CN1034725A - 药用化合物 - Google Patents
药用化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1034725A CN1034725A CN89100181A CN89100181A CN1034725A CN 1034725 A CN1034725 A CN 1034725A CN 89100181 A CN89100181 A CN 89100181A CN 89100181 A CN89100181 A CN 89100181A CN 1034725 A CN1034725 A CN 1034725A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- tetrahydrochysene
- thieno
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- -1 amino, formamido group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 61
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 34
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M sodium acetate trihydrate Chemical class O.O.O.[Na+].CC([O-])=O AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LXJOYRVJPWDJBZ-UHFFFAOYSA-N (2-acetamido-3-hydroxyphenyl)arsonic acid Chemical compound OC=1C(=C(C=CC1)[As](O)(O)=O)NC(C)=O LXJOYRVJPWDJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEYRMGDIDIYHKK-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-1-benzofuran Chemical compound CCOC1=CC=CC2=C1OC=C2 JEYRMGDIDIYHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHAROSAFXOQKCZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ol Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=CC2=C1 YHAROSAFXOQKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FVOOPOSZDXPIMS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2OC(O)CCC2=C1 FVOOPOSZDXPIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009455 aseptic packaging Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
生产具有下述结构式的化合物及其盐的方法。
此化合物具有中框神经系统活性。
式中R1，R2，R3和R4的含义见说明书。
Description
本发明涉及一些化合物及其盐和它们作为药物的用途。
本发明化合物及其盐具有式（Ⅰ）的结构：
式中R1是氢，羟基，硝基，氰基，卤素，氨基，乙酰氨基，羟基-C1-4烷基，甲醛基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基-C1-4烷基;R2是氢，羟基，硝基，氰基，卤素，氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，羟基-C1-4烷基，甲醛基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧-C1-4烷基，肟基或氨甲基;R3是任意取代的苯基或者是与选自苯、环己烷、环己烯、环戊烷或戊烯的任意取代的环单边稠合的任意取代的苯基，上述环中的一个碳原子可以被氧、硫或氮代替;R4是氢，C1-4烷基，C2-4链烯基或任意取代的苄基。
本发明化合物对中枢神经系统表现出有益的作用。
涉及到卤素时，较好的是氟、氯和溴，尤其是氯和溴。C1-4烷基可以是直链或支链的，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。较好的烷基是甲基和乙基。C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和C1-4烷基磺酰基分别为式RCO-，ROCO-，RO-，RS-和RSO2所示的基团，其中R是上面限定的C1-4烷基。较好的实例是乙酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和乙硫基。甲醛基是式-CHO所示的基团，而肟基是式-CH＝NOH所示的基团。羟基-C1-4烷基是被-OH取代的C1-4烷基，例如包括羟甲基和如-CH（CH3）OH和-C（CH3）2OH的基团。
R1最好是氢，卤素或C1-4烷硫基，R2最好是氢，羟基-C1-4烷基，卤素或C1-4烷基。
当R3是任意取代的苯基时，它可以是苯基或带有一个或多个（如一至三个）取代基的苯基，所述取代基例如选自硝基、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、C1-4烷基（尤其是甲基）、C1-4烷氧基（尤其是甲氧基和乙氧基）、和卤素（尤其是氟、氯或溴）。较好的取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。当苯环上带有一个以上取代基时，当然这些取代基可以是彼此不同的。另外，当R3是稠环体系时，苯基或稠环可以被一个或多个上述基团取代，并且最好被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代。当R3是单边稠合体系时，它的含义包括萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、二氢萘基、和喹啉基，它们都可被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代，例如氯代苯并二氢吡喃基、甲氧基苯并二氢吡喃基、羟基苯并二氢吡喃基和羟基苯并呋喃基。较好的例子有：
R3最好是未取代的苯环。
当R4是C2-4链烯基时，例如它可以是乙烯基或烯丙基。R4最好是C1-4烷基，并且尤其是甲基。任意取代的苄基包括苄基和在苯环上被一个或一个以上（最好是1-3个）取代基取代的苄基，其取代基选自例如硝基、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、C1-4烷基（尤其是甲基）、C1-4烷氧基（尤其是甲氧基和乙氧基）和卤素（尤其是氟、氯或溴）。较好的取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。当苯环上具有一个以上取代基时，这些取代基当然可以彼此不相同。
较好的一组化合物是式（Ⅰ）所示的这样一些化合物：式中R1是卤素或C1-4烷硫基，R2是氢、羟基-C1-4烷基、C1-4烷基或卤素，R3是苯基或苯并呋喃基，R4是氢或C1-4烷基。
这些新化合物的游离胺和其盐都是可用的。例如环上氮原子是碱性的，并且分子中可能有碱性取代基，所以化合物可以酸加成盐的形式存在。这些酸加成盐最好是与合适的酸形成的可药用的、非毒性加成盐，例如与无机酸（如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸）或与有机酸（如有机羧酸，象羟基乙酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、邻乙酰氧基苯甲酸、烟酸或异烟酸;或有机磺酸，象甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸）形成的盐。
