CN1024009C - 生产取代的噻吩并[2，3-d]氮杂䓬的方法 - Google Patents
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Abstract
生产具有下述结构式的化合物及其盐的方法。此化合物具有中枢神经系统活性。式中R1、R2、R3和R4的含义见说明书。
Description
本发明涉及一些化合物及其盐和它们作为药物的用途。
本发明化合物及其盐具有式（Ⅰ）的结构：
式中R1是氢，羟基，硝基，氰基，卤素，氨基，乙酰氨基，羟基-C1-4烷基，甲醛基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基-C1-4烷基;R2是氢，羟基，硝基，氰基，卤素，氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，羟基-C1-4烷基，甲醛基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧-C1-4烷基，肟基或氨甲基;R3是任意取代的苯基或是与任选取代的下述某环邻边稠合的任选取代的苯基，这些环选自苯、环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。上述环中的一个碳原子可以被氧、硫或氮代替;R4是氢，C1-4烷基，C2-4链烯基或任意取代的苄基。
本发明化合物对中枢神经系统表现出有益的作用。
涉及到卤素时，较好的是氟、氯和溴，尤其是氯和溴。C1-4烷基可以是直链或支链的，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。较好的烷基是甲基和乙基。C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和C1-4烷基磺酰基分别为式RCO-，ROCO-，RO-，RS-和RSO2所示的基团，其中R是上面限定的C1-4烷基。较好的实例是乙酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和乙硫基。甲醛基是式-CHO所示的基团，而肟基是式-CH＝NOH所示的基团。羟基-C1-4烷基是被-OH取代的C1-4烷基，例如包括羟甲基和如-CH（CH3）OH和-C（CH3）2OH的基团。
R1最好是氢，卤素或C1-4烷硫基，R2最好是氢，羟基-C1-4烷基，卤素或C1-4烷基。
当R3是任意取代的苯基时，它可以是苯基或带有一个或多个（如一至三个）取代基的苯基，所述取代基例如选自硝基、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、C1-4烷基（尤其是甲基）、C1-4烷氧基（尤其是甲氧基和乙氧基）、和卤素（尤其是氟、氯或溴）。较好的取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。当苯环上带有一个以上取代基时，当然这些取代基可以是彼此不同的。另外，当R3是稠环体系时，苯基或稠环可以被一个或多个上述基团取代，并且最好被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代。当R3是单边稠合体系时，它的含义包括萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、二氢萘基、和喹啉基，它们都可被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代，例如氯代苯并二氢吡喃基、
甲氧基苯并二氢吡喃基、羟基苯并二氢吡喃基和羟基苯并呋喃基。较好的例子有：
R3最好是未取代的苯环。
当R4是C2-4链烯基时，例如它可以是乙烯基或烯丙基。R4最好是C1-4烷基，并且尤其是甲基。任意取代的苄基包括苄基和在苯环上被一个或一个以上（最好是1-3个）取代基取代的苄基，其取代基选自例如硝基、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、C1-4烷基（尤其是甲基）、C1-4烷氧基（尤其是甲氧基和乙氧基）和卤素（尤其是氟、氯或溴）。较好的取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。当苯环上具有一个以上取代基时，这些取代基当然可以彼此不相同。
较好的一组化合物是式（Ⅰ）所示的这样一些化合物：式中R1是卤素或C1-4烷硫基，R2是氢、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基或卤素，R3是苯基或苯并呋喃基，R4是氢或C1-4烷基。
这些新化合物的游离胺和其盐都是可用的。例如环上氮原子是碱性的，并且分子中可能有碱性取代基，所以化合物可以酸加成盐的形式存在。这些酸加成盐最好是与合适的酸形成的可药用的、非毒性加成盐，例如与无机酸（如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸）或与有
机酸（如有机羧酸，象羟基乙酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、邻乙酰氧基苯甲酸、烟酸或异烟酸;或有机磺酸，象甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸）形成的盐。
如果化合物中有一个或多个取代基是酸性的，例如带有一个羧基，也可形成碱加成盐。例如由氢氧化铵以及碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，以及由脂肪胺和芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺与上述酸性取代基所成的盐。在制备这类盐时特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。钾盐和钠盐特别好。
