CN88100563A - N-杂环-n-(4-哌啶基)酰胺和药物的组成物以及这类化合物的应用方法 - Google Patents

N-杂环-n-(4-哌啶基)酰胺和药物的组成物以及这类化合物的应用方法 Download PDF

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Abstract

N-杂环-4-哌啶基一酰胺可以作为止痛药和类鸦片引起的不期望的副作用(如呼吸降低)的拮抗剂。
实施化合物具有分子式：
该分子式中，R是杂环基团，R1是呋喃基，噻吩基，或低级烷氧低级烷基基团，R2是低级烷基苯基基团。

Description

本发明涉及一类N-杂环-N-（4-哌啶基）-酰胺和这类化合物的应用方法以及组成物。
一些专利中揭示了具有治疗活性的一些N-杂环-N-（4-哌啶基）酰胺。例如，在美国专利第4，546，105中，Effland等揭示了对减轻疼痛有用的吡咯基酰胺哌啶。由朱永成等写的、刊登在《Acat    Pharmcueutica    Sinica》第ⅩⅥ卷，第3期，1981年5月（199～209）上的题为“芬太尼衍生物的合成和止痛活性”的文章中揭示了各种N-杂环取代的酰胺哌啶，这些N-杂环取代酰胺哌啶具有类似吗啡的效应。Sigmar    Grossmann    Ulrich    Moser和Ernest    Mustchler在《Arch·Pharm》（Weinleim）311卷，1010～1015页（1987）中揭示了具有止痛活性的芬太尼的各种吡啶类衍生物。Frans    Janssens等在《医药化学杂志》第28卷，12期，1934～1947页（1985）中揭示了具有抗组织胺特性的各种N-杂环-4-哌啶酰胺。
通常的拮抗剂具有逆转以前服用的药物（兴奋剂）的特性，例如，拮抗剂纳洛酮已知可用于逆转麻醉兴奋剂的选择的特性。麻醉药的拮抗剂据信具有竞争与类鸦片（opioid）受体结合的作用，由此可防止兴奋剂被占据。在中枢神经系统中已被鉴定至少有四种类型的类鸦片受体：μ、κ、σ、δ。某一种特殊的拮抗剂对于每一受体的亲合性可能是不同的。但拮抗剂化合物可能通过一个非特别的兴奋机理或通过一神经传递素系统在特定的鸦片受体上，在中枢神经系统或周围神经系统起作用。对拮抗剂的复杂作用的完全了解必须待到类鸦片生理学阐明之后才能做到。
已有技术的拮抗剂化合物纳洛酮已在麻醉中广泛应用以拮抗类鸦片诱发的呼吸降低和镇静作用，《英国麻醉杂志》57卷，第6期1985.6.547～549页。手术结束后，不希望的类鸦片的作用存在情况下主要采用纳洛酮。
最近的资料支持使用纳洛酮需要小心的观点。这种需要小心使用的观点是基于纳洛酮本身具有不期望的副作用的报导基础上，包括静脉注射后引起的心节律障碍。高血压和肺水肿。纳洛酮作为拮抗剂的另一个不利因素是纳洛酮具有逆转或拮抗类鸦片的止痛成份的趋向。
因此，就需要一种类鸦片兴奋剂的安全拮抗剂，它可选择性地抵销呼吸降低，而又无纳洛酮的不希望的副作用，它最好是不含拮抗类鸦片兴奋剂的麻醉成份。
本发明的化合物具有兴奋剂-拮抗剂的特性。目前的拮抗剂的拮抗会引起止痛和麻醉作用的逆转，如呼吸降低或心血管降低。本发明的较佳的化合物可选择性地逆转麻醉剂或鸦片止痛的呼吸降低，而不逆转在这个剂量下的止痛作用。这类化合物兴奋剂-拮抗剂可用于控制手术后的疼痛，而在这种情况下必须逆转呼吸降低，但又不影响止痛。这样的化合物可以在手术前或手术中使用，包括用作为通常麻醉作用的补充剂。
目前的化合物的兴奋作用可引起止痛，减轻知觉和增加痛阈。本发明的较佳化合物显示出比较低的心脏呼吸的不良作用。在较高的剂量下本发明的化合物产生镇静作用，翻正反射的丧失，催眠和意识丧失。
现已发现人们所期望的兴奋剂-拮抗剂的特性可由下列分子式的化合物来提供：
Figure 88100563_IMG5
它的旋光异构体和/或它的药物学可接受的酸加成盐。在上述式（Ⅰ）中，R是4～10个环原子数的饱和或不饱和的杂环状环系统，环原子中包括1～3个氮原子，0～1个硫原子或氧原子，所说的杂环系统或者被低级烷基、卤素、低级烷氧基，卤代低级烷基，低级硫代烷基或者它们的组合取代或不被取代;R1是呋喃基或噻吩基或低级烷氧基低级烷基基团;R2是苯基低级烷基基团。
在本发明的范围内一类较佳化合物是如下分子式的化合物：
Figure 88100563_IMG6
和它的旋光异构体和/或它的药物学可接受的酸加成盐。在该分子式中：R是从下列一组基团之中选择出来的取代基：吡咯基，哌啶基，吡啦基（Pyrazyl），吗啡酚基，吡啶基，嘧啶基，三唑基;吲唑基，吲哚基，喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，（benzisoxazolyl），苯并噻唑基，苯并异噻唑基或苯并噻二唑基，所有这些基均可被卤素，低级烷基或它们的组合取代或不被取代;R1是呋喃基或噻吩基，或2～6个碳原子的低级烷氧烷基;R2是苯基低级烷基。
如上面所指出的，本发明的化合物具有如下的分子式：
Figure 88100563_IMG7
其中：R、R1和R2如上面定义的一样。该化合物可以形成药物学可接受的酸加成盐以及它的旋光异构体和/或它们的顺式/反式异构体。
在如上分子式Ⅰ中，R基团是含有1～3个氮原子和0～1个氧或硫原子的4～10个环原子数原子的杂环系统。较佳的杂环环是从由下列基团组成的基团中选择出来的：吡咯基，哌啶基，吡啦基，吗啡酚基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，吲唑基，吲哚基，喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基或苯并噻二唑基，前述的环或者被取代或不被取代，其中取代基是从由卤素（较佳为氯或氟），低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，低级硫代烷基或它们的结合所组成的基团中选择出来的。
合适的R基团包括有：1-吡咯基，1，2，4-三唑-4基，1-哌啶基，4-吗啡酚基，2-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-氯-3-吡啶基，2-氯-5-吡啶基，2-嘧啶基，2-吡啦基，2-氯-4-嘧啶基，6-氯-4-嘧啶基，4-氯-6-嘧啶基，1，3-苯并噁唑-2基，1，3-苯并噻唑-2基，2，1，3-苯并噻二唑-4基，1H-吲唑-5基，3-喹啉基，1H-吲哚-5基，2，1-苯并异噻唑-3-基，1，2-苯并异噁唑-3-基，5-氯-1，2-苯并异噁唑-3基，1，2-苯并异噻唑-3基。较佳的R基团是4-甲基-2嘧啶基，2-吡啦基（2-Pyrazyl），2-氯-3-吡啶基和2，1，3-苯并噻二唑-4基，1-哌啶基，2-嘧啶基，3-吡啶基，2-氯-4-嘧啶基和4-氯-6-嘧啶基。
