2-(4-클로로벤젠술포닐아민)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 18 에서 합성) (199mg) 의 디클로로메탄 (3mL) 용액에, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (100mg), p-클로로벤젠술폰산클로리드 (100mg) 를순차적으로 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (7:3)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (181mg).
프리체
염산염
실시예 22
2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸아미노]벤조산
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3B-1 에서 합성) (678mg) 의 디클로로메탄 (15mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하였다. 빙냉하, 옥살릴클로리드 (228mg) 를 적하하였다. 빙냉하 2 시간 교반한 후, 반응액 5mL 를 취하여 빙냉하 안트라닐산메틸 (99mg) 과 트리에틸아민 (182mg) 의 디클로로메탄 (5mL) 용액에 적하하였다. 반응액을 그대로 진행하여 실온에서 18 시간 교반한 후, NH 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 클로로포름-에탄올 (20:1)] 에 의해 정제하고, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸아미노]벤조산메틸을 얻었다 (150mg).
이 메탄올 (5mL) 용액에 실온하, 수산화나트륨 (51mg) 의 수용액 (3mL) 을 적하하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 2N 염산으로 중화한 후, 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (148mg).
프리체
염산염
실시예 23
N-[1-[2-[1-[1-(피라진-2-일)카르바모일메틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3B-1 에서 합성) (201mg) 을 디클로로메탄 (6mL) 에 용해하여, N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하였다. 빙냉하에 옥살릴클로리드 (0.060mL) 를 적하하여, 1.5 시간 교반하였다. 동일 온도에서 트리에틸아민(0.12mL) 을 첨가하여 20 분간 교반한 후, 2-아미노피라진 (128mg) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 승온시켜, 16 시간 교반하였다. 반응 용액에 NH 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [1 회째 NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (2:1) 2 회째 실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (116mg).
프리체
염산염
실시예 24
5-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸
2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에탄올 (제조예 3A-2 에서합성) (2.03g) 과 5-히드록시이소프탈산디메틸 (1.26g) 을 벤젠 (50mL) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (1.56g) 을 첨가하였다. 거기에 실온에서 디에틸아조디카르복실레이트 (0.95mL) 를 적하하여, 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (4:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.84g).
실시예 25
5-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸
5-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸 (실시예 24 에서 합성) (0.53g) 을 테트라히드로푸란 (6mL) 에 용해하고, 실온에서 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (1.32mL) 을 적하하여, 3 시간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (255mg).
실시예 26
5-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸
1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온 (444mg) 을 디클로로메탄 (4mL) 에 현탁시켰다. 거기에 피리딘 (196mg) 을 첨가하여 거의 균일 용액으로 하였다. 빙냉하에 5-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸 (실시예 25 에서 합성) (253mg) 을 디클로로메탄 (4mL) 에 용해한 것을 적하하고, 동일 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 실온으로 승온시킨 후, 디에틸에테르 (50mL) 를 첨가하여, 10% 티오황산나트륨 수용액 (15mL), 1N 염산 (20mL), 포화중조수 (20mL), 포화식염수 (30mL) 로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (253mg). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 27
5-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸
5-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸 (실시예 26 에서 합성) (253mg) 과 4-(p-톨루이디노)피페리딘이트리플루오로아세트산염 (제조예 4-5 에서 합성) (356mg) 을 1,2-디클로로에탄 (8mL) 에 현탁시켰다. 실온에서 트리에틸아민 (170mg) 을 첨가하여, 균일 용액으로 한 후, 아세트산 (51mg) 을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 빙냉하, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (371mg) 을 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 3 시간 교반하였다. 포화중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (296mg).
실시예 28
5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸
5-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸 (실시예 27 에서 합성) (280mg) 을 디클로로메탄 (5mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.14mL) 을 첨가하였다. 빙냉하 2-푸로일클로리드 (0.077mL) 를 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 15 시간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (288mg).
실시예 29
5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산
5-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸 (실시예 28 에서 합성) (255mg) 을 메탄올 (5mL) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (2.0mL) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하고, 아세트산 (0.23mL) 으로 중화하여, 클로로포름-에탄올 (80:20) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (243mg).
염산염
실시예 30
1-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]-3,5-디히드록시메틸벤젠
수소화알루미늄리튬 (172mg) 을 테트라히드로푸란 (10mL) 에 현탁시켜, 실온에서 5-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]이소프탈산디메틸 (실시예 24 에서 합성) (1.30g) 의 테트라히드로푸란 (15mL) 용액을 적하하여, 3 시간 교반하였다. 물 (0.16mL) 을 첨가하여, 10 분 교반한 후, 15% 수산화나트륨 수용액 (0.16mL) 을 첨가하여, 15 분간 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가하고, 또 물 (0.48mL) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 아세트산에틸] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.04g).
실시예 31
2-[1-[2-(3,5-디아세톡시메틸페녹시)에틸]시클로헥실]에탄올
1-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]-3,5-디히드록시메틸벤젠 (실시예 30 에서 합성) (1.04g) 을 피리딘 (5.0mL) 에 용해하고, 빙냉하에 무수 아세트산 (5mL) 을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 실온으로 승온시켜 다시 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 (톨루엔 공비) 하여, 1-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]-3,5-디아세톡시메틸벤젠을 얻었다 (1.13g). 본 품은 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
1-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]-3,5-디아세톡시메틸벤젠 (1.13g) 을 테트라히드로푸란 (7mL) 에 용해하고, 실온에서 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란용액 (2.8mL) 을 적하하여, 15 시간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (439mg).