除了可药用盐之外，本发明还包括其它一些盐类，例如与苦味酸或草酸所成的盐;它们可以用作纯化该类化合物的中间体，或用作制备其它酸加成盐（例如可药用的盐）的中间体，或用以鉴定、测定或纯化碱类。
应该了解，式（Ⅰ）所示化合物在连有R3基团的含氮杂环的碳原子处有一个手性中心。它的所有立体异构体及外消旋混合物都包括在本发明化合物范围内。通过常用的方法，例如通过与手性的酸形成适合的盐并且随后游离该对映体，即可从外消旋混合物中分离出异构体，或者，通过所设计的制备纯异构体的方法来制备异构体。
本发明还包括制备式（Ⅰ）所示化合物的方法，包括使式（Ⅱ）所示化合物环化，
式中R1、R2、R3和R4定义同前，若R1、R2和R4中一个或一个以上是氢，还可以随后引入一个适当的取代基。
该环化反应最好在50℃至100℃下，在一种酸如烷基磺酸（如甲磺酸）和一种三卤乙酸（如三氟乙酸）存在下进行。
较好的一种方法是将其中R1和R2是氢的式（Ⅱ）所示化合物即式（Ⅲ）的化合物环化：
其中R4是氢或C1-4烷基，R3的定义同上，然后使产物与适当的试剂反应，得到所期望的R1、R2和R4含义的取代基。
式（Ⅱ）所示的化合物可通过使式（Ⅳ）的适当的胺与式（Ⅴ）所示的环氧乙烷反应制得，
该反应最好在50℃-100℃温度下，在极性有机溶剂如乙腈、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中进行。
式（Ⅳ）化合物是已知的或可用已知方法制备。其中R1、R2和R4为氢的式（Ⅳ）化合物可通过用氢化铝锂和氯化铝使下式的适当的氰化物还原容易制得，
所生成的胺可通过标准方法容易地进行N-烷基化或N-链烯基化。
式（Ⅳ）的较好的中间体（其中R1是溴，R2是氢）可通过使下式的三溴化合物与锌和乙酸反应制得，
其中R是酰基，尤其是乙酰基，或是R4。这类中间体又可以通过溴
化相应的未取代化合物而制得。
式（Ⅴ）的环氧乙烷中间体是已知物或者可用标准方法制备，例如由适当的醛，用氢化钠和碘化三甲基氧化锍在二甲亚砜中反应制得。
应当知道，当R1和R2为例如羟基或羟基-C1-4烷基时，在环化反应之前，则需要将这一基团用通常的保护基保护起来，所用保护基应能随后容易地除去以得到所需要的化合物，例如，可先制备其C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基衍生物。
如上所述，在环化反应之后引入所期望的取代基常常是较好的。例如，R4是C1-4烷基、C2-4链烯基或任意取代的苄基的化合物可通过简单的并且是常规的烷基化技术制备。
式（Ⅰ）中R1是卤素的化合物可以通过适当的化合物（其中R1是氢，R2已被取代）与卤素在乙酸中反应制得。式（Ⅰ）中R1是卤素、R2是氢的化合物可通过还原适当的化合物（其中R2是溴）制得。R1位上的溴基可在标准反应条件下被其它基团如烷基、烷硫基、氯和腈取代。R1位的腈基可被还原成甲醛基和羟甲基。
式（Ⅰ）中R2是卤素的化合物可通过使适当的化合物（式（Ⅰ）中R2是氢）与卤素在乙酸中反应制得。通过在乙酸酐中与硝酸反应在该位上引入硝基，该硝基取代基经标准的还原反应和酰化反应得到乙酰氨基衍生物，用酸处理，又可由乙酰氨基衍生物释放出游离氨基衍生物。同样，从制备R2是甲醛基的中间体开始，可以引入不同系列的取代基。
如上所述，本发明化合物具有有用的中枢神经系统活性，并且毒性低。已经用精心设计的步骤进行的广泛的试验证明了这一活性。更
具体地说，已经表明该化合物在3H-SCH23390结合试验（Bi-llard等在Life Science，35卷，1885-1893页（1984）中描述的）中具有活性。例如，后面的实例中公开的本发明化合物（实例1的化合物除外，它是制备本发明其它化合物的重要中间体）的IC50值（使3H-SCH23390结合减少50%所需要的化合物浓度）小于5μM。这一试验表明该化合物与多巴胺（中枢神经系统中的D1受体）相互作用，并且这一点也通过它们能改变由大鼠视网膜匀浆生成环腺苷酸的能力而得到证实（Riggs等，J.Med.Chem.，30卷，1914-1918页，1987）。式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐是有效的作用于中枢神经系统的化合物，它可用于治疗抑郁症、轻度焦虑症、某些种类的精神病如精神分裂症和急性躁狂以及帕金森氏综合症。
本发明也包括含有未保护形式的式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐与可药用的稀释剂或载体配在一起的药物组合物。
该化合物可以各种途经给药，例如口服或直肠给药，局部或胃肠外给药，如注射，以及吸入法给药，通常以药物组合物形式给药。这种药物组合物是以药物学领域众所周知的方式制得的，并且其中通常含有至少一种活性化合物。在制备本发明组合物时，活性成分通常与载体混合，或者用载体稀释，和/或封装在例如胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，起着活性成分的载体、赋形剂或介质的作用。这样，组合物形式可以是片剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、气雾剂（为固体或在液体中）、软膏（含至多10%重量的活性成分）、软和硬明胶胶囊、栓剂、注射用溶液和悬浮液以及无菌包装粉末。对于
吸入法给药，组合物存在的具体形式包括气雾剂、喷雾剂和汽化剂。
适宜载体的某些实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。熟悉该领域的人都知道，本发明组合物经过加工制剂，可以在给病人用药后进行快速、缓慢或延迟释放活性成分。
若将组合物制成单位剂量形式，最好每单位剂量形式含5毫克至500毫克，例如25毫克至200毫克（活性成分）。“单位剂量形式”一语是指适用于人体和动物的单位剂量的分立的物理单位，每单位含有为产生预期治疗效果预先计算确定量的活性物质，并含有与之配合使用的所需药用载体。
