JPH01216994A - 医薬化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化合物、及びそれらの医薬品としての使用に関
するものである。

本発明の化合物は一般式（Ｉ）で示される化合物及びそ
の塩類である Ｊ （式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基
、ハロゲン原子、アミノ基、アセトアミド基、水酸基を
有する炭素数１個から４個のアルキル基、カルボキシア
ルデヒド基、炭素数１個から４個のアルキル−カルボニ
ル基、カルボキシ基、炭素数１個から４個のアルコキシ
−カルボニル基、炭素数１個から４個のアルキル基、炭
素数１個から４個のアルキルチオ基、炭素数１個から４
個のアルキルスルホニル基、若しくは炭素数１個から４
個のアルコキシを有する炭素数１個から４個のアルキル
基であり、Ｒ２は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシアミド基、ア
セトアミド基、水酸基を有する炭素数１個から４個のア
ルキル基、カルボキシアルデヒド基、炭素数１個から４
個のアルキルカルボニル基、カルボキシ基、炭素数１個
から４個のアルコキシカルボニル基、炭素数１個から４
個のアルキル基、炭素数１個から４個のアルコキシ基、
炭素数１個から４個のアルキルチオ基、炭素数１個から
４個のアルキルスルホニル基、炭素数１個から４個のア
ルコキシ基を有する炭素数１個から４個のアルキル基、
オキシイミノ基、若しくはアミノメチル基であり、Ｒ３
は置換基を有することのあるフェニル基、若しくは環を
構成する炭素原子の１個が酸素原子、硫黄原子、若しく
は窒素原子で置き換えられても良いベンゼン環、シクロ
ヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンクン環、シ
クロペンテン環から選ばれ置換基を有することのある環
とオルト縮合された置換基を有することのあるフェニル
基であり、かつ、Ｒ４は水素原子、炭素数１個から４個
のアルキル基、炭素数２個から４個のアルケニル基、若
しくは置換基を有することのあるベンジル基を示す）。

本発明にの化合物は中枢神経系に対して有益な効果を示
す。

ハロゲン原子について言及すれば、弗素原子、塩素原子
、臭素原子が好ましく、特に塩素原子、臭素原子が好ま
しい。炭素数１個から４個のアルキル基は、直鎖でも若
しくは分枝していてもよく例えば、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、若しくは３級ブチル基
が挙げられる。

好ましいアルキル基はメチル基及びエチル基である。炭
素数１個から４個のアルキル−カルボニル基、炭素数１
個から４個のアルコキシ−カルボニル基、炭素数１個か
ら４個のアルコキシ基、炭素数１個から４個のアルキル
チオ基、炭素数１個から４個のアルキルスルホニル基は
、それぞれ−数式ＲＣＯ−１ＲＯＣＯ−１ＲＯ−１ＲＳ
−１Ｒ３Ｏ□−で示され、ここでＲは上記に定義した如
き炭素数１個から４個のアルキル基である。好ましい例
として、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基
、及びエチルチオ基が挙げられる。カルボキシアルデヒ
ド基は式−ＣＨｏで、オキシイミノ基は式−ＣＩ　＝　
Ｎ０１１で示される。水酸基を有する炭素数１個から４
個のアルキル基は、−〇１１にて置換された炭素数１個
から４個のアルキル基をあられし、例えばヒドロキシメ
チル基及び−ＣＨ（ＣＨｔ）　ＯＨ基、Ｃ（ＣＨ：＋）
ｚＯＨ基の如き基を含む。

Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、もしくは炭素数１個か
ら４個のアルキルチオ基が好ましり、Ｒ２は水素原子、
水酸基を有する炭素数１個から４個のアルキル基、ハロ
ゲン原子、若しくは炭素数１個から４個のアルキル基が
好ましい。

Ｒ３が置換基を有することのあるフェニル基の場合、Ｒ
３はフェニル基、若しくは例えば１個から３個までの如
く１個以上の置換基を有するフェニル基であり、置換基
は例えばニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリ
フルオロメチル基、特にはメチル基である炭素数１個か
ら４個のアルキル基、特にはメトキシ基及びエトキシ基
である、炭素数１個から４個のアルコキシ基、及び、特
には弗素原子、塩素原子、若しくは臭素原子であるハロ
ゲン原子から選択される。好ましい置換基として、炭素
数１個から４個のアルキル基、炭素数１個から４個のア
ルコキシ基及びハロゲン原子が挙げられる。フェニル基
に２個以上の置換基が存在する場合には、置換基は当然
互いに異なったものでもよい。また、Ｒ３が縮合系の場
合、フェニル基もしくは縮合環は１個以上の上記に定義
した置換基で置換されていても良く、置換基としてはハ
ロゲン原子、水酸基、若しくは炭素数１個から４個のア
ルコキシ基が好ましい。Ｒ３がオルト縮合された系の場
合には、Ｒ３としてナフチル基、ベンゾフラニル基、ジ
ヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、クロマニ
ル基、クロメニル基、インドリル基、インドリニル基、
インダニル基、インデニル基、１．　２．　３．　４−
テトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基、キノリ
ニル基を挙げることができ、前記の各基はハロゲン原子
、水酸基、若しくは炭素数１個から４個のアルコキシ基
で置換されていても良く、例えばクロロクロマニル基、
メトキシクロマニル基、ヒドロキシクロマニル基、ヒド
ロキシベンゾフラニル基が挙ケられる。好ましい例は、 である。

最も好ましいＲ３は、非置換のフェニル基である。

Ｒ４が炭素数２個から４個のアルケニル基の場合、Ｒ４
は例えばビニル基、若しくはアリール基とすることがで
きる。Ｒ４としては炭素数１個から４個のアルキル基、
特にメチル基が好ましい。

置換基を有することのあるベンジル基としては、ベンジ
ル基及びベンジル基のフェニル核が１個以上、好ましく
は１個から３個まで置換されたものを含有し、置換基は
、例えばニトロ基、シアノ基、アミノ基、水酸基、トリ
フルオロメチル基、特にはメチル基である炭素数１個か
ら４個のアルキル基、特にはメトキシ基、エトキシ基で
ある炭素数１個から４個のアルコキシ基、特には弗素原
子、塩素原子、もしくは臭素原子であるハロゲン原子か
ら選択される。好ましい置換基としては、炭素数１個か
ら４個のアルキル基、炭素数１個から４個のアルコキシ
基、ハロゲン原子が挙げられる。

フェニル核に２個以上の置換基が存在する場合には置換
基は当然互いに異なったものであっても良い。

好ましい化合物の一群としては、上述の式（Ｉ）中、Ｒ
１がハロゲン原子若しくは炭素数１個から４個のアルキ
ルチオ基であり、Ｒ２が水素原子、水酸基を有する炭素
数１個から４個のアルキル基、炭素数１個から４個のア
ルキル基、若しくはハロゲン原子であり、Ｒ３がフェニ
ル基若しくはベンゾフラニル基であり、かつＲ４が水素
原子、若しくは炭素数１個から４個のアルキル基である
化合物群を挙げることができる。

この新規な化合物は、遊離のアミン状態でもその塩類と
してでも両方の状態にて有用である。例えば環中の窒素
原子は塩基性であり、さらにまた、分子は塩基性の置換
基を有していてもよいので、該化合物は酸付加塩として
存在することが可能である。核酸付加塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、若しくは燐酸の如
き無機酸との付加塩、若しくは例えばグリコール酸、マ
レイン酸、水酸化マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、サリチル酸、０−アセトキシ安息香酸
、ニコチン酸、若しくはイソニコチン酸など有機カルボ
ン酸、若しくは、例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、トルエン−
ｐ−スルホン酸、若しくはナフタレン−２−スルホン酸
の如き有機スルホン酸の如き有機酸との付加塩など好適
な酸との薬学的に許容しう°る無毒性の付加塩が好まし
い。