在上述的分子式1中，R1基团是呋喃基或噻吩基，或低级烷氧低级烷基。呋喃基或噻吩基较佳的是连接到环的2或3位上的羧基的碳上。合适的R1基团的例子包括甲氧甲基，乙氧甲基，1-丙氧甲基，2-丙氧甲基，1-丁氧甲基，1-戊氧甲基，1-己氧甲基，1-庚氧甲基，1-庚氧-甲基，1-甲氧乙基，1-乙氧-1-乙基，1-丁氧-1-乙基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，或3-噻吩基。较佳的R1基团是2-呋喃基或3-呋喃基。
在上述分子式Ⅰ中R2是苯基低级-烷基。合适的R2基团包括2-苯基乙基，1-苯基-2-丙基和2-苯基-1-丙基。
借助低级烷基或低级烷氧基基团，我们可以知道含有1～7个碳原子的支链基或非支链基。
本发明的化合物可以以游离碱基或治疗学上或药物学可接受的用一种合适的酸处理制备的酸加成盐的形式存在，这些合适的酸是如无机酸：盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等或有机酸：如乙酸，三氟乙酸，丙酸，羟基乙酸，甲氧基乙酸，苯甲酸，柠檬酸、乙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸，琥珀酸，酒石酸等。较佳的酸加成盐是氯化物，乙二酸盐或柠檬酸盐。这些酸加成盐可以采用合适的方法，如用合适的酸处理来制备。
本发明的化合物至少有一个不对称碳原子，可以以旋光异构体形式存在。例如，在这些化合物中，R2是2-苯基-1-丙基或1-苯基-2-丙基基团等，与哌啶基氮相邻的碳是不对称碳，因此，这样的化合物可以以旋光性异构体形式（对映异构体）存在。这样的异构体是采用该技术领域中已知的技术从消旋混合物中分离出来的。
制成游离碱的本发明的化合物可以和药物学可接受的载体结合，以提供一种药物组成物。对于游离碱来说，合适的载体包括丙烯乙二醇-乙醇-水，等渗水，注射用无菌水，USP，乳化剂TM（emulphorTM）-乙醇-水，克列摩敷-ELTM（Cremophor ELTM）或该技术领域的已知的其它载体。
被制成药物学上可接受的酸加成盐也可以与药物学上可接受载体结合以提供一个药物的组成物。用于酸性加成盐的合适的载体可能包括一种等渗水溶液，或注射用的无菌水，USP，这些物质单独或与下列其他的增溶剂，如乙醇，丙烯乙二醇或与该技术领域中已知的其它增溶剂结合。当然，载体将根据该领域内合适的药物组成物的所期望的服用方式而变化。一种较佳的载体是一种至少含有0.01～4.0mg/ml本发明的化合物的等渗水溶液，这要取决于分子式中所应用的个别化合物的药理学。
本发明的化合物可以用于哺乳动物，如动物和人，以有效的量提供所期望的治疗效果。化合物可以以先前描述的载体中静脉注射，肌肉注射法或皮下注射服用。这些化合物也可以与以本领域常用的服用方式的合适药物学可接受的载体一起通过口腔，舌下，直肠或经皮服用。
如上所描述的，本发明有效量的化合物可用于得到所期望的治疗效果。因为化合物的活性和所期望的治疗效果是变化的，所使用的化合物的剂量水平也不同。实际所使用剂量是由如病人的体重或特殊的病人的特异体质这样的通常可认识的因素所决定。因此，对于一个特殊的病人（男）的单位剂量可能低至0.30mg/kg，医生可以调整到所期望的效果。
本发明的化合物可以用不同的方法制备。通常，如上述分子式1的所期望的化合物可以通过把下述分子式的化合物：
Figure 88100563_IMG8
与如下分子式的化合物：
Figure 88100563_IMG9
进行反应而制备，或通过把如下分子式的化合物：
Figure 88100563_IMG10
与如下分子式的化合物：
R2X
进行反应而制备，其中R，R1，R2，R3和R4与上面给出的意义相同，X表示卤化物或它的反应等效物。
几种制备本发明的化合物的合适的路线是从所示的已知哌啶酮开始的;
Figure 88100563_IMG11
化合物4-（2-苯乙基）哌啶酮可以根据由A.H.Becket，A，F，Casey和G.Kirk，在《J，Med.Pharm.Chem.》第1卷，37页（1959）中描述的过程制备。化合物4-苯基-1-哌啶酮可以采用与C.R.Ganellin和R.G.Spickch在《J.Med.Chem.》，第8卷，619（1965）或P.M.Carabateas和L.Grumbach在《J.Med.Pharm.Chem.》第5卷，913页（1962）中描述的步骤相似的方法来制备。
在本发明的工艺的一个例子中，4-苯基或4-（2-苯乙基）哌啶酮可以与一杂环胺或被取代的杂环胺进行反应，结果产生的席夫碱可以用如氢硼化钠还原，从而得到1-苯基或1-（2-苯乙基）-4-杂环-酰胺哌啶或相应的被取代的杂环化合物，如果使用被取代的杂环酰胺的话。可参考Grossman，S等《Arch.Pharm，》（Weinheim）311卷，1010（1987）。下述的反应图解中，其中R代表根据本发明的杂环基团，可以举出这样的一个方法的例子。
Figure 88100563_IMG12
后者化合物可以与一个合适的酰基卤[如R1（COCl）]或酐[（R1CO）2O]反应，将一个合适的R1-CO-基团引入氨基氮。
制备本发明化合物的第二种方法是使用中间体，4-氨基-1-R2-哌啶，例如4-氨基-1-苯乙基哌啶。这种方法应用了一种芳香族亲核的取代以得到一种仲氨基前体用于酰化作用。例如，可参考Zhu，Y等《Acta.Pharm，Sinica》第16卷，199页（1981）。在下列的反应图解中，R代表一本发明的杂环基团，可列举这样一种方法：
Figure 88100563_IMG13
制备本发明化合物的第三种方法也是利用中间体4-氨基-1-R-哌啶，例如，4-氨基-1-苯乙基哌啶。关于这方面的情况，可参考Langhein等《Offenlegungs    Chrift》234卷，1965页（1975）;《Chem    Abstr》第82卷，156121W（1975）。
这个方法包括将杂环R的氧代衍生物与所说的中间体反应以形成一个仲胺，该仲胺在酰化作用之前被还原。下面的反应图解列举了这样的方法的例子：
