CN1326853C - 4－(2－呋喃甲酰)氨基哌啶、其合成中间体、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

通式(I)所示新的4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶类、其合成中间体及其制备方法、以及包含其作为活性成分的药物：式(I)中，X表示CH或N；Y表示下述通式(Ⅱ)、(Ⅱ-a)或(Ⅲ)所示基团，其中a、b和c分别为0-6的整数，Z表示CH2或NH；W表示O或S；T表示O或N-R15，其中R15表示H、C1-6烷基、苄基或苯乙基；R1表示H、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基等。因为对阿片样物质μ具有拮抗作用，这些4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶衍生物可用于预防或治疗选自便秘、恶心、呕吐或瘙痒感的阿片样物质μ受体激动剂的副作用、突发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征或慢性瘙痒症。

Description

4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶、其合成中间体、其制备方法及其作为药物的用途
技术领域
本发明涉及新的4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶类及其制备方法、其合成中间体及其制备方法、其生物体内代谢物质以及其作为药物，更具体地说，作为阿片样物质μ拮抗剂的应用。
背景技术
阿片样物质受体是与具有吗啡样作用的药物特异性结合的受体，存在于中枢神经、肠道神经等。已知阿片样物质受体有μ、δ和κ三种类型，各种受体的一级结构可通过cDNA的克隆获知(Wang J-B，FEBSLett，338：217-222，1994，Simonin F，Mol Pharmacol，46：1015-1021，1994，Simonin F，Proc Natl Acad Sci USA，92：7006-7010，1995)。这些阿片样物质受体的药理作用随受体类型不同而不同(Martin WR，J PharmacolExp Ther，197：517-532，1976)。μ受体参与止痛、呼吸抑制、欣快感、精神·身体依赖、耐受性、消化道运动抑制、心动徐缓、便秘、缩瞳作用等。而δ受体参与止痛、精神·身体依赖、情绪作用等，κ受体参与止痛、镇静、心动徐缓、利尿、厌恶感、缩瞳作用等。
吗啡是具有代表性的μ受体激动剂(Wood PL，Neuropharmacology，20：1215-1220，1981)、可作为强效止痛剂应用于癌性疼痛患者、术后疼痛患者。但是，吗啡在显示出止痛作用的同时，会引起便秘、恶心·呕吐、困倦、幻觉·错乱、呼吸抑制、口干·口渴、出汗、瘙痒感、排尿障碍、走路不稳·头晕、肌阵挛等副作用。其中便秘、恶心·呕吐等发生频率很高，而蛛网膜下腔、硬膜外给药则极常出现瘙痒感(癌疼痛治疗准则，日本缓和医疗学会“癌疼痛治疗准则编写委员会”编，真与交易(株)医书出版部，68-78，2000)。
阿片样肽是具有吗啡样作用、与阿片样物质受体结合的肽组的总称，在中枢神经和末梢组织(肠道、副肾上腺等)中发现的阿片样肽被称为内源阿片样肽。已知的内源阿片样肽有β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽，其中β-内啡肽、脑啡肽对μ受体具有亲和性(阿片样肽，井村裕夫编，中外医学社，240-250，1985)。另外还有报道称，在紧张环境下大多会促进这些内源阿片样肽的产生和游离(在Plotnikoff NP编辑的Enkephalins and Endorphins中，Plenum，1986)。因此，有人指出内源阿片样肽是特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等的病因(Orwoll ES，Endocrinology，107：438-442，1980，Konturek SJ，Am J Physiol，238：G384-G389，1980，Yamaguchi T，Jpn JPharmacol，78：337-343，1998)。
据此，可认为μ受体拮抗剂对于便秘、恶心·呕吐和瘙痒感等μ受体激动剂的副作用以及特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等疾病有效。
根据日本特开昭63-264460公开的内容，在以阿片样物质μ受体激动剂芬太尼(フエンタニル)为起点的同类化合物式(XI)
Figure C0282415600071
中发现了具有逆转吗啡副作用之一的呼吸抑制作用的药物，即发现了阿片样物质μ受体拮抗剂。但是该药物的阿片样物质μ受体拮抗作用作为便秘和过敏性肠综合征等消化道运动机能不全的治疗药物药效弱、并不是具有足够效果的药物，因而期望开发出更强效的阿片样物质μ受体拮抗剂。
发明内容
本发明者们为解决上述课题进行了深入研究，结果发现：将作为下面日本特开昭63-264460所公开的芬太尼同类化合物即将式(XI)
所示化合物中的4-甲基吡啶-2-基的结构转换为5-甲基吡啶-2-基或对甲苯甲酰基，并经由哌啶环的1位上所结合的适当的间隔基部分与环烷基结合而成的化合物，即通式(I)
[式中，X为CH或N，
Y为通式(II)
或通式(II-a)
或通式(III)，
Figure C0282415600092
这里，a、b、c为0-6的整数，Z为CH2或NH，W为O或S，T为O或N-R15，R15为H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基，R1为H、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基、2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基或通式(IV)，R2为H或通式(IV)，
这里，d为0-6的整数，R3、R4、R5相同或不同，为H或-(CH2)eR6或-(CH2)fCONR7R8。
这里，e、f为0-6，R6为羟基、C1-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基苯氧基、羧基苯氧基、二羧基苯氧基、二C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二羟基C1-C6烷基苯氧基、氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、苯磺酰氨基、对甲苯磺酰氨基、对卤代苯磺酰氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羧肟酸基、羧肟酸C1-C6烷基酯基、氰基、1H-四唑-5-基、1-C1-C6烷基-1H-四唑-5-基、2-C1-C6烷基-2H-四唑-5-基、N2-羟基脒基、N1-C1-C6烷氧基羰基-N2-羟基脒基、2H-5-硫代-1，2，4-二唑-3-基、2H-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基、胍基、二C1-C6烷氧基羰基胍基、吗啉基羰基，R7、R8相同或不同，为H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二(C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基)甲基、二(羟基C1-C6烷基)甲基、三(C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基)甲基、三(羟基C1-C6烷基)甲基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、N，N-二(C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基)氨基甲酰基C1-C6烷基、N，N-二(羧基C1-C6烷基)氨基甲酰基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、羧基苯基、吡嗪基。]
所示化合物或其药学上可接受的盐具有强效的阿片样物质μ受体拮抗作用。
而且，所述化合物组具有末梢选择性，是对中枢作用少、对消化道选择性高的药物。由此，可认为本发明的4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶类对于便秘、恶心·呕吐和瘙痒感等由μ受体激动剂引起的副作用以及特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等疾病有效。
通式(I)所示化合物的取代基Y如通式(II)、(II-a)、(III)所记载的那样，必须具有选自环烷基、哌啶基、四氢吡喃基的基团。通式(II)、(III)的b为0-6的整数，该环烷基的具体例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。
该环烷基、哌啶基、四氢吡喃基与通式(I)所示化合物的哌啶基经由通式(II)、(II-a)、(III)所示结构而结合。环烷基、哌啶基、四氢吡喃基具有R1中所定义的取代基。
R1的具体例子有氢、羧基、羧甲基、3-羧基丙基、3，3-二羧基丙基、N，N-二(羧甲基)氨基甲酰基甲基、N-(羧甲基)氨基甲酰基甲基、N-(2-羧乙基)氨基甲酰基甲基、N，N-二[N，N-二(羧甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲基、甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、3-甲氧基羰基丙基、3，3-二(甲氧基羰基)丙基、3，3，3-三(乙氧基羰基)丙基、N，N-二(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基、N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基、N-(2-乙氧基羰基乙基)氨基甲酰基甲基、N-(3-乙氧基羰基丙基)氨基甲酰基甲基、N，N-二[N，N-二(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、3，3-二(羟基甲基)丙基、5-羟基-3，3-二(羟基甲基)戊基、1，3-二羟基-2-丙基、6-羧基-3，3-二(羟基甲基)己基、6-甲氧基羰基-3，3-二(羟基甲基)己基、三(羟基甲基)甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二[三(羟甲基)甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲基、3-乙酰氧基丙基、3，3-二(乙酰氧基甲基)丙基、3，3-二(甲氧基甲氧基甲基)丙基、5-乙酰氧基-3，3-二(乙酰氧基甲基)戊基、2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、6-甲氧基羰基-3，3-二(苯甲酰氧基甲基)己基、2-(2-呋喃甲酰氧基)乙基、三(乙酰氧基甲基)甲基氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基甲基、氰基甲基、2-氰基乙基、2-(四唑基)乙基、乙酰氧肟酸基、N-(叔丁氧基)氨基甲酰基甲基、2-氨基乙基、2-(叔丁氧基甲酰氨基)乙基、2-(甲磺酰氨基)乙基、2-(对氟代苯磺酰氨基)乙基、2-(2-甲氧基羰基苯氧基)乙基、2-(2-羧基苯氧基)乙基、2-(3，5-二羧基苯氧基)乙基、2-(3，5-二甲氧基羰基苯氧基)乙基、2-(3，5-二羟基甲基苯氧基)乙基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基、2-(N1-甲氧基羰基-N2-羟基脒基)乙基、2-(1，2-二甲氧基羰基胍基)乙基、甲磺酰基氨基甲酰基甲基、羧基苯基氨基甲酰基甲基、吡嗪基氨基甲酰基甲基等。
通式(II)的基团中-(CH2)a-的具体例子有单键、亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，3-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。
通式(II-a)的基团的具体例子有2-[4-(2-羟基乙基)四氢吡喃-4-基]乙基、2-[1-苄基-4-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙基等。
通式(III)的基团的具体例子有2-(环己基乙酰氨基)苄基、2-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]乙基、2-[2-[N-(环己基乙酰基)羧基甲基氨基]苯基]乙基、2-[2-[N-(环己基乙酰基)-叔丁氧基羰基甲基氨基]苯基]乙基、3-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]丙基、3-[2-(3-环己基丙酰氨基)苯基]丙基、3-[2-[N-(3-环己基丙酰基)羧基甲基氨基]苯基]丙基、3-[2-[N-(3-环己基丙酰基)叔丁氧基羰基甲基氨基]苯基]丙基、3-[2-[N-(3-环己基丙酰基)-3-羧基丙基氨基]苯基]丙基、2-[2-(3-环己基脲基)苯基]乙基、2-[2-[N-(N-环己基氨基甲酰基)羧基甲基氨基]苯基]乙基、2-[2-[N-(N-环己基氨基甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基]苯基]乙基、3-[2-(4-环己基丁酰氨基)苯基]丙基、2-[2-[N-[1-(羧甲基)环己基乙酰基]羧甲基氨基]苯基]乙基、2-[2-[N-[1-(羧甲基)环己基乙酰基]乙氧基羰基甲基氨基]苯基]乙基、2-[2-[1-(羧甲基)环己基乙酰氨基]苯基]乙基、2-[2-[1-(甲氧基羰基甲基)环己基乙酰氨基]苯基]乙基、3-[2-(3-环己基脲基)苯基]丙基、3-[2-[N-(3-环己基硫脲基)苯基]丙基等。
本发明的通式(X)
[式中，X为CH或N，
Ya为通式(VI)、
Figure C0282415600122
或通式(VI-a)、
Figure C0282415600131
或通式(VII)、
Figure C0282415600132
或通式(VIII)，
Figure C0282415600133
这里，式中a、b、c为0-6的整数，Z为CH2或NH，W为O或S，T为O或N-R15，R15为H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基，R9为H、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基、2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基或通式(IX)，R10为H或通式(IX)，
Figure C0282415600134
这里，d为0-6的整数，R11、R12、R13相同或不同，为H或-(CH2)eR14，e为0-6的整数，R14为C1-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二羟基C1-C6烷基苯氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基、苄氧基羰基、氰基、C1-C6烷基磺酰氨基。]所示化合物例如可以通过使通式(V)
[式中，X、Ya与通式(X)一样]所示化合物与2-呋喃甲酸或2-呋喃甲酰氯等反应性衍生物反应而得到。
该反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃中于冰冷至回流温度间进行。
当使2-呋喃甲酰氯在碱存在下进行反应时，碱的具体例子有三乙胺等。
通式(X)所示化合物的具体例子有：
(1)N-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(2)N-[1-(2-环己基乙基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(3)N-[1-(3-环己基丙基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(4)N-[1-(4-环己基丁基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(5)N-[1-(2-环辛基乙基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(6)N-[1-(3-环己基丙基)哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(7)N-(1-环己基哌啶-4-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(8)N-[1-[3-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(9)N-[1-[2-[2-(环己乙基乙酰氨基)苯基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(10)[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯；
(11)[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酸甲酯；
(12)[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己烷羧酸甲酯；
(13)[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己烷甲酸；
(14)4-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯；
(15)3-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯；
(16)3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯；
(17)[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯；
(18)乙酸3-[1-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]甲基环己基]丙酯；
(19)2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷；
(20)N-[1-[2-[1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(21)2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷；
(22)N-[1-[2-[1-(2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(23)N-[1-[2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(24)5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯；
(25)5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯；
(26)2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷；
(27)2-呋喃甲酸2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酯；
(28)N-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(29)[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]氨基甲酸叔丁酯；
(30)N-[1-[2-[1-(2-甲磺酰氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(31)N-[1-[2-(环己基乙酰氨基)苄基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(32)N-[1-[2-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(33)N-[1-[3-[2-(3-环己基丙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(34)[2-[3-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯；
(35)[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯；
(36)N-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(37)2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷；
(38)2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基氨基甲酸叔丁酯；
(39)5-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯；
(40)2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯；
(41)2-呋喃甲酸2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酯；
(42)4-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯；
(43)3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯等。
本发明的通式(I)所示化合物中所包含的下述通式(XII)
Figure C0282415600171
[式中，X为CH或N，
Yb为通式(II)，
Figure C0282415600181
这里，a、b为0-6，R1为羧基或通式(IV)
Figure C0282415600182
这里，d为0-6的整数，R3为H或-(CH2)eCOOH，R4、R5相同或不同，为H或-(CH2)eR6，e为0-6的整数，R6为羧基、羟基、羧基苯氧基、二羧基苯氧基]所示化合物可通过将对应的甲酯、乙酯等进行碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)水解而得到，或者将苄酯在催化剂(例如披钯碳等)存在下于氢气气氛中进行脱苄基化而得到。
该反应在水或有机溶剂如甲醇、乙醇、1，4-二烷、乙酸、乙酸乙酯中于室温至回流温度间进行。
通式(XII)所示化合物的具体例子有：
(1)[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸；
(2)[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酸；
(3)4-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸；
(4)3-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸；
(5)3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸；
(6)[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸；
(7)5，5-二(羟甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸；
(8)5，5-二(羟甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸；
(9)5-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸；
(10)2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸；
(11)4-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]丁酸等。
进而，通过使通式(XII)所示化合物在用羧基活化剂活化后，与氨基酸酯类、氨基醇乙酸酯类反应，或者通过在缩合剂存在下，与氨基酸酯类、氨基醇乙酸酯类反应，可以得到相应的氨基酸酯衍生物、氨基醇乙酸酯衍生物。进一步通过将这些氨基酸酯衍生物、氨基醇乙酸酯衍生物加酸水解或加碱水解，可以得到对应的氨基酸、氨基醇衍生物。这样得到的化合物也包括在本发明的通式(I)所示化合物中。
羧基活化剂的具体例子有草酰氯、亚硫酰氯等，缩合剂的具体例子有二环己基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶、四氟硼酸2-氟-1-乙基吡啶等，氨基酸酯的具体例子有氨基乙酸乙酯、3-氨基丙酸乙酯、4-氨基丁酸乙酯、亚氨基二乙酸二乙酯、三(乙酰氧基甲基)氨基甲烷等。水解所用的碱有例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，酸有例如盐酸、三氟乙酸等。
所得氨基酸酯衍生物、氨基醇乙酸酯衍生物、氨基酸衍生物、氨基醇衍生物的具体例子有：
(1)N-[1-[2-[1-[N-[三(羟甲基)甲基]氨基甲酰基甲基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(2)2-乙酰氧基甲基-2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基-1，3-二乙酰氧基丙烷；
(3)2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基二乙酸二乙酯；
(4)2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基二乙酸；
(5)4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丁酸乙酯；
(6)[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸乙酯；
(7)[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸；
(8)3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丙酸乙酯；
(9)3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丙酸；
(10)4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酰氨基]丁酸乙酯；
(11)N-[1-[2-[1-[N，N-双[N-[三(乙酰氧基甲基)甲基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(12)N-[1-[2-[1-[N，N-双[N-[三(羟甲基)甲基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(13)[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸；
(14)4-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丁酸；
(15)2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基二乙酸；
(16)2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基-N，N-二(乙酰亚氨基二乙酸)四乙酯；
(17)2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基-N，N-二(乙酰亚氨基二乙酸)等。
甲酰胺衍生物可通过使氨、铵盐、胺类、胺盐类、磺酰胺类等在缩合剂存在下与通式(XII)所示化合物反应而得到。胺类的具体例子有吗啉、2-甲氧基羰基苯胺、吡嗪胺等。磺酰胺类的具体例子有甲磺酰胺等。进而，可通过将这些衍生物中的酯衍生物进行加酸水解或加碱水解而得到对应的羧酸。从而该甲酰胺衍生物也包括在本发明通式(I)所示化合物的范围内。
缩合剂的具体例子有二环己基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶、四氟硼酸2-氟-1-乙基吡啶等。
该反应在有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中于室温至回流温度间进行。
水解所用的碱有例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，酸有例如盐酸、三氟乙酸等。
甲酰胺衍生物的具体例子有：
(1)N-[1-[2-[1-(氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(2)N-[1-[2-[1-(1-甲磺酰基氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(3)N-[1-[2-[1-(1，1-二甲基氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(4)N-[1-[2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(5)2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]苯甲酸；
(6)N-[1-[2-[1-[1-(吡嗪-2-基)氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
(7)N-[1-[2-[1-(1，1-二甲基氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(8)N-[1-[2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺；
(9)2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]苯甲酸；
(10)N-[1-[2-[1-(氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺等。
甲酰胺衍生物还可在磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰氯)和三乙胺存在下转换成腈衍生物。该腈衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物中。
该反应在有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中于室温至回流温度间进行。
腈衍生物的具体例子有N-[1-[2-[1-(氰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、N-[1-[2-[1-(氰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺等。
腈衍生物还可通过与三甲代甲硅烷基叠氮化物反应，转换成四唑衍生物。该四唑衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物中。
该反应在有机溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷中于冰冷至回流温度间进行。
通过使四唑衍生物与三甲代甲硅烷基重氮甲烷反应，可将其转换成别的四唑衍生物。该四唑衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物中。
该反应在有机溶剂例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷中于冰冷至回流温度间进行。
四唑衍生物的具体例子有N-[1-[2-[1-(2-四唑基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、N-[1-[2-[1-(2-四唑基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、N-[1-[2-[1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、N-[1-[2-[1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺等。
腈衍生物还可以通过在例如碳酸氢钠、碳酸钾等碱存在下与羟胺反应，转换成羟基脒基衍生物。该羟基脒基衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物中。
该反应在有机溶剂例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷中于冰冷至回流温度间进行。
羟基脒基衍生物的具体例子有N-[1-[2-[1-[2-(N2-羟基脒基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺等。
羟基脒基衍生物例如可通过与1，1-硫代羰基二咪唑反应转换成噻二唑(thioxooxadiazole)衍生物。该噻二唑衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物中。
该反应在有机溶剂例如乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷中于冰冷至回流温度间进行。
噻二唑衍生物的具体例子有N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-硫代-1，2，4-二唑-3-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺等。
羟基脒基衍生物可通过在例如吡啶等碱存在下与氯甲酸甲酯等反应，转换成羟基甲氧基羰基脒基衍生物。该羟基甲氧基羰基脒基衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物的范围内。
该反应在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷中于冰冷至回流温度间进行。
羟基甲氧基脒基衍生物的具体例子有1-[1-羟基亚氨基-3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丙基]氨基甲酸甲酯等。
羟基甲氧基脒基衍生物可通过与例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等碱反应，转换为氧代二唑衍生物。该氧代二唑衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物的范围内。
该反应在有机溶剂例如乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷中于冰冷至回流温度间进行。
氧代二唑衍生物的具体例子有N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺等。
氧肟酸衍生物可通过使通式(XII)所示化合物与盐酸羟胺、O-叔丁基羟胺盐酸盐等反应而得到。而且叔丁基可由酸(例如盐酸、三氟乙酸等)来脱保护。该氧肟酸衍生物也包括在本发明的通式(I)所示化合物的范围内。
氧肟酸衍生物的具体例子有[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸叔丁酯、[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸、[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸叔丁酯、[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸等。
本发明通式(I)所示化合物中所包含的下面通式(XIII)
[式中，X为CH或N，
Yc为通式(II)
Figure C0282415600252
或通式(II-a)，
Figure C0282415600253
这里，a、b为0-6的整数，T为O或N-R15，R15为H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基，R1为通式(IV)，
这里，d为0-6的整数，R3为-(CH2)eOH，R4、R5相同或不同，为H或-(CH2)eR6，e为0-6的整数，R6为羧基、羟基、二羟基C1-C6烷基苯氧基]所示化合物可通过将对应的乙酸酯、苯甲酰酯、2-呋喃甲酰酯加碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)水解，或者将对应的缩醛(例如2-苯基-1，3-二烷-5-基体、2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基体、甲氧基甲基体)加酸(例如盐酸、对甲苯磺酸等)水解，或者将对应的甲硅烷基醚加酸(例如盐酸、对甲苯磺酸等)水解或用氟化剂(例如氟化四正丁基铵等)处理而得到。
该水解反应在水或有机溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇中于室温至回流温度间进行。用氟化剂进行的处理可在有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃中于冰冷至回流温度间进行。
通式(XIII)所示化合物的具体例子有：
(1)N-[1-[1-(3-羟基丙基)环己基甲基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(2)N-[1-[2-[1-(4-羟基-3-羟基甲基丁基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(3)N-[1-[2-[1-[5-羟基-3，3-二(羟甲基)戊基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(4)N-[1-[2-[1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(5)N-[1-[2-[1-(1，3-二羟基丙烷-2-基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(6)N-[1-[2-[1-(4-羟基-3-羟基甲基丁基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(7)5，5-二(羟基甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸、
(8)5，5-二(羟基甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸、
(9)N-[1-[2-[1-(2-羟基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(10)N-[1-[2-[1-[5-羟基-3，3-二(羟基甲基)戊基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(11)N-[1-[2-[1-[2-[3，5-二(羟基甲基)苯氧基]乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(12)N-[1-[2-[1-[2-[3，5-二(羟基甲基)苯氧基]乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(13)N-[1-[2-[1-(2-羟基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(14)N-[1-[2-[1-(2-羟基乙基)环丁基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(15)N-[1-[2-[1-(2-羟基乙基)环辛基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(16)N-[1-[2-[4-(2-羟基乙基)四氢吡喃-4-基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(17)N-[1-[2-[1-苄基-4-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺等。
本发明通式(I)所示化合物中所包含的下面通式(XIV)
[式中，X为CH或N，
Yd为通式(XV)、
或通式(XV-a)、
或通式(XVI)，
(这里，式中a、b、c、d为0-6的整数)]所示胺衍生物可通过将对应的叔丁氧基羰基体在酸(例如盐酸、三氟乙酸)存在下脱保护而得到。
该反应在水或有机溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，4-二烷、乙酸乙酯中于室温至回流温度下进行。
通式(XIV)所示化合物的具体例子有：
(1)N-[1-[2-[1-(2-氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(2)N-[1-[3-(2-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(3)N-[1-[3-(2-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(4)N-[1-[2-[1-(2-氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(5)N-[1-[2-[1-(2-胍基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺等。
可进一步将通式(XIV)所示胺衍生物中Yd为通式(XVI)的化合物通过常规方法形成烷基衍生物、酰基衍生物。还可将通式(XIV)所示氨基衍生物中Yd为通式(XV)的化合物制成磺酰基衍生物。所得化合物的具体例子有：
(1)N-[2-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-N-(环己基乙酰基)氨基乙酸、
(2)N-[2-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-N-(环己基乙酰基)氨基乙酸叔丁酯、
(3)N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]-N-(3-环己基丙酰基)氨基乙酸、
(4)N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]-N-(3-环己基丙酰基)氨基乙酸叔丁酯、
(5)N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]-N-(3-环己基丙酰基)氨基丁酸、
(6)3-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-5-环己基脲基乙酸乙酯、
(7)3-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-5-环己基脲基乙酸、
(8)N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基乙酸乙酯、
(9)N-[(1-甲氧基羰基甲基环己基)乙酰基]-N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基乙酸乙酯、
(10)N-[(1-羧甲基环己基)乙酰基]-N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基乙酸、
(11)N-[1-[3-[2-(3-环己基丙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(12)N-[1-[2-[2-(3-环己基脲基)苯基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(13)N-[1-[3-[2-(4-环己基丁酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、
(14)1-N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基甲酰基甲基]环己基乙酸甲酯、
(15)1-N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基甲酰基甲基]环己基乙酸、
(16)N-[1-[3-[2-(3-环己基脲基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(17)N-[1-[3-[2-(3-环己基硫脲基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(18)N-[1-[2-[1-(2-甲磺酰基氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(19)N-[1-[2-[1-[2-(对甲苯磺酰基氨基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(20)N-[1-[2-[1-[2-(4-氯苯磺酰基氨基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
(21)N-[1-[2-[1-[2-(1，2-二叔丁氧基羰基胍基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺等。
作为用于合成本发明通式(I)所示化合物的中间体化合物，本发明的下述通式(V)
Figure C0282415600311
[式中，X为CH或N，
Ya为通式(VI)、
Figure C0282415600312
或通式(VI-a)、
(这里T为O或N-R15，R15为H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基)或通式(VII)、
Figure C0282415600314
或通式(VIII)，
Figure C0282415600321
这里，a、b、c为0-6的整数，Z为CH2或NH，W为O或S，R9为H、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基、2-苯基-1，3-二烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基或通式(IX)，R10为H或通式(IX)，
这里，d为0-6的整数，R11、R12、R13相同或不同，为H或-(CH2)eR14，e为0-6的整数，R14为C1-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基苯氧基、C1-C6烷基二芳基甲硅烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、氰基、C1-C6烷基磺酰氨基]
所示化合物可通过使通式(XVII)
[式中，X为CH或N]所示化合物与通式(XVIII)
Figure C0282415600331
或通式(XIX)
[这里，P为卤原子或甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等代表的羟基被活化了的衍生物，a、b、c为0-6的整数，Z为CH2或NH，W为O或S，R9为H、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基、2-苯基-1，3-二烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基或通式(IX)，
Figure C0282415600333
这里，d为0-6的整数，R11、R12、R13相同或不同，为H或-(CH2)eR14，e为0-6的整数，R14为C1-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基苯氧基、C1-C6烷基二芳基甲硅烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、氰基、C1-C6烷基磺酰氨基]
所示化合物在碱存在下反应得到，或者用通式(XX)
或通式(XX-a)
(这里T为N-R15，R15为H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基)或通式(XXI)
所示醛化合物、或者通式(XXII)
所示酮化合物、或者通式(XXIII)
或通式(XXIII-a)
所示半缩醛化合物，在还原剂存在下进行还原性氨基化而得到。
这些反应在水或有机溶剂如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二烷、甲醇中于冰冷却下至回流温度间进行。
通式(V)所示化合物的具体例子有：
(1)2-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(2)2-[1-(2-环己基乙基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(3)2-[1-(3-环己基丙基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(4)2-[1-(4-环己基丁基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(5)2-[1-(2-环辛基乙基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(6)1-(3-环己基丙基)-4-(对甲苯氨基)哌啶、
(7)2-(1-环己基哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶、
(8)2-[1-[3-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(9)2-[1-[2-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(10)[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯、
(11)[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酸甲酯、
(12)[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己烷羧酸甲酯、
(13)[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己烷羧酸、
(14)4-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯、
(15)3-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯、
(16)3-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯、
(17)1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯、
(18)乙酸3-[1-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲基环己基]丙酯、
(19)2-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷、
(20)2-[1-[2-[1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(21)2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷、
(22)2-[1-[2-[1-(2-苯基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(23)1-[2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙基]-4-(对甲苯氨基)哌啶、
(24)5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯、
(25)5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯、
(26)2-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷、
(27)2-呋喃甲酸2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酯、
(28)2-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶、
(29)[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]氨基甲酸叔丁酯、
(30)N-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]甲磺酰胺、
(31)N-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基甲基]苯基]环己基乙酰胺、
(32)N-[2-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]苯基]环己基乙酰胺、
(33)N-[2-[3-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]丙基]苯基]环己基乙酰胺、
(34)[2-[3-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯、
(35)[2-[3-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯、
(36)1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]-4-(对甲苯氨基)哌啶、
(37)5-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基间苯二甲酸二甲酯、
(38)1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯、
(39)1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯、
(40)2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙醇、
(41)4-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯、
(42)3-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯、
(43)2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环丁基]乙醇、
(44)2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环辛基]乙醇、
(45)2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]四氢吡喃-4-基]乙醇、
(46)1-[2-[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙基]-4-甲苯氨基哌啶等。
通式(XVII)的化合物的具体例子有2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶、4-(对甲苯氨基)哌啶等。
通式(XVIII)的化合物的具体例子有(溴甲基)环己烷、(2-溴乙基)环己烷、(3-溴丙基)环己烷、(4-溴丁基)环己烷、1-(2-溴乙基)环己基乙酸甲酯、1-(2-溴乙基)环戊基乙酸甲酯、乙酸3-[1-(三氟甲磺酰氧基甲基)环己基]丙酯、3-[1-(2-溴乙基)环己基]丙腈等。
通式(XIX)的化合物的具体例子有N-[2-(2-溴乙基)苯基]环己基乙酰胺、2-硝基苄基溴、(2-溴乙基)-2-硝基苯、(3-溴丙基)-2-硝基苯、[2-(3-溴丙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯等。
通式(XX)的化合物的具体例子有：
(1)环辛基乙醛、
(2)1-(甲酰基甲基)环己烷羧酸甲酯、
(3)1-(甲酰基甲基)环己烷羧酸苄酯、
(4)4-[1-(甲酰基甲基)环己基]丁酸甲酯、
(5)3-[1-(甲酰基甲基)环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯、
(6)3-[1-(甲酰基甲基)环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯、
(7)2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷、
(8)1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基乙醛、
(9)1-(2-苯基-1，3-二烷-5-基)环己基乙醛、
(10)1-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)环己基乙醛、
(11)2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷、
(12)5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-(甲酰基甲基)环己基]庚酸甲酯、
(13)N-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]甲磺酰胺、
(14)1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)环己基乙醛等。
通式(XX-a)的化合物的具体例子有[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙醛等。
通式(XXI)的化合物的具体例子有N-[2-(2-甲酰基乙基)苯基]环己基乙酰胺等。
通式(XXII)的化合物的具体例子有环己酮等。
通式(XXIII)的化合物的具体例子有3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-醇、7-氧杂螺[3.5]壬烷-6-醇、3-氧杂螺[5.7]十三烷-2-醇等。碱的具体例子有三乙胺、吡啶、二异丙胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等有机碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。还原剂的具体例子有硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢钠、氰基硼氢钠等。
通式(V)的化合物可如反应方案1所示，经由邻苯二甲酰亚胺衍生物(XXIV)、硝基衍生物(XXV)合成。
方案1
Figure C0282415600401
通式(XVIII)
Figure C0282415600411
[式中，X为CH或N]所示化合物可通过反应方案2所示方法合成。
方案2
Figure C0282415600421
上述本发明的化合物如下述实施例所示，通过抑制阿片样物质μ受体，可用作便秘、恶心·呕吐和瘙痒感等μ受体激动剂的副作用以及特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等疾病的治疗药物和预防药物。
本发明的通式(I)所示化合物的一部分为前药，可在生物体内代谢，转换成新的阿片样物质μ受体拮抗剂。主要的代谢部位表示在通式(I)-(IV)上。
1)甲基的羟基化
2)芳环的羟基化
3)氮原子的N-氧化物化
4)哌啶环的羟基化
5)亚甲基链的羟基化
6)环烷基的羟基化
7)酯基的水解、烷基链的羟基化
8)上述化合物的葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽共轭物
本发明的通式(I)所示化合物可根据需要转换成药理学上可接受的与酸或碱的加成盐，这些酸或碱加成盐也包括在本发明范围内。酸加成盐的例子有与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与乙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苦杏仁酸、辛二酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸等有机酸的盐类；碱加成盐的例子有钠盐、钾盐、各种铵盐等与无机碱或有机碱形成的盐类。
将该通式(I)所示化合物用作药物时，可制成各种给药形式的制剂。即，该制剂可以以经口的片剂、糖衣片、硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶制剂、溶液剂、乳液剂或混悬剂等液体制剂的形式给药。或者，在胃肠外给药的情况下，可以以注射剂、栓剂、灌肠剂、溶液剂、乳液剂或混悬剂等液体制剂的形式给药。
配制这些制剂时，可以添加制备制剂常用的添加剂例如赋形剂、稳定剂、防腐剂、溶解剂、润湿剂、乳化剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、香味剂、张度调节剂、缓冲剂、抗氧化剂等来制备制剂。
本发明的阿片样物质μ受体的给予方法、给予量可根据各种剂型、患者的性别、疾病的程度进行适当选择，每日给予的有效成分量为1-1000mg。
实施发明的最佳方式
下面给出制剂例。
制剂例1
明胶硬胶囊剂
实施例4D-8记载的化合物     20mg
    玉米淀粉     200mg
    硬脂酸镁     10mg
    合计     230mg
将各成分均匀混合，装入明胶硬胶囊中，制成内容量为460mg的明胶硬胶囊剂。
制剂例2
明胶硬胶囊剂
实施例4D-6记载的化合物     20mg
    玉米淀粉     89mg