化合物中の１個以上の置換基が酸性の場合、例えば化合
物がカルボキシル基を有している場合には、塩基付加塩
を製造することもできる。それらの塩の例としては、脂
肪族炭化水素アミンと芳香族アミン、あるいは脂肪族ジ
アミンと水酸化アルキルアミンから得られる塩の例ばか
りではなく、水酸化アンモニウムとアルカリ水酸化物あ
るいはアルカリ土類金属水酸化物から得られる塩、炭酸
塩、炭酸水素塩から得られる塩が挙げられる。それらの
酸付加塩の生成に特に有用な塩基としては、水酸化アン
モニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
カルシウム、メチルアミン、ジメチルアミン、エチレン
ジアミン、シクロヘキシルアミン、及びエタノールアミ
ンを挙げることができる。これらのものは、カリウム塩
及びナトリウム塩の形態を取るのが特に望ましい。

薬学的に許容しうる塩類に加え、例えばピクリン酸塩も
しくはシュウ酸塩類の如き他の塩類もまた本発明に含ま
れる。そしてこれらの塩類は化合物の精製、若しくは例
えば薬学的に許容しうる酸付加塩の如き他の酸付加塩の
製造の中間体として利用でき、若しくはこれらの塩類は
、該塩基の同定、特性決定（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ
ｔｉｏｎ）　、若しくは精製に有効である。

式（１）の化合物が窒素原子を含む環のＲ３が結合する
炭素原子でキラル中心を持つことがわかる。それらの全
ての立体異性体およびラセミ混合体は本発明の範囲内に
含まれる。異性体は、キラルな酸との適当な塩の生成と
、それに引き続くエナンチオマーの遊離の如き一般に方
法によりラセミ体より単離可能であり、若しくはまた、
純粋な異性体のみを与えるように工夫された方法により
製造することも可能である。

本発明はまた、−数式（Ｉ）の化合物の製法も含み、そ
してその製法は一般式（ＩＩ）の化合物の環化を含む （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’は前述のものを意味し
、Ｒ１、ＲＺ　、Ｒ４のうち１以上が水素原子の場合に
は、好適な置換基でさらに置換されていても良い） 本環化反応は、例えばアルカンスルホン酸、具体的には
メタンスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸の如きトリ
ハロゲン化酢酸の様な酸の存在下で５０℃から１００℃
の温度にて好適に行なわれる。

好適な製法は、−数式（ＩＩ）中、Ｒ１，ＲＺが水素原
子である一般式（１）の式を有する化合物の環化 Ｊ （式中、Ｒ４は水素原子もしくは炭素数１個から４個の
アルキル基であり、Ｒ３は前述のものを意味する）、お
よび該環化反応生成物ＲＩ、Ｒ２、Ｒ４が所望の置換体
を得るような適当な試薬との反応を含む。

一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＶ）の適当なアミ
ンと一般式（Ｖ） のオキシランとを反応させることにより製造することが
可能である。本反応は、好ましくは例えばアセトニトリ
ル、ジメチルスルホオキシド若しくはジメチルホルムア
ミドの如き極性有機溶媒中にて、５０℃から１００℃の
温度で行われる。

式（ＩＶ）の化合物は既知であり、若しくは既知の手法
により合成することができる。ＲＩ、Ｒ２、Ｒ４が水素
原子である式（ｒＶ）化合物は式で示される適当なシア
ン化合物を水素化リチウムアルミニウムと塩化アルミニ
ウムを用いて還元することにより容易に製造することが
できる。得られたアミンは常法を用いて容易にＮ−アル
キル化、若しくはＮ−アルケニル化することができる。

Ｒ１が臭素原子であり、かつＲ２が水素原子である上記
の一般式（ＩＶ）に示される好適な中間体は、下記の一
般式の三臭化物に亜鉛と酢酸を作用させることで生成さ
れる （式中、Ｒはアシル基、特にアセチル基、若しくはＲ４
である）。上述の中間体は順に対応する非置換の化合物
の臭素化により生成される。

式（Ｖ）のオキシラン中間体は既知化合であり、若しく
は例えば、水素化ナトリウム及びヨウ化トリメチルスル
ホオキソニウムを使用しジメチルスルホキシド中で適当
なアルデヒドから製造する様な常法で製造される。

Ｒ１およびＲ２が水酸基若しくは水酸基を有する炭素数
１個から４個のアルキル基の場合、環化反応に先立ち、
例えば最初に炭素数１個から４個のアルコキシ基若しく
は炭素数１個から４個のアルコキシを有する炭素数１個
から４個のアルキル基誘導体を生成するというように、
該基を環化反応に続いて所望の化合物が容易に得られる
ように除去できる一般的な保護基にて保護することが必
要である。

上述の通り、望ましい置換基を環化反応後に導入するの
が多くの場合に好ましい。例えばＲ４が炭素数１個から
４個のアルキル基、炭素数２個から４個のアルケニル基
若しくは置換基を有することのあるベンジル基である化
合物の場合には、単純で一般的なアルキル化手法にて製
造することが可能である。

Ｒ１がハロゲン原子である一般式（１）の化合物は、Ｒ
１が水素原子であり、かつＲ２がすでに置換された化合
物とハロゲン原子を酢酸中で反応することで製造可能で
ある。式（１）のＲ１がハロゲン原子でＲ２が水素原子
である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が臭素原子の適当
な化合物の還元により製造することが可能である。Ｒ１
位の臭素原子は、標準的な反応条件のもとでアルキル基
、チオアルキル基、塩素原子、及びニトリル基の如き他
の基にて置換することができる。Ｒ１位のニトリル基は
、カルボキシアルデヒド基、及び水酸化メチル基へ還元
することが可能である。

Ｒ２がハロゲン原子である一般式（１）の化合物は、酢
酸中でハロゲン原子とＲ２が水素原子の適当な化合物の
反応により生成される。該位置のニトロ基は無水酢酸中
での硝酸との反応により導入され、また標準的な還元反
応とアシル化反応により、該ニトロ基はアセトアミド誘
導体に変換され、アセトアミド誘導体は酢処理にて無置
換のアミノ化合物を遊離する。同様に、Ｒ２がカルボキ
シアルデヒド基である中間体の合成より出発して、様々
な系列の置換基を導入することが可能である。

上述の如く、本発明の化合物は低い毒性にて、中枢神経
系に有益な活性を有する。該活性は、すでに確立された
方法を使用した、広範な試験により証明された。より具
体的には該化合物はビラードら（Ｂｉｌｌａｒｄ　ｅｔ
、ａｌ、）、ライフサイエンス化１ｆｅＳｃｉｅｎｃｅ
ｓ）　、第３５巻、１８８５−１８９３頁、１９８４年
、により記述された、３Ｈ−５ＣＩＩ２３３９０結合試
験により活性を有することが示された。例えば、後述の
実施例に示される本発明の化合物は、（実施例１の化合
物は、本発明の他の化合物の合成の重要な中間体である
ため、これを除く）５μＭ未満のＩＣ３゜値（’Ｈ−３
ＣＨ２３３９０の結合を５０％に減少せしめるのに必要
な該化合物の濃度）を有する。本試験は、該化合物が中
枢神経系中のドーパミンＤ１　リセブターと相互作用す
るということを示しており、またこれはラット網膜のホ
モジネートによる環状アデノシン１リン酸の生成を変化
させる該化合物の能力により確認された（リグスら、（
Ｒｉｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル　オブ　メデイ
シナルケミストリー（ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈ、ｅｍ、　）
、第３０巻、１９１４−１９１８頁、１９８７年）。−
数式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加
塩は、うつ病、軽い不安症、そして精神分裂症、急性繰
病、及びパーキンソン氏病の如き、ある種の精神病症状
の治療において有効な中枢作用化合物として強い効力を
有する。

本発明はまた、薬学的に許容しうる希釈剤、若しくは担
体と共に保護されていない状態での一般式（Ｉ）の化合
物若しくはそれらの薬学的に許容しうる塩類を含む、医
薬用組成物をも含む。