如果化合物中有一个或多个取代基是酸性的，例如带有一个羧基，也可形成碱加盐。这些盐的例子是由氢氧化铵以及碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐制得的盐，以及由脂肪胺和芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺制得的盐。在制备这类盐时特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。钾盐和钠盐特别好。
除了可药用盐之外，本发明还包括其它一些盐类，例如与苦味酸或草酸所成的盐;它们可以用作纯化该类化合物的中间体，或用作制备其它酸加成盐（例如可药用的盐）的中间体，或用以鉴定、测定或纯化碱类。
应该了解，式（Ⅰ）所示化合物在连有R3基团的含氮杂环的碳原子处有一个手性中心。它的所有立体异构体及外消旋混合物都包括在本发明化合物范围内。通过常用的方法，例如通过与手性的酸形成适合的盐并且随后游离该对映体，即可从外消旋混合物中分离出异构体，或者，通过所设计的制备纯异构体的方法来制备异构体。
本发明还包括制备式（Ⅰ）所示化合物的方法，包括使式（Ⅱ）所示化合物环化，
式中R1、R2、R3和R4定义同前，若R1、R2和R4中一个或一个以上是氢，还可以随后引入一个适当的取代基。
该环化反应最好在50℃至100℃下，在一种酸如烷基磺酸（如甲磺酸）和一种三卤乙酸（如三氟乙酸）存在下进行。
较好的一种方法是将其中R1和R2是氢的式（Ⅱ）所示化合物即式（Ⅲ）的化合物环化：
其中R4是氢或C1-4烷基，R3的定义同上，然后使产物与适当的试剂反应，得到所期望的R1、R2和R4含义的取代基。
式（Ⅱ）所示的化合物可通过使式（Ⅳ）的适当的胺与式（Ⅴ）所示的环氧乙烷反应制得，
该反应最好在50℃-100℃温度下，在极性有机溶剂如乙腈、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中进行。
式（Ⅳ）化合物是已知的或可用已知方法制备。其中R1、R2和R4为氢的式（Ⅳ）化合物可通过用氢化铝锂和氯化铝使下式的适当的氰化物还原容易制得，
所生成的胺可通过标准方法容易地进行N-烷基化或N-链烯基化。
式（Ⅳ）的较好的中间体（其中R1是溴，R2是氢）可通过使下式的三溴化合物与锌和乙酸反应制得，
其中R是酰基，尤其是乙酰基，或是R4。这类中间体又可以通过溴
化相应的未取代化合物而制得。
式（Ⅴ）的环氧乙烷中间体是已知物或者可用标准方法制备，例如由适当的醛，用氢化钠和碘化三甲基氧化锍在二甲亚砜中反应制得。
应当知道，当R1和R2为例如羟基或羟基-C1-4烷基时，在环化反应之前，则需要将这一基团用通常的保护基保护起来，所用保护基应能随后容易地除去以得到所需要的化合物，例如，可先制备其C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基衍生物。
如上所述，在环化反应之后引入所期望的取代基常常是较好的。例如，R4是C1-4烷基、C2-4链烯基或任意取代的苄基的化合物可通过简单的并且是常规的烷基化技术制备。
式（Ⅰ）中R1是卤素的化合物可以通过适当的化合物（其中R1是氢，R2已被取代）与卤素在乙酸中反应制得。式（Ⅰ）中R1是卤素、R2是氢的化合物可通过还原适当的化合物（其中R2是溴）制得。R1位上的溴基可在标准反应条件下被其它基团如烷基、烷硫基、氯和腈取代。R1位的腈基可被还原成甲醛基和羟甲基。
式（Ⅰ）中R2是卤素的化合物可通过使适当的化合物（式（Ⅰ）中R2是氢）与卤素在乙酸中反应制得。通过在乙酸酐中与硝酸反应在该位上引入硝基，该硝基取代基经标准的还原反应和酰化反应得到乙酰氨基衍生物，用酸处理，又可由乙酰氨基衍生物释放出游离氨基衍生物。同样，从制备R2是甲醛基的中间体开始，可以引入不同系列的取代基。
如上所述，本发明化合物具有有用的中枢神经系统活性，并且毒性低。已经用精心设计的步骤进行的广泛的试验证明了这一活性。更具体地说，已经表明该化合物在3H-SCH23390结合试验（Billard等在Life Science，35卷，1885-1893页（1984）中描述的）中具有活性。例如，后面的实例中公开的本发明化合物（实例1的化合物除外，它是制备本发明其它化合物的重要中间体）的IC50值（使3H-SCH23390结合减少50%所需要的化合物浓度）小于5μM。这一试验表明该化合物与多巴胺（中枢神经系统中的D1受体）相互作用，并且这一点也通过它们能改变由大鼠视网膜匀浆生成环腺苷酸的能力而得到证实（Riggs等，J.Med.Chem.，30卷，1914-1918页，1987）。式（Ⅰ）化合物及其可药用的酸加成盐是有效的作用于中枢神经系统的化合物，它可用于治疗抑郁症、轻度焦虑症、某些种类的精神病如精神分裂症和急性躁狂以及帕金森氏综合症。
本发明也包括含有未保护形式的式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐与可药用的稀释剂或载体配在一起的药物组合物。
该化合物可以各种途径给药，例如口服或直肠给药，局部或胃肠外给药，如注射，以及吸入法给药，通常以药物组合物形式给药。这种药物组合物是以药物学领域众所周知的方式制得的，并且其中通常含有至少一种活性化合物。在制备本发明组合物时，活性成分通常与载体混合，或者用载体稀释，和/或封装在例如胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，起着活性成分的载体、赋形剂或介质的作用。这样，组合物形式可以是片剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、气雾剂（为固体或在液体中）、软膏（含至多10%重量的活性成分）、软和硬明胶胶囊、栓剂、注射用溶液和悬浮液以及无菌包装粉末。对于吸入法给药，组合物存在的具体形式包括气雾剂、喷雾剂和汽化剂。
适宜载体的某些实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。熟悉该领域的人都知道，本发明组合物经过加工制剂，可以在给病人用药后进行快速、缓慢或延迟释放活性成分。
若将组合物制成单位剂量形式，最好每单位剂量形式含5毫克至500毫克，例如25毫克至200毫克（活性成分）。“单位剂量形式”一语是指适用于人体和动物的单位剂量的分立的物理单位，每单位含有为产生预期治疗效果预先计算确定量的活性物质，并含有与之配合使用的所需药用载体。
该活性化合物在很宽的剂量范围内是有效的，例如日剂量通常在0.5-300毫克/千克范围内，更常用的范围是5-100毫克/千克。但是应该了解，应当由医生根据有关情况（包括治疗的症状、选用的化合物以及选用的给药途径）来确定给药量，因此上述剂量范围并不以任何方式限制本发明的范围。
用下述实例解释本发明。所制备的化合物的结构用核磁共振谱、红外光谱和质谱给以证实，大多数情况下用高效液相色谱检查产品纯度。由所述的反应制得外消旋混合物。
实例1
（a）噻吩-3-乙胺
在室温和氮气氛下，将26.6克无水氯化铝在100毫升乙醚中的溶液加到7.6克氢化铝锂在100毫升乙醚中的搅拌着的悬浮液中。于搅拌着的混合物中用30分钟滴入24.6克噻吩-3-乙
腈的乙醚溶液，由于反应放热使混合物回流。
1小时后，小心地加入8毫升水（放热），然后加入400毫升5M盐酸。分出水层，用160毫升50%NaOH水溶液将水层碱化至PH～11。用2×200毫升二氯甲烷萃取水溶液，将萃取液用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至浅黄色液体。蒸馏得到无色液体噻吩-3-乙胺，b.p.78-79°/6mmHg。
（b）N-（2-羟基-2-苯基乙基）噻吩-3-乙胺
将14.0克噻吩-3-乙胺和13.2克氧化苯乙烯在110毫升乙腈中的溶液加热回流20小时。将溶液冷冻（冰箱，约-20°），使标题产物结晶为白色针状物。
通过蒸发母液、层析（硅胶，1%甲醇/CH2Cl2洗脱液）和从乙腈中重结晶，得到第二批产品，m.p.75℃。
（c）8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
将12.6克N-（2-羟基-2-苯基乙基）噻吩-3-乙胺和3.97毫升甲磺酸在60毫升三氟乙酸中的溶液加热回流2小时。蒸发反应混合物，将残余物悬浮在100毫升冰水中，用20毫升0.880氨溶液碱化至PH～10，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤、蒸发得到黄色粘稠油状的8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