    结晶纤维素     89mg
    硬脂酸镁     2mg
    合计     200mg
将各成分均匀混合，装入明胶硬胶囊中，制成内容量为200mg的明胶硬胶囊剂。
制剂例3
明胶软胶囊剂
         (药液)
实施例3D-3记载的化合物     20mg
甘油三(トリゲリド)中链脂肪酸酯     160mg
聚氧乙烯氢化蓖麻油60     20mg
小计     200mg
(皮膜)
明胶     100mg
甘油     30mg
对羟基苯甲酸甲酯     0.2mg
对羟基苯甲酸丙酯     0.05mg
净化水     适量
小计     140mg
合计     340mg
通过旋转式软胶囊制造机，用加热溶解好的皮膜溶液制备皮膜，用其包覆预先均匀溶解好的药液成分进行成型，然后将其充分干燥。
制剂例4
片剂
实施例3B-1记载的化合物     10mg
玉米淀粉     45mg
结晶纤维素     35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)     4mg
羧甲基纤维素钠     4.5mg
硬脂酸镁     0.5mg
滑石     1mg
合计     100mg
将主药、淀粉、纤维素过筛，混合完全。将聚乙烯吡咯烷酮水溶液混入该粉末中，然后用14号筛过筛。将这样制得的粒状物质在50-60℃干燥，使其通过18号筛。接着将预先通过60号筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入该粒状物中，混合后，经压片机制成各重量为100mg的片剂。
制剂例5
片剂
实施例2-33记载的化合物     250mg
结晶纤维素     400mg
甲状腺剂(thyroid)     10mg
硬脂酸镁     5mg
合计     665mg
将各成分均匀混合后，通过压片机制成各重量为665mg的片剂。
如下所述制备每5ml给药量含有5mg活性成分的混悬液。
制剂例6
混悬液
实施例2-34记载的化合物 5mg
羧甲基纤维素钠 50mg
单糖浆 1.25ml
苯甲酸水溶液 0.10ml
芳香剂 适量
净化水 将总量调节至5ml的量
合计 5ml
将主药用45号筛过筛，混合羧甲基纤维素钠和单糖浆，制成糊状。将苯甲酸水溶液、芳香剂用一些净化水稀释，在搅拌下加入所得糊状物中。继续加入净化水，调节至所需的量。
本发明化合物的μ拮抗活性(pA2值)通过豚鼠回肠纵肌标本的电场刺激法进行测定。
纵肌标本是将豚鼠(Hartley系，雄性)放血致死后摘出回肠而制成的。将标本在装满20ml营养液(Krebs-Henselite液，37℃，95％O2-5％CO2通气)的马格纳斯(マグヌス)装置中，以0.5g的负荷进行悬垂，记录等尺性收缩。将标本在营养液中平衡1小时以上，然后以能得到最大收缩的电压进行电场刺激(0.1Hz，1毫秒持续时间)。收缩稳定后，累积添加μ受体激动剂吗啡，洗涤后，休止1小时。再次进行电场刺激，收缩稳定后，添加本发明化合物，在添加后15分钟累积添加吗啡。由记录了电场刺激收缩的图表测定添加吗啡前后的收缩高度(mm)，根据公式1算出收缩抑制率(％)。
公式1
收缩抑制率(％)＝[(a-b)/a]×100
a：添加吗啡前的收缩高度(mm)
b：添加吗啡后的收缩高度(mm)
以吗啡的对数浓度作为横轴，以收缩抑制率(％)作为纵轴进行作图，制作本发明化合物不存在和存在下的吗啡浓度反应曲线。在吗啡浓度反应曲线的收缩抑制率为50％处，测定从本发明化合物不存在到存在的吗啡浓度反应曲线间的距离(mm)。在该距离的基础上，从vanRossum简表求出公式2的Log(CR-1)的值，算出pA2值。
公式2
Log(CR-1)＝Log[B]+pA2
[B]：本发明化合物的浓度
本发明化合物对μ受体的拮抗活性(pA2值)如表1所示。
表1
对μ受体的拮抗活性
实施例编号     pA2
日本特开昭63-264460记载的化合物10(前述化合物XI)     -*
实施例2-3     8.14
实施例2-6     8.15
实施例2-15     8.30
实施例2-17     8.38
实施例2-18     8.86
    实施例2-26     8.01
    实施例2-31     8.58
    实施例2-33     8.67
    实施例2-34     8.61
    实施例3B-1     8.26
    实施例3C-4     8.15
    实施例3D-3     8.05
    实施例3G-2     8.12
    实施例4A-1     8.13
    实施例4A-4     8.36
    实施例4D-1     8.12
    实施例4D-2     8.26
    实施例4D-6     7.85
    实施例4D-8     8.61
    实施例5B-1     8.66
    实施例5B-4     8.42
    实施例5B-6     8.23
*表示μ受体激动活性。EC50＝2.2×10-7M
本发明化合物对中枢性μ受体的拮抗活性通过由小鼠的压刺激进行的镇痛检测法进行测定。
本检测法是通过Randall-Selitto式加压装置对小鼠(ddY系，5周龄，雄性)的尾根部进行加压，以小鼠的假性疼痛反应为指标测定疼痛阈值压的方法。假性疼痛反应为回头看、咬、扭动、啼鸣等。
首先在给予本发明化合物之前测定阈值压。然后将本发明化合物经皮下给药，给予后15分钟经皮下给予10mg/kg盐酸吗啡。给予吗啡45分钟后测定阈值压。为防止对组织的损伤，以750g(截止压)作为最大加压，测定本发明化合物给予组和溶媒给予对照组的阈值压。通过公式3算出各自的吗啡镇痛效果(％)。
公式3
镇痛效果(％)＝[(Pt-Po)/(截止压750g-Po)]×100
Po：给予本发明化合物或溶媒前的疼痛阈值(g)
Pt：给予吗啡后的疼痛阈值(g)
由各给予组的镇痛效果的平均值(各例数为5-9例)，根据公式4算出本发明化合物对吗啡镇痛效果的抑制率(％)。
公式4
抑制率(％)＝[(Ao-At)/Ao]×100
Ao：溶媒给予对照组的镇痛效果平均值(％)
At：本发明化合物给予组的镇痛效果平均值(％)
以本发明化合物的对数用量作为横轴，以抑制率(％)作为纵轴作图，制作用量反应曲线。由此算出本发明化合物50％抑制吗啡镇痛效果的用量(AD50值)。
本发明化合物对末梢性μ受体的拮抗活性可通过小鼠的碳粉输送能力测定。
将本发明化合物经皮下给予禁食1晚的小鼠(ddY系，5周龄，雄性)。给予后30分钟经皮下给予10mg/kg盐酸吗啡。给予吗啡后30分钟经口给予5％碳粉。给予碳粉后30分钟将小鼠致死，立即摘出从胃到盲肠部分。测定从所摘出的肠道的幽门口到碳粉先端的距离和小肠的全长(从幽门口到回盲肠口)。通过公式5算出本发明化合物给予组和对照组的碳粉移动率。
公式5
移动率(％)＝(Mt/Mo)×100
Mo：小肠的全长(cm)
Mt：从幽门口到碳粉先端的距离(cm)
通过公式6，从各给予组(各例数为3-6例)的移动率(％)的平均值算出本发明化合物对吗啡引起的碳粉输送能力降低作用的改善率(％)。
公式6
改善率(％)＝[(Et-Em)/(En-Em)]×100
En：溶媒给予组和吗啡未给予组的移动率(％)的平均值
Em：溶媒给予组和吗啡给予对照组的移动率(％)的平均值
Et：本发明化合物给予组和吗啡给予组的移动率(％)的平均值
以本发明化合物的对数用量作为横轴，以改善率(％)作为纵轴作图，制作用量反应曲线。由此算出本发明化合物50％改善吗啡的碳粉输送能力降低作用的用量(ED50值)。
本发明化合物的末梢选择性的程度可通过对中枢性μ受体的拮抗活性的AD50值与对末梢性μ受体的拮抗活性的ED50值的比率(AD50/ED50)进行评价。该比率越高，则末梢选择性越高。
本发明化合物的末梢选择性(AD50/ED50)如表2所示。
表2
末梢选择性
实施例编号   AD50(mg/kg)   ED50(mg/kg)   AD50/ED50
实施例2-3     2.7     19.3     0.1
实施例3B-1     4.0     3.3     1.2
实施例3D-3     16.7     8.4     2.0
实施例3G-2     5.3     5.3     1.0
实施例4D-6     7.7     3.0     2.6
实施例4D-8     16.3     5.5     3.0
下面通过实施例进一步说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明，而非是对本发明的限定。
制备例1A-1
亚环辛基乙酸乙酯
在冰冷却下，向60％氢化钠/矿物油(960mg)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.48mL)。将该溶液在冰冷却下搅拌30分钟，然后在冰冷却下滴加环辛酮(2.52g)的四氢呋喃(70mL)溶液。将该溶液在冰冷却下搅拌2小时，在室温下搅拌40小时，然后加入水、3N盐酸，用二乙醚萃取。用水、饱和食盐水洗涤油层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到标题化合物(1.96g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，1.40-1.56(m，6H)，1.71-1.84(m，4H)，2.72-2.79(m，2H)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，5.72(brs，1H)。
制备例1A-2
2-环辛基乙醇
Figure C0282415600531
向亚环辛基乙酸乙酯(960mg)的乙醇(40mL)溶液中加入10％披钯碳(60mg)。将该溶液在氢气气氛下于室温搅拌64小时。滤去催化剂，将滤液减压浓缩。在冰冷却下，向所得残余物(920mg)的二乙醚(40mL)溶液中加入氢化铝锂(132mg)。将该溶液在冰冷却下搅拌30分钟，然后依次加入水(0.13mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.13mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，加入水(0.39mL)，再搅拌30分钟，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(680mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.36(m，3H)，1.38-1.74(m，14H)，3.67(t，2H，J＝7.2Hz)。
制备例1A-3
环辛基乙醛
Figure C0282415600541
向1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并ヨ一ドオキソ一ル-3(1H)-酮(490mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入吡啶(0.25mL)。在冰冷却下，向该溶液中加入2-环辛基乙醇(120mg)的二氯甲烷(3mL)溶液，在室温下搅拌3小时。加入二乙醚，依次用硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行洗涤。经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例1B-1
1，1-环己烷基二乙酸酐
将1，1-环己烷基二乙酸(20.0g)的乙酸酐(20mL)溶液加热回流5小时。减压浓缩该溶液，再将残余物用苯共沸浓缩3次。将所得残余物通过柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(20.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.57(m，10H)，2.65(s，4H)。
制备例1B-2
3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-酮
在冰冷却下，向1，1-环己烷基二乙酸酐(20.1g)的THF(150mL)溶液中加入硼氢化钠(3.78g，100mmol)，再在室温下搅拌3小时。向溶液中加入水，用浓盐酸将其调节至酸性，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩，得到标题化合物(17.07g)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31-1.59(m，10H)，1.73(t，2H，J＝6.1Hz)，2.37(s，2H)，4.32(t，2H，J＝6.1Hz)。
制备例1B-3
1-(2-溴乙基)环己基乙酸
向3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-酮(16.9g)中加入30％溴化氢/乙酸溶液(75mL)，在室温下搅拌48小时。向该溶液中加入水，滤取析出的结晶，水洗。将所得结晶溶解于乙酸乙酯中，然后用硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，得到粗结晶。将所得粗结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(20.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.54(m，10H)，2.05-2.11(m，2H)，2.33(s，2H)，3.41-3.47(m，2H)。
制备例1B-4
1-(2-溴乙基)环己基乙酸甲酯
Figure C0282415600552
在冰冷却下，向1-(2-溴乙基)环己基乙酸(4.98g)的甲醇(50mL)溶液中滴加亚硫酰氯(1.76mL)。滴加后，在通常的(成り行き)室温范围下搅拌18小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩，得到标题化合物(5.41g)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.52(m，10H)，1.98-2.05(m，2H)，2.29(s，2H)，3.41-3.46(m，2H)，3.67(s，3H)。
制备例1C-1
8-氧杂螺[4.5]癸烷-7-酮
Figure C0282415600561
用8-氧杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮(10.8g)，进行与制备例1B-2相同的操作，得到标题化合物(12.6g)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例1C-2
1-(2-溴乙基)环戊基乙酸
Figure C0282415600562
用8-氧杂螺[4.5]癸烷-7-酮(3.57g)，进行与制备例1B-3相同的操作，得到标题化合物(0.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-1.67(m，8H)，2.08-2.12(m，2H)，2.34(s，2H)，3.41-3.46(m，2H)。
制备例1C-3
1-(2-溴乙基)环戊基乙酸甲酯
Figure C0282415600571
用1-(2-溴乙基)环戊基乙酸(2.20g)，进行与制备例1B-4相同的操作，得到标题化合物(2.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47-1.65(m，8H)，2.05(t，2H，J＝8.3Hz)，2.30(s，3H)，3.43(t，2H，J＝8.3Hz)，3.67(s，3H)。
制备例1D-1
1-烯丙基环己烷甲酸甲酯
在冰冷却下，向环己烷基甲酸甲酯(1.42g)和烯丙基溴(3.02g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入叔丁氧基钾(1.68g，15.0mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时，在50℃搅拌8小时，再在室温下搅拌64小时，然后加入水、3N盐酸，用二乙醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝97∶3)纯化，得到标题化合物(340mg)。
制备例1D-2
1-(甲酰基甲基)环己烷甲酸甲酯
在冰冷却下，向1-烯丙基环己烷甲酸甲酯(340mg)的四氢呋喃(7mL)溶液中依次加入高碘酸钠(3.4g，16.0mmol)的水(14mL)溶液和四氧化锇(100mg)。将该溶液在室温下搅拌20小时后，加入水，滤去不溶物质。用乙酸乙酯萃取滤液，依次用水、硫代硫酸钠、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到标题化合物(250mg)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例1E-1
环己烷甲酸苄基酯
Figure C0282415600582
在冰冷却下，向环己烷甲酸(2.56g)、二氯甲烷(50mL)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入草酰氯(1.92mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时后减压浓缩。将所得残余物的二氯甲烷(30mL)溶液在冰冷却下加入苄醇(2.4g)和三乙胺(8.4mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将该溶液在冰冷却下搅拌1小时，然后依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，将所得残余物通过柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到标题化合物(3.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.34(m，3H)，1.40-1.53(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，1.71-1∶80(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.35(tt，1H，J＝3.6Hz，11.2Hz)，5.11(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)。
制备例1E-2
1-烯丙基环己烷甲酸苄基酯
在冰冷却下，向环己烷甲酸苄基酯(1.44g)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入1M六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazane)四氢呋喃溶液(9.9mL)。将该溶液在冰冷却下搅拌1小时后，加入六甲基磷酰胺(2.3mL)，再搅拌10分钟。向该溶液中加入烯丙基溴(1.4mL)，在冰冷却下搅拌1小时后，再加入烯丙基溴(1.4mL)，在室温下搅拌18小时。加入水、3N盐酸，用二乙醚萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层。经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，将所得残余物通过层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝99∶1)纯化，得到标题化合物(550mg)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例1E-3
1-(甲酰基甲基)环己烷甲酸苄基酯
Figure C0282415600592
用1-烯丙基环己烷甲酸苄基酯(1.52g)，进行与制备例1D-2相同的操作，得到标题化合物(360mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.71(m，8H)，1.96-2.17(m，2H)，2.65(d，2H，J＝2.0Hz)，5.15(s，2H)，7.27-7.43(m，5H)，9.68(t，1H，J＝2.0Hz)。
制备例1F-1
3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-醇
Figure C0282415600601
在冰冷却下，向3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.68g)的二乙醚(50mL)溶液中加入1MM氢化二异丁基铝二乙醚溶液(15.0mL)。将该溶液在冰冷却下搅拌15分钟，然后加入二乙醚(100mL)，依次加入水(0.6mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.6mL)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入水(1.8mL)，再搅拌15分钟，之后经硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过柱层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(1.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ∶1.18-1.27(m，1H)，1.33-1.52(m，11H)，1.73-1.81(m，1H)，3.15(d，1H，J＝5.6Hz)，3.60-3.69(m，1H)，3.86-3.93(m，1H)，4.91-4.98(m，1H)。
制备例1F-2
4-[1-(2-羟乙基)环己基]丁酸甲酯
向3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-醇(460mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三苯基亚正膦基(triphenyl phosphoranylidene)乙酸甲酯(1.36g)。将该溶液在回流下搅拌3小时后，再追加三苯基亚正膦基乙酸甲酯(1.36g)，在回流下搅拌14小时。减压浓缩，将所得残余物通过层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到不饱和酯与3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-醇的混合物(520mg)。向所得混合物的乙醇(30mL)溶液中加入10％披钯碳(60mg)，在氢气气氛下于室温搅拌63小时。滤去催化剂，减压浓缩，将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.48(m，12H)，1.52-1.68(m，4H)，2.29(t，2H，J＝7.2Hz)，3.62-3.71(m，2H)，3.67(s，3H)。
制备例1F-3
4-[1-(甲酰基甲基)环己基]丁酸甲酯
Figure C0282415600611
用4-[1-(2-羟乙基)环己基]丁酸甲酯(210mg)，与制备例1A-3一样操作，得到标题化合物(220mg)。本品不再纯化而直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.69(m，14H)，2.26-2.37(m，4H)，3.67(s，3H)，9.85(t，1H，J＝3.2Hz)。
制备1G-1
(1-烯丙基环己基)甲醇
在冰冷却下，向环己烷甲醛(2.24g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入叔丁氧基钾(2.70g)和烯丙基溴(4.33mL)。将该溶液在冰冷下搅拌30分钟，然后加入水、1N盐酸，用二乙醚萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。在冰冷却下，向所得残余物的乙醇(60mL)溶液中加入硼氢化钠(567mg)。将该溶液在室温下搅拌16小时后，加入乙酸，减压浓缩。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙醚萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。对所得残余物进行柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(1.47g)。
1H-NMR(CDCl3)δ∶1.21-1.55(m，10H)，2.01-2.24(m，2H)，3.31-3.54(m，2H)，5.02-5.12(m，2H)，5.81-5.93(m，1H)。
制备例1G-2
[(1-烯丙基环己基)甲氧基]三乙基硅烷
Figure C0282415600621
在室温下，向(1-烯丙基环己基)甲醇(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入咪唑(661mg)和三乙基氯硅烷(1.41mL)。将该溶液在室温下搅拌3小时后，加入N，N-二甲基甲酰胺，用己烷萃取。将合并的己烷层用乙腈洗涤后，减压浓缩得到标题化合物(1.70g)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例1G-3
3-[1-(三乙基甲硅烷氧基甲基)环己基]丙烷-1-醇
Figure C0282415600622
在冰冷却下，向[(1-烯丙基环己基)甲氧基]三乙基硅烷(1.70g)的四氢呋喃(35mL)溶液中加入2M硼烷-二甲硫络合盐/四氢呋喃溶液(6.48mL，12.96mmol)。将该溶液在冰冷却下搅拌2小时，然后加入水、3N氢氧化钠水溶液(6.5mL)、30％过氧化氢水溶液(6.5mL)，在室温下搅拌16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。对所得残余物进行柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到标题化合物(810mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.58(q，6H，J＝8.0Hz)，0.95(t，9H，J＝8.0Hz)，1.22-1.61(m，15H)，3.35(s，2H)，3.56-3.66(m，2H)。
制备例1G-4
[1-(3-乙酰氧基丙基)环己基甲氧基]三乙基硅烷
Figure C0282415600631
在室温下，向3-[1-(三乙基甲硅烷氧基甲基)环己基]丙烷-1-醇(410mg)中加入乙酸酐(3mL)、吡啶(3mL)。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。使其与甲苯共沸，得到标题化合物(480mg)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ∶0.57(q，6H，J＝7.6Hz)，0.95(t，9H，J＝7.6Hz)，1.20-1.46(m，12H)，1.49-1.60(m，2H)，2.04(s，3H)，3.33(s，2H)，4.03(t，2H，J＝6.8Hz)。
制备例1G-5
乙酸3-(1-羟甲基环己基)丙酯
用[1-(3-乙酰氧基丙基)环己基甲氧基]三乙基硅烷(480mg)，与制备例3B-2同样操作，得到标题化合物(310mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ∶1.21-1.50(m，12H)，1.53-1.71(m，2H)，2.05(s，3H)，3.43(s，2H)，4.05(t，2H，J＝7.2Hz)。
制备例1H-1
[N-(叔丁氧基羰基)-N-羧甲基氨基]乙酸
将亚氨基二乙酸(10.00g)溶解于1，4-二烷(160mL)、水(80mL)的混合溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(160mL)，再加入二碳酸二叔丁酯(18.04g)，在室温下搅拌22小时。减压浓缩，加入5％硫酸氢钾水溶液，将其调节至pH3后，用25％乙醇/氯仿萃取，经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，用己烷洗涤所得残余物，得到标题化合物(4.25g)。
1H-NMR(DMSO-d8)δ∶1.37(s，9H)，3.88(s，2H)，3.91(s，2H)。
制备例1H-2
[[[叔丁氧基羰基-[(二乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)甲基]氨基]乙酰基]乙氧基羰基甲基氨基]乙酸乙酯
将[N-(叔丁氧基羰基)-N-羧基甲基氨基]乙酸(0.57g)溶解于二氯甲烷(5mL)，加入亚氨基二乙酸二乙酯(1.40g)、N，N-二异丙基乙基胺(1.59g)，然后加入四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶(1.95g)，在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，将所得残余物进行柱层析(硅胶，5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.24(m，12H)，1.35(s，9H)，3.96-4.26(m，20H)。
制备例1H-3
[[[[(二乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)甲基]氨基]乙酰基]乙氧基羰基甲基氨基]乙酸乙酯三氟乙酸盐
Figure C0282415600651
将[[[叔丁氧基羰基-[(二乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)甲基]氨基]乙酰基]乙氧基羰基甲基氨基]乙酸乙酯(0.79g)溶解于二氯甲烷(8mL)中，在室温下加入三氟乙酸(8.0mL)，搅拌2小时。减压馏去溶剂后，与二甲苯共沸，得到标题化合物(0.81g)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例1I-1
2-乙酰氧基甲基-2-氨基-1，3-二乙酰氧基丙烷
Figure C0282415600652
向2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(10.00g)中依次加入乙酸(40.0mL)和1N盐酸/二乙醚溶液(90.0mL)、乙酸酐(30.0mL)，在110℃加热搅拌6小时。减压馏去溶剂后，用二甲苯共沸干燥固化。将所得残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，用碳酸氢钠将水层调节至pH8，然后用25％乙醇/氯仿萃取。经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，将所得残余物进行柱层析(硅胶，3-4％乙醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(4.02g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.02(s，9H)，3.24(brs，2H)，3.94(s，6H)。
制备例1J-1
乙酸3-乙酰氧基-2-[2-[[(2-乙酰氧基-1，1-二乙酰氧基甲基-乙基氨基甲酰基)甲基]氨基]乙酰基氨基]-2-乙酰氧基甲基丙基酯
Figure C0282415600661
将2-乙酰氧基甲基-2-氨基-1，3-二乙酰氧基丙烷(1.18g)溶解于二氯甲烷(8mL)，加入[N-(叔丁氧基羰基)-N-羧基甲基]乙酸(0.56g)、N，N-二异丙基乙胺(1.54g)，然后加入四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶(1.96g)，在室温下搅拌10小时。加入乙酸乙酯后，依次用5％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，将所得残余物进行柱层析(硅胶，5-10％甲醇/二氯甲烷)。将所得化合物溶解于二氯甲烷(5mL)，在室温下加入三氟乙酸(5.0mL)，搅拌16小时。减压馏去溶剂，将所得残余物进行柱层析[硅胶、二氯甲烷-甲醇-氨水(90∶10∶0.5)]，得到标题化合物(0.47g)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82(s，6H)，2.01(s，12H)，3.48-3.53(m，4H)，4.25-4.31(m，8H)，4.33-4.38(m，4H)。
制备例1K-1
1-甲氧基羰基甲基环己基乙酸
Figure C0282415600671
将1，1-环己烷基二乙酸(5.0g)的乙酸酐(8.0mL)溶液在回流下搅拌5小时，然后减压浓缩，使其与甲苯共沸。在室温下，向所得残余物的甲醇(15.2mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚络合物(1.58mL)。将该溶液在室温下搅拌2小时后，加入饱和碳酸钠水溶液，用二乙醚洗涤。向水层中加入浓盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(4.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.60(m，10H)，2.56(s，2H)，2.58(s，2H)，3.68(s，3H)。
制备例1K-2
1-甲氧基羰基甲基环己基乙酰氯
在冰冷却下，向1-甲氧基羰基甲基环己基乙酸(265mg)的二氯甲烷(10mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)混合溶液中加入草酰氯(0.12mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时后，减压浓缩，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤中。
制备例2A-1
3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯
Figure C0282415600681
在冰冷却下，向60％氢化钠/矿物油(1.11g)的四氢呋喃(40mL)悬浮液中滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯(6.29mL)。将该溶液在冰冷却下搅拌30分钟，然后在冰冷却下加入2-硝基苯甲醛(3.0g)的四氢呋喃(30mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌8小时，然后加入水、3N盐酸，用二乙醚萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物通过柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，得到标题化合物(3.74g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(t，3H，J＝6.8Hz)，4.29(q，2H，J＝6.8Hz)，6.36(d，1H，J＝16.0Hz)，7.50-7.59(m，1H)，7.61-7.69(m，2H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz)，8.12(d，1H，J＝16.0Hz)。
制备例2A-2
3-(2-氨基苯基)丙烷-1-醇
在冰冷却下，向3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.11g)的二乙醚(30mL)溶液中加入1M氢化二异丁基铝己烷溶液(15.0mL)。将该溶液在冰冷却下搅拌1小时，然后加入二乙醚、水(0.6mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.6mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入水(1.8mL)，在室温下搅拌15分钟。向该溶液中加入无水硫酸镁，过滤，减压浓缩滤液。向所得残余物的乙醇(50mL)溶液中加入10％披钯碳(200mg)，将该溶液在氢气气氛下于室温搅拌89小时。滤去催化剂，将滤液减压浓缩。将所得残余物通过柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到标题化合物(660mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.8-1.95(m，2H)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，3.64(t，2H，J＝5.2Hz)，6.69(d，1H，J＝7.6Hz)，6.73-6.79(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)。
制备例2A-3
2-环己基-N-[2-(3-羟基丙基)苯基]乙酰胺
在冰冷却下，向3-(2-氨基苯基)丙烷-1-醇(180mg)和环己基乙酸(203mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(193mg)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(274mg)。将该溶液在室温下搅拌113小时，然后加入氯仿，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将所得残余物进行柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(170mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-1.08(m，2H)，1.08-1.22(m，1H)，1.22-1.36(m，2H)，1.56-2.06(m，8H)，2.22(d，2H，J＝7.2 Hz)，2.75(t，2H，J＝6.8Hz)，3.60(t，2H，J＝5.6Hz)，7.03-7.12(m，1H)，7.13-7.25(m，2H)，7.88(d，1H，J＝7.6Hz)，8.36(brs，1H)。
制备例2A-4
2-环己基-N-[2-(2-甲酰基乙基)苯基]乙酰胺
Figure C0282415600701
由制备例2A-3所得化合物通过与制备例1A-3相同的操作合成。
制备例2B-1
2-环己基-N-[2-(2-羟基乙基)苯基]乙酰胺
用2-氨基苯乙醇(500mg)，与制备例2A-3同样操作，得到标题化合物(780mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-1.09(m，2H)，1.10-1.36(m，3H)，1.52-1.96(m，6H)，2.22(d，2H，J＝8.4Hz)，2.84(t，2H，J＝5.2Hz)，3.97(t，2H，J＝5.2Hz)，7.05-7.12(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.82-7.89(m，1H)，8.78(brs，1H)。
制备例2B-2
N-[2-(2-溴乙基)苯基]-2-环己基乙酰胺
在室温下，向2-环己基-N-[2-(2-羟乙基)苯基]乙酰胺(780mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三苯膦(938mg)和四溴化碳(1.12g)。将该溶液在室温下搅拌1小时后，加入氯仿，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，将所得残余物进行柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到标题化合物(450mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.39(m，5H)，1.64-1.80(m，3H)，1.80-1.97(m，3H)，2.27(d，2H，J＝6.8Hz)，3.16(t，2H，J＝7.2Hz)，3.59(t，2H，J＝7.2Hz)，7.14-7.33(m，4H)，7.57-7.64(m，1H)。
制备例2C-1
1-(2-溴乙基)-2-硝基苯
Figure C0282415600712
用1-(2-羟基乙基)-2-硝基苯(10.11g)，与制备例2B-2同样操作，得到标题化合物(21.46g)。本品不再纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.46(t，2H，J＝7.3Hz)，3.68(t，2H，J＝7.3Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)。
制备例2D-1
1-(3-羟基-1-丙烯基)-2-硝基苯
将2-反式硝基肉桂醛(10.00g)溶解于乙醇(50mL)中，在冰冷却下加入硼氢化钠(2.14g)，搅拌1小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物通过柱层析(硅胶，20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.00g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64(t，1H，J＝5.9Hz)，4.38(ddd，2H，J＝2.0Hz，5.4Hz，5.9Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.6Hz，5.4Hz)，7.10(dt，1H，J＝15.6Hz，2.0Hz)，7.37-7.42(m，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.90-7.93(m，1H)。
制备例2D-2
1-(3-溴-1-丙烯基)-2-硝基苯
用1-(3-羟基-1-丙烯基)-2-硝基苯(8.00g)，与制备例2B-2同样操作，得到标题化合物(17.1g)。本品不再进一步纯化而直接用于随后的步骤。
制备例2E-1
2-(3-羟基丙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415600723
在冰冷却下，向3-(2-氨基苯基)丙烷-1-醇(660mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(1.52mL)和二碳酸二叔丁酯(1.91g)。将该溶液在室温下搅拌20小时，然后加入乙酸乙酯、水进行萃取。依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将所得残余物进行柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝60∶40)，得到标题化合物(730mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(s，9H)，1.82-19.2(m，2H)，2.73(t，2H，J＝6.8Hz)，3.59-3.67(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.75(brd，1H，J＝8.0Hz)。
制备例2E-2
2-(3-溴丙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415600731
用2-(3-羟基丙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(730mg)，与制备例2B-2同样操作，得到标题化合物(670mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，2.09-2.19(m，2H)，2.76(t，2H，J＝7.2Hz)，3.44(t，2H，J＝6.4Hz)，6.38(brs，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.13-7.25(m，2H)，7.74(brd，1H，J＝8.4Hz)。
制备例2F-1
2-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415600732
用2-氨基苯乙醇(1.0g)，与制备例2E-1同样操作，得到标题化合物(1.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(s，9H)，1.95-2.05(m，1H)，2.84(t，2H，J＝5.6Hz)，3.88-3.94(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.68-7.76(m，1H)。
制备例2F-2
2-(2-溴乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯
用2-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.14g)，与制备例2B-2同样操作，得到标题化合物(0.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，3.16(t，2H，J＝7.2Hz)，3.58(t，2H，J＝7.2Hz)，6.37(brs，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.63(brd，1H，J＝8.0Hz)。
制备例3A-1
2-[1-(2-羟基乙基)环己基]乙醇
Figure C0282415600742
在冰冷却下，向1，1-环己烷二乙酸(6.0g)的四氢呋喃(90mL)溶液中加入氢化铝锂(2.28g)。将该溶液在回流下搅拌4小时后，冰冷却，加入二乙醚(200mL)、水(2.3mL)、15％氢氧化钠水溶液(2.3mL)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入水(6.9mL)，再在室温下搅拌30分钟。加入无水硫酸镁，减压过滤，减压浓缩滤液。将所得残余物进行层析(硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.50(m，10H)，1.64(t，4H，J＝7.2Hz)，1.96-2.17(m，2H)，3.72(t，4H，J＝7.2Hz)。
制备例3A-2
2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙醇
Figure C0282415600751
在室温下，向2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙醇(6.41g)的二氯甲烷(170mL)溶液中加入三乙胺(6.74mL)和叔丁基二苯基氯硅烷(11.1mL)。将该溶液在室温下搅拌18小时后，加入氯仿，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)，得到标题化合物(10.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(s，9H)，1.19-1.43(m，10H)，1.48-1.55(m，3H)，1.61(t，2H，J＝7.6Hz)，3.56(t，2H，J＝7.6Hz)，3.70(t，2H，J＝7.6Hz)，7.35-7.47(m，6H)，7.64-7.73(m，4H)。
制备例3A-3
叔丁基[2-[1-(2-碘乙基)环己基]乙氧基]二苯基硅烷
Figure C0282415600752
在室温下，向2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙醇(4.0g)的四氢呋喃(60mL)、乙腈(20mL)溶液中依次加入三苯膦(3.3g)、咪唑(993mg)、碘(3.46g)。将该溶液在室温下搅拌2小时后，加入二乙醚，依次用硫代硫酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残余物溶解于乙腈中。用己烷萃取该溶液，将合并的己烷层用乙腈洗涤，减压浓缩，得到标题化合物(4.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(s，9H)，1.16-1.41(m，8H)，1.49-1.56(m，4H)，1.85-1.93(m，2H)，2.94-3.04(m，2H)，3.66(t，2H，J＝7.6Hz)，7.35-7.47(m，6H)，7.63-7.71(m，4H)。
制备例3A-4
3-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯
在室温下，向叔丁基[2-[1-(2-碘乙基)环己基]乙氧基]二苯基硅烷(540mg)、甲三羧酸乙酯(727mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(575mg)。将该溶液在110℃搅拌6小时，加入水、3N盐酸。用乙酸乙酯萃取，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)，得到标题化合物(470mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.17-1.40(m，12H)，1.23(t，9H，J＝6.8Hz)，1.60(t，2H，J＝8.0Hz)，1.96-2.04(m，2H)，3.68(t，2H，J＝8.0Hz)，4.18(q，6H，J＝6.8Hz)，7.73-7.45(m，6H)，7.64-7.70(m，4H)。
制备例3A-5
3-[1-(2-羟乙基)环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯
在室温下，向3-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯(470mg)的甲醇(10mL)/四氢呋喃(5mL)溶液中加入3N盐酸(2.5mL)。将该溶液在室温下搅拌4小时后加入水，减压浓缩。用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.51(m，12H)，1.29(t，9H，J＝7.2Hz)，1.56-1.64(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，3.68(t，2H，J＝7.2Hz)，4.26(q，6H，J＝7.2Hz)。
制备例3A-6
3-[1-(甲酰基甲基)环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯
在室温下，向3-[1-(2-羟乙基)环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯(230mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入二乙酸碘苯(213mg)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(9.3mg)。将该溶液在室温下搅拌16小时后加入二乙醚，依次用硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到标题化合物。本品不再进一步纯化而直接用于随后的步骤。
制备例3B-1
3-[1-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯
在室温下，向叔丁基[2-[1-(2-碘乙基)环己基]乙氧基]二苯基硅烷(1.5g)和丙二酸二甲酯(1.90g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入叔丁氧基钾(1.45g)。将该溶液在60℃搅拌4小时，然后加入水、3N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和食盐水依次洗涤。经无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到标题化合物(1.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(s，9H)，1.11-1.38(m，11H)，1.51-1.63(m，3H)，1.71-1.80(m，2H)，3.1 9(t，1H，J＝8.0Hz)，3.65(t，2H，J＝8.0Hz)，3.69(s，6H)，7.34-7.44(m，6H)，7.64-7.71(m，4H)。
制备例3B-2
3-[1-(2-羟乙基)环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯
在室温下，向3-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1M氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液(1.9mL)。将该溶液在室温下搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，依次用氯化氨水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(180mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.49(m，12H)，1.55-1.68(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，3.30(t，1H，J＝7.6Hz)，3.66(t，2H，J＝7.6Hz)，3.75(s，6H)。
制备例3B-3
2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]丙二酸二甲酯
Figure C0282415600791
用3-[1-(2-羟乙基)环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯(180mg)，与制备例3A-6一样操作，得到粗制标题化合物。本品不再进一步纯化而直接用于随后的步骤。
制备例3C-1
2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]丙烷-1，3-二醇
Figure C0282415600792
在冰冷却下，向3-[1-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯(1.32g)的二乙醚(30mL)溶液中加入氢化铝锂(191mg)。将该溶液在冰冷却下搅拌2小时，然后加入水(0.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，加入水(0.6mL)，再搅拌30分钟。经无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(790mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(s，9H)，1.11-1.41(m，11H)，1.50-1.61(m，5H)，1.99-2.08(m，1H)，3.54(dd，2H，J＝7.6Hz，9.4Hz)，3.65(t，2H，J＝7.6Hz)，3.70(dd，1H，J＝4.6Hz，9.6Hz)，7.34-7.46(m，6H)，7.63-7.73(m，4H)。
制备例3C-2
2-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷
在室温下，向2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]丙烷-1，3-二醇(190mg)的吡啶(3.0mL)溶液中加入乙酸酐(3.0mL)。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。在室温下，向所得残余物的四氢呋喃(8mL)溶液中加入1M氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液(0.53mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时后，再在室温下追加1M氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液(0.53mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时后，又再在室温下追加1M氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液(0.53mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物(140mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.35(m，8H)，1.36-1.49(m，5H)，1.53-1.65(m，3H)，1.87-1.96(m，1H)，2.06(s，6H)，3.64(t，2H，J＝8.0Hz)，4.05(dd，2H，J＝6.4Hz，11.2Hz)，4.09(dd，2H，J＝4.8Hz，11.2Hz)。
制备例3C-3
2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷
用2-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷(140mg)，与制备例1A-3一样操作，得到标题化合物(117mg)。本品不再进一步纯化而直接用于随后的步骤。
制备例3D-1
2-[1-(2-苄氧基乙基)环己基]乙醇
在冰冷却下，向60％氢化钠/矿物油(881mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)悬浮液中加入2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙醇(2.92g)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液。再在冰冷却下向该溶液中加入苄基溴(2.83mL)，在室温下搅拌63小时。加入水、3N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层。经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)，得到标题化合物(2.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.34(m，4H)，1.35-1.48(m，6H)，1.61(t，2H，J＝6.8Hz)，1.69(t，2H，J＝6.8Hz)，1.74-1.79(m，1H)，3.54(t，2H，J＝6.8Hz)，3.64-3.73(m，2H)，4.50(s，2H)，7.26-7.39(m，5H)。
制备例3D-2
[2-[1-(2-碘乙基)环己基]乙氧基甲基]苯
Figure C0282415600821
用{2-[1-(2-苄氧基乙基)环己基]乙醇(1.63g)，与制备例3A-3一样操作，得到标题化合物(1.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.33(m，4H)，1.35-1.48(m，6H)，1.62(t，2H，J＝7.2Hz)，1.93-2.02(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.49(t，2H，J＝7.2Hz)，4.49(s，2H)，7.22-7.40(m，5H)。
制备例3D-3
2-[2-[1-(2-苄氧基乙基)环己基]乙基]丙二酸二甲酯
Figure C0282415600822
在室温下，向60％氢化钠/矿物油(613mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)悬浮液中加入丙二酸二甲酯(1.84mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，加入[2-[1-(2-碘乙基)环己基]乙氧基甲基]苯(1.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液。将该溶液在60℃搅拌6小时，然后加入水、3N盐酸。用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层后，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)，得到标题化合物(1.03g)。本品不再进一步纯化直接用于随后的步骤。
制备例3D-4
2-[2-[1-(2-苄氧基乙基)环己基]乙基]丙烷-1，3-二醇
在冰冷却下，向2-[2-[1-(2-苄氧基乙基)环己基]乙基]丙二酸二甲酯(1.03g)的二乙醚(40mL)溶液中加入氢化铝锂(207mg)。将该溶液在冰冷却下搅拌2小时后，依次加入水(0.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，加入水(0.6mL)，再搅拌30分钟，之后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到标题化合物(320mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1，33(m，8H)，1.34-1.47(m，5H)，1.54-1.68(m，4H)，2.23-2.37(m，2H)，3.47(t，2H，J＝6.8Hz)，3.57-3.67(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，4.48(s，2H)，7.24-7.39(m，5H)。
制备例3D-5
2-[1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基]乙醇
Figure C0282415600832
在室温下，向2-[2-[1-(2-苄氧基乙基)环己基]乙基]丙烷-1，3-二醇(320mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.69mL)和氯甲基甲基醚(0.23mL)。将该溶液在室温下搅拌3小时后，加入氯仿，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。向所得残余物的乙醇(30mL)溶液中加入10％披钯碳(50mg)。将该溶液在氢气气氛下于室温搅拌16小时。滤去催化剂，减压浓缩滤液。对所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到标题化合物(300mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.48(m，14H)，1.53-1.65(m，2H)，1.73-1.82(m，1H)，3.37(s，6H)，3.49-3.58(m，4H)，3.65(t，2H，J＝7.6Hz)，4.62(s，4H).