該化合物は、例えば経口若しくは直腸経由で、例えば注
射、あるいは吸入など局所若しくは非経口的に、種々の
経路より投与でき、通常医薬用組成物の形態で使用され
る。上述の組成物は薬学的技術における周知の方法にて
調合され、また通常少なくとも１種の活性化合物を含む
。本発明の組成物を製造する際、活性成分は通常担体と
混合され、若しくは担体で希釈され、かつ／又は例えば
カプセル、サーシエ（ｓａｃｈｅｔｓ）、紙、若しくは
他の容器の形態を取る担体中に封入される。担体が希釈
剤として使用できる場合には、ビヒクル、賦形剤、若し
くは活性物質の保存薬として機能する固体、半固体、若
しくは液体物質とすることもできる。か様にして、該組
成物は錠剤、ドロップ剤、サーシェ（Ｓａｃｈｅｔｓ）
、カシｓ　−（Ｃａｃｈｅｔｓ）、エリキシル剤、懸濁
剤、エアロゾル（固体状もしくは液状媒体中の）、例え
ば１０重量パーセントまでの活性化合物を含有する軟膏
、軟および硬ゼラチンカプセル、座薬、注射溶液、注射
用懸濁液、滅菌封入された粉体の形態をとることができ
る。吸入による投与については、特有の投与形態として
エアロゾル、スプレー、及び気化器を伴う投与を挙げる
ことができる。

適当な担体としては例えば、ラクトース、デキストロー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スタ
ーチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩
、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセル
ロース、水酸化安息香酸メチル及び水酸化安息香酸プロ
ピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油が
挙げられる。本発明の組成物は、本技術分野において周
知の如く、患者への投与後、活性成分の即時の放出、持
続的な放出、もしくは遅延された放出を与えるように処
方されても良い。

該組成物が単位投与形態として処方される場合には、各
単位投与形態は５■から５００■、例えば２５■から５
００■を含有するのが好ましい。

“単位投与形態”の語は、患者、及び動物に対する１回
の投与に適する物質的に区別された単位をさし、各単位
は必要な薬学的担体と共に望ましい治療上の効果を生ず
るような活性物質の予定量を含有する。

活性化合物は広範な投与領域にわたり有効であり、１日
当りの投与量は標準的には０．５■／ｋｇから３００■
／　ｋｇまでの範囲内で、またより通常には、５■／ｋ
ｇから１００■／ｋｇまでの範囲とすることができる。

しかしながら投与量は治療すべき症状、投与すべき化合
物の選択及び投与経路の選択などを含む適当な環境を考
慮して医師により決定されるものであり、それ故に上述
の投与範囲は、いかなる意味においても本発明の範囲を
限定するものではない。

本発明は、後述の実施例により具体的に示される。製造
した化合物の構造は、核磁気共鳴、赤外、及び質量スペ
クトルで同定し、また生成物の純度は、大部分の場合に
ついてＨＰＬＣで確認された。記述した反応はラセミ混
合体を与える。

実施例１ （ａ）　　チオフェン−３−エチルアミン無水塩化アル
ミニウム（２６，６ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍ
ｆｆｉ）溶液を窒素雰囲気上室温で攪拌した水素化リチ
ウムアルミニウム（７，６ｇ）とエーテル（１００ｄ）
の懸濁液に加えた。攪拌した混合物にエーテルに溶解し
たチオフェン−３−アセトニトリル（２４，６ｇ）を３
０分にわたり滴下して加えたところ、発熱反応が起こり
該混合物を沸騰させた。

１時間後、注意深く水（８ｄ）を加え（発熱）、続いて
５Ｍの希塩酸（４００＋ｄ）を追加した。水層を分離し
、５０％の水酸化ナトリウム溶液（１６０１ｎ１）でｐ
Ｈ〜１１のアルカリ性とした。水溶液をジクロロメタン
（２Ｘ２００ｗ１１）で抽出し、該抽出物を硫酸マグネ
シウム上で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色液体を得た
。蒸留精製してチオフェン−３−エチルアミン（６重飄
Ｈｇにてす、ｐ、　７８−７９℃）を無色液体として得
た。

（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チ
オフェン−３−エチルアミン チオフェン−３−エチルアミン（１４，０ｇ）、及びス
チレンオキシド（１３，２ｇ）のアセトニトリル（１１
０ｄ）溶液を還流下２０時間加熱した。

溶液を冷却しく約−２０°の冷凍機中で）、標題の生成
物を白色針状晶として晶出させた。

生成物の２次採取物を母液の濃縮、クロマトグラフイー
（シリカゲル、ＣＴｏＣｊｉ！　、に１％ＭｅＯＨを加
えた溶出液）、およびアセトニトリルからの再結晶によ
って得、ｍ、ｐ、７５℃であった。

（Ｃ）８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チェノ　Ｃ２，３−ｄ：］アゼピン塩酸塩 Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオフェ
ン−３−エチルアミン（１２，６ｇ）、及びメタンスル
ホン酸（３，９７ｍ１）のトリフルオロ酢酸（６０ｄ）
溶液を還流下２時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、
残留物を氷水（１００−）中に懸濁し、０．８８０アン
モニア溶液（２０ｒｎ１．）・でｐＨ−１０のアルカリ
性とし、ジクロロメタン（２Ｘ１００ｒｎｌ）で抽出し
た。抽出物を脱水、濾過、濃縮して８−フェニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　［２，３−
ｄ〕アゼピンの黄色の粘稠な油（１２，２ｇ）を得た。

生成物のアミンのエタノール溶液にエタノール性塩化水
素（１６，０ｒｎｌ、　３．１　Ｍ）を加え、結晶性の
塩酸塩を生成した。該溶液を冷却し、エーテルで希釈し
てオフ−ホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の粉状固体の
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チェノＣ２，３−ｄｌアゼピン塩酸塩（ｎ＋、ｐ、２３
８℃）を得た。

実施例２ ６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　Ｃ２，３−ｄ〕アゼピン 方法Ｉ ジメチルホルムアミド（１４ｒｎｌ）中８−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノＣ２，３
−ｄ〕アゼピン塩酸塩（４，０ｇ）蟻酸（３，４ｍｆ）
、及び４０％ホルムアルデヒド（３，４−１４５＋ｎ＋
ｎｏＡ’）の溶液をｌｏｏ＠にて１時間加熱した。この
混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｒｎｌ）に溶解し、
０．８８０アンモニア溶液にてｐＨ−１０のアルカリ性
とし、ジクロロメタン（２Ｘ５０ｍｆ）で抽出した。該
抽出物を脱水、濾過、濃縮し、残留ジメチルホルムアミ
ドをなお含む粘稠な油状物（４，６３ｇ）を得た。

ジクロロメタン中に５％メタノールを加えた溶出液を使
用したシリカゲルクロマトグラフィーにより標題の生成
物を粘稠な油状物として得た。

１里主 Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）Ｎ−メチ
ルチオフェン−３−エチルアミン（後述の実施例２０で
製造される）を実施例１（ｃ）に記述した方法で環化し
、標題の生成物をクロマトグラフィーにて単離した。

実施例３ ２−ブロモ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピンＦ　Ｐ 臭素の酢酸溶液（１，０３ｍ！、１０％ｖ／ｖ溶液）を
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４に一
チェノ（２，３−ｄ〕アゼピン（０，５３ｇ、２　ｍｍ
ｏ　１　、塩酸塩をジクロロメタンとアンモニア水溶液
間の抽出で遊離の塩基に変換したもの）の攪拌した酢酸
（５−）の溶液に室温にて滴下して加えた。３０分後該
混合物を濃縮し、青色の固体残留物をエタノール（１０
ｍ）で結晶して、２−プロモー８−フェニル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）
アゼピン臭化水素酸塩（ｍ、ｐ、　１９７℃）を得た。

該臭化水素酸塩はアンモニア水溶液とジクロロメタン間
の抽出で遊離の塩基へ変換し、その後に塩酸塩（標題の
生成物）を、エタノール中でエタノール性塩化水素を加
えるｑとでライトグリーンからブルーのｍ、ｐ、　２１
６℃の結晶として得た。