실시예 32
1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에톡시]벤젠
2-[1-[2-(3,5-디아세톡시메틸페녹시)에틸]시클로헥실]에탄올 (실시예 31 에서 합성) (430mg) 을 디클로로메탄 (5mL) 에 용해하고, 실온에서 이아세트산요오드벤젠 (388mg) 과 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 프리 라디칼 (18.5mg) 을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 15 시간 교반한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 10% 티오황산나트륨 수용액, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (479mg). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 33
1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤젠
1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에톡시]벤젠 (실시예 32 에서 합성) (215mg) 과 4-(p-톨루이디노)피페리딘 (제조예 4-5 에서 합성) (127mg) 을 1,2-디클로로에탄 (5mL) 에 용해시켰다. 실온에서 아세트산 (0.04mL) 를 첨가하여 45 분간 교반하였다. 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (294mg) 을 첨가하여, 3 시간 교반하였다. 포화중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔,클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (334mg). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 34
N-[1-[2-[1-[2-[3,5-비스(히드록시메틸)페녹시]에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤젠 (실시예 33 에서 합성) (222mg) 을 디클로로메탄 (4mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.11mL) 을 첨가하였다. 빙냉하 2-푸로일클로리드 (0.06mL) 를 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, N-[1-[2-[1-[2-[3,5-비스(아세톡시메틸)페녹시]에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드를 얻었다 (276mg). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
N-[1-[2-[1-[2-[3,5-비스(아세톡시메틸)페녹시]에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (276mg) 를 메탄올 (4mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (11mg) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 포화중조수를 첨가하여, 클로로포름-에탄올 (80:20) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (228mg).
프리체
염산염
실시예 35
2-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산메틸
살리실산메틸 (456mg), 탄산칼륨 (498mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 용액에 tert-부틸[2-[1-(2-요오드에틸)시클로헥실]에톡시]디페닐실란 (제조예 3A-3 에서 합성) (1.7g) 을 첨가하여, 80℃ 에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물, 포화식염수에 의해 세정하였다. 에테르층을 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (547mg).
실시예 36
2-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에톡시]벤조산메틸
2-[2-[1-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산메틸 (실시예 35 에서 합성) (547mg) 의 테트라히드로푸란 (4mL) 용액에 실온하, 1M 플루오르화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (1mL) 을 첨가한 후, 또 다시 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (2:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (226mg).
실시예 37
2-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에톡시]벤조산메틸
2-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에톡시]벤조산메틸 (실시예 36 에서 합성) (226mg), 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 프리 라디칼 (23mg) 의 디클로로메탄 (4mL) 용액에 실온하 이아세트산요오드벤젠 (261mg) 을 첨가하여, 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응액에 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (5:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (118mg).
실시예 38
2-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산메틸
2-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에톡시]벤조산메틸 (실시예 37 에서 합성) (118mg), 4-(p-톨루이디노)피페리딘이트리플루오로아세트산염 (제조예 4-5 에서 합성) (194mg), 1,2-디클로로에탄 (2mL), 트리에틸아민 (94mg) 의 용액 중에 실온하, 아세트산 (28mg), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (115mg) 을 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 크로마토그래피 [상층: NH 실리카겔, 하층: 실리카겔, 클로로포름-에탄올 (20:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (205mg).
실시예 39
2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산메틸
2-[2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산메틸 (실시예 38 에서 합성) (186mg), 트리에틸아민 (0.081mL) 의 디클로로메탄 (2mL) 용액에 빙냉하 2-푸로일클로리드 (0.046mL) 를 적하하였다. 적하 후, 그대로 진행하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 NH 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (3:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (223mg).
실시예 40
2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산
2-[2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤조산메틸 (실시예 39 에서 합성) (221mg) 의 메탄올 (5mL) 용액에 실온하, 수산화나트륨 (77mg) 의 물 (3mL) 용액을 적하하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 2N 염산으로 중화한 후, 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (172mg).
염산염
실시예 41
N-[1-[2-[1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-테트라졸릴에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (실시예 4D-7 에서 합성) (228mg) 를 메탄올 (0.65mL), 벤젠 (3.25mL) 에 용해하고, 거기에 빙냉하 트리메틸실릴디아조메탄 (0.30mL) 을 첨가하였다. 실온으로 승온시킨 후, 19 시간 교반하였다. 또실온에서 트리메틸실릴디아조메탄 (0.60mL) 을 첨가하여 75 시간 교반하였다. 다시 실온에서 트리메틸실릴디아조메탄 (1.12mL) 을 첨가하여 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1) ∼ 아세트산에틸)] 를 실시하였다. 저극성 유출분으로 표제 화합물 (N-[1-[2-[1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드) 을 얻었다 (151mg). 고극성 유출분으로 표제 화합물 (N-[1-[2-[1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드) 을 얻었다 (55mg).
N-[1-[2-[1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 42
N-[1-[2-[1-(1,1-디메틸카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3A-3 에서 합성) (300mg) 의 디클로로메탄 (4mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 적하한 후, 빙냉하 옥살릴클로리드 (0.087mL) 를 적하하였다. 빙냉하 2 시간 교반한 후, 반응액 (2mL) 을 취하여, 50% 디메틸아민 수용액 (2mL) 중에 적하하였다. 그대로 진행하여 실온에서 18 시간 교반한 후, 반응액에 NH 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (90mg).