制备例3D-6
1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基乙醛
用2-[1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基]乙醇(300mg)，与制备例1A-3同样操作，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例3E-1
1，1-环己烷二乙酸二甲酯
用1，1-环己烷基二乙酸(4.0g)，与制备例1B-4同样操作，得到标题化合物(4.56g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.55(m，10H)，2.54(s，4H)，3.65(s，6H)。
制备例3E-2
2-(1-甲氧基羰基甲基环己基)丙二酸二甲酯
在-78℃冷却下，向二异丙胺(1.01mL，7.2mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入1.5M正丁基锂/己烷溶液(4.4mL)。将该溶液在-78℃搅拌1小时后，加入1，1-环己烷基二乙酸二甲酯(685mg)的四氢呋喃(7mL)溶液。将该溶液在-78℃搅拌1小时后，加入氯甲酸甲酯(0.93mL)，在-78℃搅拌1小时。加入水、3N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)，得到标题化合物(490mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.68(m，8H)，1.71-1.81(m，2H)，2.81(s，2H)，3.65(s，3H)，3.72(s，6H)，3.96(s，1H)。
制备例3E-3
2-[1-(2-羟乙基)环己基]丙烷-1，3--二-醇
Figure C0282415600852
在冰冷却下，向2-(1-甲氧基羰基甲基环己基)丙二酸二甲酯(490mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢化铝锂(195mg)。将该溶液在回流下搅拌1小时后，冰冷却，加入二乙醚，加入水(0.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，再加入水(0.6mL)，再在室温下搅拌30分钟。经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，氯仿∶甲醇＝85∶15)，得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.54(m，10H)，1.62-1.72(m，2H)，1.77-1.96(m，1H)，3.69(t，2H，J＝11.2Hz)，3.75-3.83(m，2H)，3.96(dd，2H，J＝4.0Hz，11.2Hz)。
制备例3E-4
2-[1-(2-苯基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙醇
在室温下，向2-[1-(2-羟乙基)环己基]丙烷-1，3-二醇(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入苯甲醛二甲缩醛(752mg)和对甲苯磺酸吡啶盐(48mg)。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝4∶6)，得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.97(m，12H)，2.24(tt，1H，J＝4.0Hz，11.6Hz)，3.62-3.74(m，2H)，3.88(t，2H，J＝11.2Hz)，4.27(dd，1H，J＝4.4Hz，11.2Hz)，5.38(s，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.42-7.51(m，2H)。
制备例3E-5
[1-(2-苯基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙醛
用2-[1-(2-苯基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙醇(100mg)，与制备例1A-3同样操作，得到标题化合物。本品不再进一步纯化而直接用于随后的步骤。
制备例3F-1
2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙醇
Figure C0282415600872
在室温下，向-[1-(2-羟乙基)环己基]丙烷-1，3-二醇(200mg)的丙酮(10mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(206mg)和对甲苯磺酸(17mg)。将该溶液在室温下搅拌48小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩。向所得残余物中加入二乙醚、水，用二乙醚萃取。依次用0.5N盐酸、水、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得到标题化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.56(m，9H)，1.37(s，3H)，1.42(s，3H)，1.66(t，2H，J＝7.6Hz)，2.00-2.10(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，3.68(t，2H，J＝7.6Hz)，3.80(dd，2H，J＝4.8Hz，7.2Hz)，3.88(t，2H，J＝7.2Hz)。
制备例3F-2
2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙醛
Figure C0282415600881
用2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙醇(190mg)，与制备例3A-6同样操作，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例3G-1
2-(2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基)-2-乙氧基羰基琥珀酸二乙酯
用叔丁基-[2-[1-(2-碘乙基)环己基]乙氧基]二苯基硅烷(1.77g)和1，1，2-乙三羧酸乙酯(2.51g)，与制备例3B-1同样操作，得到标题化合物(1.43g)。本品不再纯化直接用于随后的步骤。
制备例3G-2
2-(2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基)-2-羟甲基丁烷-1，4-二醇
Figure C0282415600883
在冰冷却下，向2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]-2-乙氧基羰基琥珀酸二乙酯(1.0g)的二乙醚(20mL)溶液中加入氢化铝锂(178mg)。将该溶液在冰冷却下搅拌1.5小时后，依次加入水(0.18mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.18mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，加入水(0.54mL)，再搅拌30分钟。经无水硫酸镁干燥，过滤。向固体中加入氯仿，在室温下搅拌2小时后，过滤。减压浓缩合并的滤液，将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到标题化合物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.44(m，10H)，1.04(s，9H)，1.52-1.62(m，4H)，2.94-3.19(m，3H)，3.40-3.50(m，4H)，3.58-3.68(m，4H)，7.35-7.46(m，6H)，7.64-7.73(m，4H)。
制备例3G-3
2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基}乙基)-1，4-二乙酰氧基丁烷
Figure C0282415600891
在室温下，向2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]-2-羟甲基丁烷-1，4-二醇(300mg)的吡啶(5.0mL)溶液中加入乙酸酐(5.0mL)。将该溶液在室温下搅拌16小时后减压浓缩，得到标题化合物(340mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(s，9H)，1.03-1.39(m，12H)，1.51-1.65(m，6H)，1.98(s，6H)，2.01(s，3H)，3.64(t，2H，J＝7.6Hz)，3.87(s，4H)，4.04(t，2H，J＝7.2Hz)，7.35-7.46(m，6H)，7.64-7.71(m，4H)。
制备例3G-4
2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷
在室温下，向2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷(340mg)的甲醇(5mL)和四氢呋喃(3mL)溶液中加入3N盐酸(2.0mL)。将该溶液在室温下搅拌5.5小时后，加入水，减压浓缩，馏去甲醇和四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝4∶6)，得到标题化合物(110mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.50(m，12H)，1.52-1.64(m，4H)，1.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.04(s，3H)，2.07(s，6H)，3.64(t，2H，J＝8.0Hz)，3.96(s，4H)，4.14(t，2H，J＝7.2Hz)。
制备例3G-5
2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷
Figure C0282415600902
用2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷(110mg)，与制备例3A-6同样操作，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例3H-1
2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]-2-戊-4-烯基丙二酸二甲酯
Figure C0282415600911
在室温下，向2-(2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基)丙二酸二甲酯(1.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中依次加入5-溴-1-戊烯(813mg)和叔丁氧基钾(334mg)。将该溶液在60℃搅拌2小时后，加入水、3N盐酸，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝92∶8)，得到标题化合物(910mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.10-1.44(m，13H)，1.54-1.64(m，3H)，1.72-1.86(m，4H)，1.96-2.05(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，3.61(s，6H)，4.90-5.02(m，2H)，5.64-5.78(m，1H)，7.31-7.47(m，6H)，7.62-7.74(m，4H)。
制备例3H-2
2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]-2-戊-4-烯基丙烷-1，3-二醇
Figure C0282415600921
在冰冷却下，向2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]-2-戊-4-烯基丙二酸二甲酯(910mg)的二乙醚(15mL)溶液中加入氢化铝锂(117mg)。将该溶液在室温下搅拌1小时后，依次加入水(0.12mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.12mL)。将该溶液在室温下搅拌1 5分钟后，加入水(0.36mL)，再搅拌15分钟。经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)，得到标题化合物(640mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.42(m，16H)，1.03(s，9H)，1.53-1.64(m，3H)，1.94-2.05(m，3H)，3.38-3.52(m，4H)，3.65(t，2H，J＝8.0Hz)，4.89-5.00(m，2H)，5.66-5.80(m，1m)，7.33-7.49(m，6H)，7.63-7.77(m，4H)。
制备例3H-3
[2-[1-[3，3-二(苄氧基甲基)辛-7-烯基]环己基]乙氧基]-叔丁基二苯基硅烷
Figure C0282415600922
在室温下，向2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]-2-戊-4-烯基丙烷-1，3-二醇(640mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入吡啶(0.67mL)和苯甲酰氯(0.55mL)。将该溶液在室温下搅拌16小时后，减压浓缩，向残余物中加入二乙醚和1N氢氧化钠进行萃取。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝94∶6)，得到标题化合物(840mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(s，9H)，1.10-1.44(m，18H)，1.51-1.61(m，2H)，1.93-2.03(m，2H)，3.64(t，2H，J＝8.0Hz)，4.18(d，2H，J＝11.2Hz)，4.23(d，2H，J＝11.2Hz)，4.85-4.99(m，2H)，5.61-5.75(m，1H)，7.32-7.45(m，10H)，7.49-7.57(m，2H)，7.60-7.69(m，4H)，7.95-8.03(m，4H)。
制备例3H-4
5，5-二(苄氧基甲基)-7-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]庚酸甲酯
Figure C0282415600931
在室温下，向[2-[1-[3，3-二(苄氧基甲基)辛-7-烯基]环己基]乙氧基]-叔丁基二苯基硅烷(840mg)的四氯化碳(3mL)、乙腈(3mL)、水(4.5mL)溶液中加入高碘酸钠(1.98g)和三氯化钌·一水合物(10.3mg)。将该溶液在室温下搅拌4小时后，加入水，用氯仿萃取。有机层经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。在冰冷却下，向所得残余物的甲醇(1.5mL)/苯(7.5mL)溶液中加入2M三甲代甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液(1.0mL)。将该溶液在冰冷却下搅拌30分钟，减压浓缩。将所得残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)，得到标题化合物(520mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(s，9H)，1.09-1.37(m，14H)，1.38-1.47(m，2H)，1.52-1.61(m，4H)，2.25(t，2H，J＝6.8Hz)，3.57(s，3H)，3.65(t，2H，J＝8.0Hz)，4.19(d，2H，J＝11.2Hz)，4.23(d，2H，J＝11.2Hz)，7.31-7.44(m，10H)，7.49-7.57(m，2H)，7.60-7.66(m，4H)，7.95-8.02(m，4H)。
制备例3H-5
5，5-二(苄氧基甲基)-7-[1-(2-羟乙基)环己基}庚酸甲酯
Figure C0282415600941
用5，5-二(苄氧基甲基)-7-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]庚酸甲酯(520mg)，与制备例3B-2同样操作，得到标题化合物(360mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.62(m，18H)，1.65-1.79(m，2H)，2.35(t，2H，J＝6.8Hz)，3.55-3.67(m，2H)，3.63(s，3H)，4.30(s，4H)，7.40-7.47(m，4H)，7.53-7.60(m，2H)，7.98-8.05(m，4H)。
制备例3H-6
5，5-二(苄氧基甲基)-7-[1-(甲酰基甲基)环己基}庚酸甲酯
Figure C0282415600942
用5，5-二(苄氧基甲基)-7-[1-(2-羟乙基)环己基}庚酸甲酯(170mg)，与制备例3A-6同样操作，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例3I-1
3-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]丙腈
将2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙醇(1.25g)溶解于苯(15mL)中，加入丙酮合氰化氢(0.40mL)、三正丁基膦(1.08mL)、1，1-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(754mg)，在室温下搅拌18小时。减压馏去溶剂后，加入乙酸乙酯，滤去不溶物。减压馏去溶剂，将所得残余物进行柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：F1.05(s，9H)，1.14-1.18(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.29-1.37(m，6H)，1.50(t，2H，J＝7.3Hz)，1.60-1.64(m，2H)，2.03-2.07(m，2H)，3.64(t，2H，J＝7.3Hz)，7.38-7.47(m，6H)，7.65-7.68(m，4H)。
制备例3I-2
3-[1-[2-(羟乙基)环己基]丙腈
Figure C0282415600952
用3-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]丙腈(260mg)，与制备例3B-2同样操作，得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.45(m，10H)，1.55-1.59(m，3H)，1.72-1.72(m，2H)，2.28-2.32(m，2H)，3.69(t，2H，J＝7.3Hz).
制备例3I-3
3-[1-[2-(溴乙基)环己基]丙腈
Figure C0282415600961
用3-[1-[2-(羟乙基)环己基]丙腈(80mg)，与制备例2B-2同样操作，得到标题化合物(98mg)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例3J-1
N-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]邻苯二甲酰亚胺
将2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙醇(1.23g)、邻苯二甲酰亚胺(530mg)、三苯膦(1.10g)溶解于四氢呋喃(15mL)中，搅拌20分钟后，加入偶氮二羧酸二乙酯(0.57mL)，在室温下搅拌18小时。减压馏去溶剂，将所得残余物进行柱层析(硅胶，15-20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(s，9H)，1.26-1.39(m，10H)，1.53(t，2H，J＝7.3Hz)，1.67(t，2H，J＝7.3Hz)，3.55(m，2H)，3.81(t，2H，J＝7.3Hz)，7.36-7.39(m，6H)，7.69-7.71(m，6H)，7.82-7.84(m，2H)。
制备例3J-2
2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙胺
将N-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(1.52g)溶解于乙醇(30mL)中，加入一水合肼(222mg)，加热回流4小时。加入二乙醚，过滤不溶物后，减压馏去溶剂。加入氯仿，加入1N氢氧化钠水溶液、水，将溶液调节成碱性，然后用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压馏去溶剂，得到标题化合物(1.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(s，9H)，1.19-1.45(m，14H)，1.57(t，2H，J＝7.3Hz)，2.50(t like，2H)，3.68(t，2H，J＝7.8Hz)，7.37-7.45(m，6H)，7.67-7.69(m，4H)。
制备例3J-3
N-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基]甲磺酰胺
将2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙胺(409mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.28mL)。在冰冷却下，加入甲磺酰氯(0.12mL)，在相同温度下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压馏去溶剂。将所得残余物进行柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到标题化合物(327mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(s，9H)，1.22-1.46(m，10H)，1.46-1.51(m，2H)，1.53-1.61(m，2H)，2.83(s，3H)，2.97-3.02(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.94(m，1H)，7.38-7.46(m，6H)，7.66-7.68(m，4H)。
制备例3J-4
N-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]甲磺酰胺
用N-(2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基)甲磺酰胺(317mg)，与制备例3B-2同样操作，得到标题化合物(153mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.32(m，4H)，1.42-1.45m，2H)，1.58-1.63(m，4H)，2.40(brs，1H)，2.96(s，3H)，3.12(m，2H)，3.69(t，2H，J＝7.3Hz)，5.13(brs，1H)。
制备例3J-5
N-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]甲磺酰胺
Figure C0282415600982
用N-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]甲磺酰胺(153mg)，与制备例1A-3同样操作，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例3K-1
N-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]邻苯二甲酰亚胺
Figure C0282415600991
用N-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙基邻苯二甲酰亚胺(1.08g)，与制备例3B-2同样操作，得到标题化合物(340mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.28-1.51(m，10H)，1.55(t like，1H)，1.62-1.67(m，2H)，1.71(t，2H，J＝7.8Hz)，3.67-3.71(m，2H)，3.79-3.84(qlike，2H)，7.71(d，2H，J＝8.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)。
制备例3K-2
N-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]邻苯二甲酰亚胺
用N-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(340mg)，与制备例1A-3同样操作，得到标题化合物。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
制备例4-1
2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶
Figure C0282415600993
向2-溴-5-甲基吡啶(15.5g)中加入4-氨基-1-苄基哌啶(68.5g)。将该溶液在180℃搅拌9小时，在150℃搅拌6小时后，加入乙酸乙酯和水，加入饱和碳酸氢钠水溶液。分液，然后用水、饱和食盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，之后减压浓缩。将残余物进行层析[硅胶，乙酸乙酯-甲醇-氨水(90∶10∶0.1)]，得到标题化合物(11.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.56(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，2.16(s，3H)，2.13-2.23(m，2H)，2.78-2.89(m，2H)，3.52(s，2H)，3.48-3.62(m，1H)，4.22(brd，1H，J＝8.4Hz)，6.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.33(m，6H)，7.88-7.90(m，1H)。
制备例4-2
4-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸乙酯
Figure C0282415601001
向2-溴-5-甲基吡啶(8.56g)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(4.10g)和叔丁氧基钠(6.69g)悬浮于甲苯(500mL)中，加入4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(10.28g)。加入三(二亚苄基丙酮)钯(3.19g)，在70℃搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析(硅胶，乙酸乙酯)，然后进行结晶析出(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10.13g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.19(t，3H，J＝6.8Hz)，1.22-1.33(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.08(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，3.79-3.94(m，3H)，4.03(q，2H，J＝6.8Hz)，6.07(d，1H，J＝7.8Hz)，6.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.77(d，1H，J＝2.4Hz)。
制备例4-3
2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶
Figure C0282415601011
合成法1
向2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(11.3g)的乙醇(250mL)溶液中加入20％氢氧化钯(4g)。在氢气气氛、室温下搅拌48小时，然后进一步追加20％氢氧化钯(2g)。在氢气气氛、室温下再搅拌99小时，之后滤去催化剂。减压浓缩后，将残余物进行层析[NH硅胶，氯仿∶甲醇＝10∶1]。将所得粗产物通过乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(5.97g)。
合成法2
向4-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸乙酯(10.13g)中加入30％氢溴酸/乙酸溶液(150mL)，加热回流3小时。减压馏去溶剂，用乙酸乙酯洗涤所得固体，得到为淡紫色固体的标题化合物的氢溴酸盐。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用25％乙醇/氯仿进行萃取。干燥(MgSO4)后，减压馏去溶剂，重结晶(乙醇-氯仿-乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.62g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.53-1.66(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.09(s，3H)，2.98-3.06(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.39-3.49(m，1H)，6.30(d，1H，J＝7.3Hz)，6.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.78(d，1H，J＝2.4Hz)。
制备例4-4
4-(对甲苯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure C0282415601021
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.01g)和对甲苯胺(2.69g)溶解于四氢呋喃(50mL)中，加入三乙酰氧基硼氢钠(7.99g)，然后加入乙酸(3.0mL)，搅拌2天。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤萃取液，然后干燥(MgSO4)。减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.49g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.16-1.28(m，2H)，1.40(s，9H)，1.80-1.90(m，2H)，2.14(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，3.29-3.40(m，1H)，3.78-3.92(m，2H)，5.07(d，1H，J＝8.3Hz)，6.49(d，1H，J＝8.3Hz，6.86(d，1H，J＝8.3Hz)。
制备例4-5
4-(对甲苯氨基)哌啶
将4-(对甲苯氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32.06g)溶解于二氯甲烷(200mL)中，在室温下加入三氟乙酸(100mL)，搅拌1天。减压馏去溶剂，将所得残余物用异丙醚固化，洗涤，得到标题化合物的三氟乙酸盐(42.17g)。按照常规方法脱盐，得到标题化合物(18.03g)。
1H-NMR(CDCL3)δ：1.27-1.41(m，2H)，2.05-2.12(m，2H)，2.23(s，3H)，2.68-2.78(m，2H)，3.10-3.19(m，2H)，3.31-3.41(m，1H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.3Hz)。
实施例1A-1
2-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
Figure C0282415601031
将2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(191mg)、二异丙胺(202mg)、环己基甲基溴(212mg)的乙醇(2mL)溶液回流16小时。向反应液中加入乙酸乙酯，滤去不溶物，然后减压浓缩，将残余物进行硅胶层析(NH硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(216mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.93(m，2H)，1.08-1.28(m，3H)，1.40-1.54(m，3H)，1.65-1.80(m，5H)，1.96-2.13(m，6H)，2.16(s，3H)，2.74-2.82(m，2H)，3.48-3.60(m，1H)，4.23(brd，1H，J＝8.5Hz)，6.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)。
实施例1A-2
2-[1-(2-环己基乙基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和(2-溴乙基)环己烷合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.98(m，2H)，1.08-1.28(m，4H)，1.35-1.43(m，2H)，1.45-1.56(m，2H)，1.60-1.79(m，4H)，2.00-2.17(m，4H)，2.16(s，3H)，2.32-2.38(m，2H)，2.80-2.92(m，2H)，3.52-3.63(m，1H)，4.22(brd，1H，J＝8.5Hz)，6.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)。
实施例1A-3
2-[1-(3-环己基丙基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和(3-溴丙基)环己烷合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-0.93(m，2H)，1.10-1.28(m，6H)，1.44-1.56(m，4H)，1.60-1.74(m，5H)，2.00-2.18(m，4H)，2.16(s，3H)，2.27-2.33(m，2H)，2.81-2.90(m，2H)，3.52-3.63(m，1H)，4.22(brd，1H，J＝8.3Hz)，6.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.89(d，1H，J＝2.5Hz)。
实施例1A-4
2-[1-(4-环己基丁基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和(4-溴丁基)环己烷合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75-0.93(m，2H)，1.07-1.33(m，8H)，1.45-1.56(m，4H)，1.59-1.74(m，6H)，1.98-2.19(m，3H)，2.16(s，3H)，2.28-2.35(m，2H)，2.78-2.93(m，2H)，3.51-3.62(m，1H)，4.22(brd，1H，J＝8.4Hz)，6.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.90(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z：330(MH+)。
实施例1A-5
2-[1-[2-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
Figure C0282415601052
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例2B-2所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.40(m，5H)，1.49-2.03(m，8H)，2.05-2.15(m，2H)，2.17(s，3H)，2.26-2.39(m，4H)，2.60-2.68(m，2H)，2.72-2.79(m，2H)，2.86-2.96(m，1H)，3.61-3.75(m，1H)，4.20(brd，1H，J＝6.8Hz)，6.31(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99-7.06(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.88-7.98(m，1H)，9.93(brs，1H).
实施例1A-6
[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例1B-4所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.56(m，12H)，1.58-1.65(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.16(s，3H)，2.10-2.22(m，2H)，2.30(s，2H)，2.34-2.40(m，2H)，2.83-2.91(m，2H)，3.52-3.62(m，2H)，3.64(s，3H)，4.22(brd，1H，J＝8.3Hz)，6.30(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.3Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)。
实施例1A-7
[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酸甲酯
Figure C0282415601062
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例1C-3所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.72(m，12H)，2.02-2.05(m，2H)，2.12-2.16(m，5H)，2.30(s，2H)，2.36-2.43(m，2H)，2.85(m，2H)，3.59(m，1H)，3.65(s，3H)，4.22(d，1H，J＝8.8Hz)，6.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.3Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z：360(MH+).