災侮桝↓ ６−メチル−２−ニトロ−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン塩酸塩 濃縮した７０％の硝酸（０，８−）の酢酸（３−）溶液
を、５〜１０”に冷却した攪拌した６−メチル−８−フ
ェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ
（２，３−ｄ）アゼピン（１，１１ｇ）の無水酢酸（４
−）及び酢酸（６ｍｆ）溶液に滴下して加えた。

２４時間後、室温にて氷水（３０ｍＡりを加え、０、８
８０アンモニア溶液でｐＨ−１ｏのアルカリ性としてジ
クロロメタン（２×５０ｍｆ）で抽出した。

抽出物を脱水、濾過後濃縮して赤色の油状物（１，４４
ｇ）を得た。エタノール（１０ｍｌ）及びエタノール性
塩化水素を加え、ｍ、ｐ、　１５４″の標題の生成物を
結晶化して得た。

実施例５ ２−アセトアミド−６−メチル−８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　Ｃ２，３−ｄ
）アゼピン ６−メチル−２−ニトロ−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン塩酸塩（０，２０ｇ）及び１０％パラジウム−カー
ボン（２０■）の酢酸（１８ｍＪり及び無水酢酸（２−
）懸濁液をバール（Ｐａｒｒ）の装置で２４時間７０ポ
ンドバ一スクウエアインチ（ｐｓｉ）で水素化した。混
合物を濾過し、該濾過液を濃縮した。残留物を水（３０
ｄ）に溶解し、アンモニア水溶液でｐト弓１のアルカリ
性とし、ジクロロメタン（２×５０ｍｆｆｉ）で抽出し
た。抽出物を脱水、濾過し、濃縮して黄色の粘稠な油状
物を得た。トルエンで結晶化して、標題の生成物（ｍ、
ｐ。

１８０℃）を得た。

実施例６ ローメチルー８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）アゼピン−２−アミ
ンニ塩酸塩 ２−アセトアミド−６−メチル−８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）
アゼピン（１０■）及び５Ｍ塩酸（２，０ｍｊりの混合
物を９０℃で３０分間加熱した。

混合物をアルカリ性としてジクロロメタン（２×５−）
で抽出した。抽出物を脱水、濾過後濃縮して黄色油状物
を得た。これを直ちにエタノール性塩化水素中に溶解し
、濃縮して標題の生成物を得た。

実施例７ ローメチルー８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　（２，’３−ｄ）アゼピン−２−
カルボキシアルデヒド オキシ塩化リン（４，６ｄ）を水浴中で冷却した、攪拌
した６−メチル−８−フェニル−５，６，７゜８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン（３
，９８ｇ）のジメチルホルムアミド（１７１ｎ１）溶液
に滴下して加えた。該混合物を６０℃で１８時間加熱し
、その後濃縮した。残留物を氷水中（５０ｍｌ）に溶解
し２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ−１２のアルカリ性とし
ジクロロメタン（２Ｘ１００ｎｄｌ）で抽出した。抽出
物を脱水、濾過後濃縮してかっ色の油状物を得た。ヘキ
サンより結晶化し、黄色結晶の標題の生成物（ｍ、ｐ、
　８８℃）を得た。

実施例８ ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−フェニル−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−
ｄ）アゼピン 水素化ホウ素ナトリウム（０，７３ｇ）のエタノール（
３０艷）溶液を、水浴中で冷却した攪拌した６−メチル
−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン−２−カルボキシア
ルデヒド（１，５０ｇ）のエタノール（３０ｄ）溶液に
滴下して加えた。３０分後該溶液を濃縮し、残香を水（
１００ｍ＞に溶解し、ジクロロメタン（２Ｘ１００ｄ）
で抽出した。抽出物を脱水、濾過後濃縮し、粘稠な油状
物を得た。シクロヘキサン（１５ｍｊりより結晶化し、
ｍ、ｐ、　１１２℃の標題の生成物を得た。

実施例９ ３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−
フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ”−チ
ェノ　Ｃ２，３−ｄ）アゼピン臭！（０，２３ｍりを攪
拌した室温の２−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−
フェニル−５，６゜７．８−テトラヒドロ−４Ｈ〜チエ
ノ　Ｃ２，３−ｄ〕アゼピン（１，２０ｇ）及び酢酸ナ
トリウム三水和物（１，８ｇ）の酢酸（６０ｍ＆）溶液
に滴下して加えた。１時間後該溶液を濃縮し、残留物を
水（１００ｍｆ）に溶解し、０．８８０アンモニア溶液
でｐＨ＝１１のアルカリ性とし、ジクロロメタン（２×
１００ｍｆ）で抽出した。抽出物を脱水、濾通抜、濃縮
してかっ色の油状物（Ｌ７４ｇ）を得た。

ジクロロメタンに２％のメタノールを加えた溶出液を使
用したシリカゲルのクロマトグラフィーにて固型分（０
，８０ｇ）が得られ、該固型分をトルエン（１５ｒｄり
にて再結晶し、ｍ、ｐ、１４１℃の標題の生成物を得た
。

実施例１０ Ｚ−及びＥ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン−２−カルボキシアルドキシム ５Ｍの水酸化す）　ＩＪウム溶液（２，０−）を、撹拌
した６−メチル−８−フェニル−５，６，７゜８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チェノ　Ｃ２，３−ｄ］アゼピン−２
−カルボキシアルデヒド（０，５２ｇ）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（０，２０ｇ）のエタノール（１０ｍｊり
溶液に室温で滴下して加えた。

３０分後、該溶液を濃縮した。残留物に水を加え、ジク
ロロメタン（３Ｘ１０−）にて抽出した。抽出物を脱水
、濾過後濃縮し、６０：４０の割合でＥ−：Ｚ−異性体
を含む標題の生成物を含有するかっ色の固体（０，４９
ｇ）を得た。該混合物は分別結晶化法を用いて分離した
。ジエチルエーテル（４０ｍｌ）とその後のエタノール
にて再結晶して、Ｚ−生成物の粉末結晶（ｍ、ｐ、　１
９９℃）を得た。

エーテル溶液を２次採取のために濃縮し、エタノールに
て再結晶し立方体の結晶（ｍ、ｐ、　２０３℃）のＥ−
生成物を得た。

笑扇開上土 ６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）アゼピン２−カルボ
ニトリル 無水トリフルオロ酢酸（０，１１４ｍｌ）を、〇−５°
に冷却した攪拌したＺ−及びＥ−６−メチル−８−フェ
ニル−５，６，７，８−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）ア
ゼピン−２−カルボキシアルドオキシム（０，２０ｇ）
、無水ピリジン（０，１２８ｇ）の無水テトラヒドロフ
ラン（５＋ｎ１）溶液に滴下して加えた。室温にて４時
間後、水（２０ｍｌ）を加え、０．８８０アンモニア溶
液でアルカリ性とし、ジクロロメタン（２Ｘ２０＋ｎＩ
りで抽出した。

抽出物を脱水、濾過後、濃縮して粘稠な油状物を得た。

ジクロロメタンに４％のメタノールを加えた溶離液を用
いたシリカゲルクロマトグラフィーにて標題の生成物を
油状物として得た。

実施例１２ ２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン塩酸塩 塩化スルフリル（０，１６ｍＩりを、室温にて撹拌した
６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノＣ２，３−ｄ〕アゼピン塩酸塩の溶
液（０，４９ｇの遊離塩基をエタノール性塩化水素で塩
酸塩に変換したもの）に滴下して加えた。２時間後該混
合物を濃縮し、残留物をエタノール中（５ｍｌ）で２度
再結晶を行ない白色結晶として標題の生成物（ｍ、ｐ、
　１９８℃）を得た。

実施例１３ ２−ブロモ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜主二Ａ工１ｊ
劣’ｙｊｍＭＰ−−−−−−−−−−２−ブロモ−６−
メチル−８−フェニル−５゜６．７．８−テトラヒドロ
−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼピン塩酸塩を実施
例３に記述した方法を使用して、６−メチル−８−フェ
ニル−５゜６．７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−（２，３
−ｄ）アゼピンより生成し、白色結晶（Ｉｆｉ、ｐ、　
２１０°Ｃ）を得た。