염산염
실시예 43
N-[1-[2-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3A-3 에서 합성) (300mg) 의 디클로로메탄 (4mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 적하 후, 빙냉하 옥살릴클로리드 (0.087mL) 를 적하하였다. 빙냉하 2 시간 교반한 후, 반응액 2mL 을 취하여, 빙냉하 모르폴린 (288mg) 의 디클로로메탄 (4mL) 용액에 적하하였다. 빙냉하 1.5 시간 교반한 후, 반응액에 NH 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (60mg).
염산염
실시예 44
N-[1-[2-[1-[2-(1,2-디 tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(2-아미노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (실시예 3F-5 에서 합성) (104mg), 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아 (85mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 용액에, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12g), 이어서 염화수은 (Ⅱ) (113mg) 을 첨가하여, 실온에서 3 일간 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하여, 불용물을 셀라이트로 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-메탄올-암모니아수 (97:3:0.2)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.1049g).
실시예 45
N-[1-[2-[1-(2-구아니디노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-[2-(1,2-디 tert-부톡시카르보닐구아니디노)에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드 (실시예 44 에서 합성) (105mg) 를 4N 염산/1,4-디옥산 용액 (12 mL) 및 메탄올 (5mL) 에 용해하여, 실온에서 2 일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 결정화 (메탄올-아세트산에틸) 하여, 표제 화합물을 얻었다 (69mg).
염산염
실시예 46
2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸아미노]벤조산
[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산 (실시예 3A-3 에서 합성) (210mg) 의 디클로로메탄 (2mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하였다. 빙냉하, 옥살릴클로리드 (0.038mL) 를 적하하였다. 빙냉하 2 시간 교반한 후, 안트라닐산메틸 (242mg) 을 적하하였다. 반응액을 그대로 진행하여 실온에서 18 시간 교반한 후, NH 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-에탄올 (20:1)] 에 의해 정제하여, 2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세틸아미노]벤조산메틸을 얻었다 (150mg).
이것의 메탄올 (5mL) 용액에 실온하, 수산화나트륨 (77mg) 의 물 (3mL) 용액을 적하하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 2N 염산으로 중화한 후, 실리카겔을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (8:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (60mg).
실시예 47
1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤젠
1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-(포르밀메틸)시클로헥실]에톡시]벤젠 (실시예 32 에서 합성) (215mg) 과 2-(피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘 (제조예 4-3 에서 합성) (126mg) 을 1,2-디클로로에탄 (5mL) 에 용해시켰다. 실온에서 아세트산 (0.04mL) 을 첨가하여 45 분간 교반하였다. 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (295mg) 을 첨가하여, 3 시간 교반하였다. 포화중조수를 첨가하여,클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (258mg).
실시예 48
N-[1-[2-[1-[2-[3,5-비스(히드록시메틸)페녹시]에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
1,3-디아세톡시메틸-5-[2-[1-[2-[4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에톡시]벤젠 (실시예 47 에서 합성) (249mg) 을 디클로로메탄 (4mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.13mL) 을 첨가하였다. 빙냉하 2-푸로일클로리드 (0.065mL) 를 첨가한 후, 실온으로 승온시켜 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (10:1)] 에 의해 정제하여, N-[1-[2-[1-[2-[3,5-비스(아세톡시메틸)페녹시]에틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드를 얻었다 (303mg).
이것을 메탄올 (4mL) 에 용해하여, 탄산칼륨 (12mg) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 포화중조수를 첨가하고, 클로로포름-에탄올 (80:20) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (248mg).
프리체
염산염
실시예 49
N-[1-[2-[1-[5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 50
N-[1-[2-[1-(4-히드록시-3-히드록시메틸부틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드
실시예 51
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에탄올
실시예 1F-1 에서 얻은 화합물과 제조예 4-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1F-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 52
2-푸란카르복시산2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에탄올 (실시예 51 에서 합성) 로부터 실시예 2-31 과 동일한 방법으로 합성하였다.
염산염
실시예 53
N-[1-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
2-푸란카르복시산2-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]에틸 (실시예 52 에서 합성) 로부터 실시예 3C-4 와 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 54
N-[1-[2-[1-(카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
실시예 3B-1 에서 합성한 화합물로부터 실시예 4D-1 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 55
N-[1-[2-[1-(시아노메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-(카르바모일메틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 54 에서 합성) 로부터 실시예 4D-2 와 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 56
4-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸
제조예 1F-3 에서 얻은 화합물과 제조예 4-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-4 와 동일한 방법으로 합성하였다. 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 57
4-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸
4-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸 (실시예 56 에서 합성) 로부터 실시예 2-16 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 58
4-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산
4-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]부티르산메틸 (실시예 57 에서 합성) 로부터 실시예 3C-1 과 동일한 방법으로합성하였다.
실시예 59
3-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸
제조예 3A-6 과 제조예 4-5 에서 얻은 화합물로부터 실시예 1D-5 와 동일한 방법으로 합성하였다. 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 60
3-[1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸
3-[1-[2-[4-(p-톨릴)피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]-1,1,1-프로판트리카르복시산트리에틸 (실시예 59 에서 합성) 로부터 실시예 2-17 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 61
시클로부틸리덴아세트산에틸에스테르
빙냉한 60% 수소화나트륨 (0.68g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 현탁액에, 트리에틸포스포노아세테이트 (3.4mL) 를 5 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하에서 30 분간 교반한 후, 시클로부타논 (1.1mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하고, 빙냉하에서 다시 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (20:1)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.27g).