实施例1A-8
[2-[3-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415601071
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例2E-2所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(s，9H)，1.69-1.89(m，4H)，2.05-2.21(m，6H)，2.17(s，3H)，2.63-2.70(m，2H)，2.71-2.85(m，2H)，3.55-3.69(m，1H)，4.21-4.34(m，1H)，6.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.00-7.08(m，1H)，7.09-7.28(m，3H)，7.59(brd，1H，J＝8.0Hz)，7.88-7.93(m，1H)，9.52(brs，1H)。
实施例1A-9
[2-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
与实施例1A-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例2F-2所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(s，9H)，1.66-1.79(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，2.17(s，3H)，2.23-2.36(m，2H)，2.55-2.62(m，2H)，2.69-2.78(m，2H)，2.84-2.97(m，2H)，3.55-3.68(m，1H)，4.22(brd，1H，J＝7.6Hz)，6.29(d，1H，J＝8.8Hz)，6.90-6.98(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.14-7.28(m，2H)，7.84(brd，1H，J＝6.8Hz)，7.91(d，1H，J＝2.4Hz)，10.36(brs，1H)。
实施例1B-1
1-(3-环己基丙基)-4-(对甲苯氨基)哌啶
将4-(对甲苯氨基)哌啶·三氟乙酸盐(0.7726g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入(3-溴丙基)环己烷(0.57g)和碳酸钾(1.02g)，在80℃加热搅拌5小时。向反应液中加入二氯甲烷，滤去不溶物，减压馏去溶剂。将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶0.3)]，得到为白色固体的标题化合物(0.4879g)。
mp249-252℃ ；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.79-0.92(m，2H)，1.09-1.26(m，6H)，1.27-1.46(m，4H)，1.56-1.72(m，5H)，1.80-1.90(m，2H)，1.93-2.03(m，2H)，2.13(s，3H)，2.19-2.27(m，2H)，2.73-2.82(m，2H)，3.06-3.15(m，1H)，4.97(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(d，2H，J＝8.3Hz)，6.85(d，2H，J＝8.3Hz)。
实施例1B-2
[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯
Figure C0282415601091
与实施例1B-1同样操作，由制备例4-5所得化合物和制备例1B-4所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.47(m，12H)，1.47-1.53(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.13(s，3H)，2.24-2.30(m，2H)，2.29(s，2H)，2.75-2.82(m，2H)，3.06-3，16(m，1H)，3.56(S，3H)，4.98(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(d，1H，J＝8.3Hz)，6.85(d，1H，J＝8.3Hz)。
实施例1B-3
2-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
与实施例1B-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3I-3所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.32(m，4H)，1.34-1.57(m，10H)，1.68-1.72(m，2H)，2.07(d，2H，J＝13.2Hz)，2.16-2.18(m，5H)，2.24-2.31(m，4H)，2.90-2.96(m，2H)，3.63(m，1H)，4.25(d，2H，J＝7.8Hz)，6.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)。
实施例1B-4
1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]-4-(对甲苯氨基)哌啶
Figure C0282415601101
与实施例1B-1同样操作，由制备例4-5所得化合物和制备例3I-3所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.45(m，14H)，1.56-1.63(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.13(s，3H)，2.17-2.24(m，2H)，2.33-2.40(m，2H)，2.78-2.85(m，2H)，3.06-3.17(m，1H)，4.99(d，1H，J＝7.3Hz)，6.47(d，2H，J＝8.3Hz)，6.85(d，2H，J＝8.3Hz)。
实施例1B-5
[2-[3-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415601102
与实施例1B-1同样操作，由制备例4-5所得化合物和制备例2E-2所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(s，9H)，1.63-1.78(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，1.99-2.16(m，6H)，2.24(s，3H)，2.59-2.70(m，2H)，2.72-2.87(m，2H)，3.22-3.39(m，1H)，6.44-6.54(m，2H)，6.91-7.22(m，5H)，7.51-7.64(m，1H)，9.46-9.57(m，1H)。
实施例1C-1
乙酸3-[1-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲基环己基]丙酯
在冰冷却下，向乙酸3-(1-羟甲基环己基)丙酯(310mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入吡啶(0.18mL)和三氟甲磺酸酐(0.37mL)。将该溶液在冰冷却下搅拌10分钟，然后加入水和氯仿，分液。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥后减压浓缩。向残余物中加入2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(416mg)，在60℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，进行层析(NH硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.68(m，16H)，1.89-1.99(m，2H)，2.04(s，3H)，2.13(s，2H)，2.16(s，3H)，2.32-2.41(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.44-3.55(m，1H)，4.03(t，2H，J＝6.8Hz)，4.23(brd，1H，J＝8.0Hz)，6.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z：388(MH+)。
实施例1D-1
[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己烷甲酸甲酯
Figure C0282415601112
在室温下，向2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(191mg)和1-(2-氧代乙基)环己烷甲酸甲酯(250mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入乙酸(150mg)和三乙酰氧基硼氢钠(424mg)，搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将所得残余物进行层析[硅胶，乙酸乙酯-甲醇-氨水(90∶10∶0.1)]，得到标题化合物(30mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.63(m，10H)，1.67-1.79(m，2H)，1.96-2.21(m，6H)，2.16(s，3H)，2.22-2.33(m，2H)，2.78-2.92(m，2H)，3.50-3.62(m，1H)，3.67(s，3H)，4.26(brd，1H，J＝8.8Hz)，6.26-6.33(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.86-7.91(m，1H)。
实施例1D-2
2-[1-[3-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
Figure C0282415601121
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例2A-4所得化合物合成。
本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例1D-3
2-[1-(2-环辛基乙基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
Figure C0282415601122
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例1A-3所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.73(m，19H)，2.00-2.12(m，2H)，2.13-2.27(m，2H)，2.16(s，3H)，2.87-2.99(m，2H)，3.54-3.68(m，1H)，4.25-4.53(m，1H)，6.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.85-7.91(m，1H)。
实施例1D-4
4-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例1F-3所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.65(m，16H)，2.00-2.38(m，10H)，2.16(s，3H)，2.86-2.98(m，2H)，3.56-3.70(m，1H)，3.68(s，3H)，4.25(brd，1H，J＝8.8Hz)，6.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z：402(MH+)。
实施例1D-5
3-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯
Figure C0282415601132
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3A-6所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.61(m，25H)，2.00-2.10(m，4H)，2.12-2.26(m，2H)，2.16(s，3H)，2.28-2.41(m，2H)，2.84-3.00(m，2H)，2.54-3.67(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，6.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.86-7.92(m，1H)；MS(ESI)m/z：560(MH+)。
实施例1D-6
3-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯
Figure C0282415601141
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-5所得化合物和制备例3B-3所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.55(m，16H)，1.78-1.88(m，2H)，2.01-2.19(m，3H)，2.21(s，3H)，2.22-2.36(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，3.22-3.34(m，2H)，3.75(s，6H)，6.53(d，2H，J＝8.0Hz)，6.98(d，2H，J＝8.0Hz)；Ms(ESI)m/z：459(MH+)。
实施例1D-7
2-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3C-3所得化合物合成。
本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例1D-8
2-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷
Figure C0282415601152
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-5所得化合物和制备例3C-3所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.64(m，19H)，1.87-1.96(m，1H)，2.01-2.23(m，4H)，2.06(s，6H)，2.13(s，3H)，2.91-3.06(m，2H)，3.24-3.36(m，1H)，4.00-4.14(m，4H)，6.53(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)；MS(ESI)m/z：487(MH+)。
实施例1D-9
2-[1-[2-[1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3D-6所得化合物合成。
1H-NM[R(CDCl3)δ：1.20-1.98(m，19H)，2.00-2.11(m，2H)，2.12-2.23(m，2H)，2.16(s，3H)，2.26-2.37(m，2H)，2.83-2.97(m，2H)，3.37(s，6H)，3.48-3.66(m，5H)，4.22-4.30(m，1H)，4.62(s，4H)，6.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.86-7.92(m，1H)；MS(ESI)m/z：492(MH+)。
实施例1D-10
2-[1-[2-[1-(2-苯基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙基]哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶
Figure C0282415601162
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3E-5所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29-1.43(m，5H)，1.44-1.67(m，9H)，2.02-2.13(m，2H)，2.14-2.28(m，3H)，2.16(s，3H)，2.35-2.44(m，2H)，2.89-2.99(m，2H)，3.56-3.69(m，1H)，3.90(t，2H，J＝11.2Hz)，4.23-4.37(m，3H)，5.39(s，1H)，6.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.30-7.39(m，3H)，7.44-7.51(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)。
实施例1D-11
1-[2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙基]-4-(对甲苯氨基)哌啶
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-5所得化合物和制备例3F-2所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.62(m，14H)，1.38(s，3H)，1.42 (s，3H)，1.95-2.20(m，5H)，2.23(s，3H)，2.29-2.41(m，2H)，2.84-2.97(m，2H)，3.22-3.33(m，1H)，3.79(dd，2H，J＝5.2Hz，11.6Hz)，3.88(t，2H，J＝11.6Hz)，6.52(d，2H，J＝8.0Hz)，6.98(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z：415(MH+)。
实施例1D-12
2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷
Figure C0282415601172
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3G-5所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.58(m，16H)，1.65-1.75(m，4H)，1.99-2.19(m，4H)，2.04(s，6H)，2.07(s，3H)，2.16(s，3H)，2.21-2.28(m，4H)，2.81-2.92(m，2H)，3.53-3.65(m，1H)，3.96(s，4H)，4.14(t，2H，J＝7.2Hz)，4.21-4.29(m，1H)，6.31(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)。
实施例1D-13
5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3H-6所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.58(m，20H)，1.65-1.78(m，2H)，1.86-2.03(m，4H)，2.13-2.28(m，2H)，2.17(s，3H)，2.36(t，2H，J＝6.8Hz)，2.69-2.85(m，2H)，3.40-3.55(m，1H)，3.63(s，3H)，4.20-4.38(m，1H)，4.29(d，2H，J＝11.2Hz)，4.33(d，2H，J＝11.2Hz)，6.28(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.39-7.47(m，4H)，7.52-7.59(m，2H)，7.87-7.92(m，1H)，7.99-8.05(m，4H)。
实施例1D-14
5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯
Figure C0282415601191
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-5所得化合物和制备例3H-6所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.57(m，20H)，1.67-1.78(m，2H)，1.79-1.97(m，4H)，2.12-2.22(m，2H)，2.24(s，3H)，2.35(t，2H，J＝7.2Hz)，2.67-2.79(M，2H)，3.04-3.15(m，1H)，3.62(s，3H)，4.28(d，2H，J＝11.6Hz)，4.33(d，2H，J＝11.6Hz)，6.50(d，2H，J＝8.0Hz)，6.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39-7.47(m，4H)，7.51-7.60(m，2H)，7.99-8.07(m，4H)。
实施例1D-15
N-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]甲磺酰胺
Figure C0282415601192
与实施例1D-1同样操作，由制备例4-3所得化合物和制备例3J-5所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.28(m，5H)，1.42-1.50(m，8H)，1.56-1.61(m，4H)，2.04(d，2H，J＝10.7Hz)，2.15-2.18(m，2H)，2.15(s，3H)，2.29(t，2H，J＝7.3Hz)，2.92(m，2H)，2.95(s，3H)，3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，3.61(m，1H)，4.38(d，1H，J＝8.8Hz)，6.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.5，8.3Hz)，7.87(s，1H)
实施例1E-1
2-(1-环己基哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶
向2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(192mg)和环己酮(196mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢钠(636mg)，在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将所得残余物进行层析(NH硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(170mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.34(m，5H)，1.52-1.69(m，3H)，1.76-1.98(m，4H)，2.01-2.14(m，2H)，2.16(s，3H)，2.35-2.54(m，3H)，2.86-3.02(m，2H)，3.55-3.69(m，1H)，4.23(d，1H，J＝8.4Hz)，6.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)。
制备例1F-1
[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙醇
Figure C0282415601202
在室温下，向2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(191mg)和3-氧杂螺[5.5]十一烷-2-醇(255mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢钠(636mg)。在室温下搅拌87小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将残余物进行层析[硅胶，乙酸乙酯-甲醇-氨水(80∶20∶0.1)]，得到标题化合物(290mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.48(m，10H)，1.50-1.72(m，6H)，1.99-2.11(m，2H)，2.16(s，3H)，2.18-2.30(m，2H)，2.39(t，2H，J＝6.4Hz)，2.87-3.02(m，2H)，3.61-3.75(m，1H)，3.69(t，2H，J＝6.4Hz)，4.20(brd，1H，J＝8.8Hz)，6.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z 346(MH+)。
实施例1G-1
[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将4-(5-甲基吡啶-2-基)氨基哌啶(0.31g)和制备例3K-2所得N-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]邻苯二甲酰亚胺溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙酰氧基硼氢钠(0.71g)，搅拌3天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，然后用25％乙醇/氯仿(20mL)萃取。干燥(硫酸镁)后，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(90∶10∶0.5)]，得到黄色油状物(0.63g)。将其溶解于乙醇(15mL)中，加入一水合肼(0.15g)，使其加热回流2小时。将反应液减压馏去溶剂，将残余物再次悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.32g)和二碳酸二叔丁酯(0.52g)，在室温下搅拌17小时。滤去不溶物，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(97∶3∶0.2-95∶5∶0.3)]，得到标题化合物(0.42g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23-1.30(m，4H)，1.31-1.48(m，12H)，1.38(s，9H)，1.83-1.92(m，2H)，2.00-2.16(m，2H)，2.08(s，3H)，2.24-2.36(m，2H)，2.77-2.86(m，2H)，2.87-2.95(m，2H)，3.56-3.68(m，1H)，5.64-5.72(m，1H)，6.20-6.40(m，1H)，6.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.4Hz，8.3Hz)，7.76(d，1H，J＝2.4Hz)。
实施例1G-2
N-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基甲基]苯基]环己基乙酰胺
Figure C0282415601221
在室温下，向2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(150mg)和2-硝基苄基溴(339mg)的乙醇(5ml)溶液中加入二异丙胺(159mg)。将该溶液在回流下搅拌20小时，然后加入乙酸乙酯，滤去不溶物，减压浓缩。将残余物进行层析[硅胶、乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(90/10/0.1)]。将所得残余物溶解于乙醇(10mL)中，加入氧化铂(10mg)。将该溶液在氢气气氛下于室温搅拌4小时，然后滤去催化剂，减压浓缩。在冰冷却下，向所得残余物和环己烷基乙酸(52mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(49mg)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(69mg)。将该溶液在室温下搅拌87小时，然后加入氯仿，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将所得残余物进行层析(NH硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-1.08(m，2H)，1.10-1.36(m，3H)，1.40-1.54(m，2H)，1.63-1.78(m，3H)，1.79-1.95(m，3H)，2.07-2.18(m，4H)，2.15(s，3H)，2.18-2.32(m，3H)，2.79-2.91(m，2H)，3.58(s，2H)，3.63-3.74(m，1H)，4.21(brd，1H，J＝7.6Hz)，6.32(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94-7.02(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.88-7.93(m，1H)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)，10.15(brs，1H)。
实施例1G-3
N-[2-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]苯基]环己基乙酰胺
将4-(对甲苯基)氨基哌啶·三氟乙酸盐(2.21g)和(2-溴乙基)-2-硝基苯(3.04g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(2.92g)，在80℃加热搅拌2小时。向反应液中加入二氯甲烷，滤去不溶物，减压馏去溶剂。将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶0.3)]，得到黄色油状物(0.6906g)。将其溶解于乙酸(20mL)中，加入10％披钯碳(0.20g)，在室温、氢气气氛下剧烈搅拌1小时。滤去催化剂，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(90∶10∶0.5)]，得到褐色油状物(0.5041g)。将该油状物和环己烷乙酸(0.35g)、4-二甲基氨基吡啶(0.50g)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.62g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在室温下搅拌15小时。加入乙酸乙酯后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶0.3)]，得到标题化合物(0.4453g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94-1.08(m，2H)，1.09-1.31(m，3H)，1.32-1.42(m，2H)，1.58-1.83(m，6H)，1.84-1.92(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，2.12(9s，3H)，2.19-2.22(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.69-2.76(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，3.08-3.20(m，1H)，5.01(d，1H，J＝8.3Hz)，5.48(d，2H，J＝8.3Hz)，6.86(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02-7.24(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，9.39(s，1H)。
实施例1G-4
3-环己基-N-[2-[3-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]丙基]苯基]丙酰胺
将4-(对甲苯基)氨基哌啶·三氟乙酸盐(2.08g)和(3-溴丙烯基)-2-硝基苯(3.01g)溶解于N，N-二-甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(2.75g)，在80℃加热搅拌2小时。向反应液中加入二氯甲烷，滤去不溶物，减压馏去溶剂。将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶0.3)]，得到黄色油状物(1.05g)。将其溶解于乙酸(25mL)中，加入10％披钯碳(0.50g)，在室温、氢气气氛下剧烈搅拌1小时。滤去催化剂，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶、二氯甲烷-甲醇-氨水(90∶10∶0.5)]，得到褐色固体(0.5443g)。将该固体的一部分(0.3870g)和环己烷基乙酸(0.28g)、4-二甲基氨基吡啶(0.50g)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.46g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在室温下搅拌18小时。加入乙酸乙酯后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(97∶3∶0.2)]，得到标题化合物(0.4190g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.82-0.97(m，2H)，1.08-1.30(m，4H).1.30-1.42(m，2H)，1.47-1.56(m，2H)，1.57-1.78(m，7H)，1.84-1.92(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.13(s，3H)，2.25(t，2H，J＝7.3Hz)，2.28-2.36(m，2H)，2.56(t，2H，J＝7.3Hz)，2.74-2.82(m，2H)，3.08-3.19(m，1H)，4.98(d，1H，J＝8.3Hz)，6.47(d，2H，J＝8.3Hz)，6.85(d，2H，J＝8.3Hz)，7.08-7.18(m，2H)，7.19-7.21(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，9.23(s，1H)。
实施例1H-1
[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己烷甲酸苄基酯
在室温下，向2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(277mg)和1-(2-氧代乙基)环己烷甲酸苄基酯(360mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入乙酸(207mg)和三乙酰氧基硼氢钠(731mg)。搅拌18小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将所得残余物进行层析(NH硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(520mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.65(m，8H)，1.68-1.91(m，4H)，1.93-2.05(m，6H)，2.13-2.24(m，2H)，2.16(s，3H)，2.67-2.81(m，2H)，3.45-3.58(m，1H)，4.19(brd，1H，J＝8.4Hz)，5.13(s，2H)，6.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.28-7.41(m，5H)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z：436(MH+)。
实施例1H-2
[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己烷甲酸
向1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己烷基甲酸苄基酯(160mg，0.37mmol)的乙醇(16mL)溶液中加入10％披钯碳(80mg)，在氢气气氛、室温下搅拌24小时。加入乙酸，经硅藻土过滤，减压浓缩。向残余物中加入甲醇和二乙醚，在冰冷却条件下搅拌1小时，然后滤取结晶，得到标题化合物(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.39(m，5H)，1.42-1.57(m，5H)，1.65-1.76(m，2H)，1.85-2.00(m，4H)，2.08(s，3H)，2.31-2.58(m，4H)，2.95-3.08(m，2H)，3.66-3.78(m，1H)，6.10(brd，1H，J＝6.8Hz)，6.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.74-7.79(m，1H)。
实施例2-1
N-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601262
在冰冷却下，向实施例1A-1中制备的2-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基氨基]-5-甲基吡啶(216mg)、三乙胺(152mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加2-呋喃甲酰氯(0.11mL)。在室温下搅拌18小时。向反应液中加入硅胶(NH硅胶)，减压浓缩。将残余物进行层析(NH硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到为无色结晶的标题化合物(271mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.74-0.87(m，2H)，1.05-1.28(m，3H)，1.35-1.47(m，1H)，1.50-1.80(m，7H)，1.86-1.95(m，2H)，1.98-2.12(m，4H)，2.39(s，3H)，2.84-2.92(m，2H)，4.70(tt，1H，J＝4.0Hz，12.5Hz)，5.92(d，1H，J＝3.4Hz)，6.18(dd，1H，J＝1.4Hz，3.4Hz)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21-7.23(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，8.38-8.41(m，1H)。
盐酸盐
mp220-230℃(dec.)；1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.30(m，5H)，1.62-1.70(m，1H)，1.71-1.85(m，3H)，1.87-1.95(m，2H)，2.39-2.47(m，2H)，2.52-2.66(m，2H)，2.59(s，3H)，2.78-2.83(m，2H)，3.02-3.16(m，2H)，3.50-3.57(m，2H)，5.04-5.14(m，1H)，6.36(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，6.93(d，1H，J＝3.4Hz)，7.12-7.13(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.3Hz)，8.28(dd，1H，J＝1.5Hz，8.3Hz)，8.49(d，1H，J＝1.5Hz)，11.55(brs，1H)；MS(ESI)m/z：382(MH+)；
对C23H31N3O2·2HCl的计算值：C，60.79；H，7.32；N，9.25。实测值：C，60.66；H，7.49；N，9.08。
实施例2-2
N-[1-(2-环己基乙基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-2所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.95(m，2H)，1.05-1.27(m，4H)，1.28-1.36(m，2H)，1.53-1.70(m，7H)，1.89-1.97(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.27-2.33(m，2H)，2.38(s，3H)，2.92-2.98(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.5Hz)，5.93(d，1H，J＝3.4Hz)，6.18(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，1H，J＝1.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.0Hz，8.3Hz)，8.38(d，1H，J＝2.0Hz)
盐酸盐
mp130-140℃(dec.)；1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.00(m，2H)，1.05-1.35(m，4H)，1.60-1.75(m，7H)，2.34-2.50(m，4H)，2.59(s，3H)，2.92-3.06(m，4H)，3.49-3.57(m，2H)，4.98-5.08(m，1H)，6.36(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，6.94(d，1H，J＝3.4Hz)，7.11-7.13(m，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，8.21(dd，1H，J＝1.5Hz，7.8Hz)，8.50(dd，1H，J＝1.5Hz)，12.06(brs，1H)；MS(ESI)m/z：396(MH+)；
对C24H33N3O2·2HCl·2/3H2O的计算值：C，59.99；H，7.62；N，8.75。实测值：C，59.99；H，7.78；N，8.63。
实施例2-3
N-[1-(3-环己基丙基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-3所得化合物合成。
游离体
mp90-92℃；1H-NMR(CDCl3)δ：0.77-0.90(m，2H)，1.08-1.24(m，6H)，1.38-1.47(m，2H)，1.54-1.70(m， 7H)，1.90-1.97(m，2H)，2.03-2.12(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.38(s，3H)，2.92-2.98(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.5Hz)，5.93(dd，1H，J＝0.5Hz，3.4Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(dd，1H，J＝0.5Hz，1.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，7.8Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z：410(MH+)；
对C25H35N3O2的计算值：C，73.31；H，8.61；N，10.26。实测值：C，73.32；H，8.76；N，10.34。
盐酸盐
mp193-199℃；1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.93(m，2H)，1.05-1.28(m，6H)，1.60-1.73(m，5H)，1.79-1.90(m，2H)，2.25-2.45(m，4H)，2.50(s，3H)，2.84-2.97(m，4H)，3.52-3.59(m，2H)，4.93-5.04(m，1H)，6.29(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，6.37-6.42(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.34(d，1H，J＝8.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，8.45(s，1H)，12.17(brs，1H)；MS(ESI)m/z：410(MH+)；
对C25H35N3O2·HCl·4/3H2O的计算值：C，63.88；H，8.29；N，8.94。实测值：C，63.87；H，8.02；N，8.84。
实施例2-4
N-[1-(4-环己基丁基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601291
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-4所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75-0.85(m，2H)，1.04-1.29(m，8H)，1.35-1.45(m，2H)，1.54-1.71(m，7H)，1.88-1.97(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.38(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.92-5.95(m，1H)，6.19(dd，1H，J＝2.4Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.21-7.24(m，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz)。
盐酸盐
mp123-126℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.76-0.92(m，2H)，1.04-1.32(m，8H)，1.53-1.71(m，7H)，1.81-2.06(m，4H)，2.37(s，3H)，2.86-3.14(m，4H)，3.39-3.52(m，2H)，4.75(tt，1H，J＝4.0Hz，11.6Hz)，5.89(d，1H，J＝7.6Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.6Hz，7.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.59(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.36-8.42(m，1H)；MS(ESI)m/z：424(M++1)；IR(KBr)cm-1：3444，2880，1651，1637，1556，1470，1322，1189，752；
对C26H37N3O2·HCl·2H2O的计算值：C，62.95；H，8.53；N，8.47。实测值：C，63.21；H，8.52；N，8.28。
实施例2-5
N-[1-[2-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601301
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-5所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.97(m，2H)，1.06-1.34(m，4H)，1.59-1.88(m，9H)，1.91-2.03(m，4H)，2.23-2.36(m，2H)，2.41(s，3H)，2.55-2.73(m，4H)，2.91-3.01(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.98(d，1H，J＝3.6Hz)，6.21(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.95-7.10(m，3H)，7.16-7.24(m，2H)，7.50-7.57(m，1H)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，9.86(brs，1H)。
盐酸盐
mp117-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93-1.08(m，2H)，1.09-1.32(m，3H)，1.58-1.98(m，8H)，2.00-2.13(m，2H)，2.20-2.32(m，2H)，2.38(s，3H)，2.89-2.99(m，2H)，3.09-3.24(m，4H)，3.49-3.57(m，2H)，4.73-4.84(m，1H)，5.89-5.94(m，1H)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.14-7.34(m，5H)，7.54-7.58(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，9.37-9.42(m，1H)，9.72-9.87(m，1H)；MS(ESI)m/z：529(MH+)；IR(KBr)cm-1：3435，2923，2850，1646，1522，1469，1449，1341，1191。
实施例2-6
[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯
Figure C0282415601311
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-6所得化合物合成。
盐酸盐
mp120-130℃(dec).；1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.55(m，10H)，1.87-1.95(m，2H)，2.26(s，2H)，2.30-2.50(m，4H)，2.58(s，3H)，2.94-3.10(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.67(s，3H)，4.95-5.07(m，1H)，6.35(dd，1H，J＝1.5Hz，3.5Hz)，6.92(d，1H，J＝3.5Hz)，7.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，8.18(dd，1H，J＝1.5Hz，7.8Hz)，8.51(d，1H，J＝1.5Hz)，12.13(brs，1H)。
实施例2-7
[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酸甲酯
Figure C0282415601321
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-7所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.54(m，4H)，1.57-1.59(m，4H)，2.01-2.05(d，2H，J＝13.2Hz)，2.28(s，2H)，2.36(s，3H)，2.99-3.04(m，4H)，3.48-3.55(m，2H)，3.60(s，3H)，4.75(m，1H)，5.92(d，1H，J＝3.4Hz)，6.36(dd，1H，J＝2.0，3.4Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(s，1H)；MS(ESI)m/z：454(MH+)。
实施例2-8
[2-[3-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-8所得化合物合成。
mp87-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.69-1.83(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，2.19-2.26(m，2H)，2.41(s，3H)，2.59(t，2H，J＝6.8Hz)，2.88-2.96(m，2H)，4.71(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.16(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.47-7.57(m，2H)，8.40(d，1H，J＝2.8Hz)；IR(KBr)cm-1：3449，2930，1713，1664，1591，1471，1365，1329，1246，1162，1048，1023；MS(ESI)m/z：519(MH+)；
对C30H38N4O4·2/3H2O的计算值：C，67.90；H，7.47；N，10.56。实测值：C，67.77；H，7.50；N，10.37。
实施例2-9
N-[1-(3-环己基丙基)哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601332
与实施例2-1同样操作，由实施例1B-1所得化合物合成。
mp249-252℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75-0.89(m，2H)，1.02-1.22(m，6H)，1.27-1.40(m，4H)，1.53-1.69(m，5H)，1.70-1.80(m，2H)，1.89-2.00(m，2H)，2.12-2.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.79-2.88(m，2H)，4.48(tt，1H，J＝3.9Hz，12.2Hz)，5.46(d，1H，J＝3.4Hz)，6.28(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz)；IR(KBr)cm-1：2923，1634，1469，1403，1325，769，756，734；MS(ESI)m/z：409(MH+)。
实施例2-10
[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯
Figure C0282415601341
与实施例2-1同样操作，由实施例1B-2所得化合物合成。
盐酸盐
mp118-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.48(m，10H)，1.62-1.80(m，4H)，1.89-2.08(m，2H)，2.26(s，2H)，2.39(s，3H)，2.94-3.04(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.44-3.56(m，2H)，3.59(s，3H)，4.75-4.87(m，1H)，5.50(d，1H，J＝3.4Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝2.0Hz)；IR(KBr)cm-1：3525，3398，2932，2517，2490，1721，1624，1509，1466，1402，1338，1307，1204，1190，767，759；MS(ESI)467m/z(MH)。
实施例2-11
N-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1B-4所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.44(m，14H)，1.49-1.58(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.27-2.34(m，2H)，2.37(s，3H)，2.84-2.94(m，2H)，4.48(tt，1H，J＝3.4Hz，12.2Hz)，5.47(d，1H，J＝3.4Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)。
实施例2-12
乙酸3-[1-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]甲基环己基]丙酯
Figure C0282415601352
与实施例2-1同样操作，由实施例1C-1所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.65(m，16H)，1.77-1.87(m，2H)，2.00(s，3H)，2.08(s，2H)，2.33-2.44(m，2H)，2.42(s，3H)，2.72-2.79(m，2H)，3.98(t，2H，J＝6.8Hz)，4.63(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.93(d，1H，J＝3.2Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19-7.24(m，1H)，7.53(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.14(d，1H，J＝2.4Hz)。
实施例2-13
1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己烷甲酸甲酯
Figure C0282415601361
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-1所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.39(m，6H)，1.45-1.72(m，6H)，1.84-2.12(m，6H)，2.18-2.30(m，2H)，2.37(s，3H)，2.87-2.99(m，2H)，3.62(s，3H)，4.71(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.94(d，1H，J＝2.4Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.4Hz，3.6Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19-7.24([m，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.35(m，5H)，1.41-1.58(m，3H)，1.76-1.95(m，6H)，1.97-2.06(m，2H)，2.36(s，3H)，2.82-2.93(m，2H)，3.01-3.15(m，2H)，3.43-3.55(m，2H)，3.65(s，3H)，4.66-4.78(m，1H)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝2.4Hz，3.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.58(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.37-8.41(m，1H)；MS(ESI)m/z：527(MH+)。
实施例2-14
N-[1-[3-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601371
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-2所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79-1.00(m，2H)，1.04-1.35(m，3H)，1.55-1.87(m，10H)，1.89-1.98(m，2H)，2.02-2.27(m，6H)，2.41(s，3H)，2.60(t，2H，J＝6.4Hz)，2.89-3.00(m，2H)，4.70(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.97(d，1H，J＝3.6Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.0Hz，3.6Hz)，6.95-7.01(m，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.21-7.24(m，1H)，7.50-7.61(m，2H)，8.38-8.43(m，1H)，8.99(brs，1H)。
盐酸盐
mp116-119℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93-1.07(m，2H)，1.11-1.13(m，3H)，1.57-1.94(m，10H)，1.96-2.07(m，2H)，2.22(d，2H，J＝6.8Hz)，2.36(s，3H)，2.59(t，2H，J＝8.0Hz)，2.91-3.01(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，5.90(m，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.10-7.27(m，4H)，7.27-7.34(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.0Hz，8.0Hz)，8.37-8.41(m，1H)，9.25(brs，1H)，9.53-9.65(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，2923，2849，1644，1523，1469，1449，1340，1322，1189，1031，755；MS(ESI)m/z：543(NH+)。
实施例2-15
N-[1-(2-环辛基乙基)哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-3所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.74(m，19H)，1.88-1.97(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.25-2.34(m，2H)，2.38(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.94(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.21-7.24(m，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz)。
盐酸盐
mp107-110℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.31(m，2H)，1.33-1.67(m，15H)，1.80-1.94(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.37(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，3.01-3.14(m，2H)，3.41-3.52(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.90(d，1H，J＝3.6Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56(d，1H，J＝1.6Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)，9.65-9.77(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3425，2922，2854，1633，1574，1557，1470，1320，1189，769；MS(ESI)m/z：424(MH+)；
对C26H37N3O2·HCl·5/2H2O的计算值：C，61.83；H，8.58；N，8.32。实测值：C，61.86；H，8.36；N，8.16。
实施例2-16
4-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯
Figure C0282415601391
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-4所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.29(m，6H)，1.31-1.44(m，8H)，1.46-1.72(m，4H)，1.90-1.98(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.18-2.30(m，4H)，2.38(s，3H)，2.93-3.02(m，2H)，3.67(s，3H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.94(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(d，1H，J＝1.6Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
mp123-126℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：110-1.29(m，6H)，1.31-1.49(m，8H)，1.53-1.62(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.29(t，2H，J＝6.8Hz)，2.37(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.03-3.15(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，3.59(s，3H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝16Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56(d，1H，J＝1.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，9.41-9.56(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3425，2928，1729，1633，1469，1321，1191，1031，769；MS(ESI)m/z：496(MH+)；
对C29H42N3O34·2H2O的计算值：C，61.31；H，8.16；N，740。实测值：C，61.11；H，8.06；N，7.34。
实施例2-17
3-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯
Figure C0282415601401
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-5所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.46(m，13H)，1.28(t，9H，J＝7.2Hz)，1.53-1.70(m，4H)，1.90-2.13(m，5H)，2.20-2.29(m，2H)，2.38(s，3H)，2.94-3.03(m，2H)，4.25(q，6H，J＝7.2Hz)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.4Hz)，5.93(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，8.33(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
mp131-134℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.28(m，4H)，1.20(t，9H，J＝7.2Hz)，1.29-1.47(m，8H)，1.53-1.63(m，2H)，1.77-1.95(m，4H)，1.99-2.09(m，2H)，2.37(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.06-3.18(m，2H)，3.46-3.58(m，2H)，4.19(q，6H，J＝7.2Hz)，4.76(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.58(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，9.13-9.25(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3451，2932，1755，1732，1660，1646，1469，1324，1265，1253，1210，773cm-1；Ms(ESI)m/z：654(MH+)；
对C36H52ClN3O8·2H2O的计算值：C，59.53；H，7.77；N，5.79。实测值：C，59.42；H，7.50；N，5.65。
实施例2-18
3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸二甲酯
Figure C0282415601421
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-6所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.45(m，14H)，1.45-1.59(m，2H)，1.67-1.90(m，4H)，2.06-2.16(m，2H)，2.17-2.26(m，2H)，2.39(s，3H)，2.92-3.03(m，2H)，3.26(t，1H，J＝7.2Hz)，3.74(s，6H)，4.72-4.83(m，1H)，5.30-5.40(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，7.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33-7.38(m，1H)；MS(ESI)m/z：553(MH+).
实施例2-19
2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷
Figure C0282415601422
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-7所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.47(m，15H)，1.53-1.70(m，2H)，1.84-2.15(m，6H)，2.05(s，6H)，2.16-2.27(m，2H)，2.38(s，3H)，2.92-3.04(m，2H)，4.02(dd，1H，J＝4.8Hz，11.6Hz)，4.07(dd，2H，J＝4.8Hz，9.8Hz)，4.73(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.94(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.50
(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.66(m，17H)，1.78-1.95(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.01(s，6H)，2.37(s，3H)，2.84-2.94(m，2H)，3.03-3.16(m，2H)，3.47-3.56(m，2H)，3.78-4.07(m，4H)，4.69-4.80(m，1H)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.58(m，1H)，7∶73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，9.50-9.71(m，1H)；MS(ESI)m/z：582(MH+).
实施例2-20
2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，3-二乙酰氧基丙烷
Figure C0282415601431
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-8所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.30(m，8H)，1.31-1.66(m，10H)，1.81-1.94(m，3H)，2.03-2.13(m，2H)，2.05(s，6H)，2.15-2.23(m，2H)，2.39(s，3H)，2.92-3.00(m，2H)，4.01(dd，2H，J＝6.4Hz，11.2Hz)，4.07(dd，2H，J＝5.2Hz，11.2Hz)，4.77(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.32-5.39(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.01(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33-7.36(m，1H)；M(ESI)m/z：581(MH+).
实施例2-21
N-[1-[2-[1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601441
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-9所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.46(m，16H)，1.54-1.67(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，1.89-1.98(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.18-2.27(m，2H)，2.38(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.36(s，6H)，3.46-3.56(m，4H)，4.61(s，4H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.93(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.0Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.50
(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)m/z：586(MH+).
实施例2-22
N-[1-[2-[1-(2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-10所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.40(m，5H)，1.40-1.55(m，7H)，1.55-1.69(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，2.08-2.26(m，3H)，2.27-2.35(m，2H)，2.37(s，3H)，2.94-3.06(m，2H)，3.87(t，2H，J＝11.2Hz)，4.24(dd，2H，J＝4.4Hz，11.2Hz)，4.75(tt，1H，J＝4.4Hz，12.4Hz)，5.36(s，1H)，5.94(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21-7.24(m，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.44-7.52(m，3H)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例2-23
N-[1-[2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601452
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-11所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.60(m，14H)，1.36(s，3H)，1.39(s，3H)，1.81-1.92(m，2H)，1.95-2.07(m，1H)，2.08-2.18(m，2H)，2.22-2.31(m，2H)，2.39(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.76(dd，2H，J＝4.8Hz，11.6Hz)，3.84(t，2H，J＝11.6Hz)，4.78(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.30-5.40(m，1H)，6.14  (dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33-7.38(m，1H)；MS(ESI)m/z：509(MH+).
实施例2-24
2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷
Figure C0282415601461
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-12所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.46(m，16H)，1.55-1.73(m，5H)，1.91-1.99(m，2H)，2.01-2.12(m，1H)，2.04(s，3H)，2.06(s，6H)，2.16-2.24(m，2H)，2.38(s，3H)，2.93-3.01(m，2H)，3.94(s，4H)，4.12(t，2H，J＝7.2Hz)，4.68-4.79(m，1H)，5.93(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.25(m，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.0Hz，8.0Hz)，8.38(d，1H，J＝2.0Hz)；MS(ESI)m/z：668(MH+).
实施例2-25
5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯
Figure C0282415601471
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-13所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.55(m，19H)，1.61-1.82(m，7H)，2.03-2.13(m，2H)，2.34(t，2H，J＝7.2Hz)，2.39(s，3H)，2.73-2.82(m，2H)，3.62(s，3H)，4.26(d，2H，J＝11.6Hz)，4.31(d，2H，J＝11.6Hz)，4.57-4.69(m，1H)，5.28-5.34(m，1H)，6.14(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝1.6Hz)，7.41-7.49(m，4H)，7.56-7.64(m，2H)，7.98-8.05(m，4H).
实施例2-26
N-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601472
与实施例2-1同样操作，由实施例1B-3所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.40(m，12H)，1.55-1.60(m，4H)，1.81-1.91(m，2H)，2.03(d，2H，J＝13.2Hz)，2.37(s，3H)，2.43(t，2H，J＝7.8Hz)，2.91(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.53(d，2H，J＝12.2Hz)，4.73(t，1H，J＝12.2Hz)，5.87(d，1H，J＝2.9Hz)，6.38(dd，1H，J＝1.9，3.4Hz)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝1.0Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，8.41(d，1H，J＝2.0Hz)；IR(KBr)cm-1：3431，2928，2638，2528，2244，1623，1593，1469，1400，1339，1229，1190，1030，754；MS(ESI)m/z：449(MH+).
实施例2-27
N-[1-[2-[1-(2-甲磺酰氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-15所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.25(m，4H)，1.32-1.48(m，8H)，1.64(m，2H)，1.88(q like，2H)，2.03(brd，2H，J＝12.7Hz)，2.38(s，3H)，2.26(s，2H)，2.91-3.00(m，7H)，3.10(qlike，2H)，3.53(d，2H，J＝11.3Hz)，4.76(t like，1H)，5.86(d，1H，J＝3.5Hz)，6.36(m，1H)，6.88-7.00(m，1H)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.58(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，8.41(s，1H)，9.78-9.87(m，1H).
实施例2-28
N-(1-环己基哌啶-4-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1E-1所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.33(m，5H)，1.49-1.66(m，2H)，1.71-1.89(m，3H)，1.91-2.02(m，2H)，2.18-2.53(m，3H)，2.37(s，3H)，2.93-2.96(m，2H)，4.71(tt，1H，J＝4.0Hz，12.4Hz)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.18(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.21-7.24(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，8.37-8.39(m，1H).
盐酸盐
mp213-216℃；1H-NMR(DMSO--d6)δ：1.01-1.15(m，1H)，1.16-1.42(m，4H)，1.54-1.65(m，1H)，1.74-2.08(m，8H)，2.37(s，3H)，3.01-3.23(m，3H)，3.38-3.42(m，2H)，4.78(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.87-5.89(m，1H)，6.35(dd，1H，J＝2.0Hz，7.2Hz)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.55-7.58(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.0Hz，8.2Hz)，8.38-8.41(m，1H)；IR(KBr)cm-1：2641，2502，1652，1644，1620，1464，1319，1191，770；MS(ESI)m/z；368(MH+)；
对C22H29N3O2·2HCl的计算值：C，60.00；H，7.09；N，9.54。实测值：C，60.11；H，7.23；N，9.54。
实施例2-29
N-[1-[2-(环己基乙酰氨基)苄基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例2-1同样操作，由实施例1G-2所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-0.96(m，2H)，1.07-132(m，4H)，1.53-1.86(m，7H)，1.95-2.06(m，4H)，2.17-2.27(m，2H)，2.40(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.56(s，2H)，4.78(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，6.01(d，1H，J＝3.2Hz)，6.21(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，6.93-7.00(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.52(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，10.77(brs，1H).
盐酸盐
mp141-144℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93-1.09(m，2H)，1.10-1.31(m，3H)，1.56-2.06(m，10H)，2.27-2.39(m，2H)，2.35(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，4.15-4.24(m，2H)，4.72-4.83(m，1H)，5.88(d，1H，J＝3.6Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.31(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.71(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.36(d，1H，J＝2.4Hz)，9.87(brs，1H)，9.95-10.05(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3444，2923，2849，1651，1470，1454，1336，1322，1189；MS(ESI)m/z：515(MH+)；
对C31H42Cl2N4O4·H2O的计算值：C，61.48；H，6.99；N，9.25。实测值：C，61.63；H，7.05；N，9.14。
实施例2-30
5，5-二(苯甲酰氧基甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸甲酯
Figure C0282415601511
与实施例2-1同样操作，由实施例1D-14所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.56(m，19H)，1.62-1.84(m，7H)，2.03-2.14(m，2H)，2.34(t，2H，J＝6.8Hz)，2.38(s，3H)，2.74-2.84(m，2H)，3.62(s，3H)，4.26(d，2H，J＝11.2Hz)，4.31(d，2H，J＝11.2Hz)，4.54-4.65(m，1H)，5.87(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22-7.26(m，1H)，7.41-7.53(m，5H)，7.56-7.63(m，2H)，7.97-8.05(m，4H)，8.38(d，1H，J＝2.0Hz)，
实施例2-31
2-呋喃甲酸2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酯
Figure C0282415601512
与实施例2-1同样操作，由实施例1F-1所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.52(m，12H)，1.54-1.68(m，2H)，1.69-1.77(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.26-2.35(m，2H)，2.38(s，3H)，2.93-3.03(m，2H)，4.73(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.94(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.49(dd，1H，1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.18(d，1H，J＝3.6Hz)，7.21-7.24(m，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.55-7.59(m，1H)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
mp123-126℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.48(m，10H)，1.61-1.72(m，4H)，1.77-1.95(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.37(s，3H)，2.95-3.16(m，4H)，3.47-3.60(m，2H)，4.28(t，2H，J＝7.2Hz)，4.68-4.79(m，1H)，5.92(d，1H，J＝3.2Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，7.22-7.28(m，2H)，7.56(d，1H，J＝1.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.92-7.96(m，1H)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，9.33-9.47(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3440，2929，2507，1717，1673，1621，1556，1471，1303，1174，1122，758；MS(ESI)m/z：534(MH+)；
对C31H41Cl2N3O5·1/2H2O的计算值：C，60.48；H，6.88；N，6.83。实测值：C，60.60；H，6.99；N，6.79。
实施例2-32
[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415601531
与实施例2-1同样操作，由实施例1G-1所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.26(m，4H)，1.27-1.40(m，10H)，1.36(s，9H)，1.41-1.52(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.14-2.23(m，2H)，2.35(s，3H)，2.80-2.91(m，4H)，4.43(tt，1H，J＝3.9Hz，12.2Hz)，5.85(d，1H，J＝3.4Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，6.50-6.60(m，1H)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.4Hz，7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例2-33
N-[1-[2-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601532
与实施例2-1同样操作，由实施例1G-3所得化合物合成。
盐酸盐
mp201-204℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95-1.09(m，2H)，1.10-1.32(m，4H)，1.60-1.84(m，7H)，2.00-2.12(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.39(s，3H)，2.88-2.98(m，2H)，3.12-3.24(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，4.78-4.89(m，1H)，5.46-5.52(m，1H)，6.31-6.329m，1H]，7.16-7.33(m，8H)，7.62-7.639m，1H]，9.39-9.40(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，3216，3174，2921，2848，2533，2488，1674，1645，1524，1513，1473，1447，1400，1338，754；MS(ESI+)m/z：528(MH+).