12.2克。
将16.0毫升3.1M的氯化氢乙醇溶液加到产物胺的乙醇溶液中制得结晶盐酸盐。将溶液冷却并用乙醚稀释，得到8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐，灰白色粉末状固体，m.p.238°。
实例2
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
方法1
将4.0克8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐、3.4毫升甲酸和3.4毫升40%甲醛（45毫摩尔）在14毫升二甲基甲酰胺中的溶液在100°加热1小时。蒸发混合物，残余物溶于50毫升水，用0.880氨溶液碱化至PH～10，用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至4.63克粘稠油状物，其中还含有残留的二甲基甲酰胺溶剂。
用硅胶层析，用5%甲醇二氯甲烷洗脱，得到粘稠油状的标题产物。
方法2
将下面实例20制备的N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基噻吩-3-乙胺按实例1（c）中叙述的方法进行环化，用色谱法分离出标题产物。
实例3
2-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下，将1.03毫升（10%体积/体积）溴的乙酸溶液滴加到8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（通过二氯甲烷与氨水间萃取将0.53克，2毫摩尔，盐酸盐转化为游离碱）在5毫升乙酸中的搅拌溶液中。30分钟后，
蒸发混合物，将蓝色固体残余物用10毫升乙醇重结晶，得2-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
氢溴酸盐（m.p.197°）。
通过在氨水和二氯甲烷之间萃取，使氢溴酸盐转化成游离碱;在乙醇中加入氯化氢的乙醇溶液，制得盐酸盐（标题产物），浅绿-蓝色结晶（m.p.216°）。
实例4
6-甲基-2-硝基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在冷却至5-10°的6-甲基-8-苯基-4，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（1.11克）在4毫升乙酸酐和6毫升乙酸中的搅拌着的溶液中滴入0.8毫升70%浓硝酸在3毫升乙酸中的溶液。
在室温下24小时后，加入30毫升冰水，用0.880氨溶液将混合物碱化至PH～10，用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发得1.44克红色油状物。加入乙醇（10毫升）和氯化氢乙醇溶液，结晶出标题产物（m.p.154°）。
实例5
2-乙酰氨基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
将0.20克6-甲基-2-硝基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐和20毫克10%钯/碳在18毫升乙酸、2毫升乙酸酐中的悬浮液在帕尔装置中70Psi下氢化24小时。过滤混合物，蒸发滤液。残余物溶于30毫升水中，用氨溶液碱化至PH～11，用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥过滤、并蒸发，得黄色粘稠油状物。从甲苯中结晶得到标题产物（m.p.180°）。
实例6
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-胺二盐酸盐
将2-乙酰氨基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（10毫克）和2.0毫升5M盐酸的混合物在90°加热30分钟。将混合物碱化，用2×5毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得黄色油状物。将其溶于氯化氢的乙醇溶液中并进行蒸发便使其直接转化为标题产物。
实例7
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛
将4.6毫升三氯氧化磷滴加到3.98克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在17毫升二甲基甲酰胺中的在冰浴中冷冻并搅拌着的溶液中。将混合物在60°加热18小时，然后蒸发。将残余物溶于50毫升冰水中，用2M氢氧化钠碱化至PH～12，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油状物。从己烷中结晶后得标题产物，黄色结晶（m.p.88°）。
实例8
2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
将0.73克硼氢化钠在30毫升乙醇中的溶液滴加到1.50克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛在30毫升乙醇中的在冰浴中冷冻并搅拌着的溶液中。30分钟后将溶液蒸发，将残余物溶于100毫升水中并用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至粘稠油状物。用15毫升环己烷结晶后得到标题产物，m.p.112°。
实例9
3-溴-2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在室温下将0.23毫升溴滴加到2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（1.20克）和1.8克乙酸钠三水合物在60毫升乙酸中并搅拌着的溶液中。1小时后将溶液蒸发，将残余物溶于100毫升水中，用0.880氨溶液碱化至PH～11并用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至棕色油状物1.74克。用硅胶上色谱法，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得固体0.80克，用15毫升甲苯重结晶后得标题产物（m.p.141°）。
实例10
Z-和E-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛肟
在室温下将2.0毫升5M氢氧化钠溶液加到0.52克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛和0.20克盐酸羟胺在10毫升乙醇中搅拌着的溶液中。30分钟后将溶液蒸发。在残余物中加水并用3×10毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发得0.49克棕色固体，其中含有标题产物的E∶Z异构体（60∶40）混合物。用分级结晶法分离混合物。用40毫升乙醚、再用乙醇重结晶，得粉末状结晶，Z-产品（m.p.199°）。将乙醚溶液浓缩得第二批产品，用乙醇重结晶，得立方形结晶E-产品（m.p.203°）。
实例11
6-甲基-8-苯基-4，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-腈
将0.114毫升三氟乙酸酐滴加到0.20克Z-和E-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛肟和无水吡啶0.128克在5毫升干燥四氢呋喃中冷至0°-5°并搅拌着的溶液中。在室温下4小时后，加入20毫升水，用0.880氨溶液碱化并用2×20毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发至粘稠油状物。用硅胶上色谱法，用4%甲醇二氯甲烷洗脱，得油状标题产物。
实例12