실시예 62
아세트산2-시클로부틸리덴에틸
빙냉한 시클로부틸리덴아세트산에틸에스테르 (1.27g) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액에, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/헥산 (27mL) 을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하 1 시간 교반한 후, 반응액에 1N 염산 (30mL) 을 첨가한 후, 실온까지 승온시켜, 또 30 분간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 건조하였다. 얻어진 잔류물에 피리딘 (2mL), 무수 아세트산 (2mL), N,N-디메틸아미노피리딘 (110mg) 을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 3N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (50:1)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.98g).
실시예 63
(1-비닐시클로부틸)아세트산메틸
빙냉한 디이소프로필아민 (1.07mL) 의 THF (10mL) 용액에, 1.57Mn-부틸리튬/헥산 (4.47mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하에 또 다시 30 분간 교반한 후, 반응액을 -78℃ 로 냉각하고, 아세트산2-시클로부틸리덴에틸 (0.89g) 의 테트라히드로푸란 (0.8mL) 용액을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 클로로트리메틸실란 (0.97mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 4 시간 30 분 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하여, 메탄올 (2mL) 과 3N 수산화나트륨 수용액 (5mL) 을 첨가하고, 30 분간 교반한 후, 농염산 (2mL) 을 첨가하여, 또 다시 30 분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물 (1.77g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (2.82g) 과 요오드화메틸 (0.62mL) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 셀라이트 상의 불용물을 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐, 1N 염산, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (20:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.67g).
실시예 64
3-옥사스피로[5.3]노난-2-온
빙냉한 (1-비닐시클로부틸)아세트산메틸 (0.67g) 의 테트라히드로푸란 (3mL) 용액에, 0.5M9-보라비시클로[3.3.1]노난/테트라히드로푸란 (17.5mL) 을 10 분에 걸쳐 적하한 후, 반응액을 실온까지 승온시키고, 또 9 시간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하여, 에탄올 (4mL), 6N 수산화나트륨 수용액 (8mL), 30% 과산화수소수 (8mL) 를 순차적으로 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시키고, 또 30 분간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하여, 농염산 (5mL) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 다시 1 시간 교반하였다. 반응액을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸(9:1)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.31g).
실시예 65
3-옥사스피로[5.3]노난-2-올
-78℃ 로 냉각한 3-옥사스피로[5.3]노난-2-온 (0.67g) 의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/테트라히드로푸란 (1.0mL) 을 5 분에 걸쳐 적하한 후, 동일 온도에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응액에 물 (40μL) 을 첨가하여, 실온까지 승온시킨 후, 15% 수산화나트륨 수용액 (40μL), 물 (120μL) 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 디에틸에테르 (2mL), 무수 황산마그네슘 (0.17g) 을 첨가하고, 또 30 분간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (230mg).
실시예 66
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로부틸]에탄올
4-(p-톨루이디노)피페리딘이트리플루오로아세트산염 (제조예 4-5 에서 합성) (418mg) 의 테트라히드로푸란 (3mL) 현탁액에, 트리에틸아민 (0.28mL) 을 첨가하여, 실온에서 5 분간 교반한 후, 3-옥사스피로[5.3]노난-2-올 (실시예 65 에서 합성) (104mg) 의 테트라히드로푸란 (3mL) 용액을 첨가하여, 또 다시 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하여, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (424mg) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 4 시간 30 분 교반하였다. 반응액에 3N 수산화나트륨 수용액 (5mL) 을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출하여, 얻어진 유기층을 4N 염산 (6mL) 으로 추출하였다. 수층을 빙냉하고, 50% 수산화나트륨 수용액 (3mL) 을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (7:3)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (175mg).
실시예 67
N-[1-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로부틸]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로부틸]에탄올 (실시예 66 에서 합성) (175mg) 의 테트라히드로푸란 (3mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.46mL), 2-푸로일클로리드 (0.16mL) 를 순차적으로 첨가하여, 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (4mL), 3N 수산화칼륨 수용액 (2mL) 을 첨가하고, 또 다시 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 첨가하고,아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (1:1)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (159mg).
실시예 68
시클로옥틸리덴아세트산에틸에스테르
빙냉한 60% 수소화나트륨 (0.88g) 의 테트라히드로푸란 (40mL) 현탁액에, 트리에틸포스포노아세테이트 (4.8mL) 를 5 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하 1 시간 교반한 후, 시클로옥타논 (2.52g) 을 첨가하고, 빙냉하에서 다시 1 시간, 실온에서 87 시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-이소프로필에테르 (97:3)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.67g).
실시예 69
아세트산2-시클로옥틸리덴에틸
빙냉한 시클로옥틸리덴아세트산에틸에스테르 (4.82g) 의 테트라히드로푸란 (25mL) 용액에, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/헥산 (73.8mL) 을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하에 30 분간 교반한 후, 반응액에 2N 염산 (50mL) 을 첨가하였다. 실온까지 승온시켜, 또 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 건조하였다. 얻어진 잔류물에 피리딘 (22mL), 무수 아세트산 (10.1mL), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.26g) 을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 2N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (97:3)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (3.41g).