实施例2-34
N-[1-[3-[2-(3-环己基丙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601541
与实施例2-1同样操作，由实施例1G-4所得化合物合成。
盐酸盐
mp113-117℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85-0.97(m，2H)，1.11-1.32(m，4H)，1.44-1.53(m，2H)，1.58-1.80(m，7H)，1.84-1.94(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.29-2.39(m，2H)，2.38(s，3H)，2.52-2.63(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.07-3.12(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，4.75-4.89(m，1H)，5.48-5.50(m，1H)，6.29-6.32(m，1H)，7.00-7.40(m，8H)，7.60-7.62(m，1H)，9.26(s，1H)；IR(KBr)cm-1：3432，3246，2932，2849，1686，1635，1519，1467，1449，1392，1330，1246，1184，1157，761；MS(ESI+)m/z：556(MH+).
实施例2-35
1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己烷甲酸
与实施例2-1同样操作，由实施例1H-2所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.35(m，5H)，1.38-1.57(m，7H)，1.70-1.80(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.93-2.05(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.35(s，3H)，2.80-2.92(m，2H)，4.44(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.84(d，1H，J＝3.2Hz)，6.33(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.50-7.55(m，1H)，7.65-7.70(m，1H)，8.33-8.37(m，1H).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.38(m，5H)，1.42-1.58(m，3H)，1.77-1.92(m，6H)，1.96-2.05(m，2H)，2.36(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.04-3.16(m，2H)，3.44-3.53(m，2H)，4.73(tt，1H，J＝3.6Hz，12.4Hz)，5.90(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝1.6Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0Hz，8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝2.0Hz)，9.59-9.73(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3417，2934，2858，1713，1633，1469，1318，1190，1130，1031，769；MS(ESI)m/z：440(MH+).
实施例2-36
[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415601561
与实施例2-1同样操作，由实施例1B-5所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.54-1.70(m，2H)，1.71-1.85(m，4H)，2.07-2.19(m，2H)，2.23(t，2H，J＝6.4Hz)，2.42(s，3H)，2.57(t，2H，J＝6.4Hz)，2.84-2.96(m，2H)，4.73(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.27-5.39(m，1H)，6.14(dd，1H，J＝2.0Hz，3.6Hz)，6.93-7.16(m，5H)，7.16-7.25(m，2H)，7.31-7.37(m，1H)，7.45-7.56(m，1H)，8.00-8.38(m，1H).
实施例2-37
[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415601562
与实施例2-1同样操作，由实施例1A-9所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.68-1.82(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.21-2.32(m，2H)，2.41(s，3H)，2.53-2.60(m，2H)，2.64-2.71(m，2H)，2.97-3.06(m，2H)，4.71(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.93(d，1H，J＝3.6Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.94-7.09(m，3H)，7.14-7.20(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.53(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.60-7.67(m，1H)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)；IR(KBr)cm-1：2945，2815，1718，1640，1591，1482，1331，1297，1253，1166，1029，761；M(ESI)m/z：505(MH+)；
对C29H36N4O4·1/2H2O的计算值：C，67.81；H，7.26；N，10.91。实测值：C，67.57；H，7.16；N，10.83。
实施例3A-1
[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸
Figure C0282415601571
将[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸乙酯(221mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(2.1mL)，在室温下搅拌16小时。加入乙酸(0.25mL)中和(pH6左右)。减压馏去溶剂，将所得残余物用20％乙醇/氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂，得到标题化合物(170mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.39(m，11H)，1.70-1.73(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.97-2.01(d 1ike，2H)，2.07(s，2H)，2.35(s，3H)，3.06-3.11(m，4H)，3.47(d，2H，J＝11.7Hz)，3.59(s，2H)，4.74(t like，1H)，5.84(d，1H，J＝3.4Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.5，3.4Hz)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.3Hz)，8.39(s，1H)，9.84-9.94(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3418，2928，2856，2706，1742，1651，1556，1470，1403，1384，1319，1210，1189，1034，769；MS(ESI)m/z：511(MH+).
实施例3A-2
3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丙酸
与实施例3A-1同样操作，由实施例4A-3所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.38(m，10H)，1.72(m，2H)，1.85-1.89(d like，2H)，1.98-2.01(m，3H)，2.35(s，3H)，2.38-2.49(m，3H)，3.03-3.14(m，4H)，3.21-3.24(m，2H)，3.46(d like，2H)，4.75(t like，1H)，5.85(d，1H，J＝4.0Hz)，6.36(d，1H，J＝1.5Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.3Hz)，8.11(d like，1H)，8.40(s，1H)，10.16-1026(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3418，2928，2645，1728，1644，1556，1470，1318，1189，1029，768；MS(ESI)m/z：525(MH+).
实施例3A-3
[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸
与实施例3A-1同样操作，由实施例2-6所得化合物合成。
游离体
mp220-222℃(dec)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.55(m，14H)，1.75-1.83(m，2H)，2.05-2.14(m，4H)，2.28-2.36(m，5H)，2.93-3.00(m，2H)，4.43-4.53(m，1H)，5.79(d，1H，J＝3.5Hz)，6.33(dd，1H，J＝1.5Hz，3.5Hz)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝1.5Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz)，8.36(d，1H，J＝2.0Hz).
盐酸盐
mp120-130℃(dec)；1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.55(m，10H)，1.90-1.98(m，2H)，2.20-2.38(m，6H)，2.47(s，3H)，3.00-3.14(m，4H)，3.53-3.63(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，6.21-6.28(m，2H)，7.22(brs，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.81-7.87(m，1H)，8.45(brs，1H)，11.59(brs，1H).
实施例3A-4
[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酸
与实施例3A-1同样操作，由实施例2-7所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.57(m，8H)，1.72-1.82(m，4H)，2.00-2.03(m，2H)，2.18(s，1H)，2.35(s，3H)，2.99-3.09(m，4H)，3.48(d，2H，J＝6.8Hz)，4.70-4.77(m，1H)，5.87(d，2H，J＝2.9Hz)，6.37(dd，1H，J＝5.4Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(d，1H，J＝1.4Hz)，7.74(d，1H，J＝7.3Hz)，8.40(s，H)；MS(ESI)m/z：440(MH+).
实施例3B-1
[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸
向[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸甲酯(0.5241g)和氢氧化锂一水合物(0.94g)中加入1，4-二烷(20mL)和水(5mL)，将所得悬浮液在室温下搅拌3天。使反应液干燥固化，将残余物用水稀释后，加入乙酸(1.0mL)，用25％乙醇/氯仿萃取。将其干燥(硫酸镁)后，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析(硅胶、10％甲醇/氯仿)，得到标题化合物。再进行盐酸盐化，得到为白色固体(0.3805g)的标题化合物(0.36g)。
盐酸盐
mp235-240℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：.25-1.49(m，10H)，1.63-1.81(m，4H)，1.97-2.06(m，2H)，2.16(s，2H)，2.38(s，3H)，2.93-3.04(m，2H)，3.05-3.19(m，2H)，3.40-3.53(m，2H)，4.73-4.86(m，1H)，5.50(d，1H，J＝3.4Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝2.0Hz)；IR(KBr)cm-1：2931，2650，1721，1642，1151，1469，1396，1343，1316，1235，1188，1129，1032，948，770，757；MS(ESI)453m/z：(MH+).
实施例3B-2
3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-
1.1-丙二羧酸
与实施例3B-1同样操作，由实施例2-18所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDC13)δ：1.03-1.66(m，18H)，1.72-1.87(m，1H)，1.97-2.21(m，3H)，2.41(s，3H)，2.75-3.03(m，3H)，3.48-3.69(m，2H)，4.79-4.99(m，1H)，5.88-6.02(m，1H)，6.14-6.29(m，1H)，6.90-7.02(m，1H)，7.48-7.64(m，1H)，8.30-8.44(m，1H).
盐酸盐
mp136-139℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.29(m，6H)，1.30-1.48(m，6H)，1.53-1.70(m，4H)，1.78-1.94(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.37(s，3H)，2.86-2.97(m，2H)，3.02-3.22(m，3H)，3.48-3.58(m，2H)，4.68-4.80(m，1H)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54-7.57(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.38-8.42(m，1H)，9.35-9.51(m，1H)，12.29-12.85(m，2H)；IR(KBr)cm-1：3424，2928，1726，1633，1469，1402，1339，1229，1192，755；MS(ESI)m/z：526(MH+).
实施例3B-3
4-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丁酸
Figure C0282415601621
与实施例3B-1同样操作，由实施例4B-3所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.50(m，10H)，1.59-1.80(m，6H)，1.98-2.08(m，4H)，2.19-2.24(m，2H)，2.38(s，3H)，3.00-3.18(m，6H)，3.44-3.55(m，2H)，4.75-4.88(m，1H)，5.50(d，1H，J＝3.4Hz)，6.32(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz)，7.90-7.96(m，1H)；IR(NaCl film)cm-1：3387，2928，2859，1719，1637，1630，1468，757，734；MS(ESI)m/z：538(MH+)
实施例3B-4
2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基二乙酸
Figure C0282415601622
与实施例3B-1同样操作，由实施例4C-1所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.50(m，10H)，1.75-1.96(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.15-2.28(m，2H)，2.37(s，3H)，2.90-3.12(m，4H)，3.40-3.52(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，4.68-4.80(m，1H)，5.89(d，1H，J＝3.4Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝1.5Hz)，7.72-7.75(m，1H)，8.39-8.40(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3444，1738，1634，1469，1406；MS(ESI)569m/z：(MH+).
实施例3B-5
N-[1-[2-[1-[N-[三(羟甲基)甲基]氨基甲酰基甲基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601631
与实施例3B-1同样操作，由实施例4B-5所得化合物合成。
盐酸盐
mp83-88℃(dec.)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80-0.98(m，2H)，1.09-1.28(m，3H)，1.55-1.77(m，6H)，1.98-2.12(m，4H)，2.36(s，3H)，3.00-3.08(m，2H)，3.20-3.33(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，3.54-3.679m，2H)，4.39-4.50(m，2H)，4.73-4.84(m， H)，5.90(d，1H，J＝3.9Hz)，6.36(dd，1H，J＝2.0Hz，3.9Hz)，7.06(t，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40-7.52(m，2H)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz)，8.18-8.26(m，1H)，8.39(d，1H，J＝2.0Hz)；IR(KBr)cm-1：3426，2923，2849，1643，1470，1448，1317，755；MS(ESI)m/z：557(MH+).
实施例3B-6
N-[(1-羧甲基环己基)乙酰基]-N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基乙酸
与实施例3B-1同样操作，由实施例5B-5所得化合物合成。
盐酸盐
mp146-149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.48(m，11H)，1.86-2.19(m，6H)，2.27-2.40(m，1H)，2.37(s，3H)，2.55-2.70(m，1H)，2.86-3.07(m，2H)，3.10-3.29(m，4H)，3.41-3.98(m，3H)，4.70-4.83(m，1H)，5.96(d，1H，J＝3.6Hz)，6.35(dd，1H，J＝2.0Hz，3.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.46(m，4H)，7.51-7.55(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，8.35-8.41(m，1H)，9.87-10.12(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3425，2929，1727，1644，1469，1403，1388，1192，770；MS(ESI)m/z：645(MH+).
实施例3B-7
3-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-5-环己基脲基乙酸
Figure C0282415601642
与实施例3B-1同样操作，由实施例5B-8所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92-1.37(m，4H)，1.46-2.15(m，10H)，2.37(s，3H)，2.87-3.04(m，2H)，3.10-3.60(m，6H)，3.76-3.94(m，1H)，4.29-4.46(m，2H)，4.71-4.86(m，1H)，5.87-5.95(m，1H)，6.33-6.39(m，1H)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.46(m，4H)，7.56(brs，1H)，7.70-7.77(m，1H)，8.36-8.43(m，1H)，9.67-10.14(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3427，2931，2854，1703，1644，1469，1386，1339，1190，756；MS(ESI)m/z：588(MH+)；
对C33H42ClN5O6·1/2H2O的计算值：C，62.60；H，6.85；N，11.06。实测值：C，62.68；H，6.89；N，11.01。
实施例3C-1
4-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸
Figure C0282415601651
在室温下，向4-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯(210mg)的甲醇(10mL)溶液中加入3N氢氧化钾水溶液(1.4mL)。将该溶液在室温下搅拌3小时，然后再在室温下加入3N氢氧化钾水溶液(0.7mL)。将该溶液在室温下搅拌2小时后，加入水(5mL)和乙酸(0.36mL)。减压浓缩，馏去甲醇，用20％乙醇/氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到标题化合物(180mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.30(m，6H)，1.32-1.46(m，8H)，1.48-1.56(m，2H)，1.82-2.01(m，4H)，2.05-2.11(m，2H)，2.26(s，3H)，2.40-2.51(m，2H)，2.57-2.66(m，2H)，3.34-3.44(m，2H)，4.74-4.87(m，1H)，5.96(d，1H，J＝3.6Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(d，1H，J＝1.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
mp134-137℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.47(m，14H)，1.52-1.64(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.19(t，2H，J＝7.2Hz)，2.37(s，3H)，2.86-2.97(m，2H)，3.02-3.15(m，2H)，3.47-3.57(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(d，1H，J＝1.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz；8.4Hz)，8.36-8.42(m，1H)，9.65-9.79(m，1H)IR(KBr)cm-1：3426，2928，1714，1633，1470，1385，1322，1191，768；MS(ESI)m/z：482(MH+).
实施例3C-2
5，5-二(羟甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸
Figure C0282415601661
与实施例3C-1同样操作，由实施例2-25所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90-1.28(m，10H)，1.30-1.61(m，10H)，1.77-1.93(m，2H)，1.95-2.07(m，2H)，2.15(t，2H，J＝7.6Hz)，2.37(s，3H)，2.87-2.98(m，2H)，3.00-3.13(m，2H)，3.18(d，2H，J＝10.8Hz)，3.22(d，2H，J＝10.8Hz)，3.46-3.56(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56(d，1H，J＝1.6Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0 Hz)，8.36-8.42(m，1H)，9.33-9.50(m，1H).
实施例3C-3
5，5-二(羟甲基)-7-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]庚酸；
Figure C0282415601671
与实施例3C-1同样操作，由实施例2-30所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.47(m，18H)，1.50-1.62(m，2H)，1.74-1.98(m，4H)，1.99-2.08(m，2H)，2.40(s，3H)，2.58(t，2H，J＝12.0Hz)，2.69-2.85(m，2H)，3.30-3.55(m，6H)，4.82-4.94(m，1H)，5.36(d，1H，J＝3.2Hz)，6.15(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，6.99(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝1.6Hz).
实施例3C-4
N-[1-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例3C-1同样操作，由实施例2-31所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.32(m，4H)，1.32-1.48(m，8H)，1.50-1.64(m，4H)，1.89-1.98(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.38(s，3H)，2.95-3.02(m，2H)，3.61(t，2H，J＝6.8Hz)，4.72(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.35-8.40(m，1H).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.30(m，4H)，1.31-1.46(m，8H)，1.56-1.67(m，2H)，1.79-1.94(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.37(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，3.02-3.15(m，2H)，3.44(t，2H，J＝7.6Hz)，3.47-3.56(m，2H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54-7.57(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.37-8.41(m，1H)，9.44-9.59(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3425，2927，2857，1633，1593，1574，1469，1402，1339，1191，1034，754；MS(ESI)m/z：440(MH+)；
对C26H38ClN3O3·2H2O的计算值：C，60.98；H，8.27；N，8.21。实测值：C，61.08；H，8.39；N，8.05。
实施例3C-5
1[N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基甲酰基甲基]环己基乙酸
Figure C0282415601691
与实施例3C-1同样操作，由实施例5B-4所得化合物合成。
游离体
1H-N-MR(CDCl3)δ：1.36-1.63(m，10H)，1.89-2.12(m，4H)，2.38(s，3H)，2.41(s，2H)，2.53-2.69(m，4H)，3.37-3.46(m，2H)，4.77-4.89(m，1H)，5.96(d，1H，J＝3.6Hz)，6.21(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01-7.12(m，2H)，7.12-7.29(m，2H)，7.52(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.93(d，1H，J＝7.6Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz)，10.03-10.19(m，1H).
盐酸盐
mp138-141℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.60(m，10H)，1.82-1.97(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.38(s，3H)，2.52-2.62(m，4H)，2.90-3.00(m，2H)，3.10-3.25(m，4H)，3.49-3.60(m，2H)，4.72-4.85(m，1H)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.14-7.41(m，5H)，7.53-7.59(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，8.36-8.44(m，1H)，9.37-9.46(m，1H)，9.68-9.83(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3444，2929，1714，1633，1470，1454，1403，1342，1192，756；.M(ESI)m/z：587(MH+).
实施例3D-1
N-[1-[1-(3-羟丙基)环己基甲基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601701
在室温下，向乙酸3-[1-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]甲基环己基]丙酯(180mg)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(10mg)。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。向残余物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物进行层析(NH硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)，得到标题化合物(180mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.49(m，14H)，1.50-1.64(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.12(s，2H)，2.27-2.38(m，2H)，2.41(s，3H)，2.78-2.86(m，2H)，3.55(t，2H，J＝6.4Hz)，4.64(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.0Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(d，1H，J＝2.0Hz)，7.53(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
mp113-116℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.54(m，14H)，1.88-2.17(m，4H)，2.37(s，3H)，2.89-3.02(m，2H)，3.26-3.43(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，4.59-4.85(m，1H)，5.86-5.96(m，1H)，6.33-6.38(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.70-7.78(m，1H)，8.29-8.43(m，2H)；IR(KBr)cm-1：3420，2933，2861，1627，1559，1469，1402，1324，1191，769；MS(ESI)m/z：440(MH+)；
对C26H38ClN3O35/2H2O的计算值：C，59.93；H，8.32；N，8.06。实测值：C，60.14；H，8.32；N，8.06。
实施例3D-2
N-[1-[2-[1-(4-羟基-3-羟甲基丁基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例3D-1同样操作，由实施例2-20所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.28(m，8H)，1.31-1.44(m，8H)，1.46-1.66(m，3H)，1.79-1.90(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.16-2.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.92-3.01(m，2H)，3.62(dd，2H，J＝7.2Hz，10.8Hz)，8.77(dd，2H，J＝3.2Hz，10.8Hz)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5，32-5.39(m，1H)，6.14(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，1H，J＝1.6Hz).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.28(m，8H)，1.29-1.46(m，7H)，1.51-1.63(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.94-2.07(m，2H)，2.38(s，3H)，2.82-2.96(m，2H)，3.02-3.18(m，2H)，3.32-3.57(m，6H)，4.73-4.85(m，1H)，5.44-5.55(m，1H)，6.31(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.15(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.62(d，1H，J＝1.6Hz)，9.56-9.77(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3406，2926，2859，1633，1604，1511，1469，1403，1341，1189，1032，757；MS(ESI)m/z：497(MH+)；
对C30H45ClN2O4·1/2H2O的计算值：C，66.46；H，8.55；N，5.17。实测值：C，66.43；H，8.71；N，5.01。
实施例3D-3
N-[1-[2-[1-[5-羟基-3，3-二(羟甲基)戊基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601721
与实施例3D-1同样操作，由实施例2-24所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.29(m，8H)，1.32-1.46(m，8H)，1.55-1.74(m，4H)，1.87-1.96(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.17-2.26(m，2H)，2.39(s，3H)，2.94-3.02(m，2H)，3.47(d，2H，J＝10.8Hz)，3.51(d，2H，J＝10.8Hz)，3.73(t，2H，J＝5.6Hz)，4.63-4.75(m，1H)，5.93(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.51.(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz).盐酸盐mp102-105℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01-1.18(m，4H)，1.19-1.28(m，4H)，1.30-1.45(m，8H)，1.49-1.59(m，2H)，1.75-1.92(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.37(s，3H)，2.87-3.01(m，2H)，3.01-3.13(m，2H)，3.15-3.35(m，4H)，3.43-3.56(m，4H)，4.69-4.80(m，1H)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.2Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56(d，1H，J＝1.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，9.02-9.16(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3388，2929，1643，1470，1402，1338，1031，754；MS(ESI)m/z：542(MH+)；
对C31H48ClN3O54/5H2O的计算值：C，62.83；H，8.44；N，7.09。实测值：C，62.74；H，8.45；N，7.01。
实施例3E-1
2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基-N，N-二(乙酰亚氨基二乙酸)
Figure C0282415601731
将2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基-N，N-二(乙酰亚氨基二乙酸)四乙酯(0.2597g)溶解于6N盐酸(20mL)中，然后减压馏去溶剂。将该操作重复2次。将残余物冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐(0.2322g)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.50(m，10H)，1.62-1.86(m，4H)，1.97-2.07(m，2H)，2.08(s，2H)，2.38(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.00-3.13(m，2H)，3.41-3.54(m，2H)，3.98-4.30(12H)，4.74-4.84(m，1H)，5.51(d，1H，J＝3.4Hz)，6.32(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz)；IR(NaCl film)cm-1：2930，2859，1736，1637，1469，1406，1190；MS(ESI)m/z：798(MH+).
实施例3E-2
N-[1-[2-[1-[N，N-双[N-[三(羟甲基)甲基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例3E-1同样操作，由实施例4B-6所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.53(m，12H)，1.72-1.97(m，4H)，1.98-2.07(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.90-3.20(m，4H)，3.30-4.50(brm，16H)，4.69-4.82(m，1H)，5.90(d，1H，J＝3.4Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝1.5Hz)，7.60-7.77(m，3H)，8.38-8.40(m，1H)；IR(NaCl film)cm-1：3342，2927，2854，1734，1647，1636，1466，1458，1398，1187，1059，754；MS(ESI)m/z：775(MH+).
实施例3E-3
N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]-N-(3-环己基丙酰基)氨基丁酸
Figure C0282415601751
与实施例3E-1同样操作，由实施例5B-3所得化合物合成。
盐酸盐
mp105-115℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.64-0.77(m，2H)，0.95-2.08(m，21H)，2.16-2.22(m，2H)，2.38(s，3H)，2.41-2.51(m，2H)，2.94-3.22(m，5H)，3.44-3.56(m，2H)，3.97-4.06(m，1H)，4.76-4.86(m，1H)，5.49(d，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15-7.20(m，1H)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30-7.48(m，3H)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz)；IR(KBr)cm-1：3433，2923，2850，1725，1639，1470，1450，1405，757，736；MS(ESI)m/z：642(MH+).
实施例3F-1
N-[2-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-N-(环己基乙酰基)氨基乙酸
将N-[2-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-N-(环己基乙酰基)氨基乙酸叔丁酯(0.1318g)溶解于4N盐酸/1，4-二烷溶液(6.0mL)中，在室温下搅拌3天。减压馏去溶剂，将残余物在乙酸乙酯中固化，得到标题化合物的盐酸盐(0.0871g)。
盐酸盐
mp140-147℃：1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.78(m，2H)，0.95-1.28(m，3H)，1.51-1.83(m，10H)，2.00-2.11(m，2H)，2.39(s，3H)，2.82-2.99(m，2H)，3.10-3.30(m，4H)，3.50-3.62(m，2H)，3.80(d，1H，J＝16.6Hz)，4.50(d，1H，J＝16.6Hz)，4.77-4.86(m，1H)，5.52(d，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33-7.44(m，4H)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz)；IR(KBr)cm-1：3430，2923，1732，1634，1470.1450，1403，1190，1028，758；MS(ESI)m/z：586(MH+).
施例3F-2
N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]-N-(3-环己基丙酰基)氨基乙酸
Figure C0282415601761
与实施例3F-1同样操作，由实施例5C-2所得化合物合成。
盐酸盐
mp125-130℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.64-0.79(m，2H)，0.98-1.19(m，4H)，1.22-1.40(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，1.50-1.61(m，3H)，1.65-1.98(m，6H)，1.99-2.0(m，2H)，2.38(s，3H)，2.45-2.68(m，2H)，2.98-3.18(m，4H)，3.40-3.55(m，2H)，3.72(d，1H，J＝17.1Hz)，4.50(d，1H，J＝17.1Hz)，4.74-4.84(m，1H)，5.58(d，1H，J＝3.4Hz)，6.29(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29-7.44(m，4H)，7.57(d，1H，J＝1.5Hz)；IR(KBr)cm-1：3432，2923，2850，1734，1639，1470，1451，1405，1187，1025，757；MS(ESI)m/z：614(MH+).
实施例3F-3
[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸
Figure C0282415601771
与实施例3F-1同样操作，由实施例4B-2所得化合物合成。
盐酸盐
mp216-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.51(m，10H)，1.62-1.80(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.09(s，2H)，2.38(s，3H)，3.00-3.17(m，4H)，3.45-3.58(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，4.73-4.83(m，1H)，5.50(d，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz)，8.18(t，1H，J＝5.9Hz)；IR(KBr)cm-1：3427，2927，2859，1737，1640，1557，1512，1469，1402，1343，1189，1032，758；MS(ESI)m/z：510(MH+).
实施例3F-4
2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基二乙酸
与实施例3F-1同样操作，由实施例4B-1所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.51(m，10H)，1.61-1.77(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，2.19(s，2H)，2.39(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，3.01-3.16(m，2H)，3.42-3.54(m，2H)，3.95(s，2H)，4.20(s，2H)，4.74-4.87(m，1H)，5.51(d，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例3F-5
N-[1-[2-[1-(2-氨基乙基)环己基)乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
将[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.4760g)溶解于4N氯化氢/1，4-二烷溶液(10mL)和甲醇(5mL)中，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂，得到标题化合物(0.5036g)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.30(m，4H)，1.31-1.50(m，6H)，1.52-1.68(m，4H)，1.83-2.08(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，2.37(s，3H)，2.70-2.82(m，2H)，3.00-3.16(m，4H)，3.53-3.62(m，2H)，4.69-4.79(m，1H)，5.90(d，1H，J＝3.4Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝1.5Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz)，7.90-8.15(brm，3H)，8.39(d，1H，J＝2.0Hz)，9.90-10.15(brm，1H)；IR(KBr)cm-1：3424，2927，2858，1632，1557，1470，1385，1320，1189，708；MS(ESI)m/z：439(MH+).
实施例3G-1
3-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1-丙二羧酸
Figure C0282415601791
向3-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯(200mg)的1，4-二烷(9mL)和水(3mL)溶液中加入氢氧化锂(100mg)。将该溶液在室温下搅拌7小时，然后加入水，减压浓缩。向残余物中加入乙酸(0.14mL)，再减压浓缩，干燥固化。将残余物进行层析(三菱化学制，DIAION HP20，甲醇)，得到标题化合物(150mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.66(m，18H)，1.72-1.87(m，1H)，1.97-2.21(m，3H)，2.41(s，3H)，2.75-3.03(m，3H)，3.48-3.69(m，2H)，4.79-4.99(m，1H)，5.88-6.02(m，1H)，6.14-6.29(m，1H)，6.90-7.02(m，1H)，7.48-7.64(m，1H)，8.30-8.44(m，1H).
盐酸盐
mp136-139℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.29(m，6H)，1.30-1.48(m，6H)，1.53-1.70(m，4H)，1.78-1.94(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.37(s，3H)，2.86-2.97(m，2H)，3.02-3.22(m，3H)，3.48-3.58(m，2H)，4.68-4.80(m，1H)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54-7.57(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.38-8.42(m，1H)，9.35-9.51(m，1H)，12.29-12.85(m，2H)；IR(KBr)cm-1：3424，2928，1726，1633，1469，1402，1339，1229，1192，755；MS(ESI)m/z：526(MH+).
实施例3G-2
N-[1-[2-[1-(4-羟基-3-羟甲基丁基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
在室温下，向N-[1-[2-[1-[4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲氧基甲氧基甲基)丁基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(300mg)的甲醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(0.34mL)。在室温下搅拌16小时，再加入浓盐酸(0.17mL)，在50℃搅拌6小时。减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，对残余物进行层析[硅胶，氯仿-甲醇-氨水(90∶10∶0.1)]，得到标题化合物(260mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.30(m，9H)，1.31-1.46(m，7H)，1.55-1.72(m，3H)，1.88-1.97(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.38(s，3H)，2.93-3.04(m，2H)，3.64(dd，2H，J＝7.2Hz，10.8Hz)，3.78(dd，2H，J＝3.6Hz，10.8Hz)，4.71(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.94(d，1H，J＝3.6Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(d，1H，J＝1.6Hz)，7.51(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
mp112-115℃；1H-MR(DMSO-d6)δ：1.05-1.46(m，15H)，1.51-1.62(m，2H)，1.76-1.92(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.37(s，3H)，2.82-2.97(m，2h)，3.01-3.17(m，2H)，3.27-3.43(m，4H)，3.47-3.56(m，2H)，4.68-4.80(m，1H)，5.91(d，1H，J＝3.2Hz)，6.35(dd，1H，J＝2.0Hz，3.2Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.51-7.58(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.36-8.42(m，1H)，9.29-9.46(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3406，2928，1651，1633，1556，1470，1323，1191，1032，768；MS(ESI)m/z：498(MH+)；
对C29H44ClN3O45/2H2O的计算值：C，60.14；H，8.53；N，7.26。实测值：C，60.06；H，8.36；N，6.98。
实施例3G-3
N-[1-[2-[1-[1，3-二羟基丙烷-2-基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601821
向N-[1-[2-[1-(2-苯基-1，3-二烷-5-基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(110mg)的甲醇(5mL)溶液中加入4N盐酸(0.5mL)，在室温下搅拌2小时，减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物。向残余物的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.15mL)，在室温下搅拌1小时后过滤析出的结晶，得到盐酸盐(60mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.32(m，3H)，1.35-1.49(m，8H)，1.67-1.77(m，2H)，1.77-1.91(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，2.37(s，3H)，2.91-3.02(m，2H)，3.03-3.16(m，2H)，3.42-3.56(m，4H)，3.59(dd，2H，J＝4.0Hz，11.2Hz)，4.69-4.79(m，1H)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54-7.58(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz，7.6Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，9.07-9.21(m，1H)；MS(ESI)m/z：470(MH+).
实施例3G-4
N-[1-[2-[1-[1，3-二羟基丙烷-2-基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、
在室温下，向N-[1-[2-[1-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(340mg)的甲醇(5mL)溶液中加入3N盐酸(1.1mL)，搅拌1小时后减压浓缩。将残余物的氯仿/二乙醚溶液在冰冷却下搅拌1小时，然后过滤析出的结晶，得到标题化合物的盐酸盐(240mg)。
盐酸盐
m.p.118-121℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.50(m，12H)，1.62-1.79(m，4H)，1.94-2.07(m，2H)，2.39(s，3H)，2.88-3.03(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，3.40-3.64(m，6H)，4.24-4.42(m，1H)，4.72-4.86(m，1H)，5.44-5.54(m，1H)，6.25-6.35(m，1H)，7.09-7.20(m，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.57-7.67(m，1H)，9.24-9.40(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3396，2929，2863，1636，1604，1511，1470，1402，1340，1312，1189，1022，954，757，735；MS(ESI)m/z：469(MH+)；
对C28H41ClN2O4·3/7H2O的计算值：C，66.58；H，8.23；N，5.46。实测值：C，65.64；H，8.42；N，5.32。
实施例4A-1
4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丁酸乙酯
Figure C0282415601841
将[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(133mg)、三乙胺(0.04mL)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(69mg)。在冰冷却下加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(78mg，0.41mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(63mg)，在相同温度下搅拌30分钟。升温至室温，搅拌15小时。加入水、饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压馏去溶剂。将所得残余物进行层析(NH硅胶，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(142mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(t，3H，J＝7.4Hz)，1.27-1.42(m，10H)，1.64(tlike，2H)，1.75-1.91(m，5H)，2.01-2.04(m，4H)，2.26-2.28(m，2H)，2.37(s，3H)，3.03-3.15(m，5H)，3.58(d，2H，J＝5.8Hz)，4.04(q1ike，2H)，4.77(tlike，1H)，5.86(d，1H，J＝3.4Hz)，6.36(s，1H)，7.25(d，1H，J＝9.8Hz)，7.59(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，8.00(s，1H)，8.41(s，1H)，9.55(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3425，2928，2644，1727，1644，1557，1470，1319，1188，1030，769；MS(ESI)m/z：567(MH+).
实施例4A-2
[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸乙酯
Figure C0282415601851
用氨基乙酸乙酯代替4-氨基丁酸乙酯，除此之外与实施例4A-1同样操作，由实施例3A-3所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(t，3H，J＝7.3Hz)，1.30-1.39(m，10H)，1.70-1.74(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.97(d 1ike，3H)，2.06(s，2H)，2.35(s，3H)，3.05-3.08(m，4H)，3.71(d，2H，J＝5.9Hz)，4.01(q，2H，J＝7.3Hz)，4.71-4.77(m，1H)，5.84(d，1H，J＝3.4Hz)，6.37(t，1H，J＝1.9Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.3Hz)，8.28(t，1H，J＝5.9Hz)，8.39(s，1H)，9.47-9.57(m，1H)：IR(KBr)cm-1：3418，3317，2926，2855，1738，1673，1635，1469，1398，1343，1329，1192，1177，1164，757；MS(ESI)m/z：511([M-Et]+).
实施例4A-3
3-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丙酸乙酯
Figure C0282415601852
用3-氨基丙酸乙酯代替4-氨基丁酸乙酯，除此之外与实施例4A-1同样操作，由实施例3A-3所得化合物合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(t，3H，J＝7.3Hz)，1.27-1.40(m，10H)，1.71-1.75(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.99-2.04(m，4H)，2.37(s，3H)，2.42-2.44(m，2H)，3.06-3.15(m，4H)，3.21-3.27(m，2H)，3.49-3.52(m，4H)，4.05(q like，2H)，4.77(t like，1H)，5.86(d，1H，J＝3.4Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.0，3.4Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.0，5.8Hz)，8.07(m，1H)，8.40(d，1H，J＝2.0Hz)，9.51-9.61(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3440，2927，1731，1651，1644，1633，1557，1470，1190，1031；MS(ESI)m/z：553(MH+).