2-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下将0.16毫升磺酰氯加到搅拌着的6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐溶液（由0.49克游离碱、用氯化氢乙醇溶液转化成盐酸盐）中。2小时后，蒸发混合物并将固体残余物用5毫升乙醇重结晶两次，得到白色结晶形的标题产物（m.p.198°）。
实例13
2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
用实例3所述的方法，将6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂桌溴化，制得2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐白色结晶（m.p.210°）。
实例14
6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在氮气下，将正丁基锂的正己烷溶液（1.6M，0.75毫升）滴加到2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
（通过氨水/二氯甲烷萃取由0.40克氢溴酸盐转化成游离碱）在干燥四氢呋喃中经搅拌并冷至-70°的溶液中。在-70°下10分钟后，滴入0.11毫升二甲基二硫化物，使混合物升到室温。30分钟后，蒸发溶液，残余物中加入10毫升水并用2×5毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得浅黄色固体。用4毫升正己烷重结晶两次，得白色针状标题产物（m.p.90°）。
实例15
3-溴-6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例9所述的方法，由6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
制得油
状3-溴-6-甲基-2-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
。
实例16
2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在氮气下，将正丁基锂的己烷溶液（1.6M，0.75毫升）滴加到1毫摩尔2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在10毫升干燥四氢呋喃中搅拌着并冷至-70°的溶液中。在-70°下10分钟后，将0.114毫升硫酸二甲酯滴入其中，并使混合物升至室温。30分钟后，加入20毫升水，用2×20毫升二氯乙烷萃取。将萃取液干燥过滤并蒸发，得0.27克黄色油状物。用硅胶上色谱法，用4%甲醇二氯甲烷洗脱，得0.19克油状物，其中含有标题产物;2-脱甲基产物（4∶1）的混合物。用反相制备高压液相色谱法进一步纯化，得油状的纯标题产物。
实例17
3-溴-2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例9所述的方法，将2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
溴化制得油状的3-溴-2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
。
实例18
2，3-二溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H
-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下将0.31毫升溴加到0.97克2-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在50毫升乙酸中搅拌着的溶液中。24小时后，将此深色混合物蒸发，残余物中加入50毫升水，并用2×50毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发。将残余物溶于乙醇和氯化氢的乙醇溶液中，蒸发并用乙醇重结晶，得标题产物（m.p.228°）。
实例19
3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
方法1
在氮气下，将0.2毫升正丁基锂的正己烷溶液滴加到0.10克2，3-二溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在5毫升干燥四氢呋喃中搅拌并冷至-70°的溶液中。在-70°下30分钟后，加入1毫升水，使混合物升至室温，用15毫升水稀释并用2×15毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，残余物用硅胶上色谱法、用2%甲醇二氯甲烷洗脱，得标题产物（m.p.64°）。
方法2
在0.10克2，3-二溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在乙酸中搅拌着的加热至～80°的溶液中分批加入20克锌粉。20小时后，将混合物过滤，蒸发滤液，用二氯甲烷萃取分离出标题产品。
方法3
在室温下将3.39毫升溴滴加到3.98克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
和12.5克乙酸钠三水合物在60毫升乙酸中搅拌着的溶液里。将混合物在50°加热6小时。分批加入5.3克锌粉，加热回流混合物18小时。将反应混合物蒸发，通过二氯甲烷萃取和硅胶上色谱法分离出标题产物。
方法4
用实例2中方法1所述的方法将实例21制备的3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐进行N-甲基化反应，得标题产物。
实例20
（a）甲基噻吩-3-乙胺
（Ⅰ）将1.7毫升98%的甲酸加到5.0克噻吩-3-乙胺在50毫升甲苯中的溶液里，将混合物在迪安-斯达克反应条件下加热1小时。将溶液蒸发，得5.97克3-噻吩基乙基甲酰胺浅色液体。
（Ⅱ）在氮气和室温下，将5.82克3-噻吩基乙基甲酰胺在100毫升干燥乙醚中的溶液加到1.71克氢化铝锂在30毫升乙醚中搅拌着的悬浮液中。在回流温度1.5小时后，使混合物冷却并加入下述物质：1.8毫升水，3.6毫升2M氢氧化钠，和5.4毫升水。剧烈搅拌30分钟后，将悬浮液过滤，将滤液蒸发并蒸馏，得到标题产物（b.p.170°（空气浴温度）/14毫米汞柱）。
（b）N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基噻吩-3-乙胺
将3.3克甲基噻吩-3-乙胺和1.8毫升氧化苯乙烯在17毫升乙腈中的溶液加热回流24小时。蒸发混合物，残余油状物用硅胶上色谱法、用2%甲醇二氯甲烷洗脱，得油状标题产物。
实例21
（a）4-溴-噻吩-3-乙胺
在室温下用1小时将18.1毫升溴滴加到12.7噻吩-3-乙胺和68克乙酸钠三水合物在125毫升乙酸中搅拌着的溶液中。将此浅色悬浮液在50°加热16小时，得2，4，5-三溴-噻吩-3-乙胺。冷却后，用2小时分批加入16.5克锌粉，混合物泡腾并变温。加热回流3小时，然后蒸发。残余物中加入100毫升水，用0.880氨溶液碱化至PH～8，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤、蒸发并蒸馏，得标题产物，为流动性液体（b.p.150°空气浴温度/0.2毫米汞柱）。
（b）N-（2-羟基-2-苯基乙基）-4-溴-噻吩-3-乙胺
用实例1（b）所述的方法由4-溴噻吩-3-乙胺和氧化苯乙烯制得N-（2-羟基-2-苯基乙基）4-溴-噻吩-3-乙胺，用环己烷重结晶（m.p.75°）。
（c）3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
用实例1（c）所述的方法由N-（2-羟基-2-苯基乙基）4-溴-噻吩-3-乙胺制得3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐，白色固体，m.p.261°。
实例22
2-乙酰基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