실시예 70
(1-비닐시클로옥틸)아세트산메틸
빙냉한 디이소프로필아민 (1.68mL) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액에, 1.57Mn-부틸리튬/헥산 (7.0mL) 을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하에 또 30 분간 교반한 후, 반응액을 -78℃ 로 냉각하고, 아세트산2-시클로옥틸리덴에틸 (1.96g) 의 테트라히드로푸란 (2mL) 용액을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 클로로트리메틸실란 (1.52mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 4 시간 30 분 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 메탄올 (5mL) 과 3N 수산화나트륨 수용액 (8mL) 을 첨가하여, 30 분간 교반한 후, 농염산 (4mL) 을 첨가하여, 또 다시 30 분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (8.29g) 과 요오드화메틸 (1.87mL) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 셀라이트 상의 불용물을 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐, 2N 염산, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸(97:3)] 로 정제하여,표제 화합물을 얻었다 (1.33g).
실시예 71
3-옥사스피로[5.7]트리데칸-2-온
빙냉한 (1-비닐시클로옥틸)아세트산메틸 (1.33g) 의 테트라히드로푸란 (6mL) 용액에, 0.5M9-보라비시클로[3.3.1]노난/테트라히드로푸란 (25.3mL) 을 15 분에 걸쳐 적하한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 다시 2 시간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하고, 에탄올 (8mL), 6N 수산화나트륨 수용액 (11mL), 30% 과산화수소수 (11mL) 를 순차적으로 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 다시 75 분간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하여, 농염산 (8mL) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시키고, 다시 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (9:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.74g).
실시예 72
3-옥사스피로[5.7]트리데칸-2-올
-78℃ 로 냉각한 3-옥사스피로[5.7]트리데칸-2-온 (O.74g) 의 테트라히드로푸란 (9mL) 용액에, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/테트라히드로푸란 (4.9mL) 을 5 분에 걸쳐 적하한 후, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물 (0.18mL) 을 첨가하여, 실온까지 승온시킨 후, 15% 수산화나트륨 수용액 (0.18mL), 물 (0.54mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 디에틸에테르 (9mL), 무수 황산마그네슘 (0.17g) 을 첨가하여, 다시 15 분간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (3:1→2:1→1:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.62g).
실시예 73
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로옥틸]에탄올
4-(p-톨루이디노)피페리딘이트리플루오로아세트산염 (제조예 4-5 에서 합성) (1.31g) 의 1,2-디클로로에탄 (6mL) 현탁액에, 트리에틸아민 (0.96mL) 을 첨가하여, 실온에서 5 분간 교반한 후, 3-옥사스피로[5.7]트리데칸-2-올 (실시예 72 에서 합성) (0.62g) 의 1,2-디클로로에탄 (3mL) 용액을 첨가하고, 다시 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (O.70g) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 다시 4 시간 30 분 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 메탄올-클로로포름 (3:97→1:9)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.53g).
실시예 74
N-[1-[2-[1-(2-히드록시에틸)시클로옥틸]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]시클로옥틸]에탄올 (실시예73 에서 합성) (0.53g) 의 테트라히드로푸란 (7mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.79mL), 2-푸로일클로리드 (0.35mL) 를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (7mL), 3N 수산화칼륨 수용액 (4.7mL) 을 첨가하고, 또 다시 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 메탄올-클로로포름 (5:95)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.55g).
실시예 75
(테트라히드로피란-4-일리덴)아세트산에틸에스테르
빙냉한 60% 수소화나트륨 (0.72g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 현탁액에, 트리에틸포스포노아세테이트 (3.6mL) 를 5 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하 45 분간 교반한 후, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (1.4mL) 을 3 분에 걸쳐 적하하고, 빙냉하 또 다시 35 분간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (3.31g). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 76
아세트산2-(테트라히드로피란-4-일리덴)에틸
빙냉한 (테트라히드로피란-4-일리덴)아세트산에틸에스테르 (3.31g) 의 테트라히드로푸란 (20mL) 용액에, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/헥산 (45mL) 을 25 분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하 1 시간 교반한 후, 반응액에 1N 염산 (100mL) 을 첨가한 후, 실온까지 승온시켜, 또 다시 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 건조하였다. 얻어진 잔류물에 피리딘 (3mL), 무수 아세트산 (3mL), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.18g) 을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (20:1→7:3)] 로 정제하여,표제 화합물을 얻었다 (2.50g).
실시예 77
(4-비닐테트라히드로피란-4-일)아세트산메틸
빙냉한 디이소프로필아민 (1.00mL) 의 테트라히드로피란 (10mL) 용액에, 1.57Mn-부틸리튬/헥산 (4.17mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다.
빙냉하에 다시 30 분간 교반한 후, 반응액을 -78℃ 로 냉각하고, 아세트산2-(테트라히드로피란-4-일리덴)에틸 (1.00g) 의 테트라히드로푸란 (1mL) 용액을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 80 분간 교반한 후, 클로로트리메틸실란 (0.90mL) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 4 시간 30 분 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하여, 메탄올 (3mL) 과 3N 수산화나트륨 수용액 (5mL) 을 첨가하여, 15 분간 교반한 후, 농염산 (2 mL) 을 첨가하여, 또 다시 5 분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물 (1.27g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (1.38g) 과 요오드화메틸 (0.37mL) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 헥산-아세트산에틸 (9:1→7:3)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (455mg).
실시예 78
3,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-온
빙냉한 (4-비닐테트라히드로피란-4-일)아세트산메틸 (455mg) 의 테트라히드로푸란 (3mL) 용액에, 0.5M9-보라비시클로[3.3.1]노난/테트라히드로푸란 (10.0mL) 을 10 분에 걸쳐 적하한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 다시 17 시간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하여, 에탄올 (2mL), 6N 수산화나트륨 수용액 (4mL), 30% 과산화수소수 (4mL) 를 순차적으로 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 다시 30 분간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하고, 농염산 (2.5mL) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 다시 1 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔,헥산-아세트산에틸 (7:3→ 6:4)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (271mg).