实施例4A-4
4-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环戊基]乙酰氧基]丁酸乙酯
Figure C0282415601861
与实施例4A-1同样操作，由实施例3A-4所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(t，3H，J＝7.3Hz)，1.30-1.33(m，3H)，1.51-1.60(m，11H)，1.70-1.86(m，5H)，2.00(m，5H)，2.20-2.35(m，7H)，3.00-3.12(m，8H)，3.46(d，1H，J＝10.7Hz)，4.03(q，2H，J＝6.8，10.2Hz)，4.74(m，1H)，5.83(d，1H，J＝3.4Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.9，3.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝1.0Hz)，7.73(d，1H，J＝1.9H)，8.02(m，1H)，8.39(s，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，2950，1728，1643，1470，1338，1190，1030，755；MS(ESI)m/z：553(MH+).
实施例4B-1
2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基二乙酸二叔丁酯
Figure C0282415601871
将[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(0.2144g)和亚氨基二乙酸二叔丁酯(0.2389g)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在室温下加入N，N-二异丙基乙胺(0.18g)，然后加入四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶(0.26g)，搅拌20小时。加入乙酸乙酯(60mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(97∶3∶0.2-95∶5∶0.3)]，得到标题化合物(0.2722g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.50(m，12H)，1.38(s，9H)，1.42(s，9H)，1.50-1.60(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.87-2.01(m，2H)，2.15(s，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.37(s，3H)，2.80-2.93(m，2H)，3.86(s，2H)，4.07(s，2H)，4.43-4.54(m，1H)，5.47(d，1H，J＝3.4Hz)，6.28(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例4B-2
[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]乙酸叔丁酯
Figure C0282415601881
与实施例4B-1同样操作，由实施例3B-1所得化合物合成。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例4B-3
4-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]丁酸乙酯
Figure C0282415601882
与实施例4B-1同样操作，由实施例3B-1所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(t，3H，J＝7.3Hz)，1.16-1.52(m，12H)，1.56-1.64(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.90-2.10(brm，2H)，1.98(s，2H)，2.16-2.34(m，4H)，2.37(s，3H)，2.84-3.02(m，4H)，3.10-3.35(brm，2H)，4.04(q，2H，J＝7.3Hz)，4.44-4.56(m，1H)，5.47(d，1H，J＝3.4Hz)，6.28(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz)，7.70-7.76(m，1H).
实施例4B-4
2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基-N，N-二(乙酰亚氨基二乙酸)四乙酯
Figure C0282415601891
与实施例4B-1同样操作，由实施例3B-1所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.24(m，12H)，1.25-1.39(brm，10H)，1.40-1.48(brm，2H)，1.49-1.61(m，2H)，1.66-1.82(brm，2H)，1.83-2.00(brm，2H)，2.07(s，2H)，2.07-2.22(brm，2H)，2.37(s，3H)，2.80-2.95(brm，2H)，4.04-4.31(m，20H)，4.41-4.55(brm，1H)，5.46(d，1H，J＝3.4Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)；IR(NaCl film)cm-1：2928，1744，1676，1643，1470，1405，1189，1025，757，736；MS(ESI)m/z：910(MH+).
实施例4B-5
2-乙酰氧基甲基-2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基-1，3-二乙酰氧基丙烷
Figure C0282415601892
与实施例4A-1同样操作，由实施例3A-3所得化合物合成。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例4B-6
N-[1-[2-[1-[N，N-双[N-[三(乙酰氧基甲基)甲基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例4A-1同样操作，由实施例3A-3所得化合物合成。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例4C-1
2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰亚氨基二乙酸二乙酯
将[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(0.2527g)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)中，在冰冷却下滴加草酰氯(0.10mL)，回复至室温，搅拌1小时。减压馏去溶剂，然后再在冰冷却下加入二氯甲烷(3mL)使其溶解，加入亚氨基二乙酸二乙酯(0.21g)和三乙胺(0.23g)的二氯甲烷(2mL)溶液，在室温下搅拌2天。将反应液不经预先处理进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶0.3)]，得到标题化合物(0.1702g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(t，3H，J＝7.3Hz)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)，1.25-1.50(m，12H)，1.52-1.59(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，2.19(s，2H)，2.35(s，3H)，2.82-2.89(m，2H)，3.99(s，2H)，4.06(q，2H，J＝7.3Hz)，4.13(q，2H，J＝7.3Hz)，4.25(s，2H)，4.42(tt，1H，J＝3.4Hz，12.2Hz)，5.84(d，1H，J＝3.4Hz)，6.32(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.16(d，1H，J＝8.3Hz)，7.52(d，1H，J＝1.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝2.4Hz，8.3Hz)，8.35(d，1H，J＝2.4Hz)；IR(NaCl，fi1m)cm-1：2927，1746，1650，1645，1470，1189，1028，754；MS(ESI)m/z：625(MH+).
实施例4D-1
N-[1-[2-[1-(氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601911
将[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(909mg)、氯化铵(216mg)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷(1.56g)、1-羟基苯并三唑水合物(470mg)、N，N-二异丙胺(1.4mL)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，在室温下搅拌22小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压馏去溶剂。将所得残余物进行层析(硅胶，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(652mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.42(m，10H)，1.73-1.87(m，4H)，1.99-2.05(m，4H)，2.37(s，3H)，3.06-3.11(m，4H)，3.52(d，1H，J＝12.2Hz)，4.77(tlike，1H)，5.87(d，1H，J＝3.4Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.5，2.9Hz)，6.85(s，1H)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(s，1H)；IR(KBr)cm-1：3417，2927，1651，1469，1402，1338，1230，1191，1031，754；MS(ESI)：m/z453(MH+).
实施例4D-2
N-[1-[2-[1-(氰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
将N-[1-[2-[1-(氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(154mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(0.10mL)。在冰冷却下加入甲磺酰氯(0.038mL)，升温至室温，搅拌24小时。再在冰冷却下加入三乙胺(0.14mL)、甲磺酰氯(0.063mL)，在室温下搅拌24小时。加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后减压馏去溶剂。将残余物通过层析(硅胶，氯仿：甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(133mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.40(m，10H)，1.70-1.73(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，2.01(d，1H，J＝13.7Hz)，2.35(s，3H)，2.54(s.，2H)，2.97(m，2H)，3.09(q like，2H)，4.75(t 1ike，1H)，5.84(d，1H，J＝3，4Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.9，3.9Hz)，7.25(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝2.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.0，7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，9.87(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，2927，2855，2639，2239，1643，1470，1401，1336，1190，1031，754；MS(ESI)m/z：435(MH+).
实施例4D-3
[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸叔丁酯
将[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(366mg)、O-(叔丁基)羟胺盐酸盐(304mg)、1-羟基苯并三唑水合物(187mg)、三乙胺(0.56mL)溶解于二氯甲烷(15mL)中。在冰冷却下加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(239mg)，搅拌1小时。缓慢升温至室温，搅拌44小时。减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析(硅胶，氯仿：甲醇＝95∶5)，得到标题化合物(390mg)。
游离体
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(s，9H)，1.24-1.27(m，3H)，1.35-1.65(m，12H)，1.96(d，2H，J＝12.7Hz)，2.07(s，2H)，2.13-2.18(m，2H)，2.32-2.35(m，2H)，2.39(s，3H)，3.06(d，1H，J＝11.3Hz)，4.72(tt，1H，J＝3.9，7.8，12.2Hz)，5.93(d，1H，J＝3.4Hz)，6.19(dd，1H，J＝1.9，3.4Hz)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(d，1H，J＝0.9Hz)，7.52(dd，1H，J＝2.5，7.8Hz)，8.38(d，1H，J＝2.0Hz)，9.60(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3443，3239，2926，2857，1651，1592，1573，1470，1365，1329，1249，1233，1189，1029，754；MS(ESI)m/z：525(MH+).
实施例4D-4
[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸
向[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸叔丁酯(266mg)中加入三氟乙酸(3.0mL)，在室温下搅拌23小时。之后在40℃搅拌2小时，再追加三氟乙酸(2.0mL)，在50℃搅拌3小时。使其与二甲苯共沸，减压馏去三氟乙酸。加入水、氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用20％乙醇/氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压馏去溶剂。将所得残余物通过层析(硅胶，氯仿：甲醇＝85∶15)进行纯化，得到标题化合物(75mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.41(m，10H)，1.72-1.85(m，4H)，1.91(s，2H)，2.03(d，2H，J＝11.2Hz)，2.37(s，3H)，3.06-3.12(m，3H)，3.52(d，2H，J＝12.2Hz)，4.78(tlike，1H)，5.87(d，1H，J＝3.5Hz)，6.37(dd，1H，J＝1.5，3.0Hz)，7.26(d，1H， J＝7.8Hz)，7.59(s，1H)，7.75(d，1H，J＝5.3Hz)，8.41(s，1H)，8.73(s，1H)，9.32(m，1H)，10.46(s，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，3191，2928，1644，1469，1400，1341，1911，1034，755；MS(ESI)m/z：469(MH+).
实施例4D-5
[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸叔丁酯
与实施例4D-3同样操作，由实施例3B-1所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.24(d，2H，J＝11.7Hz)，1.33-1.50(m，12H)，1.87(d，2H，J＝11.7Hz)，2.06(s，2H)，2.15(t，2H，J＝11.7Hz)，2.31-2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，3.05(d，2H，J＝11.7Hz)，4.79(t，1H，J＝12.2Hz)，5.34(s，1H)，6.14(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35(d，1H，J＝1.4Hz)，9.61-9.71(m，1H).
实施例4D-6
[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸
与实施例4D-4同样操作，由实施例4D-5所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.39(m，10H)，1.65-1.73(m，4H)，1.88(brs，2H)，2.01(d，2H，J＝13.7Hz)，2.37(s，3H)，3.01-3.06(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.39-3.51(m，4H)，4.80(t like，1H)，5.41(brs，1H)，6.33(dd，1H，J＝1.9Hz，3.9Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，1H，J＝1.0Hz)，9.40-9.51(m，1H)，10.47(s，1H).
实施例4D-7
N-[1-[2-[1-(2-四唑基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601961
将N-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(355mg)溶解于甲苯(2mL)中，加入三甲代甲硅烷基叠氮化物(0.21mL)、氧化二正丁锡(19.7mg)，加热回流11小时。再追加三甲代甲硅烷基叠氮化物(0.42mL)、氧化二正丁锡(98.0mg)，加热回流4小时。减压馏去溶剂(甲醇共沸)。将所得残余物进行层析(硅胶，氯仿∶甲醇＝80∶20)，得到标题化合物(385mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.42(m，10H)，1.60-1.68(m，4H)，1.78-1.91(m，3H)，2.03(d，2H，J＝8.8Hz)，2.37(s，3H)，2.80(d，2H，J＝8.7Hz)，3.01(m，2H)，3.11-3.15(m，2H)，3.59(d，2H，J＝10.7Hz)，4.74(m，1H)，5.87(d，1H，J＝3.4Hz)，6.35(d like，1H)，7.59(s，1H)，7.75(d like，1H)，8.41(m，1H)；MS(ESI)m/z：492(MH+).
实施例4D-8
N-[1-[2-[1-(2-四唑基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例4D-7同样操作，由实施例2-11所得化合物合成。
盐酸盐
mp90-92℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.51(m，10H)，1.59-1.80(m，6H)，1.98-2.10(m，2H)，2.38(s，3H)，2.77-2.86(m，2H)，2.99-3.08(m，2H)，3.10-3.22(m，2H)，3.52-3.63(m，2H)，4.72-4.84(m，1H)，5.51(d，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz；IR(KBr)cm-1：3431，2926，2855，1633，1557，1512，1470，1404，1044，757，735；MS(ESI)m/z：491(MH+).
实施例5A-1
N-[1-[3-(2-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
在室温下，向[2-[3-[4-[N-(甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(790mg)的甲醇(15mL)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.3mL)。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到标题化合物(700mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.67(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，2.26-2.33(m，2H)，2.40(s，3H)，2.50(t，2H，J＝7.2Hz)，2.90-3.02(m，2H)，4.73(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.95(d，1H，J＝3.2Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，6.58-6.64(m，1H)，6.65-6.72(m，1H)，6.95-7.03(m，3H)，7.19-7.25(m，1H)，7.52(dd，1H，J＝2.4Hz，7.6Hz)，8.38-8.43(m，1H).
实施例5A-2
N-[1-[3-(2-氨基苯基)乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601982
与实施例5A-1同样操作，由实施例2-37所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85-2.01(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，2.37(s，3H)，3.08-3.25(m，6H)，3.32-3.40(m，2H)，3.56-3.67(m，2H)，4.72-4.83(m，1H)，5.91(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.24-7.43(m，5H)，7.54-7.59(m，1H)，7.75(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)；IR(KBr)cm-1：3426，2927，1624，1572，1559，1469，1320，1190，767；MS(ESI)m/z：405(MH+)；
对C24H31Cl3N4O2·1/3H2O的计算值：C，55.45；H，6.14；N，10.78。实测值：C，55.32；H，6.31；N，10.55。
实施例5A-3
N-[1-[3-(2-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415601991
与实施例5A-1同样操作，由实施例2-36所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.59(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.24-2.36(m，2H)，2.42(s，3H)，2.49(t，2H，J＝7.2Hz)，2.89-3.05(m，2H)，3.84-4.29(m，2H)，4.77(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.29-5.41(m，1H)，6.09-6.17(m，1H)，6.60(d，1H，J＝7.2Hz)，6.68(d，1H，J＝7.2Hz)，6.97-7.04(m，4H)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，7.31-7.38(m，1H).
实施例5B-1
N-[1-[3-[2-(3-环己基丙酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
在冰冷却下，向N-[1-[3-(2-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(100mg)和环己基丙酸(49mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(42mg)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(60mg)。在室温下搅拌64小时后，加入氯仿，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将残余物进行层析(NH硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到标题化合物(120mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77-0.93(m，2H)，1.08-1.33(m，5H)，1.44-1.53(m，2H)，1.55-1.76(m，6H)，1.77-1.86(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.03-2.20(m，6H)，2.42(s，3H)，2.55-2.62(m，2H)，2.87-2.98(m，2H)，4.66-4.80(m，1H)，5.96-6.01(m，1H)，6.18-6.23(m，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.20(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.51-7.60(m，2H)，8.39-8.45(m，1H)，9.10-9.15(m，1H).
盐酸盐
mp99-102℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.82-0.97(m，2H)，1.08-1.31(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.56-1.77(m，5H)，1.79-1.96(m，4H)，1.97-2.07(m，2H)，2.28-2.41(m，2H)，2.36(s，3H)，2.54-2.63(m，2H)，2.91-3.03(m，2H)，3.04-3.18(m，2H)，3.41-3.52(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，5.90(d，1H，J＝3.2Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，7.10-7.33(m，5H)，7.53-7.58(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)，9.26(brs，1H)，9.38-9.78(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3425，2922，2849，1651，1520，1470，1453，1322，1189，1131，756；MS(ESI)m/z：657(MH+)；
对C34H45ClN4O3·2H2O的计算值：C，64.90；H，7.85；N，8.90。实测值：C，65.07；H，7.77；N，8.69。
实施例5B-2
N-[1-[3-[2-(4-环己基丁酰氨基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602011
与实施例5B-1同样操作，由实施例5A-1所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78-0.93(m，2H)，1.08-1.29(m，6H)，1.52-1.75(m，9H)，1.77-1.87(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，2.01-2.18(m，6H)，2.42(s，3H)，2.55-2.63(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，4.68-4.79(m，1H)，5.98(d，1H，J＝3.6Hz)，6.21(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.96-7.02(m，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，8.39-8.44(m，1H)，9.22(brs，1H).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6，)δ：0.80-0.94(m，2H)，1.06-1.29(m，6H)，1.53-1.74(m，7H)，1.80-1.95(m，4H)，1.96-2.06(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.36(s，3H)，2.55-2.63(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，4.75(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.89(d，1H，J＝3.6Hz)，6.35  (dd，1H，J＝2.0Hz，3.6Hz)，7.09-7.26(m，4H)，7.27-7.34(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.36-8.41(m，1H)，9.27(brs，1H)，9.63-9.77(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，2922，2848，1642，1523，1470，1449，1401，1340，1190，1133，1030，754；MS(ESI)m/z：571(MH+)；
对C35H47ClN4O3·1/2H2O的计算值：C，68.22；H，7.85；N，9.09。实测值：C，68.17；H，8.11；N，8.93。
实施例5B-3
N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]-N-(3-环己基丙酰基)氨基丁酸乙酯
将N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基丁酸乙酯(0.2552g)溶解于二氯甲烷(10mL)中，依次加入3-环己烷基丙酸(0.11g)、N，N-二异丙基乙胺(0.31g)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶(0.39g)，在室温下搅拌5天。加入乙酸乙酯(50mL)，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(97∶3∶0.2)]，得到标题化合物。
本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例5B-4
1-N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基甲酰基甲基]环己基乙酸甲酯
Figure C0282415602031
向1-甲氧基羰基甲基环己基乙酸(265mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，然后在冰冷却下加入草酰氯(0.12mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时后，减压浓缩。将三乙胺(0.29mL)加入到N-[1-[3-(2-氨基苯基)乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(250mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后在冰冷却下将上述减压浓缩得到的物质的二氯甲烷(5mL)溶液加入其中。在冰冷却下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分液。将有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将残余物进行层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)，得到标题化合物(320mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.59(m，8H)，1.60-1.74(m，2H)，1.88-2.03(m，4H)，2.22-2.33(m，2H)，2.42(s，3H)，2.43(s，2H)，2.52-2.63(m，4H)，2.69-2.78(m，2H)，2.95-3.04(m，2H)，3.68(s，3H)，4.74(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.95(d，1H，J＝3.6Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.96-7.06(m，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.53(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.82-7.89(m，1H)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，9.30(brs，1H).
盐酸盐
mp104-107℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.60(m，10H)，.1.79-1.98(m，2H)，2.01-2.13(m，2H)，2.37(s，3H)，2.54(s，2H)，2.58(s，2H)，2.89-2.98(m.2H)，3.13-3.24(m，4H)，3.50-3.61(m，2H)，3.58(s，3H)，4.73-4.84(m，1H)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.14-7.32(m，5H)，7.54-7.59(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，9.35-9.40(m，1H)，9.50-9.61(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，2928，2856，1727，1642，1516，1469，1452，1340，1191，755；MS(ESI)m/z：601(MH+)；
对C35H45ClN4O5·2/3H2O的计算值：C，64.75；H，7.19；N，8.63。实测值：C，64.76；H，7.38；N，8.59。
实施例5B-5
N-[(1-甲氧基羰基甲基环己基)乙酰基]-N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基乙酸乙酯
Figure C0282415602041
与实施例5B-4同样操作，由实施例5D-2所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.53(m，11H)，1.55-1.70(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.14-2.30(m，3H)，2.39(s，3H)，2.46-2.79(m，6H)，2.93-3.05(m，2H)，3.54-3.59(m，1H)，3.57(s，3H)，4.15-4.24(m，2H)，4.69-4.83(m，2H)，5.96(d，1H，J＝3.6Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.33(m，4H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.52(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例5B-6
N-[1-[2-[1-[5-羟基-3，3-二(羟甲基)戊基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602051
在室温下，向N-[1-[3-(2-氨基苯基)乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(82mg)的1，2二氯乙烷(2mL)溶液中加入异氰酸环己酯(38mg)。将该溶液在50℃搅拌5小时后，减压浓缩。将残余物进行层析(NH硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(70mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.19(m，3H)，1.20-1.43(m，2H)，1.56-1.74(m，3H)，1.85-2.11(m，6H)，2.13-2.26(m，2H)，2.40(s，3H)，2.54(t，2H，J＝6.4Hz)，2.71(t，2H，J＝6.4Hz)，2.97-3.09(m，2H)，3，60-3.73(m，1H)，4.51-4.63(m，1H)，4.74-4.88(m，1H)，6.02(d，1H，J＝3.6Hz)，6.21(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.98-7.05(m，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.15-7.24(m，2H)，8.20(brs，1H)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz).
盐酸盐
mp99-102℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.82-0.97(m，2H)，1.08-1.31(m，4H)，1.45-1.65(m，2H)，1.56-1.77(m，5H)，1.79-1.96(m，4H)，1.97-2.07(m，2H)，2.28-2.41(m，2H)，2.36(s，3H)，2.54-2.63(m，2H)，2.91-3.03(m，2H)，3.04-3.18(m，2H)，3.41-3.52(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，5.90(d，1H，J＝3.2Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.6Hz，3.2Hz)，7.10-7.33(m，5H)，7.53-7.58  (m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)，9.26(brs，1H)，9.38-9.78(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3425，2922，2849，1651，1520，1470，1453，1322，1189，1131，756；MS(ESI)m/z：557(MH+)；H)；
对C34H45ClN4O3·2H2O的计算值：C，64.90；H，7.85；N，8.90。实测值：C，65.07；H，7.77；N，8.69。
实施例5B-7
N-[1-[3-[2-(3-环己基脲基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602061
与实施例5B-6同样操作，由实施例5A-1所得化合物合成。
盐酸盐
mp112-115℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.38(m，5H)，1.47-1.60(m，1H)，1.63-1.93(m，8H)，1.96-2.07(m，2H)，2.38(s，3H)，2.58-2.68(m，2H)，3.00-3.21(m，4H)，3.41-3.56(m，3H)，4.75-4.89(m，1H)，5.49(d，1H，J＝3.6Hz)，6.31(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.79-6.86(m，1H)，6.86-6.93(m，1H)，7.05-7.21(m，4H)，7.25-7.34(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.83-7.89(m，1H)，9.34-9.49(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3426，2929，1694，1635，1544，1471，1449，1404，1339，1316，1226，1186，759；对C33H43ClN4O3·1/3H2O的计算值：C，67.73；H，7.52；N，9.57。实测值：C，67.75；H，7.67；N，9.29。
实施例5B-8
3-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-5-环己基脲基乙酸乙酯
Figure C0282415602071
与实施例5B-6同样操作，由实施例5D-2所得化合物合成。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-1.10(m，2H)，1.25(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28-1.37(m，2H)，1.47-1.77(m，5H)，1.77-1.89(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.12-2.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.45-2.61(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，2.93-3.06(m，2H)，3.53-3.69(m，2H)，3.91-4.02(m，1H)，4.10-4.28(m，2H)，4.69-4.83(m，2H)，5.94(d，1H，J＝3.6Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.21-7.33(m，4H)，7.49-7.57(m，2H)，8.40(d，1H，J＝2.0Hz)；MS(ESI)m/z：616(MH+).
实施例5B-9
N-[1-[3-[2-(3-环己基硫脲基)苯基]丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
将N-[1-[3-(2-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(0.42g)溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中，加入异硫氰酸环己酯(0.42g)，然后加热回流8小时。将反应液进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(97∶3∶0.2-95∶5∶0.3)]，得到标题化合物(0.2458g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.43(m，7H)，1.50-1.68(m，5H)，1.69-1.77(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，2.80-2.89(m，2H)，3.98-4.12(m，1H)，4.48(tt，1H，J＝3.9Hz，12.2Hz)，5.45(d，1H，J＝3.4Hz)，6.28(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10-7.20(m，5H)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz)，8.85(s，1H)；IR(NaCl film)cm-1：2927，2852，1636，1515，1471，1327，1305，756，735；MS(ESI)m/z：559(MH+).
实施例5C-1
N-[2-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-N-(环己基乙酰基)氨基乙酸叔丁酯
Figure C0282415602082
将N-[1-[2-[2-(环己基乙酰氨基)苯基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(0.3464g)和溴乙酸叔丁酯(0.38g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入60％氢化钠/矿物油(0.0622g)，在室温下搅拌17小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释后，用饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析(硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.1318g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.62-1.88(m，17H)，1.40(s，9H)，2.02-2.12(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44-2.54(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，2.88-2.96(m，2H)，3.60(d，1H，J＝17.1Hz)，4.45(d，1H，J＝17.1Hz)，4.46-4.54(m，1H)，5.46(d，1H，J＝3.4Hz)，6.28(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26-7.48(m，4H)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例5C-2
N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]-N-(3-环己基丙酰基)氨基乙酸叔丁酯
Figure C0282415602091
与实施例5C-1同样操作，由实施例2-34所得化合物合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.60-0.75(m，2H)，0.95-1.12(m，4H)，1.40(s，9H)，1.20-1.48(m，7H)，1.49-1.69(m，4H)，1.70-1.82(m，3H)，1.84-2.01(m，3H)，2.20-2.31(m，2H)，2.37(s，3H)，2.40-2.52(m，2H)，2.79-2.89(m，2H)，3.60(d，1H，J＝16.6Hz)，4.41(d，1H，J＝16.6Hz)，4.42-4.53(m，1H)，5.46(d，1H，J＝3.4Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.089d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21-7.37(m，4H)，7.58(d，1H，J＝2.0Hz).
实施例5D-1
N-[2-[3-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]丙基]苯基]氨基丁酸乙酯
Figure C0282415602101
将N-[1-[3-(2-氨基苯基)丙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(0.3211g)溶解于乙醇(3mL)中，加入4-溴丁酸乙酯(0.23g)，然后加入二异丙胺(0.16g)，加热回流5小时。加入乙酸乙酯(10mL)后，用饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(97∶3∶0.2)]，得到标题化合物(0.2552g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(t，3H，J＝7.3Hz)，1.39-1.42(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)，1.70-1.83(m，4H)，1.90-2.10(m，2H)，2.19-2.33(m，4H)，2.37(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，2.83-2.94(m，2H)，2.98-3.06(m，2H)，4.05(q，2H，J＝7.3Hz)，4.46-4.58(m，1H)，4.86-4.92(m，1H)，5.47(d，1H，J＝3.4Hz)，6.29(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，6.46-6.51(m，2H)，6.87-6.90(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例5D-2
N-[2-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]苯基]氨基乙酸乙酯
Figure C0282415602111
与实施例5D-1同样操作，由实施例5A-2所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，1.58-1.75(m，2H)，1.90-2.01(m，2H)，2.40(s，3H)，2.58(t，2H，J＝6.4Hz)，2.70(t，2H，J＝6.4Hz)，3.02-3.13(m，2H)，3.79(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz)，4.76(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.98(d，1H，J＝3.6Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.6Hz，3.6Hz)，6.42(d，1H，J＝8.0Hz)，6.63-6.70(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.05-7.12(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.51(dd，1H，J＝2.4Hz，8.0Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例6
N-[1-[2-[1-[2-(N2-羟基脒基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602112
将N-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(在实施例2-11中合成)(1.75g)溶解于乙醇(15mL)中，加入羟胺盐酸盐(0.82g)的水溶液(5mL)，然后加入碳酸钾(1.62g)的水溶液(10mL)，在90℃加热24小时。向反应液中加入硅胶(15g)，然后减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(0∶10∶0.5)]，得到标题化合物(1.4660g)。
盐酸盐
mp185-195℃(dec.)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.48(m，10H)，1.49-1.66(m，4H)，1.67-1.81(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.39(s，3H)，3.04-3.26(m，4H)，3.56-3.68(m，2H)，4.71-4.84(m，1H)，5.49(d，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.29(d，2H，J＝7.8Hz)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz)；IR(KBr)cm-1：3426，2929，2857，1681，1620，1656，1511，1469，1409，1190，1034，757，735；MS(ESI)m/z：481(MH+).
实施例7
1-[1-羟基亚氨基-3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丙基]氨基甲酸甲酯
将N-[1-[2-[1-[2-(N2-羟基脒基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(在实施例6中合成)(0.4740g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺和吡啶(0.12g)中，在冰冷却下加入氯甲酸甲酯(0.092g)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，然后用25％乙醇-氯仿萃取，经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(95∶5∶0.3)]，得到标题化合物(0.4535g)。
盐酸盐
mp150-160℃(dec.)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.52(m，12H)，1.54-1.64(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.95-2.08(m，4H)，2.39(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.04-3.19(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，3.71(s，3H)，4.73-4.83(m，1H)，5.49(d，1H，J＝3.4Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.62(d，1H，J＝2.0Hz)；IR(KBr)cm-1：3426，2928，2855，1760，1644，1557，1511，1469，1405，1254，1190，1033，952，885，757；MS(ESI)m/z：539(MH+).
实施例8
N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-硫代-1，2，4-二唑-3-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
将N-[1-[2-[1-[2-(N2-羟基脒基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(在实施例6中合成)(0.3097g)溶解于乙腈(10mL)中，加入1，1’-硫羰基二咪唑(0.17g)。反应液从橙色溶液变成黄色悬浮液。向其中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.39g)，将其加热回流4小时。向反应液中加入水，然后用25％乙醇-氯仿萃取，经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(90∶10∶0.5)]，得到标题化合物(0.2810g)。
盐酸盐
mp201-206℃(dec.)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.48(m，10H)，1.53-1.77(m，6H)，2.00-2.09(m，2H)，2.38(s，3H)，2.48-2.58(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，3.08-3.20(m，2H)，3.49-3.61(m，2H)，4.73-4.84(m，1H)，5.51(d，1H，J＝3.4Hz)，6.32(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝1.5Hz)；IR(KBr)cm-1：3444，2925，2853，2674，2644，1635，1598，1470，1401，1167，758；MS(ESI)m/z：523(MH+).
实施例9
N-[1-[2-[1-[2-(2H-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
将1-[1-羟基亚氨基-3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丙基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(在实施例7中合成)(0.3565g)溶解于乙腈(10mL)中，加入1，8-二-氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.50g)，将其加热回流1小时。向反应液中加入水(30mL)，然后用25％乙醇-氯仿萃取，经无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，将所得残余物进行层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(90∶10∶0.5)]，得到标题化合物(0.2818g)。
盐酸盐
mp162-168℃(dec.)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.48(m，10H)，1.49-1.81(m，6H)，1.98-2.09(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，2.39(s，3H)，2.90-3.04(m，2H)，3.05-3.21(m，2H)，3.50-3.68(m，2H)，4.72-4.84(m，1H)，5.47-5.53(m，1H)，6.29-6.33(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59-7.63(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3431，2927，2857，1775，1621，1602，1557，1511，1470，1408，1344，1190，1033，953，757，735.
实施例10
N-[1-[2-[1-(1-甲磺酰基氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602151
将[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3B-1中合成)(203mg)、甲磺酰胺(84mg)、1，3-二环己基碳二亚胺(101mg)、4-二甲基氨基吡啶(59mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在室温下搅拌4天。减压浓缩反应溶液，将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到标题化合物(233mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(d，2H，J＝10.3Hz)，1.32-1.62(m，10H)，1.68(dlike，2H)，1.92-1.99(m，4H)，2.17(s，2H)，2.41(s，3H)，2.62-2.76(m，2H)，2.99(s，3H)，3.21(d，2H，J＝12.2Hz)，4.74(t like，1H)，5.41(d，1H，J＝3.4Hz)，6.15(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，1H，J＝0.9Hz).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.49(m，10H)，1.67-1.84(m，4H)，1.97-2.07(m，2H)，2.23(s，2H)，2.39(s，3H)，2.99-3.08(m，2H)，3.13-3.18(m，2H)，3.24(s，3H)，3.45-3.53(m，2H)，4.77-4.87(m，1H)，5.42(s，1H)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.65(s，1H)，9.70-9.98(m，1H)，11.71-11.81(m，1H).
实施例11
N-[1-[2-[1-(1，1-二甲基氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
向[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3B-1中合成)(678mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，然后在冰冷却下滴加草酰氯(0.16mL)。在冰冷却下搅拌2小时后，取5mL反应液，在冰冷却下滴加到50％二甲胺水溶液(5mL)中。将反应液在通常的室温范围下搅拌48小时，然后加入NH硅胶，减压浓缩。将所得残余物通过柱层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(164mg)。
盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.80(m，12H)，2.00-2.25(m，6H)，2.22(s，2H)，2.41(s，3H)，2.92(s，3H)，2.88-3.00(m，2H)，3.02-3.13(m，2H)，3.06(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，4.83-4.93(m，1H)，5.30-5.45(m，1H)，6.14-6.17(m，1H)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，7.38(s，1H)
实施例12
N-[1-[2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
将[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3B-1中合成)(200mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在冰冷却下滴加草酰氯(0.050mL)，搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，得到酸盐化物。
将吗啉(61mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，滴加三乙胺(0.13mL)。在冰冷却下，滴加酸盐化物的二氯甲烷(3mL)溶液，搅拌1小时后，升温至室温，搅拌19小时。加入乙酸乙酯，依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压浓缩。用氯仿再萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后，与先前得到的有机层一起减压浓缩。将所得残余物通过柱层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(2∶1)]纯化，得到标题化合物(116mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.53(m，12H)，1.64-1.68(m，2H)，1.85(brd，2H，J＝11.7Hz)，2.10(t，2H，J＝11.7Hz)，2.25-2.30(m，4H)，2.40(s，3H)，2.97(brd，2H，J＝10.2Hz)，3.46-3.48(m，2H)，3.54-3.67(m，6H)，4.73-4.79(t like，1H)，5.37(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.4Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(s，1H).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.49(m，10H)，1.62-1.75(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.02-2.09(brd，2H，J＝12.7Hz)，2.23(s，2H)，2.39(s，3H)，2.95-3.01(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.46-3.59(m，10H)，4.78-4.90(m，1H)，5.44(m，1H)，6.31(dd，1H，J＝1.5Hz，3.5Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.63(s，1H)，9.19-9.32(m，1H).
实施例13
2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷
Figure C0282415602181
将2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷(制备例3G-5合成)(280mg)和4-(对甲苯氨基)哌啶二(三氟乙酸)盐(制备例4-5合成)(356mg)悬浮于1，2-二氯乙烷(5mL)中，在室温下加入三乙胺(0.23mL)，形成均匀溶液后，加入乙酸(0.048mL)，搅拌15分钟。在冰冷却下，加入三乙酰氧基硼氢钠(377mg)后，升温至室温，搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，33％乙酸乙酯/己烷]纯化，得到标题化合物(334mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.28(m，10H)，1.35-1.48(m，10H)，2.02-2.14(m，13H)，2.23-2.29(m，5H)，2.82-2.92(m，2H)，3.22-3.31(m，1H)，3.96(s，4H)，4.11-4.16(m，3H)，6.52(d，2H，J＝8.3Hz)，6.97(d，2H，J＝8.3Hz).
实施例14
2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1 -[2-[4-[-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷
Figure C0282415602191
将2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷(实施例13合成)(324mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(0.16mL)。在冰冷却下加入2-呋喃甲酰氯(0.084mL)后，升温至室温，搅拌17小时。加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(356mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.28(m，6H)，1.29-1.47(m，8H)，1.47-1.59(m，2H)，1.86(d，2H，J＝10.3Hz)，2.04-2.11(m，12H)，2.17-2.21(m，2H)，2.40(s，3H)，2.96(d，2H，J＝11.7Hz)，3.94(s，4H)，4.10-4.20(m，2H)，4.74-4.79(t like，1H)，5.35(brs，1H)，6.13(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.35(s，1H)；MS(ESI)m/z：667(MH+).
实施例15
N-[1-[2-[1-[5-羟基-3，3-二(羟甲基)戊基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602192
将2-(乙酰氧基甲基)-2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基]-1，4-二乙酰氧基丁烷(实施例14中合成)(313mg)溶解于甲醇(5mL)中，在室温下加入碳酸钾(39mg)，搅拌20小时。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入水，然后用氯仿-乙醇(80∶20)混合溶液萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩，得到标题化合物(252mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.12(m，4H)，1.12-1.23(m，5H)，1.23-1.39(m，8H)，1.52-1.59(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.98-2.04(m，3H)，2.39(s，3H)，2.92-3.08(m，2H)，3.11-3.21(m，2H)，3.22-3.35(m，4H)，3.45-3.57(m，5H)，4.77-4.81(t 1ike，1H)，5.40(brs，1H)，6.32(dd，1H，J＝2.0Hz，3.2Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(s，1H)，9.77-9.93(brm，1H)；IR(KBr)cm-1：3388，2926，2860，1633，1512，1470，1403，1342，1243，1189，1032，757；MS(ESI)m/z：541(MH+).