実施例１４ ６−メチル−２−メチルチオ−８−フェニル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）ア
ゼピン ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１，６Ｍ、０
．７５＋ｄ）を、窒素雰囲気下−７０℃に冷却された、
攪拌した２−ブロモ−６−メチル−８−フェニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−
ｄ）アゼピン（０，４０ｇの臭化水素酸塩をアンモニア
水溶液／ジクロロメタンの抽出で遊離の塩基に変換した
もの）の無水テトラヒドロフラン（Ｌｏａｆ）溶液に滴
下して加えた。

−７０℃で１０分後、ジメチルジスルフエイト（０，１
１ｍｊりを滴下した後に、該混合物を室温に昇温した。

３０分後、溶液を濃縮し、残留物に水（１０ｍｌ＞を加
え、ジクロロメタン（２Ｘ５ｍｆ）で抽出した。抽出物
を脱水、濾過後、濃縮して淡黄色の固体を得た。ｎ−ヘ
キサン（４ｍｆ　”）で２回再結晶を行ない、白色針状
の標題の生成物（ｍ、ｐ。

９０℃）を得た。

尖施炎上工 ３−ブロモ−６−メチル−２−メチルチオ−８−フェニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（
２，３−ｄ）アゼピン３−ブロモ−６−メチル−２−メ
チルチオ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピンを６−メチ
ル−２−メチルチオ−８−フェニル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）アゼピンよ
り実施例９に記述した方法にて油状物として生成した。

大カニ（＋Ｉ＋　１６ ２．６−シメチルー８−フェニル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１，６Ｍ、０
．７５ｍｊりを窒素雰囲気下−７０℃に冷却された、攪
拌した２−ブロモ−６−メチル−８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ
）アゼピン（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（
１０ｍｆ）溶液に滴下した。

−７０℃で１０分後、ジメチルジスルフエイト（０，１
１４ｄ）を加え、該混合物を室温に昇温した。３０分後
水（２０Ｗｄ）を加え、ジクロロメタン（２Ｘ２０ｍｆ
）で抽出した。抽出物を脱水し、濾過後濃縮して黄色油
状物（０，２７ｇ＞を得た。

ジクロロメタンに４％のメタノールを加えた溶離液を使
用したシリカゲルクロマトグラフィーにて標題の生成物
と２−ｄｅｓメチル生成物の４＝１の混合物を含む油状
物（０，１９ｇ）を得た。逆相のプレパラティプ高圧液
体クロマトグラフィーでさらに精製を行ない、標題の生
成物を油状物として得た。

実施例１７ ３−ブロモ−２，６−シメチルー８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ
）アゼピン ３−ブロモ−２，６−シメチルー８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）
アゼピンを実施例９に記述した方法にて、２．６−シメ
チルー８−フェニル−５゜６．７．８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼピンの臭素化により
油状物として得た。

実施例１８ ２．３−ジブロモ−６−メチル−８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ
）アゼピン声酸ａ 臭素（０，３１ｄ）を室温にて攪拌した２−ブロモ−６
−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン（０，９７
ｇ）の酢酸（５０Ｔｎり溶液に滴下して加えた。２４時
間後黒ずんだ混合物を濃縮し、残留物に水（５０ｇｇ）
を加え、ジクロロメタン（２Ｘ５０＋ｄ）にて抽出した
。抽出物を脱水、濾過し、濃縮した。残留物をエタノー
ル及びエタノール性塩化水素中に溶解し、濃縮し、エタ
ノールより再結晶して標題の生成物（ｍ、ｐ、　２２８
℃）を得た。

実施例１９ ３−ブロモ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜ｎ−ブチルリ
チウムのｎ−ヘキサン溶液（０，２ｍ１）を窒素雰囲気
下−７０℃に冷却された、攪拌した２、３−ジブロモ−
６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　〔２，３〜ｄ〕アゼピン（０，１
０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５−）溶液に滴下し
て加えた。

−７０℃にて３０分後水（１−）を加え、該混合物を室
温に昇温し、希釈用の水（１５ｍｆ）を加え、ジクロロ
メタン（２ｘ１５ｄ）にて抽出した。抽出物を脱水、濾
過後濃縮し、残留物をジクロロメタン中に２％のメタノ
ールを加えたものを溶出液としてシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより分離し、標題の生成物（ｍ、ｐ、　６４
℃）を得た。

方法２ 亜鉛粉末（２０■）を数回に分けて、約８０℃に加熱さ
れた、攪拌した２、３−ジブロモ−６−メチル−８−フ
ェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ
　（２，３−ｄ）アゼピン（０，，１ｇ）の酢酸溶液に
加えた。２０時間後混合物を濾過し、濾過液を濃縮して
ジクロロメタンにて抽出し標題の化合物を単離した。

方法３ 臭素（３，３９ｍ１＞を、室温にて攪拌した６−メチル
−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン（３，９８ｇ）、酢
酸す）　ＩＪウム三水和物（１２，５ｇ）の酢酸（６０
ｄ）溶液に滴下して加えた。混合物を５０゜にて６時間
撹拌した。亜鉛末（５，３ｇ）を数回に分けてこれに加
え、該混合物を加熱し１８時間還流した。反応混合物を
濃縮し、標題の生成物をジクロロメタンでの抽出及びシ
リカゲルクロマトグラフィーにて単離した。

方法４ 実施例２１にて生成される３−ブロモ−８−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ〔２，３
−ｄ〕アゼピン塩酸塩を実施例２に記述した方法により
Ｎ−メチル化し、標゛題の生成物を得た。

実施例２０ （ａ）　　メチルチオフェン−３−エチルアミン（ｉ）
　　　９８％蟻酸（１，７ｍｊ７）を、チオフェン−３
−エチルアミン（５０ｇ）のトルエン（５〇−）溶液に
加え、混合物をディーン（Ｄｅａｎ）きスターク（Ｓｔ
ａｒｋ）の装置で１時間加熱した。該溶液を濃縮し、３
−チエニルエチルホルムアミドの青白い溶液（５，９７
ｇ）を得た。

（ｉｉ）　　　３−チエニルエチルホルムアミド（５，
８２ｇ）の脱水ジエチルエーテル（１００ｍ）溶液を、
窒素雰囲気上室温にて攪拌した水素化リチウムアルミニ
ウム（１，７１ｇ）とジエチルエーテル（５〇−）の懸
濁液に加えた。還流する温度で１．５時間反応後、該混
合物を冷却し、次のものを加えた。

水（１，８＋ｄ）　、２Ｍ水酸化ナトリウム（３，６ｄ
）及び水（５，４，ｗｊ）。３０分間激しく攪拌した後
、懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、蒸留精製して標題
の生成物（１４ｍｍｆ（ｇでのす、ｐ、　１７０℃（空
気浴温度））を得た。

（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）Ｎ
−メチルチオフェン−３−エチルアミン メチル−チオフェン−３−エチルアミン（３，３ｇ）、
スチレンオキシド（１，８ｍｆｆ１）とアセトニトリル
（１７ａ＋ｆ）の溶液を加熱し、２４時間還流した。混
合物をｆｌｆ、縮し、残留油状物をジクロロメタンに２
％のメタノールを加えた溶出液によりシリカゲルクロマ
トグラフィーにて分離し、油状の標題の生成物を得た。

ｘ１劃１２１ （ａ）４−プロモーチオフェン−３−エチルアミ臭素（
１８，１ｍｆ）を１時間かけて室温で攪拌したチオフェ
ン−３−エチルアミン（１２，７ｇ）、酢酸ナトリウム
三水和物（６８ｇ）の酢酸（１２５−）溶液に滴下して
加えた。青白い懸濁液を５０℃にて１６時間加熱し、２
，４．５−１−ジブロモ−チオフェン−３−エチルアミ
ンを得た。これを冷却した後、亜鉛末（１６，５ｇ）を
数回に分けて２時間にわたって加えた。またこの間混合
物は発泡し昇温した。該液を加熱し３時間還流し、濃縮
した。水（１００ｍｆ）を残香に加え、０．８８０アン
モニア水溶液に加えｐＨ〜８のアルカリ性とし、ジクロ
ロメタン（２Ｘ１００ｍｆ）で抽出した。抽出物を脱水
し、濃縮し、蒸留精製して流動性の液状の標題の生成物
（０，２ＮＭｌｌｇ、空気浴中です、ｐ。