该活性化合物在很宽的剂量范围内是有效的，例如日剂量通常在0.5-300毫克/千克范围内，更常用的范围是5-100毫克/千克。但是应该了解，应当由医生根据有关情况（包括治疗的症状、选用的化合物以及选用的给药途径）来确定给药量，因此上述剂量范围并不以任何方式限制本发明的范围。
用下述实例解释本发明。所制备的化合物的结构用核磁共振谱、红外光谱和质谱给以证实，大多数情况下用高效液相色谱检查产品纯度。由所述的反应制得外消旋混合物。
实例1
（a）噻吩-3-乙胺
在室温和氮气氛下，将26.6克无水氯化铝在100毫升乙醚中的溶液加到7.6克氢化铝锂在100毫升乙醚中的搅拌着的悬浮液中。于搅拌着的混合物中用30分钟滴入24.6克噻吩-3-乙
腈的乙醚溶液，由于反应放热使混合物回流。
1小时后，小心地加入8毫升水（放热），然后加入400毫升5M盐酸。分出水层，用160毫升50%NaOH水溶液将水层碱化至PH～11。用2×200毫升二氯甲烷萃取水溶液，将萃取液用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至浅黄色液体。蒸馏得到无色液体噻吩-3-乙胺，b.p.78-79°/6mmHg。
（b）N-（2-羟基-2-苯基乙基）噻吩-3-乙胺
将14.0克噻吩-3-乙胺和13.2克氧化苯乙烯在110毫升乙腈中的溶液加热回流20小时。将溶液冷冻（冰箱，约-20°），使标题产物结晶为白色针状物。
通过蒸发母液、层析（硅胶，1%甲醇/CH2Cl2洗脱液）和从乙腈中重结晶，得到第二批产品，m.p.75℃。
（c）8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
将12.6克N-（2-羟基-2-苯基乙基）噻吩-3-乙胺和3.97毫升甲磺酸在60毫升三氟乙酸中的溶液加热回流2小时。蒸发反应混合物，将残余物悬浮在100毫升冰水中，用20毫升0.880氨溶液碱化至PH～10，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤、蒸发得到黄色粘稠油状的8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
12.2克。
将16.0毫升3.1M的氯化氢乙醇溶液加到产物胺的乙醇溶液中制得结晶盐酸盐。将溶液冷却并用乙醚稀释，得到8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐，灰白色粉末状固体，m.p.238°。
实例2
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
方法1
将4.0克8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐、3.4毫升甲酸和3.4毫升40%甲醛（45毫摩尔）在14毫升二甲基甲酰胺中的溶液在100°加热1小时。蒸发混合物，残余物溶于50毫升水，用0.880氨溶液碱化至PH～10，用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至4.63克粘稠油状物，其中还含有残留的二甲基甲酰胺溶剂。
用硅胶层析，用5%甲醇二氯甲烷洗脱，得到粘稠油状的标题产物。
方法2
将下面实例20制备的N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基噻吩-3-乙胺按实例1（c）中叙述的方法进行环化，用色谱法分离出标题产物。
实例3
2-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下，将1.03毫升（10%体积/体积）溴的乙酸溶液滴加到8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（通过二氯甲烷与氨水间萃取将0.53克，2毫摩尔，盐酸盐转化为游离碱）在5毫升乙酸中的搅拌溶液中。30分钟后，
蒸发混合物，将蓝色固体残余物用10毫升乙醇重结晶，得2-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
氢溴酸盐（m.p.197°）。
通过在氨水和二氯甲烷之间萃取，使氢溴酸盐转化成游离碱;在乙醇中加入氯化氢的乙醇溶液，制得盐酸盐（标题产物），浅绿-蓝色结晶（m.p.216°）。
实例4
6-甲基-2-硝基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在冷却至5-10°的6-甲基-8-苯基-4，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（1.11克）在4毫升乙酸酐和6毫升乙酸中的搅拌着的溶液中滴入0.8毫升70%浓硝酸在3毫升乙酸中的溶液。
在室温下24小时后，加入30毫升冰水，用0.880氨溶液将混合物碱化至PH～10，用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发得1.44克红色油状物。加入乙醇（10毫升）和氯化氢乙醇溶液，结晶出标题产物（m.p.154°）。
实例5
2-乙酰氨基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
将0.20克6-甲基-2-硝基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐和20毫克10%钯/碳在18毫升乙酸、2毫升乙酸酐中的悬浮液在帕尔装置中70Psi下氢化24小时。过滤混合物，蒸发滤液。残余物溶于
30毫升水中，用氨溶液碱化至PH～11，用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥过滤、并蒸发，得黄色粘稠油状物。从甲苯中结晶得到标题产物（m.p.180°）。
实例6
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-胺二盐酸盐