Figure 88100563_IMG14
最后，用带有吡啶杂环基团的本发明的化合物的偏一氯过氧苯甲酸进行选择性的芳香族N-氧化作用以产生所期望的N-氧化物类似物。
下面的例子是为论证而列举的，它并不局限本发明的化合物或组成物的范围。
实例1
一种肟中间体是用如下的方法制备：在使用前N-（苯乙基）哌啶酮在2000ml烧杯中的己烷中重结晶。用所需要的热量，把50g（0.246mol）N-（苯乙基）哌啶酮溶解于200ml乙醇之中，该溶液被加入到一含34.2g（0.492mol）盐酸胲和200ml去离子水的热的溶液中。另外500ml水被加入以溶解开始发生沉淀的苯乙基哌啶酮肟盐酸化物。固体NaHCO3（41.3g，0.492mol）被分批加入。然后将混合物加热至近沸点，并放在一边冷却至室温。往1000ml烧杯中加入足够的冰，混合物搅拌过夜。固体产物被过滤，用水（5×200ml）洗涤，并真空干燥。肟的粗产品（52g，97%，熔点132～133℃）要足够地纯化用于下一步反应。通过采用95%的乙醇重结晶而得到如下化合物的分析纯的样品（熔点132.5～134.5℃）
计算值    实际值
C    71.52    71.76
H    8.31    8.23
N    12.84    13.04
实例2
实例1的肟是采用下面的方法还原。使用前，四氢呋喃是通过Li Al H4蒸馏干燥随后通过3A分子筛贮存。往含有8.7g（0.23mol）Li Al H4的100ml干燥四氢呋喃（THF）的正在搅拌的悬浮液中逐滴加（滴加速度维持一冒泡的回流）含有50g（0.23mol）例1中得到肟的400ml THF溶液。完成滴加后，反应混合物在回流下加热过夜。加热罩被小心地用一冰水浴代替。淬火，逐次加入8.7ml水，8.7ml15%的NaOH，和26.1mlH2O以释放出基本产物。不溶解的物质被过滤，用THF（3×200ml）洗涤，组合后的过滤物真空浓缩。残留的油被溶解于CH2Cl2（300ml）中，用水（2×100ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。原油真空蒸馏，在溶剂蒸发后，留下一浅色产物[35g，74%，沸点142℃（0.10毫米汞柱）]。贮藏容器被紧密地盖住，并放于一干燥器中，因为这种强的碱式胺会形成碳酸气（H2CO3）的盐。一种分析纯的下列化合物样品，是从i-PrOH-H2O得到的双氢乙二酸盐半水化合物（熔点191～192℃）。
计算值    实际值
C    51.90    51.58
H    6.41    6.21
N    7.12    7.11
Figure 88100563_IMG16
实例3
这个实例中列举3RX作用剂的制备，RX作用剂与前面所定义的那样，用于和实例Ⅱ的中间体反应。起始物2-氨基-4-甲基吡啶是由从Aldrich公司进行商业性生产。往含有50g（0.46mol）2-氨基-4-甲基吡啶冰冷的溶液中加入250ml浓HCl和150ml水，采用滴加的方式，加入含NaNO2（32g，0.46mol）的150ml水溶液（维持内部温度在0°和3°之间）。加完NaNO2后，反应混合物搅拌45分钟，然后加入120ml冰冷的浓NH4OH。用氯仿（2×400ml）抽提黄色悬浮液。这种有机抽提物再用水（500ml），盐水（200ml）洗涤，并在Na2SO4上干燥。真空浓缩得一绿色油，对该油进行蒸馏（100～110℃，30mmHg），以产生具有如下结构的浅色油状物（16g，27%）：
Figure 88100563_IMG17
实例Ⅳ
这个实例列举了RX作用剂的进一步的制备例子，RX作用剂与以前所定义的一样，用于和实例Ⅳ的中间体反应。在回流下，16g（0.125mol）实例Ⅲ的产物;27g（0.125mol，80%）3-氯过苯甲酸和氯仿（250ml）的混合物被搅拌。4小时后，将混合物冷却，并部分浓缩以沉淀出苯甲酸。过滤悬浮液，滤物用6NNaOH，水，盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。用色层析（400g细硅石，CHCl-MeOH-NH3，100∶1∶0.1）纯化，得到具有下列结构的6.2g（35%）的产物，为一红色油状物，通过TLC（Rf0.03;CHCl3-MeOH3-NH3，95∶5∶0.5）发现它是均相的。
Figure 88100563_IMG18
实例Ⅴ
这个实例中列举了实例Ⅳ的中间体和实例Ⅱ的中间体的反应。6.2g（43mmol）实例Ⅳ的产物，9.2g（45mmol）实例Ⅱ的产物，23g无水NaCO3，200mg KI和150ml 3-甲基-1-丁醇的混合物被列备。在回流下，将混合物搅拌48小时，然后冷却过滤。滤物在真空中浓缩。残留物分布在10% HCl（100ml）和乙醚（100ml）之间。酸性水相用12NNaOH碱性化，所得到的游离碱用二氯甲烷（2×100ml）抽提。该有机抽提物用水（100ml），盐水（50ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。真空浓缩得一紫色油，该油通过在CHCl3-MeOH-NH3（20∶1∶0.1）中的650g细硅石洗提，得到下列产物，它是一种粘性的红色油（3.5g，26%），TLC法（Rf0.31;CHCl3-MeOH-NH3，95∶5∶0.5）认为它是均相的。
Figure 88100563_IMG19
实例Ⅵ
这个实例列举了实例Ⅴ的产物和还原作用的例子。往含有3.5g（11.2mmol）实例Ⅴ的产物的氯仿（80ml）的冰冷的溶液中逐滴加入三氯化磷（11.2ml），同时维持内部温度为0℃。此后，将反应混合物在回流下搅拌2小时，冷却，并倾注入1000ml烧杯的冰中。此酸性混合物用20%的NaOH小心地碱化。得到的游离碱用二氯甲烷（100ml）抽提，该有机抽提物用水（100ml），盐水（100ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。用色层析（120g细硅石，CHCl3-MeOH-NH3，25∶1∶0.1）初步纯化，得到2.4g褐色的固体，该固体进一步层析（同前），最终得到下列结构的苍黄色的固体产物（2.0g，61%）
Figure 88100563_IMG20
实例Ⅶ