１５０℃）を得た。

（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）４
−プロモーチオフェン−３−エチルアミン Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）４−プロ
モーチオフェン−３−エチルアミンを４−プロモーチオ
フェン−３−エチルアミン及びスチレンオキシドから実
施例１ら）に記述した方法にて生成し、シクロヘキサン
にて再結晶した（ｍ、２゜７５℃）。

（Ｃ）３−ブロモ−８−フェニル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２，３−ｄ〕アゼピン塩
酸塩 ３−ブロモ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　Ｃ２，３−ｄ：］アゼピン塩酸塩
をＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−
プロモーチオフェン−３−エチルアミンから実施例１（
Ｃ）に記述した方法にてｍ、　ｐ。

２６１℃の白色固体として生成した。

実施例２２ ２−アセチル−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕ア
ゼピン塩酸塩 三弗化ホウ化エーテラート（０，６９ｍｊりを、撹拌し
た６−メチル−８−フェニル−５，６，７゜８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノー［２，３−ｄ］アゼピン（０，
４６ｇ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に室温にて滴下して加え
た。１６時間後水（３０ｒｎｌ）及びジクロロメタン（
３０ｍｊ２）を加え、撹拌した混合物を２Ｍ水酸化ナト
リウムにてｐＨ〜１０のアルカリ性とした。これをジク
ロロメタン（２Ｘ３０−）で抽出し抽出物を脱水、濾過
後濃縮してかっ色の油状物を得た。ジクロロメタンに２
％のメタノールを加えた溶出液を使用したシリカゲルク
ロマトグラフィーより、黄色の油状物を得た。これをエ
タノール及びエタノール性塩化水素に溶解し、濃縮し、
エタノール−ジエチルエチルより再結晶しｍ、ｐ、　１
　？　Ｏ−１７６℃の標題の生成物を得た。

実施例２３ ２−アセチル−３−ブロモ−６−メチル−８−フェニル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノＣ２，
３−ｄ）アゼピン塩酸塩３−ブロモ−６−メチル−８−
フェニル−５゜６．７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェ
ノ　〔２゜３−ｄ〕アゼピンを実施例２２の方法にてア
セチル化しｍ、ｐ、　１８９°Ｃの標題の生成物を得た
。

実施例２４ ２−アセチル−３−クロロ−６−メチル−８−フェニル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４１１＝チエノ（２
，３−ｄ）アゼピン塩　塩方法１ ３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン塩酸塩を実施例２２の方法にてアセチル化して標題
の生成物、ｍ、ｐ、　１８８℃を得た。

方法２ 塩化アセチル（０，１４ｄ）を、攪拌した３−クロロ−
６−メチル−８−フェニル−５，６，７゜８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チエノー（２，３−ｄ）アゼピン塩酸塩（
０，３１ｇ）と塩化アルミニウム（０，４ｇ）　、１，
１．２−トリクロロエタン（１０−）の混合物に室温に
て加えた。１６時間後氷水を加え、混合物を０．８８０
アンモニア溶液にてアルカリ性とし、ジクロロメタンに
て抽出した。粗生成物をクロマトグラフィーにて分離し
、エタノール及びエタノール性塩化水素にて結晶化して
標題の生成物を得た。

尖施拠ｌエ ローメチル−３−メチルチオ−８−フェニル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）ア
ゼピン ３−ブロモ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピンを用い実施例１４に記述した方法にて反応を行ない
、ｍ、ｐ、　９３℃の標題の生成物を得た。

実施例２６ ３．６−シメチルー８−フェニル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン ３−ブロモ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピンを実施例１６に記述した方法にて反応させ標題の生
成物（ｍ、ｐ、　４０℃）を得た。

大施炭主工 ３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン 無水塩化！ｌ’１（Ｉ）（０，６８ｇ）を窒素雰囲気下
で攪拌した３−ブロモ−６−メチル−８−フェニル−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３
−ｄ）アゼピン（１，０ｇ）の無水ジメチルホルムアミ
ド溶液に加えた。その混合物を１２０℃にて５時間加熱
し、濃縮し、水を加えてジクロロメタンにて抽出した。

抽出物を脱水、濾過後濃縮し、残香をジクロロメタンに
１％のメタノールを加えた溶出液でシリカゲルクロマト
グラフィーにより分離し、１０％のブロモ出発化合物を
含む粗生成物を得た。プレパラティブ逆相高圧液体クロ
マトグラフィーにより、さらに精製を行ない、純粋な標
題の生成物、ｍ、ｐ、　６７℃を得た。

叉旌拠主工 ３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
３−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン塩酸塩 （ａ）４−プロモーチオフェン−３−エチルアセトアミ
ド 無水酢酸（７２，５＋ｄ）を、窒素雰囲気上室温にて攪
拌したチオフェン−３−エチルアミン（６５ｇ）と酢酸
（５００ｍりの溶液に加えた。１５分復水酸化ナトリウ
ム（１００ｇ）と水（１００＋＋＋ｆ）の溶液を滴下し
て加えた。その混合物は昇温した。

臭素（２７０ｇ）を１時間かけて滴下し、その混合物を
還流下７時間加熱した。さらに臭素（９０ｇ）を加え、
その混合物をさらに１．５時間加熱した。

亜鉛粉末（９８ｇ）を数回に分けて該混合物に加え、（
注意：激しく発泡する）、１７時間加熱し、その後さら
に亜鉛粉末（３３ｇ）を数回に分けて加え、還流下５時
間加熱した。冷却後、粘稠な混合物を水（１，５Ｌ）及
び２Ｍの塩酸（２５０ｍｆｆｉ）に注ぎ、ジクロロメタ
ン（２Ｘ７５０ｄ）にて抽出した。抽出物を２Ｍの塩酸
（２Ｘ５ＱＯｄ）、アンモニア水溶液（２×５００１Ｒ
１）、水（２Ｘ５００−）にて洗浄し、脱水、濾過後、
濃縮して４−プロモーチオフェン−３−エチルアセトア
ミドのかっ色の油状物を得た。

ｆｂ）　　Ｎ−メチル−４−プロモーチオフェン−３−
エチルアセトアミド ４−プロモーチオフェン−３−エチルアセトアミド（７
１，３ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（７２ｄ）溶液
を窒素雰囲気下、５０℃にて攪拌した水素化ナトリウム
（オイル中５０％の分散体１４．４ｇ）と脱水ジメチル
ホルムアミド（２０〇−）の懸濁液に滴下して加えた。

発泡が終了してから（３時間）、混合物を５〜ｌＯ°に
冷却し、ヨウ化メチル（ＬＭ）と脱水ジメチルホルムア
ミド（７０，ｗｆ）を加えて、残留する全ての水素化ナ
トリウムを分解し、該混合物を濃縮した。水（５００ｄ
）を残留物に加え、その後ジクロロメタン（２ｘ５００
ｉ）にて抽出した。抽出物を脱水、濾過後濃縮し、Ｎ−
メチル化された生成物の油状物を得た。

（Ｃ）　　Ｎ−メチル−４−クロロ−チオフェン−３−
エチルアセトアミド 無水塩化銅（Ｉ）（４５，３ｇ）　、Ｎ−メチル−４−
プロモーチオフェン−３−エチルアセトアミド（４０ｇ
）の無水したジメチルホルムアミド（２００ａｆｆ）の
混合物を窒素雰囲気下１３０°にて８時間加熱した。混
合物を濃縮し、２Ｍの塩酸（４００ｄ）を残留物に加え
、ジクロロメタン（２Ｘ２００ｍＪりで抽出した。抽出
物を脱水、濾過後濃縮して、塩素化されたかっ色の油状
生成物を得た。