将2-乙酰氨基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（10毫克）和2.0毫升5M盐酸的混合物在90°加热30分钟。将混合物碱化，用2×5毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得黄色油状物。将其溶于氯化氢的乙醇溶液中并进行蒸发便使其直接转化为标题产物。
实例7
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛
将4.6毫升三氯氧化磷滴加到3.98克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在17毫升二甲基甲酰胺中的在冰浴中冷冻并搅拌着的溶液中。将混合物在60°加热18小时，然后蒸发。将残余物溶于50毫升冰水中，用2M氢氧化钠碱化至PH～12，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油状物。从己烷中结晶后得标题产物，黄色结晶（m.p.88°）。
实例8
2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
将0.73克硼氢化钠在30毫升乙醇中的溶液滴加到1.50克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛在30毫升乙醇中的在冰浴中冷冻并搅拌着的溶液中。30分钟后将溶液蒸发，将残余物溶于100毫升水中并用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至粘稠油状物。用15毫升环己烷结晶后得到标题产物，m.p.112°。
实例9
3-溴-2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在室温下将0.23毫升溴滴加到2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（1.20克）和1.8克乙酸钠三水合物在60毫升乙酸中并搅拌着的溶液中。1小时后将溶液蒸发，将残余物溶于100毫升水中，用0.880氨溶液碱化至PH～11并用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至棕色油状物1.74克。用硅胶上色谱法，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得固体0.80克，用15毫升甲苯重结晶后得标题产物（m.p.141°）。
实例10
Z-和E-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛肟
在室温下将2.0毫升5M氢氧化钠溶液加到0.52克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛和0.20克盐酸羟胺在10毫升乙醇中搅拌着的
溶液中。30分钟后将溶液蒸发。在残余物中加水并用3×10毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发得0.49克棕色固体，其中含有标题产物的E∶Z异构体（60∶40）混合物。用分级结晶法分离混合物。用40毫升乙醚、再用乙醇重结晶，得粉末状结晶，Z-产品（m.p.199°）。将乙醚溶液浓缩得第二批产品，用乙醇重结晶，得立方形结晶E-产品（m.p.203°）。
实例11
6-甲基-8-苯基-4，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-腈
将0.114毫升三氟乙酸酐滴加到0.20克Z-和E-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d，氮杂
-2-甲醛肟和无水吡啶0.128克在5毫升干燥四氢呋喃中冷至0°-5°并搅拌着的溶液中。在室温下4小时后，加入20毫升水，用0.880氨溶液碱化并用2×20毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至粘稠油状物。用硅胶上色谱法，用4%甲醇二氯甲烷洗脱，得油状标题产物。
实例12
2-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下将0.16毫升磺酰氯加到搅拌着的6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐溶液（由0.49克游离碱、用氯化氢乙醇溶液转化成盐酸盐）中。2小时后，蒸发混合物并将固体残余物用5毫升乙醇重结晶两次，得到白色结晶形的标题产物（m.p.198°）。
实例13
2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
用实例3所述的方法，将6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂桌溴化，制得2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐白色结晶（m.p.210°）。
实例14
6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在氮气下，将正丁基锂的正己烷溶液（1.6M，0.75毫升）滴加到2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（通过氨水/二氯甲烷萃取由0.40克氢溴酸盐转化成游离碱）在干燥四氢呋喃中经搅拌并冷至-70°的溶液中。在-70°下10分钟后，滴入0.11毫升二甲基二硫化物，使混合物升到室温。30分钟后，蒸发溶液，残余物中加入10毫升水并用2×5毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得浅黄色固体。用4毫升正己烷重结晶两次，得白色针状标题产物（m.p.90°）。