这个实例列举了实例Ⅵ的产物转化为本发明的化合物。往正在搅拌的含0.94g（3.2mmol）实例Ⅵ的产物，1.0ml三乙胺和8ml氯仿的混合物中，用可任意使用的吸管，加入0.38ml在2ml氯仿中的2-糠酰氯溶液。混合略有放热，然后在环境温度下搅拌30分钟，TLC分析（CHCl3-MeOH-NH3，95∶5∶0.5）表明起始物耗尽。反应混合物分配在10%HCl（50ml）和乙醚（50ml）之间。水相进一步用乙醚抽提，然后用12NNaOH碱化。得到的游离碱用二氯甲烷（2×50ml）抽提，该有机抽提物用水（50ml），盐水（50ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。色层析纯化（60g）细硅石，CHCl3-MeOH-NH3，（30∶1∶0.1）得到一种苍黄色的固体（0.94，75%）。该固体与217mg在热的异丙醇中的乙二酸混合。数滴异丙醚可导致沉淀出白色粉末（熔点197～198℃），它进一步用异丙醚-异丙醇-甲醇（溶解）纯化产生787mg具有下面所显示的结构的白色粉末（熔点198°～199.5℃）。
计算值    实际值
C    65.12    64.80
H    6.10    6.10
N    8.76    8.76
Figure 88100563_IMG21
本发明的第二种化合物可采用下面两个实例中描述的方法制备。
实例Ⅷ
一种中间体化合物是采用如下方法制备。含有13g（64mmol）上述实例Ⅱ的产物，3.6g（32mmol）吡啦氯和2.0g（32mmol）铜粉末的混合物在170～180℃搅拌6小时。冷却时，一种绿色的混合物固化。该固体用刮刀敲成较大的块，并在10%HCl（100ml）中搅拌成为不透明的液体。过滤掉不溶物，滤物用乙醚（50ml）抽提。用12NNaOH碱化，得到的游离碱再用二氯甲烷（2×50ml）抽提。有机抽提物用水（50ml），盐水（50ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后残留的绿色固体通过600g细硅石洗提。洗提物连续通过CHCl3-MeOH-NH3（4000ml.为100∶1∶0.1，1800ml为90∶1∶0.1，1600ml为80∶1∶0.1，4000ml为70∶1∶0.1，产生4.0g下列产物，其为一米色固体。
Figure 88100563_IMG22
实例Ⅸ
本发明的化合物可以采用下面的方法从实例Ⅷ的中间体制备。往一种正在搅拌的含有实例Ⅷ的产物（1.5g，5.3mmol），1.5ml三乙胺和13ml氯仿的混合物中，用一任意的吸管加入0.63ml在2ml氯仿中的2-糠酰氯溶液。在回流下搅拌5小时，然后冷却，并真空浓缩。残留物分配在10%HCl（50ml）和乙醚（50ml）之间。水相用12NNaOH碱化，并用二氯甲烷（2×50ml）抽提。该有机抽提物用水（50ml），盐水（30ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。通过层析（55g细硅石;CHCl-MeOH-NH3，30∶1∶0.1）纯化得到一白色固体（0.9，45%）。氢化的乙二酸盐从异丙醇中初步沉淀出来，并在异丙醇溶液（含有少量甲醇水溶液以溶解盐）重结晶，最终得到690mg具有如下结构的化合物的乙二酸盐的粗粉末（熔点206～207°）
Figure 88100563_IMG23
计算值    实际值
C    61.79    62.17
H    5.62    5.61
N    12.01    12.61
下面三个实例列举了本发明的又一种化合物的制备。
实例Ⅹ
一种中间体化合物是用如下方法制备。含有N-苯乙基哌啶酮（17.4g，85.6mmol），4-氨基-2，1，3-苯并噻二唑（15g，99.2mmol），少量P-甲苯磺酸晶体和170ml甲苯的混合物回流4天。这个时间周期对于在Dean-Stark分离器中收集理论数量的水-产物（1.54ml）是需要的。让反应混合物冷却，真空浓缩得到一种微红-褐色的油，红外分析表明它具有很强的席夫碱基吸收带（C＝N，1665cm-1）。该化合物的结构如下：
Figure 88100563_IMG24
实例Ⅺ
实例Ⅹ的中间体可采用如下方法还原。往含有实例Ⅹ的产物的150ml甲醇溶液中，分步加入3.7g（98mmol）NaBH4。反应混合物在回流下加热2小时，再冷却，真空干燥。加入100ml水，再用200ml甲苯抽提。有机抽提物用水（2×100ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。真空浓缩得到33.5g深褚色油，红外分析发现它缺乏任何席夫碱。该油用色层析（800g细硅石;己烷-乙酸乙酯-三乙胺，150∶100    100∶1）纯化得到一红色的油，该油在室温下进行静态结晶。TLC分析（己烷-乙酸乙酯-三乙胺，100∶100∶1）表明所得到的产物带有痕量4-氨基-2，1，3-苯并噻二唑。在己烷中重结晶，可得到8.8g（30%）金色的针状的均质产物（熔点85～88℃）。从异丙醇中得到一种分析样品，是一氢化的乙二酸盐（熔点189～190℃），具有下列结构：
Figure 88100563_IMG25
计算值    实际值
C    58.86    58.76
H    5.66    5.70
N    13.08    12.89
实例Ⅻ
本发明的化合物可通过下面的方法从实例Ⅺ的中间体制备。一种含有异苯胺（1.0g，2.95mmol）3-糠酰氯化物（0.77g，5.90mmol），三乙胺（2ml）和甲苯（10ml）的混合物回流3小时。反应混合物在真空浓缩，并分配在10%HCl（50ml）和乙醚（50ml）之间。水溶性的酸化层用另外的乙醚抽提，随后用12NNaOH碱化以得到游离碱基。再用CH2Cl2（2×50ml）抽提，所得到的有机抽提物用水（50ml），盐水（30ml）洗涤，并用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后留下的粗产物通过80g细硅石，己烷-乙酸乙酯-三乙胺（150∶100∶1），滴入速度为每5秒钟一滴，大气压下过夜，至次日早晨，得到0.9g琥珀色的胶浆。该胶浆与187mg热的异丙醇中的乙二酸混合。加入异丙醚，就得到沉淀的盐。在异丙醚-异丙醇-甲醇-水中重结晶，得到673mg具有下列结构的分析纯的产物（熔点为191～192℃）：
Figure 88100563_IMG26
计算值    实际值
C    59.76    59.65
H    5.02    5.08
N    10.72    10.52
实例ⅩⅢ-ⅩⅫ