在室温下将三氟化硼乙醚化物0.69毫升滴加到0.46克6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在5毫升乙酸酐中的搅拌着的溶液中。16小时后，加入30毫升水和30毫升二氯甲烷，用2M氢氧化钠碱化搅拌着的混合物至PH～10。用2×30毫升二氯甲烷萃取之，将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油。用硅胶上色谱法，用2%甲醇二氯甲烷洗脱，得黄色油状物。将其溶于乙醇和氯化氢乙醇溶液中，蒸发并用乙醇-乙醚重结晶产品（m.p.170-176℃）。
实例23
2-乙酰基-3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
用实例22的方法将3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
乙酰化，得标题产物，m.p.189℃。
实例24
2-乙酰基-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
方法1
用实例22的方法将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
乙酰化，得标题产物，m.p.188℃。
方法2
在室温下将0.14毫升乙酰氯加到0.31克3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐和0.4克氯化铝在10毫升1，1，2-三氯乙烷中的搅拌着的混合物中。16小时后加入冰水，用0.880氨溶液将混合物碱化用二氯甲烷萃取。将粗产品层析并用乙醇和氯化氢乙醇溶液重结晶，得标题产物。
实例25
6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例14所述的方法，使3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
反应，得标题产物，m.p.93℃。
实例26
3，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例16所示的方法使3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
反应，得到标题产物，m.p.40℃。
实例27
3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在氮气下将0.68克无水氯化铜（Ⅰ）加到1.0克3-溴-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在干燥二甲基甲酰胺中的搅拌着的溶液里。将混合物在120°加热5小时，蒸发，加入水并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，残余物用硅胶层析，用1%甲醇二氯甲烷洗脱，得到的粗产物含10%起始的含溴化合物。用反相制备高压液相色谱进一步提纯，得纯标题化合物，m.p.67℃。
实例28
3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
（a）4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺
在室温和氮气下，将72.5毫升乙酸酐加到65克噻吩-3-乙胺在500毫升乙酸中的搅拌着的溶液中。15分钟后，于其中滴入100克氢氧化钠在100毫升水中的溶液。混合物变得温热。用1小时滴入270克溴，将混合物加热回流7小时。再加入90克溴，再加热混合物1.5小时。
将98克锌粉分批加到该混合物中（小心：剧烈发泡），加热17小时。再分批加入33克锌粉，将混合物加热回流5小时。冷却后，将该粘稠混合物倒入1.5升水和250毫升2M盐酸中，用2×750毫升二氯甲烷萃取。该萃取液用2×500毫升2M盐酸、2×500毫升氨水、2×500毫升水洗涤，干燥，过滤并蒸发，得棕色油状4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺。
（b）N-甲基-4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺
在氮气下将71.3克4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺在72毫升干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到氢化钠（在油中的50%分散体14.4克）在200毫升干燥二甲基甲酰胺中的搅拌着的50°的悬浮液里。当停止泡腾后（3小时），使混合物冷至5-10°，将19毫升甲基碘在70毫升干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴入上述混合物中。2小时后，加入20毫升乙醇以破坏剩余的氢化钠，蒸发混合物。残余物中加入500毫升水，然后用2×500毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得到油状N-甲基化产物。
（c）N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙基乙酰胺
在氮气下将45.3克无水氯化铜（Ⅰ）和40克N-甲基-4-溴-噻吩-3-乙基乙酰胺在200毫升二甲基甲酰胺中的混合物在130°加热8小时。蒸发混合物，将400毫升2M盐酸加到残余物中并用2×200毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油状氯代产物。
（d）N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙胺
将35克N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙基乙酰胺和55毫升50%氢氧化钠水溶液在150毫升乙醇中的溶液加热回流22小时。蒸发后，于残余物中加入100毫升水，用2×125毫升二氯甲烷萃取。用2×100毫升2M盐酸萃取二氯甲烷萃取液。用0.880氨溶液碱化酸性水溶液至PH～10，用2×100毫升二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得棕色油状物。蒸馏后得无色流动性油状N-甲基-4-氯-噻吩-3-乙胺（b.p.98-102℃/10毫米汞柱）。
（e）N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基4-氯-噻吩-3-乙胺
如实例20（b）所述，使N-甲基4-氯-噻吩-3-乙胺与
氧化苯乙烯反应，得油状标题产物。
（f）3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
按实例1（c）所述，使N-（2-羟基-2-苯基乙基）N-甲基4-氯噻吩-3-乙胺环化，得标题产物。
实例29
3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛盐酸盐
按实例7所述方法，将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐甲酰化，得到3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛油状物。转化成为盐酸盐即得标题产物，m.p.197℃。
实例30
3-氯-2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
用实例8所述的方法，使3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛还原，得到白色固体标题产物，m.p.139℃。
实例31
3-氯-2，6-二甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
将0.20克3-氯-2-羟甲基-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
和50毫克10%钯/碳在2毫升乙酸和0.1毫升浓盐酸中的混合物在60磅/平方英寸压力下氢化20小时。将反应混合物过滤、蒸发，并将残余物在硅胶上层析，用1%甲醇-氨/二氯甲烷溶液洗脱。将合并的级分溶于氯化氢的乙醇溶液中，蒸发并用乙醇-乙醚结晶，得标题产物，m.p.146℃。
实例32
2，3-二氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