실시예 79
3,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-올
-78℃ 로 냉각한 3,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-온 (134mg) 의 테트라히드로푸란 (2mL) 용액에, 1M 수소화디이소부틸알루미늄/테트라히드로푸란 (1.0mL) 을 5 분에 걸쳐 적하한 후, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (40μL) 을 첨가하여, 실온까지 승온시킨 후, 15% 수산화나트륨 수용액 (40μL), 물 (120μL) 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 디에틸에테르 (2 mL), 무수 황산마그네슘 (0.17g) 을 첨가하여, 다시 30 분간 교반한 후, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (136mg). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 80
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]테트라히드로피란-4-일]에탄올
4-(p-톨루이디노)피페리딘이트리플루오로아세트산염 (제조예 4-5 에서 합성) (656mg) 의 테트라히드로푸란 (5mL) 현탁액에, 트리에틸아민 (0.44mL) 을 첨가하고, 실온에서 25 분간 교반한 후, 3,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-2-올 (실시예 79 에서 합성) (135mg) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 용액을 첨가하여, 또 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하여, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (333mg) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 다시 26 시간 교반하였다. 반응액에 3N 수산화나트륨 수용액 (10mL) 을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (20:1)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (240mg).
실시예 81
N-[1-[2-[4-(2-히드록시에틸)테트라히드로피란-4-일]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
2-[1-[2-[4-(p-톨루이디노)피페리딘-1-일]에틸]테트라히드로피란-4-일]에탄올 (실시예 80 에서 합성) (239mg) 의 테트라히드로푸란 (3mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.29mL), 2-푸로일클로리드 (0.17mL) 를 순차적으로 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (4mL), 3N 수산화칼륨 수용액 (2mL) 을 첨가하여, 또 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (30:1)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (210mg).
실시예 82
1-벤질피페리딘-4,4-이아세트산디에틸
빙냉한 7M 암모니아/메탄올 (28mL) 에 1-벤질-4-피페리돈 (9.27mL), 시아노아세트산에틸 (10.6mL) 을 첨가하여, 냉장고 (0℃) 에 5 일간 방치하였다. 석출된 결정을 여과 채취하였다 (9.14g).
얻어진 결정 (8.64g) 에 물 (8.81mL), 농황산 (10.3mL) 을 첨가하여, 100℃ 의 오일욕 중에서 2 일간 가열하였다. 실온으로 되돌려, 에탄올 (100mL) 을 첨가하고, 이배퍼레이터 (evaporator) 로 농축하여, 물을 공비하였다. 이 조작을 4 회 실시하였다. 에탄올 (73mL) 을 첨가하여, 24 시간 가열 환류하였다. 빙냉하여, 탄산나트륨 (20g) 을 첨가하고, 감압 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 메탄올-클로로포름 (3:97)] 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (6.25g).
실시예 83
1-벤질-4,4-비스(2-히드록시에틸)피페리딘
빙냉한 수소화알루미늄리튬 (0.76g) 의 테트라히드로푸란 (120mL) 용액에, 1-벤질피페리딘-4,4-이아세트산디에틸 (3.47g) 의 테트라히드로푸란 (10mL) 용액을 적하하였다. 빙욕 (氷浴) 을 떼어내고 실온에서 1 시간 교반하였다. 다시 빙냉하고, 물 (0.76mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.76mL), 물 (2.28mL) 을 순차적으로 첨가하여, 석출물을 셀라이트 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (약 2.63g). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에 제공되었다.
실시예 84
2-[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]에탄올
1-벤질-4,4-비스(2-히드록시에틸)피페리딘 (약 2.63g) 의 디클로로메탄 (50mL) 용액에, 트리에틸아민 (1.81mL), tert-부틸디페닐클로로실란 (2.86mL) 을첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가하여, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 메탄올-클로로포름 (3:97)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.61g).
실시예 85
[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]아세트알데히드
옥살릴클로리드 (0.26mL) 의 디클로로메탄 (3mL) 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 디메틸술폭시드 (0.43mL) 의 디클로로메탄 (1mL) 용액을 10 분에 걸쳐 적하하였다. -78℃ 에서 3O 분간 교반하였다. 2-[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]에탄올 (O.75g) 의 디클로로메탄 (2mL) 을 10 분에 걸쳐 적하하고, -78℃ 에서 30 분간 교반하였다. 트리에틸아민 (2.1mL) 을 첨가하여, 10 분간 교반하고, 실온으로 승온시켜 30 분간 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 포화중조수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.75g). 본 품은 그 이상 정제하지 않고 다음 공정에제공되었다.
실시예 86
1-[2-[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]에틸]-4-톨루이디노피페리딘
4-(p-톨루이디노)피페리딘이트리플루오로아세트산염 (제조예 4-5 에서 합성) (0.63g) 의 1,2-디클로로에탄 (3mL) 현탁액에, 트리에틸아민 (0.42mL) 을 첨가하고, 실온에서 25 분간 교반한 후, [1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]아세트알데히드 (실시예 85 에서 합성) (0.75g) 의 1,2-디클로로에탄 (1.5mL) 용액을 첨가하여, 다시 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (0.50g) 을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 또 15 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 아세트산에틸-클로로포름 (5:95)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.87g).