在本发明的范围内，其它一些化合物也可以用和上述方法相似的过程来制备，包括：
N-（1-吡咯基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
N-（1，2，4-三唑-4基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
N-（2，1-苯并异噻唑-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
N-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
N-[5-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
N-[1，2-苯并异噻唑-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基）-2-糠酰胺。
N-[6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基]-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶）-2-糠酰胺。
N-（4-甲基吡啶-2-基）-N[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-噻吩酰胺。
N-（吡啦-2-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-噻吩酰胺。
N-（2-氯吡啶-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-噻吩酰胺。
实例ⅩⅢ
本发明的一些化合物进行了止痛和逆转特性的测试。尤其是，据本发明所测定的化合物的酸加成草酸盐溶解于注射用的无菌水，USP中，形成的溶液浓度从0.00001mg/ml到5mg/ml不等。该溶液用静脉法轻慢地注入老鼠尾巴中。
采用Domer，Floyd R《药理分析中的动物体试验》，Charles C·，Thomas，Springfield，1971，283页ff所描述的方法，从老鼠热的T-噬菌体尾板止痛试验得到致死中量（ED50）的值。下面的表1中列出的化合物均用这种方法测试，它们的止痛活性也列于表1中。
关于吗啡的逆转特性在兔子身上进行研究并用整数0，1或2来分类，这里，数0表示不产生吗啡逆转效应，数1表示只可逆转吗啡对呼吸的降低，数2表示对呼吸降低和止痛均逆转。符号NA表示该化合物在低于10mg/kg时，不具有作为麻醉或止痛的活性。
表1续
分析活性
化合物 M.P. ℃ ED50MG/KG 逆转特性
15.N-（2-氯-吡啶-3-基）-N-[1-    118-123    7.5    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
16.N-（2-氯-吡啶-5-基）-N-[1-    180-182    NA    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
17.N-（2-氯-吡啶-5-基）-N-[1-    213-214    2.8    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
18.N-（2-氯-吡啶-5-基）-N-[1-    191.5-192    7.5    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
19.N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯    188-190    1.7    1
乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
20.N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯    211-212    10.0    2
乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
21.N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯    212-214.5    2.25    1
乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
22.N-（2-吡啦基）-N-[1-（2-苯    206-207    2.25    1
乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
23.N-（2-吡啦基）-N-[1-（2-苯    204.5-207.5    4.7    1
乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
24.N-（2-氯-嘧啶-4-基）-N-[1-    173-174.5    NA    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
25.N-（2-氯-嘧啶-6-基）-N-[1-    177-178    2.25    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
26.N-（4-氯-嘧啶-6-基）-N-[1-    163.5-164    NA    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
27.N-（4-氯-嘧啶-6-基）-N-[1-    193-195    NA    2
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
表1
分析活性
化合物 M.P.℃ ED50MG/KG 逆转特性
1.N-（1-哌啶基）-N-[1-（2-苯    212-212.5    2.25    1
乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
2.N-（1-哌啶基）-N-[1-（2-    229-230    2.75    1
苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
3.N-（4-吗啡酚基）-N-[1-（2-    180-181    NA    0
苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
4.N-（4-吗啡酚基）-N-[1-（2-    203.5-205.5    2.25    1
苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
5.N-（2-吡啶基）-N-[1-（2-苯    197-199    0.455    0
乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
6.N-（2-吡啶基）-N-[1-（2-苯    209-210.5    0.081    1
乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
7.N-（2-吡啶基）-N-[1-（2-苯    198.5-201    0.8    1
乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
8.N-（3-吡啶基）-N-[1-（2-苯    208-209    2.5    2
乙基）-4-哌啶基]-2-噻吩酰胺
9.N-（2-吡啶基）-N-[1-（2-苯    215-217.50    1.0    1
乙基）-4-哌啶基]-2-噻吩酰胺
10.N-（4-甲基吡啶-2-基）-N-[1-    198-199    NA    2
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
11.N-（3-哌啶基）-N-[1-（2-苯    194-194.5    1.5    1
乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
12.N-（3-哌啶基）-N-[1-（2-苯    191-192    0.69
乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
13.N-（2-氯-吡啶-3-基）-N-[1-    149-151    3.9    0
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
14.N-（2-氯-吡啶-3-基）-N-[1-    177-179    5.2    2
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
表1续
分析活性
CED（TO）
化合物    M.P.    ℃    MG/KG    逆转特性
28.N-（4-氯-嘧啶-6-基）-N-[1-    185-186.5    NA    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
29.N-（4-吡啶基）-N-[1-（2-苯    181-183    1.7    2
乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
30.N-（4-吡啶基）-N-[1-（2-苯    192-195    2.75    2
乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
31.N-（1，3-苯并恶唑-2-基）-N-[1-    205-206.5    2.5    0
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
32.N-（1，3-苯并恶唑-2-基）-N-[1-    210.5-211.5    2.5    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
33.N-（1，3-苯并恶唑-2-基）-N-[1-    219-219.5    NA    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
34.N-（1，3-苯并噻唑-2-基）-N-[1-    220-222    1.95    0
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
35.N-（1，3-苯并噻唑-2-基）-N-[1-    226.5-227    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
36.N-（1，3-苯并噻唑-2-基）-N-[1-    232-232.5    NA    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
37.N-（1H-吲哚-5-基）-N-[1-（2-    139-180    10.0    0
苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
38.N-（1H-吲哚-5-基）-N-[1-（2-    150-152    NA    0
苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
39.N-（2，1，3-苯并噻二唑-4-基）-N-[1-176-178    1.85    0
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺
40.N-（2，1，3-苯并噻二唑-4-基）-N-[1-142-145    3.5    2
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
表1续
分析活性
CED（TO）
化合物    M.P.    ℃    MG/KG    逆转特性
41.N-（2，1，3-苯并噻唑-4-基）-N-[1-    191-192    2.25    1
（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺
42.N-（3-喹啉基）-N-[1-（2-    171.5-175    0.78    1
苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺
43.N-（2-吡啦基）-N-[1-（2-苯    228-230    3.5    1
乙基）-4-哌啶基]-2-噻吩酰胺
可以想象，这儿所描述的具体实施例只是少量的几个例子，不违背本发明的精神和范围，该领域内的普通技术人员可以作出很多变化和修改。所有这些修改和变化都将落入附加的权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (38)

1、一种如下分子式的化合物：
Figure 88100563_IMG2
它的旋光异构体和/或药物学可接受的酸加成盐，其特征在于该分子式中：R是具有4～10个环原子数原子的饱和或不饱和的杂环状环系统，环原子中包含1～3个氮原子，0～1个硫原子或氧原子，所述的杂环状环系统或不被取代的或被取代的，其中取代基是从由卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，低级烷基硫代或它们的组合所组成的基团中选出的，R1是呋喃基或噻吩基或低级烷氧低级烷基；R2是苯基低级烷基。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于分子式中的R是吡咯基，哌啶基，吡啦基（Pyzazyl），吗啡酚基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，吲唑基，吲哚基，喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，或苯并噻二唑基，所有这些基团都可不被取代或被取代，取代基是从由卤素或低级烷基所构成的基团中选择出来的;R1是2～6个碳原子数的呋喃基或噻吩基或低级烷氧基低级烷基;R2是苯基低级烷基。
3、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（4-甲基-吡啶-2-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基）-2-糠酰胺。
4、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（2，1，3-苯并噻二唑-4-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基）]-3-糠酰胺。
5、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（2-吡啦基（Pyrazyl）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
6、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（2-氯-吡啶-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
7、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（1-哌啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
8、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（2-氯-嘧啶-4-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
9、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（4-氯-嘧啶-6-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
10、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
11、如权利要求2所述的化合物，其特征在于它包括N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺。
12、如权利要求1所述的化合物，其特征在于它包括N-（3-吡啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
13、一种麻醉性拮抗剂和/或止痛药的组成物，它包括一种非毒性的药物上可接受的载体和治疗有效数量的如下述分子式的化合物：
Figure 88100563_IMG3
它的旋光异构体和/或药物学可接受的酸加成盐，其特征在于在分子式中;R是具有4～10个环状环原子的饱和或不饱和的杂环状环系统，环原子中包含1～3个氮原子，0～1个硫原子或氧原子，所述杂环状环系统可不被取代或被取代，其中取代基是从卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，低级硫代烷基，或它们的组合物中选择出来的;R1是呋喃基或三唑基或低级烷氧基低级烷基;R2是苯基低级烷基。
14、如权利要求13所述的组成物，其特征在于在分子式中，R是吡咯基，哌啶基，吡啦基（Pyrazyl），吗啡酚基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，吲唑基，吲哚基，喹啉基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并噻唑基，或苯并噻二唑基，所有这些基可是不被取代或被从下列基团中选择出来的一个或一个以上的取代基取代，所述基团是指含有卤素或低级烷基的基团，R1是呋喃基或噻吩基，2～6个碳原子数的低级烷氧低级烷基;R2是苯基低级烷基。
15、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（4-甲基-吡啶-2-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基）-2-糠酰胺。
16、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
17、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（2-吡啦基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