（ｄ）　　Ｎ−メチル−４−クロロ−チオフェン−３−
エチルアミン Ｎ−メチル−４−クロロ−チオフェン−３−エチルアセ
トアミド（３５ｇ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液
（５５ｍｆ）のエタノール（１５０＋ｄ）溶液を還流下
２２時間加熱した。その混合物を濃縮した。水（１００
ｍｆｆｉ）を残留物に加え、その後ジクロロメタン（２
Ｘ１２５ｍｆｆｉ）にて抽出した。ジクロロメタンでの
抽出物を２Ｍ塩酸（２×１００ｄ）にて抽出した。該酸
性の水溶液を０．８８０アンモニア溶液にてｐＨ〜１０
のアルカリ性とし、ジクロロメタン（２Ｘ１００ｍりに
て抽出した。

抽出物を脱水、濾過後濃縮して、かっ色の油状物を得た
。蒸留精製により、無色の流動性のある液体の、Ｎ−メ
チル−４−クロロチオフェン−３−エチルアミン（ｂ、
ｐ、　９８−１０２℃／１０璽ｍｕｇ）を得た。

（ｅｌＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）Ｎ
−メチル−４−クロロ−チオフェン−３−エチルアミン Ｎ−メチル４−クロロ−チオフェン−３−エチルアミン
を実施例２０（ｂ）に記述したようにスチレンオキシド
と反応させ、標題の生成物を油状物として得た。

（ｆ）３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５、６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ
）アゼピンＰｋＰ Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）Ｎ−メチ
ル４−クロロチオフェン−３−エチルアミンを実施例１
（Ｃ）に記述したように環化し、標題の生成物を得た。

実施例２９ ３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕−ア
ゼピン−２−カルボキシアルデヒド塩酸塩 ３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼ
ピン塩酸塩を実施例７に記述した方法にてホルミル化し
、３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５，６，７
，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）ア
ゼピン−２−カルボキシアルデヒドを油状物として得た
。これを塩酸塩へ変換してｎ＋、ｐ、　１９７℃の標題
の生成物を得た。

次に ３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−
フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェ
ノＣ２，３−ｄ：ｌアゼピン３−クロロ−２−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノＣ２，３−ｄ〕アゼピン
−２−カルボキシアルデヒドを実施例８に記述した方法
にて還元し、ｍ、ｐ、１３９℃の白色固体の標題の化合
物を得た。

実施例３１ ３−クロロ−２，６−シメチルー８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，３−ｄｌ
アゼピン塩酸塩 ３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−
フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェ
ノ［２，３−ｄｌアゼピン（０，２０ｇ）、１０％パラ
ジウム−カーボン（５０ｍｇ）、酢酸（２ｍｌ）及び濃
塩酸（０，１ｍｆ）の混合物を６０ボンドパ一スクウエ
アインチ（ｐｓｉ）で２０時間水素化した。反応混合物
を濾過、濃縮し、残留物をジクロロメタンに１％メタノ
ール−アンモニアを混合した溶出液にてシリカゲルクロ
マトグラフィーにより分離した。フラクションを集めて
エタノール性塩化水素に溶解し、濃縮し、エタノールジ
エチルエーテル中で結晶化してｍ、ｐ、　１４６℃の標
題の生成物を得た。

実施例３２ ２．３−ジクロロ−６−メチル−８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェスゴ」ユ」Ｌ１克
と１」］曹り１阪塩−−−一−−−３−クロロ−６−メ
チル−８−フェニル−５゜６．７．８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｄ〕アゼピンを実施例１２に
記述した方法にて塩素化し、ｍ、ｐ、　１７４℃の標題
の生成物を得た。

大施桝主主 ２−ブロモ−３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ（２，３
−ｄ）アゼピン塩酸塩３−クロロ−６−メチル−８−フ
ェニル−５゜６．７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ
　〔２゜３−ｄ〕アゼピンを実施例９に記述した方法に
より臭素化し、ｍ、ｐ、　２００℃の標題の生成物を得
た。

大施炎主± ｔｅｌ　−（Ｒ，Ｒ）−及びｒｅｌ　　（Ｒ，Ｓ）　−
３−クロロ＝（ｌ−ヒドロキシエチル）−６−メチル−
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ〜
チエノ　（２，３−ｄ）アゼピン２−アセチル−３−ク
ロロ−６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チェノ　Ｃ２，３−ｄ〕アゼピンを
実施例８に記述した方法にて葎元し、標題の生成物のｔ
ｒｉの混合物を得た。シクロヘキサンからの分別結晶に
より…、ｐ、　１１３℃の標題の生成物の一つを得た。

母液の濃縮、及びシクロヘキサンの再結晶にてｍ、ｐ、
　１２７℃の残りの標題の生成物を得た。

大公開ユ】 ２−（３−クロロ−６−メチル−８−フェニル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ
）アゼピン−２−イル）プロパン−２−オール 塩化メチルマグネシウム（０，６：Ｍ、１．９　ｍｍｏ
　ｌ、テトラヒドロフラン３Ｍ溶液）を窒素雰囲気下、
室温にて攪拌した２−アセチル−３−クロロ−６−メチ
ル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−（
２，３−ｄ）アゼピン（０，２０ｇ）中無水テトラヒド
ロフラン（２０ｄ）の溶液に滴下して加えた。２０時間
後水を加え、該混合物をジクロロメタンにて抽出した。

抽出物を脱水、濾通抜濃縮して淡黄色固体を得、それを
シクロヘキサンより再結晶してｍ、ｐ、　１７８℃の標
題の生成物を得た。

実施例３６ ローメチルー８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）アゼピン−３−カル
ボニトリル （ａ）３−ブロモー８−フェニル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−６−トリフロロアセチル−４Ｈ−チェノ　
（２，３−ｄ）アゼピン無水トリフルオロ酢酸（０，５
５ｍｆｆ１）を、窒素雰囲気上室温にて攪拌した３−ブ
ロモ−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン塩酸塩（０，９
０ｇ）、トリエチルアミン（０，９０ａ＋ｆｆ１）のジ
クロロメタン（２０ｄ）溶液中に滴下して加えた。１５
分復水を加え、ジクロロメタン溶液を水（２Ｘ１０ｄ）
にて洗浄し、脱水、濾通抜濃縮し、ｍ、ｐ、　１１５℃
のトリフルオロアセチル化された生成物を得た。

（ｂ）８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
６−トリフロロアセチル−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ
）−アゼピン−３−カルボニトリル シアン化銅（Ｉ）　　（０，４５ｇ）　、３−ブロモ−
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−ト
リフロロアセチル−４Ｈ−チェノ〔２，３−ｄ）−アゼ
ピン（１，０ｇ）、及び脱水ジメチルホルムアミド（１
０ｍｆｆｉ）の混合物を還流下５時間加熱した。室温に
冷却後メタノール（３５ｄ）を加え、該混合物を激しく
攪拌し、濾過し、その濾液を濃縮して黄色の油状物を得
た。ジエチルエーテルを溶出液としたシリカゲルクロマ
トグラフィーにて、ニトリル化されたｎ＋、ｐ、　１０
７℃の生成物を得た。

（Ｃ）８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン−３−カルボニ
トリル塩酸塩 メタノール−アンモニア溶液（５Ｍ、４ｍｌ＞ヲ攪拌し
た８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−
トリフロロアセチル−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）アゼ
ピン−３〜カルボニトリル（０，７５ｇ）とメタノール
（１（１＋ｆｆ１）の懸濁液に加えた。室温にて５時間
後、透明な溶液を濃縮し、残留油状物を、エタノールと
エタノール性塩化水素に溶解し濃縮した。残留固体をエ
タノールにて再結晶し、ｎ＋、ｐ、　２６１℃の８−フ
ェニル−５，６゜７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ
　（２，３−ｄ〕アゼピン−３−カルボニトリル塩酸塩
を得た。

（ｄ）６−メチル−８−フェニル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チェノ〔２，３−ｄ）アゼピン−３
−カルボニトリル塩酸塩 ８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン−３−カルポニトリル
塩酸塩（０，４０ｇ）を実施例２の方法１の如く反応さ
せ、ｍ、ｐ、　２２４℃の標題の生成物を得た。