실시예 87
N-[1-[2-[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
1-[2-[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]에틸]-4-톨루이디노피페리딘 (실시예 86 에서 합성) (0.87g) 의 테트라히드로푸란 (7mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.35mL), 2-푸로일클로리드 (0.19mL) 를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 [실리카겔, 클로로포름-메탄올 (95:5)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.73g).
실시예 88
N-[1-[2-[1-벤질-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드
N-[1-[2-[1-벤질-4-[2-(tert-부틸디페닐실록시)에틸]피페리딘-4-일]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 (실시예 87 에서 합성) (O.73g) 의 테트라히드로푸란 (3mL) 용액에, 1M 테트라n-부틸암모늄클로리드/테트라히드로푸란 (1.9mL) 을 첨가하여, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물를 크로마토그래피 [NH 실리카겔, 클로로포름-메탄올 (98:2)] 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.32g).
본 발명에 의해 얻어지는 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘 유도체는, 오피오이드 μ길항 작용을 갖고, 변비, 오심, 구토 또는 소양감 중에서 선택되는 오피오이드 μ수용체 작동약의 부작용, 돌발성 변비, 수술후 일레우스, 마비성 일레우스, 과민성 장 증후군 또는 만성 소양증의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    X 는 CH 또는 N 이고,
    Y 는 화학식 (Ⅱ) 의 기, 또는 화학식 (Ⅱ-a) 또는 화학식 (Ⅲ) 의 기이고,
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅱ-a]
    [화학식 Ⅲ]
    여기서, a, b 및 c 는 0∼6 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고, T 는 O 또는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기, 페네틸기이고,
    R1은 H, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복실기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기 또는 하기 화학식 (IV) 의 기이고,
    [화학식 IV]
    여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R3, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR6, 또는 -(CH2)fCONR7R8이고, e, f 는 0∼6 의 정수이고,
    R6는 수산기, C1∼C6 알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 2-푸로일옥시기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 카르복시페녹시기, 디카르복시페녹시기, 디 C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기, 디히드록시 C1∼C6 알킬페녹시기, 아미노기, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노기, C1∼C6 알킬술폰아미드기, 벤젠술폰아미드기, p-톨루엔술폰아미드기, p-할로벤젠술폰아미드기, 카르복실기, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 카르보히드록삼산기, 카르보히드록삼산 C1∼C6 알킬에스테르기, 시아노기, 1H-테트라졸-5-일기, 1-C1∼C6 알킬-1H-테트라졸-5-일기, 2-C1∼C6 알킬-2H-테트라졸-5-일기, N2-히드록시카르바미미도일기, N1-C1∼C6 알콕시카르보닐-N2-히드록시카르바미미도일기, 2H-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 2H-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 구아니디노기, 디 C1∼C6 알콕시카르보닐구아니디노기, 모르폴리노카르보닐기이고,
    R7및 R8는 동일하거나 또는 상이하여 H, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬기, 히드록시 C1∼C6 알킬기, 비스(C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬)메틸기, 비스(히드록시 C1∼C6 알킬)메틸기, 트리스(C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬)메틸기, 트리스(히드록시 C1∼C6 알킬)메틸기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시카르보닐 C1∼C6 알킬기, N,N-비스(C1∼C6 알콕시카르보닐 C1∼C6 알킬)카르바모일 C1∼C6 알킬기, N,N-비스(카르복시 C1∼C6 알킬)카르바모일 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬술포닐기, 카르복시페닐기 및 피라지닐기이고,
    R2는 H 또는 상기 화학식 (Ⅳ) 의 기이다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에 있어서,
    X 는 CH 또는 N 이고,
    Y 는 화학식 (Ⅱ) 의 기이고, 여기서 a 는 0∼4 의 정수이고, b 는 2∼5 의 정수이고,
    R1은 H, 메톡시카르보닐기, 카르복실기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기 또는 화학식 (Ⅳ) 의 기이고, 여기서 d 는 0∼2 의 정수이고, R3, R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR6이고, e 는 0∼3 의 정수이고, R6는 수산기, 아세톡시기, 벤조일옥시기, 2-푸로일옥시기, 메톡시메톡시기, 아미노기, tert-부톡시카르바모일기, 메탄술폰아미드기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르보히드록삼산기, 카르보히드록삼산 tert-부틸에스테르기, 시아노기 및 1H-테트라졸-5-일기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에 있어서,
    X 는 CH 또는 N 이고,
    Y 는 화학식 (Ⅱ) 의 기이고, 여기서 a 는 2이고, b 는 2∼3 이고,
    R1은 화학식 (Ⅳ) 의 기이고, 여기서 d 는 0 이고, R4및 R5는 H 이고, R3는 -(CH2)fCONR7R8이고, 여기서 f 는 0 이고, R7및 R8은 동일하거나 또는 상이하여 H, 트리스(아세톡시메틸)메틸기, 트리스(히드록시메틸)메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 카르복시메틸기, 2-에톡시카르보닐에틸기, 2-카르복시에틸기, 3-에톡시카르보닐프로필기, 3-카르복시프로필기, N,N-비스(에톡시카르보닐메틸)카르바모일메틸기 및 N,N-비스(카르복시메틸)카르바모일메틸기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 에 있어서,
    X 는 CH 또는 N 이고,
    Y 는 화학식 (Ⅲ) 의 기이고, 여기서 a 는 0∼2 의 정수이고, b 는 3 이고, c 는 1∼3 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고,
    R1은 H, 메톡시카르보닐메틸기, 카르복시메틸기이고,
    R2는 H, 화학식 (Ⅳ) 의 기이고, 여기서 d 는 0∼2 의 정수이고, R4및 R5는 H 이고, R3는 -(CH2)eR6이고, 여기서 e 는 0 이고, R6는 카르복실기, C1∼C6 알카노일옥시기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  5. 제 2 항에 있어서, 화학식 (I) 에 있어서, X 는 CH 또는 N 이고,
    Y 는 화학식 (Ⅱ) 의 기이고, 여기서 a 는 2 이고, b 는 3 이고.