实例15
3-溴-6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例9所述的方法，由6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
制得油
状3-溴-6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
。
实例16
2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在氮气下，将正丁基锂的己烷溶液（1.6M，0.75毫升）滴加到1毫摩尔2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在10毫升干燥四氢呋喃中搅拌着并冷至-70°的溶液中。在-70°下10分钟后，将0.114毫升硫酸二甲酯滴入其中，并使混合物升至室温。30分钟后，加入20毫升水，用2×20毫升二氯乙烷萃取。将萃取液干燥过滤并蒸发，得0.27克黄色油状物。用硅胶上色谱法，用4%甲醇二氯甲烷洗脱，得0.19克油状物，其中含有标题产物：2-脱甲基产物（4∶1）的混合物。用反相制备高压液相色谱法进一步纯化，得油状的纯标题产物。
实例17
3-溴-2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例9所述的方法，将2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
溴化制得油状的3-溴-2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
。
实例18
2，3-二溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H
-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下将0.31毫升溴加到0.97克2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在50毫升乙酸中搅拌着的溶液中。24小时后，将此深色混合物蒸发，残余物中加入50毫升水，并用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发。将残余物溶于乙醇和氯化氢的乙醇溶液中，蒸发并用乙醇重结晶，得标题产物（m.p.228°）。
实例19
3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
方法1
在氮气下，将0.2毫升正丁基锂的正己烷溶液滴加到0.10克2，3-二溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在5毫升干燥四氢呋喃中搅拌并冷至-70°的溶液中。在-70°下30分钟后，加入1毫升水，使混合物升至室温，用15毫升水稀释并用2×15毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，残余物用硅胶上色谱法、用2%甲醇二氯甲烷洗脱，得标题产物（m.p.64°）。
方法2
在0.10克2，3-二溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在乙酸中搅拌着的加热至～80°的溶液中分批加入20克锌粉。20小时后，将混合物过滤，蒸发滤液，用二氯甲烷萃取分离出标题产品。
方法3
在室温下将3.39毫升溴滴加到3.98克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
和12.5克乙酸钠三水合物在60毫升乙酸中搅拌着的溶液里。将混合物在50°加热6小时。分批加入5.3克锌粉，加热回流混合物18小时。将反应混合物蒸发，通过二氯甲烷萃取和硅胶上色谱法分离出标题产物。
方法4
用实例2中方法1所述的方法将实例21制备的3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐进行N-甲基化反应，得标题产物。
实例20
（a）甲基噻吩-3-乙胺
（Ⅰ）将1.7毫升98%的甲酸加到5.0克噻吩-3-乙胺在50毫升甲苯中的溶液里，将混合物在迪安-斯达克反应条件下加热1小时。将溶液蒸发，得5.97克3-噻吩基乙基甲酰胺浅色液体。
（Ⅱ）在氮气和室温下，将5.82克3-噻吩基乙基甲酰胺在100毫升干燥乙醚中的溶液加到1.71克氢化铝锂在30毫升乙醚中搅拌着的悬浮液中。在回流温度1.5小时后，使混合物冷却并加入下述物质：1.8毫升水，3.6毫升2M氢氧化钠，和5.4毫升水。剧烈搅拌30分钟后，将悬浮液过滤，将滤液蒸发并蒸馏，得到标题产物（b.p.170°（空气浴温度）/14毫米汞柱）。
（b）N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基噻吩-3-乙胺
将3.3克甲基噻吩-3-乙胺和1.8毫升氧化苯乙烯在17毫升乙腈中的溶液加热回流24小时。蒸发混合物，残余油状物用硅胶上色谱法、用2%甲醇二氯甲烷洗脱，得油状标题产物。
实例21
（a）4-溴-噻吩-3-乙胺
在室温下用1小时将18.1毫升溴滴加到12.7噻吩-3-乙胺和68克乙酸钠三水合物在125毫升乙酸中搅拌着的溶液中。将此浅色悬浮液在50°加热16小时，得2，4，5-三溴-噻吩-3-乙胺。冷却后，用2小时分批加入16.5克锌粉，混合物泡腾并变温。加热回流3小时，然后蒸发。残余物中加入100毫升水，用0.880氨溶液碱化至PH～8，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤、蒸发并蒸馏，得标题产物，为流动性液体（b.p.150°空气浴温度/0.2毫米汞柱）。
（b）N-（2-羟基-2-苯基乙基）-4-溴-噻吩-3-乙胺