按实例12所述的方法，将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
氯化，得标题产物，m.p.174°。
实例33
2-溴-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
按实例9所述的方法，将3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
溴化，得标题产物，m.p.200℃。
实例34
相对-（R，R）-和相对（R，S）-3-氯-2-（1-羟乙基）-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例8所述方法将2-乙酰基-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
，得标题产物的1∶1混合物。用环己烷分步结晶得到一种标题产物，
m.p.113°。蒸发母液并用环己烷重结晶，得到另一种标题产物，m.p.127℃。
实例35
2-（3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢〔2，3-d〕氮杂
-2-基）-2-丙醇
在室温和氮气下，将氯化甲基镁（0.63毫升，1.9毫摩尔，3M，于四氢呋喃中）滴加到0.20克2-乙酰基-3-氯-6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢〔2，3-d〕氮杂
在20毫升干燥四氢呋喃中的搅拌着的溶液里。20小时后加入水，用二氯甲烷萃取混合物。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得浅黄色固体，将其用环己烷重结晶，得标题产物，m.p.178℃。
实例36
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈
（a）3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在室温和氮气下，将0.55毫升三氟乙酸酐滴加到0.90克3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐和0.90毫升三乙胺在20毫升二氯甲烷中的搅拌着的溶液里。15分钟后加入水，二氯甲烷溶液经2×10毫升水洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到三氟乙酰化的产物，m.p.115°。
（b）8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈
将0.45克氰化亚铜和1.0克3-溴-8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
在10毫升干燥二甲基甲酰胺中的混合物加热回流5小时。冷至室温后，加入35毫升甲醇，将混合物剧烈搅拌、过滤，蒸发滤液，得黄色油状物。在硅胶上层析，用乙醚洗脱，得产品腈，m.p.107°。
（c）8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐
将甲醇-氨溶液（5M，4毫升）加到0.75克8-苯基-5，6，7，8-四氢-6-三氟乙酰基-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈在10毫升甲醇中的搅拌着的悬浮液里。在室温下5小时后，蒸发该透明溶液，将残余油状物溶于乙醇和氯化氢乙醇溶液中，进行蒸发。残余的固体在乙醇中重结晶，得8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐，m.p.261°。
（d）6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐
按实例2、方法1所述的方法，使0.40克8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐进行反应，得标题产物，m.p.224°。
实例37
6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-甲醛
用二氯甲烷和氨水间进行萃取的方法，将6-甲基-8-苯基-
5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-腈盐酸盐（0.25克）转化成游离碱。将氢化三乙氧基铝锂在乙醚中的悬浮液（1.3M，1.4毫升）加到干燥游离碱在5毫升乙醚中的搅拌着的在冰浴中冷冻的悬浮液里。在室温下1小时后，加入1毫升水和3毫升2M盐酸，剧烈搅拌混合物。用0.880氨溶液碱化混合物并用乙醚萃取。将萃取的产物在硅胶上层析，得标题产物，m.p.77°。
实例38
3-羟甲基-6-苯基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例8所述的方法，将6-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-3-甲醛还原，得标题产物，m.p.115°。
实例39
2-羟甲基-6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
按实例7所述的方法将6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂卓甲酰化，得到6-甲基-3-甲硫基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
-2-甲醛，再将其按实例8方法还原，得到标题产物，m.p.146。
实例40
8-（7-苯并呋喃基）-3-溴-6-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2，3-d〕氮杂
盐酸盐
（a）在室温下将4.4克苯并呋喃-7-甲醛在干燥二甲亚砜中的溶液滴加到氢化钠（60%油分散体，2.5克）和7.6克碘化三甲基氧化锍在50毫升二甲亚砜中的搅拌着的溶液里。1小时后加入冰水，并用乙醚萃取。萃取液经水洗、干燥、过滤和蒸发，得黄色油状物。用硅胶上色谱法，用10∶1∶90乙醚∶三乙胺∶己烷洗脱，得7-苯并呋喃基环氧乙烷油状物。
（b）N-甲基4-溴-噻吩-3-乙胺与7-苯并呋喃基环氧乙烷按实例1（b）所述进行反应，并按实例1（c）所述使产物环化，得标题产物，m.p.222°。
下述实例说明含有本发明活性成分的典型制剂的制备方法。
实例41
硬明胶胶囊
每个胶囊含有：
活性成分 10毫克
1%硅氧烷淀粉 250毫克
将活性成分与1%硅氧烷淀粉混合，并将制剂装入明胶胶囊中。
实例42
片剂
每片含有
活性成分 10毫克
碳酸钙 300毫克
硬脂酸镁 10毫克
淀粉 30毫克
羟丙基甲基纤维素 10毫克
氧化铁 4毫克
将活性成分与碳酸钙和淀粉一起造粒。将干燥过的颗粒与润滑剂和崩解剂混合并压制成含所需剂量的片剂。然后可将片剂包衣。
实例43
注射液
活性成分 10毫克
水 1毫克
将活性成分溶于水并用适当设备分装进小药瓶、安瓿或预包装的注射器中。将所得产品消毒。
Claims (6)
1、生产具有下述结构式的化合物及其盐的方法，
式中R1是氢，羟基，硝基，氰基，卤素，氨基，乙酰氨基，羟基-C1-4烷基，甲醛基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R2是氢，羟基，硝基，氰基，卤素，氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，羟基-C1-4烷基，甲醛基，C1-4烷基羰基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧-C1-4烷基，肟基或氨甲基；R3是任意取代的苯基或者是与选自苯、环己烷、环己烯、环戊烷或戊烯的任意取代的环单边稠合的任意取代的苯基，上述环中的一个碳原子可以被氧、硫或氮代替；R4是氢，C1-4烷基，C2-4链烯基或任意取代的苄基；该方法包括使式(Ⅱ)所示化合物环化，当R1、R2和R4中一个或一个以上是氢时，也可以接着引入一个适当的取代基。
其中R1、R2、R3和R4有上述的意义。
2、生产权利要求1所述的化合物的方法，其中R3是苯基或苯并呋喃基。