实施例16
2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0282415602201
向4-(对甲苯氨基)哌啶(制备例4-5中合成)(0.73g)、N-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(制备例3K-2中合成)(0.77g)、乙酸(0.30mL)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢钠(0.82g)，在室温下搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-乙醇(10∶1)萃取。用无水硫酸钠干燥后减压馏去溶剂。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(20∶1)]纯化，得到无色油状物(1.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.63(m，16H)，2.05-2.08(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.23(s，3H)，2.42-2.46(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.64-3.68(m，2H)，6.53(d，2H，J＝8.3Hz)，6.97(d，2H，J＝7.8Hz)，7.69-7.72(m，2H)，7.81-7.86(m，2H).
向所得油状物(1.32g)的乙醇(20mL)溶液中加入一水合肼(0.37mL)，加热回流1小时。将反应液减压浓缩(与甲苯共沸)，向所得残余物中依次加入二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.0mL)、二碳酸二叔丁酯(1.00g)，在室温下搅拌13小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(100∶1)]纯化，得到标题化合物(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.51(m，16H)，1.44(s，9H)，2.03-2.15(m，4H)，2.23(s，3H)，2.28-2.33(m，2H)，2.87-2.90(m，2H)，3.06-3.10(m，2H)，3.24-3.28(m，1H)，4.62(br，1H)，6.52(d，2H，J＝8.3Hz)，6.97(d，2H，J＝7.8Hz).
实施例17
2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基氨基甲酸叔丁酯
向2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例16中合成)(1.08g)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入三乙胺(0.68mL)、2-呋喃甲酰氯(0.31mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入NH硅胶，减压馏去溶剂。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(4∶1)]纯化，得到标题化合物(1.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.59(m，16H)，1.43(s，9H)，1.83-1.86(m，2H)，2.04-2.13(m，2H)，2.22-2.26(m，2H)，2.39(s，3H)，2.95-3.05(m，4H)，4.50(br，1H)，4.72-4.80(m，1H)，5.37(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(s，1H).
实施例18
N-[1-[2-[1-(2-氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
向2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙基氨基甲酸叔丁酯(实施例17中合成)(1.14g)的甲醇(4mL)溶液中加入4N盐酸/二烷溶液(3mL)，在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，将所得残余物通过层析[NH硅胶，氯仿-甲醇(20∶1)]纯化，得到标题化合物(1.01g)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.57(m，16H)，1.83-1.86(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.22-2.27(m，2H)，2.39(s，3H)，2.59-2.64(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，4.72-4.81(m，1H)，5.37(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝2.0Hz).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.73(m，16H)，2.02-2.05(m，2H)，2.39(s，3H)，2.67-2.78(m，2H)，3.00-3.16(m，4H)，3.56-3.59(m，2H)，4.76-4.83(m，1H)，5.42(s，1H)，6.33(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.17(d，2H，J＝7.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(s，1H)，7.95(br，2H)，9.69(br，1H)；MS(ESI)m/z：438(MH+).
实施例19
N-[1-[2-[1-(2-甲磺酰基氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
向N-[1-[2-[1-(2-氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(实施例18中合成)(260mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入三乙胺(0.15mL)、甲磺酰氯(56.μL)，在室温下搅拌6小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(7∶3-1∶1-1∶2)]纯化，得到标题化合物(213mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.27(m，4H)，1.34-1.43(m，8H)，1.51-1.60(m，4H)，1.83-1.87(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.39(s，3H)，2.81(s，3H)，2.85-2.99(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，4.71-4.79(m，1H)，5.37(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.5Hz，3.9Hz)，7.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(s，1H).
盐酸盐
mp235-238℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.44(m，12H)，1.58-1.73(m，4H)，1.98-2.05(m，2H)，2.39(s，3H)，2.85-2.97(m，4H)，2.90(s，3H)，3.07-3.16(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，4.76-4.85(m，1H)，5.43(s，1H)，6.32-6.33(m，1H)，6.91(t，1H，J＝5.6Hz)，7.17(d，2H，J＝7.8Hz)，7.31(d，2H， J＝7.8Hz)，7.66(s，1H)，9.54(br，1H)；IR(KBr)cm-1：3445，3113，2931，2858，2641，1642，1557，1511，1471，1398，1313，1187，1153，772，523；MS(ESI)m/z：516(MH+).
实施例20
N-[1-[2-[1-[2-(对甲苯磺酰基氨基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602241
向N-[1-[2-[1-(2-氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(实施例18中合成)(228mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(108mg)、对甲苯磺酰氯(120mg)，在室温下搅拌6小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(7∶3-1∶2)]纯化，得到标题化合物(265mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.44(m，14H)，1.51-1.62(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.10-2.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.43(s，3H)，2.83-2.92(m，4H)，4.70-4.79(m，1H)，5.37(s，1H)，6.14(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝6.8Hz)，7.35(d，1H，J＝1.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz).
盐酸盐
mp230-235℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.39(m，12H)，1.48-1.56(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.39(S，3H)，2.57-2.72(m，2H)，2.83-2.90(m，2H)，3.04-3.11(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)，4.76-4.83(m，1H)，5.43(s，1H)，6.33(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝7.8Hz)，7.51(t，1H，J＝5.1Hz)，7.65(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.3Hz)，9.57(br，1H)；IR(KBr)cm-1：3443，3142，2928，2855，2633，2534，1638，1510，1473，1448，1408，1325，1188，1158，1091，1057，807，766，726，616；MS(ESI)m/z：592(MH+).
实施例21
N-[1-[2-[1-[2-(4-氯苯磺酰基氨基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
向N-[1-[2-[1-(2-氨基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(实施例18中合成)(199mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(100mg)、对氯苯磺酰氯(100mg)，在室温下搅拌2小时。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压馏去溶剂。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(7∶3)]纯化，得到标题化合物(181mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.64(m，16H)，1.83-1.87(m，2H)，2.04-2.18(m，4H)，2.37(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6.8Hz)，2.91-2.95(m，2H)，4.72-4.80(m，1H)，5.37(s，1H)，6.14(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz).
盐酸盐
mp235-241℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.40(m，12H)，1.52-1.55(m，2H)，1.61-1.71(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.39(s，3H)，2.69-2.75(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，3.47-3.50(m，2H)，4.77-4.83(m，1H)，5.43(s，1H)，6.33(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝7.8Hz)，7.66(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(t，1H，J＝5.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，9.45(br，1H)；1R(KBr)cm-1：3450，3131，2927，2855，2634，2543，1638，1474，1335，1161，1092，1083，758，615，563；MS(ESI)m/z：612(MH+).
实施例22
2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]苯甲酸
向[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3B-1中合成)(678mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。在冰冷却下滴加草酰氯(228mg)。在冰冷却下搅拌2小时后，取5mL反应液，在冰冷却下滴加到邻氨基苯甲酸甲酯(99mg)和三乙胺(182mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将反应液在通常的室温范围下搅拌18小时，然后加入NH硅胶，减压浓缩。将所得残余物通过层析(硅胶，氯仿-乙醇(20：1))纯化，得到2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]苯甲酸甲酯(150mg)。
在室温下，向上述所得产物的甲醇(5mL)溶液中滴加氢氧化钠(51mg)的水溶液(3mL)，在室温下搅拌18小时。用2N盐酸中和，然后加入硅胶，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到标题化合物(148mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.55(m，10H)，1.82-1.90(m，2H)，1.93-2.05(m，4H)，2.21(s，2H)，2.32(s，3H)，2.76-2.88(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，4.85-4.96(m，1H)，5.32-5.37(m，1H)，6.12-6.15(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.97-7.03(m，1H)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33-7.39(m，2H)，7.82(brd，1H，J＝7.8Hz)，8.54(brd，1H，J＝8.3Hz)，12.68(brs，1H).
盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.55(m，10H)，1.93-2.10(m，4H)，2.11-2.26(m，2H)，2.34(s，2H)，3.05(s，3H)，3.00-3.14(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.88-4.98(m，1H)，5.32-5.36(m，1H)，6.18(dd，1H，J＝1.5Hz，3.5Hz)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09-7.15(m，1H)，7.24(d，2H，J＝8.3Hz)，7.38-7.41(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，8.09-8.12(m，1H)，8.57-8.60(m，1H)，11.10(brs，1H).
实施例23
N-[1-[2-[1-[1-(吡嗪-2-基)氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺；
将[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3B-1中合成)(201mg)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。在冰冷却下滴加草酰氯(0.060mL)，搅拌1.5小时。在相同温度下加入三乙胺(0.12mL)，搅拌20分钟，然后加入2-氨基吡嗪(128mg)。在相同温度下搅拌1小时后，升温至室温，搅拌16小时。向反应液中加入NH硅胶，减压浓缩。将所得残余物通过层析[第一次：NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(2∶1)；第二次：硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到标题化合物(116mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28-1.65(m，10H)，1.71-1.84(m，6H)，2.27-2.40(m，9H)，3.10(brd，2H，J＝11.7Hz)，4.75-4.81(t like，1H)，5.31(s，1H)，6.12(d，1H，J＝1.9Hz)，6.94(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，2H，J＝7.9Hz)，7.33(s，1H)，7.87(s，1H)，8.21(d，1H，J＝2.4Hz)，9.38(s，1H)，10.27(brs，1H).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.56(m，12H)，1.67-1.76(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.02(d，2H，J＝16.1Hz)，2.38-2.41(m，5H)，3.11-3.17(m，4H)，3.18(s，2H)，4.79-4.86(m，1H)，5.43(s，1H)，6.32(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝7.8Hz)，7.65(s，1H)，8.34(s，1H)，8.39(s，1H)，9.34(s，1H)，9.54-9.66(m，1H)，10.77(s，1H).
实施例24
5-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯
向2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙醇(制备例3A-2中合成)(2.03g)和5-羟基间苯二甲酸二甲酯(1.26g)溶解于苯(50mL)中，加入三苯膦(1.56g)。在室温下，向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.95mL)，搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(4∶1)]纯化，得到标题化合物(1.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(s，9H)，1.31-1.45(m，10H)，1.65(t，2H，J＝7.3Hz)，1.77(t，2H，J＝7.3Hz)，3.74(t，2H，J＝7.3Hz)，3.96(t，2H，J＝7.3Hz)，3.94(s，6H)，7.33-7.40(m，6H)，7.65-7.69(m，6H)，8.27(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例25
5-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯
Figure C0282415602292
将5-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯(实施例24中合成)(0.53g)溶解于四氢呋喃(6mL)中，在室温下滴加1M氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1.32mL)，搅拌3小时。加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(255mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.55(m，11H)，1.69(t，2H，J＝7.3Hz)，1.86(t，2H，J＝7.3Hz)，3.74-3.80(m，2H)，3.94(s，6H)，4.12(t，2H，J＝7.3Hz)，7.74(d，2H，J＝0.9Hz)，8.27(s，1H).
实施例26
5-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯
将1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并ヨ一ドオキソ一ル-3(1H)-酮(444mg)悬浮于二氯甲烷(4mL)中。向其中加入吡啶(196mg)，形成大致均匀的溶液。在冰冷却下，滴加5-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯(实施例25中合成)(253mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中所形成的溶液，在相同温度下搅拌1.5小时。升温至室温后，加入二乙醚(50mL)，依次用10％硫代硫酸钠水溶液(15mL)、1N盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(30mL)进行洗涤。经无水硫酸镁干燥，过滤后，减压浓缩，得到标题化合物(253mg)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例27
5-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯
Figure C0282415602311
将5-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯(实施例26中合成)(253mg)和4-(对甲苯氨基)哌啶二(三氟乙酸)盐(制备例4-5合成)(356mg)悬浮于1，2-二氯乙烷(8mL)中。在室温下加入三乙胺(170mg)，形成均匀溶液后，加入乙酸(51mg)，搅拌10分钟。在冰冷却下，加入三乙酰氧基硼氢钠(371mg)后，升温至室温，搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到标题化合物(296mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28-1.48(m，12H)，1.55-1.59(m，2H)，1.81-1.85(tlike，2H)，2.05-2.12(m，5H)，2.22(s，3H)，2.34-2.40(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，3.22-3.31(m，1H)，3.94(s，6H)，4.06-4.10(t like，2H)，6.52(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(s，2H)，8.27(s，1H).；MS(ESI)m/z537(MH+).
实施例28
5-[2-[1.[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯
Figure C0282415602312
将5-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯(实施例27中合成)(280mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.14mL)。在冰冷却下加入2-呋喃甲酰氯(0.077mL)后，升温至室温，搅拌15小时。加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(288mg)。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.35-1.56(m，14H)，1.79(t，2H，J＝7.3Hz)，1.87(d，2H，J＝11.2Hz)，2.12(t，2H，J＝11.2Hz)，2.33(t，2H，J＝8.3Hz)，2.39(s，3H)，2.99(d，2H，J＝11.7Hz)，3.94(s，6H)，4.03(t，2H，J＝7.3Hz)，4.78(t，1H，J＝12.2Hz)，5.35(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.9Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(s，1H)，7.70(d，2H，J＝1.0Hz)，8.26(s，1H).；MS(ESI)m/z 631(MH+).
实施例29
5-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸
Figure C0282415602321
将5-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯(实施例28中合成)(255mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应溶液后，加入水，用乙酸(0.23mL)中和，用氯仿-乙醇(80∶20)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩，得到标题化合物(243mg)。
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23-1.48(m，10H)，1.61-1.75(m，6H)，1.99-2.01(brd，2H，J＝12.7Hz)，2.36(s，3H)，2.91-2.98(m，2H)，3.04-3.19(m，3H)，4.72-4.83(t like，1H)，5.40(s，1H)，6.31(d，1H，J＝2.0Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63-7.64(d like，3H)，8.06(s，1H).；IR(KBr)cm-1：3426，2928，1713，1621，1596，1469，1469，1403，1298，1231，1192，1119，1041，760.；MS(ESI)m/z：603(MH+).
实施例30
1-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]-3，5-二羟基甲基苯
Figure C0282415602331
将氢化铝锂(172mg)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，在室温下滴加5-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]间苯二甲酸二甲酯(实施例24中合成)(1.30g)的四氢呋喃(15mL)溶液，搅拌3小时。加入水(0.16mL)，搅拌10分钟后，加入15％氢氧化钠水溶液(0.16mL)，搅拌15分钟。加入二乙醚，再加入水(0.48mL)，搅拌30分钟。用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.26-1.30(m，2H)，1.35-1.45(m，8H)，1.66(t，2H，J＝7.3Hz)，1.73-1.77(t like，2H)，3.74(t，2H，J＝7.4Hz)，3.93(t，2H，J＝7.3Hz)，4.12(q，2H，J＝7.3Hz)，4.65(s，4H)，6.78(s，2H)，6.92(s，1H)，7.34-7.40(m，6H)，7.66-7.71(m，4H).
实施例31
2-[1-[2-(3，5-二乙酰氧基甲基苯氧基)乙基]环己基]乙醇
Figure C0282415602341
将1-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]-3，5-二羟基甲基苯(实施例30中合成)(1.04g)溶解于吡啶(5.0mL)中，在冰冷却下加入乙酸酐(5mL)，搅拌1小时，升温至室温，再搅拌1小时。减压浓缩反应溶液(与甲苯共沸)，得到1-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]-3，5-二乙酰氧基甲基苯(1.13g)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
将1-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]-3，5-二乙酰氧基甲基苯(1.13g)溶解于四氢呋喃(7mL)中，在室温下滴加1M氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(2.8mL)，搅拌15小时。加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(439mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.54(m，11H)，1.68(t，2H，J＝7.3Hz)，1.83(t，2H，J＝7.3Hz)，2.12(s，6H)，3.75(t，2H，J＝7.3Hz)，4.04(t，2H，J＝7.3Hz)，5.07(s，4H)，6.85(s，2H)，6.92(s，1H).
实施例32
1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙氧基]苯
Figure C0282415602342
将2-[1-[2-(3，5-二乙酰氧基甲基苯氧基)乙基]环己基]乙醇(实施例31中合成)(430mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在室温下，依次加入二乙酸碘苯(388mg)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(18.5mg)。将该溶液搅拌15小时，然后加入二乙醚，依次用10％硫代硫酸钠水溶液、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压浓缩，得到标题化合物(479mg)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
实施例33
1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯
将1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙氧基]苯(实施例32中合成)(215mg)和4-(对甲苯氨基)哌啶(制备例4-5中合成)(127mg)溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中。在室温下加入乙酸(0.04mL)，搅拌45分钟。在室温下，加入三乙酰氧基硼氢钠(294mg)，搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到标题化合物(334mg)。本品不经纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27-1.48(m，14H)，1.49-1.82(m，7H)，2.11(s，6H)，2.22(s，3H)，2.31-2.43(m，2H)，2.83-2.98(m，2H)，3.21-3.33(m，1H)，3.98-4.02(m，2H)，5.07(s，4H)，6.52(d，2H，J＝8.3Hz)，6.84(s，2H)，6.91(s，1H)，6.96(d，2H，J＝7.8Hz).
实施例34
N-[1-[2-[1-[2-[3，5-二(羟甲基)苯氧基]乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
将1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯(实施例33合成)(222mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(0.11mL)。在冰冷却下加入2-呋喃甲酰氯(0.06mL)后，升温至室温，搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到N-[1-[2-[1-[2-[3，5-二(乙酰氧基甲基)苯氧基]乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(276mg)。本品无需进一步纯化直接用于随后的步骤。
将N-[1-[2-[1-[2-[3，5-二(乙酰氧基甲基)苯氧基]乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(276mg)溶解于甲醇(4mL)中，加入碳酸钾(11mg)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-乙醇(80∶20)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩，得到标题化合物(228mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.32(m，4H)，1.32-1.58(m，10H)，1.73-1.77(m，4H)，1.85(brd，2H，J＝11.2Hz)，2.12(t，2H，J＝11.7Hz)，2.28-2.41(m，2H)，2.39(s，3H)，2.97(d，2H，J＝11.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.3Hz)，4.63(s，4H)，4.71-4.77(m，1H)，5.38(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.9Hz，3.4Hz)，6.82(s，2H)，6.89(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34(s，1H).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26-1.50(m，10H)，1.55-1.72(m，6H)，2.01-2.04(m，2H)，2.39(s，3H)，2.95-3.03(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.54(d，2H，J＝10.8Hz)，3.97-4.01(m，2H)，4.45(s，4H)，4.77-4.83(t like，1H)，5.07-5.20(m，2H)，5.43(s，1H)，6.31(d，1H，J＝1.4Hz)，6.75(s，2H)，6.87(s，1H)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，7.64(s，1H).；IR(KBr)cm-1 3388，2926，1731，1616，1511，1467，1404，1340，1294，1245，1165，1031，954，842，766.；MS(ESI)m/z 575(MH+).
实施例35
2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯
Figure C0282415602371
向水杨酸甲酯(456mg)、碳酸钾(498mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入叔丁基[2-[1-(2-碘乙基)环己基]乙氧基]二苯基硅烷(制备例3A-3中合成)(1.7g)，在80℃加热搅拌24小时。向反应液中加入水，用乙醚萃取。用水、饱和食盐水洗涤乙醚层。用硫酸镁干燥乙醚层，过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(10∶1)]纯化，得到标题化合物(547mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(s，9H)，1.27-1.48(m，10H)，1.65(t，2H，J＝7.3Hz)，1.80(t，2H，J＝7.6Hz)，3.73(t，2H，J＝7.3Hz)，3.84(s，3H)，3.96(t，2H，J＝7.6Hz)，6.85-7.00(m，2H)，7.32-7.45(m，7H)，7.63-7.69(m，4H)，7.75(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz).
实施例36
2-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯
Figure C0282415602381
在室温下，向2-[2-[1-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯(实施例35中合成)(547mg)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入1M氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(1mL)，然后搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(2∶1)]纯化，得到标题化合物(226mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28-1.52(m，10H)，1.75(t，2H，J＝7.6Hz)，1.90(t，2H，J＝6.1Hz)，2.30(brs，1H)，3.74(t，2H，J＝7.6Hz)，3.88(s，3H)，4.12(t，2H，J＝6.1Hz)，6.94-7.00(m，2H)，7.42-7.48(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz).
实施例37
2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯
在室温下，向2-[2-[1-(2-羟乙基)环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯(实施例36中合成)(226mg)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(23mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入二乙酸碘苯(261mg)，在室温下搅拌48小时。向反应液中加入硅胶，减压浓缩。将残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得到标题化合物(118mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.60(m，10H)，2.05(t，2H，J＝6.6Hz)，2.51(d，2H，J＝2.9Hz)，3.86(s，3H)，4.15(t，2H，J＝6.6Hz)，6.95-7.00(m，2H)，7.42-7.48(m，1H)，7.75(dd，1H，J＝1.4Hz，7.8Hz)，  9.90(t，1H，J＝2.9Hz).
实施例38
2-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯
在室温下，向2-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯(实施例37中合成)(118mg)、4-(对甲苯氨基)哌啶二(三氟乙酸)盐(制备例4-5中合成)(194mg)、1，2-二氯乙烷(2mL)、三乙胺(94mg)的溶液中加入乙酸(28mg)、三乙酰氧基硼氢钠(115mg)。添加后，在室温下搅拌2小时。将反应液通过层析[上层NH硅胶下层硅胶，氯仿-乙醇(20∶1)]纯化，得到标题化合物(205mg)。
实施例39
2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯
Figure C0282415602392
在冰冷却下，向2-[2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯(实施例38中合成)(186mg)、三乙胺(0.081mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加2-呋喃甲酰氯(0.046mL)。滴加后，在通常的室温范围下搅拌18小时。向反应液中加入NH硅胶，减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(3∶1)]纯化，得到标题化合物(223mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.58(m，14 H)，1.80-1.90(m，4H)，2.05-2.14(m，2H)，2.25-2.32(m，2H)，2.39(s，3H)，2.94-3.00(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.06(m，2H)，4.72-4.82(m，1H)，5.33-5.37(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.5Hz，3.9Hz)，6.91-7.05(m，4H)，7.15-7.20(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.76(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz)
实施例40
2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸
Figure C0282415602401
在室温下，向2-[2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯甲酸甲酯(实施例39中合成)(221mg)的甲醇(5mL)溶液中滴加氢氧化钠(77mg)的水(3mL)溶液，在室温下搅拌18小时。用2N盐酸中和后，加入硅胶，减压浓缩。将残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到标题化合物(172mg)。
盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.52(m，10H)，1.83-1.90(m，2H)，1.93-2.10(m，6H)，2.17-2.30(m，2H)，2.42(s，3H)，3.00-3.12(m，2H)，3.53-3.62(m，2H)，4.25-4.32(m，2H)，4.98-5.08(m，1H)，5.32-5.36(m，1H)，6.16-6.18(m，1H)，7.01-7.08(m，3H)，7.14-7.19(m，1H)，7.23-7.29(m，4H)，7.39-7.41(m，1H)，7.42-7.54(m，1H)，7.95-8.00(m，1H)，11.81(brs，1H).
实施例41
N-[1-[2-[1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602411
N-[1-[2-[1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602412
将N-[1-[2-[1-(2-四唑基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(实施例4D-7中合成)(228mg)溶解于甲醇(0.65mL)、苯(3.25mL)中，在冰冷却下，向其中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.30mL)。升温至室温后，搅拌19小时。再在室温下加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.60mL)，搅拌75小时。再在室温下加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.12mL)，搅拌24小时。减压浓缩反应溶液，将所得残余物进行层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)-乙酸乙酯]。得到作为低极性流分的标题化合物(N-[1-[2-[1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺)(151mg)。得到作为高极性流分的标题化合物(N-[1-[2-[1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺)(55mg)。
N-[1-[2-[1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.51(m，14H)，1.70-1.73(m，2H)，1.95(d，2H，J＝11.7Hz)，2.10(t，2H，J＝11.2Hz)，2.29(m，2H)，2.38(s，3H)，2.74-2.79(m，2H)，2.99(d，2H，J＝11.7Hz)，4.29(s，3H)，4.74(t like，1H)，5.93(d，1H，J＝3.4Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，1H，J＝1.0Hz)7.50(dd，1H，J＝1.9Hz，8.8Hz)，8.37(d，1H，J＝1.9Hz).
N-[1-[2-[1-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.52(m，14H)，1.75-1.78(m，2H)，1.95(d，2H，J＝12.2Hz)，2.10(t，2H，J＝11.2Hz)，2.29(m，2H)，2.39(s，3H)，2.70-2.74(m，2H)，2.99(d，2H，J＝11.2Hz)，3.98(s，3H)，4.72(t like，1H)，5.94(d，1H，J＝3.4Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，1H，J＝1.0Hz)7.51(dd，1H，J＝2.0Hz，8.3Hz)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz).
实施例42
N-[1-[2-[1-(1，1-二甲基氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602431
向[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3A-3中合成)(300mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，然后在冰冷却下滴加草酰氯(0.087mL)。在冰冷却下搅拌2小时后，取反应液(2mL)，滴加到50％二甲胺水溶液(2mL)中。在通常的室温范围下搅拌18小时后，向反应液中加入NH硅胶，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(90mg)。
盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.56(m，10H)，2.03-2.12(m，2H)，2.23(s，2H)，2.25-2.46(m，4H)，2.57(s，3H)，2.85-3.15(m，10H)，3.52-3.60(m，2H)，4.95-5.05(m，1H)，6.34(dd，1H，J＝1.9Hz，3.4Hz)，6.85(d，1H，J＝3.4Hz)，7.12-7.15(m，1H)，7.52-7.58(m，1H)，8.12-8.18 (m，1H)，8.51-8.54(m，1H)，11.81(brs，1H)
实施例43
N-[1-[2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602432
向[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3A-3中合成)(300mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，然后在冰冷却下滴加草酰氯(0.087mL)。在冰冷却下搅拌2小时后，取2mL反应液，在冰冷却下滴加到吗啉(288mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。在冰冷却下搅拌1.5小时后，向反应液中加入NH硅胶，减压浓缩。将残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(60mg)。
盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.60(m，10H)，2.03-2.11(m，2H)，2.23(s，2H)，2.25-2.42(m，4H)，2.53(s，3H)，3.05-3.20(m，4H)，3.21-3.30(m，4H)，3.50-3.75(m，4H)，4.00-4.05(m，2H)，4.92-5.08(m，1H)，6.30-6.34(m，1H)，6.52-6.56(m，1H)，7.20(s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.51(s，1H)，11.59(brs，1H)
实施例44
N-[1-[2-[1-[2-(1，2-二叔丁氧基羰基胍基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602441
在室温下，向N-[1-[2-(1-(2-氨基乙基)环己基)乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(实施例3F-5中合成)(104mg)、1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(85mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中先后加入N，N-二异丙基乙胺(0.12g)、氯化汞(II)(113mg)，在室温下搅拌3天。加入二氯甲烷，经硅藻土过滤不溶物，减压馏去溶剂，将所得残余物通过层析[硅胶，二氯甲烷-甲醇-氨水(97∶3∶0.2)]纯化，得到标题化合物(0.1049g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.54(m，18H)，1.39(s，9H)，1.47(s，9H)，1.70-1.79(m，2H)，1.90-2.01(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.34(s，3H)，2.88-2.94(m，2H)，4.39-4.48(m，1H)，5.84(d，1H，J＝3.4Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.15(d，1H，J＝7.9Hz)，7.52(d，1H，J＝2.0Hz)，7.66(dd，1H，J＝2.4Hz，7.9Hz)，8.08-8.11(m，1H)，8.34(d，1H，J＝2.4Hz)，11.20-11.22(m，1H).
实施例45
N-[1-[2-[1-(2-胍基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602451
将N-[1-[2-[1-[2-(1，2-二叔丁氧基羰基胍基)乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(实施例44中合成)(105mg)溶解于4N盐酸/1，4二烷溶液(12mL)和甲醇(5ML)中，在室温下搅拌2天。减压馏去溶剂，将所得残余物进行结晶化(甲醇-乙酸乙酯)，得到标题化合物(69mg)。
盐酸盐
mp156-160℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.51(m，121)，1.58-1.69(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.37(s，3H)，2.90-3.03(m，2H)，3.04-3.20(m，4H)，3.49-3.59(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.89(d，1H，J＝3.4Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57-7.65(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝2.0Hz)；IR(KBr)cm-1：3365，3178，2927，2855，2714，1651，1469，1403，1386，1340，1321，1191，1032，768，754；MS(ESI)m/z：481(MH+).
实施例46
2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]苯甲酸
向[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸(实施例3A-3中合成)(210mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。在冰冷却下滴加草酰氯(0.038mL)。在冰冷却下搅拌2小时后，滴加邻氨基苯甲酸甲酯(242mg)。将反应液在通常的室温范围下搅拌18小时，然后加入NH硅胶，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-乙醇(20∶1)]纯化，得到2-[2-[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氨基]苯甲酸甲酯(150mg)。在室温下，向该所得产物的甲醇(5mL)溶液中滴加氢氧化钠(77mg)的水(3mL)溶液，在室温下搅拌18小时。用2N盐酸中和后，加入硅胶，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(8∶1)]纯化，得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.60(m，10H)，1.80-1.90(m，2H)，2.00-2.20(m，4H)，2.23(s，3H)，2.30(s，2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.82-4.92(m，1H)，5.87-5.90(m，1H)，6.18(dd，1H，J＝1.5Hz，3.5Hz)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，6.98-7.04(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝1.5Hz，7.8Hz)，8.16-8.19(m，1H)，8.57(d，1H，J＝8.3Hz)，12.71(brs，1H).
实施例47
1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯
Figure C0282415602471
将1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-(甲酰基甲基)环己基]乙氧基]苯(实施例32中合成)(215mg)和2-(哌啶-4-基氨基)-5-甲基吡啶(制备例4-3中合成)(126mg)溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中。在室温下加入乙酸(0.04mL)，搅拌45分钟。在室温下，加入三乙酰氧基硼氢钠(295mg)，搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到标题化合物(258mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.54(m，10H)，1.57-1.61(m，4H)，1.80(t，2H，J＝7.3Hz)，2.05-2.10(brd，2H，J＝7.3Hz)，2.11(s，6H)，2.16(s，3H)，2.21-2.27(m，2H)，2.40(t，2H，J＝7.8Hz)，2.92-3.00(m，2H)，3.56-3.68(m，1H)，4.01(t，2H，J＝7.3Hz)，4.27(brd，1H，J＝7.8Hz)，5.07(s，4H)，6.30(d，1H，J＝8.3Hz)，6.84(s，2H)，6.91(s，1H)，7.23(dd，1H，J＝2.5Hz，8.3Hz)，7.88(s，1H).
实施例48
N-[1-[2-[1-[2-[3，5-二(羟甲基)苯氧基]乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602481
将1，3-二乙酰氧基甲基-5-[2-[1-[2-[4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙氧基]苯(实施例47中合成)(249mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(0.13mL)。在冰冷却下加入2-呋喃甲酰氯(0.065mL)，然后升温至室温，搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(10∶1)]纯化，得到N-[1-[2-[1-[2-[3，5-二(乙酰氧基甲基)苯氧基]乙基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺(303mg)。
将其溶解于甲醇(4mL)中，加入碳酸钾(12mg)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-乙醇(80∶20)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后减压浓缩，得到标题化合物(248mg)。
游离体
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.51(m，14H)，1.56-1.64(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，1.92(d，2H，J＝11.2Hz)，2.07-2.12(t like，2H)，2，28-2.32(m，2H)，2.37(s，3H)，2.97(d，2H，J＝11.2Hz)，3.97-4.00(t like，2Hz)，4.60(s，4H)，4.65-4.73(m，1H)，5.94(d，1H，J＝3.4Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，6.80(s，2H)，6.86(s，1H)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz，7.8Hz)，8.36(s，1H).
盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.44(m，10H)，1.63-1.71(m，4H)，1.82-1.91(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，2.37(s，3H)，3.01-3.06(m，2H)，3.08-3.22(m，2H)，3.46-3.70(m，4H)，3.97-4.03(m，2H)，4.45(s，4H)，4.76(t like，1H)，5.87(d，1H，J＝3.4Hz)，6.35(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，6.75(s，2H)，6.83(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.3Hz)，7.56(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.4Hz，7.8Hz)，8.40(s，1H)，9.50-9.60(brm，1H).；IR(KBr)cm-13388，2927，1731，1633，1595，1469，1401，1324，1294，1161，1031，754.；MS(ESI)m/z 576(MH+).
实施例49
N-[1-[2-[1-[5-羟基-3，3-二(羟甲基)戊基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602491
mp122-125℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04-1.15(m，4H)，1.15-1.23(m，4H)，1.34-1.39(m，8H)，1.55-1.59(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.02(d，2H，J＝12.7Hz)，2.37(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.01-3.11(m，2H)，3.19-3.25(m，4H)，3.44-3.49(m，4H)，4.75(m，1H)，5.90(d，1H，J＝3.4Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.9Hz，3.4Hz)，7.24(d，m，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝1.0Hz)，7.74(dd，1H，J＝1.5Hz，7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝1.9Hz)，9.54-9.71(brs，1H)；IR(KBr)cm-1：3417，2926，1633，1557，1469，1385，1319，1190，1017；
对C31H49Cl2N3O5·1/2H2O的计算值：C，59.70；H，8.08；N，6.74。实测值：C，59.50；H，8.33；N，6.95。
实施例50
N-[1-[2-[1-(4-羟基-3-羟基甲基丁基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺
mp115-117℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.24(m，8H)，1.24-1.39(m，8H)，1.51-1.66(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，2.37(s，3H)，2.84-2.95(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.34-3.42(m，4H)，3.49(d，2H，J＝11.7Hz)，4.75(t-like，1H)，5.89(d，1H，J＝3.4Hz)，6.36(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.3Hz)，7.56(d，1H，J＝1.0Hz)，7.74(dd，1H，J＝1.4Hz，8.3Hz)，8.40(s，1H)，9.83-9.94(m，1H)；IR(KBr)cm-1：3417，2927，2645，1651，1633，1557，1470，1385，1320，1190，1032，768；
对C29H45Cl2N3O4的计算值：C，60.95；H，7.95；N，7.35。实测值：C，61.75；H，8.56；N，7.43。
实施例51
2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙醇
与实施例1F-1同样操作，由制备例1F-1所得化合物和制备例4-5所得化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.32(m，4H)，1.32-1.52(m，10H)，1.53(t，2H，J＝6.4Hz)，1.58(t，2H，J＝6.3Hz)，2.03(d，2H，J＝7.3Hz)，2.13(t，2H，J＝10.7Hz)，2.23(s，3H)，2.32(t，2H，J＝6.3Hz)，2.91(d，2H，J＝10.3Hz)，3.28(t，1H，J＝10.3Hz)，3.68(t，2H，J＝6.3Hz)，6.51(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝8.3Hz)；Ms(ESI)m/z：346(MH+).