用实例1（b）所述的方法由4-溴噻吩-3-乙胺和氧化苯乙烯制得N-（2-羟基-2-苯基乙基）4-溴-噻吩-3-乙胺，用环己烷重结晶（m.p.75°）。
（c）3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
用实例1（c）所述的方法由N-（2-羟基-2-苯基乙基）4-溴-噻吩-3-乙胺制得3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐，白色固体，m.p.261°。
实例22
2-乙酰基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下将三氟化硼乙醚化物0.69毫升滴加到0.46克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在5毫升乙酸酐中的搅拌着的溶液中。16小时后，加入30毫升水和30毫升二氯甲烷，用2M氢氧化钠碱化搅拌着的混合物至PH～10。用2×30毫升二氯甲烷萃取之，将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油。用硅胶上色谱法，用2%甲醇二氯甲烷洗脱，得黄色油状物。将其溶于乙醇和氯化氢乙醇溶液中，蒸发并用乙醇-乙醚重结晶产品（m.p.170-176℃）。
实例23
2-乙酰基-3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
用实例22的方法将3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
乙酰化，得标题产物，m.p.189℃。
实例24
2-乙酰基-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
方法1
用实例22的方法将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
乙酰化，得标题产物，m.p.188℃。
方法2
在室温下将0.14毫升乙酰氯加到0.31克3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐和0.4克氯化铝在10毫升1，1，2-三氯乙烷中的搅拌着的混合物中。16小时后加入冰水，用0.880氨溶液将混合物碱化用二氯甲烷萃取。将粗产品层析并用乙醇和氯化氢乙醇溶液重结晶，得标题产物。
实例25
6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例14所述的方法，使3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
反应，得标题产物，m.p.93℃。
实例26
3，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例16所示的方法使3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
反应，得到标题产物，m.p.40℃。
实例27
3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在氮气下将0.68克无水氯化铜（Ⅰ）加到1.0克3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，
3-d〕氮杂
在干燥二甲基甲酰胺中的搅拌着的溶液里。将混合物在120°加热5小时，蒸发，加入水并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，残余物用硅胶层析，用1%甲醇二氯甲烷洗脱，得到的粗产物含10%起始的含溴化合物。用反相制备高压液相色谱进一步提纯，得纯标题化合物，m.p.67℃。
实例28
3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
（a）4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺
在室温和氮气下，将72.5毫升乙酸酐加到65克噻吩-3-乙胺在500毫升乙酸中的搅拌着的溶液中。15分钟后，于其中滴入100克氢氧化钠在100毫升水中的溶液。混合物变得温热。用1小时滴入270克溴，将混合物加热回流7小时。再加入90克溴，再加热混合物1.5小时。
将98克锌粉分批加到该混合物中（小心：剧烈发泡），加热17小时。再分批加入33克锌粉，将混合物加热回流5小时。冷却后，将该粘稠混合物倒入1.5升水和250毫升2M盐酸中，用2×750毫升二氯甲烷萃取。该萃取液用2×500毫升2M盐酸、2×500毫升氨水、2×500毫升水洗涤，干燥，过滤并蒸发，得棕色油状4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺。
（b）N-甲基-4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺
在氮气下将71.3克4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺在72毫升干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到氢化钠（在油中的50%分散体14.4克）在200毫升干燥二甲基甲酰胺中的搅拌着的
50°的悬浮液里。当停止泡腾后（3小时），使混合物冷至5-10°，将19毫升甲基碘在70毫升干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴入上述混合物中。2小时后，加入20毫升乙醇以破坏剩余的氢化钠，蒸发混合物。残余物中加入500毫升水，然后用2×500毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得到油状N-甲基化产物。
（c）N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙基乙酰胺