寒施炎１エ ローメチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン−３−カ
ルボキシアルデヒド ６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン−３−カ
ルボニトリル塩酸塩（０，２５ｇ）を、ジクロロメタン
とアンモニア水溶液間で抽出し、遊離塩基とした。リチ
ウムトリエトキシアルミノヒドリドＣ１，４ｒｎｌ、１
．３Ｍジエチルエーテル溶液）を、水浴中で冷却された
、攪拌した無水該遊離塩基のジエチルエーテル（５＋ｆ
ｆ１）Ｑ濁液に加えた。

室温にて１時間後、水（１−）と２Ｍ塩酸（３−）を加
え、該混合物を激しく攪拌した。混合物を０．８８０ア
ンモニア溶液にてアルカリ性として、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出した生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより分離し、ｍ、ｐ、　７７℃の標題の生成物
を得た。

去施拠１１ ３−ヒドロキシメチル−６−フェニル−８−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，
３−ｄ）アゼピン ６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｄ）アゼピン−３−カ
ルボキシアルデヒドを実施例８に記載した方法にて還元
し、ｍ、ｐ、　１１５℃の標題の生成物を得た。

大旌±ユニ ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−メチルチオ−
８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チェノ　（２，３−ｄ）アゼピ　ン ６−メチル−３−メチルチオ−８−フェニル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）ア
ゼピンを実施例７に記載の方法にてホルミル化し、６−
メチル−３−メチルチオ−８−フェニル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（２，３−ｄ）アゼピ
ン−２−カルボキシアルデヒドを得、次に該化合物を実
施例８と同様にして還元してｍ、ｐ、　１４６℃の標題
の化合物を得た。

実施例４０ ８−（７−ベンゾフラニル）−３−ブロモ−６−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ９二ｆ−Ｌノー
最上−Ｌ二史用ヱエ工し−ＦＪＩＦ−ｍ−（ａ）　　ベ
ンゾフラン−７−カルボキシアルデヒド（４，４ｇ）の
無水ジメチルスルホオキシド溶液を水素化ナトリウム（
オイル中に６０％で分散したもの、２．５ｇ）及びヨウ
化トリメチルスルホオキソニウム（７，６ｇ）の攪拌し
たジメチルスルホオキシド（５０ｍｆ）溶液に室温にて
滴下して加えた。

１時間後氷水を加え、ジメチルエーテルにて抽出した。

抽出物を水洗し、濾過後濃縮して黄色油状物を得た。エ
ーテル：トリエチルアミン：ヘキサンの１０：１：９の
混合比の溶出液を使用したシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて７−ベンゾフラニルオキシランを油状物として得
た。

（ｂ）　　Ｎ−メチル４ブロモ−チオフェン−３−エチ
ルアミンを７−ベンゾフラニルオキシランと実施例１（
ｂ）の如く反応させ、生成物を実施例１（ｃ）の如く結
晶化してｍ、ｐ、　２２２℃の標題の生成物を得た。

次の実施例は、本発明の活性成分を含む典型的な処方に
基づく調合剤を具体的に示すものである。

各カプセルが 活性成分　　　　　　　　　　１０ｍｇ１％シリコーン
スターチ　　２５０ｍｇを含有する。

活性成分を１％シリコーンスターチに良く混合し、その
処方をカプセル中に充填した。

尖施貫土叉 錠剤 各錠剤が 活性成分　　　　　　　　　１０■ 炭酸カルシウム　　　　　３００■ ステリアン酸マグネシウム　１０ｍｇ スターチ　　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース ０ｍｇ 酸化鉄　　　　　　　　　　　４　ｍｇを含有する。

活性成分を炭酸カルシウム及びスターチと粒状化した。

脱水した粒状物を滑剤、崩壊剤とよく混合し、圧縮して
要求される投与強度の錠剤とした。

錠剤はその後コートされても良い。

実施例４３ 注射薬 活性成分　　　　　　　　１０ｍｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ活性成
分を水に溶解し、適当な機器にて、アンプルもしくはプ
レバック（ｐｒｅ−ｐａｃｋ）注射器などの小型容器に
小分けした。製品を滅菌した。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）で示される化合物及びその塩類▲
   数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ
   基、ハロゲン原子、アミノ基、アセトアミド基、水酸基
   を有する炭素数１個から４個のアルキル基、カルボキシ
   アルデヒド基、炭素数１個から４個のアルキル−カルボ
   ニル基、カルボキシ基、炭素数１個から４個のアルコキ
   シ−カルボニル基、炭素数１個から４個のアルキル基、
   炭素数１個から４個のアルコキシ基、炭素数１個から４
   個のアルキルチオ基、炭素数１個から４個のアルキルス
   ルホニル基、若しくは炭素数１個から４個のアルコキシ
   を有する炭素数１個から４個のアルキル基であり、Ｒ＾
   ２は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン
   原子、アミノ基、カルボキシアミド基、アセトアミド基
   、水酸基を有する炭素数１個から４個のアルキル基、カ
   ルボキシアルデヒド基、炭素数１個から４個のアルキル
   カルボニル基、カルボキシ基、炭素数１個から４個のア
   ルコキシカルボニル基、炭素数１個から４個のアルキル
   基、炭素数１個から４個のアルコキシ基、炭素数１個か
   ら４個のアルキルチオ基、炭素数１個から４個のアルキ
   ルスルホニル基、炭素数１個から４個のアルコキシを有
   する炭素数１個から４個のアルキル基、オキシイミノ基
   、若しくはアミノメチル基であり、Ｒ＾３は置換基を有
   することのあるフェニル基、若しくは環を構成する炭素
   原子の１個が酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子で
   置き換えられても良いベンゼン環、シクロヘキサン環、
   シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン
   環から選ばれ置換基を有することのある環とオルト縮合
   された置換基を有することのあるフェニル基であり、か
   つ、Ｒ＾４は水素原子、炭素数１個から４個のアルキル
   基、炭素数２個から４個のアルケニル基、若しくは置換
   基を有することのあるベンジル基を示す）。
2. （２）Ｒ＾３がフェニル基、若しくはベンゾフラニル基
   である、請求項１に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１が水素原子、ハロゲン原子、若しくは炭素
   数１個から４個のアルキルチオ基であり、かつＲ＾２が
   水素原子、水酸基を有する炭素数１個から４個のアルキ
   ル基、ハロゲン原子、若しくは炭素数１個から４個のア
   ルキル基である、請求項１および２のいずれかに記載の
   化合物。
4. （４）Ｒ＾４が炭素数１個から４個のアルキル基である
   、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１がハロゲン原子、若しくは炭素数１個から
   ４個のアルキルチオ基であり、Ｒ＾２が水素原子、水酸
   基を有する炭素数１個から４個のアルキル基、炭素数１
   個から４個のアルキル基、若しくはハロゲン原子であり
   、Ｒ＾３がフェニル基若しくはベンゾフラニル基であり
   、かつ、Ｒ＾４が水素原子若しくは炭素数１個から４個
   のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１個か
   ら４個のアルキルチオ基であり、Ｒ＾２が水素原子、ヒ
   ドロキシメチル基、ハロゲン原子、若しくは炭素数１個
   から４個のアルキル基であり、Ｒ＾３がフェニル基、若
   しくはベンゾフラニル基であり、かつ、Ｒ＾４が水素原
   子、炭素数１個から４個のアルキル基である、請求項１
   に記載の化合物。
7. （７）薬学的に許容される希釈剤若しくは担体と共に請
   求項１から６のいずれか１項に記載の化合物若しくは薬
   学的に許容されるその塩類を含む医薬用組成物。
8. （８）請求項１から６項のいずれか１項に記載の医薬用
   化合物。
9. （９）一般式（II）の化合物の環化含む、請求項１に記
   載の化合物の製造方法 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は上述のもの
   を意味し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４のうち１個以上が水
   素原子の場合には、好適な置換基でさらに置換されてい
   ても良い。）