实施例52
2-呋喃甲酸2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酯
Figure C0282415602511
与实施例2-31同样操作，由2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]乙醇(实施例51中合成)合成。
盐酸盐
1H-NMR(DMS0-d6)δ：1.23-1.42(m，11H)，1.60-1.66(m，6H)，2.02(d，2H，J＝13.2Hz)，2.37(s，3H)，2.96-2.99(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.50-3.53(m，2H)，4.27(t，2H，J＝7.3Hz)，4.76(t，1H，J＝12.2Hz)，5.49(s，1H)，6.32(dd，1H，J＝1.4Hz，3.4Hz)，6.67(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.29(d，2H，J＝7.8Hz)，7.63(s，1H)，7.94(s，1H)，9.40-9.60(brs，1H).
实施例53
N-[1-[2-(1-(2-羟乙基)环己基)乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例3C-4同样操作，由2-呋喃甲酸2-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酯(实施例52中合成)合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.29(m，4H)，1.30-1.48(m，9H)，1.51-1.55(m，4H)，1.85(d，2H，J＝12.7Hz)，2.11(t，2H，J＝11.7Hz)，2.26(t，2H，J＝6.8Hz)，2.39(s，3H)，2.98(d，2H，J＝11.7Hz)，3.60(t，2H，J＝6.8Hz)，4.75(tt，1H，J＝3.9Hz，12.2Hz)，5.35(d，1H，J＝2.9Hz)，6.13(dd，1H，J＝2.0Hz，3.4Hz)，7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝1.0Hz)；MS(ESI)m/z：439(MH+).
实施例54
N-[1-[2-[1-(氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例4D-1同样操作，由实施例3B-1中合成的化合物合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.28(t-1ike，2H)，1.31-1.53(m，10H)，1.56(t，2H，J＝5.9Hz)，1.88(d，2H，J＝13.1Hz)，2.12(s，2H)，2.17(t，2H，J＝11.2Hz)，2.33(t，2H，J＝5.8Hz)，2.42(s，3H)，3.00(d，2H，J＝11.7Hz)，4.77(tt，1H，J＝3.9Hz，8.3Hz)，5.01-5.07(m，1H)，5.35(s，3H)，6.14(dd，1H，J＝1.5Hz，3.5Hz)，6.99(d，2H，J＝7.8Hz)，7.20(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35(d，1H，J＝1.5Hz)，7.67-7.75(m，1H)；MS(ESI)m/z：452(MH+).
实施例55
N-[1-[2-[1-(氰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
与实施例4D-2同样操作，由N-[1-[2-[1-(氨基甲酰基甲基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(实施例54中合成)合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.57(m，14H)，1.87(d，2H，J＝12.2Hz)，2.12(t，2H，J＝10.7Hz)，2.29(t，2H，J＝7.8Hz)，2.34(s，2H)，2.40(s，3H)，2.97(d，2H，J＝11.7Hz)，4.77(tt，1H，J＝3.9Hz，12.2Hz)，5.35(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.5Hz，3.5Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝1.4Hz)；MS(ESI)m/z：434(MH+).
实施例56
4-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯
与实施例1D-4同样操作，由制备例1F-3所得化合物和制备例4-5所得化合物合成。本品不经纯化而直接用于随后的步骤。
实施例57
4-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯
与实施例2-16同样操作，由4-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯(实施例56中合成)合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.28(m，6H)，1.30-1.48(m，10H)，1.50-1.56(m，2H)，1.85(d，2H，J＝12.7Hz)，2.10(t，2H，J＝11.7Hz)，2.22-2.29(m，4H)，2.39(s，3H)，2.97(d，2H，J＝11.7Hz)，3.67(s，3H)，4.77(t，1H，J＝11.8Hz)，5.35(m，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.4Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H.J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35(s，1H).
实施例58
4-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸
Figure C0282415602542
与实施例3C-1同样操作，由4-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]丁酸甲酯(实施例57中合成)合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.26(m，6H)，1.26-1.44(m，8H)，1.45-1.49(m，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.88(d，2H，J＝11.2Hz)，1.98(t，2H，J＝7.8Hz)，2.34-2.46(m，5H)，2.50-2.54(m，2H)，3.34(d，2H，J＝11.7Hz)，4.83(t，1H，J＝12.7Hz)，5.36(d，1H，J＝2.9Hz)，6.14(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝1.4Hz).
实施例59
3-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯
Figure C0282415602551
与实施例1D-5同样操作，由制备例3A-6和制备例4-5所得化合物合成。本品不再进一步纯化而直接用于随后的步骤。
实施例60
3-[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯
与实施例2-17同样操作，由3-[1-[2-[4-(对甲苯基)哌啶-1-基]乙基]环己基]-1，1，1-丙三羧酸三乙酯(实施例59中合成)合成。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.32(m，13H)，1.32-1.43(m，10H)，1.47-1.66(m，2H)，1.85(d，2H，J＝10.8Hz)，1.99-2.02(m，2H)，2.10(t，2H，J＝10.7Hz)，2.22-2.26(m，2H)，2.39(s，3H)，2.98(d，2H，J＝11.8Hz)，4.24(q，6H，J＝7.3Hz)，4.77(t，1H，J＝3.4Hz)，5.36(s，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.4Hz，3.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝7.9Hz)，7.35(s，1H).
实施例61
亚环丁基乙酸乙酯
Figure C0282415602561
向冰冷却后的60％氢化钠(0.68g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)悬浮液中用5分钟滴加膦酰乙酸三乙酯(3.4mL)。在冰冷却下搅拌30分钟，然后用5分钟滴加环丁酮(1.1mL)，在冰冷却下再搅拌1小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(20∶1)]纯化，得到标题化合物(1.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝6.8Hz)，2.04-2.13(m，2H)，2.82-2.85(m，2H)，3.10-3.15(m，2H)，4.14(q，2H，J＝6.8Hz)，5.56-5.59(m，1H).
实施例62
乙酸2-(亚环丁基)乙酯
Figure C0282415602562
用10分钟向冰冷却后的亚环丁基乙酸乙酯(1.27g)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加1M氢化二异丁基铝/己烷(27mL)。在冰冷却下搅拌1小时，然后向反应液中加入1N盐酸(30mL)，之后升温至室温，再搅拌30分钟。将反应液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。向所得残余物中依次加入吡啶(2mL)、乙酸酐(2mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(110mg)，在室温下搅拌14小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用3N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(50∶1)]纯化，得到标题化合物(0.98g)。
1HNMR(CDCl3)δ：1.94-2.02(m，2H)，2.05(s，3H)，2.68-2.76(m，4H)，4.44(d，2H，J＝7.3Hz)，5.25-5.30(m，1H).
实施例63
(1-乙烯基环丁基)乙酸甲酯
用5分钟向冰冷却后的二异丙胺(1.07mL)的THF(10mL)溶液中滴加1.57 M正丁基锂/己烷(4.47mL)。在冰冷却下再搅拌30分钟，然后将反应液冷却至-78℃，用5分钟滴加乙酸2-亚环丁基乙酯(0.89g)的四氢呋喃(0.8mL)溶液。在相同温度下搅拌1小时，然后用5分钟滴加三甲基氯硅烷(0.97mL)。将反应液在室温下搅拌1小时后，加热回流4小时30分钟。将反应液冰冷却，加入甲醇(2mL)和3N氢氧化钠水溶液(5mL)，搅拌30分钟，然后加入浓盐酸(2mL)，再搅拌30分钟。将反应液用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物(1.77g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(2.82g)和甲基碘(0.62mL)，在室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应液，用乙酸乙酯洗涤硅藻土上的不溶物质。合并滤液和洗涤液，依次用1N盐酸、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(20∶1)]纯化，得到标题化合物(0.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.13(m，6H)，2.55(s，2H)，3.63(s，3H)，5.03(d，1H，J＝11.2Hz)，5.04(d，1H，J＝17.1Hz)，5.99(dd，1H，J＝10.7Hz，17.6Hz).
实施例64
7-氧杂螺[3.5]壬烷-6-酮
用10分钟向冰冷却后的(1-乙烯基环丁基)乙酸甲酯(0.67g)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加0.5M 9-硼(ボラ)双环[3.3.1]壬烷/四氢呋喃(17.5mL)，然后将反应液升温至室温，再搅拌9小时。将反应液再次冰冷却，依次加入乙醇(4mL)、6N氢氧化钠水溶液(8mL)、30％过氧化氢水溶液(8mL)，然后将反应液升温至室温，再搅拌30分钟。将反应液再次冰冷却，加入浓盐酸(5mL)，将反应液升温至室温，再搅拌1小时。将反应液用叔丁基甲基醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(9∶1)]纯化，得到标题化合物(0.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-1.98(m，8H)，2.61(s，2H)，4.33(t，2H，J＝5.9Hz).
实施例65
7-氧杂螺[3.5]壬烷-6-醇
Figure C0282415602591
用5分钟，向冷却至-78℃的7-氧杂螺[3.5]壬烷-6-酮(0.67g)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加1M氢化二异丁基铝/四氢呋喃(1.0mL)，然后在相同温度下搅拌1小时30分钟。向反应液中加入水(40μL)，升温至室温后，依次加入15％氢氧化钠水溶液(40μL)、水(120μL)。在室温下搅拌10分钟，然后加入二乙醚(2mL)、无水硫酸镁(0.17g)，再搅拌30分钟，然后经硅藻土过滤反应液.减压浓缩滤液，得到标题化合物(230mg).
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(dd，1H，J＝7.8Hz，13.2Hz)，1.42-1.46(m，2H)，1.63-1.79(m，7H)，3.34-3.40(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，4.62(dd，1H，J＝2.4Hz，7.8Hz).
实施例66
2-[1-[2-[4-(时甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基1环丁基]乙醇
向4-(对甲苯氨基)哌啶二(三氟乙酸)盐(制备例4-5中合成)(418mg)的四氢呋喃(3mL)悬浮液中加入三乙胺(0.28mL)，在室温下搅拌5分钟，然后加入7-氧杂螺[3.5]壬烷-6-醇(实施例65中合成)(104mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，再在室温下搅拌10分钟.将反应液冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢钠(424mg)，然后将反应液升温至室温，再搅拌4小时30分钟.向反应液中加入3N氢氧化钠水溶液(5mL)，用叔丁基甲基醚萃取，将所得有机层用4N盐酸(6mL)萃取.将水层冰冷却，加入50％氢氧化钠水溶液(3mL)，用二氯甲烷萃取.用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(7∶3)]纯化，得到标题化合物(175mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.50(m，2H)，1.67-1.78(m，6H)，1.83-1.89(m，2H)，2.02-2.17(m，4H)，2.22(s，3H)，2.29(t，2H，J＝5.9Hz)，2.87-2.94(m，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.64(t，2H，J＝5.9Hz)，6.51(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝8.3Hz).
实施例67
N-[1-[2-[1-(2-羟乙基)环丁基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602601
向2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环丁基]乙醇(实施例66中合成)(175mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中依次加入三乙胺(0.46mL)、2-呋喃甲酰氯(0.16mL)，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入甲醇(4mL)、3N氢氧化钾水溶液(2mL)，再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到标题化合物(159mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.86(m，14H)，2.09-2.16(m，2H)，2.22-2.26(m，2H)，2.39(s，3H)，2.96-3.02(m，2H)，3.55(t，2H，J＝6.8Hz)，4.10(brs，1H)，4.71-4.78(m，1H)，5.37(brs，1H)，6.13(dd，1H，J＝2.0Hz，3.6Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(brs，1H).
实施例68
亚环辛基乙酸乙酯
用5分钟，向冰冷却后的60％氢化钠(0.88g)的四氢呋喃(40mL)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(4.8mL)。在冰冷却下搅拌1小时，然后加入环辛酮(2.52g)，再在冰冷却下搅拌1小时，在室温下搅拌87小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-异丙醚(97∶3)]纯化，得到标题化合物(2.67g)。
1H-NMRR(CDCl3)δ：1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，1.40-1.56 (m，6H)1.71-1.84(m，4H)，2.29-2.33(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，5.72(s，1H).
实施例69
乙酸2-(亚环辛基)乙酯
Figure C0282415602612
用15分钟，向冰冷却后的亚环辛基乙酸乙酯(4.82g)的四氢呋喃(25mL)溶液中滴加1M氢化二异丁基铝/己烷(73.8mL)。在冰冷却下搅拌30分钟，然后向反应液中加入2N盐酸(50mL)，升温至室温，再搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。向所得残余物中依次加入吡啶(22mL)、乙酸酐(10.1mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.26g)，在室温下搅拌18小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(97∶3)]纯化，得到标题化合物(3.41g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.56(m，6H)，1.58-1.70(m，4H)，2.06(s，3H)，2.18-2.23(m，2H)，2.23-2.28(m，2H)，4.60(d，2H，J＝7.0Hz)，5.37(t，1H，J＝7.0Hz).
实施例70
(1-乙烯基环辛基)乙酸甲酯
用10分钟，向冰冷却后的二异丙胺(1.68mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加1.57M正丁基锂/己烷(7.0mL)。在冰冷却下再搅拌30分钟，然后将反应液冷却至-78℃，用10分钟滴加乙酸2-(亚环辛基)乙酯(1.96g)的四氢呋喃(2mL)溶液。在相同温度下搅拌1小时，然后用5分钟滴加三甲基氟硅烷(1.52mL)。将反应液在室温下搅拌1小时后，加热回流4小时30分钟。将反应液冰冷却，加入甲醇(5mL)和3N氢氧化钠水溶液(8mL)，搅拌30分钟，然后加入浓盐酸(4mL)，再搅拌30分钟。将反应液用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(8.29g)和甲基碘(1.87mL)，在室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应液，用乙酸乙酯洗涤硅藻土上的不溶物质。合并滤液和洗涤液，依次用2N盐酸、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(97∶3)]纯化，得到标题化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.73(m，14H)，2.31(s，2H)，3.61(s，3H)，4.96(d，1H，J＝17.5Hz)，5.04(d，1H，J＝10.5Hz)，5.77(dd，1H，J＝10.5Hz，17.5Hz).
实施例71
3-氧杂螺[5.7]十三烷-2-酮
用15分钟向冰冷却后的(1-乙烯基环辛基)乙酸甲酯(1.33g)的四氢呋喃(6mL)溶液中滴加0.5M 9-硼双环[3.3.1]壬烷/四氢呋喃(25.3mL)，然后将反应液升温至室温，再搅拌2小时。将反应液再次冰冷却，依次加入乙醇(8mL)、6N氢氧化钠水溶液(11mL)、30％过氧化氢水溶液(11mL)，然后将反应液升温至室温，再搅拌75分钟。将反应液再次冰冷却，加入浓盐酸(8mL)，之后将反应液升温至室温，再搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(9∶1)]纯化，得到标题化合物(0.74g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.63(m，14H)，1.71(t，2H，J＝6.0Hz)，2.32(s，2H)，4.32(t，2H，J＝6.0Hz).
实施例72
3-氧杂螺[5.7]十三烷-2-醇
Figure C0282415602632
用5分钟，向冷却至-78℃的3-氧杂螺[5.7]十三烷-2-酮(0.74g)的四氢呋喃(9mL)溶液中滴加1M氢化二异丁基铝/四氢呋喃(4.9mL)，然后在相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水(0.18mL)，升温至室温后，依次加入15％氢氧化钠水溶液(0.18mL)、水(0.54mL)。在室温下搅拌10分钟，然后加入二乙醚(9mL)、无水硫酸镁(0.17g)，再搅拌15分钟，然后经硅藻土过滤反应液。减压浓缩滤液，将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(3∶1→2∶1→1∶1)]纯化，得到标题化合物(0.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(dd，1H，J＝8.0Hz，13.0Hz)，1.35-1.61(m，16H)，1.76(d，1H，J＝13.0Hz)，2.80(brt，1H，J＝5.5Hz)，3.66(ddd，1H，J＝4.0Hz，9.5Hz，13.5Hz)，3.89(ddd，1H，J＝4.0Hz，4.0Hz，11.5Hz)，4.93(ddd，1H，J＝3.0Hz，5.5Hz，8.0Hz).
实施例73
2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环辛基]乙醇
Figure C0282415602641
向4-(对甲苯氨基)哌啶二(三氟乙酸)盐(制备例4-5中合成)(1.31g)的1，2-二氯乙烷(6mL)悬浮液中加入三乙胺(0.96mL)，在室温下搅拌5分钟，然后加入3-氧杂螺[5.7]十三烷-2-醇(实施例72中合成)(0.62g)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液，再在室温下搅拌10分钟。将反应液冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢钠(0.70g)，然后将反应液升温至室温，再搅拌4小时30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，甲醇-氯仿(3∶97→1∶9)]纯化，得到标题化合物(0.53g)。
1H-NKR(CDCl3)δ：1.33-1.56(m，20H)，2.00-2.09(m，2H)，2.09-2.20(m，2H)，2.22(s，3H)，2.34(t，2H，J＝6.0Hz)，2.86-3.00(m，2H)，3.23-3.34(m，1H)，3.67(t，2H，J＝6.0Hz)，6.51(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，2H，J＝8.0Hz).
实施例74
N-[1-[2-[1-(2-羟乙基)环辛基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602651
向2-[1-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]环辛基]乙醇(实施例73中合成)(0.53g)的四氢呋喃(7mL)溶液中依次加入三乙胺(0.79mL)、2-呋喃甲酰氯(0.35mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入甲醇(7mL)、3N氢氧化钾水溶液(4.7mL)，再在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，甲醇-氯仿(5∶95)]纯化，得到标题化合物(0.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.55(m，20H)，1.81-1.89(m，2H)，2.07-2.16(m，2H)，2.23-2.29(m，2H)，2.40(s，3H)，2.94-3.02(m，2H)，3.59(t，2H，J＝6.5Hz)，4.76(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.32(brs，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.5Hz，3.0Hz)，7.00(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(brs，1H).
实施例75
(四氢吡喃-4-亚基)乙酸乙酯
Figure C0282415602661
用5分钟，向冰冷却后的60％氢化钠(0.72g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(3.6mL)。在冰冷却下搅拌45分钟，然后用3分钟滴加四氢-4H-吡喃-4-酮(1.4mL)，再在冰冷却下搅拌35分钟。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(3.31g)。本品无需进一步纯化，直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(t，3H，J＝7.3Hz)，2.32(t，3H，J＝5.6Hz)，3.01(t，2H，J＝5.6Hz)，3.73(t，2H，J＝5.6Hz)，3.77(t，2H，J＝5.6Hz)，4.15(q，2H，J＝7.3Hz)，5.68(s，1H).
实施例76
乙酸2-(四氢吡喃4-亚基)乙酯
Figure C0282415602662
用25分钟，向冰冷却后的(四氢吡喃-4-亚基)乙酸乙酯(3.31g)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加1M氢化二异丁基铝/己烷(45mL)。在冰冷却下搅拌1小时，然后向反应液中加入1N盐酸(100mL)，升温至室温，再搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压干燥。向所得残余物中依次加入吡啶(3mL)、乙酸酐(3mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.18g)，在室温下搅拌19小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(20∶1→7∶3)]纯化，得到标题化合物(2.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(s，3H)，2.22-2.27(m，2H)，2.34-2.37(m，2H)，3.66-3.72(m，4H)，4.59(d，2H，J＝7.3Hz)，5.38-5.42(m，1H).
实施例77
(4-乙烯基四氢吡喃-4-基)乙酸甲酯
用5分钟，向冰冷却后的二异丙胺(1.00mL)的四氢吡喃(10mL)溶液中滴加1.57M正丁基锂/己烷(4.17mL)。在冰冷却下再搅拌30分钟，然后将反应液冷却至-78℃，用5分钟滴加乙酸2-(四氢吡喃-4-亚基)乙酯(1.00g)的四氢呋喃(1mL)溶液。在相同温度下搅拌80分钟，然后用5分钟滴加三甲基氯硅烷(0.90mL)。将反应液在室温下搅拌1小时后，加热回流4小时30分钟。将反应液冰冷却，加入甲醇(3mL)和3N氢氧化钠水溶液(5mL)，搅拌15分钟，然后加入浓盐酸(2mL)，再搅拌5分钟。将反应液用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物(1.27g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(1.38g)和甲基碘(0.37mL)，在室温下搅拌1小时30分钟。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(9∶1→7∶3)]纯化，得到标题化合物(455mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.80(m，4H)，2.39(s，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.63(s，3H)，3.71-3.76(m，2H)，5.05(d，1H，J＝17.6Hz)，5.23(d，1H，J＝11.2Hz)，5.79(dd，1H，J＝11.2Hz，17.6Hz).
实施例78
3，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-酮
用10分钟向冰冷却后的(4-乙烯基四氢吡喃-4-基)乙酸甲酯(455mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加0.5M 9-硼双环[3.3.1]壬烷/四氢呋喃(10.0mL)，然后将反应液升温至室温，再搅拌17小时。将反应液再次冰冷却，依次加入乙醇(2mL)、6N氢氧化钠水溶液(4mL)、30％过氧化氢水溶液(4mL)，然后将反应液升温至室温，再搅拌30分钟。将反应液再次冰冷却，加入浓盐酸(2.5mL)，之后将反应液升温至室温，再搅拌1小时。将反应液用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，己烷-乙酸乙酯(7∶3→6∶4)]纯化，得到标题化合物(271mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(t，4H，J＝5.4Hz)，1.82-1.86(m，2H)，2.48(s，3H)，3.64-3.74(m，4H)，4.34.4.37(m，2H).
实施例79
3，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-醇
用5分钟，向冷却至-78℃的3，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-酮(134mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加1M氢化二异丁基铝/四氢呋喃(1.0mL)，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入水(40μL)，升温至室温后，依次加入15％氢氧化钠水溶液(40μL)、水(120μL)。在室温下搅拌15分钟，然后加入二乙醚(2mL)、无水硫酸镁(0.17g)，再搅拌30分钟，然后经硅藻土过滤反应液。减压浓缩滤液，得到标题化合物(136mg)。本品无需进一步纯化，直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(dd，1H，J＝6.8Hz，13.2Hz)，1.48-1.68(m，6H)，1.80(dd，1H，J＝1.5Hz，13.2Hz)，3.45(brs，1H)，3.61-3.73(m，5H)，3.93-3.99(m，1H)，5.01(dd，1H，J＝2.4Hz，6.8Hz).
实施例80
2-[4-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]四氢吡喃-4-基]乙醇
Figure C0282415602691
向4-(对甲苯氨基)哌啶二(三氟乙酸)盐(制备例4-5中合成)(656mg)的四氢呋喃(5mL)悬浮液中加入三乙胺(0.44mL)，在室温下搅拌25分钟，然后加入3，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-醇(实施例79中合成)(135mg)的四氢呋喃(3mL)溶液，再在室温下搅拌5分钟。将反应液冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢钠(333mg)，然后将反应液升温至室温，再搅拌26小时。向反应液中加入3N氢氧化钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(20∶1)]纯化，得到标题化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.53(m，6H)，1.67-1.70(m，4H)，2.05(d，2H，J＝11.7Hz)，2.11-2.17(m，2H)，2.22(s，3H)，2.34(t，2H，J＝6.3Hz)，2.91(d，2H，J＝11.2Hz)，3.25-3.31(m，1H)，3.61-3.71(m，6H)，6.50(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝8.3Hz).
实施例81
N-[1-[2-[4-(2-羟乙基)四氢吡喃-4-基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602701
向2-[4-[2-[4-(对甲苯氨基)哌啶-1-基]乙基]四氢吡喃-4-基]乙醇(实施例80中合成)(239mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中依次加入三乙胺(0.29mL)、2-呋喃甲酰氯(0.17mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇(4mL)、3N氢氧化钾水溶液(2mL)，再在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(30∶1)]纯化，得到标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.45(m，6H)，1.49(dd，2H，J＝3.4Hz，12.2Hz)，1.56(t，2H，J＝6.8Hz)，1.64(t，2H，J＝6.8Hz)，1.86(brd，2H，J＝12.7Hz)，2.14(t，2H，J＝12.2Hz)，2.29(t，2H，J＝7.3Hz)，2.40(s，3H)，2.98(brd，2H，J＝11.7Hz)，3.61-3.64(m，6H)，4.71-4.79(m，1H)，5.34(brs，1H)，6.13(dd，1H，J＝1.5Hz，3.4Hz)，7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.19(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(s，1H).
实施例82
1-苄基哌啶-4，4-二乙酸二乙酯
向冰冷却后的7M氨/甲醇(28mL)中加入1-苄基-4-哌啶酮(9.27mL)、氰基乙酸乙酯(10.6mL)，在冰箱(0℃)中放置5天。滤取析出的结晶(9.14g)。
向所得结晶(8.64g)中加入水(8.81mL)、浓硫酸(10.3mL)，在100℃的油浴中加热2天。回复至室温，加入乙醇(100mL)，用蒸发器浓缩，与水共沸。将该操作进行4次。加入乙醇(73mL)，加热回流24小时。冰冷却，加入碳酸钠(20g)，减压浓缩。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，甲醇-氯仿(3∶97)]纯化，得到标题化合物(6.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(t，6H，J＝6.5Hz)，1.68(brt，4H，J＝5.5Hz)，2.44(brt，4H，J＝5.5Hz)，2.56(s，4H)，3.50(s，2H)，4.11(q，4H，J＝6.5Hz)，7.21-7.32(m，5H).
实施例83
1-苄基-4，4-二(2-羟乙基)哌啶
Figure C0282415602712
向冰冷却后的氢化铝锂(0.76g)的四氢呋喃(120mL)溶液中滴加1-苄基哌啶-4，4-二乙酸二乙酯(3.47g)的四氢呋喃(10mL)溶液。撤去冰浴，在室温下搅拌1小时。再次进行冰冷却，依次加入水(0.76mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.76mL)、水(2.28mL)，经硅藻土滤去析出的物质。减压浓缩滤液，得到标题化合物(约2.63g)。本品无需进一步纯化，直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(brt，4H，J＝5.0Hz)，1.68(t，4H，J＝6.5Hz)，2.42(brt，4H，J＝5.0Hz)，3.51(s，2H)，3.72(t，4H，J＝6.5Hz)，7.22-7.35(m，5H).
实施例84
2-[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙醇
Figure C0282415602721
向1-苄基-4，4-二(2-羟乙基)哌啶(约2.63g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.81mL)、叔丁基二苯基氯硅烷(2.86mL)，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，甲醇-氯仿(3∶97)]纯化，得到标题化合物(2.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(s，9H)，1.43(brt，4H，J＝5.5Hz)，1.57(t，2H，J＝7.5Hz)，1.64(t，2H，J＝7.0Hz)，2.27-2.42(m，4H)，3.46(s，2H)，3.57(t，2H，J＝7.5Hz)，3.70(t，2H，J＝7.0Hz)，7.20-7.31(m，5H)，7.36-7.46(m，6H)，7.65-7.69(m，4H).
实施例85
[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙醛
将草酰氯(0.26mL)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至-78℃，用10分钟滴加二甲基亚砜(0.43mL)的二氯甲烷(1mL)溶液。在-78℃搅拌30分钟。用10分钟滴加2-[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙醇(0.75g)的二氯甲烷(2mL)，在-78℃搅拌30分钟。加入三乙胺(2.1mL)，搅拌10分钟，升温至室温，搅拌30分钟。加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.75g)。本品无需进一步纯化，直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.54-1.61(m，6H)，1.79(t，2H，J＝6.5Hz)，2.34-2.44(m，4H)，3.47(s，2H)，3.75(t，2H，J＝6.5Hz)，7.22-7.33(m，5H)，7.36-7.46(m，6H)，7.63-7.67(m，4H)，9.78(t，1H，J＝2.5Hz).
实施例86
1-[2-[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙基]-4-甲苯氨基哌啶
Figure C0282415602732
向4-(对甲苯氨基)哌啶二(三氟乙酸)盐(制备例4-5中合成)(0.63g)的1，2-二氯乙烷(3mL)悬浮液中加入三乙胺(0.42mL)，在室温下搅拌25分钟，然后加入[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙醛(实施例85中合成)(0.75g)的1，2-二氯乙烷(1.5mL)溶液，再在室温下搅拌5分钟。将反应液冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢钠(0.50g)，然后将反应液升温至室温，再搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，乙酸乙酯-氯仿(5∶95)]纯化，得到标题化合物(0.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(s，9H)，1.34-1.47(m，6H)，1.62(t，2H，J＝7.0Hz)，1.65-1.76(m，2H)，1.90-2.03(m，4H)，2.15-2.21(m，2H)，2.23(s，3H)，2.27-2.40(m，4H)，2.68-2.79(m，2H)，3.17-3.27(m，1H)，3.46(s，2H)，3.68(t，2H，J＝7.0Hz)，6.52(d，2H，J＝8.0Hz)，6.98(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21-7.33(m，5H)，7.35-7.45(m，6H)，7.64-7.69(m，4H).
实施例87
N-[1-[2-[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
Figure C0282415602741
向1-[2-[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙基]-4-甲苯氨基哌啶(实施例86中合成)(0.87g)的四氢呋喃(7mL)溶液中依次加入三乙胺(0.35mL)、2-呋喃甲酰氯(0.19mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[硅胶，氯仿-甲醇(95∶5)]纯化，得到标题化合物(0.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(s，9H)，1.27-1.51(m，6H)，1.58(t，2H，J＝7.5Hz)，1.63-1.74(m，2H)，1.75-1.83(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.26-2.36(m，4H)，2.39(s，3H)，2.77-2.84(m，2H)，3.45(s，2H)，3.64(t，2H，J＝7.0Hz)，4.73(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.35(brs，1H)，6.14(dd，1H，J＝2.0Hz，3.5Hz)，7.00(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20-7.32(m，5H)，7.34-7.47(m，7H)，7.63-7.67(m，4H).
实施例88
N-[1-[2-[1-苄基-4-(2-羟乙基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺
向N-[1-[2-[1-苄基-4-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基]哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺(实施例87中合成)(0.73g)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入1M氟化四正丁基铵/四氢呋喃(1.9mL)，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残余物通过层析[NH硅胶，氯仿-甲醇(98∶2)]纯化，得到标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.51(m，8H)，1.56(t，2H，J＝6.5Hz)，1.81-1.89(m，2H)，2.07-2.16(m，2H)，2.26(t，2H，J＝7.0Hz)，2.33-2.40(m，4H)，2.40(s，3H)，2.94-3.00(m，2H)，3.48(s，2H)，3.60(t，2H，J＝6.5Hz)，4.75(tt，1H，J＝4.0Hz，12.0Hz)，5.32(brs，1H)，6.13(dd，1H，J＝2.0Hz，3.0Hz)，7.00(d，2H，J＝8.0Hz)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21-7.32(m，5H)，7.35(d，1H，J＝1.0Hz).
产业实用性
通过本发明得到的新的4-(2-呋喃甲酰)氨基哌啶衍生物具有阿片样物质μ拮抗作用，可用于预防或治疗选自便秘、恶心、呕吐或瘙痒感的阿片样物质μ受体激动剂的副作用以及特发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症等疾病。

Claims (9)

1.通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C028241560002C1
式中，X为CH或N，
Y为下述通式(II)的基团
Figure C028241560002C2
或通式(II-a)
或下述通式(III)的基团，
Figure C028241560002C4
其中a、b、c为0-6的整数，Z为CH2或NH，W为O或S，T为O或
N-R15，R15为H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基，
R1为H、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基、2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基或下述通式(IV)的基团，
其中d为0-6的整数，R3、R4、R5相同或不同，为H或-(CH2)eR6或-(CH2)fCONR7R8，e、f为0-6的整数，
R6为羟基、C1-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基苯氧基、羧基苯氧基、二羧基苯氧基、二C1-C6烷氧基羰基苯氧基、二羟基C1-C6烷基苯氧基、氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、苯磺酰氨基、对甲苯磺酰氨基、对卤代苯磺酰氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、羧肟酸基、羧肟酸C1-C6烷基酯基、氰基、1H-四唑-5-基、1-C1-C6烷基-1H-四唑-5-基、2-C1-C6烷基-2H-四唑-5-基、N2-羟基脒基、N1-C1-C6烷氧基羰基-N2-羟基脒基、2H-5-硫代-1，2，4-二唑-3-基、2H-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基、胍基、二C1-C6烷氧基羰基胍基、吗啉基羰基，
R7、R8相同或不同，为H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、二(C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基)甲基、二(羟基C1-C6烷基)甲基、三(C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基)甲基、三(羟基C1-C6烷基)甲基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、N，N-二(C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基)氨基甲酰基C1-C6烷基、N，N-二(羧基C1-C6烷基)氨基甲酰基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、羧基苯基、吡嗪基，
R2为H或上述通式(IV)的基团。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)中，
X为CH或N，
Y为通式(II)的基团，式中a为0-4的整数，b为2-5的整数，
R1为H、甲氧基羰基、羧基、2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基或通式(IV)的基团，其中d为0-2的整数，R3、R4、R5相同或不同，为H或-(CH2)eR6，e为0-3的整数，R6为羟基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、甲氧基甲氧基、氨基、叔丁氧基氨基甲酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧肟酸基、羧肟酸叔丁酯基、氰基、1H-四唑-5-基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)中，
X为CH或N，
Y为通式(II)的基团，式中a为2，b为2-3，
R1为通式(IV)的基团，其中d为0，R4、R5为H，R3为-(CH2)fCONR7R8，其中f为0，R7、R8相同或不同，为H、三(乙酰氧基甲基)甲基、三(羟甲基)甲基、乙氧基羰基甲基、羧甲基、2-乙氧基羰基乙基、2-羧基乙基、3-乙氧基羰基丙基、3-羧基丙基、N，N-二(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基、N，N-二(羧基甲基)氨基甲酰基甲基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)中，
X为CH或N，
Y为通式(III)的基团，式中a为0-2的整数，b为3，c为1-3的整数，Z为CH2或NH，W为O或S，
R1为H、甲氧基羰基甲基、羧基甲基，
R2为H、通式(IV)的基团，其中d为0-2的整数，R4、R5为H，R3为-(CH2)eR6，其中e为0，R6为羧基、C1-C6烷酰氧基。
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)中，
X为CH或N，
Y为通式(II)的基团，式中a为2，b为3，
R1为羧基甲基、3，3-二(羟甲基)丙基、5-羟基-3，3-二(羟甲基)戊基、乙酰氧肟酸基、2-(1H-四唑-5-基)乙基。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酸、N-[1-[2-[1-(4-羟基-3-羟甲基丁基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、N-[1-[2-[1-[5-羟基-3，3-二(羟甲基)戊基]环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰胺、[1-[2-[4-[N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸、N-[1-[2-[1-(2-氰基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺、[1-[2-[4-[N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-呋喃甲酰氨基]哌啶-1-基]乙基]环己基]乙酰氧肟酸和N-[1-[2-[1-(2-四唑基乙基)环己基]乙基]哌啶-4-基]-N-(对甲苯基)-2-呋喃甲酰胺。
7.药物组合物，该药物组合物通过在权利要求1-6中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐中混合制药上可接受的药物赋形剂而形成。
8.权利要求7的药物组合物在制备阿片样物质μ受体拮抗剂或其前药中的用途。
9.权利要求7的药物组合物在制备选自便秘、恶心、呕吐或瘙痒感的μ受体激动剂的副作用、突发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、过敏性肠综合征和慢性瘙痒症的预防和/或治疗药中的用途。
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