在氮气下将45.3克无水氯化铜（Ⅰ）和40克N-甲基-4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺在200毫升二甲基甲酰胺中的混合物在130°加热8小时。蒸发混合物，将400毫升2M盐酸加到残余物中并用2×200毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油状氯代产物。
（d）N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙胺
将35克N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙基乙酰胺和55毫升50%氢氧化钠水溶液在150毫升乙醇中的溶液加热回流22小时。蒸发后，于残余物中加入100毫升水，用2×125毫升二氯甲烷萃取。用2×100毫升2M盐酸萃取二氯甲烷萃取液。用0.880氨溶液碱化酸性水溶液至PH～10，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油状物。蒸馏后得无色流动性油状N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙胺（b.p.98-102℃/10毫米汞柱）。
（e）N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基4-氯-噻吩-3-乙胺
如实例20（b）所述，使N-甲基4-氯-噻吩-3-乙胺与
氧化苯乙烯反应，得油状标题产物。
（f）3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
按实例1（c）所述，使N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基4-氯噻吩-3-乙胺环化，得标题产物。
实例29
3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛盐酸盐
按实例7所述方法，将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐甲酰化，得到3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛油状物。转化成为盐酸盐即得标题产物，m.p.197℃。
实例30
3-氯-2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例8所述的方法，使3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛还原，得到白色固体标题产物，m.p.139℃。
实例31
3-氯-2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
将0.20克3-氯-2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
和50
毫克10%钯/碳在2毫升乙酸和0.1毫升浓盐酸中的混合物在60磅/平方英寸压力下氢化20小时。将反应混合物过滤、蒸发，并将残余物在硅胶上层析，用1%甲醇-氨/二氯甲烷溶液洗脱。将合并的级分溶于氯化氢的乙醇溶液中，蒸发并用乙醇-乙醚结晶，得标题产物，m.p.146℃。
实例32
2，3-二氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
按实例12所述的方法，将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
氯化，得标题产物，m.p.174°。
实例33
2-溴-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
按实例9所述的方法，将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
溴化，得标题产物，m.p.200℃。
实例34
相对-（R，R）-和相对（R，S）-3-氯-2-（1-羟乙基）-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例8所述方法将2-乙酰基-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
，得标题产物的1∶1混合物。用环己烷分步结晶得到一种标题产物，
m.p.113°。蒸发母液并用环己烷重结晶，得到另一种标题产物，m.p.127℃。
实例35
2-（3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢〔2，3-d〕氮杂
-2-基）-2-丙醇
在室温和氮气下，将氯化甲基镁（0.63毫升，1.9毫摩尔，3M，于四氢呋喃中）滴加到0.20克2-乙酰基-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢〔2，3-d〕氮杂
在20毫升干燥四氢呋喃中的搅拌着的溶液里。20小时后加入水，用二氯甲烷萃取混合物。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得浅黄色固体，将其用环己烷重结晶，得标题产物，m.p.178℃。
实例36
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈
（a）3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在室温和氮气下，将0.55毫升三氟乙酸酐滴加到0.90克3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐和0.90毫升三乙胺在20毫升二氯甲烷中的搅拌着的溶液里。15分钟后加入水，二氯甲烷溶液经2×10毫升水洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到三氟乙酰化的产物，m.p.115°。
（b）8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈
将0.45克氰化亚铜和1.0克3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在10毫升干燥二甲基甲酰胺中的混合物加热回流5小时。冷至室温后，加入35毫升甲醇，将混合物剧烈搅拌、过滤，蒸发滤液，得黄色油状物。在硅胶上层析，用乙醚洗脱，得产品腈，m.p.107°。
（c）8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐
将甲醇-氨溶液（5M，4毫升）加到0.75克8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈在10毫升甲醇中的搅拌着的悬浮液里。在室温下5小时后，蒸发该透明溶液，将残余油状物溶于乙醇和氯化氢乙醇溶液中，进行蒸发。残余的固体在乙醇中重结晶，得8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐，m.p.261°。
（d）6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐
按实例2、方法1所述的方法，使0.40克8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐进行反应，得标题产物，m.p.224°。
实例37
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-甲醛
用二氯甲烷和氨水间进行萃取的方法，将6-甲基-8-苯基-
5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐（0.25克）转化成游离碱。将氢化三乙氧基铝锂在乙醚中的悬浮液（1.3M，1.4毫升）加到干燥游离碱在5毫升乙醚中的搅拌着的在冰浴中冷冻的悬浮液里。在室温下1小时后，加入1毫升水和3毫升2M盐酸，剧烈搅拌混合物。用0.880氨溶液碱化混合物并用乙醚萃取。将萃取的产物在硅胶上层析，得标题产物，m.p.77°。
实例38
3-羟甲基-6-苯基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例8所述的方法，将6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-甲醛还原，得标题产物，m.p.115°。
实例39
2-羟甲基-6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例7所述的方法将6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂卓甲酰化，得到6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛，再将其按实例8方法还原，得到标题产物，m.p.146。
实例40
8-（7-苯并呋喃基）-3-溴-6-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
（a）在室温下将4.4克苯并呋喃-7-甲醛在干燥二甲亚砜中的溶液滴加到氢化钠（60%油分散体，2.5克）和7.6克碘化三甲基氧化锍在50毫升二甲亚砜中的搅拌着的溶液里。1小时后加入冰水，并用乙醚萃取。萃取液经水洗、干燥、过滤和蒸发，得黄色油状物。用硅胶上色谱法，用10∶1∶90乙醚∶三乙胺∶己烷洗脱，得7-苯并呋喃基环氧乙烷油状物。
（b）N-甲基4-溴-噻吩-3-乙胺与7-苯并呋喃基环氧乙烷按实例1（b）所述进行反应，并按实例1（c）所述使产物环化，得标题产物，m.p.222°。
下述实例说明含有本发明活性成分的典型制剂的制备方法。
实例41
硬明胶胶囊
每个胶囊含有：
活性成分 10毫克
1%硅氧烷淀粉 250毫克
将活性成分与1%硅氧烷淀粉混合，并将制剂装入明胶胶囊中。
实例42
片剂
每片含有
活性成分 10毫克
碳酸钙 300毫克
硬脂酸镁 10毫克
淀粉 30毫克
羟丙基甲基纤维素 10毫克
氧化铁 4毫克
将活性成分与碳酸钙和淀粉一起造粒。将干燥过的颗粒与润滑剂和崩解剂混合并压制成含所需剂量的片剂。然后可将片剂包衣。
实例43
注射液
活性成分 10毫克
水 1毫克
将活性成分溶于水并用适当设备分装进小药瓶、安瓿或预包装的注射器中。将所得产品消毒。
Claims (4)
1、生产具有下述结构式的化合物及其盐的方法，
其中R1是氢、卤素或C1-4烷硫基，R2是氢、羟基-C1-4烷基、卤素或C1-4烷基，R3是苯基或苯并呋喃基，而R4是氢或C1-4烷基；该方法包括使式(Ⅱ)所示的化合物环化，当R1、R2和R4中的一个或一个以上是氢时，也可以接着引入一个合适的取代基，
其中R1、R2、R3、R4具有上述定义。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于R4是C1-4烷基。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于R1是卤素或C1-4烷硫基，R2是氢、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基或卤素，R3是苯基或苯并呋喃基，以及R4是氢或C1-4烷基。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于R′是氢、卤素或C1-4烷硫基，R2是氢、羟甲基、卤素或C1-4烷基，R3是苯基或苯并呋喃基，以及R4是氢或C1-4烷基。
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