3、生产权利要求1或2之一所述的化合物的方法，其中R1是氢，卤素或C1-4烷硫基，而R2是氢，羟基-C1-4烷基，卤素或C1-4烷基。
4、生产前述权利要求之一所述的化合物的方法，其中R4是C1-4烷基。
5、生产权利要求1所述化合物的方法，其中R1是卤素或C1-4烷硫基，R2是氢，羟基-C1-4烷基，C1-4烷基或卤素，R3是苯基或苯并呋喃基，以及R4是氢或C1-4烷基。
6、生产权利要求1所述化合物的方法，其中R1是氢，卤素或C1-4烷硫基，R2是氢，羟甲基，卤素或C1-4烷基，R3是苯基或苯并呋喃基，以及R4是氢或C1-4烷基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888800891A GB8800891D0 (en) | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Pharmaceutical compounds |
| GB8800891 | 1988-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1034725A true CN1034725A (zh) | 1989-08-16 |
| CN1024009C CN1024009C (zh) | 1994-03-16 |
Family
ID=10630022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN89100181A Expired - Fee Related CN1024009C (zh) | 1988-01-15 | 1989-01-13 | 生产取代的噻吩并[2，3-d]氮杂䓬的方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904653A (zh) |
| EP (1) | EP0324610B1 (zh) |
| JP (1) | JPH01216994A (zh) |
| KR (1) | KR890011890A (zh) |
| CN (1) | CN1024009C (zh) |
| AR (1) | AR246270A1 (zh) |
| AT (1) | ATE104300T1 (zh) |
| AU (1) | AU616460B2 (zh) |
| CA (1) | CA1335593C (zh) |
| DE (1) | DE68914471T2 (zh) |
| DK (1) | DK13089A (zh) |
| ES (1) | ES2063117T3 (zh) |
| GB (1) | GB8800891D0 (zh) |
| HU (1) | HU201328B (zh) |
| IE (1) | IE63217B1 (zh) |
| IL (1) | IL88927A (zh) |
| MX (1) | MX173766B (zh) |
| NZ (1) | NZ227610A (zh) |
| PH (1) | PH25102A (zh) |
| PT (1) | PT89431B (zh) |
| ZA (1) | ZA89260B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3818660A1 (de) * | 1987-06-05 | 1988-12-15 | Colgate Palmolive Co | Freifliessendes, pulvriges geschirrwaschmittel und verfahren zur herstellung desselben |
| GB8909132D0 (en) * | 1989-04-21 | 1989-06-07 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE69123090D1 (de) * | 1990-07-06 | 1996-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung |
| GB9025890D0 (en) * | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO1995018092A1 (fr) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Maruho Co., Ltd. | Derive de l'aminocetone |
| TW414795B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | A thiophene derivative and the pharmaceutical composition |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| GB0017951D0 (en) * | 2000-07-22 | 2000-09-13 | Univ Manchester | Treatment of movement disorders |
| NZ550891A (en) * | 2004-06-30 | 2009-10-30 | Athersys Inc | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators |
| ATE507832T1 (de) * | 2004-09-03 | 2011-05-15 | Athersys Inc | Trizyklische heteroaryl-piperazine, pyrrolidine und azetidine als serotonin-rezeptor-modulatoren |
| BRPI0707183A2 (pt) * | 2006-01-19 | 2011-04-26 | Athersys Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença, distúrbio e/ou condição em um paciente |
| AU2013364022A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-02 | Abt Holding Company | Benzazepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof |
| US9309262B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-12 | Abt Holding Company | Thienylindole azepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA792043B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA821020B (en) * | 1981-02-18 | 1983-10-26 | Thomae Gmbh Dr K | Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3230696A1 (de) * | 1982-08-18 | 1984-02-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
-
1988
- 1988-01-15 GB GB888800891A patent/GB8800891D0/en active Pending
-
1989
- 1989-01-06 US US07/293,917 patent/US4904653A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-11 IL IL88927A patent/IL88927A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-11 KR KR1019890000214A patent/KR890011890A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-01-11 CA CA000587930A patent/CA1335593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-11 AU AU28372/89A patent/AU616460B2/en not_active Ceased