    R1은 카르복시메틸기, 3,3-비스(히드록시메틸)프로필기, 5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸기, 아세트히드록삼산기 및 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, [1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트산, N-[1-[2-[1-(4-히드록시-3-히드록시메틸부틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, N-[1-[2-[1-[5-히드록시-3,3-비스(히드록시메틸)펜틸]시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-푸란카르복사미드, [1-[2-[4-[N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드]피페리딘-1-일]에틸]시클로헥실]아세트히드록삼산 및 N-[1-[2-[1-(2-시아노에틸)시클로헥실]에틸]피페리딘-4-일]-N-(p-톨릴)-2-푸란카르복사미드 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  7. 화학식 (Ⅴ) 로 표시되는 화합물:
    [화학식 Ⅴ]
    [식 중,
    X 는 CH 또는 N 이고,
    Ya 는 하기 화학식 (Ⅵ) 의 기, 또는 화학식 (Ⅵ-a), 또는 화학식 (Ⅶ) 의 기, 또는 화학식 (Ⅷ) 의 기이고,
    [화학식 Ⅵ]
    [화학식 Ⅵ-a]
    [화학식 Ⅶ]
    [화학식 Ⅷ]
    여기서, a, b 및 c 는 0∼6 의 정수이고, Z 는 CH2또는 NH 이고, W 는 O 또는 S 이고, T 는 O 또는 N-R15이고, R15는 H, C1∼C6 알킬기, 벤질기, 페네틸기이고, R9은 H, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복실기, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일기, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일기 또는 화학식 (Ⅸ) 이고, R10은 H 또는 화학식 (Ⅸ) 이고,
    [화학식 IX]
    여기서, d 는 0∼6 의 정수이고, R11, R12및 R13는 동일하거나 또는 상이하여 H, 또는 -(CH2)eR14이고, e 는 0∼6 이고, R14는 C1∼C6 알카노일옥시기, 벤조일옥시기, 2-푸로일옥시기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알콕시기, 디 C1∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬페녹시기, C1∼C6 알킬디아릴실록시기, C1∼C6 알콕시카르바모일기, 카르복실기, C1∼C6 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 시아노기, C1∼C6 알킬술폰아미드기, C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기 및 디 C1∼C6 알콕시카르보닐페녹시기이다.]
  8. 화학식 (Ⅴ) 로 표시되는 화합물을, 2-푸란카르복시산 또는 그 반응성 유도체와 반응시키는 것으로 이루어지는 화학식 (Ⅹ) 로 표시되는 화합물의 제조방법.
    [화학식 Ⅹ]
    [식 중, X 및 Ya 는 화학식 (Ⅴ) 과 동일하다.]
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염에, 필요에 따라 제제상 허용되는 의약 부형제를 배합하여 형성되는 의약.
  10. 제 9 항에 있어서, 오피오이드(opioid) μ수용체 길항약 또는 그의 프로드러그인 의약.
  11. 제 9 항에 있어서, 변비, 오심(惡心)ㆍ구토 또는 소양감(搔痒感) 중에서 선택되는 μ수용체 작동약의 부작용, 돌발성 변비, 수술후 일레우스(ileus), 마비성 일레우스, 과민성 장 증후군 또는 만성 소양증의 예방 및/또는 치료약인 의약.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의, 오피오이드 수용체 길항 활성을 갖는 생체내 대사물질.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004352714A (ja) * 2003-05-08 2004-12-16 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体
KR101160858B1 (ko) * 2003-05-08 2012-07-02 가부시끼가이샤 닛신 세이훈 그룹 혼샤 소양 치료약으로서 유용한 4-(2-푸로일)아미노피페리딘류
JP2006526017A (ja) * 2003-05-14 2006-11-16 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
EA014906B1 (ru) * 2005-12-01 2011-02-28 Элан Фармасьютикалз, Инк. 5-(арилсульфонил)пиразолопиперидины
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
JP4898287B2 (ja) * 2006-05-17 2012-03-14 杏林製薬株式会社 ［１−［２−［４−［ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸の製造方法
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
KR20100016620A (ko) 2007-04-23 2010-02-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 4-알콕시피리다진 유도체
US20100137368A1 (en) * 2007-04-23 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
MX2009011416A (es) 2007-04-23 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Tia(di)azoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociacion rapida.
RU2502734C2 (ru) 2008-07-03 2013-12-27 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора
CN102171189B (zh) 2008-07-31 2013-11-20 詹森药业有限公司 作为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶
US20100298335A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
EP2476677A1 (en) * 2009-09-08 2012-07-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of 4-(5-methylpyridin-2-ylamino)piperidine-1-carboxylic acid derivatives
AU2011305610A1 (en) * 2010-09-20 2013-03-14 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59112984A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
US4584303A (en) 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
WO1994027967A1 (en) * 1993-05-26 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Novel compounds

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