18、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（2-氯-吡啶-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
19、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（1-哌啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
20、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（2-氯-4-嘧啶-4-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
21、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（4-氯-嘧啶-6-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
22、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺。
23、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺。
24、如权利要求13所述的组成物，其特征在于它包括N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺。
25、一种引起哺乳动物内的麻醉性止痛剂或麻醉剂一种或一种以上的作用逆转的方法，所述的作用中包括呼吸降低，其特征在于该方法包括将下列物质的拮抗有效量给哺乳动物服用，这些物质是：被N-哌啶基-N-杂环取代的糠酰胺，噻吩酰胺，或低级烷氧低级烷基酰胺和它们的衍生物，它们的旋光异构体，和/或它们的药物学上可接受的酸加成盐。
26、如权利要求25所述的方法，其特征在于它包括将拮抗有效量的药物给哺乳动物服用可选择性地逆转呼吸降低，但不逆转止痛。
27、一种产生可选择性逆转在哺乳动物体中鸦片止痛剂作用的方法，所述作用包括呼吸降低，所述的方法给哺乳动物服用对拮抗有效量的下列分子式的化合物：
Figure 88100563_IMG4
它的旋光异构体和/或它的药物学可接受的酸加成盐，其特征在于分子式中;R是具4～10个环原子的饱和或不饱和的杂环状环系统，环原子中包括1～3个氮原子，0～1个硫原子或氧原子，所述的杂环系统可以是不被取代的或被取代的，取代基是从由卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，低级硫代烷基，或它们的组合所组成的基因中选择出来的;R1是呋喃基，噻吩基或低级烷氧低级烷基;R2是苯基低级烷基。
28、如权利要求27所述的方法，其特征在于在所述分子式中，R是吡咯基，哌啶基，吡啦基（Pyrazyl），吗啡酚基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，吲唑基，吲哚基，噻吩基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，或苯并噻唑基，苯并异噻唑基，或苯并噻二唑基，所有这些基团都可以不被取代或被取代，取代基是从由卤素或低级烷基所组成的基团中选择出来的;R1是呋喃基或噻吩基或碳原子数为2～6的低级烷氧低级烷基;R2是苯基低级烷基。
29、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（4-甲基-吡啶-2-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基）-3-糠酰胺的使用。
30、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（2，1，3-苯并噻二唑-4-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺的使用。
31、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（2-吡啦基（Pyrazyl）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺的使用。
32、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（2-氯吡啶-3-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺的使用。
33、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（1-哌啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺的使用。
34、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（2-氯-嘧啶-4-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺的使用。
35、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（4-氯-嘧啶-6-基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-3-糠酰胺的使用。
36、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（2-嘧啶基）-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺的使用。
37、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（2-嘧啶基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-甲氧乙酰胺的使用。
38、如权利要求27所述的方法，其特征在于该方法包括N-（3-吡啶基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-2-糠酰胺的使用。
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