- 1989-01-12 AR AR89312961A patent/AR246270A1/es active
- 1989-01-12 PH PH38029A patent/PH25102A/en unknown
- 1989-01-12 DE DE68914471T patent/DE68914471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-12 ES ES89300248T patent/ES2063117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 AT AT89300248T patent/ATE104300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 EP EP89300248A patent/EP0324610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 ZA ZA89260A patent/ZA89260B/xx unknown
- 1989-01-12 PT PT89431A patent/PT89431B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 NZ NZ227610A patent/NZ227610A/en unknown
- 1989-01-12 DK DK013089A patent/DK13089A/da unknown
- 1989-01-13 HU HU89119A patent/HU201328B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 IE IE9489A patent/IE63217B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 CN CN89100181A patent/CN1024009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-13 MX MX014533A patent/MX173766B/es unknown
- 1989-01-13 JP JP1007576A patent/JPH01216994A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89431A (pt) | 1990-02-08 |
| ES2063117T3 (es) | 1995-01-01 |
| HUT50829A (en) | 1990-03-28 |
| MX14533A (es) | 1993-10-01 |
| PH25102A (en) | 1991-02-19 |
| DK13089D0 (da) | 1989-01-12 |
| IL88927A (en) | 1992-09-06 |
| US4904653A (en) | 1990-02-27 |
| AR246270A1 (es) | 1994-07-29 |
| AU2837289A (en) | 1989-07-20 |
| EP0324610B1 (en) | 1994-04-13 |
| DE68914471T2 (de) | 1994-07-28 |
| ATE104300T1 (de) | 1994-04-15 |
| CA1335593C (en) | 1995-05-16 |
| MX173766B (es) | 1994-03-28 |
| JPH01216994A (ja) | 1989-08-30 |
| EP0324610A2 (en) | 1989-07-19 |
| EP0324610A3 (en) | 1991-03-13 |
| AU616460B2 (en) | 1991-10-31 |
| DE68914471D1 (de) | 1994-05-19 |
| IE63217B1 (en) | 1995-04-05 |
| NZ227610A (en) | 1991-03-26 |
| KR890011890A (ko) | 1989-08-23 |
| DK13089A (da) | 1989-07-16 |
| ZA89260B (en) | 1990-09-26 |
| HU201328B (en) | 1990-10-28 |
| CN1024009C (zh) | 1994-03-16 |
| IE890094L (en) | 1989-07-15 |
| GB8800891D0 (en) | 1988-02-17 |
| IL88927A0 (en) | 1989-08-15 |
| PT89431B (pt) | 1993-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1024009C (zh) | 生产取代的噻吩并[2，3-d]氮杂䓬的方法 | |
| CN1038936C (zh) | 甲酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN1309704C (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
| CN1215060C (zh) | 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用 | |
| CN1064358C (zh) | 苄基哌啶衍生物 | |
| SK285119B6 (sk) | Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| CN1205699A (zh) | 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物 | |
| CN85104233A (zh) | 化学化合物 | |
| CN1044094A (zh) | α-氨基嘧啶酮衍生物 | |
| CN1123571C (zh) | 用作nmda受体拮抗剂的1－(3－杂芳基丙基－或－丙－2－烯基)－4－苄基哌啶 | |
| CN87105516A (zh) | 取代的苯基丁烯酰胺化合物及其制备方法 | |
| CN1030986C (zh) | 制备吡咯并吡嗪的方法 | |
| CN1145627C (zh) | 吡唑并[4,3-d]嘧啶类 | |
| KR20030051747A (ko) | 벤족사지논 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| CN1032440A (zh) | 4-氨基吡啶衍生物类 | |
| CN1071754C (zh) | 嘧啶基吡唑衍生物 | |
| CN1324358A (zh) | 具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5－c]吡啶－4－酮衍生物 | |
| CN1023602C (zh) | 制备抑制精神的3-哌嗪基苯并唑类衍生物的方法 | |
| CN1017245B (zh) | 咪唑啉酮化合物的制备方法 | |
| WO2005080333A1 (en) | Process for purification of ropinirole | |
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CN1014058B (zh) | 制备2-吡咯烷酮衍生物的方法 | |
| CN1549716A (zh) | 用于抗菌试剂的3取代6,7二羟基四氢异喹啉衍生物 | |
| CN1069491A (zh) | 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用 | |
| CN1031403C (zh) | 羟基烷基呋喃基衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |